專利名稱：能夠抑制表皮生長(zhǎng)因子受體族之酪氨酸激酶的三環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制表皮生長(zhǎng)因子受體及相關(guān)受體，特別是其酪氨酸激酶活性的三環(huán)芳香雜環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
總地說(shuō)來(lái)腫瘤是一種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)系統(tǒng)，或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的疾病。細(xì)胞從許多細(xì)胞外來(lái)源接受指令，指導(dǎo)其增殖或不增殖。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的作用是在細(xì)胞表面上接受這些和其他一些信號(hào)，使之進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并使信號(hào)通向核、細(xì)胞骨架、以及蛋白質(zhì)傳輸和合成機(jī)構(gòu)。腫瘤的最常見(jiàn)原因是當(dāng)這些蛋白質(zhì)發(fā)生突變時(shí)而出現(xiàn)的一系列缺陷，或者是由于細(xì)胞中蛋白質(zhì)量的調(diào)節(jié)缺陷而致使其產(chǎn)生過(guò)多或過(guò)少。最通常的是，細(xì)胞中有導(dǎo)致組成型狀態(tài)的關(guān)鍵性損傷，從而細(xì)胞核接受了一個(gè)此時(shí)并不真正存在的信號(hào)而發(fā)生增殖。這種情況可通過(guò)多種不同的機(jī)制發(fā)生。有時(shí)細(xì)胞可能在其不應(yīng)產(chǎn)生時(shí)開(kāi)始產(chǎn)生其自身受體的真實(shí)生長(zhǎng)因子，此即所謂的自分泌環(huán)機(jī)制。對(duì)細(xì)胞表面受體的突變(其通常借助酪氨酸激酶向細(xì)胞內(nèi)發(fā)送信號(hào))，可能在沒(méi)有配體的情況下導(dǎo)致激酶活化，并傳遞一個(gè)并不真正存在的信號(hào)。另外，可在細(xì)胞表面上過(guò)量表達(dá)許多表面激酶，而導(dǎo)致對(duì)弱信號(hào)的不適當(dāng)?shù)膹?qiáng)反應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)有許多不同水平的突變或過(guò)表達(dá)可能使細(xì)胞中同樣的亂真信號(hào)升高，并且有許多其他類型的信號(hào)發(fā)生缺陷卷入腫瘤發(fā)生過(guò)程。本發(fā)明涉及由上述三種機(jī)制引起的，并牽涉到表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶家族(EGFR)之細(xì)胞表面受體的腫瘤。該家族由EGF受體(也稱為Erb-B1)、Erb-B2受體，及其組成性活性癌蛋白質(zhì)突變體Neu、Erb-B3受體和Erb-B4受體組成。另外，還可用本發(fā)明的下述化合物處理通過(guò)EGF受體家族的成員激發(fā)的其他生物學(xué)過(guò)程。
EGFR具有其兩種最重要的配體，即表皮生長(zhǎng)因子(EGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α(TGF-α)。這些受體似乎在成年人體內(nèi)只有很小的功能，但其顯然卷入大部分腫瘤，特別是結(jié)腸和乳腺癌的發(fā)病過(guò)程。密切相關(guān)的Erb-B2、Erb-B3和Erb-B4受體有一個(gè)作為其主要配體Heregulins家族，并且受體的過(guò)表達(dá)和突變已明確地證明其為不良預(yù)后性乳腺癌的危險(xiǎn)因子。另外，已證明該受體家族的所有四個(gè)成員均可與家族的其他成員形成異二聚信號(hào)發(fā)生復(fù)合物，并且證明如果在惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)該家庭一個(gè)以上的成員即可形成協(xié)同轉(zhuǎn)化能力。已表明在人惡性腫瘤中一個(gè)以上家族成員的過(guò)表達(dá)是相當(dāng)常見(jiàn)的。
目前對(duì)增殖性皮膚病牛皮癬尚沒(méi)有好的治療辦法。常常使用例如氨甲蝶呤等抗腫瘤劑治療這種疾病，但這類藥都有很嚴(yán)重的付作用，而且以毒性限制劑量使用時(shí)并不是很有效的。由于過(guò)表達(dá)TGF-α的50％轉(zhuǎn)基因小鼠都發(fā)生了牛皮癬，所以認(rèn)為TGFα是牛皮癬中過(guò)量產(chǎn)生的主要生長(zhǎng)因子。這一發(fā)現(xiàn)提示，可以優(yōu)選但不是必須以局部用藥方法將EGFR信號(hào)發(fā)生的良好抑制劑用作抗牛皮癬藥劑。
EGF是一種腎小管細(xì)胞的強(qiáng)有力的促細(xì)胞分裂劑。已記錄到在早期階段鏈佐依星(streptozoicin)誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中，EGF尿分泌量和EGF mRNA含量增加四倍。此外，已發(fā)現(xiàn)患增殖性腎小球腎炎的病人體內(nèi)增加了EGFR的表達(dá)(Roychaudnury etal.Pathology1993，25，327)。本發(fā)明的化合物在治療增殖性腎小球腎炎和糖尿病誘發(fā)的腎病中應(yīng)是有用的。
已報(bào)導(dǎo)病人的慢性胰腺炎與EGFR和TGFα表達(dá)的大量增加相關(guān)(Korc et al.，Gut 1994 35，1468)。在根據(jù)胰頭增大分型的、表明患有更嚴(yán)重疾病的病人中，也顯示有Erb-B2受體的過(guò)表達(dá)(Friess et al.，Ann.Surg.1994，220，183)。將證明本發(fā)明的化合物在治療胰腺炎中是有用的。
在胚泡成熟、胚泡植入子宮內(nèi)膜的過(guò)程中及其他圍植入過(guò)程中，子宮組織產(chǎn)生EGF和TGFα(Taga Nippon Sanka Fujinka GakkaiZasshi 1992，44，939)，從而提高了EGFR的水平(Brown et al.，En-docrinology 1989，124，2882)，并且可能將因發(fā)育的但未受到阻滯的胚泡的接近而被誘導(dǎo)產(chǎn)生肝素結(jié)合的EGF(Das et al.，Develop-meat1994，120.1071)。胚泡本身也有相當(dāng)高水平的TGFα和EGFR表達(dá)(Adamson，Mol.Reprod.Dev.1990，27，16)。經(jīng)外科手術(shù)切除體內(nèi)EGF分泌的主要部位即下領(lǐng)腺，并用抗EGFR單克隆抗體處理之，均可因減小胚泡的成功植入而大大降低小鼠受孕率(Tsutsumi etal.，J.Endocrinolgy 1993，138，437)。因此，本發(fā)明的化合物應(yīng)證明是具有有用的避孕性質(zhì)。
PCT專利申請(qǐng)WO92/07844(1982年5月14日公布)和WO92/14716(1992年9月3日公布)描述了在腫瘤治療中作為腫瘤治療劑之增效劑的2，4-二氨基喹唑啉。
PCT專利申請(qǐng)WO92/20642(1992年11月26日公布)公開(kāi)了抑制EGF和/或PDGF受體酪氨酸激酶的雙單環(huán)和雙二環(huán)芳基和雜芳基化合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是利用有效量的三環(huán)嘧啶衍生物，特別是稠雜環(huán)嘧啶衍生物抑制表皮生長(zhǎng)因子的促細(xì)胞分裂作用。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是描述作為EGF、Erb-B2和Erb-B4受體酪氨酸激酶之抑制劑的三環(huán)嘧啶衍生物，特別是稠雜環(huán)嘧啶衍生物。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是描述以低劑量用作EGF誘導(dǎo)之細(xì)胞分裂的抑制劑的三環(huán)嘧啶衍生物，特別是稠雜環(huán)嘧啶衍生物。因此這一目的又引導(dǎo)出具有極低細(xì)胞毒性之化合物的其他實(shí)用目的。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是描述可用于抑制其細(xì)胞分裂在很大程度上是由EGFR成員引起之腫瘤特別是乳腺癌的三環(huán)嘧啶衍生物，特別稠雜環(huán)嘧啶衍生物。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是描述具有作為EGF誘導(dǎo)之反應(yīng)的抑制劑的長(zhǎng)期治療實(shí)用性的三環(huán)嘧啶衍生物。特別是稠雜環(huán)嘧啶衍生物。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是描述具有作為抗增殖性過(guò)度生長(zhǎng)疾病，包括但不只限于關(guān)節(jié)炎、血管再狹窄和血管形成中滑膜血管翳侵入之治療劑的實(shí)用性的三環(huán)嘧啶衍生物，特別是稠雜環(huán)嘧啶衍生物。這些材料的其他實(shí)用性是用于治療胰腺炎和腎病及避孕。
發(fā)明的概要本發(fā)明描述的是用有效劑量的下列結(jié)構(gòu)通式的化合物或其藥用鹽或水合物處理需要進(jìn)行這種處理的哺乳動(dòng)物，借以抑制表皮生長(zhǎng)因子的方法 其中1)在環(huán)結(jié)構(gòu)是線性稠合6，6(5或6)元三環(huán)的情況下，Y和Z都是C(碳)、都是N或一個(gè)是N而另一個(gè)C；或2)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是非線性6，6(5或6)元三環(huán)時(shí)，Y和Z中的一個(gè)是C＝C、C＝N，則Y或Z中的另一個(gè)僅僅是兩個(gè)芳香環(huán)間的鍵，或者3)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是稠合6，5(5或6)元三環(huán)時(shí)，Y和Z中的一個(gè)是N、O或S，于是Y或Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)間的鍵；A、B、D和E可以都是碳，或者其中多達(dá)兩個(gè)可以是氮，這樣其余原子必須是碳，或者A-E中的任何兩個(gè)相鄰位置可以是形成五元稠環(huán)的單個(gè)雜原子，即N、O或S，在這種情況下兩個(gè)其余原子之一必須是碳，并且除A和B合起來(lái)并與D和E分別是所有三個(gè)氮原子外，其他的原子可以是碳或氮；X＝O、S、NH或NR9，而R9＝低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、OH、NH2、低級(jí)烷氧基(1-4碳原子)或低級(jí)單烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)；R1＝H或低級(jí)烷基；n＝0、1或2；如果n＝2，R1可以獨(dú)自是連接在碳原子上的H或低級(jí)烷基，并包括在各接頭上的R和S立構(gòu)中心；R2是低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基(3-8個(gè)碳原子)、硝基、鹵素、低級(jí)全氟烷基(1-4個(gè)碳原子)、羥基、低級(jí)酰氧基(1-4個(gè)碳原子；-O-C(O)-R)、氨基、低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)單或二環(huán)烷基氨基(3-8個(gè)碳原子)、羥甲基、低級(jí)?；?1-4個(gè)碳原子；-C(O)R)、氰基、低級(jí)硫代烷基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)亞磺酰烷基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)磺酰烷基(1-4個(gè)碳原子)、硫代環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、亞磺酰環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、磺酰環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、巰基、低級(jí)烷氧基羰基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基羰基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)鏈烯基(2-4個(gè)碳原子)、環(huán)烯基(4-8個(gè)碳原子)、低級(jí)炔基(2-4個(gè)碳原子)、或兩個(gè)R2在一起可形成5-7元碳環(huán)；并且m＝0－3，其中Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基；R3、R4、R5、或R6各自是不存在的、H、低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基(3-8個(gè)碳原子)、羥基、低級(jí)酰氧基(1-4個(gè)碳原子)、氨基、低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)單或二環(huán)烷基氨基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、或環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、碳酸酯基(carbonato)(-OC(O)OR)-其中R是1-4個(gè)碳原子的烷基或3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；或者脲基或硫代脲基，或N或O連接的尿烷，其中任何一個(gè)基團(tuán)均可被單或二低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)或環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)取代；低級(jí)硫代烷基(1-4個(gè)碳原子)、硫代環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、巰基、低級(jí)鏈烯基(2-4個(gè)碳原子)、肼基、N-和/或N′-單或二低級(jí)烷基肼基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)酰氨基(1-4個(gè)碳原子)、羥氨基、N-和/或O-單或二低級(jí)烷基羥氨基(1-4個(gè)碳原子)，或合起來(lái)可以是亞甲-、亞乙-或亞丙二氧基，或合在一起形成稠合的四氫吡咯、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代或硫代嗎啉代環(huán)；R7和R8可以各自是孤對(duì)電子、H、或低級(jí)烷基；在含有這樣一個(gè)部分的R3-R8中的任何取代基上的任何低級(jí)烷基取代基均可被一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、低級(jí)單烷基氨基、低級(jí)二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吡啶鎓、N-嗎啉代、N-硫代嗎啉代或N-哌嗪子基基團(tuán)所取代；如果A至E中的一個(gè)或兩個(gè)是N，而且如果R3-R6中的任何一個(gè)是在與N原子中的一個(gè)相鄰的C原子上，則該取代基不能是OH或SH；并且R10是H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、氨基或低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)；如果取代基R1、R2、R3或R4中的任何一個(gè)含有手性中心，或者當(dāng)R1在連接原子上產(chǎn)生手性中心的情況下，則包括其各自的及作為外消旋和/或非對(duì)映異構(gòu)體混合物所有立體異構(gòu)體。
本發(fā)明涉及化合物本身?xiàng)l件是含A-E的環(huán)是芳香環(huán)；并且條件是如果A和B合在一起且E是氮，又如果Y或Z都不是雜原子，以及如果X＝NH，n＝1，R1＝H及Ar＝Ph，則咪唑氮原子之一必須有來(lái)自R3-R6基團(tuán)的取代基而不是孤對(duì)電子或H；并且條件是如果A-E是碳，Y是鍵、Z硫、X＝NH，n＝o，則Ar不能是未被取代的苯基、未被取代或被取代的吡啶基，或未被取代或被取代的嘧啶基。
對(duì)這些化合物較好還有其他附加限制條件是如果A-E是碳，則除非R3-R6中至少一個(gè)不是氫，Y和Z不能都是碳，或一個(gè)是亞乙基且另一個(gè)是化學(xué)鍵；另外條件是如果A-E是碳，則X和Y中的一個(gè)不能是氮、由氫取代的基團(tuán)，且另一個(gè)是化學(xué)鍵。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1是實(shí)施例1化合物對(duì)A431人表皮樣癌中EGF受體自磷酸化的影響；圖2是實(shí)施例6和17化合物對(duì)A431人表皮樣癌中EGF受體自磷酸化的影響；圖3是實(shí)施例8化合物對(duì)A431人表皮樣癌中EGF受體自磷酸化的影響；圖4是實(shí)施例10化合物對(duì)A431人表皮樣癌中EGF受體自磷酸化的影響；圖5是實(shí)施例15化合物對(duì)A431人表皮樣癌中EGF受體自磷酸化的影響；圖6是實(shí)施例25化合物對(duì)A431人表皮樣癌中EGF受體自磷酸化的影響；圖7是實(shí)施例28化合物對(duì)A431人表皮樣癌中EGF受體自磷酸化的影響；圖8是實(shí)施例29化合物對(duì)A431人表皮樣癌中EGF受體自磷酸化的影響；以及圖9是實(shí)施例6和17化合物對(duì)MDA-MB-468人乳腺癌的軟瓊脂克隆形成的影響。
優(yōu)選實(shí)施方案的描述本文所使用的專用名稱和編號(hào) 喹唑啉芳香三雜環(huán)系統(tǒng)專用術(shù)語(yǔ)。所有含有直接與嘧啶環(huán)稠合之苯環(huán)的三環(huán)化合物均稱為喹唑啉衍生物。所有與雙環(huán)核如吲哚或苯并噻吩稠合的，或與兩個(gè)分立的單環(huán)雜環(huán)如吡啶并噻吩稠合的其他三環(huán)化合物均稱為嘧啶衍生物。在這些情況下，所給出的第一個(gè)環(huán)總是嘧啶環(huán)遠(yuǎn)側(cè)的環(huán)。
環(huán)稠合序號(hào)。對(duì)于喹唑啉衍生物，以反時(shí)鐘方向?qū)︵蜻藰?biāo)示字母，其中N1-C2鍵是a，并且三個(gè)可能的環(huán)稠合位置是f、g和h。C環(huán)從其最高原子量雜原子開(kāi)始編號(hào)為1-5/6，環(huán)稠合編號(hào)是由編號(hào)的橋頭原子決定的，其首先符合喹唑啉編字碼的反時(shí)針流向。
對(duì)于有三個(gè)稠合芳香雜環(huán)的系統(tǒng)，嘧啶環(huán)(A)總是選為根系統(tǒng)，并且是與以反時(shí)針?lè)较蚓幾执a的B環(huán)d-稠合的。中心B環(huán)以1-5/6編號(hào)，在雜原子處開(kāi)始，并首先通過(guò)B/C環(huán)連接處再向B/A環(huán)連接處向前編號(hào)。當(dāng)雜原子在底部時(shí)可以順時(shí)針編號(hào)，當(dāng)雜原子在頂部時(shí)則反時(shí)針編號(hào)(如上文舉例說(shuō)明的)，并且環(huán)稠合編號(hào)是由首先符合嘧啶環(huán)編字碼之流動(dòng)方向的編號(hào)兩橋頭原子決定的。C環(huán)從最高次序雜原子開(kāi)始，向較低次序雜原子(如果存在，并且如果沒(méi)有其他雜原子的話)，以給出最低編號(hào)的方向至環(huán)接合處編號(hào)為1′-5′/6′。第一個(gè)C環(huán)稠合序號(hào)是在B環(huán)編號(hào)系統(tǒng)中有最低編號(hào)之橋頭原子的序號(hào)。在第一組括號(hào)中給出B/C橋頭原的C環(huán)序號(hào)，在冒號(hào)后跟著的是同一原子的B環(huán)序號(hào)。第二組括號(hào)包括A/B橋頭原子的B環(huán)序號(hào)，短線后跟著的是A環(huán)編字碼系統(tǒng)中的共享鍵。因此，上面的例子舉例說(shuō)明了一個(gè)〔5′，4′2，3〕〔5，6-d〕三環(huán)系統(tǒng)。
取代基編號(hào)。在所有的實(shí)施中，嘧啶A環(huán)之底部氮原子取編號(hào)為1，然后從該點(diǎn)開(kāi)始按反時(shí)針?lè)较蜻B續(xù)計(jì)數(shù)所有的非橋頭原子，如由醒目數(shù)字說(shuō)明的上述6，6，6-系統(tǒng)。
1、本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0，A-E、Y和Z是碳，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，且R5-R8是氫。適當(dāng)?shù)沫h(huán)結(jié)構(gòu)是
2、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式是n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合在一起為氧，其余的一對(duì)和Y和Z一起都是碳，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)是孤對(duì)電子。適當(dāng)?shù)沫h(huán)結(jié)構(gòu)為 3、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合在一起為硫，其余一對(duì)兩者連同Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯環(huán)，且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
4、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式是n＝0或1，同時(shí)A和B或D和E中之一對(duì)合在一起為氮，其余一對(duì)兩者連同Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，且R5-R8是氫或如果在氮上可以是低級(jí)烷基。適當(dāng)?shù)沫h(huán)結(jié)構(gòu)是 5、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式為n＝0或1，A和B合在一起為氧，E為氮，或D和E合在一起為氧且A為氮，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
6、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式是n＝0或1，A和B合在一起為硫，且E為氮，或者D和E合在一起為硫且A為氮，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，且R5-R8為氫或當(dāng)適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。一個(gè)適當(dāng)?shù)沫h(huán)結(jié)構(gòu)是 7、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合起來(lái)及E為氮，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可以被任意取代的苯環(huán)，且R5-R8為氫或者如在氮上可以是低級(jí)烷基，或者，適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
8、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合起來(lái)為氧，且D為氮，或者D和E合起來(lái)為氧并且B為氮，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯環(huán)，并且R5-R8為氫、低級(jí)烷基，或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
9、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合起來(lái)為硫，D為氮，或D與E合起來(lái)為硫且B為氧，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
10、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合在一起，且D為氮，或者D與E合在一起，且B為氧，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。適當(dāng)?shù)沫h(huán)結(jié)構(gòu)是
11、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0，A與B合在一起，連同D和E分別都是氮，Y和Z兩者都是碳，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，且R5-R8是氫或如果在氮上可以是低級(jí)烷基，或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
12、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A、B、D或E中的一個(gè)是氮，其余三個(gè)連同Y和Z是碳，X＝NH，Ar是可以被取代的苯環(huán)，且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
13、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0，同時(shí)A、B、D或E中的任何兩個(gè)為氮，其余兩個(gè)連同Y和Z為碳，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤電子對(duì)。
14、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0，A-E，和Y與Z中的一個(gè)為碳，Y和Z中的另一個(gè)為氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。適當(dāng)?shù)沫h(huán)結(jié)構(gòu)是 15、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B或D和E中之一合起來(lái)為氧，其余一對(duì)兩者連同Y和Z中之一都是碳，Y和Z中的另一個(gè)為氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R6為氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)為
16、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B或D與E中之一對(duì)合起來(lái)為硫，另一對(duì)連同Y和Z中之一為碳，Y和Z中的另一個(gè)為氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤電子對(duì)。
17、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，同時(shí)A與B或D與E中的一對(duì)合起來(lái)為氮，另一對(duì)中兩者都是碳，Y和Z中一個(gè)也是碳，另一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、或如果在吡咯環(huán)中的氮上則可以是低級(jí)烷基，或適當(dāng)時(shí)為孤電子對(duì)。
18、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A與B一起為氧，且E為氮，或者D與E一起為氧且A為氮，Y和Z中的一個(gè)為碳，另一個(gè)為氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8為氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。一個(gè)適當(dāng)?shù)沫h(huán)結(jié)構(gòu)是 19、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A與B一起為硫，且E為氮，或者D與E一起為硫且A為氮，Y和Z中的一個(gè)是碳，另一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
20、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A與B一起且E為氮，Y和Z中的一個(gè)是碳，另一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8為氫或如果在氮上可是低級(jí)烷基，或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
21、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A與B一起為氧且D為氮，或者D與E一起為氧且B為氮，Y和Z中之一為碳，另一個(gè)為氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8為氫、低級(jí)烷基，或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
22、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A與B合在一起為硫且D為氮，或者D與E合在一起為硫且B為氮，Y和Z中的一個(gè)是碳且另一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
23、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合在一起且D為氮，或者D和E合在一起且B為氮，Y和Z中的一個(gè)是碳且另一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
24、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，同時(shí)A、B、D或E中的一個(gè)為氮，其余三個(gè)連同Y和Z中的一個(gè)是碳，Y和Z中的另一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。一個(gè)適當(dāng)?shù)沫h(huán)結(jié)構(gòu)是 25、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0，A、B、D或E中的任何兩個(gè)為氮，其余的兩個(gè)是氮，Y和Z中一個(gè)是碳另一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可以被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
26、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0，A-E碳，Y和Z是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。適當(dāng)?shù)沫h(huán)結(jié)構(gòu)是 27、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A-E是碳，Y和Z之一是亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫。適當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是 28、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合在一起為氧，另一對(duì)兩者均為碳，Y和Z之一為亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R6是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
29、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合在一起為硫，其余一對(duì)均為碳，Y和Z之一是亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
30、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合在一起為氮，其余一對(duì)均為碳，Y和Z中之一個(gè)是亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或如果在氮上可以是低級(jí)烷基。
31、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合在一起為氧，且E為氮，或D和E合在一起為氧且A為氮，Y和Z中之一個(gè)是亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
32、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合在一起為硫，并且E為氮，或者D與E合在一起為硫且A為氮，Y和Z之一是亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
33、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0，A和B合在一起，并且E為氮，Y和Z中的一個(gè)是亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8為氫或如果在氮上可以是低級(jí)烷基，或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。一個(gè)適當(dāng)?shù)沫h(huán)結(jié)構(gòu)是 34、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合在一起為氧，且D為氮，或者D和E合在一起為氧且B為氮，Y和Z中之一是亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
35、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合在一起為硫并且D為氮，或者D和E合在一起為硫且B為氮，Y和Z中之一是亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫，低級(jí)烷基，或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。一個(gè)適當(dāng)?shù)沫h(huán)結(jié)構(gòu)是
36、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有有n＝0或1，A和B合在一起且D為氮，或者D和E合在一起且B為氮，Y和Z中之一是亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
37、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A、B、D和E中的一個(gè)是氮，其余三個(gè)是碳，Y和Z中之一是亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
38、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0，A、B、D和E中任何兩個(gè)氮，其余兩個(gè)是碳，Y和Z中之一是亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
39、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A-E是碳，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。一個(gè)適當(dāng)?shù)沫h(huán)結(jié)構(gòu)是 40、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合在一起為氧，其余一對(duì)兩者都是碳，Y和Z中的一個(gè)是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
41、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合在一起為硫，其余一對(duì)都是碳，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
42、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合在一起為氮，其余一對(duì)都是碳，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子或如果在氮上則可以是低級(jí)烷基。
43、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B一起為氧，且E為氮，或者D和E一起為氧且A為氮，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
44、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合在一起為硫且E為氮，或者D和E合在一起為硫且A為氮，Y和Z之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。一個(gè)適當(dāng)?shù)沫h(huán)結(jié)構(gòu)是 45、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0，A和B合在一起，且E為氮，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或如果在氮上可以是低級(jí)烷基，或者適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
46、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合在一起為氧，并且D為氮，或者D和E合在一起為氧并且B為氮，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
47、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合在一起為硫，并且D為氮，或者D和E合在一起為硫且B為氮，Y和Z中的一個(gè)是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
48、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合在一起，并且D為氮，或者D和E合在一起，并且R為氮，Y和Z中的一個(gè)是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或者適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
49、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A、B、D和E中的一個(gè)為氮，其余三個(gè)為碳，Y和Z中的一個(gè)為硫，X＝NH，Ar為可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
50、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A-E是碳，Y和Z中的一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫，或如果在氮上時(shí)可以是低級(jí)烷基。
51、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合在一起為氧，其余一對(duì)都是碳，Y和Z中的一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或如果適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子，或如果在氮上可以是低級(jí)烷基。
52、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合起來(lái)為硫，其余一對(duì)都是碳，Y和Z中的一個(gè)是氮，Ar是可任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子，或如果在氮上可以是低級(jí)烷基。
53、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合起來(lái)為氮，其余一對(duì)都是碳，Y和Z中的一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或如果在氮上可以是低級(jí)烷基。
54、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合在一起為氧，且E為氮，或者D和E合起來(lái)為氧且A為氮，Y和Z中的一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯環(huán)，并且R5-R8為氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子，或如果在氮上則可以是低級(jí)烷基。一個(gè)適當(dāng)?shù)沫h(huán)結(jié)構(gòu)是
55、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合起來(lái)為硫，且E為氮，或者D和E合起來(lái)為硫且A為氮，Y和Z中的一個(gè)是硫，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子，或如果在氮上可以是低級(jí)烷基。
56、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0，A和B合起來(lái)且E為氮，Y和Z中的一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或如果在氮上可以是低級(jí)烷基，或在適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
57、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合起來(lái)為氧且D為氮，或者D和E合起來(lái)為氧且A為氮，Y和Z中的一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或在適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
58、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合起來(lái)為硫且D為氮，或者D和E合起來(lái)為硫且B為氮，Y和Z中的一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或在適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
59、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合在一起，且D為氮，或者D和E合在一起，且B為氮，Y和Z中的一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或在適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
60、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A、B、D或E中的一個(gè)為氮，其余三個(gè)為碳，Y和Z中的一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或在適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
61、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A-E是碳，Y和Z中的一個(gè)是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或如果適當(dāng)可以是孤對(duì)電子。適當(dāng)?shù)沫h(huán)結(jié)構(gòu)是
62、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合在一起為氧，剩余一對(duì)都是碳，Y和Z中的一個(gè)是氧，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或者適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
63、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合起來(lái)為硫，剩余的一對(duì)都是碳，Y和Z中的一個(gè)是氧，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或在適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
64、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合起來(lái)為氮，剩余的一對(duì)都是碳，Y和Z中的一個(gè)是氧，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子，或如果在氮上時(shí)可以是低級(jí)烷基。
65、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合起來(lái)為氧并且E為氮，或者D和E合起來(lái)為氧并且A為氮，Y和Z中的一個(gè)是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
66、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合起來(lái)為硫，并且E為氮，或者D和E合起來(lái)為硫并且A為氮，Y和Z中的一個(gè)是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。適當(dāng)?shù)沫h(huán)結(jié)構(gòu)是 67、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0，A和B合在一起并且E為氮，Y和Z中的一個(gè)是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或如果在氮上可以是低級(jí)烷基或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
68、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合起來(lái)為氧并且D為氮，或者D和E合起來(lái)為氧并且B為氮，Y和Z中的一個(gè)是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
69、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合在一起為硫并且D為氮，或者D和E合在一起為硫并且B為氮，Y和Z中的一個(gè)是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
70、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A和B合在一起并且D為氮，或者D和E合在一起并且B為氮，Y和Z中的一個(gè)是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
71、本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選形式具有n＝0或1，A、B、D或E之一為氮，其余三個(gè)是碳，Y和Z中的一個(gè)是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。本發(fā)明的最優(yōu)選形式1.本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選形式是其中A-E、Y和Z都是碳，n＝0，X＝NH，A是苯基，R2是間位溴代，m＝1，并且R3-R8都是氫。
2.本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選形式是其中A-E、Y和Z都是碳，n＝1，X＝NH，Ar是苯基，R1是〔R〕-CH3，并且R2-R8都是氫。
3.本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選形式是其中A和B是碳，D和E合起來(lái)是氮，Y和Z是碳，n＝0，X＝NH，A是苯基，R2是間位溴代，m＝1，并且R4-R8都是氫。
4.本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選形式是其中A和B合起來(lái)為硫，E是氮，D、Y和Z是碳，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是間位溴代，m＝1，并且R6-R8都是氫。
5.本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選形式是其中A和B合起來(lái)為氧，E是氮，D、Y和Z是碳，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是間位溴代，m＝1，并且R4和R6-R8都是氫。
6.本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選形式是其中A和B合起來(lái)為氮，E是氮，D、Y和Z是碳，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是間位溴代，m＝1，并且R4和R6-R8都是氫。
7.本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選形式是其中A和B合起來(lái)為氮，D和E分別是氮，Y和Z是碳，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是間位溴代，m＝1，并且和R6-R8都是氫。
8.本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選形式是其中A和B合起來(lái)為氮，E是氮，Y和Z是碳，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是間位溴代，m＝1，并且R4、R7和R8是氫，R6是甲基。
9.本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選形式是其中A和B合起來(lái)為氮，E是氮，Y和Z是碳，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是間位溴代，m＝1，并且R4、R7和R8是氫，R5是甲基。
10.本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選形式是其中A和E為氮，B、D、Y和Z都是碳，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是間位溴代，m＝1，并且R3-R8都是氫。
11.本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選形式是其中A和B合起來(lái)為氮，E是氮，Z是亞乙基，Y是C-C鍵，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是間位溴代，m＝1，并且R4和R6-R8都是氫。
12.本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選形式是其中A-E都是碳，Z是硫，Y是C-C鍵，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是間位溴代，m＝1，并且R3-R6都是氫。
13.本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選形式是其中A-E都是碳，Z是硫，Y是C-C鍵，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是間位溴代，m＝1，R5是硝基并且R3、R4和R6都是氫。
14.本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選形式是其中A-E都是碳，Z是硫，Y是C-C鍵，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是間位溴代，m＝1，R5是氨基并且R3、R4和R6都是氫。
15.本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選形式是其中A-E都是碳，Z是硫，Y是C-C鍵，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是間位溴代，m＝1，R6是甲氧基并且R3-R5都是氫。
16.本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選形式是其中A為氮，D和E合起來(lái)和Z是硫，并且Y是C-C鍵，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是間位溴代，m＝1，并且R3為氫。
17.本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選形式是其中A-E都是碳，Z是氮且Y是C-C鍵，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是間位溴代，m＝1，并且R3-R6和R8都是氫。
18.本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選形式是其中A-E都是碳，Y是氮且Z是C-C鍵，n＝0，X＝NHz，Ar是苯基，R2是間位溴代，m＝1，并且R3-R6和R8都是氫。
可按照多種可代用的反應(yīng)次序制備本發(fā)明的化合物。
應(yīng)了解的是在式I中的三環(huán)結(jié)構(gòu)中有A-E的環(huán)是芳族環(huán)?！胺甲濉笔侵腑h(huán)的所有成員都分享電子，并且在環(huán)成員間有共振。本發(fā)明化合物的制備路線流程1制備優(yōu)選的1組化合物將市售的3-氨基-2-萘甲酸與甲酰胺縮合得到苯并喹唑啉核(DMF是二個(gè)甲基甲酰胺)。將羰基轉(zhuǎn)化成鹵化物，然后用適當(dāng)?shù)陌穫?cè)鍵置換之。可按下表中給出的這一路線制得有代表性的化合物實(shí)例。流程2制備優(yōu)選的4組〔3，2-g〕異構(gòu)體硝代5-甲基-2-苯甲酸甲酯并分離異構(gòu)體，得到2，4-二硝基苯甲酸酯。氨的甲醇溶液將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的苯甲酰胺，并且DMF二叔丁氧基乙縮醛縮合酰胺氮和芐甲基。在阮內(nèi)鎳上還原硝基基團(tuán)生成胺，同時(shí)環(huán)化吡咯和嘧啶酮環(huán)，得到所需的吡咯并〔3，2-g〕喹唑硐。同POCI3轉(zhuǎn)化氯化物，然后用所需的胺取代氯。
流程3-優(yōu)選的5組〔4，5-g〕異構(gòu)體的合成路線為合成〔4，5-g〕異構(gòu)體，用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法在第6位硝代7-氯喹啉-4-酮。然后用甲醇鹽取代活化的7-鹵化物，裂解甲基酯，將硝基基團(tuán)還原成氨基，并用甲酸環(huán)化噁唑環(huán)。用五硫化二磷再用甲基碘活化第4位，用適當(dāng)?shù)陌分脫Q4-甲基硫代基團(tuán)而完成合成過(guò)程。流程4-合成優(yōu)選的5組〔5，4-g〕異構(gòu)體的路線為合成〔5，4-g〕異構(gòu)體，用KOH置換已知5-氯-2，4-二硝基苯甲酰胺的氯原子，然后將兩個(gè)硝基基團(tuán)催化還原成二氨基羥基苯甲酰胺。用過(guò)量原甲酸酯處理該化合物同時(shí)環(huán)化噁唑和嘧啶酮環(huán)，得到所需的三環(huán)核。用POCI3或其他適當(dāng)?shù)穆然瘎┗罨?-氧代基團(tuán)，然后用適當(dāng)?shù)陌分脫Q所需的化合物。流程5-合成優(yōu)選的6組〔4，5-g〕異構(gòu)體的路線為合成-〔4，5-g〕異構(gòu)體，用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法在第6位硝化7-氯喹唑-4-酮。然后用甲硫酸鹽離子置換被活化的7-鹵化物，在反應(yīng)條件下裂解所得到的硫代甲基酯得到相應(yīng)的硫醇。用非催化方法，例如用氫硫化物離子或Zn/AcOH處理以還原硝基基團(tuán)，并且原甲酸酯環(huán)化噻唑環(huán)。用五硫化二磷再用甲基碘活化第4位，并且適當(dāng)?shù)陌分脫Q4-甲基硫代基團(tuán)以完成合成過(guò)程。流程6-合成優(yōu)選的6組〔5，4-g〕異構(gòu)體的路線為了合成〔5，4-g〕異構(gòu)體，用NaSH置換已知的5-氯-2，4-二硝基苯甲酰胺的氯原子，并伴隨還原4-硝基基團(tuán)得到氨基硝基苯甲酰胺二硫化物。用氫硼化物處理該化合物，然后用甲酸環(huán)化噻唑環(huán)，得到苯并噻唑衍生物。環(huán)化第二個(gè)硝基基團(tuán)，然后用原甲酸酯環(huán)化，得到所需的三環(huán)嘧啶酮。用POCI3或其他適當(dāng)?shù)穆然瘎┗罨?-氧代基團(tuán)，然后用適當(dāng)?shù)陌分脫Q，得到所需的化合物。流程7-合成7組化合物的路線用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法在第6位硝化7-氯喹唑-4-酮。然后用氨置換7-氯代化合物。如果需要3，N-烷基取代基，可使用適當(dāng)?shù)牟反姘?。用Pearlman氏催化劑還原得到6，7-二氨基喹唑酮，用甲酸處理該產(chǎn)物，將其環(huán)化成咪唑并喹唑酮。用五硫化二磷再用甲基碘活化第4位，并用適當(dāng)?shù)陌分脫Q4-甲基硫代基團(tuán)以完成合成過(guò)程。流程8-合成優(yōu)選的10組〔4，3-g〕異構(gòu)體的路線使2，4-二甲基苯胺重氮化，并環(huán)化成苯并吡唑。硝化該產(chǎn)物，然后用酪酸氧化并用RaNi還原硝基基團(tuán)得到的所需的鄰氨基苯甲酸衍生物。用甲脒將該衍生物環(huán)化成嘧啶酮，并按通常方式活化并在第4位置換。流程9-合成優(yōu)選的10組〔3，4-g〕異構(gòu)體的路線硝化2，5-二甲基乙酰苯胺，并皂化掉乙酸酯基團(tuán)。重氮化得到所需的苯并吡唑，然后將其氧化成相應(yīng)的苯甲酸衍生物。用Pd/C催化還原硝基基團(tuán)，然后乙酸甲脒使環(huán)環(huán)化。以通常方式活化嘧啶酮以置換之，然后在第4位上引入適當(dāng)?shù)陌罚玫剿璧幕衔?。流?0-合成優(yōu)選的11組〔4，5-g〕異構(gòu)體的路線按上文流程7中所述方法制備6，7-二氨基喹唑啉。可通過(guò)重氮化環(huán)化該化合物以得到三唑并喹唑酮，然后按前述方法通過(guò)五硫化二磷和甲基碘活化羰基，并用適當(dāng)?shù)陌分脫Q得到所需產(chǎn)物。流程11-合成優(yōu)選的13組A和E氮化合物的路線按上述方法制備6，7-二氨基喹唑啉?？捎?，5-二羥基-1，4-二噁唑處理將該化合物環(huán)化成吡嗪并喹唑酮，然后按前述方法用五硫化二磷和甲基碘活化羰基，并用適當(dāng)?shù)陌分脫Q后得到所需產(chǎn)物。流程12-合成優(yōu)選的13組R和E氮化合物的路線1，3-二氨基苯與氯醛和羥胺反應(yīng)，然后用濃硫酸環(huán)化得到雙靛紅型三環(huán)。用過(guò)氧化氫氧化得到二氨基二酸。用甲脒雙環(huán)化該化合物，并用POCl3或等同物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的二氯化物?？梢越?jīng)氫化裂解置換其余的氯化物或用適當(dāng)?shù)挠H核試劑將其加到R5中而用所需胺完成單置換。流程13-合成優(yōu)選的33組〔4，5-f〕異構(gòu)體的路線硝化6-乙酰氨基喹唑-4-酮得到5-硝基衍生物。用稀HCl水解酰胺，然后用Pearlman氏催化劑還原得到5，6-二氨基喹唑酮。借助甲酸稠合咪唑環(huán)得到母體環(huán)骨架，然后按前述方法通過(guò)五硫化二磷和甲基碘活化羰基，并用適當(dāng)?shù)陌分脫Q得到所需的產(chǎn)物。流程14-合成優(yōu)選的33組〔4，5-h〕異構(gòu)體的路線借助本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法硝化7-氯喹唑-4-酮，得到作為次要產(chǎn)物的8-硝基衍生物。純化該產(chǎn)物并在高溫度和壓力下用氨置換氯，得到5-氨基化合物，然后以Pearlman氏催化劑(置于碳上的氫氧化Pd)還原該化合物，得到7，8-二氨基喹唑酮。用甲酸衍生物稠合咪唑環(huán)得到母體環(huán)骨架，然后按前述方法通過(guò)五硫化二磷和甲基碘活化羰基并用適當(dāng)?shù)陌分脫Q得到所需的產(chǎn)物。流程15-合成優(yōu)選的39組〔3，2-d〕異構(gòu)體的路線用巰基甘醇酸乙酯和加在偶極性質(zhì)子惰性溶劑中的堿處理2-氟芐腈或其被適當(dāng)取代的衍生物，得到3-氨基苯并噻吩-2-羧酸乙酯衍生物。用甲酰胺將其環(huán)化成所需的苯并噻吩并嘧啶酮，按標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)用氯置換羰基，并用適當(dāng)?shù)陌分脫Q氯化物得到所需的化合物，或其可以很容易地轉(zhuǎn)化成這些化合物的前體。流程16-合成優(yōu)選的39組〔3，2-d〕異構(gòu)體的路線按改動(dòng)的流程15甲所述的路線，在氟原于間位鋰化適當(dāng)被取代的氟苯，然后羰基化。經(jīng)肟形成和脫水作用使醛轉(zhuǎn)化成適當(dāng)?shù)?-氟芐腈衍生物。另外可以羧化最初的陰離子并通過(guò)酰胺將所得酸轉(zhuǎn)化成所需的腈。然后使其通過(guò)流程15中所述的一系列反應(yīng)，制備不能通過(guò)在2-氟芐腈上取代得到的衍生物。流程17-合成優(yōu)選的39組〔2，3-d〕異構(gòu)體的路線可用2-溴苯硫羥酸鹽單置換市售的4，6-二氯嘧啶以得到二酰基硫醚?？捎肔DA在嘧啶環(huán)的5位上使該化合物金屬化，用Me3SnCl淬火以形成鹵代錫烷。分子內(nèi)Stille偶聯(lián)該鹵代錫烷所需的4-氯苯并噻吩并〔2，3-d〕嘧啶，可從其中置換氯以得到所需的產(chǎn)物。流程18-合成優(yōu)選的41組〔3′，2′2，3〕〔4，5-d〕異構(gòu)體的路線于低溫度下在醚中進(jìn)行3-溴噻吩上的鹵素-金屬交換，然后用硫再用溴代乙酸甲酯處理以得到(噻吩-3-基硫代)乙酸甲酯。使用N-甲基甲酰苯胺在噻吩基環(huán)上引入一個(gè)2-甲酰基團(tuán)以進(jìn)行Vilsmeier甲?；鴽](méi)有誘導(dǎo)3-羥基丁醛環(huán)化。使醛反應(yīng)生成肟，然后進(jìn)行甲磺酰氯/NEt3脫水得到相應(yīng)的腈，在含NEt3的DMSO中加熱到100℃使腈環(huán)化成3-氨基噻吩并〔3，2-b〕噻吩-2-羧酸甲酯。用甲酰胺或其功能等同物進(jìn)行嘧啶酮稠合，活化4-酮取代基并以通常方式置換得到所需的產(chǎn)物。流程19-合成優(yōu)選的41組〔2′，3′2，3〕〔5，4-d〕異構(gòu)體的路線用LDA使3-溴噻吩在2位上發(fā)生金屬化。用硫的1等同物，然后用4，6-二氯嘧啶的一種等同物使該陰離子淬火，得到噻吩并嘧啶并硫醚。用LDA在嘧啶環(huán)的5位上進(jìn)行選擇性金屬化，然后進(jìn)行甲錫烷基化得到Stille偶聯(lián)的前體。偶聯(lián)后用適當(dāng)?shù)陌分脫Q4-氯得到所需的產(chǎn)物。流程20-合成優(yōu)選的44組〔4′，5′2，3〕〔4，5-d〕異構(gòu)體的路線使噻吩烷-2，4-二酮與POCl3和DMF反應(yīng)得到2，4-二氯噻唑-5-碳醛。然后通過(guò)鹵素—金屬交換和水解選擇性除去2-氯以保護(hù)作為乙縮醛的醛。經(jīng)肟形成和脫水使醛氧化成相應(yīng)的腈，在堿性條件下用新鮮2-硫基乙酰胺處理理4-氯-5-氰基噻唑得到6-氨基噻唑并〔2，3，-d〕噻唑-5-碳酰胺。用原甲酸乙酯將其環(huán)化成三環(huán)，用以通常方式用POCl3置換羰基，然后用適當(dāng)?shù)陌分脫Q該氯化物以得到所需的產(chǎn)物。流程21-合成優(yōu)選的4組〔4′，5′2，3〕〔4，5-d〕異構(gòu)體的路線用丁基鋰鋰化1，N-芐基-4，5-二溴咪唑并用DMF使之?；?。使溴醛與巰基乙醇酸乙酯和加在DMSO中的堿反應(yīng)得到所需的氨基噻吩并咪唑。再次用甲酰胺或其等同物使之甲成環(huán)，使三環(huán)噻啶酮在4位上氯化并用適當(dāng)?shù)陌分脫Q之，以得到所需的產(chǎn)物。流程22-合成優(yōu)選的49組〔2′，3′2，3〕〔4，5-d〕異構(gòu)體的路線使2-氯煙酰腈與巰基乙酸甲酯反應(yīng)得到3-氨基吡啶并〔2，3-d〕噻吩-2-羧酸甲酯。使嘧啶酮環(huán)與甲酰胺稠合得到相應(yīng)的吡啶并噻吩并嘧啶酮，然后使之在羰基上氯化并以通常方式用適當(dāng)?shù)陌分脫Q，得到所需的化合物。流程23-合成優(yōu)選的50組〔3，2-d〕異構(gòu)體的路線用溴代乙酸乙酯使被適當(dāng)取代的苯鄰甲內(nèi)酰氨基腈衍生物N-烷基化，并用KOBu處理該反應(yīng)的產(chǎn)物以閉合吡咯環(huán)，得到3-氨基吲哚-2-羧酸乙酯，用甲酰胺使嘧啶酮環(huán)與該酯融合，并用POl3使羰基轉(zhuǎn)化成氯化物。用適當(dāng)?shù)陌分脫Q氯得到所需的化合物。流程24-合成優(yōu)選的50組〔2，3-d〕異構(gòu)體的路線用衍生于氰基乙酸甲酯和KOBut的陰離子置換2-氟硝基苯的氟化物。經(jīng)自發(fā)閉合吡咯環(huán)使硝基溫和還原或氨基以得到2-氨基吲哚-3-羧酸乙酯。用甲酰胺使嘧啶酮環(huán)融合到該化合物上，并用POCI3使羰基轉(zhuǎn)化成氯化物。用適當(dāng)?shù)陌分脫Q氯得到所需的化合物。流程25-合成優(yōu)選的61組〔3，2-d〕異構(gòu)體的路線用溴乙酸甲酯使2-氰基苯酚0-烷基化，然后用強(qiáng)堿處理得到3-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。用甲酰胺使嘧啶酮融合到該酯上，并用Vilsmeier試劑將羰基轉(zhuǎn)化成氯化物。用適當(dāng)?shù)陌分脫Q得到所需的化合物。生物學(xué)這些化合物是人EGF受體酪氨酸激酶及包括ERB-B2、ERB-B3和ERB-B4受體激酶在內(nèi)之其他EGF受體家族其他成員的強(qiáng)有力的和選擇性的抑制劑，并可用于治療哺乳動(dòng)物的增殖性疾病。這些抑制劑可阻止那些其分裂是由該受體激酶家族中一個(gè)或多個(gè)成員驅(qū)使之細(xì)胞的細(xì)胞分裂。其中可包括期望阻止分裂的正常細(xì)胞，例如那些因該激酶家族過(guò)表達(dá)或突變而轉(zhuǎn)化的細(xì)胞，如預(yù)后不良的乳腺癌細(xì)胞中EGFR、FRB-B2和ERB-B3的過(guò)表達(dá)及ERB-B2突變成癌蛋白質(zhì)NEU是細(xì)胞轉(zhuǎn)化的主要因素。鑒于優(yōu)選的化合物是沒(méi)有高度毒性的并且沒(méi)有顯示出強(qiáng)有力的生長(zhǎng)抑制性質(zhì)(由于它們對(duì)EGFR激酶家族之抑制作用是高度特異的)，所以它應(yīng)比大多數(shù)抗腫瘤和抗細(xì)胞增殖藥物有更清楚的毒性曲線。它們與目前抗腫瘤藥物的很不同的作用方式應(yīng)利于將其用于那些預(yù)期與可得到的治療劑有協(xié)同作用的多藥物治療中。
已顯示本發(fā)明的化合物以高親和力結(jié)合于激酶的三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合位點(diǎn)，而成為強(qiáng)有力的EGF受體酪氨酸激酶的可逆抑制劑?；跈z測(cè)衍生于蛋白質(zhì)PLC-υ1(一種已知的EGFR磷酸化底物)之磷酸化位點(diǎn)的肽的磷酸化作用，發(fā)現(xiàn)這些化合物對(duì)酶的酪氨酸激酶活性表現(xiàn)有很強(qiáng)的即從10μM至50μM的IC50值。這一數(shù)據(jù)示于表1中。
生物學(xué)數(shù)據(jù)材料和方法表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶的純化—用下述方法從過(guò)表達(dá)EGF受體的A431人表皮樣癌細(xì)胞中分離人EGF受體酪氨酸激酶。在加有50％Delbuco氏改良的Eagle培養(yǎng)基和含10％胎牛血清之50％HAMF-12營(yíng)養(yǎng)增養(yǎng)基(Gibco)的旋轉(zhuǎn)瓶中培養(yǎng)細(xì)胞。在兩倍體積的含20mM2-(4N-〔2-羥乙基〕哌嗪-1-基)乙磺酸(Hep-es)(pH7.4)、5mM亞乙二醇雙(2-氨基乙醚)N，N，N’，N’-四乙酸、1％Tritom X-100、10％甘油、0.1mM原釩酸鈉、5mM氟化鈉、4mM焦磷酸、4mM苯甲酰胺、1mM二硫蘇糖醇、80μg/ml抑蛋白酶肽、40μg/mL亮抑蛋白酶肽和1mM苯基甲基磺酰氟的緩沖液中約109個(gè)細(xì)胞溶解。以25,000g離心10分鐘后，用10mL先前已在50mM Hepes、10％甘油、0.1％Triton X-100和150mM NaCl(pH7.5)(平衡緩沖液)中平衡過(guò)的麥胚凝集素—瓊脂糖將上清液4℃平衡2小時(shí)。用加在平衡緩沖液中的1M NaCl從樹(shù)脂上洗去污染的蛋白質(zhì)，并先用加在平衡緩沖液中的0.5M N-乙?；?1-D-葡糖胺，再用1mM尿素洗脫酶。用0.1mg/ml EGF洗脫酶。用考馬斯蘭染色的聚丙烯酰胺電泳凝膠估測(cè)受體似乎是均質(zhì)的。
IC50值的測(cè)定——在含有25mM Hepes(pH7.4)、5mM MgCl2、2mM MnCl2、50μM釩酸鈉、5-10ng EGF受體酪氨酸激酶、200μM底物肽(Ac-Lys-His-Lys-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Ser-Ala-Tyr472-Glu-Glu-Val-NH2，根據(jù)氨基酸序列推導(dǎo)的(已證明Tyr472是受EGF受體酪氨酸激酶作用而磷酸化的PLC(磷脂酶C)-r1中的四個(gè)酪氨酸之-〔Wah1，M.I.；Nishibe，S；Kim，J.W.；Kim，H.；Rhee，S.G.；Carpenter，G.J.Biol.Chem.，(1990)，265，3944-3948〕，并且從該位點(diǎn)周圍的酶序列衍生的肽是酶的極好底物)、含有1μCi〔32P〕ATP的10μM ATP中進(jìn)行，并在室溫下保溫10分鐘。加入2ml 75mM磷酸終止反應(yīng)，并通過(guò)2.5cm磷酸纖維素濾膜以結(jié)合該肽。用75mM磷酸將濾膜洗5次并放在含5mL閃爍液(Readygel Beckman)的小管中。
表1EGF受體酪氨酸激酶抑制作用

按實(shí)驗(yàn)部分詳述方法顯色的附圖中所示凝膠證明了本發(fā)明的化合物在阻斷全細(xì)胞中某些EGF刺激的細(xì)胞分裂信號(hào)發(fā)生過(guò)程的效力。凝膠左側(cè)的數(shù)字指出分子量標(biāo)準(zhǔn)品(千道爾頓)的位置。標(biāo)示對(duì)照的泳道顯示在沒(méi)有EGF刺激的情況下生長(zhǎng)相關(guān)信號(hào)的表達(dá)程度，而標(biāo)志為EGF(或PDGF或b-FGF)的泳道則顯示生長(zhǎng)因子相關(guān)信號(hào)的大小。其他泳道顯示指定量的定名藥物對(duì)所檢測(cè)之生長(zhǎng)因子刺激的活性的影響，證明本發(fā)明的化合物在全細(xì)胞中具有與其抑制EGF受體之酪氨酸激酶活性的能力相一致的有效作用。
還參見(jiàn)圖1——8中所示的結(jié)果。
酪氨酸激酶抑制劑的抗增殖性質(zhì)IC50(nm)<

B104-1-1用neu癌基因轉(zhuǎn)染的NIH-3T3小鼠成纖維細(xì)胞stern et al.，Science234，PP.321-324(1987)；SK-BR-3過(guò)表達(dá)erb B-2和erb B-3的人乳腺癌；MDA-468過(guò)表達(dá)EGF受體的人乳腺癌。軟凝膠克隆產(chǎn)生試驗(yàn)使細(xì)胞單層與適當(dāng)?shù)幕衔锝佑|1——3天，然后用加溫的無(wú)血清培養(yǎng)基洗掉之。用胰蛋白酶處理細(xì)胞單層并以10,000個(gè)細(xì)胞/ml接種于含有10％胎牛血清和0.4％瓊脂糖，但沒(méi)有藥物的DMEM/FR培養(yǎng)基中。將1ml該溶液加于35mm培養(yǎng)皿中的含0.8％瓊脂糖之同樣培養(yǎng)基的底層上，并在含5％CO2的加濕大氣環(huán)境中37℃保溫。3周后使用影象定量分析法計(jì)數(shù)集落數(shù)。結(jié)果參見(jiàn)圖9。
應(yīng)理解的是，為提高其活性可將本文所述的化合物與其他成分合用。這些附加成分是阿霉素、紅豆杉醇、順鉑等抗腫瘤劑。
已發(fā)現(xiàn)本文所述的化合物可抑制erb-B2和erb-B4受體，因此與上述抗腫瘤劑合用時(shí)顯著地增加了其臨床應(yīng)用活性。
參見(jiàn)J.Basalga et al.，Antitumor Effects of Doxorubicin in Com-bination With Anti-Epidermal Growth Factor Receptor MonoclonalAntibodies.JNCI，1993，85，1327和Z.Fan et al.Antitumor EffectofAnti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies PlusCis Diarrminedichhoroplatinum on Well Established A431 CellXenografts.Cancer Res.1993，53，4637。
化學(xué)實(shí)驗(yàn)在下文列出的優(yōu)選實(shí)例中所有溫度均為攝氏度，除特別指出者外所有份數(shù)均為重量份。實(shí)施例14-(3-溴代苯胺基)苯并〔g〕喹唑啉鹽酸化物3H-苯并〔g〕喹唑-4-酮。在攪拌的甲酰胺中將3-氨基-2-荼甲酸于N2環(huán)境下加熱至135℃維持30分鐘，并再加熱到175℃維持2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒到強(qiáng)烈攪拌的含jK的稀NaOH溶液(0.2M，50ml)上，真空過(guò)濾收集固體物，用水沖洗(2×25ml)并在真空烘箱中60℃干燥，得到作為淡黃褐色固體物的苯并〔g〕-3H-喹唑-4-酮(3.49g，89％)。1H NMR(DMSO)δ12.08(1H，brs)，8.84(1H，s)，8.24(1H，s)，8.21(1H，d，J＝7Hz)，8.10(1H，d，J＝7Hz)，8.09(1H，s)，7.62(2H，五元環(huán)的表觀d，Jd＝1.3Hz，Jp＝6.7Hz)。
4-氯代苯并〔g〕喹唑啉。將加在POCl3(40ml)中苯并〔g〕-3H-喹唑-4-酮(3.49g，18mmol)的懸液在N2環(huán)境下加熱回流3小時(shí)。減壓下除去揮發(fā)物，并使殘留物分配于氯仿(200ml)和稀Na2HP4水溶液(1M，50ml)之間。通過(guò)硅凝膠塞(50g)過(guò)濾有機(jī)相，然后用溶于CHCl3(500ml)的20％EtOAc洗脫該塞。在減壓下濃縮合并的洗脫物得到4-氯代苯并〔g〕喹唑啉(1.20g，31％)桔黃色固體物。1H NMR(DMSO)δ9.04(1H，S)，8.91(1H，S)，8.65(1H，S)，8.20-8.09(2H，m)，7.75-7.60(2H，m)。
4-(3-溴代苯胺基)苯并〔g〕喹唑啉鹽酸化物。在攪拌的甲氧基乙醇(5ml)中，將4-氯代苯并〔g〕喹唑啉((214mg，1.0mmol)、3-溴代苯胺(213mg，1.25mmol)和NEt3(202mg，2.0mmol)在N2環(huán)境下95℃加熱6小時(shí)。減壓下除去揮發(fā)物并用MeOH研制殘留的固體物。經(jīng)硅藻土過(guò)濾后從EtOH/稀鹽酸混合物(1∶4，0.05M酸，50ml)中重結(jié)晶出固體物，得到作為黃綠色固體物的4-(3-溴代本胺基)苯并〔g〕喹唑啉鹽酸化物(71mg，18％)。
1H NMR(DMSO)δ14.0(1H brs)，9.65(1H，s)，9.01(1H，s)，8.47(1H，s)，8.29(1H，d，J＝8.4Hz)，8.24(1H，d，J＝8.4Hz)，8.18(1H，slbrs)，7.9-7.82(2H，m)，7.78 (1H，t，J＝7.5Hz)，7.58(1H，d，J＝8Hz)，7.51(1H，t，J＝8Hz)。 實(shí)施例24-(〔R〕-1-苯基乙氨基)苯并〔g〕喹唑啉鹽酸化物在攪拌的甲氧基乙醇(2ml)中將4-氯代苯并〔g〕喹唑啉(107mg，0.5mmol)、〔R〕-1-苯基乙胺(72mg，0，6mmol)和NEt3(202mg，2.0mmol)于N2環(huán)境下100℃加熱90分鐘。用CHCl3，(10ml)稀釋冷卻后的反應(yīng)混合物，并加稀鹽酸(0.2M，15mL)振蕩。經(jīng)Buchner過(guò)濾收集深黃色沉淀物，用水(5ml)沖洗，并于60℃真空干燥得到作為黃色固體物的4-(〔R〕-1-苯乙氨基)苯并〔g〕喹唑啉鹽酸化物水合物。1H NMR(DMSO)δ14.75(1Hbrs)，10.85(1H，d，J＝8.0Hz)，9.61(1H，s)，8.90(1H，s)，8.36(1H，s)，8.18(1H，d，J＝8.2Hz)，7.82(1H，t，J＝7.6Hz)，7.74(1H，t，J＝7.4Hz)，7.56(2H，d，J＝7.5KHz)，7.39(2H，t，J＝7.6Hz)，7.30(1H，t，J＝7.4Hz)，5.92(1H，pentet，J＝7.2Hz)，1.76(3H，d，J＝7.2Hz)。實(shí)施例34-(3-溴代苯胺基)吡咯并〔3，2-g〕喹唑啉N-(5-(E，2-二甲氨基乙烯基)-2，4-二硝基苯甲?；?-N，N’-二甲基甲脒。向溶于DMF(10ml)的5-甲基-2，4-二硝基苯甲酰胺(Blatt，A.H.，J.Org.Chem.1960，25，2030(2.25g，10mmol)溶液內(nèi)加入叔丁氧基-雙(二甲氨基)甲烷(6.2ml，30ml)。于55℃將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。減壓下蒸發(fā)溶劑并將殘留物懸浮于水中。過(guò)濾沉淀物并用水和乙醚洗，得到N-(5-(E，2-二甲氨基乙烯基)-2，4-二硝基苯甲?；?-N，N’-二甲基甲脒(2.76g，84％)。1HNMR(DMSO)δ8.55(1H，s)，8.47(1H，s)，8.04(1H，d，J＝13.0Hz)，7.76(1H，s)，5.95(1H，d，J＝13.0Hz)，3.21(3H，s)，3.00(9H，m)。
4-氧代-3H-吡咯并喹唑啉，于1500psi和室溫條件下，在搖擺式壓熱器中將N-(5-(E，2-二甲氨基乙烯基)-2，4-二硝基苯甲?；?-N’N’-二甲基甲脒(600mg，1.79mmol)和阮氏鎳(200mg)在THF-MeOH(25∶25ml)中混合物氫化22小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑并真空濃縮濾液。在異丙醇中研磨粗產(chǎn)物并過(guò)濾之。然后用異丙醇和乙醚洗固體物并于40℃真空干燥，得到4-氧代-3H-吡咯并喹唑啉(190mg，58％)鮮紅色固體物。
1H NMR(DMSO)δ11.8(1H，brs)，11.6(1H，brs，)8.43(1H，s)，7.95(1H，s，J＝3.1Hz)，7.73(1H，d，J＝3.4Hz)，7.55(1H，s)，6.58(1H，d，J＝3.4Hz)。
4-(3-溴代苯胺基)吡咯并〔3.2-g〕喹唑啉。
于N2環(huán)境下將溶于POCl3(5ml)的4-氧代-3H-吡咯并喹唑啉(100mg，0.54mmol)回流20小時(shí)。將所得暗紅色溶液冷卻到室溫并用乙酸乙酯(2×20ml)提取之。干燥(Na2SO4)并濃縮有機(jī)層得到紅色固體物(30mg)。不作進(jìn)一步純化即將其懸浮在含間位溴代苯胺(0.1ml，0.8mmol)的2-丙醇(2ml)中。然后將此反應(yīng)混合物回流1小時(shí)。過(guò)濾所得亮黃色沉淀物并用水和乙醚洗滌，得到4-(3-溴代苯胺基)吡咯并〔3，2-g〕喹唑啉(15mg，8％)。
1H NMR(DMSO)δ11.7(1H，brs)，10.5(1H，brs)，8.89(1H，s)，8.73(1H，brs)，8.16(1H，s)，7.80(3H，m)，7.35(2H，s)，6.77(1H，s)。實(shí)施例44-(3-溴代苯胺基)噻唑并〔5，4-g〕喹唑啉5，5’-二硫雙(4-氨基-2-硝基苯甲酰胺)。攪拌下，將NaSH在合水MeOH的溶液(按照Vogel，in“Elementary PracticalOrganic Chemistry，Part1”所述方法制備)逐滴加入到5-氯-2，4-二硝基苯甲酰胺(5.00g，0.020mmol)在THF/MeOH的混合物(1∶1，200mmol)制成的溶液內(nèi)，直至觀察不到反應(yīng)時(shí)為止(TLC分析)。然后用水稀釋該溶液并用CH2Cl2洗滌之。用濃鹽酸酸化含水部分，用EtOAC提取，并匯集提取物得到油狀固體物，然后加MeOH將其強(qiáng)烈攪拌3小時(shí)。過(guò)濾除所得沉淀物，得到5，5’-二硫雙(4-氨基-2-硝基苯甲酰胺)(3.11g，64％)的褐色粉末。
1H NMR(DMSO)δ8.88(1H，brs)，8.33(1H，brs)，7.99(1H，s)，7.94(1H，s)，3.6-3.3(2H，brs)。
5-硝基苯并噻唑-6-羧酰胺(carboxamide)將NaBH4(0.50g，0.013mmol)加到強(qiáng)烈攪拌的5，5’-二硫雙(4-氨基-2-硝基苯甲酰胺)(3.00g，7.13mmol)在MeOH(60ml)中制成的懸液內(nèi)。10分鐘后用濃HCl酸化溶液，用EtOAC提取，并迅速匯集得到可直接使用的不穩(wěn)定固定物4-氨基-5-錄-2-硝基苯甲酰胺。將此粗材料溶解于在溫和回流下加熱2小時(shí)的甲酸(50ml)中，然后濃縮至干。加MeOH/EtOAC(1∶19)研制殘留物，并過(guò)濾回收未反應(yīng)的二硫化物(1.41g)。濃縮濾液并在硅膠上層析。用EtOAC/石油醚(4∶1)洗脫得到初餾物，EtOAC洗脫得到5-硝基苯并噻唑-6-羧酰胺(1.31g，41％)的黃色粉末。
1H NMR(DMSO)δ9.70(1H，s)，8.71(1H，s)，8.52(1H，s)，8.25(1H，brs)，7.78(1H，brs)。
噻唑并〔5，4-g〕喹唑-4(3H)-酮。在60psi條件下，于5％Pd/C上將5-硝基苯并噻唑-6-羧酰胺(-carboxamide)(0.30g，1.34mmol)在MeOH/EtOAC(1∶1，25ml)中制成的溶液氫化1小時(shí)，得到5-氨基苯并噻唑-6-羧酰胺。將此產(chǎn)物直接溶解于原甲酸三乙酯(30ml)并在緩慢回流下將混合物加熱18小時(shí)。向冷卻的溶液中加入等體積石油醚，沉淀出褐色粉末狀噻唑并〔5，4-g〕喹唑-4(3H)-酮(0.17g，57％)。
1H NMR(DMSO)δ12.30(1H，brs)，9.67(1H，s).9.00(1H，s)，8.31(1H，s)，8.14(1H，s)。
4-(3-溴代苯胺基)噻唑〔5，4-g〕喹唑啉。
在回流下將噻唑并〔5，4，-g〕喹唑-4(3H)-酮(0.25g，1.23mmol)在POCl3(20ml)中形成懸液加熱3小時(shí)，然后濃縮至干。使殘留物分配于NaHCO3飽和水溶液和EtOAC之間，并匯集有機(jī)部分得到可直接使用的4-氯代噻唑〔4，5-g〕喹唑啉(0.21g，0.95mmol)黃色固體物。在回流條件下，可含有微量濃鹽酸的THF/丙-2-醇(1∶1，20ml)中將粗產(chǎn)物和3-溴代苯胺(0.21ml，1.90mmol)加熱45分鐘，然后濃縮至干。加EtOAC研制后，使殘留物分配于NaHCO3飽和水溶液和EtOAC之間，并匯集有機(jī)部分得到4-(3-溴代苯胺基)噻吩并〔5，4-g〕喹唑啉(0.19g，49％)。
1H NMR(DMSO)δ10.05(1H，brs)，9.74(1H，s)，9.38(1H，8)，8.71(1H，s)，8.48(1H，s)，8.31(1H，brs)，7.96(1H，d，J＝7.7Hz)，7.39(1H，t，J ＝7.7Hz，)，7.33(1H，d，J＝7.7Hz)。
實(shí)施例54-(3-溴代苯胺基)噁唑并〔5，4-g〕喹唑啉2，4-二硝基-5-羥基苯甲酰胺。室溫下將5-氯-2，4-二硝基苯甲酰胺(5.50g，0.022mmol)在對(duì)二惡唑/甲醇(1∶1，120ml)和6N KOH水溶液(20ml)中制成的溶液攪拌2小時(shí)。用濃HCl酸化后，用水稀釋該混合物和提取到EtOAC中。匯集得到作為黃色立方體固形物的2，4-二硝基-5-羥基苯甲酰胺(4.91g，98％)。
1H NMR(DMSO)δ8.64(1H，s)，8.16(1H，brs)，7.81(1H，brs)，7.13(1H，s)，5.80(1H，brs)。
4-氧代-3H-噁唑并〔5，4-g〕喹唑啉。在5％Pd/C上使2，4-二硝基-5-羥基苯甲酰胺在MeOH/EtOAC(1∶1，50ml)中制成熟溶液以60psi氫化3小時(shí)，以得到直接使用的2，4-二氨基-5-羥基苯甲酰胺。加入甲酸(50ml)并于回流條件下將溶液加熱48小時(shí)，然后在減壓下除去揮發(fā)物。用EtOAC研制殘留的，得可直接使用的褐色粉末狀粗制4-氧代-3H-噁唑并〔5，4-g〕喹唑啉(3.27g，97％)。
4-氯代惡唑并〔5.4-g〕喹唑啉。在回流及強(qiáng)烈攪拌下將4-氧代-3H-惡唑并〔5，4-g〕喹唑啉(0.98g，5.25mmol)在POCl3(30ml)中制成懸液加熱18小時(shí)，然后濃縮至干。使殘留物分配于EtOAC和NaHCO3飽和水溶液之間，并匯集有機(jī)部分得到可直接使用的4-氯代惡唑并〔5，4-g〕喹唑啉(0.24g，22％)黃色固體物。
4-(3-溴代苯胺基)惡唑并〔5，4-g〕喹唑啉。
在回流條件下將4-氯代噁唑并〔5，4-g〕喹唑啉(0.24g，1.16mmol)和3-溴苯胺(0.25ml，2.33mmol)在含有微量濃鹽酸的THF/丙-2-醇(1∶1，40ml)中形成的混合物加熱15分鐘，然而于減壓下濃縮至干。用EtOAC研制殘留物，然后分配于NaHCO3飽和水溶液和EtOAC之間。匯集有機(jī)物部分得到4-(3-溴代苯胺基)惡唑并〔5，4-g〕喹唑啉(0.18g，33％)黃色粉末，mp(MeOH)232℃(分解)。實(shí)施例64-(3-溴苯胺基)咪唑并〔4.5-g〕喹唑啉在回流下將4-甲硫基-6H-咪唑〔4，5-g〕喹唑啉(0.5g，1.6mmol)〔Leonard，N.J.，Morrice，A.G.；Sprecker，M.A.；J.Org.Chem.，1975，40，356-363〕、3-溴苯胺(0.35g，20mmol)和3-溴苯胺鹽酸化物(0.4g，1.9mmol)在異丙醇(200ml)中的混合物加熱1小時(shí)，得到4-(3-溴代苯胺基)-6H-咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉鹽酸化物(0.63g，72％)。
1H NMR(DMSO)δ9.93(1H，brs)，9.01(1H，s)，8.66(2H，s)，8.39(1H，s)，8.04(2H，m)，7.39(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31(1H，brd，J＝8.0Hz)。 實(shí)施例74-(3-溴代苯胺基)三唑并〔4，5-g〕喹唑啉鹽酸化物。
4-氧代-3H-三唑并〔4，5-g〕喹唑啉。將6，7-二氨基-4-氧代-3H-喹唑啉(91g，5.7mmol)(Leonard，N.J.；Norrice，A.G.；Sprecker，M.A.；J.Org.Chem.，1975，40，356-363)在0.1M HCl(250ml)中制成的溶液冷卻至10℃以下，并在2分鐘時(shí)間里加入NaNO2(0.41g，6mmol)的水溶液。15分鐘后用0.1M KOH溶液中和該溶液以得到4-氧代-3H-三唑并〔4，5-g〕喹唑啉(1.01g，94％)的沉淀物。
1H NMR(DMSO)δ12.22(2H，m)，8.76(1H，s)，8.12(1H，s)，8.07(1H，s)。
4-硫代-3H-三唑并〔4.5-g〕喹唑啉。在回流條件下將4-氧代-3H-三唑并〔4，5-g〕喹唑啉(0.56g，3mmol)和P2S5(1.3g，6mmol)在吡啶(20ml)中的混合物加熱2小時(shí)，并于減壓下除去溶劑。用沸水(30ml)處理殘留物得到黃色固體物，過(guò)濾收集該產(chǎn)物并溶解于0.1M KOH溶液中。過(guò)濾除去不溶物后，用稀HCl中和亮黃色溶液得到4-硫羰-3H-三唑并〔4，5-g〕喹唑啉(0.26g，43％)。
1H NMR(DMSO)δ9.20(1H，s)，8.15(1H，s)，8.14(1H，s)。
4-甲硫基三唑并〔4，5-g〕喹唑啉。用MeI(65ml，1.0mmol)處理4-硫羰-3H-三唑并〔4，5-g〕喹唑啉(0.203g，1mmol)和KOH(0.15g，2.7mmol)在50％MeOH-H2O(15ml)中制成的溶液，并將混合物室溫下攪拌過(guò)夜。真空下除去MeOH并用稀HCl中和溶液，得到4-甲硫基三唑并〔4，5-g〕喹唑啉粗制品(0.12g，55％)。
1HNMR(DMSO)δ8.96(1H，s)，8.79，(1H，s)，8.40(1H，s)，2.74(3H，s)。
4-(3-溴代苯胺基)-三唑并〔4，5-g〕喹唑啉鹽酸化物。將溶于異丙醇(400ml)的4-甲硫基三唑并〔4，5-g〕喹唑啉(0.30g，1.38mmol)、3-溴苯胺(2.1mmol)和3-溴苯胺鹽酸化物(2.1mmol)的混合物加熱回流6小時(shí)，濃縮該溶液得到4-(3-溴苯胺基)-三唑并〔4，5-g〕喹唑啉鹽酸化物(0.33g，63％)。
1H NMR(DMSO)δ12.01(1H，brs)，9.86(1H，s)， 9.02(1H，s)，8.63(1H，s)，8.39(1H，s)，8.13(1H，dd，J＝1.9，1.5Hz)，7.85(1H，ddd，J＝7.7，1.9，1.5Hz)，7.56(1H，ddd，J＝8.0，1.7，1.5Hz)，7.41(1H t，J＝7.8Hz)。實(shí)施例84-(3-溴苯胺基)-8，N-甲基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉8，N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉-4-硫酮。將溶于吡啶中的8，N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉-4-酮(2.32g，11.1mmol)〔Lee，C.-H.；Gilchrist，J.H.；Skibo，E.B.；J.Org.Chem.，1986，51，4784-4792〕和P2O5(3.96g，17.8mmol)的混合物加熱回流16小時(shí)。真空下除去吡啶，并用沸水(50ml)處理殘留物。收集沉淀物，用水洗并溶解于0.1M KOH中。過(guò)濾除去不溶物后，用AcOH酸化凈黃色溶液，得到8，N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉-4-硫酮(2.12g，88％)。
1HNMR(DMSO)δ8.91(1H，s)，8.53(1H，s)，8.12(1H，s)，7.91(1H，s)，3.93(3H，s)。
8，N-甲基-4-甲硫基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉。
將MeI(0.61ml，9.5mmol)加到8，N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉-4-硫酮(1.87g，8.65mmol)和KOH(0.58g，10mmol)在100ml 50％MeOH-H2O中制成的溶液內(nèi)，并將所得混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。濾出沉淀的產(chǎn)物并干燥之，得到8，N-甲基-4-甲硫基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉(1.89g，82％)。
1H NMR(DMSO)δ8.96(1H，8)，8.64(1H，s)，8.39(1H，s)，8.16(1H，s)，3.98(3H，s)，2.74(3H，s)。4-(3-溴苯胺基)-8，N-甲基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉?；亓飨聦?，N-甲基-4-甲硫基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉(1.50g，6.5mmol)、3-溴苯胺(1.7g，10mmol)和3-溴苯胺鹽酸化物(2.1g，10mmol)，在異丙醇(400ml)中制成的混合物加熱4小時(shí)，得到鹽酸化物的沉淀物，用NH3水溶液處理該沉淀物后得到4-(3-溴苯胺基)-8，N-甲基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉(1.22g，52％)。1H NMR(DMSO)δ9.86(1H，s)，9.02(1H，s)，8.63(1H，s)，8.54(1H，s)，8.37(1H，s)，8.01(2H，m)，7.36(1H，t，J＝8.0Hz)，7.28(1H，brd)，3.96(3H，s)。 實(shí)施例94-(3-溴苯胺基)-6，N-甲基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉。
2，4-二硝基-5-甲氨基苯甲酰胺。在密封的壓力容器中，將溶于乙醇(80ml)的5-氯代-2，4-二硝基苯甲酰胺(6.14g，25mmol)〔Goldstein，H.；Stamm，R.；Helv，Chim.Acta，1952，35，1330-1333〕和40％含水甲胺(20ml)的溶液于100℃加熱2小時(shí)。冷卻后，用水稀釋得到2，4-二硝基-5-甲氨基苯甲酰胺(5.89g，98％)。
1H NMR(DMSO)δ8.88，(1H，q，J＝4.9Hz)，8.76(1H，s)，8.07(1H，brs)，7.77(1H，brs)，6.98(1H，s)，3.07(3H，d，J＝5.0Hz)。
6，N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉-4-酮。在5％Pb/C上氫化加于乙醇和甲酸(2.5ml，66mmol)中的2，4-二硝基-5-甲氨基苯甲酰胺(4.80g，20mmol)的懸液，并于減壓下除去溶劑。將所得粗鹽溶于甲酸(100ml)中并在回流下將混合物加熱2小時(shí)。減壓下除去甲酸，并將殘留物溶解于最小體積的0.1M HCl中。用活性碳澄清并通過(guò)硅藻土過(guò)濾后，用稀的NH3水溶液中和該含水溶液，得到6，N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-g〕喹唑-4-酮(2.99g，75％)。
1H NMR(DMSO)δ11.91(12H，brs)，8.50(1H，s)，8.33(1H，s)，8.00(1H，s)，7.89(1H，s)，3.95(3H，s)。
6，N-甲基-3H-咪唑并〔4.5-g〕喹唑啉-4-硫酮?；亓飨聦⒓佑谶拎?30ml)中的6，N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉-4-酮(2.50g，12.5mmol)和P2S5(5.55g，25mmol)的混合物加熱16小時(shí)，并于減壓下除去吡啶。用沸水(50ml)處理殘留物，經(jīng)過(guò)濾收集所得黃色沉淀物并溶解于0.1M KOH溶液中。過(guò)濾除去不溶物后，用NH4Cl中和溶液得到6，N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉-4-硫酮(1.58g，59％)。
1HNMR(DMSO)δ13.65(1H，brs)，8.76(1H，s)，8.61(1H，s)，8.11(1H，s)，7.98(1H，s)，3.99(3H，s)。
6，N-甲基-4-甲硫基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉。用MeI(0.33ml，5.3mmol)處理溶于50％含水MeOH(100ml)的6，N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉-4-硫酮(1.08g，5mmol)的溶液，并將所得混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后減壓下除去甲醇，并將殘留水溶液于5℃保留過(guò)夜，得到6，N-甲基-4-甲硫基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉(0.62g，54％)的結(jié)晶。1H NMR(DMSO)δ8.93(1H，s)，8.67(1H，s)，8.22(1H，s)，8.21(1H，s)，4.01(3H，s)，2.74(3H，s)。
4-(3-溴苯胺基)-6，N-甲基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉鹽酸化物。將加于異丙醇(400ml)中的6，N-甲基-4-甲硫基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉(0.3g，1.3mmol)、3-溴苯胺(0.34g，1.95mmol)和3-溴苯胺鹽酸化物(0.41g，1.95mmol)的混合物回流加熱6小時(shí)。冷卻后過(guò)濾收集沉淀的固體物并從EtOH中重結(jié)晶后得到4-(3-溴苯胺基)-6，N-甲基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉鹽酸化物(0.43g，85％)。
1H NMR(DMSO)δ11.66 1H，brs)，9.43(1H，s)，8.96(1H，s)，8.80(1H，s)，8.19(1H，s)，8.16(1H，brs)，7.89(1H，brd，J＝7.1Hz)，7.54-7.43(2H，m)，4.05(3H，s)，實(shí)施例104-(3-溴苯胺基)吡嗪并〔2，3-g〕喹唑啉7-乙酰氨基-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮。
回流下將溶于冰醋酸(300ml)和乙酸酐(100ml)混合物中的7-氨基-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(5.90g，28.6mmol)(Leonard，N.J.；Morrice，A.G.；Sprecker，M.A.；J.Org.Chem.；1975，40，356-363)的溶液加熱6小時(shí)，并加入水(100ml)。然后將溶液濃縮至小體積，得到7-乙酰氨基-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(5.37g，76％)。
1H NMR(DMSO)δ10.51(1H，brs)，8.57(1H，s)，8.24(1H，s)，7.97(1H，s)，2.15(3H，s)。
7-乙酰氨基-4-(3-溴苯胺基)-6-硝基喹唑啉?；亓飨聦?-乙酰氨基-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(5.00g，20mmol)在POCl3(250ml)中制成的溶液加熱2小時(shí)，真空下除去過(guò)量的POCl3，將殘留物溶解于CH2Cl2中并水Na2NCO3水溶液洗。匯集后得到粗制4-氯代衍生物，如上所述，使之直接與溶于異丙醇的3-溴苯胺偶聯(lián)，并用含水NH3處理將所得鹽酸化物直接轉(zhuǎn)化成游離堿，得到7-乙酰氨基-4-(3-溴苯胺基)-6-硝基喹唑啉(3.60g，45％)。
1H NMR(DMSO)δ10.56(1H，s)，10.29(1H，s)，9.34(1H，s)，8.70(1H，s)，8.19(1H，brs)，7.97(1H，s)，7.88(1H，d，J＝6.0Hz)，7.43-7.35(2H，m)，2.13(3H，s)。
7-氨基-4-(3-溴苯胺基)-6-硝基喹唑啉。將溶于MeOH(190ml)和H2O(10ml)中的7-乙酰氨基-4-(3-苯胺基)-6-硝基喹唑啉(1.50g，3.73mmol)和KOH(2g)的溶液于回流條件下加熱30分鐘，減小溶劑體積得到7-氨基-4-(3-溴苯胺基)-6-硝基喹唑啉(1.17g，87％)。
1H NMR(DMSO)δ10.17(1H，brs)，9.43(1H，s)，8.43(1H，s)，8.15(1H，mbrs)，7.86(1H，d，J＝7.1Hz)，7.42(2H，brs)，7.40-7.31(2H，m)，7.12(1H，s)。
4-(3-溴苯胺基)-6，7-二氨基喹唑啉。在含有足夠量鹽酸水溶液的65％含水EtOH中用鐵屑還原7-氨基-4-(3-溴苯胺基)-6-硝基喹唑啉(0.5g，1.4mmol)以確保其溶解性，得到4-(3-溴苯胺基)-6，7-二氨基喹唑啉(0.30g，65％)。
1H NMR(DMSO)δ9.14(1H，s)，8.27(1H，s)，8.23(1H，brs)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31-7.14(2H，m)，7.29(1H，s)，6.79(1H，s)，5.73(2H，brs)，5.13(2H，brs)。
4-(3-溴苯胺基)吡嗪并〔2，3-g〕喹唑啉。將加在MeOH(20ml)中的4-(3-溴苯胺基)-6，7-二氨基喹唑啉(90mg，0.27mmol)和1，4-二噁烷-2，3-二醇(0.2g，1.6mmol)〔Venuti，M.C.；Synthesis，1982，61-63〕的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，得到4-(3-溴苯胺基)吡嗪并〔2，3-g〕喹唑啉的沉淀物(80mg，83％)。1H NMR(DMSO)δ10.45(1H，brs)，9.52(1H，s)，9.09(1H，d，J＝1.6Hz)，9.06(1H，d，J＝1.6Hz)，8.71(1H，s)，8.44(1H，s)，8.32(1H，brs)，7.99(1H，m)，7.45-7.34(2H，m)。 實(shí)施例114-(3-溴苯胺基)咪唑并〔4，5-h〕喹唑啉鹽酸化物6-甲硫基咪唑并〔4，5-h〕喹唑啉。用MeI(0.13mmol)處理溶于50％MeOH-H2O(50ml)的3H-咪唑并〔4，5-h〕喹唑啉-4-硫酮(0.41g，2mmol)〔Morrice，A.G.，Sprecker，M.A.；Leonard，N.J.；J.Org.Chem.，1975，40，363-366〕和KOH(0.15g，27mmol)的溶液并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，得到4-甲硫基咪唑并〔4，5-h〕喹唑啉的沉淀物(0.35g，80％)。1H NMR(DMSO)δ13.80(1H，brs)，9.09(1H，s)，8.49(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8.8HzH)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，2.72(3H，s)。
4-(3-溴苯胺基)咪唑并〔4.5-h〕喹唑啉。將加于N-甲基吡咯烷酮(50ml)中的4-甲硫基咪唑并〔4，5-h〕喹唑啉(0.216g，1mmol)、3-嗅苯胺(0.25g，1.5mmol)和3-溴苯胺鹽酸化物(0.31g，1.5mmol)的混合物于120℃加熱2小時(shí)。真空下除去溶劑并用EtOH研制殘留物，得到4-(3-溴苯胺基)咪唑并〔4，5-h〕喹唑啉鹽酸化物(0.23g，61％)。
1H NMR(DMSO)δ11.11(1H，brs)，8.93(2H，s)，8.66(1H，d，J＝9.0Hz)，8.11(1H，brs)，8.07(1H，d，J＝9.0Hz)，7.83(1H，brd，J＝6.8Hz)，7.50-7.40(2H，m)。實(shí)施例124-(3-溴苯胺基)咪唑并〔4，5-f〕喹唑啉4-甲硫基咪唑并〔4，5-f〕喹唑啉。用MeI(0.34ml)處理3H-咪唑并〔4，5-f〕喹唑啉-4-硫酮(1.01g，5mmol)〔Morrice，A.G.，Sprecker，M.A.；Leonard，N.J.；J.Org.Chem.，1975，40，363-366〕和KOH(0.36g，6.5mmol)在50％MeOH-H2O(50ml)中制成的混合物，并將混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空下除去MeOH以得到4-甲硫基咪唑并〔4，5-f〕喹唑啉(0.61g，57％)。
1HNMR(DMSO)δ13.23(1H，m)，9.05(1H，s)，8.60(1H，s)，8.24(1H，d，J＝8.7Hz)，7.81(1H，d，J＝8.9Hz)，2.71(3H，S)。
4-(3-溴苯胺基)咪唑并〔4，5-f〕喹唑啉。
回流下將4-甲硫基咪唑并〔4，5-f〕喹唑啉(0.43g，2mmol)、3-溴苯胺(0.5g，3mmol)和3-溴苯胺鹽酸化物(0.63g，3mmol)的溶液加熱16小時(shí)。用含水NH3將鹽酸鹽的沉淀物直接轉(zhuǎn)化成游離堿，并從EtOH中重結(jié)晶得到4-(3-溴苯胺基)咪唑并〔4，5-f〕喹唑啉(0.52g，77％)。
1H NMR(DMSO)δ11.53(1H，brs)，8.79(1H，s)，8.68(1H，s)，8.53(1H，dd，J＝1.8，1.9Hz)，8.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.81(1H，brd，J＝8.6Hz)，7.71(1H，d，J＝8.9Hz，1H)，7.41(1H，t，J＝8.0Hz)，7.32(1H，brd，J＝7.8Hz)。實(shí)施例134-芐氨基苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶在N2環(huán)境下將溶于攪拌的2-丙醇(2ml)中的4-氯苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(111mg，0.5mmol)(參見(jiàn)下述實(shí)驗(yàn))和芐胺(114mg，1.0mmol)(111mg，1.1mmol)回流加熱26小時(shí)。冷卻混合物并經(jīng)Buchner過(guò)濾收集沉淀物，用2-丙醇和水清洗并在烘箱中干燥以得到白色粉末狀4-芐氨基苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(100mg，68％)。
1H NMR(DMSO)δ8.60(1H，s)，8.51(1H，t，J＝5.9Hz)，8.31(1H，ddd，J＝0.7，1.4，8.0Hz)，8.17(1H，ddd，J＝0.7，1.8，8.1Hz)，7.68(1H，ddd，J＝1.2，7.0，8.1Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.，7.0，8.1Hz)，7.36(2H，d，J＝7.4Hz)，7.33(2H，t，J＝7.3Hz)，7.24(1H，t，J＝7.2Hz)，4.79(2H，d，J＝6.0Hz)實(shí)施例144-(〔R〕-1-苯基乙氨基)苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶3-氨基苯并噻吩-2-羧酸乙酯。于N2環(huán)境下將溶于DMSO(5ml)中的2-氟苯并腈(0.61g，5mmol)、巰基乙醇酸乙酯(0.60g，5mmol)和NEt3(1.52g，15mmol)于100℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒在冰水(50ml)上，用水洗并風(fēng)干后得到3-氨基苯并噻吩-2-羧酸乙酯(0.78g，70％)的灰褐色固體物。
1H NMR(DMSO)δ8.14(1H，d，J＝7.7Hz)，7.88(1H，d，J＝8.1Hz)，7.50(IH，dt，Jd＝1.2Hz，Jt＝7.5Hz)，7.39(1H，dt，Jd＝1.2Hz，Jt＝7.6Hz)，7.17(2H，brs)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，芐并噻吩并〔3，2-d〕-3H-嘧啶-4-酮。于N2環(huán)境下，在甲酰胺(2ml)中將3-氨基苯并噻吩并-2-羧酸乙酯(764mg，3.45mmol)于140℃加熱2小時(shí)，再于180℃加熱20小時(shí)。將溶液冷卻到25℃，并用EtOH(5ml)稀釋漿液。經(jīng)抽吸過(guò)濾收集固體物，用EtOH(2×5ml)淋洗并風(fēng)干后得到苯并噻吩并〔3，2-d〕-3H-嘧啶-4-酮(0.55g，79％)的深褐色高度結(jié)晶固體物。
1H NMR(DMSO)δ12.85(1H，brs)，8.35(1H，s)，8.16(1H，dJ＝7.3Hz)，7.67(1H，dt，Jd＝1.6Hz，Jt＝7.5Hz)，7.59(1H，dt，Jd＝1.2Hz，Jt＝7.5Hz，)。
4-氯苯并噻吩并〔3.2-d〕嘧啶。于N2環(huán)境和25℃攪拌下，將DMF(0.27g，3.5mmol)逐滴加到溶于1，2-二氯乙烷(10ml)的草酰氯(0.44g，3.5mmol)溶液中。當(dāng)強(qiáng)烈氣體釋放停止時(shí)，加入苯并噻吩并〔3，2-d〕-3H-嘧啶-4-酮(337mg，1.53mmol)并將加熱回流反應(yīng)混合物。20分鐘后，冷卻反應(yīng)混合物并用NaHCO3飽和水溶液(20ml)驟冷。分離各相，并用CHCl3(3×10ml)提取水相。用水(2×10ml)、飽和鹽水(10ml)洗合并的有機(jī)相并干燥(Na2SO4)之。減壓下除去溶劑得到4-氯苯并噻吩并〔3，2-d〕噻啶(249mg，74％)的淺褐色固體物。
1H NMR(CDCl3)δ9.09(1H，s)，8.53(1H，dd，J＝1.8，7.6Hz)，7.95(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73(1H，dt，Jd＝1.4Hz，Jt＝7.7Hz)，7.62(1H，dt，Jd＝1.2Hz，Jt＝7.5Hz)。
4-(〔R〕-1-苯基乙氨基)苯并噻吩并〔3.2-d〕嘧啶。于N2環(huán)境下將溶于攪拌的丙醇(2ml)中的4-氯苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(110.1mg，0.5mmol)、〔R〕-1-苯基乙胺(74mg，0.6mmol)和NEt3(111mg，1.1mmol)加熱回流9小時(shí)。冷卻該混合物，然后以制備性硅膠薄層層析法純化并用溶于CHCl3中的2％EtOH洗脫一次。于0℃下從EtOH中重結(jié)晶出黃色固體物，得到4-(〔R〕-1-苯基乙氨基)苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(75mg，49％)的淺黃色立方形結(jié)晶體。
1H NMR(DMSO)δ8.53(1H，s)，8.30(1H，d，J＝7.2Hz)，8.15(1H，d，J＝8.2Hz)，7.68(1H，dt，Jd＝1.2Hz，Jt＝7.5Hz)，7.58(1H，dt，Jd＝1Hz，Jt＝7.5Hz)，7.44(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.31(2H，t，J＝7.7Hz)，7.21(1H，tt，J＝1，7.7Hz)，5.58(1H，q，J＝7Hz)，1.58(3H，d，J＝7Hz)。實(shí)施例154-(3-溴苯胺基)苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶在N2環(huán)境下將溶于攪拌的乙氧基乙醇(2ml)中的4-氯苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(110.1mg，0.5mmol)(參見(jiàn)前述實(shí)施例)、3-溴苯胺(107.2mg，0.62mmol)和NEt3(102.8mg，1.0mmol)于110℃加熱18小時(shí)。減壓下除去溶劑，經(jīng)制備性薄層層析純化深色油狀殘留物并用溶于CHCl3的2％MeOH洗脫一次。提取主帶Rf 0.40得到帶黃色的固體物，從EtOH(20ml)中重結(jié)晶后得到4-(3-溴苯胺基)苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(70mg，39％)的淡米色發(fā)亮片狀物。
1H NMR(CDCl3)δ8.88(1H，s)，8.49(1H，dd，J＝1.7，7.1Hz)，7.96(1H，t，J＝1.9Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.6，7.0Hz)，(1H，d，J＝7.8Hz)，7.65(1H，dt，Jd＝1.5Hz，Jt＝7Hz)，7.60(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，7.57(1H，dt，Jd＝1.5Hz，Jt＝7Hz)，7.40(1H，dt，Jd＝1.7Hz，Jt＝8Hz)，7.28(1H，t，J＝7.8Hz)，6.90(1H，brs)。 實(shí)施例164-(3-溴苯胺基)-8-硝基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶2-氟代-5-硝基芐腈。在30分鐘時(shí)間里將硝酸和濃硫酸(1∶1，30ml)逐滴加到于N2環(huán)境和0℃下攪拌的2-氟苯并腈(12.11g，0.10mol)在濃硫酸(50ml)中制成的溶液中。0℃下繼續(xù)攪拌3小時(shí)后將黃色溶液傾倒到冰(400g)上，經(jīng)Buchner過(guò)濾收集固體物，用水沖洗(4×50ml)，并真空干燥得到作為淡黃色結(jié)晶固體物的2-氟代-5-硝基芐腈(15.43g，93％)。NMR(CDCl3)δ8.56(1H，dd，J＝2.8，5.5 Hz)，8.51(1H，ddd，J＝2.8，4.4，9.1Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.8，9.0Hz)。
3-氨基-5-硝基苯并噻吩-2-羧酸乙酯。于N2環(huán)境和100℃條件下，將加于DMSO(5ml)中的2-氟代-5-硝基苯并腈(1.664g，10mmol)、巰基乙醇酸乙酯(1.21g，10mmol)和NEt3(3.06g，30mmol)攪拌小時(shí)。將深桔紅色反應(yīng)混合物倒于冰—水(50ml)上，抽吸過(guò)濾收集固體物，用水淋洗，并真空干燥(60℃)得到3-氨基-5-硝基苯并噻吩-2-羧酸乙酯(2.675g，100％)的嫩桔黃色固體物。
1H NMR(DMSO)δ9.23(1H，d，J＝2.1Hz)，8.28(1H，dd，J＝2.3，8.9Hz)，8.10(1H，d，J＝9.0Hz)，7.45(2H，brs)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)。
8-硝基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕-3H-嘧啶-4-酮。于N2環(huán)境和190℃下將溶于甲酰胺(10ml)的3-氨基-5-苯并噻吩-2-羧酸乙酯(2.66g，10mmol)加熱4小時(shí)，并在2小時(shí)后生成沉淀物。使溶液冷卻到25℃，經(jīng)抽吸過(guò)濾收集固體物，用EtOH(2×5ml)淋洗，并在真空烘箱中60℃干燥得到作為高度結(jié)晶的桔褐色固體物的8-硝基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕-3H-嘧啶-4-酮(1.91g，77％)。
1HNMR(DMSO)δ13.00(1H，brs)，8.85(1H，s)，8.45(3H，s)。
4-氯代-8-硝基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶。將DMF(0.75g，10.3mmol)逐滴加到在25℃和N2環(huán)境下攪拌的溶于1，2-二氯乙烷(25ml)中的草酰氯(1.27g，10mmol)的溶液中。在強(qiáng)烈氣體釋放停止時(shí)加入8-硝基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕-3H-嘧啶-4-酮(1.236g，5mmol)并加熱回流反應(yīng)混合物。40分鐘后，用硅藻土過(guò)濾熱的反應(yīng)混合物，于0℃重結(jié)晶后得到作為淡褐色固體物的4-氯-8-硝基苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(759mg，57％)。
1H NMR(DMSO)δ9.24(1H，s)，8.99(1H，d，J＝2.0Hz)，8.57，8.53(1H，1H，ABq of d，JAB＝9.0Hz，Jd＝2，0Hz)，4-(3-溴苯胺基)-8-硝基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶。于N2環(huán)境下將溶于攪拌的1-丙醇(4ml)的4-氯-8-硝基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(266mg，1.0mmol)、3-溴苯胺(187.4mg，1.1mmol)和NEt3(200mg，2.0mmol)于110℃加熱48小時(shí)，變成濃的黃色糊狀物。將混合物冷卻到0℃，經(jīng)Buchner過(guò)濾收集該固體物并風(fēng)干得到作為亮黃色固體的4-(3-溴苯胺基)-8-硝基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(275mg，69％)。
1H NMR(DMSO)δ10.12(1H，brs)，9.03(1H，s)，8.88(1H，d，J＝1.8
Hz)，8.54，8.52(1H，1H，ABq of d，JAB＝7.5Hz，Jd＝0，1.8Hz)，8.18(1H，d，J＝1.7Hz)，7.83(1H，dd，J＝1.5，7.7Hz)，7.37，7.34(1H，1H，ABq of d，JAB＝7.7Hz，Jd＝7.7，1.5Hz)。實(shí)施例178-氨基-4-(3-溴苯胺基)苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶在阮氏鎳(5mg)存在下，以52psi將溶于THF(75ml)的4-(3-溴苯胺基)-8-硝基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(97mg，0.24mmol)(參見(jiàn)前述實(shí)驗(yàn)實(shí)施例)氫化3小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并在減壓下將濾液濃縮到小體積，然后在硅膠上經(jīng)制備性薄層層析純化殘留物，其中使用溶于CHCl3的5％MeOH進(jìn)行洗脫。提取Rf0.28帶得到作為黃色固體物的8-氨基-4-(3-溴苯胺基)苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(47.2mg，53％)。
1H NMR(DMSO)δ9.66(1H，brs)，8.72(1H，s)，8.18(1H，t，J＝1.9Hz)，7.84(1H，ddd，J＝1.2，2.0，8.1Hz)，7.78(1H，d，J＝8.5Hz)，7.50(1H，d，J＝2.2 Hz)，7.33(1H，t，J＝8.1Hz)，7.27(1H，ddd，J＝1.2，1.8，8.0Hz)，7.02(1H，.dd，J＝2.3，8.5Hz)，5.47(2H，brs)。 實(shí)施例184-(3-溴苯胺基)-9-甲氧基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶鹽酸化物2-氟-6-甲氧基苯甲醛肟。室溫下將NH2OHHCl(334mg，4.76mmol)分幾部分加到溶于水(10ml)中的NaHCO3(395mg，4.7mmol)溶液中。向該溶液內(nèi)逐滴加入2-氟-6-甲氧基苯甲醛(按Tetrahedron Lett.1992，33，7499中所述方法由3-氟苯甲醚制得)(72.5mg，4.7mmol)和EtOH(10ml)的混合物中。將所得混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物并在真空烘箱中于～50℃干燥過(guò)夜，得到2-氟-6-甲氧基苯甲醛肟(720mg，89％)。
1H NMR(DMSO)δ11.44，(1H，s)，8.16(1H，s)，7.40，(1H，m)6.85～6.95(2H，m)，3.84(3H，s)。
2-氟-6-甲氧基芐腈?；亓飨聦⑷苡贏c2O(3.6ml)的2-氟-6-甲氧基苯甲醛肟(714mg，4.2mmol)的溶液加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并排除揮發(fā)物，得到2-氟-6-甲氧基芐腈(635mg，84％)。
1H NMR(DMSO)δ7.8-7.7(1H，m)，7.14-7.07(2H，m)，3.95(3H，s)。
3-氨基-4-甲氧基苯并噻吩-2-羧酸甲酸。將巰基乙醇酸甲酯(0.18ml，1.9mmol)滴加到在25℃和N2環(huán)境下攪拌的，加于DMSO(5ml)中之NaH(60％油狀懸液，176mg，4.4mmol)的懸液中。當(dāng)氣體釋放停止時(shí)，以一份量加入溶于DMSO(5ml)的2-氟-6-甲氧基苯并腈(266mg，1.76mmol)。3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒至冰—水上，真空過(guò)濾收集褐色沉淀物，淋洗并干燥后得到3-氨基-4-甲氧基苯并噻吩-2-羧酸甲酯(345mg，83％)。
1HNMR(DMSO)δ7.44-7.37(2H，m)，7.00，(2H brs)，6.90(1H，d，J＝7.7Hz)，3.95(3H，s)，3.76(3H，s)。
9-甲氧基-4-氧代-3H-苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶。將3-氨基-4-甲氧基苯并噻吩-2-羧酸甲酯(202mg，0.85mmol)和甲酰胺(2ml)的混合物于135℃加熱1小時(shí)并將溫度升到190℃。8小時(shí)后將反應(yīng)物冷卻到室溫。冷卻后形成黑色固體物并過(guò)濾收集之。將沉淀物風(fēng)干得到9-甲氧基-4-氧代-3H-苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(45mg，22％)。
1H NMR(DMSO)δ12.0(1H，brs)，8.31(1H，s)7.70-7.55(2H，m)，7.10(1H，d，J＝7.7 Hz)，3.97(3H，s)。
4-氯-9-甲氧基苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶。室溫下將DMF(0.125ml，1.7mmol)滴加到(COCl)2(0.15ml，1.68mmol)在1，2-二氯乙烷(4，5ml)中的溶液內(nèi)。停止排出氣體后，加入9-甲氧基-4-氧代-3H-苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(73.2mg，0.32mmol)。將所得混合物加熱回流4小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫后濾出黑色焦油。將濾液風(fēng)干并與水混合。形成黃色固體物后過(guò)濾收集之。用水洗該固體物并風(fēng)干，得到4-氯-9-甲氧基苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧淀(53mg，60％)。
1HNMR(DMSO)δ9.17(1H，s)，7.82-7.78(2H，m)，7.3-7.2(1H，m)，4.06(3H，s)。
4-(3-溴苯胺基)-9-甲氧基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶鹽酸化物。于80℃將4-氯-9-甲氧基苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(53mg，0.21mmol)、2-甲氧基乙醇(3ml)和間—溴苯胺(0.03ml，0.28mmol)的混合物加熱1小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻到室溫，形成黃色固體沉淀。過(guò)濾收集并在真空烘箱(～50℃)中干燥固體物，得到4-(3-溴苯胺基)-9-甲氧基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶鹽酸化物(60mg，68％)。
1H NMR(DMSO)δ11.14(1H，brs)，8.95(1H，s)，8.07(1H，d，J＝1.7Hz)，7.87(1H，d，J＝8.2Hz)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz)，7.76(1H，d，J＝7.5Hz)，7.4 9(1H，d，J＝8.2Hz)，7.44(1H，t，J＝8.0Hz)，7.25(1H，d，J＝8.0Hz)，4.10(3H，s)。實(shí)施例194-(3-溴苯胺基)噻唑并〔4′，5′4，5〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶將5-氯噻唑并〔4′，5′4，5〕-噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(按Ath-mani and Iddon，Tetrahedron，48，7689，1992所述方法制備)(66mg，0.29mmol)、3-溴苯胺(0.033ml，0.3mmol)和2-甲氧基乙醇(3ml)的混合物于95℃加熱2.5小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物加到水中，經(jīng)Buchner過(guò)濾收集沉淀物并用制備性硅膠薄層層析法(2％MeOH/CHCl3)純化之。用20％MeOH/CHCl3提取主帶。減壓下除去溶劑后得到4-(3-溴苯胺基)噻唑并〔4′，5′4，5〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(25mg，23％)。1H NMR(DMSO)δ9.98(1H，s)，9.67(1H，s)，8.75(1H，s)，8.17(1H，s)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)，7.38-7.31(2H，m). 實(shí)施例204-(3-氯苯胺基)吡啶并〔3′，2′4，5〕噻吩并〔3，2〕嘧啶3-氨基吡啶并〔3，2-d〕噻吩-2-羧酸乙酯。將溶于DMSO(2ml)的2-氯-3-氰基吡啶(0.14g，1.0mmol)的溶液逐滴加到于25℃和N2環(huán)境下攪拌的巰基乙醇酸乙酯(0.12ml，1.1mmol)、NaI(0.06g，1.5mmol)和DMSO(1ml)的混合物中。3小時(shí)后將混合物倒到攪拌的冰—水上。經(jīng)Buchnor過(guò)濾收集淺黃色沉淀物并在真空烘箱中干燥，得到3-氨基吡啶并〔3，2-b〕噻吩-2-羧酸乙酯(197mg，89％)1H NMR(DMSO)δ8.68(1H，dd，J＝4.6，1.6Hz)，8.54(1H，dd.J＝8.2，1.6Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.2，4.5Hz)，7.31(2H，brs)，4.3(2H，q，J＝7.1Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)。
3H-吡啶并〔3′，2′4，5〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶-4-酮。將3-氨基吡啶并〔3，2-b〕噻吩-2-羧酸乙酯(0.92g，4.14mmol)和甲酰胺(10ml)的混合物于135℃加熱1小時(shí)，然后于190℃加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到25℃以形成沉淀。經(jīng)真空過(guò)濾收集固體物，用水洗并在真空烘箱中60℃干燥以得到作為黃褐色針狀結(jié)晶的3H-吡啶并〔3′，2′4，5〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶-4-酮(0.61g，72.6％)。
1H NMR(DMSO)δ13.0(1H，brs)，8.86(1H，dd，J＝4.6，1.6Hz)，8.63(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，8.4(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝8.1，4.6Hz)。
4-氯吡啶并〔3′，2′4，5〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶。向溶于1，2-二氯乙烷(75ml)的(COCl)2(1.3ml，1 5mmol)的溶液中逐滴加入DMF(1.1ml，15mmol)，并于25℃和N2環(huán)境下攪拌。氣體逸出停止后，向混合物中加入3H-吡啶并〔3′，2′4，5〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶-4-酮(0.61g，3.0mmol)，并將溫度升至85℃。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻到25℃并用CHCl3提取。用水、飽和鹽水洗合并的提取物并干燥(MgSO4)之。真空除去溶劑并得到作為黃色固體物的4-氯吡啶并〔3′，2′4，5]噻吩并〔3，2-d]嘧啶(0.64g，96％)。
1H NMR(DMSO)δ9.3(1H，brs)，9.0(1H，d，J＝1.7Hz)，8.9(1H，dd，J＝7.3，0.8Hz)，7.8(1H，dd，J＝4.7，0.8Hz)。
4-(3-氯苯胺基)吡啶并〔3′，2′4，5]噻吩并〔3，2-d]嘧啶。在N2環(huán)境下，將攪拌的4-氯吡啶并〔3′，2′4，5]噻吩并〔3，2-d]嘧啶(0.12g，0.54mmol)、3-氯苯胺(0.06ml，0.5mmol)和2-乙氧基乙烷(5ml)的混合物于135℃加熱3小時(shí)。冷卻后形成固體沉淀物。過(guò)濾收集固體，用丙酮洗并在真空烘箱中以大約80℃干燥，得到4-(3-氯苯胺基)吡啶并〔3′，2′4，5]噻吩并〔3，2-d]嘧啶(46mg，27％)1H NMR(DMSO)δ9.97(1H，s)，8.88(1H，dd，J＝4.6，1.7Hz)，8.85(1H，s)，8.72(1H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，8.08(2H，t，J＝2.0Hz)，7.79(1H，ddd，J＝8.3，2.0，0.8Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.0，4.6Hz)，7.43(1H，t，J＝8.0Hz)，7.19(1H，ddd，J＝8.0，2.0，0.8Hz).實(shí)施例214-(3-溴苯胺基)吡啶并〔3′，2′4，5〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶于N2環(huán)境下將攪拌的4-氯吡啶并〔3′，2′4，5〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(72mg，0.32mmol)(參見(jiàn)前述實(shí)驗(yàn)實(shí)施例)、3-溴苯胺(0.04ml，0.37mmol)和2-乙氧基乙烷(5ml)的混合物于135℃加熱3小時(shí)。冷卻后形成固體沉淀物。過(guò)濾收集固體物，用丙酮洗并在真空烘箱中～80℃干燥，得到4-(3-溴苯胺基)吡啶并〔3′，2′4，5〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(45mg，39.4％)。
1H NMR(DMSO)δ9.96(1H，s)，8.88(1H，dd，J＝4.6，1.7Hz)，8.85(1H，s)，8.72(1H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，8.20(1H，t，J＝2.0Hz)，7.84(1H，ddd，J＝8.0，2.0，1.3 Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.0，4.7Hz)，7.39-7.31(2H，m)。
實(shí)施例224-苯胺基吲哚并〔3，2-d〕嘧啶將4-氯吲哚并〔3，2-d〕嘧啶鹽酸化物(240mg，1.0mmol)〔Monge，A.；Palop，J.A.；Goni，T.；Matiner-Crespo F.；Recalde，I.，J.Het.Chem.，1986，23，647-7〕和苯胺(0.273ml，3mmol)在乙醇(1ml)中的溶液加熱回流3小時(shí)，此期間反應(yīng)混合物變成濃稠的懸液。冷卻至25℃后用乙醇(4ml)過(guò)濾混合物并用水(15ml)和乙醇(15ml)洗粗產(chǎn)物，得到274mg褐色固體物，從DMF/水中重結(jié)晶后得到純的4-苯胺吲哚并〔3，2-d〕嘧淀鹽酸化物(82mg，27％)。
1H NMR(DMSO)δ12.79(1H，brs)，11.04(1H，brs)，8.94(1H，s)，8.27(1H，d，J＝8.2Hz)，7.96(2H，d，J＝7.5Hz)，7.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，t，J＝7.7Hz)，7.49(2H，t，J＝8.0Hz)，7.41(1H，t，J＝7.6Hz)，7.24(1H，t，J＝7.4Hz)。實(shí)施例234-芐氨基吲哚并〔3，2-d〕嘧啶在干燥氮?dú)猸h(huán)境下，將4-氯吲哚并〔3，2-d〕嘧淀鹽酸化物(240mmg，1mmol)和芐胺(1ml)于150℃攪拌6小時(shí)，然后在減壓下濃縮得到油狀軟固體物，將其溶解于EtOAc(20ml)中并用飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)、水(3×15ml)和鹽水(20ml)洗滌。干燥(MgSO4)該溶液并在減壓下除去溶劑。用二氯甲烷研制殘留物，得到4-芐氨基吲哚并〔3，2-d〕嘧啶(190mg，69％)。1H NMR(CDCl3)δ10.58(1H，brs)，8.60(1H，s)，8.08(1H，d，J＝8.0Hz)，7.47-7.14(8H，m)，4.82(2H，d，J＝5.6Hz)，2.41(1H，brs)。實(shí)施例244-(〔R〕-1-苯基乙氨基)吲哚并〔3，2-d〕嘧啶鹽酸化物在干燥氮?dú)猸h(huán)境下將4-氯吲哚并〔3，2-d〕嘧啶鹽酸化物(240mg，1mmol)和(R)-(+)-甲基芐胺(1ml)于150℃攪拌5小時(shí)，然后在減壓下濃縮成油狀。將該油溶解于EtOAc(20ml)中，并攪拌16小時(shí)。過(guò)濾收集所形成的沉淀物，用EtOAc洗并于90℃真空干燥。得到4-(〔R〕-1-苯基乙氨基)吲哚并〔3，2-d〕嘧啶鹽酸化物(37mg，11％)。
1H NMR(DMSO)δ10(1H，s)，9.14(1H，brs)，8.64(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.0Hz)，7.74(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63-7.59(1H，m)，7.50(2H，d，J＝7.2Hz)，7.38-7.24(4H，m)，5.59(1H，p，J＝7.0Hz)；1.64(3H，d，J＝7.0Hz)。實(shí)施例254-(3-溴苯胺基)吲哚并〔3，2-d〕嘧啶鹽酸化物在氮?dú)猸h(huán)境下將溶于乙醇(3ml)的4-氯吲哚并〔3，2-d〕嘧啶鹽酸化物(240mg，1mmol)和3-溴苯胺(0.33ml，3mmol)加熱回流2小時(shí)。過(guò)濾并用乙醇洗所收集的固體物，然后從DMF中重結(jié)晶得到4-(3-溴苯胺基)吲哚并〔3，2-d〕嘧啶鹽酸化物(288mg，77％)。
1H NMR(DMSO)δ12.73(1H，s)，11.42(1H，s)，9.02(1H，s)，8.41(1H，s)，8.28(1H，d，J＝7.9Hz)，7.95-7.92(1H，m)，7.84-7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74-7.69(1H，m)，7.40-7.47(3H，m)。 實(shí)施例264-(3-溴苯胺基)-5，N-甲基吲哚并〔3，2-d〕嘧啶鹽酸化物將溶解于含有0.5％HCl氣體之2-丙醇(7ml)中的4-氯-5，N-甲基吲哚并〔3，2-d〕嘧啶(Kadushkin，A.V.；Nesterova，I.N.；Golovko，T.V.；Nikolaeva，I.S.；Pushkina，T.V；Fomina，A.N；Sokolova，A.S.；Chernov，V.A.；Granik，V.G.；Khim-Farm.Zh.1990，24，18-22)(218mg，1mmol)和3-溴苯胺(0.33ml，3mmol)加熱回流3小時(shí)，冷卻至25℃，過(guò)濾出固體物并用2-丙醇洗，干燥后得到4-(3-溴苯胺基)-5，N-甲基吲哚并〔3，2-d〕嘧啶鹽酸化物(379mg，97％)的嫩黃色固體物。
1H NMR(DMSO)δ9.80(1H，s)，8.83(1H，s)，8.34(1H，d，J＝8.0Hz)，7.95-7.90(2H，m)，7.79-7.68(3H，m)，7.45-7.41(3H，m)，4.27(3H，s)。
實(shí)施例274-苯胺基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶將溶于乙醇(1ml)的4-氯吲哚并〔2，3-d〕嘧啶鹽酸化物(R.G.Glushkov et al.，Khim.-Farm.Zh.1967，1(9)，25-32)(240mg，1mmol)和苯胺(0.27ml，3mmol)加熱回流6小時(shí)。減壓下蒸發(fā)除去溶劑，用EtOAc研制殘留物得到褐色粉末，過(guò)濾收集后用冷乙醇洗。從丙酮/石油醚中重結(jié)晶后得到4-苯胺基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(49mg，19％)。
1H NMR(DMSO)δ1H，s)，8.84(1H，s)，8.43(1H，s)，8.3 7(1H，d，J＝8.0Hz)，7.74(2H，d，J＝7.7Hz)，7.52-7.08(6H，m)。實(shí)施例284-(3-溴苯胺基)吲哚并〔2，3-d〕嘧啶鹽酸化物將溶于乙醇中的4-氯吲哚并〔2，3-d〕嘧啶鹽酸化物(240mg，1mmol)和3-溴苯胺(0.33ml，3mmol)加熱回流2小時(shí)。抽吸過(guò)濾收集固體物，用乙醇洗并干燥后得到4-(3-溴苯胺基)吲哚并〔2，3-d〕嘧啶鹽酸化物(248mg，73％)。
1H NMR(DMSO)δ1H，s)，9.02(1H，s)，8.51(1H，s)，8.42(1H，d，J＝7.7Hz)，8.08(1H，t，J＝1.9Hz)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz)，7.53(1H，d，J＝7.9Hz)，7.46(1H，dt，Jd＝1.0Hz，Jt＝7.6Hz)，7.36-7.27(3H，m)。 實(shí)施例294-(3-溴苯胺基)-9，N-甲基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶將溶于含0.5％(W∶W)HCl氣體之2-丙醇(7ml)的4-氯-9，N-甲基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(Portnov Yu.N.；Bulaga，S.N.；Zabrodnyaya，V.G.；Smirnov，L.D.，Khim.Geterotsik1.Soedin.，1991，3，400-2)(220mg，1mmol)和3-溴苯胺(0.33ml，3mmol)加熱回流6小時(shí)。減壓下除去溶劑后，將殘留物懸浮于CHCl3(50ml)中，用1％NaOH水溶液(25ml)和H2O(2×20ml)洗并干燥，然后于減壓下濃縮。用CHCl3進(jìn)行柱層析(SiO2)得到淺褐色泡沫狀的產(chǎn)物，于25℃放置使之緩慢結(jié)晶，并從二異丙醚(～30ml)中重結(jié)晶后得到作為松散白色固體物的4-(3-溴苯胺基)-9，N-甲基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(220mg，65％)。HNMR(CDCl3)δs，s，m，3.96(3H，s)。 實(shí)施例304-(3-溴苯胺基)-9N-(2-N，N-二乙氨基乙基)嘧啶并〔2，3-d〕吲哚雙鹽酸化物4-氯-9N-(2-(N，N-二乙氨基)乙基)-吲哚并〔2，3-d〕嘧啶。在氮?dú)猸h(huán)境下將加于丙酮(6ml)中的4-氯吲哚并〔2，3-d〕嘧啶鹽酸化物(407mg，2mmol)、2-N，N-二乙氨基乙基氯鹽酸化物(413mg，2.4mmol)、無(wú)水碳酸銫(1.95g，6mmol)和4分子篩(1.5g)的懸液加熱回流1.5小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物、用丙酮(4×10ml)洗濾餅，然后在減壓下濃縮濾液得到粘稠的琥珀色油，將其溶解于CH2Cl2(20ml)中并用水(2×25ml)洗，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑。在硅膠上層析粗產(chǎn)物并用4％甲醇/氯仿洗脫，得到呈淡黃色油狀物的4-氯-9N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(495mg，82％)。
1HNMR(DMSO)δ8.79(1H，s)，8.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.66-7.58(2H，m)，7.46-7.42(1H，m)，4.57(2H，t，J＝6.8Hz)，2.90(2H，t，J＝7.1Hz)，2.63(4H，d，J＝7.0Hz)，0.99(6H，t，J＝7.0Hz)。
4-(3-溴苯胺基)-9N-(2-N，N-二乙氨基乙基)嘧啶并〔2，3-d〕吲哚雙鹽酸化物。將加于2-丙醇(7ml)中之4-氯-9N-(2-(N，N-二乙氨基)乙基)吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(240mg，1mmol)和3-溴苯胺(0.33ml，3mmol)的含0.5％HCl氣體懸液加熱回流6小時(shí)，然后濃縮成粘稠的褐色油狀物并溶解于氯仿(5ml)中，用1％NaOH水溶液(50ml)、水(50ml)洗并干燥(MgSO4)之。減壓下除去溶劑，在SiO2上層析殘留物并用2％MeOH(溶于CHCl3)洗脫得到呈淡黃色油狀的產(chǎn)物的游離堿(411mg，93％)。將此游離堿溶解于溫乙醇(5ml)中，并用已被HCl氣體飽和的乙醇(2ml)處理，得到4-(3-溴苯胺基)-9N-(2-N，N-二乙氨基乙基)吲哚并〔2，3-d〕嘧啶雙鹽酸化物。
1H NMR(DMSO)δ10.64(1H，brs)，9.17(1H，s)，8.60(1H，s)，8.52(1H，d，J＝8.0Hz)，8.07(1H，s)，7.93(1H，d)，7.80(1H，d，J＝7.7Hz)，7.58(1H，t，J＝7.7Hz)，7.41(1H，t，J＝7.2Hz)，7.37-7.39(2H，m)，4.90(2H，t，J＝7.0Hz)，3.51(2H，dd，J＝12.8，6.5Hz)3.31-3.28(4H，m)，1.25(6H，t，J＝7.2Hz)。實(shí)施例31
4-(3-溴苯胺基)-6-甲氧基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶。
氰基-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙酸乙酯。在氮?dú)猸h(huán)境下將叔丁叔鉀(12.07g，107.5mmol)加到溶于無(wú)水THF(170ml)中之氰基乙酸乙酯(10.9ml，102.4mmol)的冰冷溶液中。將所形成的白色懸液攪拌15分鐘后用3-氟-4-硝基苯甲醚〔Halfpenny，P.R.；Horwell，D.C.；Hughes，J.；Hunter，J.C.；Rees，D.C.，J.Med.Chem.(1990)，33，286-91〕(8.86g，51.2mmol)處理。將懸液加熱回流1.5小時(shí)后將所得溶液傾入H2O中，并用濃HCl將含水混合物酸化至pH2。用乙醚將混合物提取3次，然后干燥(MgSO4)合并的有機(jī)相，將其濃縮成油狀物并以0.3mm泵抽吸2天。將此油狀物溶解于二氯甲烷中并用快速硅膠層析法純化，其中使用二氯甲烷進(jìn)行洗脫。合并產(chǎn)物部分并濃縮得到淺黃色油狀的氰基-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙酸乙酯(14.5g)，其純度為93-95％。
1H NMR(CDCl3)δ8.29(1H，d，J＝9.2Hz)，7.22(1H，d，J＝2.7Hz)，7.04(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)，5.69(1H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2-氨基-5-甲氫基-1H-吲哚并-3-羧酸乙酯。用一次加料的鋅屑(12.1g，185mmol)處理加于冰醋酸(185ml)中的氰基-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙酸乙酯(13.2g，46.3mmol，93-95％純)的溶液。將混合物于55℃加熱45分鐘，然后再次用鋅屑(4g)處理。繼續(xù)加熱105分鐘后，再過(guò)瞬時(shí)硅凝膠墊過(guò)濾褐色混合物。用乙酸充分洗滌凝膠墊并將濾液濃縮成殘留物，然后使之分配于二氯甲烷和H2O之間。用5％碳酸氫鈉水溶液洗有機(jī)相并濃縮得到殘留物，經(jīng)硅凝膠薄層層析(二氯甲烷∶EtOAc，3∶1)顯示其為產(chǎn)物的1∶1混合物。使用快速硅凝膠層析法(依次用100∶0，95∶5和90∶10二氯甲烷∶EtOAc進(jìn)行洗脫)純化殘留物。合并含有純的較高Rf值產(chǎn)物的部分并濃縮成固體，然后在叔丁基甲醚中進(jìn)行超聲處理。過(guò)濾收集固體物，得到純的2-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(2.07g)灰白色固體物。對(duì)合并的母液和含雜質(zhì)部分作進(jìn)一步層析，得到另外的120mg產(chǎn)物?？偖a(chǎn)率＝2.19g(20％)。
1HNMR(DMSO)δ10.44(1H，brs，exchanges with D2O)，7.11(1H，d，J＝2.2Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，6.61(2H，brs，exchanges with D2O)，6.48(1H，dd，J＝8.4，2.7Hz)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，3.71(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)。
6-甲氧基-3H-吲哚并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮。于N2環(huán)境下將2-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(2.15g，9.2mmol)、甲醇鈉(0.5g，9.3mmol)、和甲酰胺(200ml)于220℃加熱回流1.5小時(shí)。將溶液冷卻到室溫，儲(chǔ)存2.5天并過(guò)濾。于95℃/0.8mm條件下經(jīng)Kugelrohr蒸餾蒸除溶劑。用水洗殘留的固體物，然后在35ml煮沸的N，N-二甲基甲酰胺中加熱。通過(guò)瞬時(shí)硅凝膠墊過(guò)濾熱懸浮液。在真空條件下將冷卻的濾液濃縮成固體，然后在大約30ml MeOH中進(jìn)行超聲處理。過(guò)濾固體物，用MeOH洗，干燥后得到約83％純的6-甲氧基-3H-吲哚并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮(1.71g，72％)。1H NMR(DMSO)δ12.16(1H，brs，exchanges with D2O)，12.04(1H，brs，exchanges withD2O)，8.08(1H，d，J＝3.4Hz，exchanges to s withD2O)，7.46(1H，d，J＝1.9Hz)，7.37(1H，d，J＝8.7Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，3.81(3H，s)。
4-氯-6-甲氧基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶。將6-甲氧基-3H-吲哚并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮(800mg，3.08mmol，～83％純)和POCl3(7ml)于90℃加熱6小時(shí)。將懸液濃縮成固體，然后以1mm抽氣1小時(shí)。在-78℃溶中冷卻此固體物，然后滴加冷水處理之。除去冷浴并使冷凍的固體物逐漸融化。過(guò)濾固體物，用冷水充分洗滌，干燥后得到約80％純的4-氯-6-甲氧基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(733mg，81％)。
1H NMR(DMSO)δ12.64(1H，brs，exchanges with D2O)，8.74(1H，s)，7.74(1H，d，J＝2.4Hz)，7.57(1H，d，J＝8.9Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，3.88(3H，s)。
4-(3-溴苯胺基)-6-甲氧基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶。在N2環(huán)境下將4-氯-6-甲氧基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(107mg，0.37mmol，80％純度)、3-溴苯胺(0.15ml，1.4mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1ml)和1滴2-丙醇之鹽酸溶液(8.5mol)的混合物120℃加熱5小時(shí)。在真空中將溶液濃縮成油狀固體物，并在5％碳酸氫鈉水溶液中研制之。過(guò)濾收集固體物，然后相繼用H2O和EtOAc洗滌。在小體積N，N-二甲基甲酰胺中加溫該固體物并過(guò)濾。經(jīng)薄層硅凝膠層析(用3∶2二氯甲烷∶EtAOc洗脫)純化濾液。收集產(chǎn)物帶并在EtOAc中進(jìn)行超聲處理。過(guò)濾所得混合物并將濾液濃縮成固體物，然后在MeOH中進(jìn)行超聲處理。收集固體物，用MeOH洗，干燥后得到純的4-(3-溴苯胺基)-6-甲氧基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(39mg，28％)，其中水合0.7當(dāng)量的H2O。
1H NMR(DMSO)δ11.99(1H，brs，exchanges with D2O)，8.97(1H，brs，exchanges with D2O)，8.44(1H，s)，8.02(1H，s)，7.91(1H，d，J＝2.4Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36-7.24(2H，m)，7.08(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，3.87(3H，s)。實(shí)施例322-氨基-4-(3-溴苯胺基)嘧啶并〔2，3，-d〕吲哚2-胍基吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸化物。回流下將2-氨基吲哚-3-羧酸乙酯(2.04g，10.0mmol)、氨基腈(534mg，12.7mmol)和濃鹽酸(1ml)在二噁烷(91ml)中的懸液加熱48小時(shí)。冷卻到25℃后過(guò)濾反應(yīng)混合物并用無(wú)水乙醚充分洗滌固體物，然后風(fēng)干得到作為灰白色固體物的2-胍基吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸化物(1.08g，38％)，mp＞250℃。
2-氨基-4-氧代-3H-吲哚并〔2，3，-d〕嘧啶。在溫和回流下將乙-胍基吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸化物(1.00mg，3.5mmol)和氫氧化鈉(1.5g)在水中的混合物加熱6小時(shí)，然后加入足夠的5％HCl將溶液調(diào)到pH1，通過(guò)硅藻土過(guò)濾所得的混合物，并用水洗濾墊。用乙酸乙酯(3×25ml)提取濾液，然后用固體碳酸鈉堿化。過(guò)濾收集緩慢形成的褐色沉淀物，用水洗并真空干燥，得到2-氨基-4-氧代-3H-吲哚并〔2，3，-d〕嘧啶的淺褐色結(jié)晶(561mg，78％)，mp＞275C。
2-氨基-4-氯吲哚并〔2，3，-d〕嘧啶鹽酸化物?；亓飨聦?-氨基-4-氧代-3H-吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(490mg，2.5mmol)和磷酰氯(7ml，75mmol)在二噁烷(13ml)中的懸液加熱4小時(shí)，然后真空濃縮。用乙醇研制殘留物，過(guò)濾，并用10∶1乙醇∶乙酸乙酯洗濾出的固體物，得到170mg(27％)2-氨基-4-氯吲哚并〔2，3，-d〕嘧啶鹽酸化物的灰色固體，mp＞250C。
2-氨基-4-(3-溴苯胺基)吲哚并〔2.3-d〕嘧啶。將2-氨基-4-氯吲哚并〔2，3-d〕嘧啶鹽酸化物(123mg，0.6mmol)和3-溴苯胺(0.3ml，2.8mmol)在2-丙醇(6ml)中的混合物加熱回流4小時(shí)，通過(guò)硅藻土墊層過(guò)濾并真空濃縮。使殘留物分配于乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之間。進(jìn)一步用乙酸乙酯(2×20ml)提取水相，然后用1％氫氧化鈉水溶液(25ml)、水(2×40ml)、飽和鹽水(40ml)洗合并的提取物，并干燥(Na2SO4)之。減壓下將溶液蒸發(fā)至干得到105mg呈褐色粉末狀的粗產(chǎn)物。將固體物溶解在最小量的甲醇中，過(guò)濾，并進(jìn)一步制備性平板層析法(SiO2；1∶1 EtOHC∶CH2Cl2；Rf＝.40)純化之。用乙酸乙酯從硅凝膠中提取產(chǎn)物后，使溫和溶液的體積減至最小，通過(guò)硅藻土過(guò)濾并于減壓下除去溶劑。將如此得到的油狀固體物溶解于最小量2-丙醇中，并使之在3℃下經(jīng)18小時(shí)形成結(jié)晶。經(jīng)抽吸過(guò)濾收集結(jié)晶物，用小量冷2-丙醇洗并真空干燥，得到2-氨基-4-(3-溴苯胺基)吲哚并〔2，3，-d〕嘧啶(34mg，17％)。1HNMR，(DMSO)δ(brs)，8.57(1H，s)，8.11(1H，d，J＝8.0Hz)，8.01(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.2Hz)，7.34-7.12(5H，m)，6.41(2H，brs)。實(shí)施例334-(3-溴苯胺基)-9N-(2-N，N-二乙氨基乙基)-6-甲氧基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶雙鹽酸化物4-氯-6-甲氧基-9H-(2-N，N-二乙氨基乙基)吲哚并〔2，3-d〕嘧啶。于N2環(huán)境下將4-氯-6-甲氧基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(773mg，2.5mmol，～80％純度)、2-二乙氨基乙基氯鹽酸化物(582mg，3.4mmol)、無(wú)水碳酸銫(2.3g，7.16mmol)、4分子篩(2.1g)，和丙酮∶N，N-二甲基甲酰胺(12ml，2∶1)的懸浮液回流加熱16.5小時(shí)。通過(guò)Celite過(guò)濾混合物并用丙酮徹底洗濾墊。真空中將濾液濃縮成粘稠的油并使之分配于二氯甲烷和H2O之間。干燥(MgSO4)有機(jī)相并濃縮成油狀物，用快速硅凝膠層析法純化并相繼用二氯甲烷和二氯甲烷∶MeOH(98∶2)進(jìn)行洗脫。合并產(chǎn)物部分并在真空中濃縮得到4-氯-6-甲氧基-9H-(2-N，N-二乙氨基乙基)吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(667mg，80％)黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ8.75(1H，s)，7.87(1H，d，J＝2.4Hz)，7.47(1H，d，J＝8.9Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，4.50(2H，t，J＝7.2Hz)，3.96(3H，s)，2.86(2H，t，J＝7.1Hz)，2.59(4H，q，J＝7.1Hz)，0.96(6H，t，J＝7.1Hz)。
4-(3-溴苯胺基-6-甲氧基-9H-(2-N，N-二乙氨基乙基)吲哚并〔2，3-d〕嘧啶雙鹽酸化物。在N2環(huán)境下將4-氯-6-甲氧基-9H-(2-N，N-二乙氨基乙基)吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(660mmg，1.98mmol)、3-溴苯胺(0.52ml，4.8mmol)、2.5ml 2-丙醇溶液(在HCl中，8.5M)和N，N-二甲基甲酰胺(4ml)的溶液于120℃加熱2小時(shí)。真空濃縮溶液并使殘留物分配于二氯甲烷和1％氫氧化鈉水溶液之間。用水洗并干燥(MgSO4)二氯甲烷相，濃縮成油并用快速硅凝膠層析法純化之，其中先用EtOAc，然后用E-tOAc∶MeOH∶三乙胺(95∶5∶1)進(jìn)行洗脫。合并產(chǎn)物各部分，濃縮后留下油狀物并于室溫下貯存過(guò)夜。用過(guò)量的2-丙醇溶液(在HCl中，8.5M)處理所得半固體物。室溫貯存幾小時(shí)后，過(guò)濾收集固體物，用2-丙醇洗并干燥，得到與2.1當(dāng)量HCl形成鹽并用0.9當(dāng)量H2O溶劑化的4-(3-溴苯胺基)-6-甲氧基-9H-(2-N，N-二乙氨基乙基)吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(727mg，65％)。
1H NMR(DMSO)δ10.55(1H，brs，exchanges with D2O)，9.28(1H，brs，exchanges with D2O)，8.55(1H，s)，8.02(1H，d，J＝2.2Hz)，7.99(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.7Hz)，7.74(1H，d，J＝7.2Hz)，7.39-7.32(2H，m)，7.21(1H，dd，J＝8.9，2.2Hz)，.5.30(3H，brs，exchangeswith D2O)，4.85(2H，t，J＝7.2Hz)，3.90(3H，s)，3.48(2H，dd，J＝12.2，6.4Hz)；3.35-3.21(4H，m)；1.23(6H，t，J＝7.2Hz)。實(shí)施例344-(3-溴苯胺基)苯并呋喃并〔3，2-d〕嘧啶2-(2-氰基苯氧基)乙酸甲酯。將溴乙酸甲酯(1.95ml，20mmol)滴加到在N2環(huán)境下25℃攪拌的2-氰基酚(2.38g，20mmol)和K2CO3(2.78g，20.1mmol)的丙酮(100ml)溶液中。24小時(shí)后，濾出固體物并真空濃縮濾液，在真空烘箱中干燥殘留物后得到2-(2-氰基苯氧基)乙酸甲酯(3.82g，100％)的米色固體物。1H NMR(DMSO)δ7.76(1H，dd，J＝7.6，1.7Hz)，7.64(1H，dt，Jd＝1.6Hz，Jt＝8.0Hz)，7.20～7.10(2H，m)，5.04(2H，brs)，3.70(3H，s)。
3-氨基苯并〔b〕呋喃-2-羧酸甲酯。將2-(2-氰基苯氧基)乙酸甲酯(3.82g，20mmol)在DMSO(40ml)中制成的溶液逐滴加到在N2環(huán)境下25℃攪拌的NaH(0.84g，21mmol)和DMSO(10ml)的懸液中。10分鐘后將混合物倒至冰水上并用醚提取。用水、飽和鹽水洗合并的提取物并干燥(MgSO4)之。減壓下除去溶劑后得到3-氨基苯并〔b〕呋喃-2-羧酸甲酯(2.15g，56％)的黃色固體物。1H NMR(DMSO)δ7.95(1H，d，J＝7.7Hz)，7.48(2H，d，J＝3.4Hz)，7.29-7.22(1H，m)，6.40(2H，brs)，3.80(3H，s).
3H-苯并呋喃并〔3，2-d〕嘧啶-4-酮。將3-氨基苯并〔b〕呋喃-2-羧酸甲酯(0.28g，1.36mmol)在甲酰胺(5ml)中的溶液于135℃加熱4小時(shí)，然后將溫度升至170℃。4小時(shí)后將反應(yīng)混合物冷卻到25℃并形成暗紅紫色固體沉淀物。真空過(guò)濾收集固體物并風(fēng)干得到3H-苯并呋喃并〔3，2-d〕嘧啶-4-酮(118mg，46.6％)。
1H NMR(DMSO)δ13.0(1H，brs)，8.25(1H，s)，8.05(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，t，J＝7.7Hz)，7.51(1H，t，J＝7.7Hz)。
4-氯苯并呋喃并〔3，2-d〕嘧啶。于25℃將DMF(0.23ml，3.1mmol)滴加到(COCl)2(0.28ml，3.1mmol)在1，2一二氯乙烷(15ml)中制成的溶液內(nèi)。氣體逸出停止后，加入3H-苯并呋喃并〔3，2-d〕嘧啶-4-酮(113mg，0.61mmol)。將所得混合物加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)冷卻到25℃后加入水并用CHCl3提取所得混合物。用水、飽和鹽水洗合并的提取物并干燥(MgSO4)之。減壓下除去溶劑得到作為黃色固體物的4-氯苯并呋喃并〔3，2-d〕嘧啶(116mg，93％)。
1H NMR(DMSO)δ9.08(1H，s)，8.30(1H，d.J＝8.1Hz)，8.02(1H，d，J＝8.5Hz)，7.90，(1H，dt，Jd＝1.3Hz，Jt＝7.1Hz)，7.64(1H，dt，Jd＝1.0Hz，Jt＝7.8Hz)。
4-(3-溴苯胺基)苯并呋喃并〔3，2-d〕嘧啶。在攪拌的2-乙氧基乙醇中，于N2環(huán)境下將4-氯苯并呋喃并〔3，2-d〕嘧啶(116mg，0.57mmol)和3-溴苯胺(0.07ml，0.6mmol)的混合物于135℃加熱3小時(shí)。冷卻后形成沉淀物，收集固體沉淀物并從EtOH中重結(jié)晶，得到4-(3-溴苯胺基)苯并呋喃并〔3，2-d〕嘧啶(15.7mg，8％)。
1H NMR(DMSO)δ10.35(1H，s)，8.73(1H，s)，8.34(1H，t，J＝1.9Hz)，8.17(1H，ddd，J＝7.2，1.2，0.7Hz)，7.93(1H，ddd，J＝8.2，2.2，1.0Hz)，7.88(1H，d，J＝8.4Hz)，7.77(1H，dt，Jd＝1.4Hz，Jt＝7.2Hz)，7.56(1H，dt，Jd＝0.8Hz，Jt＝8.0Hz)，7.34(1H，t，J＝8.0Hz)，7.27(1H，ddd，J＝8.0，2.0，1.0Hz)。
可以以多種不同的口服和胃腸道外給藥劑型使用本發(fā)明的藥物組合物。這些劑型中含有作為活性成分的上文限定之抑制劑。
為了制備藥物組合物，可以使用固體或液體的藥學(xué)上可接受的惰性載體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、可分散的顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其也可以作為稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑，或片劑崩解劑；其也可以是膠囊包裹材料。在粉末劑中，載體被細(xì)分成可與細(xì)篩分的活性成分混合的固體物。在片劑中，活性化合物的適當(dāng)?shù)谋壤c具有必要粘結(jié)性質(zhì)的載體混合，并被壓制成所需的形狀和大小。粉末和片劑較好含有5％或10％至大約70％的活性成分。適當(dāng)?shù)墓腆w載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語(yǔ)“制劑”可包括與作為載體的膠囊包裹材料一起配制的活性成分，借以提供其中由載體包圍活性成分(加有或沒(méi)有其他載體)，從而與之結(jié)合的膠囊。同樣還包括扁囊劑?？梢允褂闷瑒?、粉末劑、扁囊劑和膠囊劑作為適于口服給藥的固體劑型。
液體劑型包括溶液、懸浮液和乳劑。例如可以是適于胃腸道外注射的水或水—丙二醇溶液。也可以在聚乙三醇水溶液中以溶液的形式配制液體制劑。可以將活性化合物溶解于水中，并根據(jù)需要加入適當(dāng)著色劑、香味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來(lái)制備適于口服使用的液體溶液。可以將精細(xì)粉碎的活性化合物分散于含粘性材料如天然或合成樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他已知懸浮劑的水中制成適于口服使用的水懸浮液。
藥物制劑較好制成單位劑量形式。在這樣的劑型中，可將制劑再分成含有適當(dāng)量抑制劑及其他個(gè)別地，或以混合物形式結(jié)合之抗腫瘤材料的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝制劑，該包裝含有分立量的制劑，例如可以是包裝的片劑、膠囊劑、及加在小瓶或安瓿中的粉末劑。單位劑量形式也可以是膠囊劑、扁囊劑或片劑本身，或者可以是呈包裝形式的適當(dāng)數(shù)量的這些劑型的任何一種。另外，單位劑量形式可以是在一部分中有抑制劑，并在其他部分中有其他抗腫瘤材料的可分形式的，例如可分的膠囊、可分的包裝或兩部分的安瓿、小瓶等。
可以改變或調(diào)整單位劑量制劑中之抑制劑的量，例如抑制劑的量可以從0.01mg/kg至100.0mg/kg，較好從0.03mg/mg至少于1.0mg/kg。
較好將藥物組合物配制成可以經(jīng)胃腸道外或口服給藥形式的?？梢栽谂c表面活性劑如羥丙基纖維素適當(dāng)混合的水中制備作為游離堿和游離酸或藥學(xué)上可接受之鹽的活性化合物的溶液?？梢栽诟视?、液體聚乙二醇及其混合物中或油中制備分散劑。在常規(guī)貯存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以阻止微生物生長(zhǎng)。
適于注射使用的藥物劑型包括無(wú)菌水溶液或分散劑，以及臨時(shí)制備無(wú)菌可注射溶液或分散劑的無(wú)菌粉末。在這些情況下，這些藥物形式必須是無(wú)菌的，并且必須是達(dá)到易于用注射器注射程度的液體。其在制造和貯存條件下必須穩(wěn)定的，并且必須保持能對(duì)抗細(xì)菌和真菌等微生物的污染作用。載體可以是含有例如水、乙醇、多羥基化合物(如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇等)、其適當(dāng)?shù)幕旌衔?、及植物油的溶劑或分散介質(zhì)?？梢允褂美缏蚜字弧⒃诜稚┑那闆r下維持所需的顆粒大小、以及使用表面活性劑等來(lái)保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性?？捎枚喾N不同的抗細(xì)菌和抗真菌劑，例如paragers、三氯叔丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞等阻止微生物的作用。在許多情況下，其較好包含等滲劑，例如糖或氯化鈉?？杉佑醚舆t吸收的材料如明膠來(lái)延長(zhǎng)可注射組合物的吸收時(shí)間。
可將活性化合物以所需的量摻入含上文列出之各種其他成分的適當(dāng)溶劑中，然后根據(jù)需要過(guò)濾除菌以制備適當(dāng)?shù)目勺⑸淙軇Ｒ话阏f(shuō)來(lái)，可將各種滅菌的活性成分摻入到含有基本分散介質(zhì)及上述所需其他成分的無(wú)菌載體中來(lái)制備分散劑。在用無(wú)菌粉末制備無(wú)菌可注射溶液的情況下，優(yōu)選的制備方法是使用真空干燥和冷凍干燥技術(shù)制得活性成分的粉末，加上從其以前除菌過(guò)濾的溶液中得到的其他所需成分。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”包括任何的和所有的溶劑、分散介質(zhì)、涂敷劑、抗細(xì)菌和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑等。在藥學(xué)活性物質(zhì)中使用這些介質(zhì)和制劑是本領(lǐng)域已知的。除非任何常規(guī)介質(zhì)或添加劑與活性成分不相容，其均可用于本發(fā)明治療組合物中。還可以在組合物中摻入其他附加活性成分。
特別有利的是以容易給藥和有良好劑量均勻性的劑量單位形式配制胃腸道外給藥的組合物。本文所說(shuō)的劑量單位形式是指適于作為被治療的哺乳動(dòng)物對(duì)象之單一劑量的物理上分立的單位；每個(gè)單位均含有與必要藥物載體合用的，經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生預(yù)期治療效果的預(yù)定量的活性化合物。本發(fā)明的新的劑量單位形式的技術(shù)規(guī)格決定并直接取決于(a)活性材料的獨(dú)特性質(zhì)和將達(dá)到的特定治療效果，及(b)配制這些用于治療患有本文詳述之病理?yè)p傷狀態(tài)之活個(gè)體的活性材料技術(shù)中的固有限制。
為了方便和有效地給藥，以本文中所述的劑量單位形式，按有效劑量加適當(dāng)?shù)乃幱幂d體摻合基本活性成份。例如，胃腸道外給藥的單位劑量形式可含有大約0.5至100mg，較好約0.1至50mg量的基本活性化合物，即抑制劑。哺乳動(dòng)物治療對(duì)象的每日胃腸道外給藥的抑制劑劑量范圍為0.01mg/kg至10mg/kg，較好的每日劑量范圍為0.1mg/kg至1.0mg/kg。
對(duì)于口服劑量，哺乳動(dòng)物對(duì)象的每日劑量范圍為0.01-100mg活性化合物/kg，較好為0.1-10mg/kg。
上文描述的抑制劑可形成普遍已知的，藥學(xué)上可接受的鹽，例如堿金屬鹽，和其他堿性鹽或酸加成鹽等。因此所指堿性物質(zhì)傾向于包括那些已知實(shí)質(zhì)上與母體化合物及其水合物等同的常用鹽。
本文所述的活性化合物能夠進(jìn)一步形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和/或堿性鹽。所有這些形式的鹽均包括于本發(fā)明范圍內(nèi)。
活性化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括衍生于非毒性無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫硼酸、氫碘酸、氫氟酸、磷酸等的鹽，以及衍生于非毒性有機(jī)酸如脂族單或二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷雙酸、芳香酸、脂族和芳香磺酸等的鹽。因此這樣的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、雙硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石鹽酸、甲磺酸鹽等。另外還將包括氨基酸鹽，如精氨酸鹽等，以及葡糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽(如參見(jiàn)Berge，S，M.et al，“Pharmaceutical Salts”，Jour-nal of Pharmaceutical Science，66，pp.1-19(1977))。
按常規(guī)方法使游離堿形式的化合物與足夠量的所需酸接觸以產(chǎn)生鹽，從而制得所說(shuō)堿性化合物的酸加成鹽。較好用所需酸的水溶液處理，以使所得pH小于4而將活性化合物轉(zhuǎn)化成酸性鹽?？墒谷芤和ㄟ^(guò)C18柱體以吸附化合物，用大量的水洗柱，并用甲醇、乙腈等極性有機(jī)溶劑洗脫化合物，并在減壓下濃縮，然后冷干分離的化合物。可使鹽形式的化合物與堿接觸并按常規(guī)方式分離游離堿而再生游離堿形式的化合物。游離堿形式在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度方面稍不同于其各自的鹽形式但就本發(fā)明的應(yīng)用目的來(lái)說(shuō)鹽等同于它們各自的游離堿。
與金屬或胺，例如堿金屬和堿土金屬或有機(jī)胺一起形成藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。用作陽(yáng)離子的金屬包括鈉、鉀、鎂、鈣等。適當(dāng)?shù)陌防缈梢允荖，N’-二苯基乙二胺、氯代普獸卡因、膽堿、二乙醇胺、二環(huán)己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺及普獸卡因(例如參見(jiàn)Berge，S，M et al.，“Pharmaceutical Salts”，Journal of PharmaceuticalScience，66，pp.1-99(1977))。
按常規(guī)方法使游離酸形式的化合物與足夠量的所需堿接觸以產(chǎn)生鹽，從而制得所說(shuō)酸性化合物的堿加成鹽。較好用所需堿的水溶液處理，以使所得pH大于9而將活性化合物轉(zhuǎn)化堿性鹽?？墒谷芤和ㄟ^(guò)一個(gè)C18柱體的吸附化合物，用大量的水洗柱，并用甲醇、乙腈等極性有機(jī)溶劑洗脫化合物，然后經(jīng)在減壓下濃縮并凍干而分離之?？梢允果}形式的產(chǎn)物與酸接觸并按常規(guī)方法分離游離酸而再生游離酸形式的化合物。游離酸形式例如在極性溶劑中的溶解度等物理性質(zhì)方面稍不同于它們各自的鹽，但就本發(fā)明的應(yīng)用目的來(lái)說(shuō)鹽等同于它們各自的游離酸。
本發(fā)明的某些化合物可以包括水合形式在內(nèi)的非溶劑化或溶劑化形式存在。一般來(lái)說(shuō)，溶劑化形式(包括水合形式)等同于非溶劑化形式，并且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的某些化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，且這些中心可以R(D)或S(L)構(gòu)型存在。本發(fā)明包括所有對(duì)映體和差向異構(gòu)體形式及其合適的混合物。
盡管給出了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但在不背離本發(fā)明精神的情況下可對(duì)本發(fā)明作出各種改動(dòng)。所有使用的術(shù)語(yǔ)均用于說(shuō)明而不是限制本發(fā)明。 流程1.優(yōu)選1組的合成 流程2優(yōu)選4組的合成〔3，2-g〕環(huán)稠合 流程3.優(yōu)選5組合成〔4，5-g〕環(huán)稠合 流程優(yōu)選5組的合成〔5，4-g〕環(huán)稠合 流程5.優(yōu)選6組的合成〔4，5-g〕環(huán)稠合 流程6優(yōu)選6組的合成〔5，4-g〕環(huán)稠合 流程7.優(yōu)選7組的合成 流程8優(yōu)選10組的合成〔4，3-g〕環(huán)稠合 流程9.優(yōu)選10組的合成〔3，4-g〕環(huán)稠合 流程10優(yōu)選11組的合成 流程11.優(yōu)選13組的合成A和E是氮 流程12.優(yōu)選1組的合成；B和E是氮 流程13.優(yōu)選33組的合成〔4，5-f〕環(huán)稠合 流程14.優(yōu)選33組的合成〔4，5-h〕環(huán)稠合 流程15.優(yōu)選39組的合成〔3，2-d〕環(huán)稠合 流程16.優(yōu)選39組的合成〔3，2-d〕環(huán)稠合 流程17.優(yōu)選39組的合成〔2，3-d〕環(huán)稠合 流程18.優(yōu)選41組的合成〔3′，2′23〕〔4，5-d〕環(huán)稠合 流程19.優(yōu)選41組的合成〔2′，3′2，3〕〔5，4-d〕環(huán)稠合 流程20.優(yōu)選44組的合成〔4′，5′2，3〕〔4，5-d〕環(huán)稠合 流程21.優(yōu)選45組的合成〔4′，5′2，3〕〔4，5-d〕環(huán)稠合 流程23.優(yōu)選50組的合成〔3，2-d〕環(huán)稠合 流程24.優(yōu)選50組的合成〔2，3-d〕環(huán)稠合 流程25.優(yōu)選61組的合成〔3，2-d〕環(huán)稠合
權(quán)利要求
1.用有效抑制劑量的下列結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥用鹽或水合物處理需要作這種處理的哺乳動(dòng)物，以抑制表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶的方法 其中1)在環(huán)結(jié)構(gòu)是線性稠合的6，6(5或6)元三環(huán)的情況下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一個(gè)是N另一個(gè)是C，或者2)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是非線性6，6(5或6)元三環(huán)時(shí)，Y和Z中的一個(gè)是C＝C，C＝N，而Y和Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)之間的鍵，或者3)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是稠合的6，5(5或6)元三環(huán)時(shí)，則Y和Z中的一個(gè)是N、O或S，而Y或Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)間的鍵；A、B、D和E可以都是碳，或者其中多達(dá)兩個(gè)可以是氮，這樣其余的原子必須是碳，或者A-E中的任何兩個(gè)相鄰位置可以是形成五元稠環(huán)單一雜原子即N、O或S，在這種情況下兩個(gè)剩余原子之一必須是碳，另一個(gè)可為碳或氮，但不包括A和B合起來(lái)并分別與D和E是所有三個(gè)氮原子；X＝O、S、NH或NR9，從而R9＝低基烷基(1-4個(gè)碳原子)、OH、NH2、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)或低級(jí)單烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)；R1＝H或低級(jí)烷基；n＝0、1或2；如果n＝2，R1可以獨(dú)自是連接碳原子上的H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)，并包括在各接頭上的R和S立構(gòu)中心；R2是低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基(3-8個(gè)碳原子)、硝基、鹵素、低級(jí)全氟烷基(1-4個(gè)碳原子)、羥基、低級(jí)酰氧基(1-4個(gè)碳原子；-O-C(O)-R)、氨基、低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)單或二環(huán)烷基氨基(3-8個(gè)碳原子)、羥甲基、低級(jí)酰基(1-4個(gè)碳原子，-C(O)R)、氰基、低級(jí)硫代烷基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)亞磺酰烷基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)磺酰烷基(1-4個(gè)碳原子)、硫代環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、亞磺酰環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、磺酰環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、巰基、低級(jí)烷氧基羰基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基羰基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)鏈烯基(2-4個(gè)碳原子)、環(huán)烯基(4-8個(gè)碳原子)、低級(jí)炔基(2-4個(gè)碳原子)，或兩個(gè)R2在一起可形成5-7元碳環(huán)；m＝0－3，其中Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基；R3、R4、R5和R6各自是不存在、H、低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基(3-8個(gè)碳原子)、羥基、低級(jí)酰氧基(1-4個(gè)碳原子)、氨基、低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)單或二環(huán)烷基氨基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)或環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、碳酸酯基(-OC(O)OR)——其中R是1-4個(gè)碳原子的烷基或3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；或者脲基或硫代脲基，或N或O連接的尿烷，其中任何一個(gè)基團(tuán)均可被單或二低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)或環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)取代；低級(jí)硫代烷基(1-4個(gè)碳原子)、硫代環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、巰基、低級(jí)鏈烯基(2-4個(gè)碳原子)、肼基、N-和/或N’-單或二低級(jí)烷基肼基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)酰氨基(1-4個(gè)碳原子)、羥氨基、N-和/或O-單或二低級(jí)烷基羥氨基(1-4個(gè)碳原子)，或者相鄰碳原子上的任何兩個(gè)取代基合起來(lái)可以是亞甲一、亞乙一或亞丙二氧基，或者合在一起形成稠合的四氫吡咯、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代或硫代嗎啉代環(huán)；R7和R8可以各自是不存在的孤對(duì)電子、H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)；在含有這樣的一個(gè)部分的R3-R8中的任何取代基上的任何低級(jí)烷基取代基均可被一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、低級(jí)單烷基氨基、低級(jí)二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吡啶鎓、N-嗎啉代、N-硫代嗎啉代或N-哌嗪子基基團(tuán)所取代；如果A至E中的一個(gè)或兩個(gè)是N，而且如果R3-R6中的任何一個(gè)是在與N原子中的一個(gè)相鄰的C原子上，則該取代基不能是OH或SH；R10是H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、氨基或低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)；如果取代基R1、R2、R3或R4中的任何一個(gè)含有手性中心，或者當(dāng)R1在連接原子上產(chǎn)生手性中心的情況下，則包括其各自的及作為外消旋和/或非對(duì)映異構(gòu)體混合物的所有立體異構(gòu)體。
2.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0，A-E、Y和Z是碳，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯環(huán)，且R5-R8是氫。
3.權(quán)利要求2的方法，其中化合物具有環(huán)結(jié)構(gòu)
4.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起為氧，其余一對(duì)兩者連同Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯環(huán)，且R5-R6是氫或孤對(duì)電子。
5.權(quán)利要求4的方法，其中化合物具有環(huán)結(jié)構(gòu)
6.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合起來(lái)為硫，其余一對(duì)兩者連同Y和Z都是硫，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯環(huán)，且R5-R6是氫。
7.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合起來(lái)為硫且E為氮，或者D和E合在一起為硫，且A為氮，其余一對(duì)兩者連同Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯環(huán)，且R5-R8是氫或如果在氮上是低級(jí)烷基。
8.權(quán)利要求7的方法，其中化合物具有環(huán)結(jié)構(gòu)
9.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起為氧且E為氮，或者D和E合在一起為氧且A為氮，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯環(huán)，且R5-R8為氫或孤對(duì)電子。
10.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起為硫且E為氮，或者D和E合在一起為硫，且A為氮，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯環(huán)，且R5-R8是氫或孤對(duì)電子。
11.權(quán)利要求10的方法，其中化合物具有環(huán)結(jié)構(gòu)
12.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合起來(lái)，且E為氮，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯環(huán)，且R5-R8是氫或者如在氮上是低級(jí)烷基，或者為孤對(duì)電子。
13.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合起來(lái)為氧，并且D為氧，或者D和E合起來(lái)為氧并且B為氮，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或?yàn)楣聦?duì)電子。
14.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合起來(lái)為硫，且D為氮，或者D和E合起來(lái)為硫，且B為氮，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或?yàn)楣聦?duì)電子。
15.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起，且D為氮，或者D與E合在一起，且B為氮，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或?yàn)楣聦?duì)電子。
16.權(quán)利要求15的方法，其中化合物具有環(huán)結(jié)構(gòu)
17.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0，A和B合在一起，連同D和E分別都是氮，Y和Z兩者都是碳，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯環(huán)，R5-R8是氫或如果在氮上是低級(jí)烷基，或孤對(duì)電子。
18.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A、B、D或E中的一個(gè)是氮，其余三個(gè)連同Y和Z是碳，X＝NH，Ar是可以被取代的苯環(huán)，且R5-R8是氫或孤對(duì)電子。
19.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0，A、B、D或E中的任何兩個(gè)為氮，其余兩個(gè)連同Y和Z為碳，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，且R5-R8是氫或孤對(duì)電子。
20.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0，A-E，和Y與Z中的一個(gè)為碳，Y和Z中的另一個(gè)為氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或孤對(duì)電子。
21.權(quán)利要求20的方法，其中化合物有環(huán)結(jié)構(gòu)
22.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中之一對(duì)合起來(lái)為氧，其余一對(duì)兩者連同Y和Z中之一都是碳，Y和Z中的另一個(gè)為氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯且R5-R6為氫或孤對(duì)電子。
23.權(quán)利要求22的方法，其中化合物具有環(huán)結(jié)構(gòu)
24.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中之一對(duì)合起來(lái)為硫，另一對(duì)連同Y和Z中之一為碳，Y和Z中的另一個(gè)為氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或孤對(duì)電子。
25.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，同時(shí)A和B或D和E中的一對(duì)合起來(lái)為氮，另一對(duì)中兩者都是碳，Y和Z中一個(gè)也是碳，另一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、或如果在吡咯環(huán)中的氮上則為低級(jí)烷基，或孤對(duì)電子。
26.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A與B一起為氧且E為氮，或者D與E一起為氧且A為氮，Y和Z中的一個(gè)為碳，另一個(gè)為氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8為氫或孤對(duì)電子。
27.權(quán)利要求26的方法，其中化合物具有環(huán)結(jié)構(gòu)
28.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A與B一起為硫，且E為氮，或者D與E一起為硫且A為氮，Y和Z中的一個(gè)是碳，另一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或孤對(duì)電子。
29.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A與B一起且E為氮，Y和Z中一個(gè)是碳，另一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8為氫或如果在氮上可以是低級(jí)烷基，或?yàn)楣聦?duì)電子。
30.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A與B一起為氧且D為氮，或者D與E一起為氧且B為氮，Y和Z中之一為碳，另一個(gè)為氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或孤對(duì)電子。
31.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A與B合在一起為硫且D為氮，或者D與E合在一起為硫且B為氮，Y和Z中的一個(gè)是碳且另一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基或?yàn)楣聦?duì)電子。
32.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起，且D為氮，或者D和E合在一起，且B為氮，Y和Z中的一個(gè)是碳且另一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
33.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，同時(shí)A、B、D或E中的一個(gè)為氮，其余三個(gè)連同Y和Z中的一個(gè)是碳，Y和Z中的另一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或孤對(duì)電子。
34.權(quán)利要求33的方法，其中化合物具有環(huán)結(jié)構(gòu)
35.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0，A、B、D或E中的任何兩個(gè)是氮，其余的兩個(gè)是碳，Y和Z中一個(gè)是碳另一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或孤對(duì)電子。
36.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0，A-E是碳，Y和Z是氮，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
37.權(quán)利要求36的方法，其中化合物具有環(huán)結(jié)構(gòu)
38.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A-E是碳，Y和Z之一是亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫。
39.權(quán)利要求38的方法，其中化合物具有環(huán)結(jié)構(gòu)
40.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合在一起為氧，另一對(duì)兩者均為碳，Y和Z中的一個(gè)為亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R6是氫或孤對(duì)電子。
41.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D或E中的一對(duì)合在一起為硫，其余一對(duì)的兩者均為碳，Y和Z之一是亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
42.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合在一起為氮，其余一對(duì)的兩者均為碳，Y和Z中一個(gè)是亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或如果在氮上可以是低級(jí)烷基。
43.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起為氧，且E為氮，或D和E合在一起為氧且A為氮，Y和Z中之一個(gè)是亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或孤對(duì)電子。
44.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起為硫，且E為氮，或者D和E合在一起為硫且A為氮，Y和Z中之一是亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或孤對(duì)電子。
45.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0，A和B合在一起，并且E為氮，Y和Z中的一個(gè)為亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8為氫或如果在氮上可以是低級(jí)烷基，或?yàn)楣聦?duì)電子。
46.權(quán)利要求44的方法，其中化合物具有環(huán)結(jié)構(gòu)
47.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起為氧，且D為氮，或者D和E合在一起為氧且B為氮，Y和Z中之一是亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或孤對(duì)電子。
48.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起為硫，且D為氮，或者D和E合在一起為硫且B為氮，Y和Z中之一是亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
49.權(quán)利要求48的方法，其中化合物具有環(huán)結(jié)構(gòu)
50.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起且D為氮，或者D和E合在一起且B為氮，Y和Z中之一是亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或孤對(duì)電子。
51.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A、B、D或E中的一個(gè)是氮，其余三個(gè)是碳，Y和Z中之一是亞乙基，X＝NH2，Ar是可被取代的苯環(huán)，且R5-R8是氫或孤對(duì)電子。
52.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0，A、B、D或E中的任何兩個(gè)為氮，其余兩個(gè)是碳，Y和Z中之一是亞乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
53.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A-E是碳，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或孤對(duì)電子。
54.權(quán)利要求53的方法，其中化合物具有環(huán)結(jié)構(gòu)；
55.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合在一起為氧，其余一對(duì)兩者都是碳，Y和Z中的一個(gè)是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或孤對(duì)電子。
56.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合在一起為硫，其余一對(duì)兩者都是碳，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或孤對(duì)電子。
57.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合在一起為氮，其余一對(duì)兩者都是碳，Y和Z中的一個(gè)是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或孤對(duì)電子或如果在氮上則是低級(jí)烷基。
58.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B一起為氧，且E為氮，或者D和E一起為氧且A為氮，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或孤對(duì)電子。
59.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起為硫且E為氮，或者D和E合在一起為硫且A為氮，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或孤對(duì)電子。
60.權(quán)利要求59的方法，其中化合物具有環(huán)結(jié)構(gòu)
61.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0，A和B合在一起，且E為氮，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或如果在氮上是低級(jí)烷基，或者為孤對(duì)電子。
62.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起為氧，并且D為氮，或者D和E合在一起為氧并且B為氮，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或孤對(duì)電子。
63.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起為硫，并且D為氮，或者D和E合在一起為硫且B為氮，Y和Z中的一個(gè)是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或孤對(duì)電子。
64.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起，并且D為氮，或者D和E合在一起，并且B為氮，Y和Z中的一個(gè)是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或孤對(duì)電子。
65.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A、B、D和E中的一個(gè)為氮，其余三個(gè)為碳，Y和Z中的一個(gè)為硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或孤對(duì)電子。
66.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A-E是碳，Y和Z中的一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫，或如果在氮上時(shí)可以是低級(jí)烷。
67.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合在一起為氧，其余一對(duì)都是碳，Y和Z中的一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或孤對(duì)電子，或如果在氮上則是低級(jí)烷基。
68.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合在一起為硫，其余一對(duì)都是碳，Y和Z中的一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或孤對(duì)電子，或如果在氮上則可以是低級(jí)烷基。
69.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合在一起為氮，其余一對(duì)都是碳，Y和Z中的一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或如果在氮上則是低級(jí)烷基。
70.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起為氧，且E為氮，或者D和E合起來(lái)為氧且A為氮，Y和Z中的一個(gè)是氮，X＝NH，Ar可被任意取代的苯環(huán)，并且R5-R8為氫或?yàn)楣聦?duì)電子，或如果在氮上則是低級(jí)烷基。
71.權(quán)利要求70的方法，其中化合物具有環(huán)結(jié)構(gòu)
72.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起為硫，且E為氮，或者D和E合起來(lái)為硫且A為氮，Y和Z中的一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或?yàn)楣聦?duì)電子，或如果在氮上則是低級(jí)烷基。
73.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0，A和B合起來(lái)且E為氮，Y和Z中的一個(gè)是氮，X＝NH，Ar可以任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8為氫或如果在氮上則是低級(jí)烷基， 或?yàn)楣聦?duì)電子。
74.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合起來(lái)為氧且D為氮，或者D和E合起來(lái)為氧且B為氮，Y和Z中的一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8為氫、低級(jí)烷基，或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
75.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合起來(lái)為硫，且D為氮，或者D和E合起來(lái)為硫且B為氮，Y和Z中的一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
76.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起，且D為氮，或者D和E合在一起，且B為氮，Y和Z中的一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基，或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子。
77.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A、B、D或中的一個(gè)是氮，其余三個(gè)是碳，Y和Z中的一個(gè)是氮，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或孤對(duì)電子。
78.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A-E是碳，Y和Z中的一個(gè)是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或是孤對(duì)電子。
79.權(quán)利要求78的方法，其中化合物具有環(huán)結(jié)構(gòu)
80.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合在一起為氧，剩余一對(duì)都是碳，Y和Z中的一個(gè)是氧，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或?yàn)楣聦?duì)電子。
81.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合起來(lái)為硫，剩余的一對(duì)都是碳，Y或Z中的一個(gè)是氧，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或孤對(duì)電子。
82.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一對(duì)合起來(lái)為氮，剩余一對(duì)都是碳，Y和Z中的一個(gè)是氧，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或適當(dāng)時(shí)為孤對(duì)電子，或如果在氮上時(shí)則是低級(jí)烷基。
83.權(quán)利要求1.的方法，其中n＝0或1，A和B合起來(lái)為氧并且E為氮，或者D和E合起來(lái)為氧并且A為氮，Y和Z中的一個(gè)是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或孤對(duì)電子。
84.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合起來(lái)為硫，并且E為氮，或者D和E合起來(lái)為硫并且A為氮，Y和Z中的一個(gè)是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或孤對(duì)電子。
85.權(quán)利要求84的的方法，其中化合物具有環(huán)結(jié)構(gòu)
86.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0，A和B合在一起并且E為氮，Y和Z中的一個(gè)是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或如果在氮上可以是低級(jí)烷基或孤對(duì)電子。
87.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合起來(lái)為氧并且D為氮，或者D和E合起來(lái)為氧并且B為氮，Y和Z中的一個(gè)是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基或孤對(duì)電子。
88.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起為硫并且D為氮，或者D和E合在一起為硫并且B為氮，Y和Z中的一個(gè)是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基或孤對(duì)電子。
89.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起并且D為氮，或者D和E合在-起并且B為氮，Y和Z中的一個(gè)是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫、低級(jí)烷基或?yàn)楣聦?duì)電子。
90.權(quán)利要求1的方法，其中n＝0或1，A、B、D或E中之一為氮，其余三個(gè)是碳，Y和Z中的一個(gè)是氧，X＝NH，Ar是可以被任意取代的苯環(huán)，并且R5-R8是氫或?yàn)楣聦?duì)電子。
91.權(quán)利要求1的方法，其中取代基R1、R2、R3或R4中的任何一個(gè)含有手性中心，或者在連接原子上的R1產(chǎn)生手性中心的情況下，則包括兩者各自的及作為外消旋體和/或非對(duì)映體混合物的其所有立體異構(gòu)體。
92.權(quán)利要求1的方法，其中化合物選自4-(3-溴苯胺基)苯并〔g〕喹唑啉；4-(〔R〕-1-苯基乙氨基)苯并〔g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)吡咯并〔3，2-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)噻唑并〔4，5-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)噁唑并〔4，5-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)三唑并〔4，5-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)-6N-甲基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)-8N-甲基咪唑基〔4，5-h〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)吡唑并〔2，3-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)咪唑并〔4，5-h〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶，4-(3-溴苯胺基)-8-硝基苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶，8-氨基-4-(3-溴苯胺基)苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶，4-(3-溴苯胺基)-8-甲氧基苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶，4-(3-溴苯胺基)噻吩并〔4′，5′4，5〕噻吩并(3，2-d)嘧啶，4-(3-溴苯胺基)吲哚并〔3，2-d〕嘧啶，4-(3-溴苯胺基)吲哚并〔2，3-d〕嘧啶。
93.下列結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥用鹽或水合物 其中1)在環(huán)結(jié)構(gòu)是線性稠合的6，6(5或6)元三環(huán)的情況下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一個(gè)是N另一個(gè)是C，或者2)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是非線性6，6(5或6)元三環(huán)時(shí)，Y和Z中的一個(gè)是C＝C，C＝N，而Y和Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)之間的鍵，或者3)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是稠合的6，5(5或6)元三環(huán)時(shí)，則Y和Z中的一個(gè)是N、O或S，而Y或Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)間的鍵；A、B、D和E可以都是碳，或者其中多達(dá)兩個(gè)可以是氮，這樣其余的原子必須是碳，或者A-E中的任何兩個(gè)相鄰位置可以是形成五元稠環(huán)單一雜原子即N、O或S，在這種情況下兩個(gè)剩余原子必須是碳，并且除了A和B合起來(lái)并分別與D和E是所有三個(gè)氮原子外，其他的可以是碳或氮；X＝O、S、NH或NR9，從而R9＝低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、OH、NH2、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)或低級(jí)單烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)；R1＝H或低級(jí)烷基；n＝0、1或2；如果n＝2，R1可以獨(dú)自是連接碳原子上的H或低級(jí)烷基(1-個(gè)碳原子)并包括在各接頭的R和S立構(gòu)中心；R2是低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基(3-8個(gè)碳原子)、硝基、鹵素、低級(jí)全氟烷基(1-4個(gè)碳原子)、羥基、低級(jí)酰氧基(1-4個(gè)碳原子；-O-C(O)-R)、氨基、低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)單或二環(huán)烷基氨基(3-8個(gè)碳原子)、羥甲基、低級(jí)酰基(1-4個(gè)碳原子；-C(O)R)、氰基、低級(jí)硫代烷基(1-4個(gè)碳原子)低級(jí)亞磺酰烷基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)磺酰烷基(1-4個(gè)碳原子)、硫代環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、亞磺酰環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、磺酰環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、巰基、低級(jí)烷氧基羰基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基羰基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)鏈烯基(2-4個(gè)碳原子)、環(huán)烯基(4-8個(gè)碳原子)、低級(jí)炔基(2-4個(gè)碳原子)，或兩個(gè)R2在一起可形成5-7元碳環(huán)；m＝0－3，其中Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基；R3、R4、R5和R6各自是不存在、H、低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基(3-8個(gè)碳原子)、羥基、低級(jí)酰氧基(1-4個(gè)碳原子)、氨基、低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)單或二環(huán)烷基氨基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)或環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、碳酰氧基(-OC(O)OR)——其中R是1-4個(gè)碳原子的烷基或3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；或者脲基或硫代脲基，或N或O連接的尿烷，其中任何一個(gè)基團(tuán)均可被單或二低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)或環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)取代；低級(jí)硫代烷基(1-4個(gè)碳原子)、硫代環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、巰基、低級(jí)鏈烯基(2-4個(gè)碳原子)肼基、N′-低級(jí)烷基肼基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)酰氨基(1-4個(gè)碳原子)、羥氨基、低級(jí)O-烷基羥氨基(1-4個(gè)碳原子)，或者合起來(lái)可以是亞甲一、乙烯一或丙烯二氧基，或者合在一起形成稠合的四氫吡咯、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代或巰基嗎啉代環(huán)；R7和R8可以各自是孤對(duì)電子、H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)；在含有這樣的一個(gè)部分的R3-R8中的任何取代基上的任何低級(jí)烷基取代基均可被一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、低級(jí)單烷基氨基、低級(jí)二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吡啶鎓、N-嗎啉代、N-巰基嗎啉代或N-派嗪子基基團(tuán)所取代；如果A至E中的一個(gè)或兩個(gè)是N，而且如果R3-R6中的任何一個(gè)是在與N原子中的一個(gè)相鄰的C原子上，則該取代基不能是OH或SH；R10是H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、氨基或低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)；如果取代基R1、R2、R3或R4中的任何一個(gè)含有手性中心，或者當(dāng)R1在連接原子上產(chǎn)生手性中心的情況下，則包括其各自的及作為外消旋和/或非對(duì)映異構(gòu)體混合物的其所有立體異構(gòu)體；條件是含有A-E的環(huán)是芳香族的，并且條件是如果A和B合在一起且E是氮，并且或者Y和Z都不是雜原子，還如果X＝NH，且n＝1，R1＝H及Ar＝Ph，則咪唑氮原子之一必須有一個(gè)來(lái)自R3-R6基團(tuán)的取代基而不是孤對(duì)電子或氫；并且條件是如果A-E是碳，Y是鍵，Z是硫，X＝NH，且n＝0，則Ar不能是未被取代的苯基，未被取代的或被取代的吡啶基，或未被取代的或被取代的嘧啶基。
94.權(quán)利要求93的化合物，其進(jìn)一步的附帶條件是如果A-E是碳，Y或Z不能都是碳或一個(gè)是亞乙基且另一個(gè)是化學(xué)鍵，除非R3-R6中的至少一個(gè)不是氫；并且如果A-E是碳，則Y和Z中的一個(gè)不能是氮、被氫取代的基團(tuán)，且另一個(gè)是化學(xué)鍵。
95.權(quán)利要求2的化合物，其中化合物選自4-(3-溴苯胺基)吡咯并〔3，2-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)噻唑并〔4，5-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)惡唑并〔4，5-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)三唑并〔4，5-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)-6N-甲基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)-8N-甲基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)吡唑并〔2，3-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)咪唑并〔4，5-h〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)苯并噻吩并〔3，2-d〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)-8-硝基苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶，8-氨基-4-(3-溴苯胺基)苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶，4-(3-溴苯胺基)-8-甲氧基苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶，4-(3-溴苯胺基)噻唑并〔4′，54，5〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶。
96.用有效抑制量的下列結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥用鹽或水合物處理需要進(jìn)行這種處理的哺乳動(dòng)物，以抑制Erb-B2或Erb-B3或Erb-B4受體酪氨酸激酶的方法 其中1)在環(huán)結(jié)構(gòu)是線性稠合的6，6(5或6)元三環(huán)的情況下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一個(gè)是N另一個(gè)是C，或者2)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是非線性6，6(5或6)元三環(huán)時(shí)，Y和Z中的一個(gè)是C＝C，C＝N，而Y和Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)之間的鍵，或者3)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是稠合的6，5(5或6)元三環(huán)時(shí)，則Y和Z中的一個(gè)是N、O或S，而Y或Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)間的鍵；A、B、D和E可以都是碳，或者其中多達(dá)兩個(gè)可以是氮，這樣其余的原子必須是碳，或者A-E中的任何兩個(gè)相鄰位置可以是形成五元稠環(huán)單一雜原子即N、O或S，在這種情況下兩個(gè)剩余原子必須是碳，并且除了A和B合起來(lái)并分別與E和E是所有三個(gè)氮原子外，其他的可以是碳或氮；X＝O、S、NH或NR9，從而R9＝低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、OH、NH2、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)或低級(jí)單烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)；R1＝H或低級(jí)烷基；n＝0、1或2；如果n＝2，R′可以獨(dú)自是連接碳原子上的H或低級(jí)烷基并包括在各接頭的R和S立構(gòu)中心；R2是低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基(3-8個(gè)碳原子)、硝基、鹵素、低級(jí)全氟烷基(1-4個(gè)碳原子)、羥基、低級(jí)酰氧基(1-4個(gè)碳原子；-O-C(O)-R)、氨基、低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)單或二環(huán)烷基氨基(3-8個(gè)碳原子)、羥甲基、低級(jí)?；?1-4個(gè)碳原子；-C(O)R)、氰基、低級(jí)硫代烷基(1-4個(gè)碳原子)低級(jí)亞磺酰烷基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)磺酰烷基(1-4個(gè)碳原子)、硫代環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、亞磺酰環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、磺酰環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、巰基、低級(jí)烷氧基羰基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基羰苯(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)鏈烯基(2-4個(gè)碳原子)、環(huán)烯基(4-8個(gè)碳原子)、低級(jí)炔基(2-4個(gè)碳原子)，或兩個(gè)R2在一起可形成5-7元碳環(huán)；m＝0－3，其中Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基；R3、R4、R5和R6各自是不存在、H、低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基(3-8個(gè)碳原子)、羥基、低級(jí)酰氧基(1-4個(gè)碳原子)、氨基、低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)單或二環(huán)烷基氨基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)或環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、碳酰氧基(-OC(O)OR)——其中R是1-4個(gè)碳原子的烷基或3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；或者脲基或硫代脲基，或N或O連接的尿烷，其中任何一個(gè)基團(tuán)均可被單或二低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)或環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)取代；低級(jí)硫代烷基(1-4個(gè)碳原子)、硫代環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、巰基、低級(jí)鏈烯基(2-4個(gè)碳原子)肼基、N′-低級(jí)烷基肼基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)酰氨基(1-4個(gè)碳原子)、羥氨基、低級(jí)O-烷基羥氨基(1-4個(gè)碳原子)，或者合起來(lái)可以是亞甲一、乙烯一或丙烯二氧基，或者合在一起形成稠合的四氫吡咯、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代或巰基嗎啉代環(huán)；R7和R8可以各自可以是孤對(duì)電子，H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)；在含有這樣的一個(gè)部分的R3-R8中的任何取代基上的任何低級(jí)烷基取代基均可被一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、低級(jí)單烷基氨基、低級(jí)二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吡啶鎓、N-嗎啉代、N-巰基嗎啉代或N-哌嗪子基基團(tuán)所取代；如果A至E中的一個(gè)或兩個(gè)是N，而且如果R3-R6中的任何一個(gè)是在與N原子中的一個(gè)相鄰的C原子上，則該取代基不能是OH或SH；R10是H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、氨基或低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)；如果取代基R1、R2、R3或R4中的任何一個(gè)含有手性中心，或者當(dāng)R1在連接原子上產(chǎn)生手性中心的情況下，則包括基各自的及作為外消旋和/或非對(duì)映異構(gòu)體混合物的其所有立體異構(gòu)體。
97.適于作為酪氨酸激酶的表皮生長(zhǎng)因子受體家族的抑制劑給藥的藥物組合物，其包括與藥學(xué)上可接受的賦形式、稀釋劑或載體混合的治療上有效量的下列結(jié)構(gòu)式的化合物，或其藥物鹽或水合物 其中1)在環(huán)結(jié)構(gòu)是線性稠合的6，6(5或6)元三環(huán)的情況下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一個(gè)是N另一個(gè)是C，或者2)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是非線性6，6(5或6)元三環(huán)時(shí)，Y和Z中的一個(gè)是C＝C，C＝N，而Y和Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)之間的鍵，或者3)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是稠合的6，5(5或6)元三環(huán)時(shí)，則Y和Z中的一個(gè)是N、O或S，而Y或Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)間的鍵；A、B、D和E可以都是碳，或者其中多達(dá)兩個(gè)可以是氮，這樣其余的原子必須是碳，或者A-E中的任何兩個(gè)相鄰位置可以是形成五元稠環(huán)單—雜原子即N、O或S，在這種情況下兩個(gè)剩余原子必須是碳，并且除了A和B合起來(lái)并分別與D和E是所有三個(gè)氮原子外，其他的可以是碳或氮；X＝O、S、NH或NR9，從而R9＝低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、OH、NH2、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)或低級(jí)單烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)；R1＝H或低級(jí)烷基；n＝0、1或2；如果n＝2，R1可以獨(dú)自是連接碳原子上的H或低級(jí)烷基，并包括在各接頭的R和S立構(gòu)中心；R2是低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基(3-8個(gè)碳原子)、硝基、鹵素、低級(jí)全氟烷基(1-4個(gè)碳原子)、羥基、低級(jí)酰氧基(1-4個(gè)碳原子；-O-C(O)-R)、氨基、低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)單或二環(huán)烷基氨基(3-8個(gè)碳原子)、羥甲基、低級(jí)?；?1-4個(gè)碳原子；-C(O)R)、氰基、低級(jí)硫代烷基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)亞磺酰烷基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)磺酰烷基(1-4個(gè)碳原子)、硫代環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、亞磺酰環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、磺酰環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、巰基、低級(jí)烷氧基羰基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基羰苯(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)鏈烯基(2-4個(gè)碳原子)、環(huán)烯基(4-8個(gè)碳原子)、低級(jí)炔基(2-4個(gè)碳原子)，或兩個(gè)R2在一起可形成5-7元碳環(huán)；m＝0－3，其中Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基；R3、R4、R5和R6各自是不存在、H、低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基(3-8個(gè)碳原子)、羥基、低級(jí)酰氧基(1-4個(gè)碳原子)、氨基、低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)單或二環(huán)烷基氨基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)或環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、碳酰氧基(-OC(O)OR)——其中R是1-4個(gè)碳原子的烷基或3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；或者脲基或硫代脲基，或N或O連接的尿烷，其中任何一個(gè)基團(tuán)均可被單或二低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)或環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)取代；低級(jí)硫代烷基(1-4個(gè)碳原子)、硫代環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、巰基、低級(jí)鏈烯基(2-4個(gè)碳原子)肼基、N′-低級(jí)烷基肼基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)酰氨基(1-4個(gè)碳原子)、羥氨基、低級(jí)O-烷基羥氨基(1-4個(gè)碳原子)，或者合起來(lái)可以是亞甲一、乙烯一或丙烯二氧基，或者合在一起形成稠合的四氫吡咯、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代或巰基嗎啉代環(huán)；R7和R8可以各自可以是孤對(duì)電子、H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)；在含有這樣的一個(gè)部分的R3-R8中的任何取代基上的任何低級(jí)烷基取代基均可被一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、低級(jí)單烷基氨基、低級(jí)二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吡啶翁、N-嗎啉代、N-巰基嗎啉代或N-哌嗪子基基團(tuán)所取代；如果A至E中的一個(gè)或兩個(gè)是N，而且如果R3-R6中的任何一個(gè)是在與N原子中的一個(gè)相鄰的C原子上，則該取代基不能是OH或SH；R10是H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、氨基或低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)；如果取代基R1、R2、R3或R4中的任何一個(gè)含有手性中心，或者當(dāng)R1在連接原子上產(chǎn)生手性中心的情況下，則包括其各自的及作為外消旋和/或非對(duì)映異構(gòu)體混合物的其所有立體異構(gòu)體。
98.用有效腫瘤抑制量的下列結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥用鹽或水合物處理有其需要的哺乳動(dòng)物，及治療種瘤的方法 其中1)在環(huán)結(jié)構(gòu)是線性稠合的6，6(5或6)元三環(huán)的情況下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一個(gè)是N另一個(gè)是C，或者2)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是非線性6，6(5或6)元三環(huán)時(shí)，Y和Z中的一個(gè)是C＝C，C＝N，而Y和Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)之間的鍵，或者3)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是稠合的6，5(5或6)元三環(huán)時(shí)，則Y和Z中的一個(gè)是N、O或S，而Y或Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)間的鍵；A、B、D和E可以都是碳，或者其中多達(dá)兩個(gè)可以是氮，這樣其余的原子必須是碳，或者A-E中的任何兩個(gè)相鄰位置可以是形成五元稠環(huán)單-雜原子即N、O或S，在這種情況下兩個(gè)剩余原子必須是碳，并且除了A和B合起來(lái)并分別與E和E是所有三個(gè)氮原子外，其他的可以是碳或氮；X＝O、S、NH或NR9，從而R9＝低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、OH、NH2、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)或低級(jí)單烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)；R1＝H或低級(jí)烷基；n＝0、1或2；如果n＝2，R′可以獨(dú)自是連接碳原子上的H或低級(jí)烷基并包括在各接頭的R和S立構(gòu)中心；R2是低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基(3-8個(gè)碳原子)、硝基、鹵素、低級(jí)全氟烷基(1-4個(gè)碳原子)、羥基、低級(jí)酰氧基(1-4個(gè)碳原子；-O-C(O)-R)、氨基、低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)單或二環(huán)烷基氨基(3-8個(gè)碳原子)、羥甲基、低級(jí)酰基(1-4個(gè)碳原子；-C(O)R)、氰基、低級(jí)硫代烷基(1-4個(gè)碳原子)低級(jí)亞磺酰烷基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)磺酰烷基(1-4個(gè)碳原子)、硫代環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、亞磺酰環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、磺酰環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、巰基、低級(jí)烷氧基羰基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基羰苯(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)鏈烯基(2-4個(gè)碳原子)、環(huán)烯基(4-8個(gè)碳原子)、低級(jí)炔基(2-4個(gè)碳原子)，或兩個(gè)R2在一起可形成5-7元碳環(huán)；m＝0－3，其中Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基；R3、R4、R5和R6各自是不存在、H、低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基(3-8個(gè)碳原子)、羥基、低級(jí)酰氧基(1-4個(gè)碳原子)、氨基、低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)單或二環(huán)烷基氨基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)或環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、碳酰氧基(-OC(O)OR)——其中R是1-4個(gè)碳原子的烷基或3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；或者脲基或硫代脲基，或N或O連接的尿烷，其中任何一個(gè)基團(tuán)均可被單或二低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)或環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)取代；低級(jí)硫代烷基(1-4個(gè)碳原子)、硫代環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、巰基、低級(jí)鏈烯基(2-4個(gè)碳原子)肼基、N′-低級(jí)烷基肼基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)酰氨基(1-4個(gè)碳原子)、羥氨基、低級(jí)O-烷基羥氨基(1-4個(gè)碳原子)，或者合起來(lái)可以是亞甲一、乙烯一或丙烯二氧基，或者合在一起形成稠合的四氫吡咯、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代或巰基嗎啉代環(huán)；R7和R8可以各自可以是孤對(duì)電子，H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)；在含有這樣的一個(gè)部分的R3-R8中的任何取代基上的任何低級(jí)烷基取代基均可被一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、低級(jí)單烷基氨基、低級(jí)二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吡啶鎓、N-嗎啉代、N-巰基嗎啉代或N-哌嗪子基基團(tuán)所取代；如果A至E中的一個(gè)或兩個(gè)是N，而且如果R3-R6中的任何一個(gè)是在與N原子中的一個(gè)相鄰的C原子上，則該取代基不能是OH或SH；R10是H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、氨基或低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)；如果取代基R1、R2、R3或R4中的任何一個(gè)含有手性中心，或者當(dāng)R1在連接原子上產(chǎn)生手性中心的情況下，則包括基各自的及作為外消旋和/或非對(duì)映異構(gòu)體混合物的其所有立體異構(gòu)體。
99.用有效牛披癬抑制量的下列結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥用鹽或水合物處理有其需要的哺乳動(dòng)物以治療牛皮癬的方法 其中1)在環(huán)結(jié)構(gòu)是線性稠合的6，6(5或6)元三環(huán)的情況下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一個(gè)是N另一個(gè)是C，或者2)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是非線性6，6(5或6)元三環(huán)時(shí)，Y和Z中的一個(gè)是C＝C，C＝N，而Y和Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)之間的鍵，或者3)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是稠合的6，5(5或6)元三環(huán)時(shí)，則Y和Z中的一個(gè)是N、O或S，而Y或Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)間的鍵；A、B、D和E可以都是碳，或者其中多達(dá)兩個(gè)可以是氮，這樣其余的原子必須是碳，或者A-E中的任何兩個(gè)相鄰位置可以是形成五元稠環(huán)單一雜原子即N、O或S，在這種情況下兩個(gè)剩余原子必須是碳，并且除了A和B合起來(lái)并分別與D和E是所有三個(gè)氮原子外，其他的可以是碳或氮；X＝O、S、NH或NR9，從而R9＝低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、OH、NH2、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)或低級(jí)單烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)；R1＝H或低級(jí)烷基；n＝0、1或2；如果n＝2，R1可以獨(dú)自是連接碳原子上的H或低級(jí)烷基并包括在各接頭的R和S立構(gòu)中心；R2是低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基(3-8個(gè)碳原子)、硝基、鹵素、低級(jí)全氟烷基(1-4個(gè)碳原子)、羥基、低級(jí)酰氧基(1-4個(gè)碳原子；-O-C(O)-R)、氨基、低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)單或二環(huán)烷基氨基(3-8個(gè)碳原子)、羥甲基、低級(jí)?；?1-4個(gè)碳原子；-C(O)R)、氰基、低級(jí)硫代烷基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)亞磺酰烷基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)磺酰烷基(1-4個(gè)碳原子)、硫代環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、亞磺酰環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、磺酰環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、巰基、低級(jí)烷氧基羰基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基羰基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)鏈烯基(2-4個(gè)碳原子)、環(huán)烯基(4-8個(gè)碳原子)、低級(jí)炔基(2-4個(gè)碳原子)，或兩個(gè)R2在一起可形成5-7元碳環(huán)；m＝0－3，其中Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基；R3、R4、R5和R6各自是不存在、H、低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基(3-8個(gè)碳原子)、羥基、低級(jí)酰氧基(1-4個(gè)碳原子)、氨基、低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)單或二環(huán)烷基氨基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)或環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、碳酰氧基(-OC(O)OR)——其中R是1-4個(gè)碳原子的烷基或3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；或者脲基或硫代脲基，或N或O連接的尿烷，其中任何一個(gè)基團(tuán)均可被單或二低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)或環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)取代；低級(jí)硫代烷基(1-4個(gè)碳原子)、硫代環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、巰基、低級(jí)鏈烯基(2-4個(gè)碳原子)肼基、N′-低級(jí)烷基肼基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)酰氨基(1-4個(gè)碳原子)、羥氨基、低級(jí)O-烷基羥氨基(1-4個(gè)碳原子)，或者合起來(lái)可以是亞甲一、乙烯一或丙烯二氧基，或者合在一起形成稠合的四氫吡咯、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代或巰基嗎啉代環(huán)；R7和R8可以各自可以是孤對(duì)電子、H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)；在含有這樣的一個(gè)部分的R3-R8中的任何取代基上的任何低級(jí)烷基取代基均可被一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、低級(jí)單烷基氨基、低級(jí)二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吡啶鎓、N-嗎啉代、N-巰基嗎啉代或N-哌嗪子基基團(tuán)所取代；如果A至E中的一個(gè)或兩個(gè)是N，而且如果R3-R6中的任何一個(gè)是在與N原子中的一個(gè)相鄰的C原子上，則該取代基不能是OH或SH；R10是H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、氨基或低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)；如果取代基R1、R2、R3或R4中的任何一個(gè)含有手性中心，或者當(dāng)R1在連接原子上產(chǎn)生手性中心的情況下，則包括其各自的及作為外消旋和/或非對(duì)映異構(gòu)體混合物的其所有立體異構(gòu)體。
100.用有效胚細(xì)胞植入抑制量的下列結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥用鹽或水合物處理有其需要的哺乳動(dòng)物以阻止胚細(xì)胞植入的方法 其中1)在環(huán)結(jié)構(gòu)是線性稠合的6，6(5或6)元三環(huán)的情況下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一個(gè)是N另一個(gè)是C，或者2)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是非線性6，6(5或6)元三環(huán)時(shí)，Y和Z中的一個(gè)是C＝C，C＝N，而Y和Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)之間的鍵，或者3)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是稠合的6，5(5或6)元三環(huán)時(shí)，則Y和Z中的一個(gè)是N、O或S，而Y或Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)間的鍵；A、B、D和E可以都是碳，或者其中多達(dá)兩個(gè)可以是氮，這樣其余的原子必須是碳，或者A-E中的任何兩個(gè)相鄰位置可以是形成五元稠環(huán)單一雜原子即N、O或S，在這種情況下兩個(gè)剩余原子必須是碳，并且除了A和B合起來(lái)并分別與D和E是所有三個(gè)氮原子外，其他的可以是碳或氮；X＝O、S、NH或NR9，從而R9＝低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、OH、NH2、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)或低級(jí)單烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)；R1＝H或低級(jí)烷基；n＝0、1或2；如果n＝2，R1可以獨(dú)自是連接碳原子上的H或低級(jí)烷其并包括在各接頭的R和S立構(gòu)中心；R2是低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基(3-8個(gè)碳原子)、硝基、鹵素、低級(jí)全氟烷基(1-4個(gè)碳原子)、羥基、低級(jí)酰氧基(1-4個(gè)碳原子；-O-C(O)-R)、氨基、低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)單或二環(huán)烷基氨基(3-8個(gè)碳原子)、羥甲基、低級(jí)酰基(1-4個(gè)碳原子；-C(O)R)、氰基、低級(jí)硫代烷基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)亞磺酰烷基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)磺酰烷基(1-4個(gè)碳原子)、硫代環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、亞磺酰環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、磺酰環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、巰基、低級(jí)烷氧基羰基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基羰基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)鏈烯基(2-4個(gè)碳原子)、環(huán)烯基(4-8個(gè)碳原子)、低級(jí)炔基(2-4個(gè)碳原子)，或兩個(gè)R2在一起可形成5-7元碳環(huán)；m＝0－3，其中Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基；R3、R4、R5和R6各自是不存在、H、低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基(3-8個(gè)碳原子)、羥基、低級(jí)酰氧基(1-4個(gè)碳原子)、氨基、低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)單或二環(huán)烷基氨基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)或環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、碳酰氧基(-OC(O)OR)——其中R是1-4個(gè)碳原子的烷基或3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；或者脲基或硫代脲基，或N或O連接的尿烷，其中任何一個(gè)基團(tuán)均可被單或二低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)或環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)取代；低級(jí)硫代烷基(1-4個(gè)碳原子)、硫代環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、巰基、低級(jí)鏈烯基(2-4個(gè)碳原子)肼基、N′-低級(jí)烷基肼基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)酰氨基(1-4個(gè)碳原子)、羥氨基、低級(jí)O-烷基羥氨基(1-4個(gè)碳原子)，或者合起來(lái)可以是亞甲一、乙烯一或丙烯二氧基，或者合在一起形成稠合的四氫吡咯、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代或巰基嗎啉代環(huán)；R7和R8可以各自可以是孤對(duì)電子、H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)；在含有這樣的一個(gè)部分的R3-R8中的任何取代基上的任何低級(jí)烷基取代基均可被一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、低級(jí)單烷基氨基、低級(jí)二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吡啶鎓、N-嗎啉代、N-巰基嗎啉代或N-哌嗪子基基團(tuán)所取代；如果A至E中的一個(gè)或兩個(gè)是N，而且如果R3-R6中的任何一個(gè)是在與N原子中的一個(gè)相鄰的C原子上，則該取代基不能是OH或SH；R10是H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、氨基或低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)；如果取代基R1、R2、R3或R4中的任何一個(gè)含有手性中心，或者當(dāng)R1在連接原子上產(chǎn)生手性中心的情況下，則包括其各自的及作為外消旋和/或非對(duì)映異構(gòu)體混合物的其所有立體異構(gòu)體。
101.包含與避孕上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體混合避孕有效量的下列結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥用鹽或水合物的避孕組合物 其中1)在環(huán)結(jié)構(gòu)是線性稠合的6，6(5或6)元三環(huán)的情況下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一個(gè)是N另一個(gè)是C，或者2)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是非線性6，6(5或6)元三環(huán)時(shí)，Y和Z中的一個(gè)是C＝C，C＝N，而Y和Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)之間的鍵，或者3)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是稠合的6，5(5或6)元三環(huán)時(shí)，則Y和Z中的一個(gè)是N、O或S，而Y或Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)間的鍵；A、B、D和E可以都是碳，或者其中多達(dá)兩個(gè)可以是氮，這樣其余的原子必須是碳，或者A-E中的任何兩個(gè)相鄰位置可以是形成五元稠環(huán)單一雜原子即N、O或S，在這種情況下兩個(gè)剩余原子必須是碳，并且除了A和B合起來(lái)并分別與D和E是所有三個(gè)氮原子外，其他的可以是碳或氮；X＝O、S、NH或NR9，從而R9＝低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、OH、NH2、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)或低級(jí)單烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)；R1＝H或低級(jí)烷基；n＝0、1或2；如果n＝2，R1可以獨(dú)自是連接碳原子上的H或低級(jí)烷基，并包括在各接頭的R和S立構(gòu)中心；R2是低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基(3-8個(gè)碳原子)、硝基、鹵素、低級(jí)全氟烷基(1-4個(gè)碳原子)、羥基、低級(jí)酰氧基(1-4個(gè)碳原子；-O-C(O)-R)、氨基、低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)單或二環(huán)烷基氨基(3-8個(gè)碳原子)、羥甲基、低級(jí)酰基(1-4個(gè)碳原子；-C(O)R)、氰基、低級(jí)硫代烷基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)亞磺酰烷基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)磺酰烷基(1-4個(gè)碳原子)、硫代環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、亞磺酰環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、磺酰環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、巰基、低級(jí)烷氧基羰基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基羰基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)鏈烯基(2-4個(gè)碳原子)、環(huán)烯基(4-8個(gè)碳原子)、低級(jí)炔基(2-4個(gè)碳原子)，或兩個(gè)R2在一起可形成5-元碳環(huán)；m＝0－3，其中Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基；R3、R4、R5和R6各自是不存在、H、低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、 環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基(3-8個(gè)碳原子)、羥基、低級(jí)酰氧基(1-4個(gè)碳原子)、氨基、低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)單或二環(huán)烷基氨基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)或環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、碳酰氧基(-OC(O)OR)——其中R是1-4個(gè)碳原子的烷基或3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；或者脲基或硫代脲基，或N或O連接的尿烷，其中任何一個(gè)基團(tuán)均可被單或二低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)或環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)取代；低級(jí)硫代烷基(1-4個(gè)碳原子)、硫代環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、巰基、低級(jí)鏈烯基(2-4個(gè)碳原子)肼基、N′-低級(jí)烷基肼基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)酰氨基(1-4個(gè)碳原子)、羥氨基、低級(jí)O-烷基羥氨基(1-4個(gè)碳原子)，或者合起來(lái)可以是亞甲一、乙烯一或丙烯二氧基，或者合在一起形成稠合的四氫吡咯、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代或巰基嗎啉代環(huán)；R7和R8可以各自可以是孤對(duì)電子、H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)；在含有這樣的一個(gè)部分的R3-R8中的任何取代基上的任何低級(jí)烷基取代基均可被一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、低級(jí)單烷基氨基、低級(jí)二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吡啶鎓、N-嗎啉代、N-巰基嗎啉代或N-哌嗪子基基團(tuán)所取代；如果A至E中的一個(gè)或兩個(gè)是N，而且如果R3-R6中的任何一個(gè)是在與N原子中的一個(gè)相鄰的C原子上，則該取代基不能是OH或SH；R10是H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、氨基或低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)；如果取代基R1、R2、R3或R4中的任何一個(gè)含有手性中心，或者當(dāng)R1在連接原子上產(chǎn)生手性中心的情況下，則包括其各自的及作為外消旋和/或非對(duì)映異構(gòu)體混合物的其所有立體異構(gòu)體。
102.用有效量的下列結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥用均或水合物處理有其需要的哺乳動(dòng)物的治療胰腺炎的方法 其中1)在環(huán)結(jié)構(gòu)是線性稠合的6，6(5或6)元三環(huán)的情況下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一個(gè)是N另一個(gè)是C，或者2)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是非線性6，6(5或6)元三環(huán)時(shí)，Y和Z中的一個(gè)是C＝C，C＝N，而Y和Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)之間的鍵，或者3)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是稠合的6，5(5或6)元三環(huán)時(shí)，則Y和Z中的一個(gè)是N、O或S，而Y或Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)間的鍵；A、B、D和E可以都是碳，或者其中多達(dá)兩個(gè)可以是氮，這樣其余的原子必須是碳，或者A-E中的任何兩個(gè)相鄰位置可以是形成五元稠環(huán)單—雜原子即N、O或S，在這種情況下兩個(gè)剩余原子必須是碳，并且除了A和B合起來(lái)并分別與D和E是所有三個(gè)氮原子外，其他的可以是碳或氮；X＝O、S、NH或NR9，從而R9＝低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、OH、NH2、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)或低級(jí)單烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)；R1＝H或低級(jí)烷基；n＝0、1或2；如果n＝2，R′可以獨(dú)自是連接碳原子上的H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)并包括在各接頭上的R和S立構(gòu)中心；R2是低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基(3-8個(gè)碳原子)、硝基、鹵素、低級(jí)全氟烷基(1-4個(gè)碳原子)、羥基、低級(jí)酰氧基(1-4個(gè)碳原子；-O-C(O)-R)、氨基、低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)單或二環(huán)烷基氨基(3-8個(gè)碳原子)、羥甲基、低級(jí)?；?1-4個(gè)碳原子；-C(O)R)、氰基、低級(jí)硫代烷基(1-4個(gè)碳原子)低級(jí)亞磺酰烷基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)磺酰烷基(1-4個(gè)碳原子)、硫代環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、亞磺酰環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、磺酰環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、巰基、低級(jí)烷氧基羰基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基羰苯(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)鏈烯基(2-4個(gè)碳原子)、環(huán)烯基(4-8個(gè)碳原子)、低級(jí)炔基(2-4個(gè)碳原子)，或兩個(gè)R2在一起可形成5-7元碳環(huán)；m＝0－3，其中Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基；R3、R4、R5和R6各自是不存在、H、低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基(3-8個(gè)碳原子)、羥基、低級(jí)酰氧基(1-4個(gè)碳原子)、氨基、低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)單或二環(huán)烷基氨基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)或環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、碳酰氧基(-OC(O)OR)——其中R是1-4個(gè)碳原子的烷基或3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；或者脲基或硫代脲基，或N或O連接的尿烷，其中任何一個(gè)基團(tuán)均可被單或二低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)或環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)取代；低級(jí)硫代烷基(1-4個(gè)碳原子)、硫代環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、巰基、低級(jí)鏈烯基(2-4個(gè)碳原子)肼基、N′一低級(jí)烷基肼基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)酰氨基(1-4個(gè)碳原子)、羥氨基、低級(jí)O-烷基羥氨基(1-4個(gè)碳原子)，或者合起來(lái)可以是亞甲一、乙烯一或丙烯二氧基，或者合在一起形成稠合的四氫吡咯、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代或巰基嗎啉代環(huán)；R7和R8可以各自可以是孤對(duì)電子，H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)；在含有這樣的一個(gè)部分的R3-R8中的任何取代基上的任何低級(jí)烷基取代基均可被一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、低級(jí)單烷基氨基、低級(jí)二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吡啶翁、N-嗎啉代、N-巰基嗎啉代或N-哌嗪子基基團(tuán)所取代；如果A至E中的一個(gè)或兩個(gè)是N，而且如果R3-R6中的任何一個(gè)是在與N原子中的一個(gè)相鄰的C原子上，則該取代基不能是OH或SH；R10是H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、氨基或低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)；如果取代基R1、R2、R3或R4中的任何一個(gè)含有手性中心，或者當(dāng)R1在連接原子上產(chǎn)生手性中心的情況下，則包括基各自的及作為外消旋和/或非對(duì)映異構(gòu)體混合物的其所有立體異構(gòu)體。
103.用有效腎病抑制量的下列結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥用鹽或水合物處理有其需要的哺乳動(dòng)物以治療腎病的方法 其中1)在環(huán)結(jié)構(gòu)是線性稠合的6，6(5或6)元三環(huán)的情況下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一個(gè)是N另一個(gè)是C，或者2)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是非線性6，6(5或6)元三環(huán)時(shí)，Y和Z中的一個(gè)是C＝C，C＝N，而Y和Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)之間的鍵，或者3)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是稠合的6，5(5或6)元三環(huán)時(shí)，則Y和Z中的一個(gè)是N、O或S，而Y或Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)間的鍵；A、B、D和E可以都是碳，或者其中多達(dá)兩個(gè)可以是氮，這樣其余的原子必須是碳，或者A-E中的任何兩個(gè)相鄰位置可以是形成五元稠環(huán)單—雜原子即N、O或S，在這種情況下兩個(gè)剩余原子必須是碳，并且除了A和B合起來(lái)并分別與E和E是所有三個(gè)氮原子外，其他的可以是碳或氮；X＝O、S、NH或NR9，從而R9＝低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、OH、NH2、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)或低級(jí)單烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)；R1＝H或低級(jí)烷基；n＝0、1或2；如果n＝2，R′可以獨(dú)自是連接碳原子上的H或低級(jí)烷基并包括在各接頭的R和S立構(gòu)中心；R2是低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基(3-8個(gè)碳原子)、硝基、鹵素、低級(jí)全氟烷基(1-4個(gè)碳原子)、羥基、低級(jí)酰氧基(1-4個(gè)碳原子；-O-C(O)-R)、氨基、低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)單或二環(huán)烷基氨基(3-8個(gè)碳原子)、羥甲基、低級(jí)?；?1-4個(gè)碳原子；-C(O)R)、氰基、低級(jí)硫代烷基(1-4個(gè)碳原子)低級(jí)亞磺酰烷基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)磺酰烷基(1-4個(gè)碳原子)、硫代環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、亞磺酰環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、磺酰環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、巰基、低級(jí)烷氧基羰基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基羰苯(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)鏈烯基(2-4個(gè)碳原子)、環(huán)烯基(4-8個(gè)碳原子)、低級(jí)炔基(2-4個(gè)碳原子)，或兩個(gè)R2在一起可形成5-7元碳環(huán)；m＝0－3，其中Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基；R3、R4、R5和R6各自是不存在、H、低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷氧基(1-4個(gè)碳原子)、環(huán)烷氧基(3-8個(gè)碳原子)、羥基、低級(jí)酰氧基(1-4個(gè)碳原子)、氨基、低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)單或二環(huán)烷基氨基(3-8個(gè)碳原子)、低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)或環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、碳酰氧基(-OC(O)OR)——其中R是1-4個(gè)碳原子的烷基或3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；或者脲基或硫代脲基，或N或O連接的尿烷，其中任何一個(gè)基團(tuán)均可被單或二低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)或環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)取代；低級(jí)硫代烷基(1-4個(gè)碳原子)、硫代環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、巰基、低級(jí)鏈烯基(2-4個(gè)碳原子)肼基、N′-低級(jí)烷基肼基(1-4個(gè)碳原子)、低級(jí)酰氨基(1-4個(gè)碳原子)、羥氨基、低級(jí)O-烷基羥氨基(1-4個(gè)碳原子)，或者合起來(lái)可以是亞甲一、乙烯一或丙烯二氧基，或者合在一起形成稠合的四氫吡咯、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代或巰基嗎啉代環(huán)；R7和R8可以各自可以是孤對(duì)電子，H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)；在含有這樣的一個(gè)部分的R3-R8中的任何取代基上的任何低級(jí)烷基取代基均可被一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、低級(jí)單烷基氨基、低級(jí)二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吡啶鎓、N-嗎啉代、N-巰基嗎啉代或N-哌嗪子基基團(tuán)所取代；如果A至E中的一個(gè)或兩個(gè)是N，而且如果R3-R6中的任何一個(gè)是在與N原子中的一個(gè)相鄰的C原子上，則該取代基不能是OH或SH；R10是H或低級(jí)烷基(1-4個(gè)碳原子)、氨基或低級(jí)單或二烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)；如果取代基R1、R2、R3或R4中的任何一個(gè)含有手性中心，或者當(dāng)R1在連接原子上產(chǎn)生手性中心的情況下，則包括基各自的及作為外消旋和/或非對(duì)映異構(gòu)體混合物的其所有立體異構(gòu)體。
全文摘要
式(I)的表皮生長(zhǎng)因子抑制劑，其中1)在環(huán)結(jié)構(gòu)是線性稠合的6，6(5或6)元三環(huán)的情況下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一個(gè)是N另一個(gè)是C，或者2)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是非線性6，6(5或6)元三環(huán)時(shí)，Y和Z中的一個(gè)是C=C，C=N，而Y和Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)之間的鍵，或者3)當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)是稠合的6，5(5或6)元三環(huán)時(shí)，則Y和Z中的一個(gè)是N、O或S，而Y或Z中的另一個(gè)只是兩個(gè)芳香環(huán)間的鍵；A、B、D和E可以都是碳，或者其中多達(dá)兩個(gè)可以是氮，這樣其余的原子必須是碳，或者A-E中的任何兩個(gè)相鄰位置可以是形成五元稠環(huán)單一雜原子即N、O或S，在這種情況下兩個(gè)剩余原子之一必須是碳，另一個(gè)可為碳或氮；X=O、S、NH或NR
文檔編號(hào)C07D471/14GK1139430SQ95191318
公開(kāi)日1997年1月1日 申請(qǐng)日期1995年1月23日 優(yōu)先權(quán)日1994年1月25日
發(fā)明者A.J.布里吉斯, W.A.迪尼, D.佛里, A.克拉克, R.梅爾, G.W.里卡斯特勒, A.M.索姆普森, H.D.H.紹瓦爾特 申請(qǐng)人:沃尼爾朗伯公司