專利名稱：6-芳氧基甲基-1-羥基-4-甲基-2-吡啶酮的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通式(I)的1-羥基吡啶酮的制備方法， 其中R是取代的或未取代的苯基或苯氧基。
各種1-羥基吡啶酮是有用的生物活性化合物，例如6-環(huán)己基-1-羥基-4-甲基-2-吡啶酮(ciclopirox)用作治療真菌感染的藥物中的活性成分。結(jié)構式I的1-羥基吡啶酮(在EP-B-241 918中有描述)也具有極好的抗霉菌性能，并且十分理想地用于藥物，例如6-((4-(4-氯苯氧基)苯氧基)甲基)-1-羥基-4-甲基-2-吡啶酮。
合成通式I的最后階段包括結(jié)構式II的吡喃酮 (它也在EP-B-241 918和US-A-4797 409中有描述)與羥基胺或羥基銨鹽在堿存在下進行反應。然而，進行這一反應的已知方法存在一些缺點，它們是走向工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的障礙。
EP-B-241 918描述了其中結(jié)構式II的吡喃酮與羥基銨氯化物在2-氨基吡啶中或在碳酸鈉存在下與羥基銨硫酸鹽在甲苯中進行反應的方法。然而，在后處理過程中使用了二氯甲烷。這一易揮發(fā)的氯代烴在工業(yè)生產(chǎn)方法中的使用從生態(tài)方面的原因考慮是被禁止的，或者需要額外的費用來處理廢氣和廢水。而且，制備6-((4-(4-氯苯氧基)苯氧基)甲基)-1-羥基-4-甲基-2-吡啶酮時的45％收率表明對于工業(yè)生產(chǎn)方法來說不能令人滿意。在文獻(參見，例如，DE-B-22 14608或Arzeim.-Forsch./Drug Res.31(II)，PP.1311-1316(1981))中描述的其它合成1-羥基-2-吡啶酮的方法也具有這一類型的工業(yè)應用上的缺點或者已證明不適合于(合成)結(jié)構式I的化合物。
在US-A-4 916 228中描述的1-羥基-2-吡啶酮的制備方法能夠在沒有生態(tài)上有害的助劑存在下進行。然后，以乙醇胺鹽的形式進行的分離，對于它們的制備，1-羥基吡啶酮必須存在于溶液中。這一方法根據(jù)敘述用于制備在6-位上攜帶環(huán)己基或2，4，4-三甲基戊基的1-羥基-4-甲基-2-吡啶酮。然而，由于結(jié)構式I的、在6-位上攜帶芳族聯(lián)苯基氧基甲基或苯氧基苯氧基甲基的化合物的其它溶解性能，US-A-4 916 228的方法證明對于這些化合物不適用。而且，乙醇胺鹽轉(zhuǎn)化成游離的1-羥基吡啶酮將會牽涉到附加的處理步驟。
本發(fā)明的目的是提供工業(yè)上簡單的和在生態(tài)和經(jīng)濟方面更有利的一種制備結(jié)構式I的1-羥基吡啶酮的方法。出乎意外地發(fā)現(xiàn)，通過如下實現(xiàn)本發(fā)明的目的首先按本身已知的方法讓結(jié)構式II的吡喃酮與羥基胺或羥基銨鹽在堿存在下進行反應，然后從水和水溶性有機溶劑在酸性介質(zhì)中的混合物中分離出產(chǎn)物。尤其令人驚奇地是，而且從文獻(Arzneim.-Forsch./Drug Res.31(II)，PP.1311-1316(1981))中是已知的是，吡喃酮與羥基胺的反應無法均一地進行，而是產(chǎn)生副產(chǎn)物異噁唑啉乙酸(它應該在酸化反應混合物時至少從含水體系中沉淀)，以及在產(chǎn)物從含有有機溶劑的體系中沉淀的過程中，認為會有較大量的結(jié)構式I的1-羥基吡啶酮在母液中保持溶解狀態(tài)，因而產(chǎn)率將會下降。反之則較高。
本發(fā)明涉及通式(I)的1-羥基吡啶酮的制備方法， 其中R是苯基或苯氧基，此時苯基和苯氧基也能夠被一個或多個相同或不同的取代基所取代，取代基選自(C1-C4)烷基、鹵素、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基和三氟甲氧基，通過讓結(jié)構式II的吡喃酮 其中R如結(jié)構式I中所定義，與羥基胺或羥基銨鹽在堿存在下進行反應，其特征在于從由水和一種或多種水溶性有機溶劑組成的混合物中分離產(chǎn)物和在后處理過程中酸化處理。
(C1-C4)烷基取代基能夠是直鏈或支化鏈；這同樣適用于(C1-C4)烷氧基取代基。(C1-C4)烷基或在(C1-C4)烷氧基中存在的(C1-C4)烷基的例子是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。優(yōu)選的烷氧基是甲氧基和叔丁氧基。
鹵素的例子有氟、氯、溴和碘。優(yōu)選氟、氯和溴，尤其是氯。
在結(jié)構式I中的基團R能夠在2-位，3-位或4-位。優(yōu)選的是它在3-位或4-位，尤其在4-位。由R表示的苯基和苯氧基能夠是未取代的或者是單-、多-取代的。尤其是未取代的或單、二-或三-取代的。特別優(yōu)選的是，它是未取代或單-或二-取代的。取代基能夠在任何所需要的位置。
優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，制備結(jié)構式I的1-羥基吡啶酮，其中R是苯氧基，它也能夠進一步被一個或兩個相同的或不同的取代基所取代，取代基選自氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基。
特別優(yōu)選的是，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，制備結(jié)構式I的1-羥基吡啶酮，其中R是苯氧基，它能夠被選自氟、氯和溴的一個或兩個取代基所取代。另外優(yōu)選的是，制備結(jié)構式I的1-羥基吡啶酮，其中R是氯取代的苯氧基，尤其在4-位的4-氯苯氧基?？捎杀景l(fā)明的方法制備的其它化合物是結(jié)構式I的這樣一些化合物，其中R是在4-位的苯基或在4-位的4-三氟甲基苯氧基。
結(jié)構式II的吡喃酮與羥基胺或羥基銨鹽在堿存在下的反應能夠在有或沒有溶劑存在下進行。優(yōu)選在溶劑中進行。能夠使用的溶劑例如是，酯類，如乙酸乙酯或乙酸丁酯；醚類，如二甲氧基乙烷，二乙二醇二甲醚，二噁烷或四氫呋喃；醇類，如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇或乙二醇的單甲醚、單乙醚或單丁醚；水；酰胺類，如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，或者，例如二甲亞砜。優(yōu)選的溶劑是脂族或芳族烴類，例如，己烷，庚烷，汽油餾分，環(huán)己烷，甲基環(huán)己烷，苯，甲苯，二甲苯，氯苯或二氯甲苯。從庚烷、甲苯、二甲苯、氯苯和二氯苯選擇的烴類是特別優(yōu)選的。溶劑或者單獨使用或作為與一種或多種其它溶劑的混合物使用。反應優(yōu)選在甲苯中進行。
優(yōu)選地，結(jié)構式II的吡喃酮轉(zhuǎn)化成結(jié)構式I的1-羥基吡啶酮的反應通過如下進行最初在所需反應溫度下引入結(jié)構式II的吡喃酮和任選地溶劑或一部分溶劑，和然后計量加入羥基胺或羥基銨鹽和堿。羥基胺能夠通過商業(yè)途徑以鹽的形式獲得，例如作為鹽酸、硫酸、磷酸或醋酸的鹽。這些鹽能夠本身以固體或被溶解或被懸浮形式計量加入，或者在單獨步驟中，通過使用堿將羥基胺從鹽中釋放出來并原樣加入，優(yōu)選以任意性過濾的溶液形式。尤其當羥基銨鹽以固體形式使用時，向結(jié)構式II的吡喃酮的添加優(yōu)選分幾部分進行，特別以適于反應過程的間隔進行。羥基胺或羥基銨鹽的優(yōu)選使用量是為1-10摩爾/每摩爾結(jié)構式II的吡喃酮，優(yōu)選1.3-3摩爾/每摩爾吡喃酮。優(yōu)選使用羥基銨氯化物或羥基銨硫酸鹽。
用來從鹽中釋放羥基胺的合適的堿是無機和有機的堿，例如仲胺和叔胺，例如二異丙基胺，三乙基胺，三丁基胺，三乙醇胺，或含氯雜環(huán)如吡啶、喹啉或咪唑。優(yōu)選地，使用無機堿，特別優(yōu)選堿金屬或堿土金屬的氧化物、氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，以及這些金屬的乙酸鹽或堿式磷酸鹽。堿金屬和堿土金屬的例子尤其是鋰，鈉，鉀，銫，鎂，鈣和鋇，鈉和鉀是優(yōu)選的。極其優(yōu)選的是，在本發(fā)明中使用的堿是氫氧化鈉，碳酸鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀。堿能夠單獨使用或與一種或多種其它堿混合使用。堿通常以與羥基銨鹽的用量等當量使用，但過量或稍不足的堿也是可行的。堿能夠以固體或被溶解或被懸浮的形式使用。如果在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中羥基銨鹽本身被加入到結(jié)構式II的吡喃酮中，堿的添加最好與它同時進行。如果羥基銨鹽分幾部分計量加入，那么優(yōu)選堿也分幾部分計量加入。在羥基胺或羥基銨鹽和堿加料結(jié)束之后，反應混合物隨后在所需要的溫度下進行攪拌，一直到達到所需要的反應程度。一般來說，對于完全反應大致需要4-14小時。
結(jié)構式II的吡喃酮與羥基胺或羥基銨鹽的反應在低于120℃的溫度下進行。優(yōu)選地，反應在20-115℃，尤其優(yōu)選在20-100℃，和更優(yōu)選在50-100℃下進行。在進行反應的過程中可以改變溫度，即在隨后通過攪拌完成反應的過程中提高溫度。
當由本發(fā)明的方法進行處理時，簡單的處理是有利的。如果結(jié)構式II的吡喃酮轉(zhuǎn)化至1-羥基吡啶酮的反應在沒有溶劑的情況下進行，在反應結(jié)束之后，添加水和一種或多種水溶性溶劑。如果吡喃酮與羥基胺或羥基銨鹽的反應在一種溶劑(將被除去以分離產(chǎn)物)中進行，反應混合物的處理通過如下進行首先在真空或常壓下蒸除一些或全部的這一溶劑，然后用水和一種或多種水溶性有機溶劑處理殘余物，或者，首先將水和/或水溶性有機溶劑加入到反應混合物中，將欲除去的溶劑(任意性地作為共沸物)蒸餾掉，和然后將殘余物用一種或多種水溶性有機溶劑和/或水處理。優(yōu)選地，首先將水加入到反應混合物中，然后蒸餾掉欲除去的溶劑(任意性地作為與水的共沸物和尤其有利地在相分離器中進行)，然后含水殘余物用一種或多種水溶性有機溶劑處理。取決于產(chǎn)物和鹽在所使用的溶劑中的溶解比例，在處理過程中也有利的是增加過濾步驟(filtration cut)或相分離步驟。蒸出的溶劑能夠用于下一次的結(jié)構式II的吡喃酮與羥基胺或羥基銨鹽的反應。在每一種情況下，在處理過程中產(chǎn)生一種情況結(jié)構式II的吡喃酮與羥基胺或羥基銨鹽的反應的產(chǎn)物存在于水和一種或多種(優(yōu)選一種)水溶性有機溶劑的混合物中。
所使用的水溶性有機溶劑優(yōu)選是選自水溶性的醇類、醚類、羧酸類和酮類的那些溶劑。合適溶劑的例子是甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，乙二醇，二甘醇和三甘醇，丙二醇，四氫呋喃，二噁烷，乙二醇單-和二-甲基醚，二甘醇單-和-二甲基醚，甲酸，乙酸，和丙酮。然而，酰胺類，如甲酰胺，二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，或者，例如，乙腈或二甲亞砜，也是合適的。選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇二甲醚，乙酸和丙酮的水溶性有機溶劑是特別優(yōu)選使用的。另外，優(yōu)選甲醇用作水溶性有機溶劑。水和一種或多種水溶性有機溶劑的混合物的組分的含量比例取決于各種物質(zhì)的溶解性能。
在結(jié)構式II的吡喃酮與羥基胺或羥基銨鹽的反應中獲得的反應混合物的酸化可在添加水和水溶性有機溶劑之前或之后進行。如果吡喃酮在溶劑中反應和然后通過添加水和蒸餾掉這一溶劑來除去溶劑得以分離產(chǎn)物，酸化能夠在添加水之前或之后，在蒸餾之前或之后，或另外只有在添加一種或多種水溶性有機溶劑之后進行。優(yōu)選地，當吡喃酮的反應產(chǎn)物已存在于用于分離操作的由水和一種或多種水溶性有機溶劑組成的混合物中時進行酸化。優(yōu)選地，在處理過程中將PH設定在0和6之間，尤其優(yōu)選在1和5之間，和特別優(yōu)選在2和4之間。優(yōu)選使用硫酸、鹽酸、磷酸或乙酸進行酸化。然而，合適的酸例如也可是硝酸、甲酸、三氟乙酸或甲烷磺酸。也可以使用酸的混合物。這類酸能夠以純凈形式使用或者以任何所需要的(尤其商業(yè)途徑獲得的)濃度的溶液形式使用。
從水和一種或多種水溶性有機溶劑的酸性混合物中沉淀出來的結(jié)構式I的1-羥基吡啶酮能夠按常規(guī)方法由簡單的過濾或離心加以分離，以通常的方式用水和/或水和水溶性有機溶劑的混合物進行洗滌和/或用所使用的有機溶劑進行洗滌并干燥。在濾液中含有的水溶性有機溶劑能夠通過蒸餾回收，并用于下一批次。
由本發(fā)明的方法獲得的結(jié)構式I的1-羥基吡啶酮是以非常易過濾的形式獲得的。它們具有高純度，以使得當為了某些預定的用途需要重結(jié)晶進一步提純時，只有很小的損失。由本發(fā)明的方法以比已知方法明顯高的收率獲得結(jié)構式I的1-羥基吡啶酮，在6-((4-(4-氯苯氧基)-苯氧基)甲基)-1-羥基-4-甲基-2-吡啶酮的情況下，例如收率為54-66％，相比之下，EP-B-241 918的方法獲得45％的收率。這些優(yōu)點與以下事實有關-根據(jù)本發(fā)明-使用水溶性有機溶劑和酸化反應混合物-，這一點當這些條件中的一個沒有達到時就變得很明顯。如果由本發(fā)明的方法制備6-((4-(4-氯苯氧基)-苯氧基)甲基)-1-羥基-4-甲基-2-吡啶酮，然而在此沒有添加有機溶劑，但進行單純的含水的處理，沉淀的產(chǎn)物含有副產(chǎn)物形式的異噁唑啉乙酸，和收率只有約45％。即使添加水溶性的有機溶劑，但混合物不調(diào)至酸性，收率只有45％。
下面的實施例用來說明本發(fā)明。
實施例1-136-((4-(4-氯苯氧基)-苯氧基)甲基)-1-羥基-4-甲基-2-吡啶酮的制備實施例1將369.6g(1.08mol)的6-((4-(4-氯苯氧基)苯氧基)-甲基)-4-甲基-2-吡喃酮在600ml甲苯中的溶液首先被加入到一只裝有KPG攪拌器和溫度計的2升的三頸圓底燒瓶中，混合物升溫至90℃。將總共114.6g(1.08mol)的碳酸鈉和150g(2.16mol)的羥基銨氯化物在此溫度下以15分鐘的間隔各自分10份加入。在90℃下攪拌10小時后，添加900ml的飲用水，在相分離器中蒸除甲苯。將含水殘余物加入到3升甲醇中，使用37％的硫酸調(diào)節(jié)至PH3，混合物被冷卻至室溫，過濾出固體。用300ml甲醇和300ml飲用水洗滌。濕糊每次在60℃下各用900ml飲用水攪拌，抽吸過濾并每次用300ml水洗滌，這樣進行兩次，以除去殘留的鹽。將一半的濕產(chǎn)物干燥。
收率107.7g，對應于55.8％，M.p.168℃。
另一半濕產(chǎn)物被添加至450ml甲苯中，在相分離器這蒸發(fā)掉水，然后將透明溶液冷卻至5℃。結(jié)晶出來的產(chǎn)物經(jīng)抽吸過濾，用冷甲苯洗滌，并干燥。
收率104.7g，對應于54.3％。熔點168℃。
實施例2與實施例1中的操作程序一樣，但代替1.08mol碳酸鈉，使用2.16mol的NaOH粉。
收率221.5g，對應于57.4％。熔點167℃。
實施例3-6如果操作程序與實施例1中相同，但代替碳酸鈉，使用等當量的碳酸氫鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鉀或碳酸鉀，獲得類似的結(jié)果。
實施例7-10如果操作程序與實施例1中相同，但代替甲醇，使用乙醇，乙二醇二甲醚或丙酮，獲得類似的結(jié)果。
實施例11和12如果操作程序與實施例1中相同，但代替硫酸，使用鹽酸或磷酸，獲得類似的結(jié)果。
實施例13將342.8g(1mol)的6-((4-(4-氯苯氧基)苯氧基)-甲基)-4-甲基-2-吡喃酮在500ml甲苯中的溶液首先被加入到一只裝有KPG攪拌器、溫度計和回流冷凝器的2升的三頸圓底燒瓶中，混合物升溫至90℃。在9個小時的過程中，將76g(1.9mol)的氫氧化鈉碎屑和132.1g(1.9mol)的羥基銨氯化物以1小時的間隔各自分10份加入。在90℃下攪拌4小時后，添加500ml的飲用水，在相分離器中常壓下蒸除甲苯。含水懸浮液與1.7升甲醇混合，使用37％的硫酸調(diào)節(jié)至PH3?；旌衔锉焕鋮s至室溫，抽吸過濾出沉淀物，用300ml甲醇和300ml水洗滌。為了除去殘留的鹽，在每一種情況下濕糊每次在60℃下用900ml飲用水攪拌，抽吸過濾并用300ml水洗滌，進行兩次。將濕產(chǎn)物引入800ml甲苯中，混合物在相分離器中蒸餾，一直到?jīng)]有水，然后將清澈溶液冷卻至5℃。結(jié)晶出來的產(chǎn)物經(jīng)抽吸過濾，用冷甲苯洗滌，并干燥。
收率235g，對應于65.6％。熔點167℃。
實施例146-((4-苯基苯氧基)甲基)-1-羥基-4-甲基-2-吡啶酮的制備將58.4g(0.2mol)的6-((4-苯基苯氧基)甲基)-4-甲基-2-吡喃酮首先引入到200ml甲苯中，混合物升溫至90℃。在每一種情況下以1小時的時間間隔，引入各自10份的總共15.2g(0.38mol)的NaOH碎屑和26.4g(0.38mol)的羥基銨氯化物。在90℃下攪拌3小時后，加入200ml飲用水，在相分離器中蒸餾出甲苯。混合物與500ml甲醇混合，使用37％的硫酸調(diào)節(jié)至PH3。在被冷卻至室溫后，抽吸過濾出沉淀物，然后每次用20ml甲醇洗滌兩次和每次用20ml飲用水洗滌兩次。濕產(chǎn)物每次在60℃下用60ml飲用水攪拌萃取兩次，和在每一種情況下抽吸過濾，然后，每次用20ml溫熱的飲用水洗滌并加以干燥。產(chǎn)物從215ml甲苯中重結(jié)晶，干燥和在回流下用265ml甲醇攪拌萃取，抽吸過濾出固體，用40ml甲醇洗滌和干燥。收率31.6g，對應于51.5％。熔點189-193℃(文獻EP-B-241 918184℃)。
實施例156-((4-(4-三氟甲基苯氧基)苯氧基)甲基)-1-羥基-4-甲基-2-吡啶酮的制備26.5g(70mmol)的6-((4-(4-三氟甲基苯氧基)苯氧基)甲基)-4-甲基-2-吡喃酮在140ml甲苯中加熱至90℃，用總共16.4g(155mmol)碳酸鈉和10.9g(157mmol)羥基銨氯化物各以1小時的間隔分11份進行處理。在90℃下攪拌20小時后，添加140ml飲用水，在相分離器中蒸餾出甲苯。將560ml甲醇加入到含水懸浮液中，使用37％的硫酸調(diào)節(jié)至PH3。在被冷卻至室溫后，抽吸過濾固體，每次用56ml甲醇洗滌兩次和總共用1130ml飲用水分成幾份在60℃下洗滌并干燥。產(chǎn)物從35ml甲苯中重結(jié)晶。收率8.6g，對應于31.2％；熔點156-157℃(文獻EP-B-241 918149℃)。
權利要求
1.以下通式(I)的1-羥基吡啶酮的制備方法， 其中R是苯基或苯氧基，在此苯基和苯氧基也能夠被一個或多個相同或不同的取代基所取代，取代基選自(C1-C4)烷基、鹵素、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基和三氟甲氧基，通過讓結(jié)構式II的吡喃酮， 其中R如結(jié)構式I中所定義，與羥基胺或羥基銨鹽在堿存在下進行反應，其特征在于，從由水和一種或多種水溶性有機溶劑組成的混合物中分離產(chǎn)物和在后處理過程中酸化處理。
2.根據(jù)權利要求1所要求的方法，其中R是苯氧基，它還能被一個或兩個相同的或不同的取代基取代，取代基選自氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基。
3.根據(jù)權利要求1和/或2所要求的方法，其中R是在4-位上的4-氯苯氧基。
4.根據(jù)權利要求1-3中一項或多項所要求的方法，其中結(jié)構式II的吡喃酮與羥基胺或羥基銨鹽的反應是在脂族或芳族烴中進行，優(yōu)選在選自庚烷、甲苯、二甲苯、氯苯和二氯苯的烴中進行，尤其優(yōu)選在甲苯中進行。
5.根據(jù)權利要求1-4中一項或多項所要求的方法，其中作為堿，使用堿金屬或堿土金屬的氧化物，氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽或其混合物，優(yōu)選氫氧化鈉，碳酸鈉，氫氧化鉀或碳酸鉀或者這些化合物的混合物。
6.根據(jù)權利要求1-5中一項或多項所要求的方法，其中結(jié)構式II的吡喃酮與羥基胺或羥基銨鹽的反應是在20-115℃下，優(yōu)選在20-100℃下，特別優(yōu)選在50-100℃下進行的。
7.根據(jù)權利要求1-6中一項或多項所要求的方法，其中水溶性有機溶劑選自水溶性的醇類，醚類，羧酸類和酮類，優(yōu)選的是選自甲醇，乙醇，異丙醇，乙二醇二甲醚，乙酸和丙酮。
8.根據(jù)權利要求1-7中一項或多項所要求的方法，其中，使用甲醇作為水溶性有機溶劑。
9.根據(jù)權利要求1-8中一項或多項所要求的方法，其中在后處理過程中，PH值設定在0和6之間，優(yōu)選在1和5之間，尤其優(yōu)選在2和4之間。
10.根據(jù)權利要求1-9中一項或多項所要求的方法，其中，對于酸化，使用硫酸，鹽酸，磷酸或乙酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及從相應的吡喃酮和羥基胺或羥基銨鹽制備通式(I)的1-羥基吡啶酮的方法，其中R是苯基或苯氧基，它可以按權利要求1的說明被取代。
文檔編號C07D213/89GK1141629SQ95191775
公開日1997年1月29日 申請日期1995年1月21日 優(yōu)先權日1994年2月23日
發(fā)明者P·庫奇, K·德勒比, M·斯克勒德 申請人:赫徹斯特股份公司