專利名稱：生物活性硅化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物活性硅化合物，尤其是當(dāng)與活組織接觸時的生物活性硅化合物以及這些化合物的治療和化妝品的應(yīng)用。
硅是自然界中普通的一種元素，一般已知的是它的天然無機形式(如二氧化硅和硅酸鹽)以及它的合成聚合物形式(如聚硅氧烷)。這些硅化合物在水介質(zhì)中幾乎不溶或完全不溶，這可以解釋為何它們在活生物體水平出現(xiàn)率很低。尤其是聚硅氧烷的特征在于它對于生物介質(zhì)是無活性的，因而表現(xiàn)出高的生物相容性。
然而，甚至很少量的硅也能起到重要的生物學(xué)作用并應(yīng)被當(dāng)作生命的必需元素。它對多種物種的正常生長十分必要。已闡明硅通過與糖胺聚糖和蛋白質(zhì)相互作用而介入結(jié)締組織結(jié)構(gòu)。硅是這些組織細胞外基質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)-糖胺聚糖復(fù)合物的組成元素之一。在軟骨組織生長時硅也和糖胺聚糖相互作用。我們還知道硅在骨形成中起到重要作用，其中硅有利于礦化作用過程。
除此之外，還可認(rèn)為硅是膠原的組成成分，我們認(rèn)為它在膠原纖維的網(wǎng)狀形成過程中起到重要作用。
硅還參與細胞代謝并可能特別有利于成骨細胞的代謝活性。
除了硅的交叉連接能力及其與一些細胞代謝活性的牽連以外，組織中高硅含量與糖胺聚糖含量相連接似乎是健康而有代謝活性的組織的特征。
目前的研究趨于聲援硅參入大量生物學(xué)機制的想法。最新的研究甚至已闡明硅在生物系統(tǒng)消除鋁的過程中起到重要作用。
本申請人的研究已闡明硅化合物可形成能被生物體同化的硅形式(它與礦化硅或聚硅氧烷相反)，條件是它具有以低分子量的可溶性低聚體存在于水溶液中的特性。另外，水溶液中低聚體活性的另一個必需特性是可提供大量Si-OH官能團，因此很顯然，如果這些生物可利用的化合物因富于Si-OH官能團的硅氧烷鍵Si-O-Si的鏈而在水溶液中形成可溶性的低聚體，它們的生物學(xué)特性才能被觀察到。
目前，除了Si-OH高極性官能團的存在可賦予低聚體水溶性這一事實外，我們還認(rèn)為涉及大多數(shù)上述生物學(xué)機制的化合物種類可能是式為Si(OH)4的硅酸這種硅的形式，由此事實可推導(dǎo)出觀察到的部分特性。由于此化合物很容易縮聚形成二氧化硅，因此它在水中僅以很低的濃度存在。
隨后我們通過對Si-OH官能團進行化學(xué)修飾研究了與硅酸類似但更穩(wěn)定的產(chǎn)品。這些官能團對于生物學(xué)活性是必需的很快變得顯而易見。另一方面，我們已知一系列天然化合物，其中鞣酸類和兒茶酚胺可以與硅酸形成復(fù)合物，如此即可以增加它在溶液中的溶解性。這些復(fù)合物可以成為生物體中運送硅酸的工具，此為細胞引入硅的形式。然而，對于從藥物活性產(chǎn)品中運送硅而言，它們的溶解性仍很小。
這就是為什么本發(fā)明的主要目的是提供尤其與活組織接觸時的具有生物小解鍵的硅化合物，從而可得到具有生物活性Si-OH官能團的低聚體的原因所在。
滿足此需求的化合物的通式為 其中-A、B、C、D是不同于OH的、通過共價鍵與Si相連接的基團，-這些與Si的連鍵中有2個或3個是Si-O-C、Si-S-C或Si-N-C型，尤其當(dāng)與活細胞接觸時可隨生物活性Si-OH鍵的形成而在體內(nèi)可水解，式b)中的鍵A和D總是可水解的，-至少一個可水解鍵相當(dāng)于酰氧基、芳氧基或乙烯氧基，-所說水解官能團經(jīng)水解后所得化合物中的至少一個是穩(wěn)定劑，-不能水解的官能團為Si-C型，相當(dāng)于烴基或碳氟基，對它們而言，Si不能直接與苯環(huán)相連接。
在以上限定的本發(fā)明化合物中，可生物水解的基團必然是通過氧原子、氮原子或硫原子與Si相連接的基團。當(dāng)硅原子直接與氧原子相連接時，這些基團優(yōu)選為酰氧基或芳氧基(例如苯氧基)或甚至可以是乙烯氧基。這種表現(xiàn)可以由下述事實來解釋，即可水解鍵水解后必需釋放至少一個穩(wěn)定劑，最佳的穩(wěn)定劑是得自酰氧基水解的羧酸、得自芳氧基水解的酚和得自乙烯氧基水解的烯醇。
當(dāng)硅通過硫原子連接時，可水解基團優(yōu)選為硫酯或芳基或烷基硫酯基。
當(dāng)硅通過氮原子連接時，可水解基團優(yōu)選為被烴鏈單或雙取代的胺，所說烴鏈被一個或幾個官能團，或被芳基或烷基酰胺取代或非取代。
與Si相連接且不能水解的基團是那些具有Si-C鍵的基團，它們可以是如烷基、鏈烯基、芳烷基和芳基的烴基，但不包括苯型芳基。這種排除可由下述事實證實即可水解鍵水解后所得的苯基-Si-OH型化合物對活生物體表現(xiàn)出負(fù)作用，對肝臟、胰腺、骨髓和心肌特別有毒(見文獻“Bioactive Silane andSiloxanes”，R.R.Le Vier in the Chemical Bulletin.March 1986，P89-91)。不能水解的基團也可以是氟烷基或碳氟基的氟鏈烯基型。
我們注意到非生物水解鍵的所有其它類型都將不包括在內(nèi)，尤其是Si-O-Si鍵，已知它們對于生物介質(zhì)呈化學(xué)隋性并缺乏反應(yīng)性。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的例子如下水楊醇衍生物(或2-羥基芐基醇)2-氧代-芐氧基-乙氧基甲基硅烷 2-氧代-芐氧基-二甲基硅烷 α-羥酸衍生物乙氧基甲基甲硅烷基-2-氧代-辛酸酯 二甲基甲硅烷基-2-氧代-辛酸酯 2，2-乙氧基甲基-4-氧代-5-甲基-1，3-二氧雜-2-環(huán)硅烷或乙氧基甲基甲硅烷基-乳酸酯 氨基酸衍生物2，2-二甲基-4-氧代-5-氨基-1，3-二氧雜-2-環(huán)硅烷(或二甲基甲硅烷基-L-絲氨酸) 二甲基甲硅烷基-L-羥脯氨酸 二甲基甲硅烷基-L-甲硫氨酸 長鏈酸的衍生物二甲基二癸酰氧基硅烷 甲基硅烷三癸?；?己?；已趸柰?水楊酸衍生物2，2-甲基，叔丁氧基-4-氧代-1，3-二氧雜-2-硅烷 2，2-二甲基-4-氧代苯并-1，3-二氧雜-2-硅烷 2，2-乙氧基、n-辛基-4-氧代苯并-1，3-二氧雜-2-硅烷 2，2-二甲基-4-氧代-(3-辛酰苯并)-1，3-二氧雜-2-硅烷 混雜物二甲基甲硅烷基-2，3-5，6-抗壞血酸
下文中我們將甲硅烷基稱為含有兩個或三個Si-OH鍵的生物活性化合物，我們需承認(rèn)本發(fā)明主題的這些化合物是甲硅烷基“前體”，在以下的描述中僅稱為前體。
根據(jù)本發(fā)明制備此化合物的方法多種多樣，它們將商業(yè)可用的“官能化的”硅烷用作起始物，例如如四氯硅烷SiCl4的氯硅烷、如四烷氧基硅烷SiOK4的烷氧基硅烷、如三氯硅烷Cl3SiH的雜-官能硅烷或者官能化的烷基硅烷，目的是減少如二甲基二氯硅烷、甲基三乙氧基硅烷等的合成步驟數(shù)目。
結(jié)果，根據(jù)本發(fā)明的前體是無生物活性的化合物，當(dāng)局部、口服或全身施用之后，可自發(fā)地或在如Silicase的特殊酶催化下變成生物活性化合物。
如果考慮到前體的單個水解鍵(已知兩個或三個連鍵可以同樣方式水解)，則當(dāng)與如皮膚、粘膜或生物體液的活組織接觸時，會發(fā)生下列轉(zhuǎn)化。
上文已提到，存在于水介質(zhì)中的-Si-OH化合物趨于通過使兩個、三個或幾個分子縮合-Si-OH化合物縮合而形成可溶性的低聚體。很顯然如果此化合物僅含有單個OH鍵，這種縮聚合形成二聚體，Si-OH鍵將會消失，因此根據(jù)本發(fā)明前體必需至少有兩個可水解鍵。
在先反應(yīng)中所得的P-H產(chǎn)物可為無活性無毒性化合物或可利于增強或完善甲硅烷基作用的化合物。
進行本發(fā)明所必要的、前體的一個共同特征是水解后所得的P-H產(chǎn)物起到穩(wěn)定劑的作用，它可抵抗甲硅烷基的縮聚作用從而保護甲硅烷基的活性，所說縮聚作用可導(dǎo)致水不溶性，繼而是無活性的化合物形式。
水解后穩(wěn)定劑被釋放到介質(zhì)中，并穩(wěn)定以微弱鍵(氫鍵)與之形成的甲硅烷基。某些這種試劑的穩(wěn)定化能力也可以由它們再形成暫時共價鍵的能力來解釋，其后我們得到一個動態(tài)結(jié)構(gòu)，其中的一些鍵具有“混合的特征”(氫鍵，共價鍵)。
水解后遵照上述規(guī)則的穩(wěn)定劑是簡單的羰酸(酯為前體)，優(yōu)選它具有超過5個碳原子的碳鏈，這是由于它們形成可穩(wěn)定甲硅烷基、酚(苯氧基為前體)的膠束結(jié)構(gòu)的能力，尤其是易于形成暫時共價鍵的能力所致。穩(wěn)定劑還可以是特殊的多官能團化合物，例如羥羧酸化合物(尤其是α和β羥羧)、葡糖苷酸、如絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸的羥基化或酚化氨基酸、具有幾個醇(或酚)官能團，尤其是連位醇(或酚)官能團的化合物。在此種類中我們還可列舉二元醇、兒茶酚和兒茶酚胺(DOPA、腎上腺素)、聚乙二醇、如甘油的多醇、單糖(L-蘇糖、L-核糖、山梨醇…)；如沒食子酸、3，4-二羥基苯甲酸或咖啡酸的酚酸及其酯化衍生物；如丙二酸的二酸；具有適于穩(wěn)定水介質(zhì)中甲硅烷基復(fù)合物的特殊幾何特性的一些化合物，如環(huán)庚三烯酚酮(如苧側(cè)醇)。
因而，本發(fā)明的重要特征在于這樣一個事實即至少一個與硅原子相連接的基團通過水解可釋放出如上限定的穩(wěn)定化合物。
在體內(nèi)，水解反應(yīng)不需催化劑即可自發(fā)產(chǎn)生，因而甲硅烷基形成的效率將依賴于下列幾個因素-pH酸性或堿性環(huán)境可大大增加反應(yīng)效率
-酶催化劑的存在可特異增加一些水解鍵的水解速度-前體的化學(xué)結(jié)構(gòu)-介質(zhì)中水存在的量、溫度-鹽類或具有活性氫的生物分子的存在。
前體的特征之一是它們在非極性介質(zhì)中是可溶的，如有機溶劑、油、硅氧烷……。與此相反，“甲硅烷基”為高極性型，溶于水相，不溶于油。只要大多數(shù)前體與水接觸時能快速水解形成甲硅烷基，那些產(chǎn)物即可為配方，尤其是乳劑中的摻入提供廣泛的通用性。
結(jié)果，我們在無水配方中使用了前體，當(dāng)前體與靶器官接觸時僅在原位形成甲硅烷基，由于親脂產(chǎn)物可較好地跨越一些生物障礙，故可以有利可圖。
可進行極性修飾以使水解后活性甲硅烷基可保留對非極性介質(zhì)的親和力，這種例子有2，2-乙氧基，n-辛基-4-氧代苯并-1，3-二氧雜-2-硅烷。
在沒有水的情況下，親脂性前體的結(jié)構(gòu)在寬范圍溫度以及所有濃度下都是穩(wěn)定的，它們可以純物質(zhì)的方式被使用，而相應(yīng)的甲硅烷基結(jié)構(gòu)需要穩(wěn)定劑或復(fù)合劑，它僅在高稀釋度和更窄范圍的溫度下才穩(wěn)定。
這些產(chǎn)物的重要特征之一是通過調(diào)節(jié)其化學(xué)結(jié)構(gòu)即可調(diào)節(jié)前體對水解的敏感性。事實上，假如一些前體僅通過與潮濕的空氣接觸被水解，相對而言則優(yōu)選在接近中性pH的條件下在水介質(zhì)中得到穩(wěn)定前體。當(dāng)研究活性成分的選擇性釋放時，例如在胃水平上水解時后者是有用的。
假如前體水解不太快，則可能使效果延長。這種“延遲效果”尤其可用于連續(xù)脫保護的前體(可水解鍵具有不同的化學(xué)性質(zhì))。
同時，前體結(jié)構(gòu)可使得一些用作甲硅烷基P保護基團的化合物穩(wěn)定化，當(dāng)P-H具有生物活性時，該前體即是有用的。
因此，此前體可被用于乳劑的液相中，以油性凝膠，雪花膏或軟膏的形式供局部施用，以起到治療或美容作用，或者以口服膠套的形式用于治療，或者也可以肌內(nèi)注射的形式被施用。
一般來說，根據(jù)本發(fā)明的化合物可被用于需要“甲硅烷基”結(jié)構(gòu)特性的各種應(yīng)用中，也就是說因抗-炎癥、再生、抗變性、正常化試劑、代謝促進劑、抗-自內(nèi)基和抗糖化活性，再一般說來是促進生物體防御的活性所得的治療，營養(yǎng)或美容特性。
下述實施例將闡明(但不限制)用作藥物或美容品的配方以闡明上述活性。
實施例1再生-抗炎癥活性關(guān)節(jié)病的治療本實施例涉及通過口服二甲基甲硅烷基-L-羥脯氨酸(C7H13NO3Si，M.M.＝187.27)以治療慢性關(guān)節(jié)病和繼發(fā)關(guān)節(jié)病，好處是帶來了大量SiOH和羥脯氨酸，SiOH使其活性成為潛在的活性。
所試化合物含有15％的Si，它相當(dāng)于24％的SiOH。
休克治療包括每天口服三顆膠囊達3周，三次吸收包含0.23g活性要素，然后每天服用兩顆膠囊達1個月。以一天服用一顆膠囊為療程繼續(xù)治療。
對二甲基甲硅烷基-L-羥脯氨酸對軟骨形成(胸苷3(H)摻入、膠原II和PG產(chǎn)生)和軟骨再吸收(基礎(chǔ)PGE和白細胞介素6的產(chǎn)生)的作用進行研究。此研究針對培養(yǎng)了4、8和12天的人軟骨細胞進行，通過放射免疫測定法定量PG和白細胞介素，內(nèi)放射分析法評價細胞繁殖。
通過堿性磷酸酶活性的增加觀察到甲硅烷基對成骨細胞合成活性的劑量依賴型負(fù)作用。另外，我們注意到治療后胸苷摻入的比率增加了51％。
然而，最突出的作用在于軟骨再吸收期間白細胞介素6(一種炎癥示蹤劑)有很顯著的減少。這種作用(劑量依賴型)是很顯著的甲硅烷基抗炎癥和再生活性。相關(guān)地已觀察到前列腺素的量有很大程度的降低。
實施例2再生活性微管的重新構(gòu)建在此實施例中，我們用二甲基二癸酰氧基硅烷(M.M.＝400.67，相當(dāng)于11.5％的SiOH當(dāng)量)配制了口服膠囊以通過對毛細血管膜的作用來改善靜脈管和淋巴管的微循環(huán)。
我們用40％的活性成分溶解于花生油中以配制一些n°5膠囊，相當(dāng)于每顆膠囊吸入0.03g甲硅烷基。這些膠囊被遭受雙腿乏力的人用作營養(yǎng)藥，每天服用一到兩顆膠囊，試驗在15個70多歲的老人中進行。
12個老人說疼痛消失，踝關(guān)節(jié)夜間水腫有所緩解，這12個老人中，有3個人的腿似乎象他們二十多歲時的腿(據(jù)他們說)。
與此相反，其它3個參與此試驗的人沒有任何結(jié)果，相當(dāng)于20％的失敗率。
實施例3抗炎癥、抗水腫、止痛和修復(fù)活性皮膚治療組合物使用2-氧代-芐氧基-二甲基硅烷(M.M.＝180.28、相當(dāng)于25％SiOH)對嚴(yán)重的紅斑進行實驗。
用預(yù)先已以10％的濃度摻入油性凝膠的異硬脂基苯甲酸酯將2-氧代-芐氧基-二甲基硅烷稀釋25％，以重新建立保護性水脂薄膜并通過硅促使皮膚再生。這種硅供給非常重要，它可積極干涉多少有些“水腫”的紅斑以及由皮組織損傷引起的疼痛。所試驗的凝膠具有下列配方2-氧代-芐氧基-二甲基硅烷(25％) 10.00Sodium lanolate 12.00硬脂酸鋁1.00凡士林油100.00試驗在受嚴(yán)重曬斑影響的10個人中進行，按需要隨時自由施用凝膠。
我們已在80％的病例中得到一例疼痛停止，一例在6小時以內(nèi)水腫消退，一例在24小時后紅色消退50％以上，這是很肯定的結(jié)果。
另一方面，粘液膜的鈷治療期過后使用了此油性凝膠。
我們觀察到對這些粘液膜表層的保護，同時疼痛和炎癥也大大緩解。
實施例4抗炎癥作用運動員腱炎的治療使用油狀乳液進行按摩，按摩由按摩運動療法師操作，此項試驗對網(wǎng)球一時進行。
所試驗的化合物是2-氧代-芐氧基-二甲基硅烷，其M.M.＝180.28，相當(dāng)于25％的SiOH。
我們僅在很油膩的羊毛脂-凡士林乳液中摻入8％純產(chǎn)品，可以長時間按摩直至幾乎滲透完全。
對12個受網(wǎng)球-肘影響的人的實驗結(jié)果如下病人必需休息14至21天，此期間必需每天三次用乳液按摩身體的疼痛部位。
在第六天來時，12個人中有4人疼痛消失，并已能夠恢復(fù)他們的日常生活，5個人在第12天末時，1個人在第14天末時，2個人在第16天未時出現(xiàn)上述情況。
用此乳液可治療腱病，可以是肩胛下，棘下或二頭肌上的腱病。
這些腱病表現(xiàn)為單純的肩痛或劇痛的多變應(yīng)性肩痛。
實驗在12個病人中進行，每天治療三次。
患腱炎的病人中有2人在第5天末，3人在第9天末病情有所緩解，受多變應(yīng)性劇烈肩痛影響的病人中有1人在第7天末，1人在第12天末，3人在第15天末病情有所緩解，有2個病人的病情未見任何改變。
實施例5
正?；饔盟ト醯闹委熢诖藢嵤├校覀兪褂昧丝箟难峒坠柰榛蚨谆坠柰榛?2，3，5，6抗壞血酸，其式為C10H16O6Si2，即為24.56％的Si，相當(dāng)于32％的SiOH。
已研究了此化合物，為的是矯形、抗老化過程和疲倦發(fā)作。
通過口服含有0.5g活性成分的膠囊來制訂營養(yǎng)配方。
好處是可帶來大量甲硅烷基；即每顆膠囊達到0.19g SiOH和0.31g抗壞血酸。
我們已得到大于大豆油中的20％抗壞血酸甲硅烷基的稀釋形式，每次吸收可得到0.04g甲硅烷基和0.07g抗壞血酸。每天服用1到3顆膠囊。
此化合物可以帶來口服量，而由絡(luò)合所得的典型甲硅烷基卻不能帶來口服量。
在某些病例中，吸收了這些膠囊很快就見效，并且從第八天起開始恢復(fù)生理健康，在另一些病例中，3或4個月后才能有反應(yīng)，但是所有的病例行為都有變化，恢復(fù)了健康的感覺，更能適應(yīng)日常生活。
實施例6代謝促進活性減肥組合物所用化合物為二甲基-甲硅烷基-甲硫氨酸，其式為C7H15NO2SSi，M.M.＝205.34，體內(nèi)水解后可釋放22％的SiOH。
我們精制了含有1％甲硫氨酸甲硅烷基(0.2％的SiOH)的油性凝膠，配方為甲硅烷基甲硫氨酸1.00g聚氧代硬脂酸鋁 5.00g硬脂酸 1.50g油酸0.50g凡士林油Q.S.P. 1.00g晚上臨上床時在局部肥胖區(qū)域施用此凝膠，緩緩按摩直至完全吸收。
5名35至55歲的婦女參加了此試驗。
3人效果良好，3個月未瘦了一至兩號。
1人皮膚改善的效果一般，沒有顯著減肥，而1人的結(jié)果沒有用。
實施例7抗自由基活性用于染色化妝品所試驗的化合物是乙氧甲基甲硅烷基-2-氧代辛酸酯，其M.M.＝246.7，相當(dāng)于19％的SiOH。
用月見草油將此化合物稀釋至45％。
染眉毛油和口紅中使用了7％此溶液，相當(dāng)于提供了1％的SiOH。
這些化妝品的目的是確保粘液膜和敏感性表皮能夠再生和受保護。
這一點可由下列試驗證實，該試驗測量了對照組氧化水平的抑制百分率。
該試驗的特征在于通過酶方法產(chǎn)生氧合自由基(黃嘌呤氧化酶對乙醛作用)并比較細胞與這些自由基接觸時的抗性(加或不加乙氧甲基甲硅烷基-2-氧代-辛酸酯培養(yǎng))。細胞培養(yǎng)物中加入的自由基可誘發(fā)細胞毒性。此毒性導(dǎo)致細胞裂解、細胞乳酸脫氫酶(LDH)增多。由紫外分光光度法測得的LDH活性劑量即可評價細胞對細胞壓力的抗性，通過下列比率測出LDH活性，其中OD表示光密度 結(jié)果我們觀察到甲硅烷基很顯著的保護作用，所用的過氧化系統(tǒng)產(chǎn)生了超氧化物離子和過氧化氫，對結(jié)果的研究表明甲硅烷基誘導(dǎo)了抗自發(fā)性細胞裂解的保護(LDH活性降低了73％)。此保護用誘導(dǎo)的基團壓力來保留和加強自身(LDH降低77％)。
實施例8抗糖化作用和抗自由基活性白內(nèi)障的治療二甲基甲硅烷基-2、3、5、6抗壞血酸(或抗壞血酸甲硅烷基)已被用作眼科中的抗白內(nèi)障藥物，其式為C10H16O6Si2，M.M.＝288.4，Si占24.56％，相當(dāng)于32％的SiOH。
在由凡士林和凡士林油混合物組成的眼藥膏中摻入抗壞血酸甲硅烷基，使其占6.5％。
抗壞血酸甲硅烷與淚流和角膜相繼接觸水解后可作為抗自由基，可防止細胞膜脂質(zhì)的過氧化作用。
它也參與角膜成分蛋白聚糖和粘多糖的重新構(gòu)建。
應(yīng)注意到抗壞血酸的存在使抗自由基作用成為潛能，看上去此作用是眼睛的天然構(gòu)成成分。
適于抗白內(nèi)障藥物的抗自由基活性已由下列試驗證實該試驗的特征在于通過酶方法產(chǎn)生氧合自由基(黃嘌呤氧化酶對乙醛作用)并比較細胞與這些自由基接觸時的抗性(加或不加二甲基甲硅烷基-2、3、5、6抗壞血酸培養(yǎng))。
細胞培養(yǎng)物中加入的自由基可誘發(fā)細胞毒性，此毒性導(dǎo)致細胞裂解、細胞乳酸脫氫酶(LDH)增多，由紫外分光光度法測得的LDH活性劑量即可評價細胞對自由基壓力的抗性。結(jié)果我們觀察到二甲基甲硅烷基-2、3、5、6抗壞血酸很明顯的保護作用，由LDH活性相對于對照實驗的差異可評價甲硅烷基活性。過氧化物系統(tǒng)產(chǎn)生了超氧化物離子和過氧化氫，對結(jié)果的研究表明二甲基甲硅烷基-2、3、5、6抗壞血酸可誘導(dǎo)抗自發(fā)細胞裂解的保護(LDH活性降低了67％)，在自由基壓力的存在下，此保護可以保留和加強自身(LDH降低79％)。
實施例9抗糖化活性動脈硬化動脈病的治療所選擇的化合物是2、2-二甲基-4-氧代-5-氨基-1、3-二氧基-環(huán)硅烷或二甲基甲硅烷基-L-絲氨酸，其M.M.＝161.23，相當(dāng)于22％的SiOH。
由此衍生物制得了膠囊n°4，它含有于大豆油中的40％二甲基甲硅烷基-L-絲氨酸溶液，以致每顆膠囊含有0.05g的SiOH量。
根據(jù)每天服用的劑量，可從1顆增加到6顆，我們可估計用量以解決營養(yǎng)治療和生活方式中的小問題直至藥物治療時止。
我們已闡明了此化合物允許保護動脈組織的抗糖化活性。
結(jié)締組織硬化病的誘發(fā)因素之一是蛋白質(zhì)的非酶解糖基化。
已鑒定出蛋白質(zhì)降解中所涉及的化學(xué)反應(yīng)，糖類和蛋白質(zhì)之間的糖化(非酶解糖基化)在自由氨基化蛋白質(zhì)位點處隨機進行并形成β乙酰甲胺鍵(Amadori產(chǎn)品)。后者啟動了一系列化學(xué)反應(yīng)(Maillard 1912)，此反應(yīng)可導(dǎo)致蛋白質(zhì)網(wǎng)狀物的持續(xù)增多。
那些不可逆鍵不斷地致使支撐組織特性(彈性)的喪失，這可以解釋該組織的硬化病。
我們已完善了能體外研究二甲基甲硅烷基-L-絲氨酸在蛋白質(zhì)糖化反應(yīng)現(xiàn)象中的特異反應(yīng)性的原有實驗步驟。
通過特異于葡萄糖-蛋白質(zhì)形成量的比色法可評價糖基化的程度，此技術(shù)可闡明酸水解后由糖類釋放的5-羥甲基糖醛(HMF)，通過與2-硫代巴比士酸(TBA)的比色反應(yīng)可定量測定HMF的比率。
結(jié)果當(dāng)反應(yīng)開始時在蛋白質(zhì)溶液中加入二甲基甲硅烷基-L-絲氨酸時，蛋白質(zhì)網(wǎng)狀物(白蛋白)的比率以顯著的方式降低(-37％)。
此實驗確證了二甲基甲硅烷基-L-絲氨酸很顯著的抗糖化生物作用。
對6個受下肢關(guān)節(jié)病影響的受治療男人以營養(yǎng)品的形式試驗此產(chǎn)品，治療進行12個多月，故每天服入一顆膠囊是增加的。
我們注意到6個人中有4人的行走周長有明顯改善。
權(quán)利要求
1.如下通式的硅化合物 其中-A、B、C、D是不同于OH，通過共價鍵與Si連接的基團，-這些與Si的連鍵中有2或3個是Si-O-C，Si-S-C或Si-N-C型，在體內(nèi)可水解并伴隨生物活性的Si-OH鍵的形成，尤其是與活細胞接觸時，式b)的鍵A和D總是可水解的，-至少一個可水解鍵對應(yīng)于酰氧基，芳氧基或乙烯氧基-至少一個所說的可水解鍵水解后得到的化合物是穩(wěn)定劑，-不能水解的鍵是Si-C型并對應(yīng)于烴基或碳氟基，其中Si不直接連在苯環(huán)上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中至少一個可水解鍵對應(yīng)于具有含多于5個碳原子的碳鏈的酰氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中至少一個可水解鍵對應(yīng)苯氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的化合物，其中水解后得到的所說的穩(wěn)定劑選自羥基羧酸如α和β羥基酸，葡糖苷酸，諸如絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸的羥基化或酚化的氨基酸，具有幾個醇或酚官能團，尤其是連位醇(或酚)官能團的化合物，如乙二醇，兒茶酚和兒茶酚胺、聚乙二醇，如甘油，單糖類L-蘇糖、L-核糖，山梨醇的多醇；酚類酸如沒食子酸，3，4-二羥基苯甲酸或咖啡酸，或酯化的衍生物；如丙二酸等二酸，和一些具有適于在水介質(zhì)中穩(wěn)定硅復(fù)合物的特殊幾何性質(zhì)的化合物，如環(huán)庚三烯酚酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4之一的組合物的應(yīng)用，以得到具有抗炎，再生，抗變性，正?；瘎?，化謝促進劑，抗自由基和抗糖化活性，或一般說促進人或動物器官防御活性的治療，營養(yǎng)或美容組合物。
6.從根據(jù)權(quán)利要求5的應(yīng)用產(chǎn)生的治療組合物，具有如二甲基甲硅烷基-L-羥脯氨酸治療關(guān)節(jié)炎的抗炎活性。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的治療組合物，其中二甲基甲硅烷基-L-羥脯氨酸以膠囊形式給藥。
8.從根據(jù)權(quán)利要求5的應(yīng)用產(chǎn)生的治療組合物，具有如二甲基二(十二烷酰氧基)甲硅烷用于微脈管再造的再生活性。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的治療組合物，其中二甲基二(十二烷酰氧基)甲硅烷以膠囊形式給藥。
10.從根據(jù)權(quán)利要求5的應(yīng)用產(chǎn)生的治療組合物，具有如用氧代芐氧基二甲基甲硅烷治療紅斑的抗炎，抗水腫，止痛和修復(fù)活性。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的治療組合物，其中2-氧代芐氧基二甲基甲硅烷以油性凝膠形式被使用。
12.由根據(jù)權(quán)利要求5的應(yīng)用產(chǎn)生的治療組合物，具有如用2-氧代芐氧基二甲基甲硅烷治療運動員的鍵炎的抗炎活性。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的治療組合物，其中2-氧代-芐氧基二甲基甲硅烷以油乳用于按摩。
14.由根據(jù)權(quán)利要求4的應(yīng)用產(chǎn)生的治療組合物，具有如用二甲基甲硅烷基-2，3，5，6-抗壞血酸治療白內(nèi)障的抗自由基和抗糖化活性。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的治療組合物，其中二甲基甲硅烷基2、3、5、6抗壞血酸被摻入眼膏中。
16.由根據(jù)權(quán)利要求5的應(yīng)用產(chǎn)生的治療組合物，具有如用2-2-二甲基-4-氧代-5-氨基-1，3-二氧環(huán)甲硅烷(或二甲基甲硅烷基-L-絲氨酸)治療關(guān)節(jié)病和關(guān)節(jié)硬化的抗糖化活性。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的治療組合物，其中2，2-二甲基-4-氧代-5-氨基-1，3-二氧環(huán)甲硅烷(或二甲基甲硅烷基-L-絲氨酸)以膠囊形式給藥。
18.由要得要求5的應(yīng)用產(chǎn)生的營養(yǎng)組合物，具有如用二甲基甲硅烷基-2，3，5，6-抗壞血酸矯形，抗老化和疲勞發(fā)作的正?；钚浴?br> 19.根據(jù)權(quán)利要求18的營養(yǎng)劑，其中二甲基甲硅烷基-2，3，5，6-抗壞血酸以膠囊形式給藥。
20.由根據(jù)權(quán)利要求5的應(yīng)用產(chǎn)生的美容組合物，具有刺激代謝活性，此組合物被用作含二甲基甲硅烷基甲硫氨酸的減肥組合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的美容組合物，其中二甲基甲硅烷基甲硫氨酸以油性凝膠被使用。
22.由權(quán)利要求5的應(yīng)用產(chǎn)生的美容組合物，具有抗自由基活性，此組合物被用作含乙氧基甲基甲硅烷基-2-氧代辛酸酯的染眉藥或口紅。
全文摘要
具有下列通式的硅化合物。其中-A、B、C、D是不同于OH的、通過共價鍵與Si相連接的基團，-這些與Si的連鍵中有2個或3個是Si-O-C、Si-S-C或Si-N-C型，在體內(nèi)可以水解并且伴隨生物活性Si-OH鍵的形成，尤其是與活細胞接觸時，式b)中的鍵A和D總是可水解的.-至少一個可水解鍵對應(yīng)于酰氧基、芳氧基或乙烯氧基，-所說可水解鍵經(jīng)水解后所得化合物中的至少一個是穩(wěn)定劑，-不能水解的鍵為Si-C型，相當(dāng)于烴基或碳氟基，對它們而言，Si不能直接與苯環(huán)相連接。
文檔編號C07F7/18GK1136316SQ9519096
公開日1996年11月20日 申請日期1995年9月29日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月30日
發(fā)明者M·C·塞古恩, J·古伊恩, J·F·尼科雷, A·夫朗科 申請人:愛克希莫爾公司