專利名稱：：4-雜環(huán)取代的喹唑啉衍生物、它們的制備方法以及用作抗癌劑的制作方法
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：本發(fā)明涉及喹唑啉衍生物以及使用它們的方法，特別是用作哺乳動物的抗癌劑。目前許多治療癌癥的方法是使用抑制DNA合成的化合物。這些化合物對細(xì)胞通常有毒，但它們對迅速分裂的腫瘤細(xì)胞的毒作用是有利的。另外正在探討使用通過非直接抑制DNA合成的機(jī)理而產(chǎn)生作用的抗癌劑的方法從而提高抗癌細(xì)胞作用的選擇性。眾所周知細(xì)胞變成癌細(xì)胞是由于DNA轉(zhuǎn)化為致癌基因(即基因活化導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞的形成)。許多致癌基因編碼蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)為能夠引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的畸變性的酪氨酸激酶，另外，正常的原致癌基因酪氨酸激酶的過分出現(xiàn)也可導(dǎo)致增生疾病，有時(shí)也會導(dǎo)致惡性表型。受體酪氨酸激酶是一種跨越細(xì)胞膜的較大的酶，它具有增長因子如表皮增長因子的細(xì)胞外結(jié)合區(qū)、經(jīng)膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)部分，該細(xì)胞內(nèi)部分作為蛋白質(zhì)中的磷酸化特異性酪氨酸殘余物的激酶，從而影響了細(xì)胞增生。眾所周知這些激酶經(jīng)?；冃缘某霈F(xiàn)在常見的人癌癥如乳腺癌、胃腸癌如結(jié)腸癌、直腸癌或胃癌、白血病、卵巢癌、支氣管癌或胰腺癌中?，F(xiàn)已證明具有酪氨酸激酶活性的表皮增長因子受體(EGFR)突變和/或過分出現(xiàn)在許多人癌癥中，如大腦、肺、鱗狀細(xì)胞、膀胱、胃、乳腺、頭和頸、食管、婦科和甲狀腺腫瘤。因此，現(xiàn)已認(rèn)識到受體酪氨酸激酶抑制劑可用作哺乳動物癌細(xì)胞增長的選擇性抑制劑。例如，erbstatin，一種酪氨酸激酶抑制劑可選擇性地減少移植的人乳腺癌的無胸腺裸體小鼠的生長，所述人乳腺癌表達(dá)為表皮增長因子受體酪氨酸激酶(EGFR)，但對不表達(dá)為EGF受體的其它癌癥的生長沒有影響。各種其它化合物如苯乙烯衍生物也已被證明具有酪氨酸激酶抑制性質(zhì)。最近的三個(gè)歐洲專利公開說明書即EP0566226A1、EP0602851A1和EP0520722A1公開了某些喹唑啉衍生物由于其酪氨酸激酶抑制性質(zhì)而具有抗癌性質(zhì)。另外PCT公開說明書WO92/20642公開了雙-單和雙環(huán)芳基和雜芳基化合物作為酪氨酸激酶抑制劑。另外，美國專利4,012,513公開了具有消炎、止痛和退熱活性的某些1-(雜環(huán))-吲哚-3-基-乙酸衍生物。盡管上述抗癌化合物對現(xiàn)有技術(shù)有顯著的貢獻(xiàn)，但仍在現(xiàn)有
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中繼續(xù)尋找改善的抗癌藥劑。本發(fā)明涉及喹唑啉衍生物，特別是4-氨基喹唑啉，它們可用作抗癌劑。本發(fā)明的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體具有通式I其中A、B或C為AZ為其中X為亞甲基，硫基，-N(H)-或氧基；Y為可結(jié)合有氧或硫原子的5或6元芳香的或部分飽和的環(huán)；T為亞甲基，-N(H)-、硫基或氧基；BZ為其中D為飽和碳原子、氧基或硫基；或CZ為其中A為7至9元單不飽和的一氮雜環(huán)；R1各自獨(dú)立為a、三氟甲基、鹵代、硝基、羥基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)鏈烷?；趸?、(C1-C4)鏈烷?；被Ⅳ然?、苯氧基、苯甲酰氧基、氨基甲?；⒁?N-或二-N-N-二-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、一-N或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)氨基、一-N或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、苯胺基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、(C1-C4)烷硫基、苯硫基或(C1-C4)烷基被取代的這些基團(tuán)；b、羥基(C2-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基(C2-C4)烷硫基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基(C1-C4)烷基、羥基氨基、苯甲?；被?、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；谆被?、氨基甲?；谆被?C1-C4)烷氧羰基氨基、(C1-C4)鏈烷?；被?、羧基甲基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基甲基氨基、(C1-C4)烷氧基氨基、(C2-C4)鏈烷酰氧基氨基、苯基(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、苯磺酰氨基、3-苯基脲基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷基-1-基、脲基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基羰基氨基、(C1-C4)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺?；?、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基、一，二或三氟甲氧基、(C1-C4)亞烷基二氧基、芐氧基、疊氮基、胍基、氨基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、苯基(C1-C4)烷氧基、羧基甲氧基、(C1-C4)烷氧基羰基甲氧基、氨基甲?；籽趸?、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；籽趸?、一-N或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)甲酰氨基、一-N或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基甲酰氨基或雙((C1-C4)烷磺?；?酰氨基；或c.、(C2-C4)烷氧基、(C2-C4)烷硫基、(C2-C4)鏈烷酰氧基、(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基(C1-C4)亞烷基二氧基或(C2-C4)鏈烷?；被贿@些基團(tuán)各自可被下列取代基取代氨基、鹵素、羥基、(C2-C4)鏈烷酰氧基、(C1-C4)烷氧基、一-N或二-N，N一(C1-C4)烷基氨基、一-N或二-N，N一(羥基(C2-C4)烷基)氨基、一-N或二-N，，N-(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、(C1-C4)鏈烷酰基氨基、苯氧基、苯胺基、咪唑-1-基、苯硫基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基甲?；⒁?N或二-N，，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；⒓柞０被?、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基甲酰氨基或一-N或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)甲酰氨基；其中在R1取代基中的任何苯基可任意被鹵素、硝基、三氟甲基、羥基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基一或二取代，所述的(C1-C4)亞烷二氧基與喹唑啉部分的兩端連接；R2各自獨(dú)立地為一、二或三氟甲基、鹵代、硝基、羥基、氨基、疊氮基、異硫代氰基、(C1-C4)烷基、苯基、噻吩基、(C1-C4)烷氧基、芐氧基、苯氧基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C4)亞烷二氧基、氰基、苯甲酰氨基、三氟甲基羰基氨基、(C1-C4)鏈烷酰氨基、(C1-C4)鏈烷?；?、N-一或N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、三氟甲基磺酰氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺酰基或(C1-C4)烷基磺?；?、吡咯-1-基、哌啶-1-基、或吡咯烷-1-基，所述苯基、芐氧基、苯氧基和苯甲酰氨基可被鹵素、硝基、三氟甲基、羥基、或(C1-C4)烷基任意一取代，所述的(C1-C4)亞烷二氧基與苯環(huán)上的相鄰碳原子的兩端連接；R3各自獨(dú)立地為羥基、氨基、N-一或N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、磺基、或(C1-C4)烷氧基(其條件是這些基團(tuán)不與氧、硫或-N-相鄰的環(huán)碳原子連接)或R3各自獨(dú)立地為羧基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基，嗎啉代(C1-C4)烷基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、磺基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基；其中m為0-3；n為0-4；p為0、1或2，以及q為0、1或2；其條件是不包括4-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)喹唑啉。第一組優(yōu)選的式I化合物包括下列化合物其中Z為R1各自獨(dú)立地為羥基、(C1-C4)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、氨基(C2-C4)烷基、氨基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)亞烷二氧基、羥基(C1-C4)烷基(C1-C4)亞烷二氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基(C1-C4)亞烷二氧基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷氧基、3-或4-(C1-C4)烷氧基-(2-羥基)-(C3-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷氧基、嗎啉代(C2-C4)烷氧基、咪唑-1-基(C2-C4)烷氧基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)鏈烷酰氧基、硝基、羥氨基、氨基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)鏈烷酰氨基、羥基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、嗎啉代、(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、二(C1-C4)烷基磺酰氨基、二(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基羰基氨基、N-(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)鏈烷基?；被?、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基、酰氨基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)氨基羰基、(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、一-N或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基)氨基(C1-C4)烷基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烷酰氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基或羥基(C2-C4)烷硫基；R2各自獨(dú)立地為硝基、鹵代、(C1-C4)烷基、吡咯烷-1-基、羥基、氨基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、疊氮基、乙烯基、乙炔基、(C1-C4)亞烷二氧基、苯基或(C1-C4)烷硫基；R3各自獨(dú)立地為羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基或一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基；m為0、1或2；p為0或1；n為0、1、2或3。在第一組優(yōu)選的式I化合物中的第一組特別優(yōu)選的化合物為其中Z為X為-N(H)-；R1各自在6和/或7位上被取代。在上面第一組優(yōu)選的式I化合物中的第二組特別優(yōu)選的化合物為其中Z為和R1各自在6和/或7位上被取代在上面第一組優(yōu)選的式I化合物中的第三組特別優(yōu)選的化合物為其中Z為n為1、2或3；m為1或2；R1各自獨(dú)立在6和/或7位上被取代，并且各自獨(dú)立地為(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基、咪唑-1-基(C2-C4)烷氧基、嗎啉代(C2-C4)烷氧基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-2-羥基(C3-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-N，N-烷基氨基、(C1-C4)鏈烷?；被?C1-C4)烷基磺?；被徇?、(C1-C4)烷基哌嗪-1-基，一-N或二-N，，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基；R2各自獨(dú)立地為4-羥基、4-氨基、5-氟、5-羥基、5-氨基、6-鹵代、6-甲基、6-乙烯基、6-乙炔基、6-硝基或7-甲基。在上面特別優(yōu)選的化合物中的更加特別優(yōu)選的化合物為其中R2各自獨(dú)立地為鹵代、硝基、羥基或甲基；R1為(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基；m為2；n為1或2。在上面特別優(yōu)選的化合物中的更加特別優(yōu)選的其它化合物為其中a、m為2；R1為6-甲氧基；R1為7-甲氧基；n為2；R2為5-氟；R2為6-溴；b、m為2；R’為6-(2-甲氧基乙氧基)；R1為7-(2-甲氧基乙氧基)；n為1；R2為6-氯；c、m為2；R’為6-甲氧基；R1為7-(2-羥基乙氧基)；n為1；R2為6-氯；d、m為1；R’為6-氨基；n為1；R2為6-氯；e、m為2；R1為6-甲氧基；R1為7-(3-羥基丙氧基)；n為1；R2為6-氯；f、m為2；R1為7-(2-咪唑-1-基-乙氧基)；R1為6-甲氧基；n為1；R2為6-氯；g、m為2；R1為6-甲氧基；R1為7-甲氧基；n為1；R2為5-氨基；h、m為2；R1為6-甲氧基；R1為7-(2-甲氧基乙氧基)；n為2；R2為5-氟；R2為6-溴；i、m為2；R1為6-甲氧基；R1為7-甲氧基；n為2；R2為5-氨基；R2為6-氯；或i、m為2；R1為6-甲氧基；R1為7-(2-羥基-3-甲氧基)丙氧基；n為1；R2為6-氯。第二組優(yōu)選的式I化合物為如下定義的化合物其中Z為B六元環(huán)在虛線區(qū)域有0、1或2條雙鍵；n為0-2；R2各自獨(dú)立地為鹵代、羥基或(C1-C4)烷基；m為0、1或2；R1各自獨(dú)立在6和/或7位上被取代，并且為羥基、(C1-C4)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、氨基(C2-C4)烷基、氨基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)亞烷二氧基、羥基(C1-C4)烷基(C1-C4)亞烷二氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基(C1-C4)亞烷二氧基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷氧基、3-或4-(C1-C4)烷氧基-(2-羥基)-(C3-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷氧基、嗎啉代(C2-C4)烷氧基、咪唑-1-基(C2-C4)烷氧基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)鏈烷酰氧基、硝基、羥氨基、氨基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)鏈烷酰氨基、羥基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、嗎啉代、(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、二(C1-C4)烷基磺酰氨基、二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、哌啶-1-基、咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基羰基氨基、N-(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)鏈烷基酰基氨基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基、酰氨基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)氨基羰基、(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、一-N或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基)氨基(C1-C4)烷基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烷酰氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基或羥基(C2-C4)烷硫基；第三組優(yōu)選的式I化合物為如下定義的化合物其中Z為D為飽和碳；n為0、1、2；R2各自獨(dú)立地為鹵代、羥基、氨基、硝基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基或(C1-C4)烷基；m為0、1或2；R1各自獨(dú)立在6和/或7位上被取代，并且為羥基、(C1-C4)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、氨基(C2-C4)烷基、氨基(C2-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)亞烷二氧基、羥基(C1-C4)烷基(C1-C4)亞烷二氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基(C1-C4)亞烷二氧基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷氧基、3-或4-(C1-C4)烷氧基-(2-羥基)-(C3-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷氧基、嗎啉代(C2-C4)烷氧基、咪唑-1-基(C2-C4)烷氧基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)鏈烷酰氧基、硝基、羥氨基、氨基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)鏈烷酰氨基、羥基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基(C2-C5)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、嗎啉代、(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、二(C1-C4)烷基磺酰氨基、二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基羰基氨基、N-(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)鏈烷基酰基氨基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基、酰氨基、--N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)氨基羰基、(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、一-N或二-N，N((C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基)氨基(C1-C4)烷基、一-N或二-N，N(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烷酰氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基或羥基(C2-C4)烷硫基；第三組優(yōu)選的式I化合物為如下定義的化合物其中R2各自獨(dú)立地為鹵代、硝基、羥基、(C1-C4)烷基或三氟甲基；R1為(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)亞烷二氧基或(C1-C4)烷基；m為2n為1或2。本發(fā)明的另一方面是在式I化合物中的一組優(yōu)選的化合物，這些化合物及其可藥用鹽和水合物具有式IZ其中A包括稠合的5至9元單不飽和的、單氮雜環(huán)，其中所述的具有6或更多元的環(huán)可包括-O-或-S-；R1各自獨(dú)立地為氫、三氟甲基、鹵代、硝基、羥基、氨基、(C1-C4)烷基、羧基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)亞烷二氧基、(C1-C4)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺?；⑦量┩?1-基、哌啶-1-基、嗎啉代、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、氨基甲?；，N-二-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、苯氧基、芐氧基、羥氨基、((C1-C4)烷氧基氨基、N，N-二-((C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C1-C4)鏈烷?；被被柞；被虮郊柞；被?，所述苯氧基、芐氧基和苯甲酰氨基可被鹵素、硝基、三氟甲基、羥基、(C1-C4)烷基任意一取代，所述的(C1-C4)亞烷二氧基與喹唑啉環(huán)的兩端連接；R2各自獨(dú)立地為氫、三氟甲基、鹵代、硝基、羥基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、芐氧基、苯氧基、(C1-C4)亞烷二氧基、氰基、苯甲酰氨基、(C1-C4)鏈烷?；，N-二-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺?；?C1-C4)烷基磺?；銎S氧基、苯氧基和苯甲酰氨基可被鹵素、硝基、三氟甲基、羥基或(C1-C4)烷基任意一取代，所述的(C1-C4)亞烷二氧基與苯環(huán)的兩端連接；R3各自獨(dú)立地為羥基、N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、磺基、(C1-C4)烷氧基(其條件是這些基團(tuán)不與與-O-或-S-相鄰的環(huán)碳原子連接，并且這些基團(tuán)不在2位)或R3各自獨(dú)立地為羧基、羥基(C1-C3)亞烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C3)亞烷基、N，N-二-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)亞烷基，羧基(C1-C3)亞烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、磺基(C1-C3)亞烷基；n為1或2；p為0、1或2；以及m為1、2或3。在本發(fā)明范圍內(nèi)的其它化合物包括(6-氯-1-(6，7-亞甲基二氧基-喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲胺，3-(6-氯-1-(6，7-雙(2-羥基乙氧基)喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)丙醇，3-(4-(6-氟-7-甲基--2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-7-(3-羥基丙氧基)喹唑啉-6-基氧)丙-1-醇，6-氨基7-羥基甲基-4-(6-乙烯基--2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)喹唑啉，4-(6-乙基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-7-甲氧基-6-甲基喹唑啉，1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-6-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-4-醇，(4-(6-溴-3-(3-嗎啉-4-基-丙基)-2，3-二氫-吲哚-1-基)喹唑啉-6-基)甲胺，(4-(6-氯-3-(3-二甲基氨基丙基)-2，3-二氫-吲哚-1-基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)甲醇，3-(1-(6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)-6-氟-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)丙酸，2-(4-(3-(3-二甲基氨基丙基)-3，5，6，7-四氫-2H-吡咯并[2，3-f]吲哚-1-基)-7-(2-羥基乙氧基)喹唑啉-6-基氧)乙醇，(2-(6-氯-1-(2，2-二甲基-(1，3)二氧雜戊環(huán)并[4，5-g]喹唑啉-8-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基)二乙胺，N-(4-(6-乙炔基-7-甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基甲基)乙酰胺，3-(4-(6-溴-7-甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-6-三氟甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙-1-醇，3-(6-氯-1-(6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)甲醇，6-氯-1-(7-(2-二甲基氨基乙氧基)喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-4-醇，以及3-(4-(6-氯-4-甲基氨基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-6-(3-羥基丙氧基)喹唑啉-7-基氧基)丙-1-醇。本發(fā)明的另一方面是涉及治療哺乳動物的高增生疾病的方法，該方法是通過給患有高增生疾病的哺乳動物服用高增生疾病治療量的式I化合物。本發(fā)明還涉及治療哺乳動物的高增生疾病的藥物組合物，它包括高增生疾病治療量的式I化合物和可藥用載體。鹵代是指氯代、溴代、碘代或氟代。烷基是指直鏈或支鏈的飽和烴。單不飽和是指A環(huán)僅有的不飽和鍵為與苯環(huán)共有的鍵。取代基沒有其它指明的那些碳原子與氫相連(即碳原子是中性的并且為完全的八隅體)。本文所用的術(shù)語“反應(yīng)惰性溶劑”是指不與起始原料、試劑、中間體或產(chǎn)物發(fā)生對所需產(chǎn)物的產(chǎn)量產(chǎn)生不利影響的反應(yīng)的溶劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識到本發(fā)明所列的某些取代基彼此或與化合物中的雜原子化學(xué)上不相容，因此在選擇本發(fā)明的化合物時(shí)應(yīng)避免這些不相容。本發(fā)明的其它特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)將表現(xiàn)在描述本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書中。反應(yīng)路線1式I化合物或其可藥用鹽可按適用于制備化學(xué)上相關(guān)的化合物的任一已知方法來制備。一般地，式I喹唑啉化合物可通過使用合適取代的胺制備合適取代的喹唑啉的4-氨基附屬物來制得。合適取代的4-鹵代喹唑啉(或在4位上帶有合適的可置換的離去基團(tuán)的喹唑啉，離去基團(tuán)如芳氧基、烷基磺酰氧基如三氟甲磺酰氧基、芳磺酰氧基、三烷基甲硅烷氧基、氰基、吡唑子基、三唑子基或四唑子基)優(yōu)選4-氯喹唑啉一般與合適的胺在溶劑如(C1-C6)醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、氯仿、乙腈、四氫呋喃(THF)、1，4一二噁烷、二甲亞砜或其它非質(zhì)子傳遞溶劑中混合。這種混合可在堿存在下進(jìn)行，優(yōu)選這種混合在堿或堿土金屬碳酸或氫氧化物，或叔胺堿如吡啶，2，6一二甲基吡啶，可力丁，N-甲基嗎啉、三乙胺、二異丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶或N，N-二甲基苯胺中進(jìn)行。這些堿在下文中稱為合適的堿。將混合物保持在大約室溫至大約回流溫度優(yōu)選大約35℃至大約回流溫度下直至基本上不能測出剩余的4-鹵代喹唑啉，一般為大約2小時(shí)至大約24小時(shí)。反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣氛如干燥的氮?dú)庀逻M(jìn)行。當(dāng)使用胺堿時(shí)反應(yīng)物一般按化學(xué)計(jì)量進(jìn)行混合(另外，如果不使用胺堿則可使用過量的胺)，然而，對于有些化合物，當(dāng)使用胺的鹽(通常為HCl)時(shí)，優(yōu)選使用過量的胺堿，一般使用超當(dāng)量的胺堿。對于有些化合物，當(dāng)使用位阻胺(如2-烷基二氫吲哚)或高活性的4-鹵代喹唑啉，優(yōu)選使用叔丁醇或極性非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮作為溶劑。下面的段落簡化了通過上述偶合反應(yīng)之后的合適反應(yīng)對許多式I化合物的合成。為制備其中R1為氨基或羥基氨基的式I化合物，可將其中R1為硝基的式I化合物還原。該還原反應(yīng)適宜通過用于這些轉(zhuǎn)化的許多已知方法的任一方法來進(jìn)行。該還原反應(yīng)例如可通過在合適的金屬催化劑如鈀或鉑存在下氫化在反應(yīng)惰性溶劑中的硝基化合物的溶液來進(jìn)行。其它合適的還原劑例如為在甲酸中的連二亞硫酸鈉或活性金屬如活性鐵(通過用酸如鹽酸的稀溶液洗滌鐵粉粉來制備)，因此，該還原反應(yīng)可通過將硝基化合物和活性金屬的混合物在溶劑如水和醇例如甲醇或乙醇的混合物中加熱至50至150℃適宜70℃或接近70℃來進(jìn)行。為制備其中R2為氨基的式I化合物，可將其中R2為硝基的式I化合物還原。為制備其中R2或R3含有伯或仲氨基部分的式I化合物(不是使胺與喹唑啉反應(yīng))，在上述反應(yīng)之前優(yōu)選保護(hù)游離的胺，接著去保護(hù)，然后按上述與4-鹵代喹唑啉反應(yīng)。關(guān)于保護(hù)基的描述及其使用，參見T.W.Greene&D.G.M.Wuts，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，SecondEd，JohnWi-1ey&Sons，NewYork，1991。可以使用幾種公知的氮保護(hù)基。這些基團(tuán)包括(C1-C6)烷氧羰基、任意取代的芐氧羰基、芳氧羰基、三苯甲基、乙烯氧羰基、鄰硝基苯基磺酰基二苯基氧瞵基、對甲苯磺?；推S基。氮保護(hù)基的加入可在氯代烴熔劑如二氯甲烷或1，2一二氯乙烷，或醚溶劑如甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚或THF中在有或沒有叔胺堿如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶優(yōu)選三乙胺存在下在大約0℃至大約50℃優(yōu)選大約室溫下進(jìn)行。另外，適宜使用Schotten-Baumann條件連接保護(hù)基。在上述胺偶合反應(yīng)后，可用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的去保護(hù)方法除去保護(hù)基，例如在二氯甲烷中的三氟乙酸用于叔丁氧羰基保護(hù)的產(chǎn)物。為了制備其中R1為羥基的式I化合物，優(yōu)選裂解其中R1為(C1-C4)烷氧基的式I化合物。該裂解反應(yīng)適宜用用于這種轉(zhuǎn)化的許多已知方法的任一方法來進(jìn)行。在150至175℃下用熔融的吡啶鹽酸鹽(20-30eg)，處理式I喹唑啉衍生物可用于這種0-去烷基化。另外，例如反應(yīng)可用堿金屬(C1-C4)烷基硫化物如乙硫醇鈉處理喹唑啉衍生物，或用堿金屬二芳基磷化物如二苯基磷化鋰處理喹唑啉衍生物來進(jìn)行。另外，該裂解反應(yīng)適宜通過用三鹵化硼或鋁如三溴化硼處理喹唑啉衍生物來進(jìn)行，這些反應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)惰性溶劑和合適的溫度下進(jìn)行。為了制備其中R1或R2為(C1-C4)烷基亞磺酰基或(C1-C4)烷基磺?；氖絀化合物，優(yōu)選氧化其中R1或R2為(C1-C4)烷硫基的式I化合物。合適的氧化劑例如是可將硫基氧化為亞磺酰基和/或磺?；谋绢I(lǐng)域公知的試劑如過氧化氫、過酸(如3-氯過苯甲酸、過甲酸或過乙酸)、堿金屬過氧磺酸鹽(如過氧-磺酸鉀)、三氧化鉻或在鉑存在下的氧氣。該氧化反應(yīng)通常在盡可能溫和的條件下并且用所需化學(xué)計(jì)量的氧化劑進(jìn)行以便減少對其它官能團(tuán)的過分氧化和損害。該反應(yīng)通常在合適的溶劑如二氯用烷、氯仿、丙酮、四氫呋喃或叔丁基甲基醚中在-25至50℃適宜在室溫或接近室溫即15至35℃的溫度下進(jìn)行。當(dāng)需要帶有亞磺酰基的化合物時(shí)，也可使用較溫和的氧化劑，例如偏高碘酸鈉或鉀，且適宜在極性溶劑如乙酸或乙醇中進(jìn)行。當(dāng)然，當(dāng)需要含有(C1-C4)烷基磺酸基的式I化合物時(shí)，可通過氧化相應(yīng)的(C1-C4)烷基亞磺?；衔锖拖鄳?yīng)的(C1-C4)烷硫基化合物制得。為了制備其中R1為(C2-C4)鏈烷酰氨基、或取代的(C2-C4)鏈烷酰氨基、脲基、3-苯基脲基、苯甲酰氨基或碘酰氨基的式I化合物，可?；蚧酋；渲蠷1為氨基的式I化合物。合適的?；瘎├缬糜趯被；癁轷０被谋绢I(lǐng)域公知的任何試劑，例如酰鹵(例如(C2-C4)鏈烷酰氯或溴或苯甲酰氯或溴)。鏈烷酸酐或混合酐(例如((C2-C4)鏈烷酸酐如乙酸酐在合適的堿存在下通過使鏈烷酸與(C1-C4)烷氧羰基鹵如(C1-C4)烷氧羰基氯反應(yīng)生成的混合酐)。為了制備其中R1為脲基或3-苯基脲基的式I化合物，合適的?；瘎榍杷猁}例如堿金屬氰酸鹽如氰酸鈉或異氰酸酯如異氰酸苯基酯。N-磺酰化反應(yīng)可用合適的磺酰鹵或碘酸酐在叔胺堿存在下進(jìn)行。?；磻?yīng)或磺?；磻?yīng)一般在反應(yīng)惰性溶劑中在-30至120℃適宜在室溫或接近室溫下進(jìn)行。為了制備其中R1為(C1-C4)烷氧基或取代的(C1-C4)烷氧基或R1為(C1-C4)烷基氨基或取代的一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基的式I化合物，優(yōu)選在合適的堿存在下適宜地烷基化其中R1為羥基或氨基的式I化合物。合適的烷基化劑為用于將羥基烷基化為烷氧基或取代的烷氧基或用于將氨基烷基化為烷基氨基或取代的烷基氨基的本領(lǐng)域公知的任何試劑。例如烷基或取代的烷基鹵如(C1-C4)烷基氯、溴或碘或取代的(C1-C4)烷基氯、溴或碘，反應(yīng)是在合適的堿存在下在反應(yīng)惰性溶劑中在10至140℃適宜在室溫或接近室溫下進(jìn)行。為了制備其中R1為氨基-、氧基-或氰基取代的(C1-C4)烷基取代基的式I化合物。優(yōu)選在合適的堿存在下使其中R1為帶有置換基團(tuán)的(C1-C4)烷基取代基的式I化合物與合適的胺、醇或氰化物反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)惰性溶劑或稀釋劑中在例如10至100℃適宜于室溫或接近室溫下進(jìn)行。為了制備其中R1、R2或R3為羧基取代基或包含羧基的取代基的式I化合物，可水解其中R1、R2或R3各自為(C1-C4)烷氧羰基取代基或包含(C1-C4)烷氧羰基的取代基的式I化合物。該水解反應(yīng)適宜在堿性條件下進(jìn)行，如堿金屬氫氧化物媒化水解，參見所附的實(shí)施例。為了制備其中R1為氨基、(C1-C4)烷基氨基、＝[(C1-C4)烷基]氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基或(C1-C4)烷硫基的式I化合物，優(yōu)選適宜在合適的堿存在下使其中R1為可置換基團(tuán)的式I化合物與合適的胺或硫醇反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選通常在合適的堿存在下在反應(yīng)惰性溶劑或稀釋劑中在例如10至180℃適宜在100至150℃下進(jìn)行。為了制備其中R1為2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基的式I化合物，適宜在合適的堿存在下環(huán)化其中R1為鹵-(C2-C4)鏈烷酰氨基的式I化合物。該反應(yīng)通常優(yōu)選在合適的堿存在下在反應(yīng)惰性溶劑或稀釋劑中在例如10至100℃適宜在室溫或接近室溫下進(jìn)行。為了制備其中R1為氨基甲?；?、取代的氨基甲?；?、鏈烷酰氧基或取代的鏈烷酰氧基的式I化合物，適宜氨基甲酰基化或?；渲蠷1為羥基的式I化合物。合適的?；瘎橛糜趯⒘u芳基酰化為鏈烷酰氧芳基的本領(lǐng)域公知的任何試劑。例如，通常在合適的堿存在下使用(C2-C4)鏈烷酰鹵、(C2-C4)鏈烷酸酐或混合酐及其合適取代的衍生物。另外，在縮合劑如碳化二亞胺輔助下使(C2-C4)鏈烷酸或其合適取代的衍生物與其中R1為羥基的式I化合物偶合。為了制備其中R1為氨基甲?；蛉〈陌被柞；氖絀化合物，合適的氨基甲?；瘎├鐬榍杷猁}或異氰酸烷基或芳基酯，反應(yīng)一般在合適的堿存在下進(jìn)行。另外，例如可用光氣(或光氣等同物)、二琥珀酰亞胺碳酸鹽或羰基二咪唑處理相應(yīng)的衍生物可制得合適的中間體如其中R1為羥基的式I喹唑啉的氯甲酸鹽、琥珀酰亞胺碳酸鹽或咪唑羰基衍生物。然后將所得的中間體與合適的胺或取代的胺反應(yīng)制得所需的氨基甲?；苌?。為了制備其中R1為氨基羰基或取代的氨基羰基的式I喹唑啉衍生物，優(yōu)選將由式I中R1為羧基的喹唑啉衍生的合適的中間體氨基化。其中R1為羧基的式I化合物的活化和偶合反應(yīng)可用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種方法來進(jìn)行。合適的方法包括羧基的活化，如酰鹵、疊氮化物、對稱或混合酐、或具有合適反應(yīng)性的活性酯與所需的胺偶合。這種類型的中間體及其制備以及在與胺偶合中的使用的實(shí)例可廣泛地見于文獻(xiàn)中，例如M，Bodansky&A.Bodonsky，“ThePracticeofPeptideSynthesis”，Springer-Verlag，NewYork，1984.如果需要的話，所得的式I化合物可用常規(guī)方法分離和純化，例如溶劑除去法、重結(jié)晶或色譜法。用于上述反應(yīng)流程的原料(例如胺、喹唑啉，胺保護(hù)基)是容易得到的或使用常規(guī)的有機(jī)合成的方法由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易合成的。例如，2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪衍生物的制備被描述在R.C.Elderfield，W.H.Todd，S.Gerber，ch.12“HeterocyclicCom-pounds”，Vol.6，R.C.Elderfielded.JohnWiley&Sons，Inc.，N.Y.，1957中。取代的2，3-二氫苯并噻嗪基化合物被描述在R.C.El-derfield&E.E.Harris，ch.13，Vol6，Elderfield“HeterocyclicCom-pounds”書中。1，2，3，4-四氫喹啉及其喹啉前體的合成被描述在例如“TheChemistryofHeterocyclicCompounds”Yol，32，P1，2和3，G.Jones，ed，JohnWiley&Sons，N.Y，1977中。烷基和芳基取代的1，2，3，4-四氫喹啉一般可使用在MeOH中的Pt2O/H2(g)催化氫化合適取代的喹啉來制備(例如用M.Honel&F.W.Vierhapper，J.Chem.Soc.Perkinl1980，1933-1939)。取代的2，3，4，5-四氫-1H-苯并(b)氮雜卓的合成被描述在G.R.Proctor，Ch，11，Vol.43，“TheChemistryofHeterocyclieCompounds”，PartI，A.Rosowsky，ed.WileyInterscience，N.Y.1984中。某些取代的2，3，45-四氫-1H-1-苯并[b]氮雜-2-酮和1，2，3，4，5，6-六氫-1-苯并[b]吖辛因-2-酮(它們很容易還原為相應(yīng)的2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜和1，2，3，4，5，6-六氫-1-苯并[b]吖辛因)被分別描述在E.C.Horning等人，J.Am.Chem.Soc.74，5153(1952)和R.Huisgen等人，LiebigsAnn.Chem.586，30(1954)中。另外，下面提供了連同反應(yīng)流程1和制備例一起的一般描述(由此可以類推)作為制備二氫吲哚基胺類化合物的一種輔助方法。因此，根據(jù)流程I，所需的式II、III、IV或V二氫吲哚基化合物適宜通過還原相應(yīng)的式IX吲哚基化合物(虛線園為式III、IV和V的稠合的單環(huán)和雙環(huán)部分)來制備。一般地，可用ZnBH4(按W.J.Gensler等人，J.Am.Soc.82，6074-6081(1960)，由ZnCl2和NaBH4制備)在醚溶劑如乙醚中在大約10℃至大約40℃優(yōu)選在室溫下處理帶有非質(zhì)子的R2或R3取代基的式IX化合物。這種處理被描述在H.Korsuki等人，Heterocycles26，1771-1774(1987)中。另外，可用硼烷/吡啶配合物(或其它硼烷/叔胺配合物)在無溶劑或有溶劑如四氫呋喃存在下在大約10℃至大約30℃優(yōu)選室溫下處理式IX化合物，接著用酸如鹽酸、三氟乙酸或乙酸處理混合物得到式II、III、IV或V化合物。其中P為1或2的所需的式IX化合物可由合適的式XIV化合物通過Fisher吲哚合成或修飾來制得(“TheFischerIndoleSynthe-sis”，B.Robinson，WileyInterseience，N.Y.，1982；或另外，U.Pindur，R.Adam，J.Het.Chem.25，1-8(1988)，在此作為參考文獻(xiàn))。其中P為O的式IX吲哚類化合物一般可由式XII苯胺類化合物經(jīng)兩種途徑之一來制備即通過式X化合物或式XI化合物。然而，經(jīng)式XI化合物的途徑最好不用于制備硝基或烷氧羰基取代的吲哚類化合物。因此，所需的式IX化合物可通過還原合適的式X化合物(例如靛紅、羥吲哚)，或通過還原環(huán)化合適的式XI化合物來制備。一般可用甲硼烷在醚溶劑如四氫呋喃中在大約0℃至大約30℃優(yōu)選室溫下處理式X化合物。一般可用硼氫化鈉在醚溶劑如二噁烷中在大約20℃至大約100℃優(yōu)選回流溫度下處理式XI化合物。所需的式X靛紅化合物可通過將合適的式XII化合物與水合氯醛和羥胺混合，接著進(jìn)行酸催化環(huán)化來制備，這川方法參見Org.Syn，Coll.Vol.1327-330中。所需的式XI化合物可由合適的式XII化合物通過路易斯酸催化的鄰?；磻?yīng)制備。這種典型的制備方法參見T.Sugasawa等人，J.Org.chem.44(4)，578-586(1979)。一般地，式XII化合物與2-氯乙腈在三氯化硼和輔助酸催化劑如氯化鋁存在下一般在芳香溶劑如二甲苯、甲苯或氯苯中在大約50℃至大約回流溫度下反應(yīng)。所需的式XII氨基芳香化合物可用各種還原方法(如上所述)由合適的相應(yīng)的硝基芳香化合物來制備。另外，某些所需的式II、III、IV或V二氫吲哚基化合物可通過在與式I的喹唑啉部分結(jié)合之前進(jìn)一步修飾上述其它的二氫吲哚基化合物來制備。例如，合適的取代的所需5-羥基吲哚的制備可按照H.J.Teu-ber&G.Staiger，Chem.Ber.89，489-508(1956)的方法，羥基化相應(yīng)的二氫吲哚類化合物，接著進(jìn)行還原，得到相應(yīng)的5-羥基二氫吲哚。一般地，在中性pH大約0℃至大約25℃的溫度下將亞硝基二磺酸鉀的磷酸鹽緩沖水流液加到合適取代的二氫吲哚的丙酮溶液中，制得5-羥基吲哚衍生物，接著用甲硼烷/吡啶/HCl水溶液還原得到5-羥基二氫吲哚。用類似于Y.Miyake&Y.kikugawa，J.Het.Chem.20，349-352(1983)所述的方法，溴化相應(yīng)的二氫吲哚可制得合適取代的所需的溴二氫吲哚(例如在4或6位)。該方法也可用于溴化其它較大的環(huán)(例如，1，2，3，4-四氫喹啉，2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓和1，2，3，4，5，6-六氫苯并[b]吖辛因，特別是在5/7，6/8和7/9位)。一般地，合適取代的二氫吲哚與溴在親鹵素試劑如硫酸銀存在下在強(qiáng)酸性條件下在0°至25℃下反應(yīng)。另外，按照德國?？暾圖E3424900A1所述的方法，由合適的2-(2-鹵代苯基)烷基胺可適宜地制備有或沒有3一烷基取代基的某些二氫吲哚類化合物。此外，例如，按照E.J.Corey等人，J.Am.Chem.Soe.92(8)，2476-2488(1970)所述的方法，通過還原合適的羧酸或其酯可制備羥烷基二氫吲哚。按類似于K.Tamao等人，Bull.Chem.Soc.Japan49，1958-1969(1976)所述的一般方法，由相應(yīng)的三烷基甲硅烷基保護(hù)的4，5或6-鹵代二氫吲哚通過鎳-膦催化的格利雅加成反應(yīng)可制備合適取代的所需的烷基、鏈烯基或烯丙基取代的二氫吲哚。-般地，通過與叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯在鹵代溶劑中在叔胺存在下反應(yīng)，二氫吲哚可被N-保護(hù)。接著，使N-甲硅烷基化的鹵代二氫吲哚與合適的烷基、鏈烯基或烯丙基格利雅試劑在醚溶劑中在合適的鎳一膦配合物一般為[Ni(dppe)Cl2]存在下反應(yīng)。接著用含有少量酸如三氟乙酸的甲醇或用在合適溶劑如THF中的氟陰離子處理得到所需的二氫吲哚產(chǎn)物。另外，例如可按照V.N.Kalinin，Synthesis1991，413-432所述的文獻(xiàn)方法，通過鈀催化的乙烯基化或炔基化合適的4，5，6或7-鹵代二氫吲哚，可制備所需的取代的鏈烯基或炔基二氫吲哚。例如，對于炔基二氫吲哚，一般可將相應(yīng)的溴或碘二氫吲哚的二乙胺溶液在催化量的CuI和Pd(pph3)4存在下且在回流下用烷基；合適取代的烷基或三甲基甲硅烷基乙炔處理。另外，除了本文提供的非限定實(shí)施例之外，用作中間體的各種二氫吲哚類化合物、吲哚類化合物、羥吲哚類化合物和靛紅類化合物的制備被描述在“HeterocyclicCompoundsWithIndoleandCarbazoleSystems”，W.C.Sumpter&F.M.MillerVol8，“TheChemistryofHeterocyclicCompounds”Series，InterseiencesPublishersInc，N.Y，1954以及文中所包括的參考文獻(xiàn)中。某些式I喹唑啉類化合物可以溶劑化和非溶劑化形式如水合形式存在。當(dāng)然本發(fā)明包括對高增生疾病具有活性的所有溶劑化和非溶劑化形式。本發(fā)明的喹唑啉衍生物的合適的可藥用鹽是例如足夠堿性的本發(fā)明的喹唑啉衍生物的酸加成鹽，例如與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的酸加成鹽，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸或馬來酸鹽。此外，足夠酸性的本發(fā)明的喹唑啉衍生物的合適的可藥用堿加成鹽為堿金屬鹽例如鋰、鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽；銨鹽；或與能提供生理上可接受的陽離子的有機(jī)堿形成的鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺形成的鹽。所有這些鹽都在本發(fā)明的范圍內(nèi)，它們可用常規(guī)方法制備。例如，它們可簡單地通過使通常按化學(xué)計(jì)量比例的酸性和堿性本體在合適的含水、不含水或部分含水介質(zhì)中反應(yīng)來制備。鹽的合適的回收可通過過濾、用非溶劑優(yōu)選醚或烴溶劑沉淀，接著過濾，蒸發(fā)溶劑，或當(dāng)用水溶液時(shí)，進(jìn)行冷凍干燥。某些式I化合物含有不對稱碳原子，根據(jù)其物理化學(xué)性質(zhì)的不同，可用本身已知的方法例如色譜法和/或分級結(jié)晶，將非對映體混合物分離為單一的非對映體。對映體的分離可通過與合適的旋光化合物(例如醇或酸)反應(yīng)將對映體混合物轉(zhuǎn)化為非對映體混合物，分離非對映體，并將單一的非對映體轉(zhuǎn)化(例如水解)為相應(yīng)的純對映體。另外，對映體可以非對映體鹽的形式通過微分結(jié)晶而拆分，所有這些異構(gòu)體包括非對映體和對映體均被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明化合物為erbB類致瘤和原致瘤蛋白酪氨酸激酶如表皮增長因子受體(EGFR)，erbB2，HER3或HER4的有效抑制劑，因此它們均適合治療用作哺乳動物特別是人的抗增生劑(例如抗癌劑)。特別是，本發(fā)明化合物是為治療各種良性或惡性人腫瘤(腎、肝、膀胱、乳腺、胃、孵巢、結(jié)腸直腸、前列腺、胰腺、肺、外陰、甲狀腺、肝癌、肉瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，各種頭和頸腫瘤)和其它非癌增生疾病如皮膚的良性增生(例如牛皮癬)或前列腺的良性增生(例如BPH)的治療劑或預(yù)防劑按J.Invest.Dermatol，98，296-301(1992)所述的常規(guī)方法，可以測定對良性疾病的活性。此外，也期望本發(fā)明的喹唑啉也具有抗白血病和淋巴癌一類的活性?；谠谥泻涂笶GFR抗體和常規(guī)化療劑之間觀察到的很大的協(xié)同作用，按劑量和時(shí)間依賴方式，式I化合物也可增強(qiáng)對常規(guī)癌癥化療和放射療法的應(yīng)答(J.Baselga等人，J.Nat.CancerInst.85，1327-1333(1993)；Z，F(xiàn)an等人，Cancer，Res.53，4637-4642(1993))。式I化合物也可期望用于治療其它疾病，其中包括涉及其活性可被式I藥劑抑制的各種蛋白酪氨酸激酶的失常表達(dá)、配體/受體相互作用、活化或信號活動。這些疾病包括神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)、星形細(xì)胞、下丘腦和其它腺、巨噬細(xì)胞、上皮、基質(zhì)和囊胚腔性質(zhì)的疾病，這些疾病涉及erbB酪氨酸激酶的失常功能，表達(dá)，活化或信使。另外，式I化合物對炎癥、血管原的和免疫疾病具有治療用途，這些疾病涉及可被式I化合物抑制的已確定的和仍未確定的酪氨酸激酶。可用如下所述的方法測定這些化合物在抑制受體酪氨酸激酶方面(并且接著增生應(yīng)答例如癌癥)的體外活性。式I化合物的體外活性的測定可通過將試驗(yàn)化合物與對照樣比較，測定外原底物(例如Lys3-促胃酸激素或polyGluTyr(4∶1)隨機(jī)共聚物(I.Posner等人，J.Biol.Chen.267(29)20638-47(1992))通過表皮增長因子受體激酶對酪氨酸的磷酸化的抑制量來確定。按照G.N.GiU，W.Weber，MethodsinEnzymology146，82-88(1987)的方法，將A431細(xì)胞(AmericanTypeCultureCollection，Rockville，MD)在微管中用EGF(2ug/ml)的磷酸化緩沖液十釩酸鹽(PBV50mMHEPES，pH7.4；125mMNacl；24mMMgCl2；100uM正釩酸鈉)，總體積為10ul，在室溫下預(yù)培養(yǎng)20-30分鐘。制得親和純化的可溶的人EGF受體(96ng)。將溶于DMSO中的試驗(yàn)化合物在PBV中稀釋，然后將10ul與EGF受體/EGF混合物混合，在30℃下培養(yǎng)10-30分鐘。通過將20ul33PATP/底物混合物(120uMLys3-促胃酸激素(氨基酸單個(gè)字母碼序列，KKKGPWLEEEEEAYGWLDF)、50mMHepesPH7.4，40uMATP，2ucir-[33p]-ATP)加到EGFr/EGF混合物中，并在室溫下培養(yǎng)20分鐘，引發(fā)磷酸化反應(yīng)。通過加入10ul停止溶液(0.5MEDTA，PH8；2mMATP)和6ul2NHCL停止反應(yīng)。將試管在14,000Rpm4℃下離心分離10分鐘，從每一試管中移出35ul上清液至2.5cmwhatmanP81圖紙上，用5％乙酸每次洗滌1升大量洗滌4次，然后空氣干燥。從而使底物結(jié)合到紙上，并且在洗滌中失去游離的ATP。用液體閃爍計(jì)數(shù)器測量結(jié)合的[33P]，從所有底數(shù)值中減去無底物(例如lys3一促胃酸激素)的結(jié)合值，計(jì)算相對于無本發(fā)明試驗(yàn)化合物的抑制百分比。式I化合物的體內(nèi)活性可通過測量試驗(yàn)化合物與對照樣比較其抑制腫瘤增長的量來測定。按照Corbett，T.H.等人“TumorInduc-tionRelationshipsinDevelopmentofTransplantableCancersofthecoloninMiceforChemotherapyAssays，WithaNoteonCarcinogenStructure”，CancerRes.，35，2434-2439(1975)和Corbett，T.H.等人，“AMouselolon-tamorModelforExperimentalTherapy”，CancerChemother.Rep.(Part2)”，5，169-186(1975)的方法并做少許改進(jìn)，測量各種化合物的腫瘤增長抑制作用。通過向左脅靜脈注射懸浮在0.10mlRPMI1640中的1×106對數(shù)期培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞(人MDA-MB-468乳腺或人HN5頭和頸癌細(xì)胞)引發(fā)腫瘤。在經(jīng)歷足夠使腫瘤可觸(直徑2-3mm)的時(shí)間后，用化合物(通過將化合物以50至100mg/ml的濃度溶于DMSO中，接著按1∶9用0.1％PluronicP105/0.9％鹽水稀釋)通過腹膜內(nèi)(ip)或口服(po)給藥途徑每天兩次(即每12小時(shí))連續(xù)5天處理試驗(yàn)動物(無胸腺鼠)。為了測定腫瘤增長抑制率，用Vernier測經(jīng)器跨兩直徑以毫米測量腫瘤，按照Geran，R.I，等人“ProtocolsforScreeningChemicalAgentsandNaturalProductsAgainstAnimalTumorsandotherBiologicalSystems”，ThirdEdition，CancerChemother.Rep，3，1—104(1972)的方法，用公式腫瘤重量(Tuw)＝(長×[寬]2)/2計(jì)算腫瘤大小(mg)。按照公式抑制率(％)＝(TuW)對照樣-TuW試驗(yàn))/TuW對照樣×100％，將結(jié)果表示為抑制百分比。腫瘤植入的脅位確證各種化療劑的可重現(xiàn)的劑量/應(yīng)答作用，測量(腫瘤直徑)的方法為用于測量腫瘤增長速度的可靠的方法?？捎媚軐⒒衔镝尫诺阶饔貌课?例如癌細(xì)胞)的任何方法施用本發(fā)明化合物。這些方法包括口服、十二指腸內(nèi)途徑、腸胃外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)、局部給藥等。施用本發(fā)明化合物的量當(dāng)然取決于所治療的患者、疾病的嚴(yán)重程度、給藥方式和主治醫(yī)師的判斷。然而，有效劑量為大約0.1-100mg/kg，優(yōu)選1至35mg/kg，可為單一劑量或分劑量。對于平均70kg的人，劑量為0.05至7g/天。優(yōu)選0.2至2.5g/天。對于局部給藥，(例如用于牛皮癬)，合適的制劑包括0.01％至5％本發(fā)明化合物，優(yōu)選0.05％至0.5％。局部給藥優(yōu)選直接用于疼痛部位。本發(fā)明的藥物組合物例如可以為適合于口服給藥的形式如片劑、膠囊、丸劑、粉劑、緩釋制劑、溶液、懸浮液，用于腸胃外注射的形式如無菌溶液、懸浮液或乳液，用于局部給藥的形式如軟膏或乳油，或用于直腸給藥的形式如栓劑。藥物組合物可為適合于單次精確劑量給藥的單位劑型。藥物組合物包括常規(guī)藥物載體或賦形劑以及作為活性成份的本發(fā)明的化合物。此外，藥物組合物也可包括其它藥劑或藥物、載體、佐劑等。用于非局部給藥的本發(fā)明藥物組合物含有0.1％-95％化合物，優(yōu)選1％-70％。無論如何，給藥的組合物或制劑含有一定量的本發(fā)明化合物，其量足以在治療過程中減緩或減少治療的患者的征兆，例如治療增生疾病。典型的腸胃外給藥形式包括在無菌水溶液中的本發(fā)明式I化合物的溶液或懸浮液，例如可使用丙二醇或葡萄糖水溶液。如果需要的話，也可適當(dāng)?shù)鼐彌_這些制劑。合適的藥物載體包括惰性稀釋劑或填料、水和各種有機(jī)溶劑。如果需要的話，這些藥物組合物含有其它成份如調(diào)味劑、粘合劑、賦形劑等，用于口服給藥的片劑可含有各種賦形劑(例如可使用檸檬酸)以及各種崩解劑如淀粉，藻酸和某些硅酸鹽配合物和粘合劑如蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基磺酸鈉和滑石常用于成片。同樣類型的固體組合物也可用于軟和硬裝明膠膠囊中，因此，優(yōu)選的材料包括乳糖或奶糖和高分子量的聚乙醇。當(dāng)希望將含水懸浮液或酏劑用于口服時(shí)，可將必需的活性成份與各種增甜劑或調(diào)味劑、著色劑或染料混合，若需要的話可將乳化劑或懸浮劑以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油或它們的混合物與必需的活性成分混合。制備含有一定量的活性成份的各種藥物組合物的方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的或借助本發(fā)明公開的內(nèi)容是顯而易見的。例如，參見Remington’sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Easter，Pa，15thEdition(1975)。上述抗癌治療可用單一治療形式，或除了本發(fā)明的喹唑啉衍生物外，也可包括一種或多種其它抗腫瘤物質(zhì)或放療劑。這種結(jié)合治療可通過同時(shí)、依次、循環(huán)或分開劑量的單一治療成份來達(dá)到。當(dāng)然本發(fā)明不局限于本文所述的具體實(shí)施方案，但在不違背下述權(quán)利要求所定義的新原則的精髓和范圍的情況下可做各種改變和修飾。實(shí)施例通過將溶在與水不混溶的溶劑中的試樣注入到Perkin-ElmerPecosphereR3×3C柱(3mm×3cm，C18；可從PerkinElmerCorp，Norwalk，CT06859)中進(jìn)行分析反相HPLC(anal，RP18-HPLC)，在此之前，可用BrownleeRP-8Newguard預(yù)柱(Tmicron，3.2mm×15mm，可由AppliedBiosystemsInc.SanJose，CA95134)進(jìn)行預(yù)處理，上述兩柱預(yù)先用PH4.50，200mMNH4OAC緩沖液進(jìn)行平衡。用線性梯度的0-100％MeCN/PH4.50，200mMNH4OAC，在10分鐘內(nèi)，以3.0ml/min流速洗脫試樣。用Diode分析測試器在240-400nm范圍內(nèi)生成色譜圖。在裝備有12mHP-1柱(200uMid.)的HewlettPackard儀器(5890系列II)進(jìn)行氣-質(zhì)測定。在加熱速度為18℃/min下使用溫度梯度133℃(0-0.10min)-310℃和He(g)載體，同時(shí)通過使用5971系列質(zhì)量選擇測定器進(jìn)行峰值測定，從而分離各成份。實(shí)施例14-(6-氯-2.3-二氫吲哚-1-基)-7，8，二氫-[1，4]二喔星并[2，3-g]喹唑啉向6-氯二氫吲哚(52mg，0.339mmol)和吡啶(23.3mg，0.294mmol)的異丙醇(3ml)溶液中加入4-氯-6，7-(亞乙二氧基)喹唑啉(65mg，0.294mmol)?；旌衔镌跓o水氮?dú)夥障录訜峄亓?6小時(shí)，然后真空濃縮。使殘余物在氯仿和飽和NaHCO3水溶液之間分層，用鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4(S)干燥并真空濃縮。殘余物通過快速硅膠色譜純化，用30％丙酮/己烷洗脫，得到84mg4-(6-氯-2，3-二氫-吲哚-1-基)-7，8-二氫-[1，4]二喔星并[2，3-g]喹唑啉，為其游離堿(M，P，209-211℃；GC/MS339(M+)；分析。RP18-HPLCRT5.02min)。實(shí)施例24-(6-氟-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉向6-氟二氫吲哚(274mg，20mmol)的無水異丙醇(10ml)溶液中加入4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(225mg，1.0mmol)?；旌衔镌跓o水氮?dú)夥障禄亓?6小時(shí)，然后真空除去溶劑。使殘余物在氯仿和1MNaOH之間分層，有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4(S)干燥，真空濃縮。殘余物(535mg)通過快速硅膠色譜純化，用80％EtOAc/CH2Cl2洗脫，得到4-(6-氟-2，3-二氫吲哚-1-基)-6.7-二甲氧基喹唑啉，為其游離堿(293mg)(GC/MS325(M+)；LC-MS326(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.37min.)。為將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，將該產(chǎn)物(293mg)溶于最少量的(CHcl3/Et2O中，攪拌下滴加1MHCl乙醚溶液(1.0ml)。濾出沉淀出的黃色鹽酸鹽，用無水乙醚和石油醚洗滌，真空干燥至恒重(310mg；M.P.220℃(分解))。實(shí)施例34-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉向6-氯二氫吲哚鹽酸鹽(100mg，0.526mmol)和吡啶(0.957mmol，77ul)的無水異丙醇(8ml)溶液中加入4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(107mg，0.478mmol)。混合物在無水氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)，然后真空除去溶劑。使殘余物在氯仿和1MNaOH之間分層，有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4(s)干燥并真空濃縮。殘余物(171mg)通過快速硅膠色譜純化，用80％EtOAc/CH2Cl2洗脫，得到4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉的游離堿(148mg)。(M.P.229-230℃；LC-MS342(MH+)；分析RP18-HPLCRT4，38min.)。實(shí)施例44-(2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉用類似于實(shí)施例2中所述方法，由二氫吲哚(2當(dāng)量)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1當(dāng)量)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率94％。(M.P.162-163℃；LC-MS308(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.11min)。實(shí)施例56，7-二甲氧基-4-(2-甲基-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述方法，由2-甲基二氫吲哚(1.1當(dāng)量)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0當(dāng)量)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率91％。(M，P.154-156.5℃；GC-MS321(M+)；分析RP18-HPLCRT4.93min.)。實(shí)施例64-(4-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉用類似于實(shí)施例2中所述方法，由4-氯-二氫吲哚(2當(dāng)量)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0當(dāng)量)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率92％。(M.P.172-179℃(分解)；LC-MS342(MHA+)；分析RP18-HPLCRT4.60min.)。實(shí)施例74-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉用類似于實(shí)施例2中所述方法，由1，2，3，4-四氫喹啉(2eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率91％。(M.P.130-131℃；LC-MS322(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.08min.)。實(shí)施例86，7-二甲氧基-4-(6-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)喹唑啉用類似于實(shí)施例2中所述方法，由6-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(2eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率94％。(M.P.147-148℃；LC-MS336(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.51min.)。實(shí)施例96，7-二甲氧基-4-(7-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)喹唑啉用類似于實(shí)施例2中所述方法，由6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(2eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，重結(jié)晶(用CHCl3/己烷)產(chǎn)率66％。(M.P.184-185℃；LC-MS390(MH+)；分析RP18-HPLCRT5.10min.)。實(shí)施例104-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二乙氧基喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述方法，由6-氯-二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二乙氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率99％。(M.P.159-163℃；GC-MS369(M+)；分析RP18-HPLCRT5.25min.)。實(shí)施例117-J氧基-4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述方法，由6-氯-二氫吲哚(1.1eq.)和7-J氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(1.0eq)在異丙醇中制備該產(chǎn)物。產(chǎn)率43％。(M.P.126-132℃；GC-MS；383(M+)；分析RP18-HPLCRT6.22min)。實(shí)施例126，7-二甲氧基-4-(6-甲基-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉鹽酸鹽用類似于實(shí)施例1中所述方法，由6-甲基二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率88％。按照實(shí)施例2中給出的方法，由純化的游離堿制備鹽酸鹽。(M.P.231-232℃；LC-MS；322(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.32min.)。實(shí)施例136，7-二甲氧基-4-(4-甲基-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述方法，由4-甲基二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率94％。(M.P.174-175℃；LC-MS；322(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.85min.)。實(shí)施例14和156，7-二甲氧基-4-(順-2，3-二甲基-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉和6，7-二甲氧基-4-(反-2-3-二甲基-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述方法，由商品混合物順/反-2，3-二甲基二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備，經(jīng)過快速硅膠色譜分離。以55-65％EtOAc/己烷洗脫，分別以65％和15％的產(chǎn)率得到這些產(chǎn)物的外消旋體。對于順式異構(gòu)體M.P.174-175℃；LC-MS336(MH+)；and.RP18-HPLCRT5.15min；對于反式異構(gòu)體LC-MS336(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.83min.實(shí)施例164-(6-碘代-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽用類似于實(shí)施例1中所述方法，由6-碘代二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率78％。按照實(shí)施例2中給出的方法，由純化的游離堿制備鹽酸鹽(M.P.＞230℃；GC/MS；433(M+)；分析RP18-HPLCRT5.20min.)。實(shí)施例174-(5-氟-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述方法，由5-氟二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率81％。(M.P.190-191℃；LC-MS326(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.40min).實(shí)施例184-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7，8-三甲氧基喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由6-氯二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7，8-三甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率20％。(M.P.139-143℃；GC/MS371(M+)；分析RP18-HPLCRT4.70min.)。實(shí)施例194-(6-芐氧基-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由6-芐氧基二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率80％。按照實(shí)施例2中給出的方法，由純化的游離堿制備鹽酸鹽。(M.P.249-250℃(分解)；LC-MS414(MH+)；分析RP18-HPLCRT5.01.min)。實(shí)施例206，7-二甲氧基-4-(6-甲氧基-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉鹽酸鹽用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由6-甲氧基二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率91％。按照類似于實(shí)施例2中給出的方法，由純化的游離堿制備鹽酸鹽。(M.P.246-247℃(分解)；LC-MS338(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.27.min)。實(shí)施例214-(6-溴-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由6-溴二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率88％。按照類似于實(shí)施例2中給出的方法，由純化的游離堿制備鹽酸鹽。(M.P.245-248℃(分解)；LC-MS386，388(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.95min)。實(shí)施例224-(5-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由5-氯二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率92％。(M.P.190-191℃；GC/MS3.41(M+)；分析RP18-HPLCRT4.58min)。實(shí)施例236，7-二甲氧基-4-(5-甲基-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由5-甲基二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率94％。(M.P.180-181℃；GC/MS321(M+)；分析RP18-HPLCRT.4.37min)。實(shí)施例241-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯將DL-二氫吲哚-2-羧酸甲酯(0.806g，4.55mmol)和吡啶(0.236ml，4.51mmol)加入4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.01g，4.50mmol)的DMF(10ml)溶液?；旌衔锛訜嶂?0℃4.5小時(shí)。如實(shí)施例1經(jīng)過萃取處理和快速色譜純化后分離得到產(chǎn)物，產(chǎn)率87％。(M.P.186-189.5℃；LC-MS366(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.28min)。實(shí)施例254-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-6-甲氧基喹唑啉用類似于實(shí)施例2中所述的方法，由1，2，3，4-四氫喹啉(2eq.)和4-氯-6-甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在乙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率59％。(M.P.98℃；LC-MS292(MH+)實(shí)施例266，7-二甲氧基-4-(6-硝基-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由6-硝基二氫吲哚(1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物。(M.P.275℃(分解)；GC-MS352(M+)；分析RP18-HPLCRT4.30min.)。實(shí)施例274-(6-溴-5-氟-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由5-氟-6-溴二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率68％。(M.P.258℃(分解)；LC-MS404，406(MH+)；分析RP18-HPLCRT5.06min)。實(shí)施例286，7-二甲氧基-4-(7-甲基-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉用類似于實(shí)施例24中所述的方法，由7-甲基二氫吲哚(1eq.)。吡啶(2eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在DMF中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率65％。(M.P.146-147℃；GC-MS321(M+)；分析RP18-HPLCRT4.41min)。實(shí)施例29[1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基]甲醇用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由2-羥甲基二氫吲哚(1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率57％。(M.P.145.5-147℃；LC-MS338(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.03min)。實(shí)施例301-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基胺在45PsiH2(g)氣壓下，在10％pd-C(105mg)存在下，將6，7-二甲氧基-4-(6-硝基-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉(0.50g，1.42mmol；得自實(shí)施例26)的甲醇(10ml)溶液用濃鹽酸(1ml)氫化。經(jīng)硅藻土板過濾后，濾液經(jīng)真空濃縮，殘余物溶于10％異丙醇/氯仿中，有機(jī)相依次用飽和NaHCO3、0.1MEDTA二鈉及鹽水洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)Na2SO4(s)干燥，過濾并真空濃縮，得到黃色固體產(chǎn)物(423mg；M.P.215-217.5℃；LC-MS323(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.10min)。實(shí)施例314-(6-異硫氰酸根基-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉在5-10℃。向硫代羰基二咪唑(90mg，0.505mmol)的氯仿(1ml)溶液中滴加1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基胺(163mg，0.506mmol；得自實(shí)施例30)的乙腈(8ml)溶液，歷時(shí)2小時(shí)。在5℃攪拌4小時(shí)后，真空除去溶劑，殘余物通過快速硅膠色譜(1％MeOH/CHCl3)純化，得到115mg異硫氰酸鹽產(chǎn)物(M.P.214-215℃；GC-MS364(M+)；分析RP18-HPLCRT5.60min)。實(shí)施例326，7-二甲氧基-4-(6-吡咯-1-基-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉向1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基胺(155mg，0.481mmol，得自實(shí)施例30)的冰醋酸(4ml)溶液中加入1，4-二甲氧基四氫呋喃(72.3ul，0.558mmol)。在無水氮?dú)夥障聦⒒旌衔锛訜嶂?0℃4小時(shí)，真空濃縮。殘余物溶于氯仿，用飽和NaHCO3水溶液(2x)和鹽水洗滌，有機(jī)相經(jīng)MgSO4(s)干燥，過濾并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜純化(50％丙酮/已烷洗脫)，得到71mg6-吡咯基衍生物。(M.P.185-186℃；GC-MS；372(M+)；分析RP18-HPLCRT4.60min)。實(shí)施例33和346，7-二甲氧基-4-(反-八氫吲哚-1-基)喹唑啉和6，7-二甲氧基-4-(順-八氫吲哚-1-基)喹唑啉用類似于實(shí)施例24中所述的方法，由順/反全氫吲哚(1.1eq)，三乙胺(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在DMF中制備標(biāo)題產(chǎn)物。將異構(gòu)體通過硅膠色譜用乙酸乙酯作洗脫劑拆分，得到16％反式異構(gòu)體(M.P.130-131℃；LC-MS314(MH+)；and，RP18-HPLCRT4.05min)。和46％順式異構(gòu)體(M.P.123-124℃；LC-MS314(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.89min)。實(shí)施例354-(6-溴-7-甲基-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉用類似于實(shí)施例24中所述的方法，由6-溴-7-甲基二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在DMF中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率93％。(M.P.240-242℃；LC-MS400，402(MH+)；分析RP18-HPLCRT5.13min)。用類似于實(shí)施例2所述的方法制備鹽酸鹽，M.P.243-244℃。實(shí)施例364-(4-溴-7-甲基-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉用類似于實(shí)施例24中所述的方法，由4-溴-7-甲基二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉(1.0eq.)在DMF中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率70％。(M.P.223-225℃；LC-MS400，402(MH+)；分析RP18-HPLCRT5.23min)。實(shí)施例374-(6-J基-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由6-正J基二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率53％。(M.P.130-131℃；GC-MS363(M+)；分析RP18-HPLCRT5.41min)。實(shí)施例386，7-二甲氧基-4-(6-苯基-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由6-苯基二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率61％。(M.P.175-177℃；GC-MS383(M+)；分析RP18-HPLCRT6.03min)。實(shí)施例395-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-6，7-二氫-5H-[1.3]間二氧雜環(huán)戊并[4.5-f]吲哚用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由6，7-二氫-5H-[1.3]二氧雜環(huán)戊并[4，5-f]吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率93％。(M.P.225-228℃(分解)；LC-MS352(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.91min)。實(shí)施例404-(6-異丙基-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由6-異丙基二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率43％。(M.P.128-129℃；LC/MS350(MH+)；分析RP18-HPLCRT5.51min)。實(shí)施例416，7-二甲氧基-4-(6-丙基-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由6-丙基二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率43％。(M.P.140-141℃；LC-MS350(MH+)；分析RP18-HPLCRT5.73min)。實(shí)施例424-(6-疊氮基-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉在5℃，向1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基胺(104mg，0.323mmo1；得自實(shí)施例30)的80％乙酸/水(8ml)溶液中加入NaNO2(35mg，0.35mmol)的水(200μl)溶液。在5℃下攪拌10分鐘后，加入NaN3(22mg，0.34mmol)水(200μl)溶液，將混合物溫?zé)嶂?2℃并攪拌1小時(shí)。冷凍干燥除去溶劑后，殘余物溶于EtOAc，用飽和NaHCO3水溶液(2x)和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)MgSO4(s)干燥，過濾并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜純化(2％MeOH/CHCL3)，得到72mg疊氮化物。(M.P.184-186℃(分解)；LC-MS349(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.70min)。實(shí)施例43[1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-(1-甲基庚基)胺用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由[2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-(1-甲基庚基)胺(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率96％。(M.P.61-63℃；GC-MS434(M+)；分析RP18-HPLCRT6.91min)。實(shí)施例446，7-二甲氧基-4-(5-甲氧基-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉甲磺酸鹽用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由5-甲氧基二氫吲哚(1.1eq)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率95％。將經(jīng)硅膠柱色譜純化(45％丙酮/乙烷)后得到的游離堿溶于最少量的CH2Cl2中，并以1當(dāng)量溶于CH2Cl2的甲磺酸處理，然后用幾倍體積的乙醚稀釋，使甲磺酸鹽沉淀出來，過濾并真空干燥。(M.P.285-292℃(分解)；LC/MS338(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.82min)。實(shí)施例454-(5-芐氧基-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由5-芐氧基二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率90％。(M.P.181-182℃；LC-MS415(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.78min)。實(shí)施例466，7-二甲氧基-4-(6-吡咯烷-1-基-2，3-二氧吲哚-1-基)喹唑啉向1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)，-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基胺(103mg，0.320mmol；得自實(shí)施例30)的DMF(4ml)溶液中加入1，4-二溴J烷(42μl，0.352mmol)和吡啶(34μl，0.64mmol)，混合物在氮?dú)夥障录訜嶂?10℃36小時(shí)。將混合物用飽和NaHCO3水溶液稀釋，用EtOAc/Et2O(1∶1)萃取，有機(jī)相用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4(s)干燥并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜純化(4％MeoH/CHCl3)，得到20mg產(chǎn)物。(M.P.198-205℃(分解)；GC-MS376(M+)；分析RP18-HPLCRT5.05min)。實(shí)施例474-(6-氯-5-氟-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉甲磺酸鹽在氮?dú)夥障聦?-氯-5-氟二氫吲哚(157mg，0.915mmol)，吡啶(48μl)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(210mg，0.895mmol)在N-甲基吡咯烷-2-酮(2ml)中加熱至120℃36小時(shí)?；旌衔镌贓tOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分層，有機(jī)相用水和鹽水洗滌幾次，經(jīng)MgSO4(s)干燥，過濾并真空濃縮。殘余物通過快速硅膠色譜純化，用40％丙酮/己烷洗脫產(chǎn)物(90mg)，按實(shí)施例44中所述方法將其轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽。(M.P.261-264℃；LC-MS360(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.31min)。實(shí)施例481-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)2，3-二氫-1H-吲哚-5-醇甲磺酸鹽用類似于實(shí)施例1中所述的方法(用類似于實(shí)施例44中所述的方法轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽)，由5-羥基二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率90％。(M.P.245-250℃(分解)；LC-MS324(MH+)；分析RP18-HPLCRT2.76min)。實(shí)施例491-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-6-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-醇甲磺酸鹽用類似于實(shí)施例1中所述的方法(按類似于實(shí)施例44中所述方法轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽)，由5-羥基-6-甲基二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率45％。(對游離堿M.P.230℃；對于鹽M.p.290℃(分解)；LC-MS338(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.11min)。實(shí)施例504-(6，7-二甲基-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉甲磺酸鹽用類似于實(shí)施例47中所述的方法(以類似于實(shí)施例44中所述的方法轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽)，由6，7-二甲基二氫吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在N-甲基吡咯烷-2-酮中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率92％。(M.P.232-237℃；GC-MS335(M+)；分析RP18-HPLCRT4.44min)。實(shí)施例511-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[6]氮雜甲磺酸鹽用類似于實(shí)施例47中所述的方法(按照類似于實(shí)施例44中所述的方法轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽)，由2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq.)在N-甲基吡咯烷酮中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率92％。(M.P.218.2-218.6℃；LC-MS336(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.46min)。實(shí)施例526，7-二甲氧基-4(5-硝基-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉用類似于實(shí)施例47中所述的方法，由5-硝基二氫吲哚(1.1eq)和4-氯-6，7一二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在N-甲基吡咯烷酮中制備加成物，分離產(chǎn)率42％(M.P245-249℃(分解)；LC-MS，353(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.95min.)。實(shí)施例534-(5-疊氮基-2，3一二氫吲哚·1-基)-6-7一二甲氧基喹唑啉用類似于實(shí)施例42中所述的方法，處理1-(6，7一二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3一二氫-1H-吲哚-5-基胺(155mg，0.481mmol；得自實(shí)施例83的游離堿)的80％AcOH/H2O(10ml)溶液，得到疊氮化物衍生物，分離產(chǎn)率47％。(M.P.159-165℃)(分解)；LC-MS·349(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.93min)。實(shí)施例546-氯-1-(6，7一二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3一二氫-1H-吲哚-5--醇甲磺酸鹽。用類似于實(shí)施例1中所述的方法(按照類似于實(shí)施例44中所述的方法轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽)，由6-氯-5-羥基二氫吲哚(1.1eq)和4-氯-6，7·二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率49％。(M.P.268-275℃；LC-MS358(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.45min)。實(shí)施例551-(6，7一二甲氧基喹唑啉-4-基)-7-甲基-2，3一二氫-1H-吲哚-5-醇甲磺酸鹽用類似于實(shí)施例1中所述的方法(按照類似于實(shí)施例44中所述的方法轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽)，由5-羥基-7-甲基二氫吲哚(1.1eq)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率73％(M.P.145-146℃(分解)；LC-MS338(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.20min)。實(shí)施例561-(6，7一二甲氧基喹唑啉-4-基)-6，7二甲基-2，3一二氫-1H-吲哚-5-醇鹽酸鹽用類似于實(shí)施例47中所述的方法(按實(shí)施例2的方法轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽)，由5-羥基-6，7一二甲基二氫吲哚(1.1eq)和4-氯-6，7一二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在N-甲基吡咯烷酮中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率40％。(M.P.207-209℃(分解)；LC-MS352(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.48min)。實(shí)施例574-(5，7一二氯-2，3一二氫吲哚-1-基)-6，7一二甲氧基喹唑啉乙酸鹽。用類似于實(shí)施例47中所述的方法，由5，7一二氯二氫吲哚(1.1eq)和4-氯-6，7一二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在N-甲基吡咯烷酮中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率16％。通過制備性RP(C18)-HPLC，用10-60％CH3CN/PH4.5，50mMNH4OAc梯度洗脫，然后冷凍干燥，分離得到該產(chǎn)物的乙酸鹽。(M.P.228-232.5℃；LC-MS376(MH+)；分析RP18-HPLCRT5.20min)。實(shí)施例584-(6-氯-5-硝基-2，3一二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉用類似于實(shí)施例47的方法，由6-氯-5-硝基-二氫吲哚(1.1eq)和4-氯-6，7一二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在N-甲基吡咯烷酮中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率24％。(M.P.276-278℃；LC-MS387(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.48min)。實(shí)施例596-氯-1-(6，7一二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3一二氫-1H-吲哚-5-基胺鹽酸鹽在40℃下，向含有10％Pd-C(21mg)的4-(6-氯-5-硝基-2，3一二氫吲哚-1-基)-6，7一二甲氧基喹唑啉(150mg，0.386mmol；得自實(shí)施例58)的THF(5ml)溶液中滴加NaH2PO4·H2O·(490mg，3，86mmol)的水(0.5ml)溶液，歷時(shí)20分鐘?；旌衔镌?0℃下攪拌5小時(shí)。通過硅藻土過濾除去催化劑后，真空濃縮，殘余物溶于10％異丙醇/氯仿中，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4(S)干燥過濾并真空濃縮，得到121mg(90％)產(chǎn)物，按照實(shí)施例2的方法將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。(M.P.223-228℃；LC-MS357(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.68min)。實(shí)施例604-(4-溴-7-甲基-2，3一二氫吲哚-1-基)-7-甲氧基喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由4-溴-7-甲基二氫吲哚(1.1eq)和4-氯-7-甲氧基喹唑啉(1.0eq)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率69％。(M.P.134-135℃；LC-MS370，372(MH+)；分析RP18-HPLCRT5.60min)。實(shí)施例614-(6-溴-7-甲基-2，3一二氫吲哚-1-基)-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽用類似于實(shí)施例1中所述的方法(按實(shí)施例2中所述的方法將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽)，由6-溴-7-甲基二氫吲哚(1.1eq)和4-氯-7-甲氧基喹唑啉(1.0eq)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率49％。(M.P.200-205℃(分解)；LC-MS370，372(MH+)；分析RP18-HPLCRT5.76min)。實(shí)施例627-甲氫基-4-(7-甲基-2，3一二氫吲哚-1-基)喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由7-甲基二氫吲哚(1.1eq)和4-氯-7甲氧基喹唑啉(1.0eq)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率79％。(M.P.157-160℃；LC-MS292(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.30min)。實(shí)施例634-(6-溴-5-氟-2，3一二氫吲哚-1-基)-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽用類似于實(shí)施例1中所述的方法(按照實(shí)施例2所述方法將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽)，由6-溴-5-氟二氫吲哚(1.1eq)和4-氯-7-甲氧基喹唑啉(1.0eq)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率74％。(M.P.252-252℃；LC-MS374，376(MH+)；分析RP18-HPLCRT5.26min)。實(shí)施例644-(6-氯-2，3一二氫吲哚-1-基)-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽用類似于實(shí)施例1中所述的方法(按照實(shí)施例2所述方法將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽)，由6-氯二氫吲哚(1.1eq)和4-氯-7-甲氧基喹唑啉(1.0eq)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率82％。(游離堿的M.P.140-141℃；鹽酸鹽的M.P.232-233℃；LC-MS312(MH+)；分析RP18-HPLCRT5.68min)。實(shí)施例654-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-7-醇在170℃將4-(6-氯-2，3一二氫吲哚-1-基)-7-甲氧基喹唑啉(7.596g，24.4mmol；得自實(shí)施例64的游離堿)分幾批經(jīng)5分鐘加到熔融的吡啶鹽酸鹽(85g)中。將塞住的混合物加熱75分鐘，然后倒入冰/水(～600ml)中。將沉淀出來的固體過濾，溶于10％異丙醇/氯仿中，有機(jī)溶液用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4(S)干燥，過濾并真空濃縮，得到3.14g產(chǎn)物。(M.P.270-280℃(分解)；LC-MS298(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.00min)。實(shí)施例664-(6-氯-2，3一二氫吲哚-1-基)-7-(2-甲氧基乙氧基喹唑啉鹽酸鹽向4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-7-醇(125mg，0.42mmol；得自實(shí)施例65)的DMF(2ml)溶液中加入H2O(50μl)、K2CO3(S)(116mg，0.84mmol)和氫氧化四甲基銨五水合物(15mg，0，08mmol)，然后加入2-溴乙基甲基醚(43μl，0.46mmol)?；旌衔镌?0℃氮?dú)夥障聰嚢?4小時(shí)，再加入另一等分量(43μl)的2-溴乙基甲基醚。在50℃下持續(xù)攪拌36小時(shí)，然后按照類似于實(shí)施例1中所述方法時(shí)行萃取處理和色譜純化，接著用實(shí)施例2的方法將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到91mg(61％)產(chǎn)物。(M.P.213-216℃(分解)；LC-MS356(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.73min)。實(shí)施例672[4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-7-基氧基]乙醇鹽酸鹽向4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-7-醇(125mg，0.42mmol；得自實(shí)施例65)的DMF(2ml)溶液中加入H2O(50μl)、K2CO3(S)(116mg，0，84mmol)和氫氧化四甲基銨五水合物(15mg，0.08mmol)，然后加入2-溴乙醇(39μl，0.46mmol)?；旌衔镌?0℃氮?dú)夥障聰嚢?，并?4小時(shí)間隔時(shí)加入等分量的2-溴乙醇(3×20μ1)。按照實(shí)施例1中所述的方法進(jìn)行萃取處理和色譜純化后，用實(shí)施例2所述方法轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到76mg(53％)產(chǎn)物。(M.P.215-217℃；LC-MS342(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.09min)。實(shí)施例683-[4-(6-氯-2，3一二氫吲哚-1-基)喹唑啉-7-基氧基]丙-1-醇鹽酸鹽向4-(6-氯-2，3一二氫吲哚-1-基)喹唑啉-7-醇(125mg，0.42mmol；得自實(shí)施例65)的DMF(2ml溶液中加入H2O(50μl)、K2CO3(S)(116mg，0.84mmol)和氫氧化四甲基銨五水合物(15mg，0.08mmol)，然后加入3-溴丙醇(43ml，0.46mmol)?；旌衔镌?0℃氮?dú)夥障聰嚢?4小時(shí)，再加入另-等分量(11μl)的3-溴丙醇。加熱24小時(shí)后，按照類似于實(shí)施例1中所述的方法進(jìn)行萃取處理和色譜純化，然后用實(shí)施例2所述方法轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到119mg(70％)產(chǎn)物。(M.P.211-223℃(分解)；LC-MS356(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.40min；游離堿的M.P.137-138℃)。實(shí)施例69和704-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-6，7-二醇和4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇在170℃下將4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.00g，2.93mmol；得自實(shí)施例3加到熔融的吡啶鹽酸鹽(10.14g，88mmol)中?；旌衔镌?70℃下攪拌0.5-1.0小時(shí)(直到用andRP-HPLC分析起始原料保持小于5％)，然后倒入冰/水(110ml)中。沉淀出的橙色固體通過過濾分離出來，與CH3CN在40℃真空下共沸除去水，溶于15％異丙醇/氯仿中(75ml)中，用飽和NaHCO3水溶液(2×)洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4(S)干燥，過濾并真空濃縮。殘余物(～800mg)用CHCl3(60ml)研制過濾，回收得到6，7-二醇(-般為200mg，純度94％；無需進(jìn)一步純化則可使用)(M.P.200℃(分解)；LC-MS314(MH+)；and.RP18-HPLCRT4.07min)。濾液經(jīng)快速硅膠色譜純化(40到80％丙酮/二氯甲烷)，得到550mg純6-甲氧基喹唑啉-7-醇產(chǎn)物(M.P.175℃(分解)；LC-MS328(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.07min)。實(shí)施例714-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-甲氧基-7(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉甲磺酸鹽按實(shí)施例66所述使4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(100mg，0.305mmol；得自實(shí)施例70)與2-溴乙基甲基醚反應(yīng)，按實(shí)施例1所述處理，得到53mg產(chǎn)物。用實(shí)施例44的方法將其轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽。(M.P.248℃(分解)；LC-MS386(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.56min)。實(shí)施例724-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉甲磺酸鹽向溶于DMF(4ml)的4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-6，7-二醇(250mg，0.797mmol，得自實(shí)施例69)中加入H2O(50μl)，K2CO3(S)(330mg，2，39mmol)和氫氧化四甲基銨五水合物(15mg，0.08mmol)，然后加入2-溴乙基甲基醚(225μl，2.39mmol)?；旌衔镌?0℃氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)，然后按實(shí)施例1所述處理，得到131mg產(chǎn)物。按實(shí)施例44所述方法將其轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽。(M.P.185℃(分解)；LC-MS430(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.68min)。實(shí)施例73和74[4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基]乙酸乙酯和[4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基]乙酸鋰鹽向4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(128mg，0.333mmol，得自實(shí)施例70)的DMF(2ml)溶液中加入叔丁醇鉀(0.381ml1.0MTHF溶液)，然后在幾分鐘內(nèi)加入2-溴代乙酸乙酯(47μl，0.420mmol)。混合物在20℃攪拌16小時(shí)，然后在CHCl3和5％NaHCO3水溶液之間分層。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4(S)干燥過濾，真空濃縮。殘余物用氯仿/己烷重結(jié)晶，得到30mg酯，為淺黃色固體。(M.P.175-176℃；GC-MS413M+；分析RP18-HPLCRT5.34min)。將得自重結(jié)晶的濾液溶于甲醇(6ml)和水(3ml)，加入LiOH(30mg，0.666mmol)?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)，真空縮減體積約65％。然后用乙醚洗滌水相。用AcOH將水相的pH調(diào)節(jié)到3.5，混合物冷凍至4℃使游離酸產(chǎn)物沉淀出來(73mg)。通過用1.00eqLiOH在甲醇中處理將游離酸轉(zhuǎn)化為其鋰鹽，用乙醚稀釋使該鋰鹽沉淀。(M.P.240-255℃(分解)；NEG-FAB390(M-H-)；分析RP18-HPLCRT3.00min)。實(shí)施例752-[4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基]乙醇甲磺酸鹽向4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(271mg，0.828mmol；得自實(shí)施例70)的DMF(3ml)溶液中加入氫氧化四甲基銨五水合物(75mg，0.305mmol)，K2CO3(S)171mg，1，24mmol)和水(50μl)，然后加入2-溴乙醇(79μl，1.11mmol)?；旌衔镌?0℃下攪拌一天，再加入2-溴乙醇(1.0eq)。4天之后使混合物在氯仿和鹽水之間分層。有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4(S)干燥，過濾并真空濃縮。殘余物經(jīng)快速硅膠色譜純化(40％丙酮/二氯甲烷)，得到269mg(87％)游離堿(M.P.205-206℃)，按照類似于實(shí)施例2中給出的方法，將此游離堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(M.P.190-240℃(分解)。)，或用類似于實(shí)施例44中給出的方法，將游離堿轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽。(M.P.233-237℃(分解)；LC-MS372(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.90min)。實(shí)施例764-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-甲氧基-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)喹唑啉二甲磺酸鹽在0℃氮?dú)夥障拢驍嚢柚?-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(200mg，0.610mmol；得自實(shí)施例70)和二苯基膦(160mg，0.610mmol)的無水THF(3ml)溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(106μl，0.671mmol)，歷時(shí)10分鐘，然后加入4-(2-羥乙基)嗎啉(81μl，0.67mmol)的無水THF(0.8ml)溶液。將混合物溫?zé)嶂?0℃并攪拌16小時(shí)，然后用水(20μl)使反應(yīng)停止并真空濃縮。對殘余物進(jìn)行快速硅膠色譜純化，用45％丙酮/CH2Cl2，接著用10％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到游離堿產(chǎn)物(180mg)，向其二氯甲烷溶液中加入2當(dāng)量甲磺酸，沉淀出其二甲碘酸鹽。(M.P.150-158℃(分解)；LC-MS441(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.76min)。實(shí)施例774-(6-氯2，3-二氫吲哚-1-基)-7-(2-咪唑-1-基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉二甲磺酸鹽用類似于實(shí)施例76所述方法，由4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-甲氧喹唑啉-7-醇和N-(2-羥乙基)咪唑(1.1eq)制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率50％。(M.P.162-168℃(分解)；LC-MS422(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.94min)。實(shí)施例781-[4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基]-3-甲氧基丙-2-醇甲磺酸鹽向4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(125mg，0.381mmol；得自實(shí)施例70)的DMF(2ml)溶液中加入氫氧化四甲基銨五水合物(15mg，0.076mmol)、K2CO3(S)(79mg，0.572mmol)和水(50μl)，然后加入縮水甘油甲醚(37μl，0.42mmol)?；旌衔镌?0℃下攪拌一天。再加入縮水甘油甲醚(0.5eq)。4天后使混合物在氯仿和鹽水之間分層。有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，Na2SO4(S)干燥，過濾并真空濃縮，對殘余物進(jìn)行快速硅膠色譜純化(2.5-＞40％丙酮/CH2Cl2)，得到游離堿(M.P.89-90℃)，產(chǎn)率56％。按照實(shí)施例44所述方法，將此游離堿轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽。(M.P.180-187℃(分解)；LC-MS416(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.81min)。實(shí)施例792-[4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基]丙醇甲磺酸鹽向4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(328mg，1.0mmol；得自實(shí)施例70)的DMF(2ml)溶液中加入氫氧化四甲基銨五水合物(27mg，0.2mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)和水(50μl)，然后加入3-溴丙醇(90μl，1.0mmol)?；旌衔镌?0℃下攪拌16小時(shí)。在萃取處理后，通過硅膠色譜純化(55％丙酮/己烷)得到游離堿(游離堿的M.P.152-153℃)，用類似于實(shí)施例78所述方法成鹽，得到產(chǎn)物，產(chǎn)率84％。(M.P.195-205℃(分解)；LC-MS386(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.95min)。實(shí)施例80[4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-7，8-二氫-[1，4]二喔星并[2，-g]喹唑啉-7-基]甲醇向溶于DMF(2ml)的4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-6，7-二醇(99mg，0.316mmol；得自實(shí)施例69)中加入水(100μl)、K2CO3(S)(65mg，0.473mmol)和氫氧化四甲基銨五水合物(11mg，0.06mmol)。然后加入表溴代醇(28μl，0.331mmol)?；旌衔镌?0℃氮?dú)夥障聰嚢?6小時(shí)。按照類似于實(shí)施例78所述方法萃取處理后，通過硅膠色譜純化(20％丙酮/二氯甲烷)得到產(chǎn)物，產(chǎn)率11％。M.P.219-222℃(分解)，LC-MS370(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.98min)。實(shí)施例814-(6-溴-5-氟-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由6-溴-5-氟二氫吲哚(1.1eq)和4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(1.0eq)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率78％(游離堿的M.P.146-148℃)(對于鹽酸鹽；M.P.215-223℃(分解)；LC-MS492，494(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.64min)。實(shí)施例824-(6-溴-5-氟-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由6-溴-5-氟二氫吲哚(1.1eq)和4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(1.0eq)在異丙醇中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率58％。(游離堿的M.P150-150.5℃)(對于鹽酸鹽M.P.243-251℃(分解)，LC-MS448，450(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.79min)。實(shí)施例831-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基銨鹽酸鹽在50Psi的氫氣氛下在甲醇(10ml)/HOAc(20ml)中，用11.7MHCl(2ml)在10％Pd-C(200mg)存在下，將實(shí)施例52中制備的(5-硝基二氫吲哚-1-基-6，7-二甲氧基喹唑啉(412mg，1.17mmol)氫化24小時(shí)。用類似于實(shí)施例30所述方法處理后，硅膠色譜純化(5％MeOH/CH2Cl2)得到產(chǎn)物(91％，372mg)，按類似于實(shí)施例2的方法，將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(M.P.277-280℃(分解)，LC-MS323(MH+)；分析RP18-HPLCRT2.74min)。實(shí)施例841-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-羥酸鋰鹽向1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H吲哚-2-羥酸甲酯(500mg，1，37mmol；得自實(shí)施例24)的甲醇(8ml)/水(4ml)溶液中加入LiOH(56mg，1.37mmol)。將該溶液短暫加熱至回流(5分鐘)，冷卻到20℃并真空濃縮，得到該酸的鋰鹽。(FAB-MS352(MH+)，358(M-H+＋Li)+分析RP18-HPLCRT2.53min)。實(shí)施例85N-[1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]乙酰胺向1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基胺(99mg，0.307mmol；得自實(shí)施例30)和吡啶(32μl，0.620mmol)的氯仿(5ml)溶液中加入酰氯(33μl，0.455mmol)。將混合物回流2小時(shí)，用CHCl3(15ml)稀釋，有機(jī)溶液用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4(S)干燥，真空濃縮?？焖俟枘z色譜純化(5％甲醇/氯仿)，得到77mg產(chǎn)物。(M.P.223-229℃(分解)，GC-MS364(M+)；分析RP18-HPLCRT3.42min)。實(shí)施例86N-[1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-2，2，2-三氟乙酰胺向1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基胺(119mg，0.369mmol；得自實(shí)施例30)和吡啶(42μl，0.79mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入三氟乙酸酐(112μl，0.79mmol)。混合物在20℃攪拌6小時(shí)，用水(5ml)使反應(yīng)終止，攪拌30分鐘并以氯仿(15ml)稀釋。分出有機(jī)相，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4(S)干燥，過濾并真空濃縮。快速硅膠色譜純化(3％MeOH/CHCl3)，得到109mg產(chǎn)物。(M.P.240℃(分解)，GC-MS418(M+)；分析RP18-HPLCRT4.20min)。實(shí)施例87N-[1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]乙酰胺向1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基胺(102mg，0.316mmol；得自實(shí)施例83的游離堿)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(51.2mg，0.42mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入乙酸酐(88μl，0.93mmol)混合物在20℃攪拌7.5小時(shí)，用水(5ml)使反應(yīng)終止，攪拌30分鐘，并以氯仿(15ml)稀釋。分離有機(jī)相，用飽和NaH-CO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4(S)干燥，過濾并真空濃縮?？焖俟枘z色譜純化(3.5％MeOH/CHCl3)后，得到53mg產(chǎn)物。(M.P.＞250℃(分解)，LC-MS365(MH+)；分析RP18-HPLCRT2.79min)。實(shí)施例88N-[1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]甲酰胺將甲酸(42μl)加入乙酸酐(88μl)中，同時(shí)在5℃下攪拌，使混合物在20℃下攪拌1小時(shí)，然后加入1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基胺(102mg，0.316mmol；得自實(shí)施例83的游離堿)?；旌衔镌?0℃下攪拌1.5小時(shí)，用水(5ml)終止反應(yīng)，攪拌30分鐘，并以氯仿(15ml)稀釋。分離有機(jī)相，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4(S)干燥，過濾并真空濃縮?？焖俟枘z色譜純化(4％MeOH/CH2Cl2)得66mg產(chǎn)物。(M.P.239-244℃(分解)，LC-MS351(MH+)；分析RP18-HPLCRT2.92min)。實(shí)施例898-溴-1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5，四氫-1H-苯并[b]氯雜用類似于實(shí)施例47中所述的方法，由8-溴-2，3，4，5四氫-1H-苯并[b]氮雜(1.1eq)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在N-甲基吡咯烷酮中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率58％。(M.P.209-217℃(分解)，LC-MS414，416(MH+)；分析RP18-HPLCRT5.47min)。實(shí)施例901-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1，2，3，4，5，-六氫苯并[b]DY辛因用類似于實(shí)施例47中所述的方法。由1，2，3，4，5，6-六氫苯并[b]DY辛因(1.1eq)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在N-甲基吡咯烷酮中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率67％。(M.P.204-207℃(分解)，GC-MS349(M+)；分析RP18-HPLCRT5.25min)。實(shí)施例914-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-甲氧基喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由6-氯二氫吲哚和4-氯-6-甲氧喹唑啉制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率77％。(M.P.243℃；LC-MS312(MH+)。實(shí)施例924-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-7-甲氧基-6-甲硫基喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由1，2，3，4，四氫喹啉和4-氯-7-甲氧基-6-甲硫基喹唑啉。(M.P.193-196℃；LC-MS338(MH+)。實(shí)施例934-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-甲基喹唑啉用類似于實(shí)施例24中所述的方法，由6-氯二氫吲哚和4-氯-6-甲基喹唑啉制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率15％。(M.P.138-141℃；LC-MS296(MH+)。實(shí)施例944-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-7-甲氧基-6-甲硫基喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由6-氯二氫吲哚和4-氯-7-甲氧基-6-甲硫基喹唑啉制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率18％，(M.P.210℃；LC-MS358(MH+)。實(shí)施例954-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲基喹唑啉用類似于實(shí)施例24中所述的方法，由6-氯二氫吲哚和4-氯-6，7-二甲基喹唑啉制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率16％。(M.P.199℃；LC-MS310(MH+)。實(shí)施例967-氯-4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-(2-甲氧基乙硫基)喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由6-氯二氫吲哚和4，7-二氯-6-(2-甲氧基乙硫基)喹唑啉制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率38％。(M.P.104-106℃；LC-MS406(MH+))。實(shí)施例977-氯-4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-喹唑啉用類似于實(shí)施例24中所述的方法，由6-氯二氫吲哚和4，7-二氯喹唑啉制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率50％。(M.P.189℃；LC-MS316(MH+))。實(shí)施例988-氯-4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-喹唑啉用類似于實(shí)施例24中所述的方法，由6-氯二氫吲哚和4，8-二氯喹唑啉制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率47％。(M.P.190℃；LC-MS316(MH+))。實(shí)施例99(6-氯-4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-7-甲氧基喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述的方法。由6-氯二氫吲哚和4，6-二氯-7-甲氧基喹唑啉制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率為17％。(M.P.226℃；LC-MS346(MH+))。實(shí)施例100(7-氯-4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-甲硫基喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由6-氯二氫吲哚和4，7-二氯-6-甲硫基喹唑啉制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率15％。(M.P.167-168℃；LC-MS362(MH+))。實(shí)施例101(4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-7-甲基喹唑啉用類似于實(shí)施例24中所述的方法，由6-氯二氫吲哚和4-氯-7-甲基喹唑啉制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率14％。(M.P.265℃；LC-MS；296(MH+))。實(shí)施例102(4-(5-溴-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由5-溴-1，2，3，4-四氫喹啉和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率4％。(液膜；LC-MS；399(MH+))。實(shí)施例1034-(7-溴-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由7-溴-1，2，3，4-四氫喹啉和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率11％。(液膜；LC-MS；399(MH+))實(shí)施例104〔(4-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基氧基〕乙酸乙酯用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由1，2，3，4-四氫喹啉和(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)乙酸乙酯制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率27％。(液膜；LC-MS；393(MH+)實(shí)施例105[(4-(3，4-二氫2H-喹啉-1-基)-7-乙氧羰基甲氧基喹唑啉-6-基氧基]乙酸乙酯用類似于實(shí)施例1中所述的方法，由1，2，3，4四氫喹啉和(4-氯-7-乙氧羰基甲氧基喹唑啉-6-基氧基)乙酸乙酯制備該產(chǎn)物。產(chǎn)率19％。(液膜；LC-MS；465(MH+))實(shí)施例1064-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-7-硝基喹唑啉鹽酸鹽將4-氯-7-硝基喹唑啉(11.22g，53.5mmol)攪入35ml異丙醇中，用6-氯二氫吲哚(8.25g，53.7mmol)處理，回流3小時(shí)，然后緩慢冷卻到室溫。將產(chǎn)物過濾出來并經(jīng)空氣干燥過夜，得到亮黃色粉末；13.18g(68％)；M.P.230℃(分解)；LC-MS；327(MH+)，329((M＋2)H+)；計(jì)算值(C16H11ClN4O2，HCl)C，52.91；H，3.3；N，15.43；Cl，19.52；實(shí)測值；C，52.77；H，3.61；N，14.78；Cl，19.62。實(shí)施例1074-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-7-基胺鹽酸鹽將4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-7-硝基喹唑啉鹽酸鹽(2.16g，5.90mmol)在250ml含有0.21g10％pd/c的乙醇中混合，用甲酸銨(1.68g，26.6mmol)處理。16小時(shí)后，將混合物通過硅藻土過濾并真空蒸發(fā)得到殘余物。將其溶于氯仿，過濾，并用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，用50％乙醇水溶液重結(jié)晶。固體溶于含無水氯化氫的甲醇中，并倒入乙醚中，過濾及真空干燥后得到標(biāo)題化合物；0.687g(35％)。M.P.282-283℃。實(shí)施例108N-[4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-7-基]甲磺酰胺4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-7-基]胺鹽酸鹽(0.155g，0.465mmol)與甲磺酰氯(0.0531，0.465mmol)和三乙胺(0.290g，2.87mmol)在5ml氯仿中0℃下反應(yīng)1小時(shí)，在室溫下反應(yīng)16小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入50ml水中，用3×50ml乙酸乙酯萃取。收集的有機(jī)層用50ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到黃色殘余物0.121g.用以2mm硅膠板裝配的Chromatotron并用5％MeOH/CHCl3洗脫對此殘余物進(jìn)行色譜純化。通過真空蒸發(fā)適當(dāng)?shù)慕M份分離得到純產(chǎn)物；0.015g(8.7％)M·P·240-245℃(分解)實(shí)施例109N-[4-(6-氯-2.3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-7-基]二甲磺酰胺將4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-6-基胺鹽酸鹽(0.1495g，0.449mmol)攪入5ml二氯甲烷。加入三乙胺(1.2ml，8.6mmol)，反應(yīng)冷卻到0℃。加入甲磺酰氯(0.105ml，1.36mmol)將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后，將混合物傾入20ml水中，用二氯甲烷(3×20ml)萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空除去溶劑，得到黃色泡沫狀物。0.177g(87％)，LC-MS453(MH+)，455((M＋2)H+)。實(shí)施例110N-[4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-7-基]羥胺將4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-7-硝基喹唑啉鹽酸鹽(2.90g，7.98mmol)溶于700ml甲醇中，用10％Pd/C(0.50g)在3atm下氫化10分鐘。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，用1.51乙醚稀釋。過濾產(chǎn)物并真空干燥，得到亮黃色固體，2.23g(80％)；M，P，262-263℃(分解)；GC-MS313(M+)，315(M+＋2)；計(jì)算值(C16H13ClN4O，HCL)C，55.03；H，4.04；N，16.04；實(shí)測值C，55.18；H，4.28；N，16.13。實(shí)施例111[4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-7-基]甲胺鹽酸鹽將4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-7-基胺鹽酸鹽(0.104g，0.313mmol)溶于3ml乙腈，并用0.141ml37％甲醛水溶液(1.74mmol)處理。緩慢加入氰基硼氫鈉(0.036g，0.571mmol)，然后加入0.05ml乙酸，反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)。30分鐘后再加入甲醛(1.74mmol)和氰基硼氫納(0.571mmol)，在30分鐘和1小時(shí)時(shí)再加入乙酸(0.05ml)。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入50ml乙醚中，用1N氫氧化鈉(3×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空除去溶劑，得到0.913g黃色固體，其中含有一甲基化物和二甲基化物的氰基硼氫胺衍生物。將其用2mm硅膠板的自動旋轉(zhuǎn)薄層色譜(Chromatotron)提純，用氯仿，然后10％MeOH/CHCL3洗脫得到0.0156g一甲基化物的氰基硼氫胺衍生物，將其溶于1ml乙醇中并用0.8mlINHCl甲醇溶液處理，回流過夜。得到的混合物倒入100mlINNaOH溶液中，用氯仿(4×50ml)萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空除去溶劑。將得到的黃色殘余物溶于最少量的甲醇，用INHCL甲醇溶液處理，用乙醚稀釋使之沉淀，過濾并真空干燥，得到亮黃色固體，0.010g(9％)M.P.270-274℃(分解)；LC-MS311(MH+)，313((M＋2)H+)。實(shí)施例112[4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-7-基]二甲胺鹽酸鹽以實(shí)施例111中相同的方法，將通過Chromatotron色譜法分離得到的二甲基化物的氰基硼氫胺衍生物用HCL乙醇溶液處理，得到亮黃色固體，0.0145g(13％)M.P.281-282℃(分解)；LC-MS325(MH+)，327((M＋2)H+)。實(shí)施例1134-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-硝基喹唑啉攪拌下將4-氯-6-硝基喹唑啉(16.72g，79.8mmol)攪加到250ml異丙醇中，用6-氯二氫吲哚(12.25g，79.8mmol)處理，回流3小時(shí)，然后緩慢冷卻到室溫。過濾產(chǎn)物并空氣干燥過夜，得到12.30g亮黃色粉末。將其在100ml含有15ml三乙胺的氯仿中加熱回流1小時(shí)。將此冷懸浮液過濾，得到純標(biāo)題化合物；5.17g(20％)；M.P.260-261℃(分解)。實(shí)施例114N-[4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-6-基]甲酰胺將4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-7-硝基喹唑啉(5.17g，15.8mmol)溶于60ml96％甲酸中。緩慢加入連二亞硫酸鈉(13.78g，79.2mmol)，用冰浴控制反應(yīng)溫度。30分鐘后，真實(shí)除去約一半的甲酸，將剩余反應(yīng)混合物倒入水和氯仿中，用6NNaOH堿化至PH13，用氯仿(3×100ml)萃取，鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空除去溶劑，得到亮黃色泡沫狀物，2.71g(53％)LC-MS325(MH+)，327((M＋2)H+)。實(shí)施例1154-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-6-基胺鹽酸鹽將N-[4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-6-基]甲酰胺(1.0055g，3.10mmol)混合到20ml甲醇中，用20ml1NHCL甲醇溶液處理，室溫下攪拌1小時(shí)。用乙醚稀釋到125ml，得到黃色固體，0.8430g(82％；從隨后冷卻母液中得到另外0.089g)M.P.289-290℃(分解)；LC-MS297(MH+)，299((M＋2)H+)。實(shí)施例1164-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-6-基]甲胺將N-[4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-6-基]甲酰胺(0.5010g，1.54mmol)的6ml四氫呋喃溶液滴加到氫化鋁鋰(0.1726g，4.55mmol)的5ml四氫呋喃漿液中，歷時(shí)10分鐘。反應(yīng)在室溫下攪拌15分鐘，然后通過依次加入0.2ml水，.02ml1NNaOH(aq)和0.6ml水使反應(yīng)終止，過濾，濾餅用水和乙酸乙酯徹底洗滌。濾液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，用鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空除去溶劑。將殘余物混合到10ml甲醇中，用10ml1NHCL甲醇溶液處理，以200ml乙醚沉淀。收集沉淀，真空干燥，得到亮黃色固體，0.312g(64％)M.P.259-261℃(分解)；LC-MS311(MH+)，313((M＋2)H+)；計(jì)算值(C17H15CLN4.HCL1.5H20)C，54.55；H，5.12；N，14.97；實(shí)測值C，54.27；H，5.00；N，14.99。實(shí)施例117N-4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-6-基]-N-甲基甲酰胺前面實(shí)施例116的化合物(0.22g，0.634mmol)在1ml50％乙酸甲酸酐的乙酸溶液中反應(yīng)1小時(shí)，用10ml乙醚使其沉淀。所得固體經(jīng)過濾并真空干燥，得到黃色固體；0.14g(67％)M.P.178-179℃實(shí)例例118N-[4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-6-基]胍鹽酸鹽攪拌下將4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-6-基胺鹽酸鹽(0.0994g，0.298mmol)加入到3ml1，2-二氯乙烷中，用三乙胺(0.0415ml，0.298mmol)處理。加入乙酸(0.250ml，4.30mmol)和3，5-二甲基吡唑-1-甲酰胺(0.0880g，0.632mmol)，將混合物回流18小時(shí)。冷卻到室溫后，收集沉淀，得到棕黃色固體，0.0378g(35％)M.P.259-261℃；EI-MS(高分辨率)計(jì)算值338.1047；實(shí)測值338.1042。實(shí)施例119N-[4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-6-基]-N′N′-二甲基丙-1，3-二胺將4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-6-基胺鹽酸鹽(0.525g，1.58mmol)與2ml新蒸餾的3-二甲氨基丙基氯混合，加熱至120℃1小時(shí)。倒掉黃色液體，將剩下的紅色玻璃狀物溶于水中，用碳酸鉀堿化至pH11，用氯仿(2×50ml)萃取，鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并汽提得到0.272g黃色泡沫狀物，其中含有起始原料和一及二烷基化產(chǎn)物。該泡沫狀物通過硅膠用氯仿過濾，然后用40％V/V甲醇/氯仿通過硅膠洗滌產(chǎn)物，真空濃縮。殘余物溶于甲醇中，用以乙醚稀釋的1NHCl甲醇溶液處理，過濾并真空干燥，得到亮黃色固體0.0995g(15％)M.P.230℃(分解)LC-MS382(MH+)，384((M＋2)H+)。實(shí)施例1204-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-嗎啉-4-基喹唑啉將4-氯-6-嗎啉代喹唑啉(382mg，1.53mmol)和6-氯二氫吲哚(258mg，1.63mmol)在8ml1，2-二氯乙烷和吡啶(264mg，3.36mmol)中加熱回流16小時(shí)，反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)并在100ml乙酸乙酯和50ml5％碳酸氫鈉之間分相。有機(jī)層用另外50ml碳酸氫鹽和50ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘余物。將其通過快速硅膠色譜純化，用20％丙酮/二氯甲烷洗脫。通過溶于含1.1當(dāng)量的無水氯化氫的甲醇溶液，將從色譜柱上分離出來的純固體轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，并以乙醚沉淀。396mg(65％)；M.P.277-279℃。實(shí)施例1214-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉將4-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉鹽酸鹽(537mg，1.80mmol)和6-氯二氫吲哚(169mg，1.10mmol)在10ml1，2-二氯乙烷和吡啶(350mg，4.40mmol)中回流48小時(shí)。用實(shí)施例120的類似方法，分離出產(chǎn)物的鹽酸鹽，267mg(58％)；M.P.289-290℃。實(shí)施例1224-(6-氟-7-甲基-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽用類似于實(shí)施例47中所述的方法(類似于實(shí)施例2轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽)，由6-氟-7-甲基二氫吲哚(1.1eq)和4-氟-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在N-甲基吡咯烷酮中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率58％。(M.P.220-225℃；LC-MS340(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.63min)。實(shí)施例1231-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3，6，7，8，9-六氫-1H-苯并〔g〕吲哚鹽酸鹽用類似于實(shí)施例47中所述的方法(類似于實(shí)施例2轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽)，由2，3，6，7，8，9-六氫-1H-苯并〔g〕吲哚(1.1eq)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在N-甲基吡咯烷酮中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率58％。(M.P.182-185C；LC-MS362(MH+)；分析RP18-HPLCRT5.26min.)。實(shí)施例1246，7-二甲氧基-4-(6-三甲硅烷基乙炔基-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉用類似于實(shí)施例47中所述的方法，由6-三甲硅烷基乙炔基二氫吲哚(1.1eq)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在N-甲基吡咯烷酮中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率93％。(LC-MS404(MH+)；分析RP18-HPLCRT6.49min)。實(shí)施例1254-(6-乙炔基-2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉在20℃下，將6，7-二甲氧基-4-(6-三甲硅烷基乙炔基-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉(1eq；50mg；0.124mmol)的甲醇(2ml)/THF(2ml)溶液用1M氟化四丁基銨(2eq；0.248ml)的THF溶液處理16小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物溶于1∶1EtoAc/Et20，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4(S)干燥，過濾，并真空濃縮。用類似于實(shí)施例2所述方法，將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。(M.P.241-243℃；LC-MS332(MH+)；RP18-HPLCRT4.48min)。實(shí)施例1264-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)-7-二氟甲氧基喹唑啉向4-(6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基)喹唑啉-7-醇(250mg，0.84mmol；得自實(shí)施例65)的DMF(8ml)溶液中加入KF(49mg，0.84mmol)和K2CO3(120mg)。在0-5℃將氯代二氟甲烷(Freon22R)鼓泡通入在壓力試管中攪拌著的混合物。封閉試管并攪拌加熱至80℃4小時(shí)，之后時(shí)間分析RP-HPLC檢測沒有剩余的起始原料。按照實(shí)施例78所述進(jìn)行萃取處理和快速硅膠色譜純化(30％丙酮/己烷)，得到151mg(52％)二氟甲氧基產(chǎn)物，用實(shí)施例2所述將其特化為鹽酸鹽。(M.P.250-256℃(分解)；LC-MS348(MH+)；RP18-HPLCRT5.64min)。實(shí)施例1271-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1，2，3，5-四氫吡咯并〔2，3-f〕吲哚用類似于實(shí)施例24中所述的方法(用類似于實(shí)施例2中所述方法將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽)，由1，2，3，5-四氫吡咯并〔2，3，-f〕吲哚(1.1eq.)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在DMF中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率67％。(M.P.245-252℃；LC-MS347(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.67min)。實(shí)施例1281-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1，2，3，5，6，7-六氫吡咯并〔2，3-f〕吲哚用類似于實(shí)施例24中所述的方法，由1，2，3，5，6，7-六氫-吡咯并〔2，3，f〕吲哚(1.7eq)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在DMF中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率65％。(LC-MS349(MH+)；RP18-HPLC(RT3.51min)。實(shí)施例129{3-〔1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基〕丙基}二甲胺用類似于實(shí)施例24中所述的方法(按類似于實(shí)施例2中所述的方法，將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽)，由3-(N，N-二甲氨基丙基)二氫吲哚(1.1eq)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0eq)在DMF中制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率52％。(M.P.230-232℃；LC-MS393(MH+)；分析，RP18-HPLCRT3.23)min)。制備例由吲哚類制備二氫吲哚類ZnBH4介質(zhì)還原吲哚類的二氫吲哚類制備例16-甲基二氫吲哚將6-甲基吲哚(2.785g，21.2mmol)的無水乙醚(30ml)溶液冷凍至0℃，加入ZnBH4的乙醚溶液(～1.5eq；215ml，0.15M)?；旌衔镌诎堤?2℃下攪拌3天，然后加入1MHCI水溶液(直至在混合時(shí)沒有H2(g)產(chǎn)生)終止反應(yīng)，接著用2NNaoH堿化至PH＞10。分離乙醚相并用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4(s)干燥，過濾，真空濃縮，得到純度大于90％的6-甲基二氫吲哚糊漿(2.82g；GC/MSRT＝0.63min，M+＝133)。該物質(zhì)可以通過硅膠色譜(25％EtoAc/己烷)或真空蒸餾來純化，但一般不用進(jìn)一步純化。按類似的方法由適當(dāng)取代的吲哚制備下列二氫吲哚制備例號二氫吲哚產(chǎn)物產(chǎn)率GC/MSGC/MSRT(min)M+24-甲基82％0.5413335-氟82％0.5413746-溴*90％1.12197，19956-芐氧基83％3.8822566-甲氧基81％0.9414975-氯72％0.8615385-甲基69％0.62133107-甲基89％0.59133115，6-亞甲二氧基76％1.18163124-氯85％0.806153*6-溴吲哚是嚴(yán)格按照Moyer，M.P.等人在J.Org.Chem，51，5106-5110(1986)中所述的Bateho-Leimgruber方法制備的。甲硼烷/吡啶介質(zhì)還原吲哚類制備例135-甲氧基二氫吲哚在0-5℃，向懸浮于THF(10ml)中的5-甲氧基吲哚(4.55g，31mmol)中加入甲硼烷/吡啶配合物(15.5ml8MBH3)，然后滴加6NHCI水溶液(50ml)，歷時(shí)15min，在加料過程中根據(jù)控制起泡的需要，滴加THF?；旌衔镌?0℃下攪拌45分鐘，通過加入NaOH和Na2CO3水溶液將PH提高到約10，混合物用氯仿萃取。有機(jī)萃取物在PH9～10用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4(S)干燥，過濾，真空濃縮，得到5-甲氧基二氫吲哚(96％；GC-MSRT＝min，M+＝149)，‘HNMR檢驗(yàn)純度97％。該物質(zhì)不用進(jìn)一步純化，或通過向游離堿的乙酸乙酯或乙醚溶液中加入1當(dāng)量1NHCl乙醚溶液，將該物質(zhì)沉淀為其純鹽酸鹽。按類似的方法，用4-6當(dāng)量甲硼烷/吡啶配合物處理適當(dāng)取代的吲哚制備下列二氫吲哚(按照下面必要時(shí)所述的方法制備5-羥基吲哚起始原料)。制備例號二氫吲哚產(chǎn)物產(chǎn)率GC/MSGC/MSRT(min)M+145，7-二氯22％-189*156，7-二甲基59％0.82147166-氯-7-甲基56％0.931516，7，8，9-四氫-1H-1790％1.56173苯并〔g〕186-氯-5-硝基56％-199*195-羥基91％1.05135205-羥基-6-甲基74％2.94149215-羥基-7-甲基57％2.83149226-氯-5-羥基81％2.891695-羥基-6，2355％1.671637-二甲基3-(N，N-二甲氨基)2491％-205*丙基丙基*MH+是通過LC-MS觀測到的。由苯胺類制備吲哚類制備例256，7-二甲基吲哚在0-5℃，向三氯化硼溶液(200ml1M二甲苯溶液；200mmol)中滴加2，3-二甲基苯胺(22.2ml，182mmol)的無水甲苯(110ml)溶液，歷時(shí)20分鐘，然后滴加2-氯乙腈(13.8ml，218mmol)，歷時(shí)10分鐘，最后一批加入AlCl3，(27.0mg，202mmol)?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)，在80℃保持16小時(shí)，之后冷卻并加入2NHCl(190ml)?；旌衔锛訜嶂?0℃持續(xù)30分鐘，冷卻到20℃，用2NNaoH調(diào)節(jié)PH至3-4。收集有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4(s)干燥，過濾，真空濃縮。殘余物(28.9g)用CHCl3/己烷重結(jié)晶，得到26.1g純2-氨基-3.4-二甲基-∝-氯代苯乙酮(GC-MS197(M+))。該氯代甲基酮(5.02g，25.4mmol)在二惡烷(125ml)/水(15ml)中用NaBH4(1.06，28mmol)處理，加熱回流4小時(shí)?；旌衔镎婵諠饪s，在PH～7于H2O/CH2Cl2之間分層。收集有機(jī)萃取液，經(jīng)MgSO4(S)干燥，過濾，真空濃縮，得到粗吲哚產(chǎn)物(2.9g)，它可被直接還原或真空升華，得到1.55g標(biāo)題化合物，純吲哚(GC-MS145(M+))。制備例266，7，8，9-四氫-1H-苯并〔g〕吲哚用類似于上述制備例25的方法，由5，6，7，8-四氫萘基-1-氨通過α-氯代苯乙酮制備該產(chǎn)物，總產(chǎn)率76％。(GC-MS171(M+))。制備例276-氟-7-甲基吲哚用類似于上述制備例25的方法，由3-氟-2-甲基苯胺通過其α-氯甲基酮衍生物制備該產(chǎn)物，總產(chǎn)率46％。(GC-MS149(M+))由相應(yīng)的苯胺類制備取代的靛紅及BH3/THF介質(zhì)還原羥吲哚類和靛紅類為吲哚類制備例281，2，3，5-四氫吡咯并〔2，3-f〕吲哚將1-2?；?5-氨基二氫吲哚(4.94g，28.03mmol)的濃HCL(250ml)和水(17ml)溶液加入三氯乙醛水合物(5.12g，31.0mmol)和Na2SO4(73.8g，0.52mol)在水(68ml)的混合物中。當(dāng)所有物料溶解時(shí)，加入鹽酸羥胺(6.27g，190mmol)，將溶液加熱至沸，歷時(shí)30分鐘，保持沸騰30分鐘。冷卻到20℃形成的沉淀經(jīng)過濾分離出來，用水洗滌，真空干燥至恒重，得到6.68g1-乙酰基-5-(2-肟基乙酰氨基)二氫吲哚(LC-MS248(MH+))。將該物質(zhì)分小批量經(jīng)30分鐘加到濃H2SO4(20ml)中，同時(shí)在50℃下攪拌。加畢，混合物加熱到80℃持續(xù)10分鐘，冷卻到20℃，倒入冰/水(300ml)中。濾出沉淀，用水洗滌，真空干燥，得到6.02g1-乙?；寮t衍生物(LC-MS248(M＋NH4+)。該產(chǎn)物的樣品(2.68g，11.4mmol)在二噁烷(23ml)/6NHCl(25ml)中加熱到50℃16小時(shí)?；旌衔镌?0℃下真空濃縮，得到粗去乙?；寮t產(chǎn)物(LC-MS189(MH+))，將其再溶于THF(50ml)中，并加入1M甲硼烷/THF(114ml，～10eq)直接還原。在20℃攪拌16小時(shí)后，用水(50ml)小心地使混合物停止反應(yīng)，用鹽水稀釋，在用EtOAc萃取前將PH調(diào)節(jié)到10-11。收集有機(jī)萃取液。經(jīng)Na2SO4(S)干燥、過濾，真空濃縮。殘余物用乙醚/己烷重結(jié)晶，得到純1，2，3，5-四氫吡咯并[2，3-f]吲哚(797mg，LC-MS；159(MH+))。制備例296-氯-5-氟吲哚向6-氯-5-氟羥吲哚(0.49g，2.64mmol)的THF(5ml)溶液中緩慢加入1MBH3的THF溶液(21.2ml，21.2mmol)，歷時(shí)30分鐘?；旌衔飻嚢?4小時(shí)，并在攪拌下小心加入1NNaoH水溶液(25ml)。攪拌20分鐘后，混合物用EtOAo/Et2O萃取(1∶1)，合并萃取液，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4(s)干燥，過濾并真空濃縮，得到412mg產(chǎn)物，為6-氯-5-氟吲哚和6-氯-5-氟二氫吲哚之混合物(GC-MS分別是169和171(M+))，它無需再純化而使用。制備例305，6-二氯吲哚用類似于對6-氯-5-氟吲哚所述的方法(制備例29)，由5，7-二氯靛紅(1eq)和BH3/THF(6mol，eq.)制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率93％。制備例316-氯-5-硝基吲哚用類似于對6-氯-5-氟吲哚所述的方法(制備例29)，由6-氯-5-硝基羥吲哚(1eq)和BH3/THF(6moleq.)制備該產(chǎn)物，產(chǎn)率99％(混雜有一些6-氯-5-硝基二氫吲哚)，將其直接用于后面的甲硼烷吡啶還原中。由適當(dāng)取代的二氫吲哚類制備5-羥基吲哚類制備例325-羥基-6-甲基吲哚在20℃將亞硝基二磺酸鉀(1.18g，4.4mmol，2.2eq.)的PH7.0，0.10M磷酸鉀緩沖液(80ml)加入6-甲基二氫吲哚(266mg，2.0mmol)的丙酮(25ml)溶液中。將混合物攪拌15分鐘并用氯仿(4×40ml)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4(s)干燥，真空蒸發(fā)，得到290mg粗產(chǎn)物，為紫色固體(’HNMR檢測純度～80％；GC-MS；147(M+))，不用再純化即可使用。制備例336-氯-5-羥基吲哚在0℃；將冰冷的亞硝基二磺酸鉀(7.69g，28.6mmol，2.2eq.)的pH7.0，0.13M磷酸鉀緩沖液(520ml)加入6-氯二氫吲哚(2.0g，13mmol)的丙酮(110ml)溶液中?；旌衔镌?℃攪拌1小時(shí)，用CHCl3(250ml，之后2×75ml)萃取。有機(jī)層以鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4(s)干燥，真空蒸發(fā)，得到2.34g紫色固體。使6-氯二氫吲哚、6-氯吲哚和6-氯-5-羥基吲哚的混合物在去氧的1NNaoH水溶液(150ml)和乙醚(3×25ml)之間分層。用乙酸調(diào)節(jié)水相的pH值為～4，通過以氯仿萃取分離出所需的6-氯-5-羥基吲哚(460mg；GC-MS；167(M+)，并且不用再純化而可以使用。制備例34和355-羥基-7-甲基吲哚和5-羥基-6，7-二甲基吲哚用上述對5-羥基-6-甲基吲哚所述的方法(制備例32)，分別由7-甲基二氫吲哚和6，7-二甲基二氫吲哚制備這些中間體，產(chǎn)率各為73％和68％。吲哚類和較大增環(huán)的苯胺類的溴化制備例368-溴-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[6]氮雜卓向2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜(410mg，2.78mmol，得自制備例41)的濃H2SO4(5ml)溶液中加入Ag2SO4(438mg，1.41mmol)。將混合物攪拌直至硫酸銀溶解，然后在0-5℃加入Br2(e)(145μl，2.80mmol)，歷時(shí)15分鐘?；旌衔镌诎堤帞嚢璨?zé)岬?0℃。4小時(shí)后將混合物倒入冰/水(50ml)中，冷卻下通過小心地加入6NKOH將pH調(diào)節(jié)到12-14，然后通過硅藻土板過濾。該板用CH3CN、CHCl3和乙醚洗滌。水相用EtoAc萃取，合并有機(jī)萃取液和洗滌液，經(jīng)MgSO4(s)干燥，過濾，真空濃縮，得到468mg，蠟狀黃色固體。通過快速硅膠色譜和/或重結(jié)晶(乙醚/乙烷)分離6-溴代(48mg)和8-溴代異構(gòu)體(492mg，GC-MS；226，228(M+))。其他二氫吲哚制備例376-碘代二氫吲哚向攪拌著的1-乙?；?6-氨基二氫吲哚(17.6g，100mmol)的水(100ml)漿液中加入濃H2SO4(12.5ml)。攪拌10分鐘后，將溶液冷卻到0-5℃，經(jīng)1小時(shí)滴加NaNO2(6.91g，100mmol)水溶液(25ml)。在0-10℃攪拌下向此深棕色溶液中滴加新制備的KI(20.04g，121mmol)1MH2SO4(20ml)溶液。將混合物溫?zé)嶂?2℃約30分鐘，然后加熱到55℃直到不再有N2(g)產(chǎn)生。冷卻后將pH調(diào)節(jié)至約11，混合物用CHCl3(3×150ml)萃取。收集有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4(s)干燥，過濾并真空濃縮。含有1-乙?；?6-磺代二氫吲哚的殘余物用KOH(14g，250mmol)，在含有THF(30ml)的回流的MeOH(170ml)中，在N2(g)氣氛下處理72小時(shí)。冷卻后，加入乙酸(9g，150mmol)，將混合物真空濃縮。殘余物在CHCl3(400ml)和5％NaHCO3水溶液(250ml)之間分層，有機(jī)相經(jīng)MgSO4(s)干燥，過濾，真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜以30％己酸乙酯/己烷洗脫來純化，得到純的6-磺代二氫吲哚(8.7g；GC/MS；RT＝1.51min，M+＝245)，為棕黃色結(jié)晶。制備例386-三甲基甲硅烷基乙炔基二氫吲哚向脫氧Et2NH(10ml)中的CuI(77.5mg，0.407mmol)，pd(pph3)4(113mg，0.097mmol)和三甲基硅烷基乙炔(0.432ml，3.06mmol)混合物中加入6-碘代二氫吲哚?；旌衔镌诘?dú)夥障禄亓鲾嚢?0分鐘。真空除去溶劑，殘余物經(jīng)快速硅膠色譜純化(25％EtOAc/已烷)，得到364mg純的6-三甲硅烷基乙炔基二氫吲哚(GC-MS215(M+))。制備例396-氯二氫吲哚在130℃下，在Na2CO3(s)(1.2moleq，)、Cu2Cl210.01moleq。)和8-羥基喹啉(0.012moleq.)的存在下，于異戊醇(1體積)中，由多克規(guī)模的2，4-二氯苯乙胺環(huán)化5小時(shí)，可以方便地制備標(biāo)題化合物。加入肼(0.0055體積)并回流1小時(shí)后，過濾混合物，真空除去溶劑(45℃@～10mmHg)，經(jīng)真空蒸鎦得到純的6-氯二氫吲哚(95-100℃@2mmHg)(65-95％)。制備例40DL-二氫吲哚-2-羧酸甲酯攪拌下將DL-二氫吲哚-2-羧酸(3.16g，19.4mmol)懸浮于乙腈(50ml)中，用CH2N2的乙醚溶液(～0.5M)處理，直到再加入上述溶液時(shí)不再產(chǎn)生N2(g)，并且試劑的黃色保持不變。真空濃縮溶液，殘余物溶于EtOAc(150ml)中，用飽和NaHCO3水溶液(3×50ml)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4(S)干燥，過濾并真空濃縮為油狀物，含有大于95％的純甲酯(3.36g；GC/MS177(M+))，不用再純化則可使用。較大的增環(huán)苯胺體系制備例412，3，4，5-四氫-1H-苯并〔b〕氮雜卓在0℃，向2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并〔b〕氮雜-2-酮(0.776g，4.81mmol)的THF(10ml)溶液中滴加1MBH3的THF溶液(38.5ml，38.5mmol；8eq)，歷時(shí)30分鐘。溶液在20℃攪拌24小時(shí)，通過滴加水(40ml)使反應(yīng)終止。用鹽水稀釋混合物并用EtoAc/Et2O(2∶1)萃取。有機(jī)萃取液用1NNaOH洗滌，收集，經(jīng)MgSO4(S)干燥，過濾并真空濃縮，得到703mg(～99％)粗產(chǎn)物(GC-MS147(M+))，不用再純化則可以使用。制備例42用類似于上面制備例41所述的方法，通過1，2，3，4，5，6-六氫-1-苯并〔b〕吖辛因-2-酮的BH3/THF介質(zhì)還原，制備1，2，3，4，5，6-六氫苯并〔b〕DY辛因。權(quán)利要求1.式I化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體其中A、B或C為Z為A其中X為亞甲基，硫基，-N(H)-或氧基Y為可結(jié)合有氧或硫原子的5或6元芳香的或部分飽和的環(huán)；T為亞甲基，-N(H)-、硫基或氧基BZ為其中D為飽和碳原子、氧基或硫基或CZ為其中A為7至9元單不飽和的一氮雜環(huán)；R1各自獨(dú)立為a、三氟甲基、鹵代、硝基、羥基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)鏈烷酰基氧基、(C1-C4)鏈烷酰基氨基、羧基、苯氧基、苯甲酰氧基、氨基甲?；?、一-N-或二-N-N-二-(C1-C4)烷基氨基甲?；⒁?N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、一-N或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)氨基、一-N或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、苯胺基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、(C1-C4)烷硫基、苯硫基或被(C1-C4)烷基所取代的這些基團(tuán)；b、羥基(C2-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基(C2-C4)烷硫基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基(C1-C4)烷基、羥基氨基、苯甲?；被⒁?N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；谆被被柞；谆被?C1-C4)烷氧羰基氨基、(C1-C4)鏈烷酰基氨基、羧基甲基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基甲基氨基、(C1-C4)烷氧基氨基、(C2-C4)鏈烷酰氧基氨基、苯基(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺?；被⒈交酋０被?、3-苯基脲基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷基-1-基、脲基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基羰基氨基、(C1-C4)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺?；?、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基、一，二或三氟甲氧基、(C1-C4)亞烷基二氧基、芐氧基、疊氮基、胍基、氨基羰基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、苯基(C1-C4)烷氧基、羧基甲氧基、(C1-C4)烷氧基羰基甲氧基、氨基甲?；籽趸?、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；籽趸⒁?N或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)甲酰氨基、一-N或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基甲酰氨基或雙((C1-C4)烷磺酰基)酰氨基；或c.、(C2-C4)烷氧基、(C2-C4)烷硫基、(C2-C4)鏈烷酰氧基、(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基(C1-C4)亞烷基二氧基或(C2-C4)鏈烷?；被贿@些基團(tuán)各自可被下列取代基取代氨基、鹵素、羥基、(C2-C4)鏈烷酰氧基、(C1-C4)烷氧基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、一-N或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)氨基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、(C1-C4)鏈烷?；被?、苯氧基、苯胺基、咪唑-1-基、苯硫基、哌啶子基、碼啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基甲?；⒁?N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、甲酰氨基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基甲酰氨基或一-N或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)甲酰氨基；其中在R1取代基中的任何苯基可任意被鹵素，硝基、三氟甲基、羥基(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基一或二取代，所述的(C1-C4)亞烷二氧基與喹唑啉部分的兩端連接；R2各自獨(dú)立地為一、二或三氟甲基、鹵代、硝基、羥基、氨基、疊氮基、異硫代氰基、(C1-C4)烷基、苯基、噻吩基、(C1-C4)烷氧基、芐氧基、苯氧基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C4)亞烷二氧基、氰基、苯甲酰氨基、三氟甲基羰基氨基、(C1-C4)鏈烷酰氨基、(C1-C4)鏈烷?；?、N-一或N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、三氟甲基磺酰氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺酰基或(C1-C4)烷基磺?；⑦量?1-基、哌啶-1-基、或吡咯烷-1-基，所述苯基、芐氧基、苯氧基和苯甲酰氨基可被鹵素、硝基、三氟甲基、羥基或(C1-C4)烷基任意一取代，所述的(C1-C4)亞烷二氧基與苯環(huán)上的相鄰碳原子兩端邊接；R3各自獨(dú)立地為羥基、氨基、N-一或N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、磺基、或(C1-C4)烷氧基(其條件是這些基團(tuán)不與與氧、硫或-N-相鄰的環(huán)碳原子連接)或R3各自獨(dú)立地為羧基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基，嗎啉代(C1-C4)烷基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、磺基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基；其中m為0-3；n為0-4；p為0、1或2；以及q為0、1或2；其條件是不包括4-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)喹唑啉。2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z為R1各自獨(dú)立地為羥基、(C1-C4)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、氨基(C2-C4)烷基、氨基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)亞烷二氧基、羥基(C1-C4)烷基(C1-C4)亞烷二氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基(C1-C4)亞烷二氧基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷氧基、3-或4-(C1-C4)烷氧基-(2-羥基)-(C3-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷氧基、嗎啉代(C2-C4)烷氧基、咪唑-1-基(C2-C4)烷氧基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)鏈烷酰氧基、硝基、羥氨基、氨基、一-N或二-N，N(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)鏈烷酰氨基、羥基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、嗎啉代、(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、二(C1-C4)烷基磺酰氨基、二(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基羰基氨基、N-(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)鏈烷基?；被Ⅳ然?、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基、酰氨基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)氨基羰基、(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、一-N或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基)氨基(C1-C4)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烷酰氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基或羥基(C2-C4)烷硫基；R2各自獨(dú)立地為硝基、鹵代、(C1-C4)烷基、吡咯烷-1-基、羥基、氨基、一-N-或N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、疊氮基、乙烯基、乙炔基、(C1-C4)亞烷二氧基、苯基或(C1-C4)烷硫基；R3各自獨(dú)立地為羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基或一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基；m為0、1或2；p為0或1；n為0、1、2或3。3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z為X為-N(H)-；R1各自在6和/或7位上的被取代。4.權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z為和R1各自在6和/或7位上被取代。5.權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z為n為1、2或3；m為1或2；R1各自獨(dú)立在6和/或7位上被取代，并且各自獨(dú)立地為(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基、咪唑-1-基(C2-C4)烷氧基、嗎啉代(C2-C4)烷氧基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-2-羥基(C3-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-N，N-烷基氨基、(C1-C4)鏈烷酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、嗎啉代、(C1-C4)烷基哌嗪-1-基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基；R2各自獨(dú)立地為4-羥基、4-氨基、5-氟、5-羥基、5-氨基、6-鹵代、6-甲基、6-乙烯基、6-乙炔基、6-硝基或7-甲基。6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中R2各自獨(dú)立地為鹵代、硝基、羥基或甲基；R1為(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基；m為2；n為1或2。7.權(quán)利要求5所述的化合物，其中m為2；R1為6-甲氧基；R1為7-甲氧基；n為2；R2為5-氟；R2為6-溴。8.權(quán)利要求5所述的化合物，其中m為2；R1為6-(2-甲氧基乙氧基)；R1為7-(2-甲氧基乙氧基)；n為1；R2為6-氯。9.權(quán)利要求5所述的化合物，其中m為2；R1為6-甲氧基；R1為7-(2-羥基乙氧基)；n為1；R2為6-氯。10.權(quán)利要求5所述的化合物，其中m為1；R1為6-氨基)；n為1；R2為6-氯。11.權(quán)利要求5所述的化合物，其中m為2；R1為6-甲氧基；R1為7-(3-羥基丙氧基)；n為1；R2為6-氯。12.權(quán)利要求5所述的化合物，其中m為2；R1為7-(2-咪唑-1-乙氧基)；R1為6-甲氧基)；n為1；R2為6-氯。13.權(quán)利要求5所述的化合物，其中m為2；R1為6-甲氧基；R1為7-甲氧基；n為1；R2為5-氨基。14.權(quán)利要求5所述的化合物，其中m為2；R1為6-甲氧基；R1為7-(2-甲氧基乙氧基)；n為2；R2為5-氟；R2為6-溴。15.權(quán)利要求5所述的化合物，其中m為2；R1為6-甲氧基；R1為7-甲氧基；n為2；R2為5-氨基。R2為6-氯。16.權(quán)利要求5所述的化合物，其中m為2；R1為6-甲氧基；R1為7-(2-羥基-3-甲氧基)丙氧基；n為1；R2為6-氯。17.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z為B六元環(huán)在虛線區(qū)域有0、1或2條雙鍵；n為0-2；R2各自獨(dú)立地為鹵代、羥基或(C1-C4)烷基；m為0、1或2；R1各自獨(dú)立在6和/或7位上被取代，并且為羥基、(C1-C4)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、氨基(C2-C4)烷基、氨基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)亞烷二氧基、羥基(C1-C4)烷基(C1-C4)亞烷二氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基(C1-C4)亞烷二氧基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷氧基、3-或4-(C1-C4)烷氧基-(2-羥基)-(C3-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷氧基、嗎啉代(C2-C4)烷氧基、咪唑-1-(C2-C4)烷氧基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)鏈烷酰氧基、硝基、羥氨基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)鏈烷酰氨基、羥基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、嗎啉代、(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、二(C1-C4)烷基磺酰氨基、二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、哌啶-1-基、咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基羰基氨基、N-(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)鏈烷基?；被Ⅳ然?、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基、酰氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)氨基羰基、(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、一-N-或二-N，N(-(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基)氨基(C1-C4)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烷酰氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基或羥基(C2-C4)烷硫基；18.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z為D為飽和碳；n為0、1、2；R2各自獨(dú)立地為鹵代、羥基、氨基、硝基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基或(C1-C4)烷基；m為0、1或2；R1各自獨(dú)立在6和/或7位上被取代，并且為羥基、(C1-C4)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、氨基(C2-C4)烷基、氨基(C2-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)亞烷二氧基、羥基(C1-C4)烷基(C1-C4)亞烷二氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基(C1-C4)亞烷二氧基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷氧基、3-或4-(C1-C4)烷氧基-(2-羥基)-(C3-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷氧基、嗎啉代(C2-C4)烷氧基、咪唑-1-基(C2-C4)烷氧基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)鏈烷酰氧基、硝基、羥氨基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)鏈烷酰氨基、羥基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、嗎啉代、(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、二(C1-C4)烷基磺酰氨基、二-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基羰基氨基、N-(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)鏈烷基?；被?、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基、酰氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)氨基羰基、(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、一-N-或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基)氨基(C1-C4)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烷酰氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基或羥基(C2-C4)烷硫基；19.權(quán)利要求18所述的化合物，其中R2各自獨(dú)立地為鹵代、硝基、羥基、(C1-C4)烷基或三氟甲基；R1為(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)亞烷二氧基或(C1-C4)烷基；m為2；n為1或2。20.一種治療高增生疾病的方法，包括給需要如此治療的哺乳動物服用高增生疾病治療量的權(quán)利要求1的化合物。21.權(quán)利要求20所述的方法，其中高增生疾病為癌癥。22.權(quán)利要求21所述的方法，其中疾病為腦、肺、鱗狀細(xì)胞、膀胱、胃、胰腺、肝、腎、結(jié)腸直腸、乳腺、頭、勁、食管、婦科或甲狀腺的癌癥。23.權(quán)利要求20所述的方法，其中高增生疾病為非癌癥。24.權(quán)利要求23所述的方法，其中非癌癥高增生疾病為牛皮癬或良性的前列腺增生。25.治療哺乳動物高增生疾病的藥物組合物，包括高增生疾病治療量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。全文摘要本發(fā)明涉及一些式(I)4-氨基喹唑啉衍生物及其藥用鹽和其立體異構(gòu)體，其中Z為式(Ⅱ)，式(Ⅲ)、式(Ⅳ)或式(Ⅴ)，其中X為亞甲基，硫基，-N(H)-或氧基；Y為5或6員芳香或部分飽和環(huán)，它們中可插入氧或硫原子；7為亞甲基，-N(H)-，硫基或氧基；或Z為式(Ⅵ)，其中D為飽和碳，氧基或硫基；或Z為式(Ⅲ)，其中A為7-9員單不飽和單氮雜環(huán)；R文檔編號C07D487/04GK1141633SQ95191723公開日1997年1月29日申請日期1995年1月27日優(yōu)先權(quán)日1994年2月23日發(fā)明者L·D·阿諾爾德申請人:輝瑞大藥廠