專利名稱：血管緊張素ii拮抗劑對正常眼壓性青光眼的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述了血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療正常眼壓性青光眼和神經(jīng)變性過程的藥物組合物中的用途。
名詞青光眼是指特別由于眼內(nèi)壓升高引起的眼睛癥狀。房水引流受阻常常導(dǎo)致眼內(nèi)壓升高。長期升高的眼內(nèi)壓對視覺神經(jīng)和視網(wǎng)膜造成危害，最終會導(dǎo)致失明。因此，能夠顯著降低眼內(nèi)壓的活性組分可用于治療青光眼。例如，腎素抑制劑作為降低眼內(nèi)壓的合適藥劑已有報導(dǎo)(cf.Watkins，US4 906 613)。某些β-腎上腺素能受體阻斷劑也適于治療升高的眼內(nèi)壓。
最近，眼科學(xué)臨床上已確認(rèn)所謂的正常眼壓性青光眼現(xiàn)象(“低眼壓”或“正常眼壓性青光眼”用義相同)〔J.Flammer，F(xiàn)ortschr.Ophthalmol.87，187(1990)〕。正常眼壓性青光眼的特點是眼內(nèi)壓在正常范圍內(nèi)，即并未升高，但其視神經(jīng)盤(視神經(jīng)乳頭)是病理陷凹的，并且視野減小。由動脈粥樣硬化、低血壓、直立性低血壓、功能性血管痙攣和神經(jīng)變性因子引起的眼血管循環(huán)問題是主要的病原因素。
因此，正常眼壓性青光眼的治療應(yīng)從涉及上述的可能因素著手。事實上，這就意味著那些能夠保證或改善眼血管循環(huán)的活性組分是治療正常眼壓性青光眼和其神經(jīng)變性因子的合適藥劑。
現(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)血管緊張素II拮抗劑可大大改善眼血液循環(huán)，尤其可改善脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜眼組織的血液微循環(huán)。優(yōu)選那些已確定對AT1受體具有顯著選擇性的血管緊張素II拮抗劑(以下也稱為AII阻斷劑)，通常已在臨床前確立的AII阻斷劑，例如，尤其是valsartan或los artan。AII阻斷劑還適于治療與神經(jīng)病學(xué)發(fā)病機(jī)理有關(guān)的視野狹窄或障礙。因此這些AII阻滯劑是治療正常眼壓性青光眼和神經(jīng)變性過程的合適藥劑。
這些AII阻斷劑與AT2受體相比，它們對AT1受體的選擇率一般為≥99％，優(yōu)選≥99.99％。
除了上述AII阻斷劑，還有混合或雙重血管緊張素II拮抗劑。雙重血管緊張素II拮抗劑對AT1和AT2受體的選擇率為同一數(shù)量級，相對范圍變化較大。對AT1受體的選擇率≥50％(優(yōu)選≥90％，特別優(yōu)選≥95％)的雙重AII阻斷劑也適于治療正常眼壓性青光眼。
對AT2受體的選擇率＞99％的AT2受體拮抗劑不具備上述對眼睛微循環(huán)的作用，因此不適于治療正常眼壓性青光眼。
下面如果討論到血管緊張素II拮抗劑，既是指對AT1受體具有所述選擇性的AII阻斷劑，又是指對AT1受體具有所述選擇性的雙重血管緊張素II拮抗劑。
因此本發(fā)明涉及血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療正常眼壓性青光眼和神經(jīng)變性過程的藥物組合物中的用途。
血管緊張素II拮抗劑的實例包括但并不限于下述各類化合物和每類中給出的專利號中已公開的優(yōu)選的個別化合物。
EP253310描述了具有如下通式(I)的AII阻斷劑。 其中可變量的定義如文章中所述。
EP253310的優(yōu)選化合物是DuP753(losartan)，具有式(Ia)。 EP324377報導(dǎo)了具有通式(II)可作為血管緊張素II拮抗劑的咪唑衍生物， 其中可變量的定義如文章中所述。
EP324377的優(yōu)選化合物是DuP532，具有式(IIa)。 EP392317描述了作為AII阻斷劑的式(III)苯并咪唑， 其中可變量的定義如文章中所述。
EP392317的優(yōu)選化合物是式(IIIa)的BIBS39。
EP400974描述了作為血管緊張素II拮抗劑的式(IV)咪唑衍生物， 其中可變量的定義如文章中所述。
EP400974的優(yōu)選化合物是式(IVa)的L-158,809。 EP403159描述了式(V)血管緊張素II拮抗劑， 其中可變量的定義如文章中所述。
EP403159的優(yōu)選化合物是式(Va)的SKF108 566。 EP412848描述了作為AII阻斷劑的式(VI)喹啉衍生物， 其中可變量的定義如文章中所述。
EP412848的優(yōu)選化合物是式(VIa)的ICI-D-8731和式(VIb)的ICI-D-6888
EP426021描述了作了AII阻斷劑的其它式(VII)咪唑衍生物， 其中可變量的定義如文章中所述。
EP426021的優(yōu)選化合物是式(VIIa)的FR130739。 EP434249描述了作為AII阻斷劑的式(VIII)苯并呋喃衍生物， 其中可變量的定義如文章中所述。
EP434249的優(yōu)選化合物是式(VIIIa)的GR117 289。
EP443983描述了式(IX)的血管緊張素II拮抗劑， 其中可變量的定義如文章中所述。
EP443983的優(yōu)選化合物是式(IXa)的CGP48933(valsartan)。 PCT申請WO91/14679描述了式(X)的AII阻斷劑， 其中可變量的定義如文章中所述。
WO91/14679的優(yōu)選化合物是式(Xa)的SR47436。 EP456136描述了作為血管緊張素II拮抗劑的式(XI)苯并咪唑， 其中可變量的定義如文章中所述。
EP459136的優(yōu)選化合物是式(XIa)的TCV116。 PCT申請WO91/17148描述了作為血管緊張素II拮抗劑的式(XII)三唑衍生物， 其中可變量的定義如文章中所述。
WO91/17148的優(yōu)選化合物是式(XIIa)的SC50560。 EP475206描述了具有通式(XIII)的血管緊張素II拮抗劑， 其中可變量的定義如文章中所述。
EP475206的優(yōu)選化合物是式(XIIIa)的A-81988。
DE4031635描述了作為血管緊張素II拮抗劑的式(XIV)苯并咪唑， 其中可變量的定義如文章中所述。
DE4031635的優(yōu)選化合物是式(XIVa)的BIBS-222。 EP514198描述了可以拮抗血管素II作用的式(XV)化合物， 其中可變量的定義如文章中所述。
EP514198的優(yōu)選化合物是式(XVa)的GR-138 950。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(Ia)至(XVa)中某一優(yōu)選的血管緊張素II拮抗劑在制備治療正常眼壓性青光眼的藥物組合物中的用途。
上述專利申請所上位性地(通常包括優(yōu)選的上位)和特定性地要求的血管緊張素II拮抗劑引入本文，作為本發(fā)明所用的化合物。
所有上述AII阻斷劑都適于所公開的醫(yī)療應(yīng)用。尤其優(yōu)選那些在濃度≤1μM時能夠拮抗血管緊張素II作用達(dá)≥50％的高效AII阻斷劑，更尤其優(yōu)選那些在濃度≤10nM時拮抗血管緊張素達(dá)≥50％的AII阻斷劑。
已有文獻(xiàn)一方面報導(dǎo)了AT1結(jié)合的測定方法，另一方面報導(dǎo)了定量測定血管緊張素II作用的藥理學(xué)試驗，例如，在J.V.Duncia等，Drugsof the Future17，326(1992)；或V.J.Dzau等，The Heart andCardiovascular Systerm，1631-1662頁(1986)，Raven Press，New York，H.A.Fozzard，E.Haber，R.B.Jennings，A.M.Katz，H.E.Morgan(編輯)。
血管緊張素II拮抗劑可以以鹽的形式存在，尤其是藥學(xué)上可接受的鹽。至少有一個堿性中心的血管緊張素II拮抗劑可形成酸加合鹽。例如，與強(qiáng)無機(jī)酸，如礦酸硫酸、磷酸或鹽酸；與強(qiáng)有機(jī)羧酸，如取代或未取代的(如被鹵素)C1-C4烷烴羧酸如乙酸，如飽和或不飽和的二羧酸如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二甲酸或?qū)Ρ蕉姿?，如羥基羧酸如抗壞血酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，如氨基酸天冬氨酸或谷氨酸，或如苯甲酸；或與有機(jī)磺酸，如取代或未取代的(如被鹵素)C1-C4烷磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或?qū)妆交撬?，生成酸加合鹽。生成的相應(yīng)的酸加合鹽或許還另有一個堿性中心。
至少帶有一個酸性基團(tuán)的血管緊張素II拮抗劑可進(jìn)一步與堿生成鹽。例如，與堿生成的適當(dāng)?shù)柠}有金屬鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽；銨鹽或有機(jī)胺鹽，如與嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯烷、單、雙或三低級烷基胺如乙基、叔丁基、二乙基、二異丙基、三乙基、三丁基或二甲基丙基胺、或單、雙或三羥基低級烷基胺如單、雙或三乙醇胺的鹽。還可生成相應(yīng)的內(nèi)鹽。
由于血管緊張素II拮抗劑游離形式和鹽形式的密切關(guān)系，在以上和以下適當(dāng)?shù)那闆r下，游離化合物可以相應(yīng)有利地理解為對應(yīng)的鹽，或者鹽也可以理解為對應(yīng)的游離化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療正常眼壓性青光眼的藥物組合物，它包括治療有效量的血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽及適于局部應(yīng)用，尤其適于眼內(nèi)和全身性投藥的藥學(xué)上可接受的配方藥劑。
本發(fā)明還涉及治療正常眼壓性青光眼的眼藥組合物，它包括治療有效量的血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療正常眼壓性青光眼的眼藥組合物，它包括治療有效量的(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-〔2’-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基〕胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
適當(dāng)?shù)难鬯幗M合物可局部用于眼的治療，尤其是以溶液、軟膏、凝膠或固體插入物的形式。這類藥物組合物包含濃度范圍在如約0.000001％至約5.0％(重量)之間，優(yōu)選約0.001％至約1.0％(重量)之間或約0.01％至約0.5％(重量)之間的活性化合物?；钚曰衔锏膭┝侩S各種不同因素如投藥方式、需求、年齡和/或個體病況而定。
本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常用藥學(xué)上可接受的佐劑和添加劑，如以下類型，尤其是載體、增溶劑、張度增強(qiáng)劑、緩沖劑、防腐劑、增稠劑、配合劑和其它佐劑都可用于適當(dāng)?shù)难鬯幗M合物。這類添加劑和佐劑的實例見U.S.專利No.5134124和U.S.4906613。用本身已知的方法制備這些組合物，即將活性組分與合適的佐劑和/或添加劑混合得到相應(yīng)的眼藥組合物?；钚越M分優(yōu)選以眼藥水形式使用，例如，用增溶劑使活性組分溶解于載體中。若需要，調(diào)節(jié)至所需的PH和/或進(jìn)行緩沖，若需加則加入張度增強(qiáng)劑。若需要，加入防腐劑和/或佐劑制成眼藥組合物。
為制備合適的制劑，將活性組分血管緊張素II拮抗劑與適于局部或全身投藥的載體混合。適當(dāng)?shù)妮d體具體包括水、水和與水混溶的溶劑如低級醇的混合物、植物油或含0.5-5％(重量)的羥乙基纖維素的礦物油、油酸乙酯、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和其它用于眼的非毒性水溶性聚合物如纖維素衍生物，如甲基纖維素、羧甲基纖維素的堿金屬鹽、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素、丙烯酸鹽或甲基丙烯酸鹽如聚丙烯酸鹽或丙烯酸乙酯、聚丙烯酰胺、天然產(chǎn)物如明膠、藻酸鹽、果膠、黃蓍膠、刺梧桐樹膠、黃原膠、角叉膠、瓊脂和阿拉伯樹膠、淀粉衍生物如淀粉乙酸酯和羥丙基淀粉、及其它合成產(chǎn)物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚環(huán)氧乙烷，優(yōu)選交聯(lián)聚丙烯酸如中性聚羧乙烯或這些聚合物的混合物。載體的濃度為活性組分濃度的1至100,000倍。
用于血管緊張素II拮抗劑的溶劑包括，如脂肪酸甘油聚乙二醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、甘油醚或這些化合物的混合物。特別優(yōu)選的增溶劑的一個具體實例是蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物，例如商業(yè)產(chǎn)品Cremphor EL。已證明蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物是特別優(yōu)良的增溶劑，具有優(yōu)越的眼耐受性。所用增溶劑的濃度主要取決于活性組分的濃度，所加入增溶劑的量至少足以使活性組分溶解于溶液中。例如，增溶劑的濃度是活性組分濃度的1至1000倍。
緩沖劑的例子有乙酸鹽、抗壞血酸鹽、硼酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽和三羥甲基氨基甲烷(tris)緩沖劑。所加緩沖劑的量，例如，要足以保證和維持生理學(xué)耐受的PH范圍。
張度增強(qiáng)劑包括，如離子化合物如堿金屬或堿土金屬鹵化物如CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr或NaCl、或硼酸。非離子性張度增強(qiáng)劑有如尿素、甘油、山梨醇、甘露糖醇、丙二醇或葡萄糖。加入足量的張度增強(qiáng)劑，例如，使要用的眼藥組合物具有約50至400mOsmol的重量滲克分子濃度。
防腐劑的例子有季銨鹽，如溴化十六烷基三甲銨、氯化芐烷銨或氯化芐氧銨；硫代水楊酸的烷基汞鹽如乙基汞硫代水楊酸鹽、苯基汞硝酸鹽、苯基汞乙酸鹽或苯基汞硼酸鹽；羥苯甲酸酯如對羥苯甲酸甲酯或?qū)αu苯甲酸丙酯；醇如氯丁醇、芐醇或苯乙醇；胍衍生物如洗必太、聚亞己基雙縮胍；或山梨酸。若需要，向眼藥組合物中加入必要量防腐劑以保證無菌性。
眼藥組合物還可包含非毒性佐劑，如乳化劑、濕潤劑或如聚乙二醇200，300，400和600或Carbowax 1000，1500，4000，6000和10,000的填料。若需要，可用下述其它佐劑，但不應(yīng)以任何形式限制可能的佐劑范圍。它們具體包括配位劑如EDTA二鈉鹽或EDTA；抗氧化劑如抗壞血酸、乙?；腚装彼?、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉、丁羥基茴香醚、丁羥基甲苯或醋酸α-生育酚；穩(wěn)定劑如β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、硫脲、硫代山梨醇、磺基琥珀酸二辛酯鈉鹽或單硫代丙三醇；或其它輔助劑如月桂酸山梨醇酯、三乙醇胺油酸酯或棕櫚酸酯。加入佐劑的量和種類依具體要求而定，通常在約0.0001％至約90％(重量)范圍內(nèi)。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療正常眼壓性青光眼的眼藥組合物，它包含治療有效量的血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和另一種有療效的藥物，例如，它可以是抗生素，β-阻斷劑、鈣拮抗劑、麻醉劑、抗炎藥、適于治療眼內(nèi)壓的組合物或另一藥物。
本發(fā)明同樣涉及血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療正常眼壓性青光眼的可全身性投藥的藥物組合物中的用途。
對溫血動物，這些藥物組合物可以腸內(nèi)投藥，如口服，也可直腸或腸胃外投藥，其藥理學(xué)活性組分可單獨使用或與常用藥物佐劑合用。藥物組合物包含如約0.1％至100％，優(yōu)選約1％至約60％的活性組分?？赡c內(nèi)或腸胃外及眼內(nèi)投藥的藥物組合物可呈單位劑型，如糖衣片、片劑、膠囊或栓劑及安瓿劑。它們用本身已知的方法制備，如用常規(guī)的混合、?；?、糖衣、溶解或冷干法。可口服的藥物組合物通過結(jié)合活性組分與固體載體制得，若需要則?；玫幕旌衔锊⒓庸せ旌衔锘蝾w粒，若需要或必要，加入適當(dāng)?shù)淖魟┑玫狡瑒┗蛱且缕恕?br> 適當(dāng)?shù)妮d體具體是填料，如糖乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇，纖維素組合物和/或磷酸鈣，如磷酸三鈣或磷酸一氫鈣；也可是粘合劑，如淀粉糊如用玉米、小麥、大米或馬鈴薯粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮；如需要，也可是崩解劑，如上述淀粉及羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽，如藻酸鈉。佐劑主要是流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，如硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。供給糖衣片核適當(dāng)?shù)陌?，若需要，它們是腸耐受性的濃的糖溶液，其中含有可阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦；于適當(dāng)有機(jī)溶劑或混合溶劑中的漆溶液；或是用于腸耐受性包衣組合物的適當(dāng)?shù)睦w維素組合物溶液，例如特別使用乙酰基纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯。為鑒別或標(biāo)明不同劑量的活性組分，向片劑或糖衣片衣中加入著色劑或顏料。
其它可口服的藥物組合物包括由明膠制成的硬膠囊和由明膠和軟化劑如甘油或山梨醇制成的封閉軟膠囊。硬膠囊包含顆粒式的活性組分，如與填料，如乳糖、粘合劑如淀粉和/或潤滑劑，如滑石或硬脂酸鎂和穩(wěn)定劑(如需要)的混合物。軟膠囊的活性組分優(yōu)選溶解或懸浮于適當(dāng)液體中，如脂油、液體石蠟或液體聚乙二醇，還可能加入穩(wěn)定劑。
適當(dāng)?shù)目芍蹦c投藥的藥物組合物有如栓劑，它由活性化合物和栓劑基質(zhì)組成。適當(dāng)?shù)乃▌┗|(zhì)有如天然或合成的甘油三酯、石蠟烴、聚乙二醇和高級醇。還可用含有活性化合物和基體物質(zhì)的明膠直腸膠囊，可能的基體物質(zhì)如為液體甘油三酯、聚乙二醇和石蠟烴。
水溶形式如水溶性鹽形式的活性組分的水溶液及活性組分的懸浮液，如適當(dāng)?shù)挠蜖钭⑸鋺腋∫?，主要適于腸胃外投藥，所用的適當(dāng)?shù)挠H脂溶劑或載體有如脂油如芝麻油、或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯、或含有增粘劑如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖的水性注射懸浮液，若需要，還要加入穩(wěn)定劑。
活性組分的劑量取決于各種不同因素，如投藥方式、溫血動物種類、年齡和/或個體病況。
有兩種方法特別適合測定眼血液循環(huán)的改善，一種即用分離的眼外動脈的所謂肌組織系統(tǒng)，另一種即用完整分離的眼睛如豬眼的灌注系統(tǒng)。
肌組織測定法即將新鮮眼睛如豬眼的睫狀動脈的一小段在顯微鏡下解剖切成厚2mm的小環(huán)(cf.K.Yao et al.Invest.Ophthalmaol.Vis.Sci，32，1791-1798(1991)和M.J.Mulvany，W.Halpern Circ.res.41，19-26(1977))。制備過程中，將組織浸泡在改良的Krebs-Ringer碳酸氫鹽溶液中，然后立即將這些小環(huán)(直徑約200-400μm)置于肌組織系統(tǒng)中。用兩根鎢絲(直徑30和80μm)拉伸一個這樣的組織環(huán)，鎢絲穿過環(huán)腔。一根鎢絲連在能量傳送器上，另一根連到微控制器上以調(diào)節(jié)肌肉長度。實驗中要將組織環(huán)浸泡在對照溶液中(37℃；95％O2；5％CO2；PH＝7.4)并于試驗前保持平衡45分鐘。
逐步拉長組織環(huán)，同時每次加入100mM KCl。最佳被動張力的定義為用100mM KCl使組織環(huán)達(dá)到最大收縮時的張力。對睫狀動脈，平均張力為977mg±60mg。該組織的活性殘余緊張性定義為最佳被動張力與用10-6摩爾血管舒緩激肽達(dá)到最大松馳時的張力之差。相應(yīng)的張力值為174mg±38mg。
在所有以下實驗中，以100mg間隔漸漸拉長上述組織環(huán)直到達(dá)到最佳值。
真正實驗以前應(yīng)檢測該組織環(huán)內(nèi)皮功能的完整性。用3×10-7摩爾的5-羥色胺溶液刺激組織環(huán)收縮，實驗方法如前所述。然后檢測用3×10-7摩爾的血管舒緩激肽是否使收縮的組織環(huán)達(dá)到完全松馳，若符合此條件，則證明該組織是完整的。
對于分離豬眼的灌注法，小心地除去圍繞在眼外肌肉的脂肪組織，制備過程中，將眼球于4℃浸在改良Krebs-Ringer碳酸氫鈉溶液中，然后在顯微鏡下給眼球插上聚乙烯套管(直徑600μm)，即穿過普通眼動脈。
此后，眼球就通過聚乙烯套管連到蘭根道爾夫氏灌注系統(tǒng)上，制備開始后要以此方式供給眼球過濾充氧的含0.5％白蛋白的Krebs溶液最少1小時。
普通眼動脈的導(dǎo)管插入術(shù)既保證了脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜組織的完全灌注又保證了小眼外肌動脈的完全灌注。將灌注的眼球角膜朝下浸于有玻璃套的控溫浴(37℃)中?？販卦〉囊缌魉俾?ml/分)相當(dāng)于眼流速率。試驗組合物前，將眼球平衡20分鐘。對照實驗表明在灌注開始之后所選實驗方法的眼流速率保持不變達(dá)約120分鐘，因此所有試驗都在此時間范圍內(nèi)進(jìn)行。
本發(fā)明同樣涉及治療正常眼壓性青光眼的方法，它包括對需要此治療的患者使用治療有效量的血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
下面舉例說明上述發(fā)明；然而它們不以任何方式限制本發(fā)明范圍。溫度用攝氏度表示。
制劑實施例1，2和3含20mg活性化合物如valsartan＝(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊?；?N-〔2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基〕胺的溶液可用以下組分制備組合物1)活性組分20.00mg1N NaOH 86.00mg氯化芐烷銨 0.10mg乙二胺四乙酸二鈉0.50mg山梨醇 10.00mgNa2HPO4·2H2O 9.91mgK2HPO40.44mg水(純度注射用)至 1.00ml2)活性組分20.00mg1N NaOH 86.00mg聚乙二醇400 20.00mg氯化芐烷銨 0.10mg乙二胺四乙酸二鈉0.50mg山梨醇 6.00mgNa2HPO4·2H2O 9.73mgK2HPO40.43mg水(純度注射用)至 1.00ml3)活性組分20.00mg1N NaOH 86.00mg聚乙二醇35蓖麻油4.00mg氯化芐烷銨 0.10mg乙二胺四乙酸二鈉0.50mg山梨醇 6.00mgNa2HPO4·2H2O 9.91mgK2HPO40.44mg水(純度注射用)至 1.00ml為此，將組分加入水中并使之溶解。
可用類似方法加工另一AII拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如用上例所述方法。
實施例4用肌組織法測定睫狀動脈的收縮率在按如上所述證明睫狀動脈組織環(huán)的內(nèi)皮功能是完整的之后，組織環(huán)的標(biāo)本先和10-7M血管緊張素II溫育(收縮)，再用不同劑量的血管緊張素II拮抗劑Valsartan放松，結(jié)果表示如下Valsartan的劑量 相對于100mM KCl的相對收縮率(％)0(空白對照) 27.9±8.7(純血管緊張素II的作用)10-9M 18.7±2.210-8M 8.1±1.510-7M 5.15±1.610-6M 0.93±0.410-5M 0.9±0.45用Valsartan定量地消除了血管緊張素II對睫狀動脈的收縮作用。
實施例5首先將灌注的分離的豬眼如上所述用對照溶液處理，然后用含血管緊張素II(10-6M)的溶液處理。測定血管緊張素作用之后，另外加入以上濃度最高的Valsartan(10-5M)。此法所得的相對眼流速率表示如下活性組分 相對眼流速率的降低(％)空白對照 0.9±2.14血管緊張素II(10-6M)，(AII)24.5±3.05AII+Valsartan(10-5M) 6.82±3.02Valsartan顯著降低血管緊張素II降低血液流速的作用。
權(quán)利要求
1.血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療正常眼壓性青光眼和神經(jīng)變性過程的藥物組合物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中血管緊張素II拮抗劑選自
3.一種治療正常眼壓性青光眼的眼藥組合物，它包含治療有效量的血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.按照權(quán)利要求3的眼藥組合物，其中血管緊張素II拮抗劑選自權(quán)利要求2所定義的化合物。
5.一種治療正常眼壓性青光眼的可全身性投藥的組合物，它包含治療有效量的血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.按照權(quán)利要求5的可全身性投藥的組合物，其中血管緊張素II拮抗劑選自權(quán)利要求2所定義的化合物。
7.正常眼壓性青光眼的治療方法，該方法包括對需要該治療的患者使用治療有效量的血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中血管緊張素II拮抗劑選自權(quán)利要求2所定義的化合物。
全文摘要
本發(fā)明描述了血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療正常眼壓性青光眼和神經(jīng)變性過程的藥物組合物中的用途。
文檔編號C07D235/08GK1140409SQ95191505
公開日1997年1月15日 申請日期1995年1月26日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月8日
發(fā)明者A·赫克斯利, G·馬西斯 申請人:希巴-蓋吉股份公司