專利名稱：治療心血管疾病，炎癥和免疫病癥的化合物及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療炎癥，心血管疾病和免疫病癥的化合物，藥物組合物及方法。本發(fā)明化合物和藥物組合物通過(guò)用作PAF受體拮抗劑和/或通過(guò)抑制5-脂氧合酶而顯示出上述那些生物活性。
背景技術(shù)：
血小板活化因子(PAF，1-O-烷基-2-乙?；?Sn-甘油-3-磷酸膽堿)為一種極強(qiáng)的具有各種生物活性的炎性磷脂介質(zhì)。PAF是在合適的免疫學(xué)和非免疫學(xué)刺激下，由單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，多形核白細(xì)胞(PMNs)，嗜酸性細(xì)胞，中性白細(xì)胞，天然殺傷性淋巴細(xì)胞，血小板和內(nèi)皮細(xì)胞，以及由腎及賁門(mén)組織生成和釋放的。PAF造成血小板在十分低的濃度下聚集和脫粒。PAF的效力(在10-12至10-9M的活性)，組織水平(皮摩爾)以及短暫的胞質(zhì)(plasma)半衰期(2-4分鐘)類似于其它脂質(zhì)介質(zhì)，如血栓烷A2，前列腺素，和白細(xì)胞三烯。
當(dāng)PAF調(diào)節(jié)主要的生物反應(yīng)時(shí)，它在病理性免疫和炎癥反應(yīng)中也起作用。眾多公開(kāi)的研究已提供了在多種人體疾病中涉及PAF的論據(jù)，這些疾病包括關(guān)節(jié)炎，急性炎，哮喘，內(nèi)毒素休克，疼痛，牛皮癬，眼炎，局部缺血，胃腸潰瘍，心肌梗塞形成，炎癥性腸病，以及急性新生兒呼吸窘迫綜合癥。動(dòng)物模型也證實(shí)在某些病態(tài)中生成PAF或增大PAF水平。因此，用作PAF受體拮抗劑的化合物和/或藥物組合物可用于治療在過(guò)量PAF存在下上述疾病和其它疾病。
象PAF一樣，白細(xì)胞三烯也是極強(qiáng)的局部介質(zhì)，在炎癥和變態(tài)反應(yīng)中起著重要作用，所述炎癥和變態(tài)反應(yīng)包括關(guān)節(jié)炎，哮喘，牛皮癬，以及血栓形成。白細(xì)胞三烯是由脂氧合酶氧化花生四烯酸而生成的直鏈廿烷類化合物?；ㄉ南┧岜?-脂氧合酶氧化成氫過(guò)氧化物5-氫過(guò)氧化花生四烯酸(5-HPETE)，該化合物轉(zhuǎn)變成白細(xì)胞三烯A4，所述A4可依次轉(zhuǎn)變成白細(xì)胞三烯B4，C4，或D4?，F(xiàn)已知過(guò)敏性慢作用物質(zhì)為白細(xì)胞三烯C4，D4，和E4的混合物，所有這些種類白細(xì)胞三烯均為較強(qiáng)的支氣管收縮藥。人們已進(jìn)行了長(zhǎng)期科研努力，以開(kāi)發(fā)能防治或減小這些化合物調(diào)節(jié)的病理性炎癥反應(yīng)的特異性受體拮抗劑或白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑。因此，能抑制5-脂氧合酶的化合物和/或藥物組合物可用于治療體內(nèi)存在過(guò)量白細(xì)胞三烯的疾病。
在PAF和白細(xì)胞三烯引起的明顯的病理性免疫和炎癥反應(yīng)的條件下，需要尋找新的能顯示出PAF受體拮抗活性和/或抑制5-脂氧合酶(5-LO)活性的化合物和組合物。
發(fā)明概述式I所示的2，5-二芳基四氫噻吩，四氫呋喃以及1，3-二芳基環(huán)戊烷為PAF和/或5-LO的抑制劑。它們可用于治療病理性免疫病，炎癥或心血管障礙。 式I其中Ar1代表下述兩基團(tuán)中的任一個(gè) Ar2代表 并且其中W獨(dú)立選自-AN(OM)C(O)N(R3)R4，-AN(R3)C(O)N(OM)R4，-AN(OM)C(O)R4，-AC(O)N(OM)R4，-N(OM)C(O)N(R3)R4，-N(R3)C(O)N(OM)R4，-N(OM)C(O)R4，-C(O)N(OM)R4，-S(O)nR3，-S(O)n-CH2C(O)A，-S(O)n-CH2CH(OH)A，和-C(O)NHA，X代表O，S，S(O)，CR5，Y1，Y2獨(dú)立選自(a)氫；(b)低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，烷芳基；(c)-AN(OM)C(O)N(R3)R4，-AN(R3)C(O)N(OM)R4，-AN(OM)C(O)R4，-AC(O)N(OM)R4，-AN(R3)C(O)N(OM)R4，-C(O)N(OM)R4，和-C(O)NHR3，其中A選自取代或未取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷基-烷氧基，-低級(jí)烷基-雜環(huán)-低級(jí)烷基-，具體講包括-CH2-雜環(huán)-CH2-，其中雜環(huán)優(yōu)選為呋喃或吡啶，較優(yōu)選地，其中烷基取代基在呋喃環(huán)的2和5位，或在吡啶環(huán)的2和6位，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，烷芳基或芳烷基；M選自氫，可藥用的陽(yáng)離子，和代謝可解離的離去基團(tuán)；R1和R2獨(dú)立選自氫，低級(jí)烷基，優(yōu)選1-6碳原子的低級(jí)烷基，如，甲基，環(huán)丙基-甲基，乙基，異丙基，丁基，戊基和己基，以及C3-8環(huán)烷基，例如，環(huán)-戊基，鹵代低級(jí)烷基，尤其是C1-6鹵代低級(jí)烷基，例如，三氟甲基，鹵素，尤指氟，-COOH；R3和R4獨(dú)立選自下述基團(tuán)氫，取代或未取代的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被S，N，或O替代的取代或未取代烷基，取代或未取代的C3-10環(huán)烷基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被S，N，或O替代的取代或未取代C3-10環(huán)烷基，優(yōu)選低級(jí)烷基，鏈烯基，優(yōu)選低級(jí)鏈烯基，炔基，優(yōu)選低級(jí)炔基，芳基，優(yōu)選苯基，芳烷基，優(yōu)選芐基，烷芳基，優(yōu)選甲苯基，C1-6烷氧基-C1-10烷基，C1-6烷硫基-C1-10烷基，C1-6羥基-C1-6烷基，C1-6羰基-C1-6烷基，C1-6氨基-C1-6烷基；R5選自下述基團(tuán)(a)氫；
(b)低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，烷芳基；(c)-AN(OM)C(O)N(R3)R4，-AN(R3)C(O)N(OM)R4，-AN(OM)C(O)R4，-AC(O)N(OM)R4，-AC(O)N(OM)R4，-AS(O)nR3，-AS(O)n-CH2C(O)R3，-AS(O)n-CH2CH(OH)R3，-AC(O)NHR3，其中各n獨(dú)立為0，1或2；A選自取代或未取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，烷芳基或芳烷基；M選自氫，可藥用陽(yáng)離子，或可代謝解離的離去基團(tuán)。
優(yōu)選具有下述結(jié)構(gòu)的式I化合物及其可藥用鹽 其中A，R3和R4獨(dú)立選自如上所定義的基團(tuán)，X代表N或C-OCH3，且n的定義如上。
較優(yōu)選具有下述結(jié)構(gòu)的式I化合物及其可藥用鹽 其中R3和R4獨(dú)立選自上面所定義的基團(tuán)，優(yōu)選R3和R4獨(dú)立選自上面所定義的優(yōu)選基團(tuán)；X代表N或C-OCH3，且m代表2-10。 優(yōu)選方案的詳細(xì)描述A.優(yōu)選化合物的描述和特性除非另有說(shuō)明，本文中所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指飽和的直鏈，支鏈，或環(huán)狀C1至C10烴，具體講包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)戊基，異戊基，新戊基，己基，異己基，環(huán)己基，3-甲基戊基，2，2-二甲基丁基，和2，3-二甲基丁基。
除非另有說(shuō)明，本文中所用術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指C1至C6飽和的直鏈，支鏈，或環(huán)狀(在C5-6情況下)炔，具體講包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)戊基，異戊基，新戊基，己基，異己基，環(huán)己基，3-甲基戊基，2，2-二甲基丁基，和2，3-二甲基丁基。
除非另有說(shuō)明，本文中所用術(shù)語(yǔ)“烯基”是指具有至少一個(gè)雙鍵的C2至C10的直鏈，支鏈或環(huán)狀(在C5-6情況下)烴。
另有說(shuō)明除外，本文中所用術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烯基”是指C2至C6烯基，具體講包括乙烯基和烯丙基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基氨基”是指具有一或兩個(gè)低級(jí)烷基取代基的氨基。
除非另有說(shuō)明，本文中所用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指具有至少一個(gè)三鍵的C2至C10直鏈或支鏈烴。
除非另有說(shuō)明，本文中所用術(shù)語(yǔ)“低級(jí)炔基”是指C2至C6炔基，具體講包括乙炔基和丙炔基。
除非另有說(shuō)明，本文中所用術(shù)語(yǔ)“芳基”是指苯基或取代苯基，其中所述取代基為鹵素或低級(jí)烷基。
除非另有說(shuō)明，本文中所用術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟，氯，溴，和碘。
除非另有說(shuō)明，本文中所用術(shù)語(yǔ)“鹵代”(烷基，烯基，或炔基)是指基團(tuán)中至少一個(gè)氫被鹵原子替代的(烷基，烯基，或炔基)基團(tuán)。
除非另有說(shuō)明，本文中所用術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)或雜芳環(huán)”是指芳環(huán)中包含至少一個(gè)硫，氧，或氮的芳族部分。非限制性實(shí)例包括吡咯基，呋喃基，吡啶基，1，2，4-噻二唑基，嘧啶基，噻吩基，異噻吩基，咪唑基，四唑基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，苯并噻吩基，異苯并呋喃基，吡唑基，吲哚基，嘌呤基，咔唑基，苯并咪唑基，和異噁唑基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指具有烷基取代基的芳基。
術(shù)語(yǔ)“烷芳基”是指具有芳基取代基的烷基。
術(shù)語(yǔ)“取代的(如取代烷基)”是指選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基鹵素，羥基，氨基，C1-C6烷基氨基，C1-C15二烷基氨基，氨基甲?；珻1-C6N-烷基氨基甲?；?，C1-C15N，N-二烷基氨基甲?；?，氰基，硝基，C1-C15二烷基-氨磺?；珻F3，C1-C6?；?，C1-C6烷氧基，羧基，C2-C6羧酸，甲酰氨基，烯丙基，硫代，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6鹵代烷基磺?；?，C1-C6烷基亞硫?；?，C1-C6鹵代烷基亞硫?；?，芳硫基，C2-C6鹵代烷氧基等等。
術(shù)語(yǔ)“有機(jī)或無(wú)機(jī)陰離子”是指載有陰電荷且能用作鹽的陰電部分的有機(jī)或無(wú)機(jī)部分。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子”是指具有正電荷的有機(jī)或無(wú)機(jī)部分，并且可與藥物制劑，例如作為鹽中的陰離子，結(jié)合施用。藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的，它們包括但不限于鈉，鉀和季胺。
術(shù)語(yǔ)“可代謝解離的離去基團(tuán)”是指在體內(nèi)可與其所連接的分子解離的結(jié)構(gòu)部分，它包括但不限于有機(jī)或無(wú)機(jī)陽(yáng)離子、可藥用陽(yáng)離子，?；?例如(烷基)C(O)，包括乙?；?、丙?；投□；?，烷基、磷酸根、硫酸根和磺酸根。
術(shù)語(yǔ)可藥用鹽或復(fù)合物是指保持了上述化合物所需的生物活性和只有最小不需要毒性作用的物質(zhì)。
術(shù)語(yǔ)PAF受體拮抗劑是指以30μM或更低的結(jié)合常數(shù)與PAF受體結(jié)合的化合物。
術(shù)語(yǔ)5-脂肪氧合酶抑制劑是指在破裂細(xì)胞(broken call)系統(tǒng)內(nèi)，在30μM或更低濃度下可抑制酶的化合物。
術(shù)語(yǔ)可藥用活性衍生物是指給受者施用后能夠直接或間接提供活性成分的任何化合物，化合物公開(kāi)如下本發(fā)明優(yōu)選的2，5-二芳基四氫噻吩和四氫呋喃和1，3-二芳基環(huán)戊烷表現(xiàn)出PAF受體拮抗劑活性，其IC50值是約1nM-約1μM，它們還可以抑制5-脂肪氧化酶，這時(shí)的IC50值是約50nM-約10μM，或它們具有這兩種活性，因此這些化合物可用于治療患有免疫、過(guò)敏或心血管疾病的哺乳動(dòng)物包括人類，這些疾病是通過(guò)PAF或5-脂肪氧合酶產(chǎn)物調(diào)節(jié)的。
B.立體化學(xué)這里公開(kāi)的2，5-二芳基四氫呋喃、四氫噻吩和1，3-環(huán)戊烷存在著一系列立體構(gòu)型。在中心環(huán)上的碳原子2和5是手性的，因此對(duì)中心環(huán)來(lái)說(shuō)存在著最低數(shù)目的非對(duì)映體對(duì)。每種非對(duì)映體都以一組對(duì)映體形式存在，因此，僅以手性C2和C5原子而言，化合物是四種對(duì)映體的混合物。因此，本發(fā)明也涉及各個(gè)分離的對(duì)映體，以及其所有可能的混合物。
如果中心環(huán)的碳原子3和4上存在著非氫取代基，那么C3和C4原子也是手性的，并可以非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)的形式存在，這也是四種對(duì)映體的混合物。
這里所述的活性化合物的R基團(tuán)可能包括手性碳，并因此包括旋光中心。
C.藥物組合物遭受著發(fā)炎性疾病，特別是PAF或5-脂肪氧合酶產(chǎn)物調(diào)節(jié)的疾病威脅的人類、馬、犬、牛和其它動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物，可以通過(guò)給患者施用有效量的一種或多種上述化合物或其可藥用衍生物或其鹽得到治療以減少氧自由基的生成，可藥用物質(zhì)是加在可藥用載體或稀釋劑中的。活性物質(zhì)可以通過(guò)任何合適的途徑施用，例如口服，非腸道，靜脈，真皮下，皮下或局部施用，可以液體、乳膏，凝膠或固體的形式施用。
通常活性物質(zhì)是包含在可藥用載體或稀釋劑中的，其用量是足以達(dá)到治療有效而又對(duì)所治療的病人沒(méi)有嚴(yán)重的毒性作用的量。在上述所有的情況下，活性化合物的優(yōu)選的劑量是在每天約0.01-300mg/kg，優(yōu)選0.1-100mg/kg范圍內(nèi)，更常用是在每天0.5-約25mg/kg受體體重范圍內(nèi)。局部施用的典型劑量是在合適的載體中0.01-3％wt/wt的范圍內(nèi)?？伤幱醚苌锏挠行┝糠秶梢愿鶕?jù)欲施用母體化合物的重量計(jì)算。如果衍生物本身有活性，可如上所述采用衍生物的重量估計(jì)有效劑量范圍，或根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的其它方法估計(jì)。
化合物可以任一單位劑量形式方便施用，包括但不限于其中含1-3000mg，優(yōu)選5-500mg活性成分/單位劑量的形式。通?？诜┝?5-250mg是很適用的。
施用活性成分時(shí)應(yīng)使得達(dá)到活性化合物的最高血漿濃度，為約0.01-30mM，優(yōu)選約0.1-10mM。可以通過(guò)，例如靜脈注射任選地溶于鹽水或含水介質(zhì)中的活性成分的溶液或制劑，或通過(guò)施用活性成分的大丸劑達(dá)到這一濃度。
活性化合物或其可藥用衍生物或鹽可以和對(duì)所需作用無(wú)害的其它活性物質(zhì)混合，或與有助于所需作用的物質(zhì)混合，這些物質(zhì)如抗生素，抗菌劑，其它抗炎劑或抗病毒化合物。
D.生物活性可采用許多的生物試驗(yàn)方法評(píng)估化合物作為PAF受體拮抗劑的能力，包括化合物與PAF受體結(jié)合的能力，和化合物對(duì)各種PAF調(diào)節(jié)的通道的作用?？梢圆捎萌魏芜@些已知的試驗(yàn)方法驗(yàn)證所公開(kāi)的化合物作為PAF拮抗劑的能力。
例如，已知PAF引起的血濃縮和微循環(huán)滲透性增加可導(dǎo)致血漿體積的減少。PAF調(diào)節(jié)的急性循環(huán)障礙可以作為評(píng)估化合物作為PAF拮抗劑能力的試驗(yàn)的基礎(chǔ)，這是在動(dòng)物模型如小鼠中通過(guò)分析化合物對(duì)PAF誘導(dǎo)的血漿體積減少的作用進(jìn)行的。
內(nèi)毒素血癥導(dǎo)致可刺激多種生理反應(yīng)的化學(xué)遞質(zhì)包括廿類(eicosanoids)，PAF和腫瘤壞死因子(TNF)的釋放，多種生理反應(yīng)包括發(fā)燒，高血壓，白細(xì)胞增多以及葡萄糖和脂質(zhì)代謝障礙。細(xì)胞內(nèi)毒素可引起嚴(yán)重的休克和死亡。細(xì)胞內(nèi)毒素導(dǎo)致的小鼠死亡率是評(píng)估化合物對(duì)內(nèi)毒素性休克的藥理作用的有用的動(dòng)物模型。
也可采用許多的生物試驗(yàn)方法評(píng)估化合物抑制5-脂肪氧合酶的能力，例如小鼠嗜堿(染色)白血病細(xì)胞胞質(zhì)溶膠5-脂肪氧合酶(RBL)被廣泛用于研究白細(xì)胞三烯的生物合成。抑制5-脂肪氧合酶的化合物降低了白細(xì)胞三烯的水平。
評(píng)估化合物抑制5-脂肪氧合酶能力的另一個(gè)生物試驗(yàn)方法是建立在典型的發(fā)炎藥理模型的基礎(chǔ)上的，這種發(fā)炎是通過(guò)給小鼠耳中局部施用花生四烯酸產(chǎn)生的。在施用后，通過(guò)5-脂肪氧合酶將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為多種白細(xì)胞三烯(及其它調(diào)節(jié)因子)，它可引起血流變化，紅斑變化，和可以增強(qiáng)血管舒張和血管通透性。通過(guò)比較處理耳朵和對(duì)照耳朵的厚度測(cè)量產(chǎn)生的水腫。抑制5-脂肪氧合酶的制劑可通過(guò)減少由花生四烯酸產(chǎn)生的生化遞質(zhì)而降低水腫反應(yīng)。
E.優(yōu)選化合物的合成這里公開(kāi)的2，5-二芳基四氫呋喃和四氫噻吩可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的一系列方法制備，這些方法包括在下述文獻(xiàn)中公開(kāi)的方法Biftu，et al.U.S.專利No.4,539,332，4,757,084，4,996,203和5,001,123，和歐洲專利申請(qǐng)No.90306234.7，90306235.4和89202593.3。
1，3-二芳基環(huán)戊烷可以通過(guò)Graham等(1，3-二芳基環(huán)戊烷A New Class of Potent PAF 5 Receptor Antagonists.197thACS National Meeting，Dallas，Texas，April 9-14，1989，Divisionof Medicinal Chemistry，poster no.25(摘要))所述的方法制備，或可通過(guò)其它已知的方法制備。
羥基脲的一般制備方法是R-NH2三光氣→R-N＝C＝OR’-NH-OH→ 其中R是2，5-二芳基四氫噻吩或四氫呋喃；有或沒(méi)有連接部分的1，3-二芳基環(huán)戊烷，和R’為如上詳細(xì)定義中所述的結(jié)構(gòu)部分。
逆羥基脲(reverse hydroxyureas)的一般制備方法是
1. R-NO2Zn/H2→R-NHOH R’-NCO→or Rh/C，N2H4 異羥肟酸的一般制備方法是RCO2H草酰氯→R-COClR’-NH(OH)→ 逆異羥肟酸的一般制備方法是 下述反應(yīng)路線(1-10)說(shuō)明了這里采用的優(yōu)選的合成方法，在反應(yīng)路線后的實(shí)施例是代表性的，這些實(shí)施例僅僅是說(shuō)明性的，并不是為了限制本發(fā)明的范圍。
反應(yīng)路線1
反應(yīng)路線2
反應(yīng)路線3
反應(yīng)路線4
反應(yīng)路線5
反應(yīng)路線6
反應(yīng)路線8
反應(yīng)路線9
反應(yīng)路線10 實(shí)施例13-(N，N-二甲基氨基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酮(化合物101)將3，4，5-三甲氧基乙酰苯(50g，237.8mmol)，仲甲醛(9.75g，304.7mmol)，二甲基胺鹽酸鹽(26.42g，324.0mmol)和5ml濃鹽酸溶于200ml無(wú)水乙醇中并回流10小時(shí)。加入另外的二甲基胺鹽酸鹽(13.21g，162.0mmol)和仲甲醛(9.75g，304.7mmol)并再使溶液回流。經(jīng)過(guò)54小時(shí)后(總反應(yīng)時(shí)間)，加入80ml 10％鹽酸和500ml水并用乙醚提取得到的溶液。用10％氫氧化鈉將酸性水層調(diào)至pH10，用乙酸乙酯提取所得的堿性溶液，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到57.5g黃色油狀物(92％)。1H NMR(CDCl3)δ2.30(s，6H)；2，74(t，2H)；3.11(t，3H)；3.91(s，9H)；7.23(s，1H)；7.32(s，1H).3-(N，N，N-三甲基氨基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酮碘化物(化合物102)將3-(N，N-二甲基氨基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酮(57g，213.5mmol)溶于200ml無(wú)水乙醚中。向所得的溶液中加入甲基碘(57.6g，405.7mmol)。白色沉淀立即生成，并在室溫另外攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，通過(guò)抽濾分離產(chǎn)物(83.8g，96％)。3，4，5-三甲氧基苯基乙烯基酮(化合物103)將3-(N，N，N-三甲基氨基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酮碘化物(50g，120mmol)溶于水(500ml)中并加入乙酸乙酯(500ml)，回流下劇烈攪拌混合物3小時(shí)，冷卻反應(yīng)混合物并分離各層。向水層中加入乙酸乙酯(400ml)并將其回流1.5小時(shí)。冷卻所得的反應(yīng)混合物并分離，用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮得到油狀物(14.7g，54％)，通過(guò)快速柱色譜法將其純化，采用3∶1己烷/乙酸乙酯作為溶液進(jìn)行洗脫。1H NMR(CDCl3)δ3.92(s，9H)；5.92(d，1H)；6.44(d，1H)；7.12(m，1H)；7.22(s，2H).3-甲氧基-4-羥基乙氧基-6-碘代苯甲醛(化合物104)向5-碘代香草醛(25g，90mmol)的DMF(100ml)溶液中加入碳酸鉀(18.6g，135mmol)，在40℃加熱混合物16小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用水(500ml)驟冷，用乙酸乙酯提取。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮得到油狀物，然后通過(guò)柱色譜法(硅膠，2∶1己烷/乙酸乙酯)純化，得到產(chǎn)物(16.6g，57％)。1H NMR(CDCl3)δ2.70(t，1H)；3.92(t，2H)；3.92(s，3H)；3.94(s，3H)；4.29(t，2H)；7.44(s，1H)；7.87(s，1H)；9.85(9，1H).1-(3-甲氧基-4-羥基乙氧基-5-碘代苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，4-丁二酮(化合物105)在60℃溫度下，將3，4，5-三甲氧基苯基乙烯基酮(4.8g，21.6mmol)，3-甲氧基-4-羥基乙氧基-6-碘代苯甲醛(5.7g，17.8mmol)和3-芐基-5-(2-羥基乙基〕-4-甲基噻吩鎓氯化物(1.9g，7.0mmol)在三乙胺(20ml)中攪拌16小時(shí)。然后用10％鹽酸酸化反應(yīng)混合物并用二氯甲烷提取，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，然后通過(guò)柱色譜法(硅膠，1∶1己烷/乙酸乙酯)純化產(chǎn)物，得到固體(9.7g，51％)。1H NMR(CDCl3)δ3.41(m，4H)；3.90(m，2H)；3.92(s，3H)；3.93(s，9H)；4.26(t，2H)；7.29(s，2H)；7.57(d，1H)；8.08(d，IH).1-(3-甲氧基-4-羥基乙氧基-5-碘代苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，4-丁二醇(化合物106)將1-(3-甲氧基-4-羥基乙氧基-5-碘代苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，4-丁二酮(11.6g，21.3mmol)加到120ml四氫呋喃和240ml甲醇中，向此溶液中滴加入硼氫化鈉(1.45g，38.4mmol)的60ml水溶液。在室溫?cái)嚢杷玫姆磻?yīng)混合物2.5小時(shí)，然后冷卻，用水驟冷，并用乙酸乙酯提取水層。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到產(chǎn)物(11.8g，98.8％)。1HNMR(CDCl3)δ1.84(m，4H)；3.84(m，2H)；3.86(s，3H)；(s，9H)；4.15(t，2H)；4.68(m，2H)；6.57(s，2H)；6.91(9，1H)；7.32(s，1H).反式-2-(3-甲氧基-4-羥基乙氧基-5-碘代苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物107)
在0℃30分鐘內(nèi)向1-(3-甲氧基-4-羥基乙氧基-5-碘代苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，4-丁二醇(11.8mg，21.5mmol)的氯仿(100ml)溶液中，滴加入三氟乙酸(9.82g，86.1mmol)的氯仿(100ml)溶液。在0℃攪拌所得的溶液2小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用1N氫氧化鈉溶液使反應(yīng)混合物驟冷并加入氯仿(100ml)，用1N氫氧化鈉溶液，水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮得到油狀物，這是順式和反式的混合物。然后通過(guò)柱色譜(硅膠，1∶1己烷/乙酸乙酯)分離反式異構(gòu)體(4.7g，41.4％)，它是先被洗脫的異構(gòu)體。1H NMR(CDCl3)δ1.99(m，2H)；2.47(m，2H)；3.83(t，2H)；3.84(s，3H)；3.87(s，3H)；3.89(s，6H)；4.16(t，2H)；5.18(m，2H)；6.62(s，2H)；6.96(d，1H)；7.39(d，1H).反式-2-(3-甲氧基-4-甲基磺酰氧基乙氧基-5-碘代苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物108)在0℃向反式-2-(3-甲氧基-4-羥基乙氧基-5-碘代苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-四氫呋喃(4.7g，8.87mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，加入甲磺酰氯(3.05g，26.6mmol)和三乙胺(2.26g，26.60mmol)。在0℃攪拌所得的反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空蒸除溶劑并通過(guò)柱色譜法(硅膠，1∶1己烷/乙酸乙酯)純化殘留物(4.17g，77.3％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.98(m，2H)；2.45(m，2H)；3.15(s，3H)；3.84(s，3H)；3.88(s，9H)；4.26(t.2H)；4.61(t，2H)；5.17(m，2H)；6.62(s，2H)；6.96(d，1H)；7.38(d，1H).制備反式-2-[4-(2-(N’-羥基-N’-取代的脲基)乙氧基)-3-甲氧基-5-甲磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物1-3，反應(yīng)路線1)反式-2-[4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基-5-甲硫基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物202，反應(yīng)路線1)向反式-2-[4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基-5-碘代苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物201)(6.78g，12.79mmol)的80ml DMF溶液中，加入銅粉(6.91g，108.74mmol)和二甲基二硫化物(2.3ml，25.58mmol)。在140℃攪拌反應(yīng)20小時(shí)，然后冷卻混合物，過(guò)濾并用乙酸乙酯洗滌。向?yàn)V液中加入水并用乙酸乙酯提取混合物，用水洗滌有機(jī)層三次，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到油狀物，通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，1∶1己烷/乙酸乙酯)將其純化(5.2g，90.3％)。1H NMR(CDCl3)δ1.99(m，2H)；2.46(s，3H)；2.47(m，2H；3.79(m，2H)；3.83(s，3H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.20(t，2H)；5.20(m，2H)；6.61(s，2H)；6.82(s，2H).反式-2-[4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物203，反應(yīng)路線1)將單過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂(10.4g，20.95mmol)的30ml水懸浮液，加到化合物202(5.03g，11.18mmol)的80ml乙腈溶液中，在室溫?cái)嚢杷玫姆磻?yīng)混合物3小時(shí)，然后加入水并用乙酸乙酯提取混合物。用10％碳酸鈉溶液，水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到產(chǎn)物(5g，92.8％)。1H NMR(CDCl3)δ2.00(m，2H)；(m，2H)；3.26(s，2H)；3.84(s，3H)；3.87(m，2H)；3.88(s，6H)，(s，3H)；4.44(m，2H)；5.22(m，2H)；6.61(s，2H)；7.31(d，1H)；7.53(d，1H).反式-2-[4-(2-甲基磺酰氧基乙氧基)-3-甲氧基-6-甲磺?；?苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物204，反應(yīng)路線1)在0℃向化合物203(5g，10.37mmol)的30ml二氯甲烷溶液中，加入甲磺酰氯(1.78g，15.56mmol)和三乙胺(2.36g，23.34mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3小時(shí)。真空蒸除溶劑并通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，1∶1己烷/乙酸乙酯)純化殘留物(4.82g，83.0％)。1H NMR(CDCl3)δ1.99(m，2H)；2.48(m，2H)；3.12(s，3H)；3.26(s，3H)；3.83(s，3H)；3.88(s，6H)；3.92(s.3H)；4.42(t，2H)；4.61(t，2H)；5.22(m，2H)；6.60(t，2H)；7.31(d，1H)；7.51(d，1H).反式-2-[4-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙氧基)-3-甲氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物205，反應(yīng)路線1)向化合物204(500mg，0.89mmol)的25ml乙醇溶液中，加入碳酸鉀(122.3mg，0.88mmol)和鄰苯二甲酰亞胺的鉀鹽(248mg，1.34mmol)，回流反應(yīng)混合物16小時(shí)，用水驟冷反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯提取。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到油狀物，通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，1∶1己烷/乙酸乙酯)將其純化(410mg，75.2％)。1H NMR(CDCl3)δ1.99(m，2H)；2.46(m，2H)；3.28(s.3H)；(s，3H)；3.88(s，6H)；3.91(s，3H)；4.15(t，2H)；4.32(t，2H)；(m，2H)；6.61(s，2H)；7.20(d，1H)；7.51(d，1H)；7.73(m，2H)；7.87(m，2H).反式-2-[4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物206，反應(yīng)路線1)向化合物205(100mg，0.16mmol)的5ml乙醇溶液中加入肼一水合物(52.5mg，1.64mmol)，回流反應(yīng)混合物20小時(shí)。用水驟冷反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯提取。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ1.99(m，2H)；2.49(m，2H)；3.12(m，2H)；3.26(3，3H)；3.83(s，3H)；3.88(s，6H)；3.92(s，3H)；4.24(t，2H)；5.21(m，2H)；6.61(s，2H)；7.29(d，1H)；7.51(d，1H).反式-2-[4-(2-(N’-甲基-N’-羥基脲基)乙氧基)-3-甲氧基-5-甲基磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物1，反應(yīng)路線1)向化合物206(20mg，0.042mmol)的3ml二氯甲烷溶液中加入三光氣(4.1mg，0.014mmol)和三乙胺(4.2mg，0.042mmol)?；亓鞣磻?yīng)混合物2小時(shí)，然后用冰浴冷卻，向此冷卻的溶液中加入三乙胺(18.9mg，0.187mmol)和甲基羥胺鹽酸鹽(10.4mg，0.125mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜，真空蒸除溶劑，通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯)分離產(chǎn)物(17mg，73.9％)。1H NMR(CDCl3)δ2.00(m，2H)；2.49(m，2H)；3.17(s，3H)；3.24(2，3H)；3.64，m，2H)；3.85(s，3H)；3.89(s，6H)；3.94(s，3H)；4.38(t，2H)；5.22(m，2H)；6.49(s，IH)；6.62(s，2H)；6.85(t，1H)；7.29(d.1H)；7.52(d，1H).反式-2-[4-(2-(N’-丁基-N’-羥基脲基)乙氧基)-3-甲氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物2，反應(yīng)路線1)向化合物206(36mg，0.075mmol)的3ml二氯甲烷溶液中加入三光氣(7.3mg，0.025mmol)和三乙胺(7.6mg，0.075mmol)?；亓鞣磻?yīng)混合物2小時(shí)，然后用冰浴冷卻，向此冷卻的溶液中加入三乙胺(34.1mg，0.34mmol)和丁基羥胺鹽酸鹽(28.1mg，0.22mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜，真空蒸除溶劑，通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯)分離產(chǎn)物(17mg，73.9％)。1H NMR(CDCl3)δ0.94(t，3H)；1.34(m，2H)；1.59(m，2H)；2.00(m，2H)；2.49(m，2H)；3.24(s，3H)；3.51(t，2H)；3.65(m，2H)；3.84(s，3H)；3.89(s，6H)；3.93(s，3H)；4.38(t，2H)；5.22(m，2H)；6.62(s，2H)；6.82(t，1H)；7.29(d，1H)；7.51(d，1H).反式-2-[4-(2-(N’-環(huán)己烷基-N’-羥基脲基)乙氧基)-3-甲氧基-5-甲基磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物3，反應(yīng)路線1)向化合物206(36mg，0.075mmol)的3ml二氯甲烷溶液中加入三光氣(7.3mg，0.025mmol)和三乙胺(7.6mg，0.075mmol)?；亓鞣磻?yīng)混合物2小時(shí)，然后用冰浴冷卻，向此冷卻的溶液中加入三乙胺(34.1mg，0.34mmol)和環(huán)己基羥胺鹽酸鹽(34.0mg，0.22mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜，真空蒸除溶劑，通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯)分離產(chǎn)物(22mg，47.2％)。1H NMR(CDCl3)δ1.12-1.96(m，10H)；2.82(m，1H)；2.00(m，2H)；2.50(m，2H)；3.25(s，3H)；3.66(m，2H)；3.85(s，3H)；3.89(s，6H)；3.94(s，3H)；4.38(t，2H)；5.23(m，2H)；6.62(s，2H)；6.86(t，1H)；7.29(d，1H)；7.53(d，1H).實(shí)施例2制備反式-2-[4-(2-(N-羥基-N’-取代的脲基)乙氧基)-3-甲氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物4-6，反應(yīng)路線1)反式-2-[4-(2-N-羥基氨基乙氧基)-3-甲氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物207，反應(yīng)路線1)向化合物204(930mg，1.66mmol)的10ml乙醇溶液中，加入碳酸鈉(396mg，3.74mmol)和羥胺鹽酸鹽(173.1mg，2.49mmol)?；亓魉玫姆磻?yīng)混合物16小時(shí)，冷卻到室溫，用水驟冷并用乙酸乙酯提取。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題產(chǎn)物(800mg，97％)。1HNMR(CDCl3)δ2.00(m，2H)；2.49(m，2H)；3.26(m，2H)；3.36(m，2H)；3.83(s，3H)；3.88(s，6H)；3.92(s，3H)；4.40(m，2H)；5.21(m，2H)；6.61(s，2H)；7.30(d，1H)；7.51(d，1H).反式-2-[4-(2-(N-羥基-N’-氫脲基)乙氧基)-3-甲氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物4，反應(yīng)路線1)向化合物207(50mg，1.66mmol)的1ml二氯甲烷溶液中加入異氰酸三甲基甲硅烷基酯(11.6mg，0.101mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30分鐘，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨溶液并用乙酸乙酯提取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到油狀物，通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯)將其純化(35mg，64.9％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.02(m，2H)；2.51(m，2H)；3.32(s，3H)；3.85(s，3H)；3.89(s，6H)；3.95(s，3H)；3.98(t，2H)；4.38(t，2H)；5.22(m，2H)；6.62(s，2H)；7.32(d，1H)；7.52(d，1H)；7.97(s，1H).反式-2-[4-(2-(N-羥基-N’-甲基脲基)乙氧基)-3-甲氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物5，反應(yīng)路線1)向化合物207(50mg，0.101mmol)的0.5ml二氯甲烷溶液中加入異氰酸甲酯(5.7mg，0.101mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物30分鐘，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨溶液并用乙酸乙酯提取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到油狀物，通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯)將其純化(42mg，75.4％)。
1H NMR(CDCl3)51.99(m，2H)；2.48(m，2H)；2.85(d，3H)；3.29 Is，3H)；3.82(s，3H)；3.87(s，6H)；3.91(m，2H)；3.92(s，3H)；4.35(t，2H)；5.20(m，2H)；6.01(t，1H)；6.60(s，2H)；7.29(d，1H)；7.49(d，1H)；7.74(s，1H).反式-2-[4-(2-(N-羥基-N’-丙基脲基)乙氧基)-3-甲氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物6，反應(yīng)路線1)向化合物207(40mg，0.080mmol)的0.5ml二氯甲烷溶液中加入異氰酸丙酯(6.9mg，0.080mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物30分鐘，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨溶液并用乙酸乙酯提取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到油狀物，通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯)將其純化(36mg，76.9％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.94(t，3H)；1.55(m，2H)；2.00(m，2H)；2.48(m，2H)；3.22(m，2H)；3.30(s，3H)；3.83(s，3H)；3.87(s，6H)；3.92(m，2H)；3.94(s，3H)；4.38(t，2H)；5.25(m，2H)；6.10(t，1H)；6.60(s，2H)；7.30(d，1H)；7.51(d，1H)；7.77(s，1H).實(shí)施例3制備反式-2-[3-(2-(N’-羥基-N’-取代的脲基)乙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物7-16，反應(yīng)路線2)1-(3-芐氧基-4-丙氧基-5-甲基磺?；交?-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，4-丁二醇(化合物209，反應(yīng)路線2)
將化合物208(15g，26.3mmol)加到100ml四氫呋喃和200ml甲醇中向此溶液中滴加入硼氫化鈉(1.79g，47.4mmol)的50ml水溶液。在室溫?cái)嚢杷玫姆磻?yīng)混合物2.5小時(shí)，冷卻，用水驟冷并用乙酸乙酯提取水層。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮得到標(biāo)題化合物(15.2g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ0.98(t，3H)；2.85(m，6H)；3.25(s，3H)；3.83(s，3H)；3.88(s，6H)；4.15(t，2H)；4，72(m，2H)；5.23(s，2H)；6.57(s，2H)；7.32(d，1H)；7.43(m，4H)；7.48(d，1H).反式-2-(3-芐氧基-4-丙氧基-5-甲基磺酰基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物210，反應(yīng)路線2)在0℃20分鐘內(nèi)向化合物209(7g，12.2mmol)的38ml氯仿溶液中，滴加入三氟乙酸(5.58g，48.9mmol)的38ml氯仿溶液。在0℃攪拌所得的溶液2小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用10％氫氧化鈉溶液使反應(yīng)混合物驟冷，用二氯甲烷提取并用10％氯化鈉溶液，水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到順式和反式異構(gòu)體的混合物。然后通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，2∶1己烷/乙酸乙酯)分離反式異構(gòu)體(2.76g，40.7％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.00(t，3H)；1.85(m，2H)；1.99(m，2H)；2.48(m，2H)；3.27(s，3H)；3.83(s，3H)；3.88(s，6H)；4.16(t，2H)；5.17(s，2H)；5.22(m，2H)；6.61(s，2H)；7.36(d，1H)；7.43(m，4H)；7.54(d，2H).反式-2-(3-芐氧基-4-丙氧基-5-丙基磺酰基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物211，反應(yīng)路線2)在-78℃溫度下，向攪拌下的化合物210(1g，1.80mmol)的4ml無(wú)水THF溶液中，滴加入二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(4.17ml，4.17mmol)，在此溫度保持20分鐘后，滴加入碘乙烷(2.14g，13.75mmol)，并且再經(jīng)過(guò)1.5小時(shí)后加入水。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，并通過(guò)快速柱色譜法分離產(chǎn)物(硅膠，2∶1己烷/乙酸乙酯，0.9g，85.7％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.00(t，3H)；1.01(t，3H)；1.74(m，2H)；1.85(m，2H)；1.99(m，2H)；2.47(m，2H)；3.40(m，2H)；3.84(3，3H)；3.88(s，6H)；4.16(t，2H)；5.16(9，2H)；5.21(m，2H)；6.61(s，2H)；7.36(d，1H)；7.42(m，4H)；7.51(d，1H).反式-2-(3-羥基-4-丙氧基-5-丙基磺?；交?-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物212，反應(yīng)路線2)在球壓(balloon pressure)下采用10％鈀/炭(200mg)氫化化合物211(1g，1.71mmol)的15ml乙酸乙酯溶液1.5小時(shí)，通過(guò)硅藻土濾除催化劑，并真空蒸發(fā)濾液得到產(chǎn)物(910mg，108％)。1H NMR(CDCl3)δ1.00(t，3H)；1.10(t，3H)；1.72(m，2H)；1.91(m，2H)；1.99(m，2H)；2.48(m，2H)；3.34(m，2H)；3.82(m，2H)；3.84(5，3H)；3.88(s，6H)；4.12(t，2H)；5.21(m，2H)；6.61(s，2H)；7.32(d，1H)；7.49(d，1H).反式-2-[3-(2-(N-芐氧基羰基氨基)乙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物213，反應(yīng)路線2)向化合物212(910mg，1.84mmol)的5ml DMF溶液中加入碳酸鉀(754mg，5.46mmol)和2-溴-1-(N-芐氧基羰基)乙胺(564mg，2.18mmol)(反應(yīng)物的制備如下所述)。在40℃攪拌所得的反應(yīng)混合物20小時(shí)，用水驟冷反應(yīng)并用乙酸乙酯提取。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，1∶1己烷/乙酸乙酯)分離產(chǎn)物(1.01g，82.1％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.00(t，3H)；1.05(t，3H)；1.72(m，2H)；1.86(m，2H)；1.99(m，2H)；2.49(m，2H)；3.37(m，2H)；3.68(m，2H)；4.10(t，2H)；4.15(t，2H)；5.12(s，2H)；5.20(m，2H)；6.61(s，2H)；7.28(d，1H)；7.51(d，1H).制備2-溴-1-(N-芐氧基羰基)乙胺(化合物216)將2-溴乙胺氫溴酸鹽(2g，9.76mmol)溶于2N氫氧化鈉溶液(1.37g，34.16mmol)中并用冰浴冷卻。向這一冷卻的溶液中滴加入氯代甲酸芐基酯(1.83g，10.98mmol)，在0℃攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后溫?zé)岬绞覝夭⒃谶@一溫度下攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物，用水，飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到產(chǎn)物(2.1g，84％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.48(t，2H)；3.61(t，2H)；5.13(s，2H)；5.20(bs，1H)；7.37(m，4H).反式-2-[3-(2-氨基乙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物214，反應(yīng)路線2)在球壓下采用10％鈀/炭(100mg)氫化化合物213(500mg，0.75mmol)的10ml乙酸乙酯溶液2小時(shí)，通過(guò)硅藻土濾除催化劑，并真空蒸發(fā)濾液得到產(chǎn)物(360mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ1.01(t，3H)；1.08(t，3H)；1.74(m，2H)；1.90(m，2H)；2.00(m，2H)；2.49(m，2H)3.17(t，2H)；3.40(m，2H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.12(m，4H)；5.22(m，2H)；6.61(8，2H)；7.30(d，1H)；7.50(d，1H).反式-2-[3-(2-(N’-(1-甲基丙炔-2-基)-N’-羥基脲基)乙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物7，反應(yīng)路線2)將化合物214(170mg，0.317mmol)溶于4ml無(wú)水二氯甲烷，向此溶液中加入三光氣(31mg，0.105mmol)和三乙胺(32mg，0.317mmol)?；亓鞣磻?yīng)混合物2小時(shí)，然后用冰浴冷卻，向此冷卻的溶液中加入3-丁炔基-2-羥基胺(153.8mg，0.633mmol)(反應(yīng)物的制備如下所述)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜，用水驟冷并用乙酸乙酯提取。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯)分離產(chǎn)物(180.5mg，87.9％)。1H NMR(CDCl3)δ1.06(t，3H；t，3H)；1.35(d，d，3H)；1.74(m，2H)；1.86(m，2H)；2.00(m，2H)；2.22(m，1H)；2.48(m，2H)；3.38(m，2H)；3.71(m，2H)；3.84(s，3H)；3.89(s，6H)；4.11(t，2H)；4.20(m，2H)；5.05(m，1H)；5.21(m，2H)；6.46(t，1H)；6.52(bs，1H)；6.61(s，2H)；7.30(d，1H)；7.50(d，1H).制備3-丁炔基-2-羥基胺在0℃向3-丁炔-2-醇(3g，42.8mmol)的6ml二氯甲烷溶液中滴加入甲磺酰氯(4.9g，42.8mmol)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)，用水驟冷并用二氯甲烷提取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到油狀物。在真空泵上干燥30分鐘后，將得到的油狀物溶于10ml二氯甲烷中，向此溶液中加入羥胺鹽酸鹽(4.5g，64.20mmol)和三乙胺(7.8g，77.04mmol)。回流反應(yīng)混合物2小時(shí)，用水驟冷，用二氯甲烷提取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)，得到的油狀物通過(guò)快速色譜法純化(硅膠，1∶1己烷/乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3)δ1.40(d，3H)；2.35(s，1H)；3.88(q，1H)；5.13(bs，1H)；5.63(bs，1H).反式-2-[3-(2-(N’-(丙炔-2-基)-N’-羥基脲基)乙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物8，反應(yīng)路線2)將化合物214(50mg，0.093mmol)溶于3ml無(wú)水二氯甲烷，向些溶液中加入三光氣(9.1mg，0.031mmol)和三乙胺(9.4mg，0.093mmol)?；亓鞣磻?yīng)混合物2小時(shí)，然后用冰浴冷卻，向此冷卻的溶液中加入2-丙炔基羥基胺(10.2mg，0.186mmol)(反應(yīng)物的制備如下所述)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜，用水驟冷并用乙酸乙酯提取。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯)分離產(chǎn)物(16mg，27％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.01(t，3H)；1.06(t，3H)；1.75(m，2H)；1.87(m，2H)；2.00(m，2H)；2.19(s，1H)；2.49(m，2H)；3.38(m，2H)；3.71(m，2H)；3.84(s，3H)；3.89(s，6H)；4.13(m，4H)；4.21(t，2H)；5.21(m，2H)；6.45(t，1H)；6.61(s，2H)；7.31(d，1H)；7.50(d，1H).制備2-丙炔基羥胺在0℃向炔丙基醇(5g，89.2mmol)的10ml二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(11.2g，98.1mmol)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2.5小時(shí)，然后用水驟冷，并用二氯甲烷提取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到油狀物。在真空泵上干燥30分鐘后，將得到的油狀物溶于5ml二氯甲烷中，向此溶液中加入羥胺鹽酸鹽(12.4g，178.4mmol)和三乙胺(45.1g，445.9mmol)?；亓鞣磻?yīng)混合物2小時(shí)，用水驟冷，用二氯甲烷提取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)得到油狀物，通過(guò)快速色譜法(硅膠，1∶1己烷/乙酸乙酯)將其純化(100mg)。反式-2-[3-(2-(N’-(1-甲基丙烯基-2-基)-N’-羥基脲基)乙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物9，反應(yīng)路線2)將化合物214(43mg，0.080mmol)溶于3ml無(wú)水二氯甲烷，向此溶液中加入三光氣(7.8mg，0.026mmol)和三乙胺(8.1mg，0.080mmol)?；亓鞣磻?yīng)混合物2小時(shí)，然后用冰浴冷卻，向此冷卻的溶液中加入3-丁烯-2-羥基胺(20.9mg，0.240mmol)(反應(yīng)物的制備如下所述)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜，用水驟冷并用乙酸乙酯提取。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯)分離產(chǎn)物(16.6mg，31.9％)。1H NMR(CDCl3)δ1.01(t，3H)；1.03(t，3H)；1.20(m，3H)；1.70(m，2H)；1.85(m，2H)；2.00(m，2H)；2.47(m，2H)；3.37(m，2H)；3.79(t，2H)；3.83(s，3H)；3.88(s，6H)；3.95(m，1H)；4.10(t，2H)；4.18(t，2H)；5.20(m，2H)；5.45(m，1H)；5.65(m，1H)；5.80(m，1H)；6.36(t，1H)；6.60(a，2H)；7.29(d，1H)；7.50(d，1H).制備3-丁烯-2-羥胺在0℃向3-丁烯-2-醇(1g，13.9mmol)的5ml二氯甲烷溶液中滴加入甲磺酰氯(1.75g，15.3mmol)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)，然后用水驟冷，并用二氯甲烷提取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到油狀物。在真空泵上干燥30分鐘后，將得到的油狀物溶于5ml二氯甲烷中，向此溶液中加入羥胺鹽酸鹽(2.89g，41.6mmol)和三乙胺(10.5g，104.0mmol)?；亓鞣磻?yīng)混合物16小時(shí)，然后用水驟冷，用二氯甲烷提取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層并真空蒸發(fā)得到產(chǎn)物(100mg)。反式-2-[3-(2-(N’-(1-甲基丙基)-N’-羥基脲基)乙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物10，反應(yīng)路線2)采用10％鈀/炭(5mg)氫化化合物7(30mg，0.046mmol)的2ml乙酸乙酯溶液，通過(guò)硅藻土濾除催化劑，真空蒸發(fā)濾液得到產(chǎn)物(19.8mg，66％).1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，3H)；1.04(m，9H)；1.40(m，1H)；1.51(m，1H)；1.73(m，2H)；1.87(m，2H)；1.99(m，2H)；2.48(m，2H)；3.38(m，2H)；3.68(m，2H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.11(m，3H)；4.18(t，2H)；5.21(m，2H)；6.10(m，1H)；6.33(t，1H)；6.61(s，2H)；7.30(d，1H)；7.50(d，1H).反式-2-[3-(2-(N’-(N’-羥基脲基)乙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物11，反應(yīng)路線2)將化合物214(170mg，0.317mmol)溶于4ml無(wú)水二氯甲烷，向此溶液中加入三光氣(31mg，0.105mmol)和三乙胺(32mg，0.317mmol)?；亓鞣磻?yīng)混合物2小時(shí)，然后用冰浴冷卻，向此冷卻的溶液中加入羥胺鹽酸鹽(44mg，0.633mmol)以及THF(1ml)，水(1滴)和三乙胺(32mg)的混合物，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜，蒸除溶劑，并用水使反應(yīng)驟冷。然后用二氯甲烷提取水層，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯)純化產(chǎn)物(140mg，75％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.25(s，1H)，6.60(s，2H)，5.20(m，2H)，4.15(m，4H)，3.90(s，6H)，3.85(s，3H)，3.70(m，2H)，3.35(m，2H)，2.45，m，2H)，1.90(m，2H)，1.70(m，2H)，1.10(t，3H)，0.9(t，3H).反式-2-[3-(2-(N’-甲基-N’-羥基脲基)乙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物12，反應(yīng)路線2)該化合物的制備方法類似于化合物11，反應(yīng)路線2，只是以甲基羥胺鹽酸鹽替代羥胺鹽酸鹽(100mg)，52％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.25(s，1H)，6.60(s，2H)，5.20(m，2H)，4.20(m，2H)，4.15(m，2H)，3.90(s，6H)，3.85(s，3H)，3.70(m，2H)，3.00(t，2H)，3.05(s，3H)，2.50(m，2H)，2.10-1.60(m，6H)，1.05(m，6H).
下述化合物的制備方法同化合物11，反應(yīng)路線2，只是采用相應(yīng)的羥胺鹽酸鹽。各自的百分產(chǎn)率和NMR波譜數(shù)據(jù)如下所示。
化合物13，反應(yīng)路線2，110mg(56％)，1HNMR(CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.25(s，1H)，6.60(s，2H)，5.20(m，2H)，4，20(m，2H)，4.15(m，2H)，3.90(s，6H)，3.85(s，3H)，3.70(m，2H)，3.35(m，2H)，2.50，m，2H)，2.00(m，2H)，1.70(m，2H)，1.05(m，9H).
化合物14，反應(yīng)路線2，85mg(42％)，1HNMR(CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.25(s，1H)，6.60(s，2H)，5.20(m，2H)，4.35(m，1H)，4.20(t，2H)，4.10(t，2H)，3.90(m，6H)，3.85(s，3H)，3.70(m，2H)，3.40(m，4H)，2.50(m，2H)，2.00(m，2H)，1.90(m，2H)，1.70(m，2H)，1.00(m，12H).
化合物15，反應(yīng)路線2，120mg(58％)，1HNMR(CDCl3)，δ7.50(s，1H)，7.25(s，1H)，6.60(s，2H)，5.20(m，2H)，4.20(m，2H)，4.10(m，2H)，3.90(m，6H)，3.85(s，3H)，3.70(m，2H)，3.40(m，4H)，2.50，(m，2H)，2.00(m，2H)，1.90(m，2H)，1.70(m，2H)，1.5(m，2H)，1.2(m，2H)，1.0(m，6H)，0.80(m，3H)化合物16，反應(yīng)路線2，79mg(30％)，1HNMR(CDCl3)δ7.75(m，1H)，7.50(m，2H)，7.45(m，2H)，6.60(s，2H)，5.20(m，2H)，4.55(m，1H)，4.15(m，4H)，3.70(m，2H)，3.35(m，2H)，2.50，m，2H)，2.00(m，3H)，1.70(m，2H)，1.60(m，3H)，1.05(m，3H).實(shí)施例4制備反式-2-[3-(3-(N’-羥基-N’-取代的脲基)丙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物17-19，反應(yīng)路線3)反式-2-[3-(3-(N-芐氧基羰基氨基)丙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物217，反應(yīng)路線3)向化合物212(150mg，0.30mmol)的5ml DMF溶液中加入碳酸鉀(155.5mg，1.13mmol)和3-溴-1-(N-芐氧基羰基)丙胺(122.4mg，0.45mmol)(反應(yīng)物的制備如下所述)。在40℃攪拌反應(yīng)16小時(shí)，用水使反應(yīng)驟冷并用乙酸乙酯提取。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到油狀物，使其通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，2∶1己烷/乙酸乙酯)純化(149mg，72.5％)。1H NMR(CDCl3)δ1.00(t，3H)；1.03(t，3H)；1.70(m，2H)；1.84(m，2H)；1.98(m，2，H)；2.08(m，2H)；2.47(m，2H)；3.36(m，2H)；3.44(m，2H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.11(m，4H)；5.10(s，2H)；5.20(m，2H)；6.60(s，2H)；7.25(d，1H)；7.31(m，4H)；7.49(d，1H).制備3-溴-1-(N-芐氧基羰基)丙胺(化合物220)將3-溴丙胺氫溴酸鹽(4g，18.27mmol)溶于2N氫氧化鈉(2.56g，63.95mmol于30ml水中)溶液中并用冰浴冷卻。向此冷卻的溶液中滴加入氯甲酸芐酯(3.43g，20.10mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⒃谶@個(gè)溫度下攪拌4小時(shí)。用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題產(chǎn)物(4-5g，90.2％)。1H NMR(CDCl3)δ2.10(m，2H)；3.38(q，2H)；3.46(t，2H)；5.12(s，2H)；7.38(m，4H).反式-2-[3-(3-氨基丙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物218，反應(yīng)路線3)在球壓下采用10％鈀/炭(50mg)氫化化合物217(149mg，0.22mmol)的3ml乙酸乙酯溶液2.5小時(shí)，通過(guò)硅藻土濾除催化劑，并真空蒸發(fā)濾液得到產(chǎn)物(102.4mg，85.4％)。1H NMR(CDCl3)δ1.00(t，3H)；1.05(t，3H)；1.70(m，2H)；1.87(m，2H)；1.99(m，2H)；2.02(m，2H)；2.18(bs，2H)；2.47(m，2H)；2.96(t，2H)；3.36(m，2H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.10(t，2H)；4.15(t，2H)；5.20(m，2H)；6.60(2，2H)；7.26(d，1H)；7.46(d，1H).反式-2-[3-(3-(N’-甲基-N’-羥基脲基)丙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物17，反應(yīng)路線3)將化合物218(34mg，0.062mmol)溶于2ml無(wú)水二氯甲烷，向此溶液中加入三光氣(6.0mg，0.020mmol)和三乙胺(6.2mg，0.062mmol)?；亓鞣磻?yīng)混合物2小時(shí)，然后用冰浴冷卻，向此冷卻的溶液中加入甲基羥胺鹽酸鹽(15.5mg，0.185mmol)和三乙胺(28.1mg，0.278mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜，真空蒸除溶劑，并通過(guò)制備TLC(硅膠，乙酸乙酯)純化產(chǎn)物(13mg，33.7％)。
1NMR(CDCl3δ1.01(t，3H)；1.05(t，3H)；1.71(m，2H)；1.88(m，2H)；2.00(m，2H)；2.06(m，2H)；2.49(m，2H)；3.05(s，3H)；3.40(m，4H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.12(m，4H)；5.21(m，2H)；6.07(t，1H)；6.61(s，2H)；6.95(s，1H)；7.28(d，1H)；7.48(d，1H).反式-2-[3-(3-(N’-丁基-N’-羥基脲基)丙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物18，反應(yīng)路線3)將化合物218(34mg，0.062mmol)溶于2ml無(wú)水二氯甲烷，向此溶液中加入三光氣(6.0mg，0.020mmol)和三乙胺(6.2mg，0.062mmol)。回流反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后用冰浴冷卻，向些冷卻的溶液中加入丁基羥胺鹽酸鹽(16.5mg，0.185mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜，真空蒸除溶劑，并通過(guò)制備TLC(硅膠，乙酸乙酯)純化產(chǎn)物(20mg，48.7％)。1H NMR(CDCl3)δ0.91(t，3H)；1.01 t，3H)；1.05(t，3H)；1.30(m，2H)；1.52(m，2H)；1.72(m，2H)；1.86(m，2H)；1.99(m，2H)；2.06(m，2H)；2.48(m，2H)；3.36(m，2H)；3.44(m，4H)；3.84(s 3H)；3.88(s，6H)；4.13(m，4H)；5.21(m，2H)；6.04(t，1H)；6.61(s，2H)；7.28(d，1H)；7.49(d，1H).反式-2-[3-(3-(N’-(1-甲基丙炔-2-基)-N’-羥基脲基)丙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物19，反應(yīng)路線3)將化合物218(34mg，0.062mmol)溶于2ml無(wú)水二氯甲烷，向此溶液中加入三光氣(6.0mg，0.020mmol)和三乙胺(6.2mg，0.062mmol)?；亓鞣磻?yīng)混合物2小時(shí)然后用冰浴冷卻。向此冷卻的溶液中加入3-丁炔基-2-羥胺(15.7mg，0.185mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜，真空蒸除溶劑，通過(guò)制備TLC(硅膠，乙酸乙酯)純化產(chǎn)物(30mg，73.3％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.02(t，3H；t，3H)；1.38(d，d 3H)；1.72(m，2H)；1.88(m，2H)；1.99(m，2H)；2.07(m，2H)；2.22(m，1H)；2.47(m，2H)；3.38(m，2H)；3.48(m，2H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；5.05(m，1H)；5.21(m，2H)；6.28(t，1H)；5.21(s，2H)；7.27(d，1H)；7.48(d，1H).實(shí)施例5制備反式-2-[3-(4-(N’-羥基-N’-取代的脲基)-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物20-24，反應(yīng)路線4)反式-2-(3-(羥基-4-丙氧基-5-甲基磺?；交?-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物221，反應(yīng)路線4)在球壓下，通過(guò)10％的披鈀木炭(200mg)氫化化合物210(900mg，1.62mmol)的15ml乙酸乙酯溶液1.5小時(shí)。通過(guò)硅藻土濾掉催化劑并真空蒸發(fā)濾液，得到產(chǎn)物(790mg，104.7％)。1H NMR(CDCl3)δ1.12(t，3H)；1.91(m，2H)；1.99(m，2H)；2.48(m，2H)；3.24(s，3H)；3.84(s，3H)；3.88(s，3H)；4.13(t，2H)；5.21(m，2H)；6.61(s，2H)；7.24(d，1H)；7.51(d，1H).反式-2-[3-(4-鄰苯二甲酰亞氨基-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；?苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物222，反應(yīng)路線4)將碳酸鉀(267mg，1.93mmol)和4-溴-1-鄰苯二甲酰亞氨基-2-丁烯(270.4mg，0.97mmol)(這個(gè)試劑的制備在下面敘述)加到化合物221(300mg，0.65mmol)的2ml DMF溶液中。在40℃下、攪拌該溶液16小時(shí)。該反應(yīng)用水驟冷并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并真空蒸發(fā)，得到油狀物，通過(guò)閃蒸塔(硅石，1∶1己烷/乙酸乙酯)純化(387.8mg，90.6％)。1H NMR(CDCl3)δ1.02(t，3H)；1.85(m，2H)；1.97(m，2H)；2.456(m，2H)；3.24(m，2H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.12(t，2H)；4.36(d，2H)；4.61(d，2H)；5.20(m，2H)；5.97(m，2H)；6.61(s，2H)；7.22(d，1H)；7.51(d，1H)；7.74(m，2H)；7.86(m，2H).制備4-溴-1-鄰苯二甲酰亞氨基-2-丁烯(化合物227)將苯鄰二甲酰亞胺鉀鹽(433mg，2.34mmol)加到1，4-二溴-2-丁烯(5g，23.37mmol)的4ml DMF溶液中，在40℃下，攪拌反應(yīng)混合物至16個(gè)小時(shí)，用水驟冷該反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(250mg)。1H NMR(CDCl3)δ3.92(d，2H)；4.32(d，2H)；5.90(m，2H)；7.74(m，2H)；7.87(m，2H).反式-2-[3-(4-氨基-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物223，反應(yīng)路線4)將單水合肼(7.2mg，0.23mmol)加到化合物222(100mg，0.15mmol)的5ml乙醇溶液中，回流反應(yīng)混合物至2個(gè)小時(shí)，然后用水驟冷，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(80mg，99.4％)。1H NMR(CDCl3)δ1.05(t，3H)；1.89(m，2H)；1.99(m，2H)；2.48(m，2H)；3.24(s，3H)；3.39(m，2H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.14(t，2H)；4.62(d，2H)；5.21(m，2H)；5.88(m，1H)；6.00(m，1H)；6.61(s，2H)；7.28(d，1H)；7.51(d，1H).反式-2-[3-(4-(N’-甲基-N’-羥基脲基)-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物20，反應(yīng)路線4)將化合物223(34mg，0.064mmol)溶于3ml無(wú)水二氯甲烷中，將三光氣(6.2mg，0.021mmol)和三乙胺(6.4mg，0.064mmol)加到該溶液中，使反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后用冰浴冷卻，將鹽酸甲基羥基胺(23.2，0.229mmol)和三乙胺(15.9mg，0.191mmol)加到該冷卻的溶液中，使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用水驟冷，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)用制備薄層色譜(硅石，乙酸乙酯)純化，得到產(chǎn)物(21mg，54.2％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(t，3H)；1.87(m，2H)；1.99(m，2H)；2.47(m，2H)；3.06(s，3H)；3.26(s，3H)；3.84(s，3H)；3.87(m，2H)；3.88(s，6H)；4.13(t，2H)；4.62(d，2H)；5.21(m，2H)；5.86(m，1H)；5.99(m，1H)；6.61(s，2H)；6.99(s，1H)；7.23(d，1H)；7.52(d，1H).反式-2-[3-(4-(N’-乙基-N’-羥基脲基)-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物21，反應(yīng)路線4)將化合物223(40mg，0.075mmol)，溶解在無(wú)水二氯甲烷中，將三光氣(7.3mg，0.025mmol)和三乙胺(7.6mg，0.075mmol)加到該溶液中，使反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后用冰浴冷卻，將鹽酸甲基羥胺(21.9mg，0.224mmol)和三乙胺(27.2mg，0.269mmol)加到該冷卻的溶液中，使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用水驟冷、并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，用制備薄層色譜(硅石，乙酸乙酯)純化，得到產(chǎn)物(25.4mg，54.6％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.04(t，3H)；1.08(t，3H)；1.87(m，2H)；1.99(m，2H)；2.47(m，2H)；3.25(s，3H)；3.47(m，2H)；3.84(s，3H)；3.87(m，2H)；3.88(s，6H)；4.12(t，2H)；4.62(d，2H)；5.21(m，2H)；6.86(m，2H)；6.03(t，1H)；6.61(s，2H)；6.78(bs，1H)；7.22(d，1H)；7.51(d，1H).反式-2-[3-(4-(N’-丁基-N’-羥基脲基)-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物22，反應(yīng)路線4)將化合物223(34mg，0.064mmol)溶于3ml無(wú)水二氯甲烷中，將三光氣(6.2mg，0.021mmol)和三乙胺(6.4mg，0.064mmol)加到該溶液中，使反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后用冷浴冷卻，將丁基羥基胺(17.0mg，0.191mmol)加到該冷卻的溶液中，使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，真空蒸發(fā)掉溶劑，并用制備薄層色譜(硅石，乙酸乙酯)分離并得產(chǎn)物(20.9mg，50.6％)。1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，3H)；1.05(t，3H)；1.29(m，2H)；1.53(m，2H)；1.88(m，2H)；1.98(m，2H)；2.47(m，2H)；3.25(s，3H)；3.43(t，2H)；3.84(s，3H)；3.87(m，2H)；3.88(s，6H)；4.13(t，2H)；4.62(d，2H)；5.21(m，2H)； 5.86(m，1H)；5.98(m，1H)；6.61(s，2H)；7.23(d，1H)；7.52(d，1H).反式-2-[3-(4-(N’-(丙炔-2-基)-N’-羥基脲基)-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物23，反應(yīng)路線4)將化合物223(40mg，0.075mmol)溶于3ml無(wú)水二氯甲烷中，將三光氣(7.3mg，0.025mmol)和三乙胺(7.6mg，0.075mmol)加到該溶液中，使反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后用冰浴冷卻，將2-丙炔基羥基胺(10.6mg，0.150mmol)加到該冷卻的溶液中，使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，于真空下，蒸發(fā)溶劑，并用制備薄層色譜(硅石，乙酸乙酯)分離得到產(chǎn)物(20.8mg，44.0％)。1H NMR(CDCl3)δ1.05(t，3H)；1.88(m，2H)；1.99(m，2H)；1.21(s，1H)；2.48(m，2H)；3.25(s，3H)；3.84(s，3H)；3.87(m，2H)；3.88(s，6H)；4.13(t，2H)；4.20(m，2H)；4.63(d，2H)；5.21(m，2H)；6.08(m，2H)；6.15(t，1H)；6.61(s，2H)；7.22(d，1H)；7.52(d，1H).反式-2-[3-(4-N’-(2，3-二氯芐基)-N’-羥基脲基)-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物24，反應(yīng)路線4)將化合物223(40mg，0.075mmol)溶于3ml無(wú)水二氯甲烷中，將三光氣(7.3mg，0.025mmol)和三乙胺(7.6mg，0.075mmol)加到該溶液中，使反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后用冰浴冷卻，將2，3-二氯芐基羥基胺(51.4mg，0.224mmol)加到該冷卻的溶液中，使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，真空蒸發(fā)溶劑，并用制備薄層色譜(硅石，乙酸乙酯)分離得到產(chǎn)物(17.8mg，31.6％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.04(t，3H)；1.87(m，2H)；1.99(m，2H)；2.47(m，2H)；3.24(s，3H)；3.84(s，3H)；3.87(m，2H)；3.88(s，6H)；4.12(t，2H)；4.52(d，2H)；4.77(s，2H)；5.20(m，2H)；5.86(m，2H)；6.05(t，1H)；6.59(s，2H)；7.14(m，1H)；7.24(d，1H)；7.27(m，1H)；7.36(m，1H)；7.52(d，1H).實(shí)施例6制備反式-2-[3-(4-(N’-氨基-N-羥基脲基)-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物25，反應(yīng)路線4)反式-2-[3-(4-溴-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物224，反應(yīng)路線4)將碳酸鉀(59.3mg，0.43mmol)和1，4-二溴-2-丁烯(459mg，2.15mmol)加到化合物221(100mg，0.21mmol)的2ml DMF溶液中，反應(yīng)在室溫下攪拌進(jìn)行16小時(shí)，用水驟冷此反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，得到油狀物，通過(guò)閃蒸塔(硅石，2∶1己烷/乙酸乙酯)純化(106mg，82.8％)。1H NMR(CDCl3)δ1.07(t，3H)；1.89(m，2H)；1.99(m，2H)；2.48(m，2H)；3.25(s，3H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.00(d，2H)；4.14(t，2H)；4.66(d，2H)；5.21(m，2H)；6.01(m，2H)；6.60(s，2H)；7.26(d，1H)；7.52(d，1H).反式-2-[3-(4-羥氨基-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；?苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物225，反應(yīng)路線4)將碳酸鈉(68.3mg，0.64mmol)和鹽酸羥基胺(29.9mg，0.43mmol)，加到化合物224(100mg，0.17mmol)的5ml乙醇溶液中，使反應(yīng)回流2小時(shí)，用水使該反應(yīng)驟冷，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并于真空中蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(90mg，92.0％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(t，3H)；1.87(m，2H)；1.99(m，2H)；2.48(m，2H)；3.25(s，3H)；3.32(m，2H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.12(t，2H)；4.64(d，2H)；5.20(m，2H)；5.90(m，2H)；6.60(s，2H)；7.28(d，1H)；7.50(d，1H).反式-2-[3-(4-(N’-氨基-N-羥基脲基)-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物25，反應(yīng)路線4)將異氰酸三甲基甲硅烷基酯(11.8mg，0.103mmol)加到化合物225(50mg，0.085mmol)約0.5ml二氯甲烷溶液中，使反應(yīng)在室溫下攪拌進(jìn)行3小時(shí)，將飽和氯化銨溶液加入該反應(yīng)物中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取有機(jī)層用飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)，得到的油狀物經(jīng)制備薄層色譜(硅石，乙酸乙酯)純化(5.1mg，10.0％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.06(t，3H)；1.90(m，2H)，2.01(m，2H)；2.50(m，2H)；3.27(s，3H)；3.51(m，1H)；3.84(s，3H)；3.88(s，BH)；4.20(m，4H)；4.80(m，2H)；5.21(m，2H)；5.82(m，2H)；6.68(s，2H)；7.20(s，1H)；7.34.實(shí)施例7制備反式-2-[3-(2-N’-羥基-N’-取代的脲基)丙氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物26-27，反應(yīng)路線5)反式-2-[3-(丙氧基-2-酮)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物228，反應(yīng)路線5)將碳酸鉀(273.7mg，1.98mmol)、氯丙酮(73.3mg，0.79mmol)、和碘化四丁基銨(292.5mg，0.79mmol)加到化合物221(330mg，0.71mmol)的4ml DMF溶液中，在40℃下，攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，用水使反應(yīng)驟冷，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并在真空中蒸發(fā)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(355mg，94.9％)。1H NMR(CDCl3)δ1.08(t，3H)；1.92(m，2H)；1.99(m，2H)；2.33(s，3H)；2.49(m，2H)；3.27(s，3H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.21(t，2H)；4.68(s，2H)；5.20(m，2H)；6.60(s，2H)；7.18(d，1H)；7.60(d，1H).反式-2-[3-(丙氧基-2-醇)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物229，反應(yīng)路線5)將化合物228(350mg，0.66mmol)加入1ml四氫呋喃和2ml甲醇中，將氫硼化鈉(25.1mg，0.66mmol)的0.5ml水溶液滴加入該溶液中，室溫下，攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后冷卻，用水驟冷，水層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(346mg，98.5％)。1H NMR(CDCl3)δ1.05(t，3H)；1.30(d，3H)；1.78(m，2H)；1.99(m，2H)；2.49(m，2H)；3.23(s，3H)；4.02(m，2H)；4.12(t，2H)；4.22(m，1H)；5.20(m，2H)；6.60(s，2H)；7.28(d，1H)；7.51(d，1H).反式-2-[3-(2-苯鄰二甲酰亞胺基)丙氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺酰基-苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物230，反應(yīng)路線5)將偶氮二羧酸二異丙酯(100.7mg，0.49mmol)滴加入含化合物229(244mg，0.47mmol)、三苯基膦(134.4mg，0.51mmol)和苯鄰二甲酰亞胺(82.2mg，0.56mmol)約5ml無(wú)水THF中，在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，真空中蒸發(fā)溶劑，用制備薄層色譜(硅石，1∶1己烷/乙酸乙酯)得到產(chǎn)物(211mg，69.4％)。1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，3H)；1.25(d，3H)；1.62(m，2H)；1.99(m，2H)；2.48(m，2H)；3.26(s，3H)；3.84(m，1H)；3.88(s，6H)；4.14(m，2H)；4.70(m，2H)；4.88(m，1H)；5.21(m，2H)；6..61(s，2H)；7.28(m，1H)；7.49(m，1H)；7.74(m，2H)；7.84(m，2H).反式-2-[3-(2-氨基丙氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物231，反應(yīng)路線5)將單水合肼(4.6mg，0.145mmol)加入化合物230(63mg，0.096mmol)的3ml乙醇溶液中，使反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，然后用水驟冷，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并在真空中蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(44.8mg，94.5％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(t，3H)；1.25(d，3H)；1.78(m，2H)；1.99(m，2H)；2.48(m，2H)；3.25(s，3H)；3.42(m，2H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；3.95(m，2H)；4.12(t，2H)；5.21(m，2H)；6.61(s，2H)；7.28(d，1H)；7.51(d，1H).反式-2-[3-(2-(N’-甲基-N’-羥基脲基)-丙氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物26，反應(yīng)路線5)將化合物231(44.4mg，0.090mmol)溶在2ml無(wú)水二氯甲烷中，將三光氣(8.9mg，0.030mmol)和三乙胺(9.2mg，0.090mmol)加入上述溶液中，使反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后用冰浴冷卻，將鹽酸甲基羥胺(22.7mg，0.271mmol)和三乙胺(32.9mg，0.326mmol)加入上述冷卻的溶液中，室溫下，攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后用水驟冷，并用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空中蒸發(fā)，通過(guò)制備薄層色譜(硅石，乙酸乙酯)純化得到產(chǎn)物(17.4mg，32.3％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.06(t，3H)；1.35(t，3H)；1.88(m，2H)；2.00(m，2H)；2.49(m，2H)；3.05(s，s 3H)；3.25(s，3H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.12(m，4H)；4.28(m，1H)；5.21(m，2H)；6.04(m，1H)；6.60(d，2H)；7.32(d，d，1H)；7.52(d，d 1H).反式-2-[3-(2-N’-丁基-N’-羥基脲基)丙氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物27，反應(yīng)路線5)將化合物231(45mg，0.091mmol)溶解于20ml無(wú)水二氯甲烷中，將三光氣(8.9mg，0.030mmol)和三乙胺(9.2mg，0.090mmol)加入上述溶液中，使反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后用冰浴冷卻，將丁基羥胺(24.5mg，0.275mmol)加入冷卻的溶液中，室溫下，攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，真空中蒸發(fā)溶劑，并用制備薄層色譜(硅石，乙酸乙酯)純化得到產(chǎn)物(39.2mg，67.0％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(m，3H)；1.06(t，3H)；1.25(m，2H)；1.34(m，3H)；1.50(m，2H)；1.88(m，2H)；1.99(m，2H)；2.48(m，2H)；3.24(s，3H)；3.41(m，2H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.10(t，2H)；4.14(t，2H)；4.26(m，1H)；5.21(m，2H)；6.07(m，1H)；6.60(s，s，2H)；7.31(d，d 1H)；7.51(d，d，1H).實(shí)施例8制備反式-2-[3-(2-(N-羥基-N’-取代的脲基)丙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物28-29，反應(yīng)路線5)反式-2-[3-(丙氧基-2-酮)-4-丙氧基-5-丙基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物232，反應(yīng)路線5)以化合物212為起始原料制備此化合物，其制備方法與制備化合物228的方法類似。1H NMR(CDCl3)δ1.00(t，3H)；1.05(t，3H)；1.70(m，2H)；1.88(m，2H)；1.98(m，2H)；2.29(s，3H)；2.47(m，2H)；3.36(m，2H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.25(t，2H)；4.64(s，2H)；5.20(m，2H)；6.60(s，2H)；7.12(d，1H)；7.51(d，1H).反式-2-[3-(丙氧基-2-醇)-4-丙氧基-5-丙基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物233，反應(yīng)路線5)以化合物232為起始原料制備此化合物，其制備方法與制備化合物229所用的方法類似。1H NMR(CDCl3)61.00(t，3H)；1.05(t，3H)；1.32(d，3H)；1.72(m，2H)；1.88(m，2H)；1.99(m，2H)；2.48(m，2H)；3.38(m，2H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；3.99(m，2H)；4.12(t，2H)；4.23(m，1H)；5.21(m，2H)；6.60(s，2H)；7.28(d，1H)；7.51(d，2H).反式-2-[3-(2-甲基磺酰基丙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物234，反應(yīng)路線5)在0℃下將甲磺酰氯(142.9mg，1.25mmol)和三乙胺(189.3mg，1.87mmol)加入化合物233(580mg，1.04mmol)的3ml二氯甲烷溶液中，在室溫下，攪拌反應(yīng)物2小時(shí)，在真空中蒸發(fā)溶劑，通過(guò)閃蒸塔層析(硅石，2∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到的殘?jiān)?600mg，91.6％)。1H NMR(CDCl3)δ1.01(t，3H)；1.06(t，3H)；1.58(d，3H)；1.72(m，2H)；1.88(m，2H)；1.99(m，2H)；2.49(m，2H)；3.08(s，3H)；3.38(m，2H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.16(m，4H)；5.20(m，2H)；6.61(s，2H)；7.28(d，1H)；7.51(d，1H).反式-2-[3-(2-羥基氨基丙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺酰基苯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物235，反應(yīng)路線5)將碳酸鈉(80.3mg，0.76mmol)和鹽酸羥胺(35.1mg，0.50mmol)加入化合物234(212mg，0.34mmol)的5ml乙醇溶液中，使反應(yīng)混合物回流40小時(shí)，用水使反應(yīng)驟冷，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)，用閃蒸塔色譜(硅石，乙酸乙酯)純化得到的油狀物(30mg)。1H NMR(CDCl3)δ1.01(t，3H)；1.06(t，3H)；1.25(d，3H)；1.74(m，2H)；1.89(m，2H)；2.00(m，2H)；2.49(m，2H)；3.39(m，2H)；3.48(m，1H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.11(m，2H)；5.21(m，2H)；6.61(s，2H)；7.31(d，1H)；7.51(d，1H).反式-2-[3-(2-(N’-氨基-N-羥基脲基)-丙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物28，反應(yīng)路線5)將異氰酸三甲基甲硅烷基酯(6.0mg，0.052mmol)加到化合物235(30mg，0.052mmol)的1ml二氯甲烷溶液中，在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，將飽和的氯化銨溶液加入上述反應(yīng)物中，用乙酸乙酯萃取混合物，有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)，用制備薄層色譜(硅石，乙酸乙酯)純化得到的油狀物(10.7mg，33.4％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.01(m，6H)；1.26(d，3H)；1.70(m，2H)；1.84(m，2H)；1.99(m，2H)；2.46(m，2H)；3.36(t，2H)；3.83(s，3H)；3.88(s，6H)；4.00(m，1H)；4.21(m，3H)；4.71(m，1H)；5.20(m，2H)；5.29(bs，2H)；6.60(s，2H)；7.27(d，1H)；7.49(d，1H).反式-2-[3-(2-N’-甲基-N-羥基脲基)-丙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物29，反應(yīng)路線5)將異氰酸甲酯(1.8mg，0.031mmol)加入含化合物235(18mg，0.031mmol)的0.5ml二氯甲烷溶液中，在室溫下、攪拌反應(yīng)混合物0.5小時(shí)，真空蒸發(fā)溶劑，經(jīng)制備薄層色譜(硅石，乙酸乙酯)純化得到產(chǎn)物(4.4mg，22.4％)。1H NMR(CDCl3)δ1.01(t，t，6H)；1.29(m，3H)；1.71(m.2H)；1.85(m，2H)；1.99(m，2H)；2.47(m，2H)；2.80(d，3H)；3.37(t，2H)；3.83(s，3H)；3.88(s，6H)；4.11(m，4H)；4.74(m，1H)；5.21(m，2H)；6.88(m，1H)；6.61(s，2H)；7.28(d，1H)；7.49(d，1H).實(shí)施例9制備反式-2-[3-(3-(N’-羥基-N’-取代的脲基)乙氧基)4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物30-32，反應(yīng)路線6)反式-2-[3-(3-(N-芐基氧基羰基氨基)丙氧基)-4-乙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物236，反應(yīng)路線6)將碳酸鉀(414mg，3mmol)和2-溴-1-(N-芐氧羰基)乙胺(322mg，1.25mmol)加到化合物221(437mg，1mmol)的20ml DMF溶液中，在40℃下，攪拌反應(yīng)物16小時(shí)，用水使反應(yīng)物驟冷，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)，通過(guò)閃蒸塔(硅石，2∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到油狀物(563mg，92％)。1H NMR(CDCl3)δ1.03(t，3H)；1.85(m，2H)；2.08(m，2H)；2.50(m，2H)；3.26(s，3H)；3.70(m，2H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.11(m，4H)；5.10(s，2H)；5.20(m，2H)；6.60(s，2H)；7.25(d，1H)；7.31(m，4H)；7.49(d，1H).反式-2-[3-(3-氨基乙氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物237，反應(yīng)路線6)使化合物236(614mg，1mmol)的50ml乙醇溶液，在10％披鈀木炭(909mg)和環(huán)己烯(21ml)存在下回流2.5小時(shí)，經(jīng)硅藻土濾掉催化劑，真空蒸發(fā)濾液，得到上述標(biāo)題產(chǎn)物(387mg，82％)。1H NMR(CDCl3)δ1.05(t，3H)；1.99(m，2H)；2.02(m，2H)；2.47(m，2H)；3.15(m，2H)3.26(m，2H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.10(t，2H)；4.15(t，2H)；5.20(m，2H)；6.60(2，2H)；7.26(d，1H)；7.46(d，1H).反式-2-[3-(3-(N’-甲基-N’-羥基脲基)丙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物30，反應(yīng)路線6)將化合物237(51mg，0.1mmol)溶解于5ml無(wú)水二氯甲烷中，將三光氣(14mg，0.048mmol)和三乙胺(25μl，0.18mmol)加到上述溶液中，使反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后冰浴冷卻，再加入鹽酸甲基羥胺(20mg，0.239mmol)和三乙胺(54μl，0.394mmol)，在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，真空蒸溶劑，經(jīng)制備薄層色譜(硅石，乙酸乙酯)純化得到的產(chǎn)物(44mg，76％)。1H NMR(CDCl3)δ1.0(t，3H)；1.90(m，2H)；2.00(m，2H)；2.49(m，2H)；3.05(s，3H)；3.30(s，3H)；3.85(m，11H)；4.15(t.2H)；4.25(t，2H)；5.20(m，2H)；6.60(s，2H)；.28(d，1H)；7.48(d，1H).
下列化合物用上面所描述的制備相應(yīng)的羥胺化合物的類似方法制備。
化合物31，反應(yīng)路線61H NMR(CDCl3)δ1.10(m，6H)；1.90(m，2H)；2.00(m，2H)；2.49(m，2H)；3.30(s，3H)；3.40(m，2H)；3.70(m，2H)；3.85(m，11H)；4.15(t，2H)；4.25(t，2H)；5.20(m，2H)；6.60(s，2H)；7.28(d，1H)；7.48(d，1H).
化合物32，反應(yīng)路線61H NMR(CDCl3)δ0.09(t，3H)；1.10(t，3H)；1.30(m，4H)；1.90(m，2H)；2.00(m，2H)；2.49(m，2H)；3.30(s，3H)；3.40(m，2H)；3.70(m，2H)；3.85(m，11H)；4.15(t，2H)；4.25(t，2H)；5.20(m，2H)；6.60(s，2H)；7.28(d，IH)；7.48(d，1H).實(shí)施例10制備反式-2-[3-(4-(N’-羥基-N’-取代的脲基)丁氧基-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物33-37，反應(yīng)路線7)反式-2-[3-(4-鄰苯二甲酰亞胺基丁氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；?苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物238，反應(yīng)路線7)將碳酸鉀(180mg，1.30mmol)和N-(4-溴丁基)苯鄰二甲酰亞胺(423mg，1.5mmol)加到含有化合物221(437mg，1mmol)的15mlDMF溶液中，在100℃下，攪拌反應(yīng)物16小時(shí)，用水使反應(yīng)物驟冷，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)，經(jīng)閃蒸塔(硅石，1∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到油狀物(600mg，94％)。1H NMR(CDCl3)δ1.02(t，3H)；1.70-2.10(m，8H)；2.5(m，2H)；3.24(s，3H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.12(m.4H)；5.20(m，2H)；6.61(s，2H)；7.22(d，1H)；7.51(d，1H)；7.74(m，2H)；7.86(m，2H).反式-2-[3-(4-(4-氨基丁氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物239，反應(yīng)路線7)將單水合肼)120μl，1.74mmol)加入含化合物238(319mg，0.5mmol)的30ml乙醇中，使反應(yīng)混合物回流過(guò)夜，然后用水驟冷，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)得到產(chǎn)物(160mg，60％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(t，3H)；1.70-2.10(m，8H)；2.50(m，2H)；3.24(s，3H)；3.39(m，2H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.14(m，4H)；5.21(m，2H)；6.61(s，2H)；7.28(d，1H)；7.51(d，1H).反式-2-[3-(4-N’-甲基-N’-羥基脲基)丁氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物33，反應(yīng)路線7)將化合物239(53.7mg，0.1mmol)溶解于20ml無(wú)水二氯甲烷中，再加入三光氣(13mg，0.048mmol)和三乙胺(27μl，0.197mmol)，使反應(yīng)混合回流2小時(shí)，然后用冰浴冷卻，再加入鹽酸甲基羥胺(20mg，0.239mmol)和三乙胺(54μl，0.394mmol)，在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后用水驟冷，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)，經(jīng)制備薄層色譜(硅石，乙酸乙酯)純化產(chǎn)物(42mg，49％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(t，3H)；1.70(m，2H)；1.87(m，4H)1.99(m，2H)；2.47(m，2H)；3.06(s，3H)；3.26(s，3H)；3.30(m.2H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.13(m，4H)；5.21(m，2H)；6.61(s，2H)；7.23(d，1H)；7.52(d，1H).
下列化合物用與上面描述的制備相應(yīng)的羥胺化合物的類似方法制備。
化合物34，反應(yīng)路線71H NMR(CDCl3)δ1.05(m，6H)；1.70(m，2H)；1.87(m，4H)；1.99(m，2H)；2.47(m，2H)；3.26(s，3H)；3.36(m，2H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.13(m，4H)；4.40(m，1H)；5.21(m，2H)；6.61(s，2H)；7.23(d，1H)；7.52(d，1H).
化合物35，反應(yīng)路線71H NMR(CDCl3)δ1.05(t，3H)；1.10(md，6H)；1.70(m，2H)；1.87(m，2H)；1.99(m，2H)；2.47(m，2H)；3.26(s，3H)；3.36(m，2H)；3.84(s，3H)；3.87(m，2H)；3.88(s，6H)；4.13(t，2H)；4.62(d，2H)；5.21(m，2H)；5.86(m，1H)；5.99(m，1H)；6.61(s，2H)；6.99(s，1H)；7.23(d，1H)；7.52(d，1H).
化合物36，反應(yīng)路線71H NMR(CDCl3)δ0.90(t，3H)；1.05(t，3H)；1.30(m，2H)；1.55(m，2H)；1.70(m，4H)；1.87(m，2H)；1.99(m，2H)；2.47(m，2H)；3.26(s，3H)；3.30(s，3H)；3.45(m，2H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.13(m，4H)；5.21(m，2H)，6.61(s，2H)；7.23(d，1H)；7.52(d，1H).
化合物37，反應(yīng)路線41H NMR(CDCl3)δ0.90(t，3H)；1.05(t，3H)；1.30(m，4H)；1.55(m，2H)；1.70(m，4H)；1.87(m，2H)；1.99(m，2H)；2.47(m，2H)；3.26(s，3H)；3.30(s，3H)；3.45(m，2H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；4.13(m，4H)；5.21(m，2H)；6.61(s，2H)；7.23(d，1H)；7.52(d，1H).實(shí)施例111-羥基-4-苯二甲酰亞氨基-2-丁炔(化合物240，反應(yīng)路線8)將1，4-二羥基-2-丁炔(430mg，5.0mmol)，三苯基膦(1.44g，5.5mmol)和鄰苯二甲酰亞胺(1.47g，10.0mmol)溶解于50ml無(wú)水THF中，氬氣氛下攪拌中滴入偶氮二羧酸二異丙酯(1.09ml，5.25mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物除去THF，將殘?jiān)苡诙燃淄?25ml)和乙酸乙酯(25ml)中，過(guò)濾除去不溶物苯鄰二甲酰亞胺，真空下濃縮濾液，使殘?jiān)ㄟ^(guò)閃蒸塔層析(洗脫液∶乙酸乙酯-己烷1∶1)得到白色固體(570mg，53％)1-羥基-4-苯二甲酰亞氨基-2-丁炔(240)。1H NMR(CDCl3)δ7.88(2H，dd，J＝5.7，3.1Hz)，7.74(2H，dd，J 5.7，3.1Hz)，4.49(2H，t，J＝2.0Hz)，4.24(2H，dt，J＝6.2，2.0Hz)，1.92(1H，t，J＝6.2Hz).反式-2-(3-甲基磺酰基-5-(4-苯二甲酰亞氨基-丁-2-炔氧基)-4-丙氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物244，反應(yīng)路線8)在0℃，氫氣氛下，將甲磺酰氯(25ml，0.33mmol)攪拌滴入1-羥基-4-苯二甲酰亞氨基-2-丁炔(240，71mg，0.33mmol)和三乙胺(46ml，0.33mmol)的無(wú)水二氯甲烷(3.0ml)溶液中，相同溫度下攪拌30分鐘，室溫?cái)嚢?小時(shí)，用10ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物并用水(2×15ml)洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮得到產(chǎn)物241。
將反式-2-(3-羥基-5-甲基磺?；?4-丙氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(242，130mg，0.28mmol)溶解于無(wú)水DMF(1.5ml)中，加入K2CO3(58mg，0.42mmol)，室溫下于氬氣中攪拌30分鐘，將上述制備的化合物241的1.0ml無(wú)水DMF溶液加入其中，在70℃、攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，用二氯甲烷(25ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用水(25ml)洗滌，水層用25ml二氯甲烷一次性萃取，用硫酸鎂干燥合并的二氯甲烷萃取液，真空濃縮，得到反式-2-[3-甲基磺?；?5-(4-苯二甲酰亞氨基-丁-2-炔氧基)-4-丙氧基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧苯基)四氫呋喃，244，此化合物不須進(jìn)一步純化即可使用。1H-NMR(CDCl3)(57.85(2H，dd，J＝5.3，3.2Hz)，7.73(2H，dd，J＝5.3，3.2Hz)，7.55(1H，d，J＝2.0Hz)，7.32(1H，d，J＝2.0Hz)，6.62(2H，s)，5.16-5.21(2H，m)，4.77(2H，s)，4.49(2H，s)，4.11(2H，t，J＝6.8Hz)，3.89(6H，s)，3.84(3H，s)，3.24(3H，s)，2.41-2.46(2H，m)，1.80-2.01 4H，m)，1.04(3H，t，J＝6.8Hz).反式-2-[3-(4-氨基-丁-2-炔氧基)-5-甲基磺?；?4-丙氧基-苯基]-5-(3，4，5-三甲氧苯基)四氫呋喃(246)將水合肼(136ml，2.8mmol)加入反式-2-[3-甲基磺酰基-5-(4-苯二甲酰亞氨基-丁-2-炔氧基)-4-丙氧基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧苯基)四氫呋喃(244，上步所得到的全量)的乙醇(5.0ml)溶液中，使上述溶液回流過(guò)夜，真空蒸除乙醇，殘?jiān)枚燃淄?25ml)和水(25ml)稀釋，分層，水層用二氯甲烷(25ml)萃取，干燥合并的有機(jī)萃取液，真空濃縮，殘?jiān)肞LC(洗脫劑含5％甲醇的二氯甲烷)純化，得到75mg(由242計(jì)總產(chǎn)率50％)反式-2-[3-(4-氨基-丁-2-炔氧基)-5-甲基磺酰基-4-丙氧基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(244)1H-NMR(CDCl3)δ7.55(1H，d，J＝2.0Hz)，7.37(1H，d，J＝2.0Hz)，6.59(2H，s)，5.16-5.28(2H，m)，4.79(2H，s)，4.12(2H，t，J＝6.6Hz)，3.87(6H，s)，3.81(3H，s)，3.44(2H，s)，3.23(3H，s)，2.43-2.50(2H，m)，1.83-2.03(4H，m)，1.57(2H，brs)，1.04(3H，t，J＝6.6Hz).反式-2-[3-[4-(N’-甲基-N’-羥基脲基)-丁-2-炔氧基]-5-甲基磺?；?4-丙氧基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物38，反應(yīng)路線8)在氬氣氛下、使反式-2-[3-(4-氨基-丁-2-炔氧基)-5-甲基磺?；?4-丙氧基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(75mg，0.14mmol)(246)，三乙胺(41ml，0.3mmol)和三光氣(14.2mg，0.05mmol)的無(wú)水二氯甲烷(3.0ml)溶液中回流3小時(shí)，室溫冷卻反應(yīng)混合物，并加入鹽酸N-羥基甲基胺(23mg，0.28mmol)和三乙胺(41ml，0.3mmol)的THF-水(2ml THF，0.5ml水)，室溫下攪拌此混合物3小時(shí)，用二氯甲烷(25ml)稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌，干燥并真空蒸發(fā)。使殘?jiān)ㄟ^(guò)PLC(洗脫劑，含5％甲醇的二氯甲烷)純化，得到60mg目的羥基脲。1，(71％)。IR(膜片)3385，2940，2251，1649，1593，1466，1306，1235，1128，1036cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.59(1H，d，J＝1.9Hz)，7.27-7.36(2H，m)，6.61(2H，s)，5.89(1H，t，J＝5.6Hz)，5.20-5.28(2H，m)，4.82(2H，s)，4.14(2H，t，J＝6.9Hz)，3.82-3.98(11H，m)，3.28(3H，s)，2.93(3H，s)，2.46-2.53(2H，m)，1.80-2.07(4H，m)，1.05(3H，t，J＝6.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ160.54，153.40，151.10，146.88，139.13，138.01，134.79，118.85，118.57，102.79，102.59，86.00，82.44，81.14，77.50，60.90，57.35，56.25，43.56，38.60，35.77，35.57，35.40，30.03，23.28，10.43.反式-2-[3-丙基磺?；?5-(4-苯二甲酰亞氨基-丁-2-炔氧基)-4-丙氧基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(245)以化合物243(36mg，0.073mmol)為起始原料，用與制備化合物244類似的方法制備，得到化合物245。沒(méi)有測(cè)定產(chǎn)率，不經(jīng)任何純化所有得到的物質(zhì)均可使用。1H NMR(CDCl3)δ7.83(2H，dd，J＝5.0，3.3Hz)，7.71(2H，dd，J＝5.0，3.3Hz)，7.50(1H，d，J＝1.9Hz)，7.30(1H，d，J＝1.9Hz)，6.60(2H，s)，5.10-5.21(2H，m)，4.76(2H，s)，4.47(2H，s)，4.08(2H，t，J＝6.7Hz)，3.86(6H，s)，3.83(3H，s)，3.32-3.37(2H，m)，2.39-2.43(2H，m)，1.60-2.05(6H，m)，0.94-1.23(6H，m).反式-2-[3-(4-氨基-丁-2-炔氧基)-5-丙基磺?；?4-丙氧基-苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(247)以上述245(上述步驟所得到的全部物質(zhì))為起始原料，用與制備化合物246相同的方法制備，得到15mg化合物247(37％，由化合物243計(jì)總產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3)δ7.54(1H，d，J＝1.6Hz)，7.38(1H，d，J＝1.6Hz)，6.61(2H，s)，5.15-5-30(2H，m)，4.81(2H，s)，4.13(2H，t，J 6.9Hz)，3.98(6H，s)，3.84(3H，s)，3.47(2H，brs)，3.36-3.41(2H，m)，2.40-2.55(2H，m)，1.65-2.05(8H，m)，0.97-1.08(6H，M).反式-2-[3-[4-(N’-丁基-N’-羥基脲基)-丁-2-炔氧基]-5-丙基磺酰基-4-丙氧基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物39，反應(yīng)路線8)以化合物247(15mg，0.027mmol)為起始原料，其制備方法與甲基磺?；?N-甲基類似物所用的制備方法類似，得到5mg化合物39(27％)。1H NMR(CDCl3)δ7.57(1H，d，J＝2.0Hz)，7.37(1H，d，J＝2.0Hz)，7.27-7.36(2H，m)，6.61(2H，s)，5.89(1H，t，J＝5.6Hz)，5.20-5.28(2H，m)，4.83(2H，s)，4.14(2H，t，J＝6.7Hz)，3.95-4.05(2H，m)，3.90(6H，s)，3.85(3H，s)，3.38-3.40(2H，m)，3.38(2H，t，J 7.2Hz)，2.43-2.55(2H，m)，1.68-2.10(6H，m)，1.35-1.50(2H，m)，1.15-1.20(2H，m)，0.95-1.12(6H，m)，0.88(3H，t，J＝7.1Hz).實(shí)施例12反式-2-[3-甲基磺?；?5-(4-羥基-丁-2-炔氧基)-4-丙氧基-苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物248，反應(yīng)路線9)氬氣氛中，伴隨著攪拌，將偶氮二羧酸二異丙酯(62ml，0.315mmol)滴加到反式-2-[3-羥基-5-甲基磺?；?4-丙氧基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(242，130mg，0.28mmol)、三苯基膦(87mg，0.33mmol)和1，4-二羥基-丁-2-炔(36mg，0.42mmol)的2ml無(wú)水THF中，在80℃下，攪拌所得溶液1.5小時(shí)，真空蒸除THF，使殘?jiān)?jīng)過(guò)PLC(洗脫液，乙酸乙酯∶己烷/3∶1)純化得化合物248為120mg(80％)。1H NMR(CDCl3)δ7.59(1H，d，J＝2.0Hz)，7.43(1H，d，J＝2.0Hz)，6.62(2H，s)，5.18-5-21(2H，m)，4.85(2H，d，J＝1.7Hz)，4.28-4.30(2H，m)，4.16(2H，t，J＝6.8Hz)，3.89(6H，s)，3.84(3H，s)，3.26(3H，s)，2.40-2.55(2H，m)，1.72-2.05(5H，m)，1.07(3H，t，J＝7.4Hz).反式-2-[3-[4-(N-苯氧基羰基氧基-N-苯氧基羰基氨基)-丁-2-炔氧基]-5-甲基磺?；?4-丙氧基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(化合物249，反應(yīng)路線9)氬氣氛中，伴隨著攪拌，將偶氮二羧酸二異丙酯(47ml，0.236mmol)滴加入化合物248(120mg，0.224mmol)，三苯基膦(65mg，0.246mmol)和N，O-雙-(苯氧羰基)羥基胺(61mg，0.236mmol)的5ml無(wú)水THF溶液中，室溫下，攪拌所得溶液2小時(shí)，真空蒸除THF，使殘?jiān)ㄟ^(guò)PLC(洗脫液，乙酸乙酯∶己烷/1∶1)純化得到125mg的化合物302(72％)。1H NMR(CDCl3)δ7.60(1H，d，J＝1.9Hz)，7.09-7.43(11H，m)，6.60(2H，s)，5.18-5.29(2H，m)，4.89(2H，s)，4.66(2H，s)，4.16(2H，t，J＝6.9Hz)，3.84(9H，s)，3.25(3H，s)，2.40-2.52(2H，m)，1.85-2.00(4H，m)，1.06(3H，t，J＝7.4Hz).反式-2-[3-[4-(N-羥基脲基)-丁-2-炔氧基]-5-甲基磺?；?4-丙氧基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧苯基)四氫呋喃(化合物40，反應(yīng)路線9)氬氣氛下，將氨化鈉(33mg，0.83mmol)加入249化合物(64mg，0.083mmol)的10ml無(wú)水THF溶液中，室溫下，攪拌反應(yīng)混合物6小時(shí)，真空除去THF，殘?jiān)诙燃淄?25ml)和水(25ml)之間分配，分離各層，水層用二氯甲烷(25ml)多次萃取用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，真空濃縮，使殘?jiān)ㄟ^(guò)PLC(洗脫液，含5％MeOH的二氯甲烷液)得到化合物40(4mg，8.1％)和242(10mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.61(1H，d，J 1.6Hz)，7.38(1H，d，J 1.6Hz)，6.62(2H，s)，5.35(1H，t，J＝7.1Hz)，5.24(1H，t，J＝7.1Hz)，5.00(2H，d，J＝2.2Hz)，4.14(2H，t，J＝6.6Hz)，3.81-3.87(11H，m)，3.26(3H，s)，2.40-2.60(2H，m)，1.80-2.15(4H，m)，1.05(3H，t，J＝7.4Hz).實(shí)施例13制備反式-2-[3-(2-(N’-羥基-N’-取代的脲基)乙氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺酰基苯基)-5-[5-(2，3-二甲氧基)吡啶基]四氫呋喃(化合物41-44，反應(yīng)路線10)和反式-2-[3-(2-N’-羥基-N’-丁基脲基)乙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺酰苯基]-5-[5-(2，3-二甲氧基)吡啶基]四氫呋喃(化合物45，反應(yīng)路線10)反式-2-(3-苯氧基-4-丙氧基-5-丙基磺酰基苯基)-5-[5-(2，3-二甲氧基)吡啶基]四氫呋喃(化合物251，反應(yīng)路線10)在-78℃，將雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(0.31ml，0.31mmol)滴加到攪拌著的含250(按照美國(guó)專利(5,011,847)的制備方法)(60mg，0.11mmol)的0.5ml無(wú)水THF溶液中，維持這個(gè)溫度20分鐘后，加入碘乙烷(117mg，0.75mmol)又過(guò)了40分鐘后，加入飽和氯化銨溶液，加熱反應(yīng)混合物至室溫，經(jīng)過(guò)閃蒸塔色譜(硅石，2∶1己烷/乙酸乙酯)分離產(chǎn)物(25mg，39.6％)。1H NMR(CDCl3)δ1.00(m，6H)；1.74(m，2H)；1.85(m，2H)；1.99(m，2H)；2.46(m，2H)；3.40(m，2H)；3.91(s，3H)；4.02(s，3H)；4.16(t，2H)；5.16(s，2H)；5.20(m，2H)；7.12(d，1H)；7.32(d，1H)；7.42(m，4H)；7.50(d，1H.)7.72(d，1H).反式-2-(3-羥基-4-丙氧基-5-甲基磺?；交?-5-[5-(2，3-二甲氧基)吡啶基]四氫呋喃(化合物252，反應(yīng)路線10)在球壓下，使化合物250(300mg，0.57mmol)2ml乙酸乙酯溶液經(jīng)10％披鈀木炭(30mg)氫化1.5小時(shí)，經(jīng)硅藻土濾掉催化劑，真空蒸發(fā)濾液，得到產(chǎn)物(261mg，105.2％)。1H NMR(CDCl3)δ1.04(t，3H)；1.88(m，2H)；1.96(m，2H)；2.45(m，2H)；3.21(s，3H)；3.88(s，3H)；4.00(s，3H)；4.10(t，2H)；5.15(m，2H)；7.10(d，1H)；7.25(d，1H)；7.44(d，1H)；7.67(d，1H).反式-2-(3-羥基-4-丙氧基-5-丙基磺酰基苯基)-5-[5-(2，3-二甲氧基)吡啶基]四氫呋喃(化合物252，反應(yīng)路線10)以化合物251為起始原料，用所描述的制備化合物252類似方法制備該化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.01(t，3H)；1.09(t，3H)；1.72(m，2H)；1.90(m，2H)；2.00(m，2H)；2.49(m，2H)；3.34(m，2H)；3.91(s，3H)；4.01(s，3H)；4.10(t，2H)；5.20(m，2H)；6.07(s，1H)；7.11(d，1H)；7.30(d，1H)；7.46(d，1H)；7.70(d，1H).反式-2-[3-(2-N-苯氧基羰基氨基乙氧基)-4-丙氧基-5-甲基-磺?；交?]-5-[5-(2，3-二甲氧基)吡啶基]四氫呋喃(化合物254，反應(yīng)路線10)將碳酸鉀(211.6mg，1.53mmol)和2-溴-1-(N-芐氧基羰基)乙胺(158mg，0.61mmol)加到化合物252(223mg，0.51mmol)的3mlDMF溶液中，在40℃下，攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，用水使反應(yīng)驟冷，并用乙酸乙酯萃取，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并真空蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(200mg，63.9％)。
1H NMR(CDl3，)δ1.02(t，3H)；1.85(m，2H)；2.99(m，2H)；2.49(m，2H)；3.22(s，3H)；3.65(m，2H)；3.90(s，3H)；4.00(s，3H)；4.12(m，4H)；5.10(s，2H)；5.20(m，2H)；7.10(d，1H)；7.26(d，1H)；7.34(m，4H)；7.51(d，1H)；7.70(d，1H).反式-2-[3-(2-N-芐氧基羰基氨基乙氧基-4-丙氧基-5-丙基-磺?；?苯基)]-5-[5-(2，3-二甲氧基)吡啶基]四氫呋喃(化合物255，反應(yīng)路線10)以化合物253為起始原料，用制備化合物254所描述的類似方法制備該化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.00(t，3H)；1.02(t，3H)；1.70(m，2H)；1.84(m，2H)；2.00(m，2H)；2.35(m，2H)；2.48(m，2H)；2.65(m，2H)；3.90(s，3H)； 4.00(s，3H)；4.08(t，2H)；4.15(t，2H)；5.10(s，2H)；5.20(m，2H)；7.10(d，1H)；7.26(d，1H)；7.32(m，4H).反式-2-[3-(2-氨基乙氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺酰基苯基]-5-[5-(2，3-二甲氧基)吡啶基]四氫呋喃(化合物256，反應(yīng)路線10)將10％披鈀木炭(12mg)和環(huán)己烯(3ml)加到含254(84mg，0.14mmol)的2ml乙醇溶液中，使反應(yīng)混合物回流1.5小時(shí)，經(jīng)硅藻土過(guò)濾掉催化劑，真空蒸除濾液，得到產(chǎn)物(54mg，82.2％)。
1H NMR(CDCl3，)δ1.04(t，3H)；1.87(m，2H)；2.00(m，2H)；2.49(m，2H)；3.22(s，3H)；3.90(s，3H)；4.00(s，3H)；4.12(m，4H)；5.20(m，2H)；7.10(d，1H)；7.28(d，1H)；7.50(d，1H)；7.70(d，1H).反式-2-[3-(2-氨基乙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺?；交鵠-5-[5-(2，3-二甲氧基)吡啶基]四氫呋喃(化合物257，反應(yīng)路線10)用制備化合物256所描述的類似方法，從化合物255制備該化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.00(t，3H)；1.06(t，3H)；1.72(m，2H)；1.86(m，2H)；2.00(m，2H)；2.49(m，2H)；2.72(m，2H)；3.11(m，2H)；3.38(m，2H)；3.90(8，3H)；4.00(s，3H)；4.10(t，3H)；4.20(t，3H)；5.20(m，2H)；7.10(d，1H)；7.26(d，1H)；7.48(d，1H)；7.50(d，1H).反式-2-[3-(2-(N’-羥基-N-甲基脲基)乙氧基-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-[5-(2，3-二甲氧基)吡啶基]四氫呋喃(化合物41，反應(yīng)路線10)將化合物256(30mg，0.063mmol)溶解于3ml無(wú)水二氯甲烷中，向其中加入三光氣(6.1mg，0.021mmol)和三乙胺(6.3mg，0.063mmol)，使反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后用冰浴冷卻，向其中加入鹽酸甲基羥胺(15.7mg，0.187mmol)和三乙胺(26.3mg，0.295mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，真空蒸發(fā)溶劑，經(jīng)制備薄層色譜(硅石，乙酸乙酯)純化產(chǎn)物(12mg，34.9％)。1H NMR(CDCl3)51.06(t，3H)；1.89(m，2H)；2.05(m，2H)；2.50(m，2H)；3.08(s，3H)；3.26(s，3H)；3.71(m，2H)；3.92(s，3H)；4.03(s，3H)；4.14(t，2H)；4.22(t，2H)；5.21(m，2H)；6.30(t，1H)；6.70(s，1H)；7.10(d，1H)；7.32(d，1H)；7.52(d，1H)；7.72(d，1H).反式-2-[3-(2-(N’-羥基-N’-丁基脲基)乙氧基)-4-丙氧基-5-丙基-磺酰基苯基]-5-[5-(2，3二甲氧基)吡啶基]四氫呋喃(化合物45，反應(yīng)路線10)將化合物257(50mg，0.098mmol)溶解于3ml無(wú)水二氯甲烷中，向此溶液中加入三光氣(9.6mg，0.032mmol)和三乙胺(10.0mg，0.098mmol)使反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后用冰浴冷卻，向此冷卻溶液中加入丁基羥胺(26.3mg，0.295mmol)，在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，真空蒸發(fā)溶劑，經(jīng)制備薄層色譜(硅石，乙酸乙酯)純化產(chǎn)物(18mg，29.4％)。1H NMR(CDCl3)δ1.05(t，t，t，9H)；1.30(m，2H)；1.51(m，2H)；1.72(m，2H)；1.87(m，2H)；2.02(m，2H)；2.49(m，2H)；3.40(m 2H)；3.45(m，2H)；3.70(t，2H)；3.91(s，3H)；4.02(s，3H)；4.12(t，2H)；4.20(t，2H)；5.20(m，2H)；6.28(t，1H)；7.10(d，1H)；7.30(d，1H)；7.50(d，1H)；7.70(d，1H).反式-2-[3-(2-(N’-羥基-N’-乙基脲基)乙氧基)-4-丙氧基-5-甲基-磺酰基苯基]-5-[5-(2，3-二甲氧基)吡啶基]四氫呋喃(化合物43，反應(yīng)路線10)將化合物256(48mg，0.10mmol)溶解于3ml無(wú)水二氯甲烷中，向此溶液中加入三光氣(14mg，0.05mmol)和三乙胺(26μl，0.19mmol)，使反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后用冰浴冷卻，向此冷卻溶液中加入鹽酸乙基羥胺(20mg，0.20mmol)和三乙胺(27μl，0.20mmol)，在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，真空蒸發(fā)溶劑，經(jīng)制備薄層色譜(硅石，乙酸乙酯)純化產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3，)δ7.75(s，1M)，7.55(s，1H)，7.30s，1H)，7.10(s，1H)，5.20(m，2H)，4.20(t，2H)，4.15(t，2H)，4.00(s，3H)，3.90(s，3H)，3.70(t，2H)，3.50(m，2H)，3.25(s，3H)，2.50(m，2H)，2.00(m，2H)，1.90(m，2H)，1.10(m，6H).
采用相應(yīng)的羥胺根據(jù)前面所描述的類似方法制備下列化合物。
化合物44，反應(yīng)路線101H NMR(CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.55(s，1H)，7.30(s，1H)，7.10(s，1H)，5.20(m，2H)，4.20(t，H)，4.15(t，2H)，4.00(s，3H)，3.90(s，3H)，3.70(t，2H)，3.50(m，2H)，3.25(s，3H)，2.50(m，2H)，2.00(m，2H)，1.90(m，H)，1.50(m，2H)，1.30(m，4H)，1.10(m，3H)，0.90(t，3H).
化合物42，反應(yīng)路線101H NMR(CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.55(s，1H)，7.30(s，1H)，7.10(s，1H)，5.20(m，2H)，4.20(t，2H)，4.15(t，2H)，4.00(s，3H)，3.90(s，3H)，3.70(t，2H)，3.50(m，2H)，3.25(s，3H)，2.50(m，2H)，2.00(m，2H)，1.90(m，2H)，1.50(m，2H)，1.30(m，4H)，1.10(m，3H)，0.90(t，3H).
下列化合物也是優(yōu)選化合物反式-2-[2-(N’-仲-丁基-N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-甲基-N’-羥脲基甲基呋喃-5-亞甲基氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-正丁基-N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-仲-丁基-N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲基氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-(3-甲基丁基)-N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-異丙基-N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-環(huán)丙基甲基-N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-環(huán)丁基-N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-(3-甲基丙基)-N’-羥基脲基甲基吡啶-6-亞甲氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[2-N’-環(huán)丙基甲基-N’-羥基脲基甲基吡啶-6-亞甲氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-正丁基-N’-羥基脲基甲基吡啶-6-亞甲氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-正丁基-N’-羥基脲基甲基吡啶-6-亞甲氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃鹽酸鹽，反式-2-[2-(N’-芐基-N’-羥基脲基甲基吡啶-6-亞甲氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-烷基-N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-(3-烷基)-N’-羥基脲基甲基吡啶-6-亞甲氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，和反式-2-[2-(N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲氧基)-4-丙氧基-5-甲基磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃。
生物學(xué)活性試驗(yàn)實(shí)施例14化合物結(jié)合PAF受體的能力a)制備人血小板膜從得自于美國(guó)紅十字血庫(kù)(Dedham，MA)的血小板濃縮物來(lái)制備人血小板膜。用血小板清洗液(150mM NaCl，10mM Tris，和2mM EDTA，pH7.5)洗滌血小板顆粒若干次以后，將其懸浮于pH為7.0的5mM MgCl2，10mM Tris和2mM EDTA中，然后用液氮快速冷凍細(xì)胞，在室溫下慢慢解凍，至少重復(fù)三次冷凍和解凍過(guò)程，為進(jìn)一步分級(jí)分離膜碎片在10mMMgCl2，10mM Tris和2mM EDTA、pH為7.0的溶液中制備0.25、1.03和1.5M蔗糖的不連續(xù)的蔗糖密度梯度液上部使溶化的膜懸浮液分層，在63，500×g下離心2小時(shí)，分別收集0.25和1.03M之間(膜A)及1.03和1.5M之間(膜B)的膜餾份帶，用Lowry’s方法，以牛血清白蛋白(BSA)作為標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定制備膜的蛋白濃度，然后將膜餾份分成更小部分(每部分4ml)，在-80℃下儲(chǔ)存，用前解凍。
b)[3H]PAF結(jié)合抑制在pH7.0和10mM MgCl2存在的最佳條件下測(cè)定[3H]PAF對(duì)于人血小板膜特異受體的結(jié)合能力，將膜蛋白(100μg)加到含有0.15pmol(0.3nM濃度)的[3H]PAF和已知量的未標(biāo)記PAF或PAF受體拮抗劑的pH為7.0的10mM MgCl2、10mM Tris和0.25％BSA的最終為0.5ml的溶液中，在0℃下孵育4小時(shí)后，通過(guò)Whatman GF/c玻璃纖維過(guò)濾器真空分離開(kāi)結(jié)合與未結(jié)合[3H]PAF部分，在這種試驗(yàn)條件下，未檢測(cè)出結(jié)合[3H]PAF部分的過(guò)濾降解，將非特異的結(jié)合作為在過(guò)量未標(biāo)記PAF(1mM)存在下的總的結(jié)合，這里未發(fā)現(xiàn)更高濃度的未標(biāo)記PAF，或PAF類似物或PAF受體拮抗劑發(fā)生進(jìn)一步置換，將特異性結(jié)合作為總結(jié)合與非特異結(jié)合的區(qū)別。
為了測(cè)定試驗(yàn)化合物的相對(duì)效力，采用百分抑制率將抑制劑存在下[3H]PAF的結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)化，即將無(wú)抑制劑存在下總的結(jié)合定為％抑制，在1mM未標(biāo)記PAF存在下的總的結(jié)合定為100％抑制?；衔锏囊种瓢俜致誓軌蛲ㄟ^(guò)下述表達(dá)式計(jì)算出來(lái)％抑制[(總結(jié)合-化合物存在的總結(jié)合)/非特異結(jié)合]×100％
將抑制特異[3H]PAF結(jié)合50％所需的抑制劑的濃度計(jì)算為IC50，并通過(guò)非線性回歸計(jì)算機(jī)軟件程序，Graphpad Inplot，version 3.0(Graphpad軟件，San Diego，CA)計(jì)算出來(lái)。實(shí)施例15化合物對(duì)于PAF-誘導(dǎo)的血濃縮的效果a)動(dòng)物雌性CD-1鼠，重16-20g，得自于Charles River實(shí)驗(yàn)室(Wilmington，MA)，自來(lái)水和rodent laboratory chow(5001，PurinaMills，St.Louis，MO)沒(méi)有限制，小鼠在使用前平均籠養(yǎng)4天。
b)血紅細(xì)胞比容測(cè)定將PAF(1-O-烷基-2-乙?；?sn-丙三基-3-磷酰基膽堿，Sigma Chemical Co.)溶解在0.25％牛血清白蛋白(BSA)的0.9％NaCl溶液中，劑量反應(yīng)研究除外，將10pg(10ml/kg)PAF溶液注射到尾靜脈中，將所有試驗(yàn)化合物溶解于0.5％DMSO/鹽水溶液中，PAF激發(fā)(challenge)前15分鐘，靜脈內(nèi)，每公斤體重注射3mg，給入PAF后，15分鐘內(nèi)，通過(guò)切斷尾部血液30-50μl入肝素化微-血紅細(xì)胞比容管中(O.D.1.50mM)。
給鼠PAF(10μg/kg，靜脈內(nèi))或AA(0.5mg/耳)前15分鐘，靜脈內(nèi)給入3mg/kg所有試驗(yàn)化合物。實(shí)施例162，5-二芳基四氫噻吩和四氫呋喃對(duì)于內(nèi)毒素導(dǎo)致鼠死亡的影響a)動(dòng)物鼠的獲得和處理如實(shí)施例15中所述。
b)死亡率的測(cè)定將新得到的內(nèi)毒素(E.Coli Serotype 0127B8)和脂多糖(SigmaChemical Co.，St.Louis，MO)溶解于0.9％NaCl溶液中，劑量-反應(yīng)研究除外，將內(nèi)毒素以50mg/kg注入尾靜脈，在PAF激發(fā)之前15分鐘，將所有試驗(yàn)化合物溶解于0.5％DMSO鹽水溶液中，并以每公斤體重3mg的量靜脈內(nèi)給入。產(chǎn)生典型的死亡是在12-36小時(shí)，內(nèi)毒素激發(fā)后，記錄48小時(shí)的死亡率，因?yàn)?8小時(shí)后，很少有死亡發(fā)生。實(shí)施例17化合物對(duì)大鼠嗜堿白血病細(xì)胞胞液-5-磷脂氧合酶的作用
a)制備酶將洗滌過(guò)的大鼠RBL細(xì)胞(4×108)懸浮于pH為7.4含10％乙二醇/1mM EDTA的20ml、50M磷酸鉀緩沖液中(緩沖液A)，使細(xì)胞懸浮液在20KHz超聲30秒，在將其于10,000×g離心10分鐘，再進(jìn)一步于105,000×g離心1小時(shí)，含5-磷脂氧合酶的懸浮溶液(胞液部分)儲(chǔ)存在-70℃下，根據(jù)Bradford(Bradford染色劑)的方法，用牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定蛋白濃度。
b)酶測(cè)定5-LO的常規(guī)測(cè)定，其混合物含有50mM pH7.4的磷酸鉀緩沖液，2mM CaCl2，2mM ATP，25M花生四烯酸(0.1Ci)和酶(50-100mg蛋白質(zhì)，最終體積為200L，在24℃進(jìn)行反應(yīng)3分鐘，所得混合物用乙醚∶甲醇∶0.2M檸檬酸(30∶4∶1)的0.2ml冰冷混合物萃取，使萃取液在-10℃經(jīng)過(guò)薄層色譜，溶劑系統(tǒng)為石油醚∶乙醚∶醋酸(15∶85∶0.1)，根據(jù)花生四烯酸相應(yīng)的位置化分硅膠區(qū)域，將它的代謝物刮入閃光小瓶中計(jì)數(shù)，酶活性根據(jù)三分鐘氧化的花生四烯酸的量來(lái)表達(dá)。
與化合物有關(guān)的本發(fā)明的修飾和改進(jìn)，這是為了減少在炎癥和免疫應(yīng)答期間氧自由基的形成，對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將從上述本發(fā)明詳細(xì)描述中清楚這點(diǎn)，這樣修飾和改進(jìn)包括在附屬權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I化合物 式I其中Ar1代表下述兩基團(tuán)之一 Ar2代表 并且其中W獨(dú)立選自-AN(OM)C(O)N(R3)R4，-AN(R3)C(O)N(OM)R4，-AN(OM)C(O)R4，-AC(O)N(OM)R4，-N(OM)C(O)N(R3)R4，-N(R3)C(O)N(OM)R4，-N(OM)C(O)R4，-C(O)N(OM)R4，-S(O)nR3，-S(O)4-CH2C(O)A，-S(O)4-CH2CH(OH)A，和-C(O)NHA，X代表O，S，S(O)，CR5，Y1，Y2獨(dú)立選自(a)氫；(b)低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，烷芳基；(c)-AN(OM)C(O)N(R3)R4，-AN(R3)C(O)N(OM)R4，-AN(OM)C(O)R4，-AC(O)N(OM)R4，-AN(R3)C(O)N(OM)R4，-C(O)N(OM)R4，和-C(O)NHR3，其中A選自下述基團(tuán)取代或未取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷基-烷氧基-，-低級(jí)烷基-雜芳基-低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，烷芳基或芳烷基；M選自氫，可藥用陽(yáng)離子，和可代謝可解離的離去基團(tuán)；R1和R2獨(dú)立選自氫，低級(jí)烷基，C3-8環(huán)烷基，鹵代低級(jí)烷基，鹵素，-COOH；R3和R4獨(dú)立選自下述基團(tuán)氫，取代或未取代烷基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被S，N，或O替代的取代或未取代烷基，取代或未取代的C3-8環(huán)烷基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被S，N，或O替代的取代或未取代C3-8環(huán)烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，烷芳基，C1-6烷氧基-C1-10烷基，C1-6烷硫基-C1-10烷基，C1-6羥基-C1-6烷基，C1-6羰基-C1-6烷基，C1-6氨基-C1-6烷基；R5選自下述基團(tuán)(a)氫；(b)低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，烷芳基；(c)-AN(OM)C(O)N(R3)R4，-AN(R3)C(O)N(OM)R4，-AN(OM)C(O)R4，-AC(O)N(OM)R4，-AC(O)N(OM)R4，-AS(O)nR3，-AS(O)n-CH2C(O)R3，-AS(O)n-CH2CH(OH)R3，-AC(O)NHR3，其中各n獨(dú)立為0，1或2；A選自取代或未取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷基-烷氧基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，烷芳基和芳烷基；M選自氫，可藥用陽(yáng)離子，或可代謝可解離的離去基團(tuán)。
2.具有下述結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用鹽 其中A選自取代或未取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷基-烷氧基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，烷芳基和芳烷基；R3和R4獨(dú)立選自取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，烷芳基，氫，C1-6烷氧基-C1-10烷基和C1-6烷硫基-C1-10烷基；以及X代表N或C-OCH3。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R3和R4獨(dú)立選自取代或未取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，苯基，芐基，甲苯基，氫，C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-6烷硫基-C1-6烷基。
4.具有下述結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用鹽 其中R3和R4獨(dú)立選自取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，烷芳基，氫，C1-6烷氧基-C1-10烷基和C1-6烷硫基-C1-10烷基；X代表N或C-OCH3，且m為2-10。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中其中R3和R4獨(dú)立選自取代或未取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，苯基，芐基，甲苯基，氫，C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-6烷硫基-C1-6烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自反式-2-[4-(2-(N’-羥基-N’-取代脲基)-乙氧基)-3-甲氧基-5-甲磺酰苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[4-(2-(N-羥基-N’-取代脲基)-乙氧基)-3-甲氧基-5-甲磺酰苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(2-(N’-羥基-N’-取代脲基)-乙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(3-(N’-羥基-N’-取代脲基)-丙氧基)-4-丙氧基-5-丙磺酰苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，和反式-2-[3-(2-(N’-羥基-N’-取代脲基)-丙基)-4-丙氧基-5-甲磺酰苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)四氫呋喃。
7.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自反式-2-[3-(2-(N-羥基-N’-取代脲基)-丙氧基)-4-丙氧基-5-丙基磺酰苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(3-(N’-羥基-N’-取代脲基)-乙氧基)-4-丙氧基-5-甲磺酰苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(4-(N’-羥基-N’-取代脲基)-丁氧基)-4-丙氧基-5-甲磺酰苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，和反式-2-[3-(4-(N’-羥基-N’-取代脲基)-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲磺酰苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃。
8.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自反式-2-(3-甲氧基-4-羥基乙氧基-5-碘苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-(3-甲氧基-4-甲磺酰氧基乙氧基-5-碘苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基-5-甲硫基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，和反式-2-[4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)-3-甲氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，
9.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自反式-2-[4-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙氧基)-3-甲氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[4-(2-(N’-甲基-N’-羥基脲基)乙氧基)-3-甲氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[4-(2-(N’-丁基-N’-羥基脲基)乙氧基)-3-甲氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，和反式-2-[4-(2-(N’-丁基-N’-環(huán)己基-N’-羥基)脲基乙氧基)-3-甲氧基-5-甲磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃。
10.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自反式-2-[4-(2-N-羥基氨基乙氧基)-3-甲氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[4-(2-(N-羥基-N’-氫脲基)乙氧基)-3-甲氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[4-(2-(N-羥基-N’-甲基脲基)乙氧基)-3-甲氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[4-(2-(N-羥基-N’-丙基脲基)乙氧基)-3-甲氧基-5-甲磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，和反式-2-(3-芐氧基-4-丙氧基-5-甲磺?；交?-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃。
11.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自反式-2-(3-芐氧基-4-丙氧基-5-丙磺?；交?-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-(3-羥基-4-丙氧基-5-丙磺?；交?-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(2-(N-芐氧基羰基氨基)乙氧基)-4-丙氧基-5-丙磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(2-氨基乙氧基)-4-丙氧基-5-丙磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，和反式-2-[3-(2-(N’- N’-羥基脲基)乙氧基)-4-丙氧基-5-丙磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃。
12.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自反式-2-[3-(2-(N’-(丙炔-2-基)-N’-羥基脲基)乙氧基)-4-丙氧基-5-丙磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(2-(N’-(1-甲基丙基)-N’-羥基脲基)乙氧基)-4-丙氧基-5-丙磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(2-(N’-(1-甲基丙炔-2-基)-N’-羥基脲基)乙氧基-4-丙氧基-5-丙磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，和反式-2-[3-(2-(N’-甲基-N’-羥基脲基)乙氧基)-4-丙氧基-5-丙磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃。
13.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自反式-2-[3-(3-(N’-芐氧基羰基氨基)丙氧基)-4-丙氧基-5-丙磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(3-氨基丙氧基)-4-丙氧基-5-丙磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(3-(N’-甲基-N’-羥基脲基)丙氧基)-4-丙氧基-5-丙磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(3-(N’-丁基-N’-羥基脲基)丙氧基)-4-丙氧基-5-丙磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，和反式-2-[3-(3-(N’-1-甲基丙炔-2-基)-N’-羥基脲基)丙氧基)-4-丙氧基-5-丙磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃。
14.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自反式-2-(3-羥基-4-丙氧基-5-甲磺酰基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(4-鄰苯二甲酰亞氨基-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(4-氨基-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(4-(N’-甲基-N’-羥基脲基)-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，和反式-2-[3-(4-(N’-乙基-N’-羥基脲基)-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃。
15.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自反式-2-[3-(4-(N’-丁基-N’-羥基脲基)-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(4-(N’-丙炔-2-基)-N’-羥基脲基)-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(4-(N’-(2，3-二氯芐基)-N’-羥基脲基)-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(4-(N’-氨基-N’-羥基脲基)-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，和反式-2-[3-(4-溴-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃。
16.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自反式-2-[3-(4-羥基氨基-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(4-(N’-氨基-N-羥基脲基)-2-丁烯氧基)-4-丙氧基-5-甲磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(丙氧基-2-酮)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(丙氧基-2-醇)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，和反式-2-[3-(2-鄰苯二甲酰亞氨基)丙氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃。
17.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自反式-2-[3-(2-氨基丙氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(2-(N’-甲基-N’-羥基脲基)丙氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(2-(N’-丁基-N’-羥基脲基)丙氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(丙氧基-2-酮)-4-丙氧基-5-丙磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，和反式-2-[3-(丙氧基-2-醇)-4-丙氧基-5-丙磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃。
18.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自反式-2-[3-(2-甲磺?；交?-4-丙氧基-5-丙磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(2-羥基氨基丙氧基)-4-丙氧基-5-丙磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(2-(N’-氨基-N-羥基脲基)丙氧基)-4-丙氧基-5-丙磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(2-(N’-甲基-N-羥基脲基)丙氧基)-4-丙氧基-5-丙磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，和反式-2-[3-(3-芐氧基羰基氨基)丙氧基)-4-乙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，
19.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自反式-2-[3-(3-氨基乙氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(3-(N’-甲基-N’-羥基脲基)丙氧基)-4-丙氧基-5-丙磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(4-鄰苯二甲酰亞氨基丁氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(4-氨基丁氧基)-4-丙氧基-5-甲磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，和反式-2-[3-(4-(N’-甲基-N’-羥基脲基)丁氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃。
20.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自反式-2-(3-甲磺?；?5-(4-鄰苯二甲酰亞氨基丁-2-炔氧基)-4-丙氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-(3-羥基-5-甲磺?；?4-丙氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-(4-氨基-丁-2-炔氧基)-5-甲磺?；?4-丙氧基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-[4-(N’-甲基-N’-羥基脲基)]-2-炔氧基]-5-甲磺?；?4-丙氧基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，和反式-2-[3-丙磺?；?5-(4-鄰苯二甲酰亞氨基丁-2-炔氧基)-4-丙氧基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃。
21.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自反式-2-[3-(4-氨基-丁-2-炔氧基)-5-丙磺?；?4-丙氧基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-[4-(N’-丁基-N’-羥基脲基)丁-2-炔氧基]-5-丙磺酰基-4-丙氧基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-甲磺?；?5-(4-羥基-丁-2-炔氧基)-4-丙氧基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，反式-2-[3-[4-(N-苯氧羰基氧基-N-苯氧基羰基氨基)-丁-2-炔氧基]-5-甲磺?；?4-丙氧基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃，和反式-2-[3-[4-(N-羥基脲基)丁-2-炔氧基]-5-甲磺?；?4-丙氧基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃。
22.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自反式-2-[3-(2-(N’-羥基-N’-甲基脲基)乙氧基)-4-丙氧基-5-甲磺酰基苯基]-5-[5-(2，3-甲氧基)吡啶基]四氫呋喃，反式-2-[3-(2-(N’-羥基-N’-丁基脲基)乙氧基)-4-丙氧基-5-丙磺?；交鵠-5-[5-(2，3-甲氧基)吡啶基]四氫呋喃，反式-2-(3-芐氧基-4-丙氧基-5-丙磺酰基苯基)-5-[5-(2，3-甲氧基)吡啶基]四氫呋喃，反式-2-(3-羥基-4-丙氧基-5-甲磺?；交?-5-[5-(2，3-甲氧基)吡啶基]四氫呋喃，和反式-2-(3-羥基-4-丙氧基-5-丙磺?；交?-5-[5-(2，3-甲氧基)吡啶基]四氫呋喃。
23.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自反式-2-[3-(2-N-芐氧基羰基氨基乙氧基)-4-丙氧基-5-甲磺酰基苯基]-5-[5-(2，3-甲氧基)吡啶基]四氫呋喃，反式-2-[3-(2-N-芐氧基羰基氨基乙氨基)-4-丙氧基-5-丙磺?；交鵠-5-[5-(2，3-甲氧基)吡啶基]四氫呋喃，反式-2-[3-(2-氨基乙氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-[5-(2，3-甲氧基)吡啶基]四氫呋喃，反式-2-[3-(2-氨基乙氧基)-4-丙氧基-5-丙磺?；交鵠-5-[5-(2，3-甲氧基)吡啶基]四氫呋喃，和反式-2-[3-(2-(N’-羥基-N-甲基脲基)乙氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-[5-(2，3-甲氧基)吡啶基]四氫呋喃。
24.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自反式-2-[3-(2-(N’-羥基-N’-丁基脲基)乙氧基)-4-丙氧基-5-丙磺?；交鵠-5-[5-(2，3-甲氧基)吡啶基]四氫呋喃，和反式-2-[3-(2-(N’-羥基-N’-乙基脲基)乙氧基)-4-丙氧基-5-甲磺酰基苯基]-5-[5-(2，3-二甲氧基)吡啶基]四氫呋喃。
25.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自反式-2-[2-(N’-仲丁基-N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲基氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-甲基-N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲基氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-正丁基-N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲基氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-仲丁基-N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲基氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲基氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-(3-甲基丁基)-N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲基氧基)-4-丙氧基-5-甲磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-異丙基-N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲基氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-環(huán)丙基甲基-N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲基氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-環(huán)丁基-N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲基氧基)-4-丙氧基-5-甲磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲基氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-(3-甲基丙基)-N’-羥基脲基甲基吡啶-5-亞甲基氧基)-4-丙氧基-5-甲磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-環(huán)丙基甲基-N’-羥基脲基甲基吡啶-5-亞甲基氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-正丁基-N’-羥基脲基甲基吡啶-5-亞甲基氧基)-4-丙氧基-5-甲磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-正丁基-N’-羥基脲基甲基吡啶-5-亞甲基氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基)四氫呋喃鹽酸鹽，反式-2-[2-(N’-芐基)-N’-羥基脲基甲基吡啶-5-亞甲基氧基)-4-丙氧基-5-甲磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-烷基-N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲基氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基)四氫呋喃，反式-2-[2-(N’-(3-烷基)-N’-羥基脲基甲基吡啶-5-亞甲基氧基)-4-丙氧基-5-甲磺酰基苯基]-5-(3，4，5-三甲氧基)四氫呋喃，和反式-2-[2-(N’-羥基脲基甲基呋喃-5-亞甲基氧基)-4-丙氧基-5-甲磺?；交鵠-5-(3，4，5-三甲氧基)四氫呋喃。
26.藥物組合物，包括有效PAF受體拮抗劑和/或5-脂氧合酶抑制量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
27.藥物組合物，包括有效PAF受體拮抗劑和/或5-脂氧合酶抑制量的權(quán)利要求2的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
28.藥物組合物，包括有效PAF受體拮抗劑和/或5-脂氧合酶抑制量的權(quán)利要求3的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
29.治療動(dòng)物體中由血小板活化因子或5-脂氧合酶產(chǎn)物引起的病癥的方法，包括對(duì)需要這種治療的動(dòng)物給用能有效抑制體內(nèi)氧自由基形成量的藥物上可接受的載體中的權(quán)利要求1化合物。
30.權(quán)利要求28的方法，其中所述動(dòng)物為選自下述哺乳動(dòng)物人，馬，犬和牛。
31.權(quán)利要求28的方法，其中由血小板活化因子和5-脂氧合酶產(chǎn)物引起的病癥選自關(guān)節(jié)炎，急性炎，哮喘，內(nèi)毒素休克，疼痛，牛皮癬，眼炎，局部缺血，胃腸潰瘍，心肌梗塞形成，炎癥性腸病，和急性新生兒呼吸窘迫綜合癥。
32.治療動(dòng)物體內(nèi)由血小板活化因子或5-脂氧合酶產(chǎn)物引起的病癥的方法，包括對(duì)需要這種治療的動(dòng)物給用能有效抑制體內(nèi)氧自由基形成量的藥物上可接受的載體中的權(quán)利要求2化合物。
33.權(quán)利要求31的方法，其中所述動(dòng)物為選自下述哺乳動(dòng)物人，馬，犬和牛。
34.權(quán)利要求31的方法，其中所述的由血小板活化因子和5-脂氧合酶產(chǎn)物引起的病癥選自關(guān)節(jié)炎，急性炎，哮喘，內(nèi)毒素休克，疼痛，牛皮癬，眼炎，局部缺血，胃腸潰瘍，心肌梗塞形成，炎癥性腸病，和急性新生兒呼吸窘迫綜合癥。
35.治療動(dòng)物體內(nèi)由血小板活化因子或5-脂氧合酶產(chǎn)物引起的病癥的方法，包括對(duì)需要這種治療的動(dòng)物給用能有效抑制體內(nèi)氧自由基形成量的藥物上可接受的載體中的權(quán)利要求3化合物。
36.權(quán)利要求34的方法，其中所述動(dòng)物為選自下述哺乳動(dòng)物人，馬，犬和牛。
37.權(quán)利要求34的方法，其中所述的由血小板活化因子和5-脂氧合酶產(chǎn)物引起的病癥選自關(guān)節(jié)炎，急性炎，哮喘，內(nèi)毒素休克，疼痛，牛皮癬，眼炎，局部缺血，胃腸潰瘍，心肌梗塞形成，炎癥性腸病，和急性新生兒呼吸窘迫綜合癥。
38.權(quán)利要求1的化合物，其中W為甲磺?；?。
39.權(quán)利要求1的化合物，其中雜芳族取代基為呋喃。
40.權(quán)利要求1的化合物，其中雜芳族取代基為吡啶。
41.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下述結(jié)構(gòu)
42.權(quán)利要求41的化合物，所述化合物具有下述結(jié)構(gòu)
43.權(quán)利要求41的化合物，所述化合物具有下述結(jié)構(gòu)
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了2，5-二芳基四氫呋喃，2，5-二芳基四氫噻吩，1，3-二芳基環(huán)戊烷類化合物，它們?cè)谘装Y和免疫反應(yīng)過(guò)程中能抑制引起多形核白細(xì)胞的損傷性氧自由基形成的趨化性和突發(fā)性呼吸。這些化合物通過(guò)作為PAF受體拮抗劑，通過(guò)抑制5-脂氧合酶或通過(guò)顯示出這兩種活性，即通過(guò)既作為PAF受體拮抗劑又抑制5-脂氧合酶而顯示出上述這種生物活性。本發(fā)明還公開(kāi)了治療由PAF和/或白細(xì)胞三烯引起的病癥的方法，包括對(duì)需要這種治療的患者給用一種或多種上述化合物或其可藥用鹽，它們?nèi)芜x地存在于藥學(xué)上可接受的載體中。
文檔編號(hào)C07D333/20GK1143319SQ95191813
公開(kāi)日1997年2月19日 申請(qǐng)日期1995年1月6日 優(yōu)先權(quán)日1994年1月6日
發(fā)明者T·比夫圖, X·蔡, S·胡索因, G·格里瓦爾, T·Y·沈 申請(qǐng)人:賽托醫(yī)學(xué)有限公司