專利名稱：新的雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的N-取代氮雜環(huán)羧酸及其酯，其中取代的烷基鏈構(gòu)成N-取代基或其鹽的一部分，并涉及它們的制備方法，含有它們的組合物，以及它們?cè)谂R床治療疼痛，痛覺過敏和/或炎癥中的用途，在這些炎癥中C類纖維神經(jīng)誘發(fā)神經(jīng)原性疼痛或發(fā)炎而使其起著病理心理學(xué)作用。
背景技術(shù)：
神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)炎癥反應(yīng)的有著深刻的影響。敏感神經(jīng)的逆向刺激會(huì)導(dǎo)致局部血管舒張及血管滲透性增加(Janecso et al.，Br.J.Pharmacol.，1967，31，138-151)，在注射已知存在于敏感神經(jīng)中的肽后可以觀察到相似的相應(yīng)。由此及其它數(shù)據(jù)可以假設(shè)，從敏感神經(jīng)末梢釋放的肽是在組織中引起許多炎癥反應(yīng)的介質(zhì)，所說(shuō)組織有皮膚，關(guān)節(jié)，尿道，眼睛，腦(脊)膜，胃腸和呼吸道。因此，抑制敏感神經(jīng)肽的釋放和/或活性可用于治療，例如，關(guān)節(jié)炎，皮炎，鼻炎，哮喘，膀胱炎，牙齦炎，血栓性靜脈炎，青光眼，胃腸疾病或偏頭痛。
在US 4,383,999，US 4,514,414，EP 236342和EP 231996中，一些N-(4，4-二取代的-3-丁烯基)-氮雜環(huán)羧酸衍生物被作為GABA攝入的抑制劑要求保護(hù)。在EP 342635和EP 374801中，其中肟醚基團(tuán)和乙烯基醚基團(tuán)分別構(gòu)成N-取代基的N-取代的-氮雜環(huán)羧酸被作為GABA攝入的抑制劑要求保護(hù)。進(jìn)而，在WO 9107389和WO 9220658中，N-取代的-氮雜環(huán)羧酸被作為GABA攝入的抑制劑要求保護(hù)。EP221572也要求對(duì)1-芳氧基烷基吡啶-3-羧酸作為GABA攝入抑制劑進(jìn)行保護(hù)。
除了上面摘錄的參考文獻(xiàn)外，US 3,074,953公開了1-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-亞基)-1-丙基)-4-苯基-4-哌啶羧酸乙酯作為神經(jīng)治療藥物。與上述化合物類似的1-取代的-4-苯基-4-哌啶羧酸酯衍生物也被認(rèn)為是止痛藥(J.Med.Chem.，1967，10，627-635和J.Org.Chem.，1962，27，230-240)，鎮(zhèn)痙藥和神經(jīng)治療藥。在JP 49032544，JP 48040357，F(xiàn)R 2121423，GB 1294550和DE 2101066中，1-取代的-4-二烷基氨基-4-哌啶甲酰胺被公開為神經(jīng)治療藥物，用于治療精神分裂癥和作為炎癥抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式I新的N-取代的氮雜環(huán)羧酸及其酯或其藥物上可接受的鹽， 其中R1和R2分別為氫，鹵素，三氟甲基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；Y是＞N-CH2-，＞CH-CH2-或＞C＝CH-，其中只有下劃線的原子為環(huán)系成員；X是-O-，-S-，-CR7R8-，-CH2CH2-，-CH＝CH-CH2，-CH2-CH＝CH-，-CH2CH2CH2-，-CH＝CH-，NR9-(C＝O)-，-O-CH2-，-(C＝O)-或-(S＝O)-，其中R7，R8和R9分別為氫或C1-6烷基；r是1，2或3；m是1或2；當(dāng)m是1時(shí)n是1，當(dāng)m是2時(shí)n是0；R4和R5分別代表氫，當(dāng)m是2時(shí)，R4和R5可以一起代表一個(gè)鍵；R6是OH或C1-8烷氧基。
式I化合物可以幾何或光學(xué)異構(gòu)體形式存在，這里包括所有的異構(gòu)體及其混合物。異構(gòu)體可以用標(biāo)準(zhǔn)方法如色譜技術(shù)或適當(dāng)鹽分級(jí)結(jié)晶來(lái)分離。
優(yōu)選地，式I化合物以單獨(dú)的幾何或光學(xué)異構(gòu)體形式存在。
本發(fā)明化合物可任意以藥物上可接受的酸加成鹽形式存在；或者，如果羧酸基團(tuán)沒有酯化，以藥物上可接受的金屬鹽存在；或者，任意被烷基化，則以銨鹽形式存在。
這些鹽的實(shí)例包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸加成鹽如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、富馬酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸鹽或類似的藥物上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸加成鹽，還包括列于Journal of PharmaceuticalScience，66，2(1977)的藥物上可接受的鹽，這里引作參考。
這里所用術(shù)語(yǔ)“患者”包括能夠獲得神經(jīng)原性炎癥治療效果的任何哺乳動(dòng)物。該術(shù)語(yǔ)尤其針對(duì)人類患者，但不僅限于此。
已經(jīng)說(shuō)明，式I新化合物能夠抑制神經(jīng)原性炎癥，包括由敏感C類纖維神經(jīng)的周邊和中心末端釋放神經(jīng)肽引起的炎癥。實(shí)驗(yàn)可以證明，在福爾馬林引發(fā)的疼痛或爪水腫的動(dòng)物模型(Wheeler and Cowan，AgentsActions 1991，34，264-269)中，式I新化合物表現(xiàn)出強(qiáng)有力的抑制作用。式I化合物可用于治療所有疼痛，痛覺過敏和/或炎癥，其中C類纖維神經(jīng)誘發(fā)神經(jīng)原性疼痛或發(fā)炎而使其起著病理心理學(xué)作用，例如，急性疼痛如偏頭痛，手術(shù)后疼痛，燒傷，挫傷，(帶狀)皰疹后疼痛，以及急性發(fā)炎引起的疼痛；慢性疼痛和/或炎癥的實(shí)例有各種類型的神經(jīng)病(糖尿病，外傷后，中毒后)，神經(jīng)痛，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，脊椎炎，痛風(fēng)，腸炎，前列腺炎，癌痛，慢性頭痛，咳嗽，氣喘，慢性胰腺炎，皮炎包括牛皮癬和自身免疫性皮炎，骨質(zhì)疏松痛。
式I化合物可用下列方法制備 式II化合物，其中R1，R2，X，Y和r定義如上，W是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵素，對(duì)甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，與式III氮雜環(huán)化合物反應(yīng)，其中R4，R5，R6，m和n定義如上，生成式I化合物。這種烷基化反應(yīng)可以在溶劑如丙酮，二丁醚，2-丁酮，甲乙酮，乙酸乙酯，四氫呋喃(THF)或甲苯中，在一種堿如碳酸鉀和一種催化劑如堿金屬碘化物存在下，在溶劑的回流溫度下進(jìn)行1-120小時(shí)。如果已經(jīng)制成其中R6是烷氧基的酯，則其中R6是OH的式I化合物可以通過該酯水解制備，優(yōu)選在室溫和堿金屬氫氧化物水溶液和醇如甲醇或乙醇的混合物中，例如，進(jìn)行0.5-6小時(shí)。
式II和III化合物可以用現(xiàn)有技術(shù)熟練人員熟悉的方法很容易地制備。
在某些條件下，對(duì)用于上述方法的中間體進(jìn)行保護(hù)可能是必要的，例如，用適當(dāng)保護(hù)基保護(hù)式III化合物。例如，可以將羧酸基團(tuán)酯化。這些基團(tuán)的引入和除去如“ProtectiVe Group in Organic Chemistry”J.F.W.McOrnie ed.(New York，1973)所述。
藥理學(xué)方法主要采用Wheeler-Aceto和Cowan(Agents Action 1991，34，265-269)方法評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物在小鼠體內(nèi)對(duì)福爾馬林引發(fā)的疼痛或浮腫的抑制效果。
給約20g的NMRI雌鼠的左后爪注射20μl 1％福爾馬林，然后將動(dòng)物放在加熱(31℃)的桌上，并給疼痛反應(yīng)評(píng)分。1小時(shí)后動(dòng)物被殺死并放血。取下動(dòng)物的左、右后爪分別稱重，重量差表示福爾馬林注射爪的水腫反應(yīng)情況。
一些有代表性的化合物對(duì)福爾馬林引發(fā)的疼痛反應(yīng)的抑制效果記錄于表1。
表1以0.1mg/kg劑量使用本發(fā)明化合物對(duì)福爾馬林引發(fā)的疼痛反應(yīng)的抑制效果實(shí)施例號(hào)抑制疼痛比例(％)4 505 137 3510351129至于上表所用的劑量，其變化取決于所用的式I化合物，給藥方式和需要治療的疾病。然而總之，一般每日1至5次使用約0.5-1000mg式I化合物是安全的，優(yōu)選約1-500mg，任意以緩釋形式使用。通常，適于口服給藥形式的劑量約為0.5-1000mg，優(yōu)選約1-500mg式I化合物，并混有藥物載體或稀釋劑。
式I化合物可以藥物上可接受的酸加成鹽形式，或者，如果可能，以金屬或低級(jí)烷基銨鹽的形式給藥。這些鹽的形式表現(xiàn)出與游離堿形式基本相同量級(jí)的活性。
本發(fā)明還涉及含有式I化合物或其藥物上可接受的鹽的藥物組合物，而且，這些組合物通常都含有藥物載體或稀釋劑。
含有本發(fā)明化合物的組合物可以用常規(guī)技術(shù)制備成常規(guī)形式的藥劑，如囊劑，片劑，溶液或懸浮液。
所用藥物載體可以是常規(guī)固體或液體載體。固體載體的實(shí)例有乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石，明膠，瓊脂，果膠，金合歡(阿拉伯樹膠)，硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實(shí)例有糖漿，花生油，橄欖油和水。
類似地，載體或稀釋劑還包括現(xiàn)有技術(shù)已知的任何時(shí)間延遲材料，如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨(dú)或與石蠟混合使用。
如果口服制劑采用固體載體，則可制成片劑，或以粉末或丸粒形式放于硬明膠膠囊中，或制成錠劑或糖錠形式。固體載體的用量變化范圍很大，但一般約為25mg-1g。如果采用液體載體，則制劑形式可以是糖漿，乳液，軟膠囊或無(wú)菌注射液，如水或無(wú)水液體懸浮液或溶液。
總之，本發(fā)明化合物以每單位劑量含有50-200mg活性組分本身或與藥物上可接受的載體一起分散于單位藥劑中。
本發(fā)明化合物的劑量為1-500mg/d，例如，給患者如人每次的劑量約為100mg。
采用常規(guī)制片技術(shù)制備典型片劑含有芯活性化合物(如化合物本身或其鹽)100mg膠狀二氧化硅(Areosil@)1.5mg纖維素，微晶(Avicel@) 70mg改性纖維素樹膠(Ac-Di-Sol@)7.5mg硬脂酸鎂包衣HPMC 約9mg
*Mywacett@9-40T 約0.9mg*?；瘑嗡岣视王?，在包膜中用作增塑劑。
給藥途徑可以是能將活性化合物有效地運(yùn)送到適當(dāng)?shù)幕蛐枰饔玫奈恢玫娜魏瓮緩剑缈诜蚍悄c道給藥，例如直腸、經(jīng)表皮(transdermal)、皮下、鼻內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、尿道內(nèi)給藥，或制成眼液或軟膏給藥，口服是優(yōu)選途徑。
實(shí)施例下列實(shí)施例將進(jìn)一步說(shuō)明制備式I化合物和含有它們的制劑的制備方法，但不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制。
以下，TLC代表薄層色譜，THF代表四氫呋喃，CDCl3是氘代氯仿，DMSO-d6是六氘代二甲基亞砜。本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)由元素分析或NMR確定，標(biāo)題化合物中特征質(zhì)子的峰在適當(dāng)?shù)牡胤匠霈F(xiàn)。1H-NMR移位(δH)以百萬(wàn)分之幾(ppm)給出。M.p.代表熔點(diǎn)并用℃表示，而且未經(jīng)修正。柱色譜采用W.C.Still等人，J.Org.Chem.(1978)，43，2923-2925所述技術(shù)，在Merck硅膠60(Art.9385)上進(jìn)行。HPLC分析用5μmC184×250mm柱進(jìn)行，用20-80％0.1％三氟乙酸/乙腈和0.1％三氟乙酸/水在35℃梯度洗脫30分鐘。用作起始原料的化合物或是已知化合物，或是可以用本質(zhì)上已知的方法很容易制備的化合物。
實(shí)施例1a(R)-1-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將環(huán)丙基溴化鎂的無(wú)水THF溶液(由環(huán)丙基溴化物(12.1g，0.10mol)，鎂屑(2.45g，0.10mol)和無(wú)水THF(65ml)制備)置于氮?dú)夥罩?，滴?0，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-酮(10.4g，0.05mol)的無(wú)水THF(25ml)溶液。滴完后將混合物加熱回流30分鐘。反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，小心加入飽和氯化銨(50ml)。用2N鹽酸中和混合物，并用乙醚(2×200ml)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)萃取液，真空蒸發(fā)溶劑，得到13.1g粗5-環(huán)丙基-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-醇。
將上面得到的粗醇(13.1g)溶解于二氯甲烷(150ml)，并滴加三甲基甲硅烷基溴化物(9.2g，0.06mol)的二氯甲烷(50ml)溶液。加完后，在室溫?cái)嚢杌旌衔?5分鐘，并加水(50ml)。分離各相，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉(2×50ml)洗滌。干燥(Na2SO4)有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑，得到16.5g粗5-(3-溴-1-亞丙基)-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯為固體。
將上述粗溴化物(6.3g，20mmol)，(R)-3-哌啶羧酸乙酯(4.7g，30mmol)，碳酸鉀(5.5g，40mmol)和丙酮(50ml)的混合物在室溫?cái)嚢? 24小時(shí)。過濾混合物并真空蒸發(fā)溶劑。油狀剩余物在硅膠上純化(200g，乙酸乙酯/正庚烷＝1/1)，得到4.4g(R)-1-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯為油。Rf＝0.38(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷＝1∶1)。
將上述酯(4.4g，11mmol)溶解于乙醇(40ml)，并加入4N氫氧化鈉(8.3ml)。將混合物在環(huán)境溫度下劇烈攪拌7小時(shí)。加入二氯甲烷(700ml)，接著用2.5N鹽酸調(diào)節(jié)至pH1。分離各相，干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑。剩余物用丙酮蒸發(fā)兩次，然后用丙酮和乙醚的混合物研磨。過濾分離出固體并將之在空氣中干燥，得到2.2g標(biāo)題化合物為固體。
M.p.206-208℃。
元素分析C24H27NO2，HCl計(jì)算值C，72.4％；H，7.1％；N，3.5％；實(shí)測(cè)值C，72.1％；H，7.3％；N，3.3％。
用類似實(shí)施例1a所述方法制備下列化合物實(shí)施例1b(S)-1-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸二鹽酸鹽M.p.216-218℃.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δH1.43(bs，1H)，1.78(bs，2H)，1.96(bs，1H)，2.5(bd，1H，CH-COOH)，2.84(bm，2H)，3.16(bs，2H)，3.26(bs，4H)，3.34(s，4H)，5.78(t，1H)，7.07(dd，1H，C＝CH-CH2)，7.12-7.29(m，7H).
實(shí)施例1c1-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-亞基)-1-丙基)-1，2，5，6-四氫-3-吡啶羧酸鹽酸鹽M.p.140-145℃。
元素分析C24H25NO2，HCl，C3H6O
計(jì)算值C，71.4％；H，7.1％；N，3.1％；實(shí)測(cè)值C，71.5％；H，6.9％；N，3.1％。
實(shí)施例1d(R)-1-(3-(氟-9-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽M.p.217-219℃。
元素分析C22H23NO2，HCl，1/4H2O計(jì)算值C，70.6％；H，6.5％；N，3.7％；Cl，9.5％；實(shí)測(cè)值C，70.8％；H，6.6％；N，3.5％，Cl，9.4％。
實(shí)施例1e(R)-1-(3-(3-甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽M.p.218-221℃。
元素分析C24H29NO2，HCl計(jì)算值C，72.87％；H，7.35％；N，3.40％；實(shí)測(cè)值C，72.60％；H，7.58％；N，3.24％。
實(shí)施例21-(3-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸鈉鹽將環(huán)丙基溴化鎂的無(wú)水THF溶液(由環(huán)丙基溴化物(8.0g，0.067mol)，鎂屑(1.3g，0.053mol)和無(wú)水THF(35ml)制備)置于氮?dú)夥罩?，滴?H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-酮(6.0g，0.028mol)的無(wú)水THF(15ml)溶液。滴完后將混合物加熱回流30分鐘。反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，小心加入飽和氯化銨(35ml)?；旌衔镉盟?50ml)稀釋，并用乙醚(2×50ml)萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)溶劑，得到8.6g粗5-環(huán)丙基-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-醇。
在上述粗醇(8.6g)中加入冰乙酸(60ml)?；旌衔镌诒≈欣鋮s，并加入冰乙酸(30ml)和47％氫溴酸(15ml)的混合物。將混合物攪拌30分鐘，倒入水(300ml)中用乙醚(2×100ml)萃取。用水洗滌合并的有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)溶劑，得到的剩余物從乙醚重結(jié)晶，得到6.8g 5-(3-溴-1-亞丙基)-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯為固體。M.p.88-89℃。
將上述溴化物(5.0g，16mmol)，3-哌啶羧酸乙酯(3.2g，20mmol)，碳酸鉀(7.3g，53mmol)和丙酮(150ml)的混合物加熱回流15小時(shí)。過濾混合物并真空蒸發(fā)溶劑。將油狀剩余物溶解于乙酸乙酯(60ml)，用2N鹽酸(2×30ml)洗滌。干燥有機(jī)相并真空蒸發(fā)溶劑。將剩余物溶解于丙酮(25ml)，用氯化氫氣體處理，并用乙醚(120ml)稀釋混合物。潷析溶劑，油狀剩余物被真空干燥，得到5.6g 1-(3-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯鹽酸鹽為非晶形固體。
將上述酯(4.5g，11mmol)溶解于乙醇(80ml)，并加入32％氫氧化鈉(180ml)。將混合物加熱回流1小時(shí)。在冷卻的反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物。分離各相，水相用活性炭處理并通過微孔(0.22μm)過濾。真空蒸發(fā)濾液中的溶劑，剩余物溶解于水和二氯甲烷(1∶3)的混合物中。分離各相，干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑。剩余物溶解于水并冷凍干燥，得到3.0g標(biāo)題化合物為非晶形固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.47(t，1H)；6.94(s，2H)。
實(shí)施例31-(3-(噻噸-9-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將環(huán)丙基溴化鎂的無(wú)水THF溶液(由環(huán)丙基溴化物(18.2g，0.15mol)，鎂屑(2.9g，0.12mol)和無(wú)水THF(80ml)制備)置于氮?dú)夥罩?，滴加噻?9-酮(12.7g，0.06mol)的無(wú)水THF(70ml)溶液。滴完后將混合物加熱回流20分鐘。反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，小心加入飽和氯化銨(70ml)。用水稀釋混合物，并用乙醚(2×100ml)萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)溶劑，得到25.2g粗9-環(huán)丙基-9H-噻噸-9-醇。
在上述粗醇(25.2g)中加入冰乙酸(120ml)?；旌衔镌诒≈欣鋮s，并加入冰乙酸(60ml)和47％氫溴酸(30ml)的混合物。將混合物攪拌30分鐘，倒入水(600ml)中用乙醚(3×200ml)萃取。用水洗滌合并的有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)溶劑，得到19.5g粗9-(3-溴-1-亞丙基)-9H-噻噸。Rf＝0.35(SiO2；THF/庚烷＝1∶9)。
將上述粗溴化物(2.0g，6.3mmol)，3-哌啶羧酸乙酯(1.2g，7.5mmol)，碳酸鉀(2.9g，21mmol)和丙酮(60ml)的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加熱回流16小時(shí)。過濾混合物并真空蒸發(fā)溶劑。將油狀剩余物在硅膠上純化(二氯甲烷/甲醇＝98∶2)，得到1.3g 1-(3-(噻噸-9-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯為油。Rf＝0.21(SiO2；二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
將上述酯(0.74g，1.8mmol)溶解于乙醇(25ml)，并加入40％氫氧化鈉(6ml)。將混合物加熱回流1小時(shí)。加入10％鹽酸(25ml)，接著加入二氯甲烷(150ml)。分離各相，有機(jī)相用水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)溶劑，得到0.6g標(biāo)題化合物為固體。M.p.150-160℃。將樣品溶解于丙酮并用乙醚沉淀。過濾分離形成的固體，然后真空干燥。
元素分析C22H23NO2S，HCl，1/2H2O計(jì)算值C，64.3％；H，6.1％；N，3.4％；實(shí)測(cè)值C，64.0％；H，6.2％；N，3.5％。
1H-NMR(CDCl3)δ5.74(t，1H)。
實(shí)施例4(R)-1-(3-(10，1 1-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽向保持在氮?dú)夥罩械?0，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因(8.1g，0.040mol)的無(wú)水二丁醚(60ml)中小心加入氫化鈉(1.6g，0.040mol，60％油分散液)。將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)，然后冷卻至80℃。加入3-溴-1-丙基四氫-2-吡喃醚(10.7g，0.048mol)，再加熱回流16小時(shí)。加水(20ml)冷卻反應(yīng)混合物，并分離各相。蒸發(fā)掉有機(jī)相中的溶劑，剩余物溶解于甲醇(150ml)和4N HCl(50ml)的混合溶液中?；旌衔锉患訜嶂粱亓?5分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加水(250ml)后混合物用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)萃取液，過濾和真空蒸發(fā)溶劑。這樣得到的剩余物再用正庚烷和乙酸乙酯(3∶2)作洗脫劑在硅膠上(200g)進(jìn)一步色譜純化，得到5.5g 3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙醇為油。Rf＝0.30(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
將上述醇(3.0g，12mmol)溶解于甲苯(100ml)，并加入三乙胺(4.0ml)。滴加甲磺酰氯(1.5g，19mmol)，加完后，在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。加水并分離各相。干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑，將得到的剩余物溶解于丙酮(50ml)。向該溶液中加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(5.4g，18mmol)和碳酸鉀(4.1g，30mmol)，再將該混合物加熱回流3天?；旌衔锢鋮s后過濾，真空蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物溶解于乙醚。用5％酒石酸溶液(2×200ml)萃取所得混合物，用乙醚洗滌合并的水相萃取液，并用碳酸鉀溶液調(diào)節(jié)pH至7-8。將中和的水混合物用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，合并的乙酸乙酯萃取液用水和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。真空蒸發(fā)溶劑，得到的剩余物溶解于乙醚(50ml)，并用硅膠過濾，得到2.8g(R)-1-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯為油。
將上述酯(2.8g，7.1mmol)溶解于乙醇(10ml)，并加入4N氫氧化鈉(5.3ml)。將混合物在室溫下攪拌10小時(shí)。加入濃鹽酸直到酸性反應(yīng)(pH1)。所得混合物用二氯甲烷(300ml)萃取，將有機(jī)相干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)溶劑。泡狀剩余物用丙酮再蒸發(fā)一次，得到2.3g標(biāo)題化合物為非晶形固體。
元素分析C23H28N2O2，HCl，H2O計(jì)算值C，65.9％；H，7.5％；N，6.7％；實(shí)測(cè)值C，66.1％；H，7.6％；N，6.2％。
實(shí)施例5(R)-1-(4-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丁基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽向保持在氮?dú)夥罩械?0，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因(16.2g，0.083mol)的無(wú)水二丁醚(120ml)溶液中小心加入氫化鈉(3.2g，0.08mol，60％油分散液)。將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)，然后冷卻至80℃。加入4-氯-1-丁基四氫-2-吡喃醚(18.5g，0.096mol)，再加熱回流16小時(shí)。冷卻至室溫后加水(40ml)，并分離各相。蒸發(fā)有機(jī)相至干，剩余物溶解于甲醇(300ml)和4N HCl(100ml)的混合溶液中?；旌衔锉患訜嶂粱亓?5分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加水(500ml)后混合物用乙酸乙酯(6×200ml)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)萃取液，過濾和蒸發(fā)溶劑。這樣得到的剩余物再用正庚烷和乙酸乙酯(3∶2)作洗脫劑在硅膠上(400g)進(jìn)行色譜純化，得到13.1g(59％)4-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丁醇為油，在冰箱中放置過夜后固化。Rf＝0.34(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
將上述醇(5.4g，0.02mol)溶解于甲苯(160ml)，并加入三乙胺(7ml)。滴加甲磺酰氯(2.5ml，0.032mol)，加完后，攪拌混合物2小時(shí)。加水并分離各相。干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑，將得到的剩余物溶解于丙酮(85ml)。向該溶液中加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(9.0g，0.03mol)和碳酸鉀(7.0g，0.051mol)，再將該混合物加熱回流16小時(shí)。冷卻至室溫后通過助濾劑(硅藻土)過濾，蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶解于乙醚(100ml)，并用5％酒石酸溶液(3×125ml)萃取。用乙醚洗滌合并的水相萃取液，并用碳酸鉀溶液調(diào)節(jié)pH至7-8。將中和的水混合物用乙酸乙酯(4×200ml)萃取，合并的乙酸乙酯萃取液用水和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。真空蒸發(fā)溶劑，得到2.6g 1-(4-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丁基)-3-哌啶羧酸乙酯為油。再用二氯甲烷和甲醇(99.2∶0.8)作洗脫劑在硅膠上(65g)用柱色譜進(jìn)一步純化。Rf＝0.20(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
將上述酯(1.5g，0.0037mol)溶解于乙醇(10ml)，并加入氫氧化鈉(0.52g)的水(2ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入濃鹽酸使pH＜1(2ml)。加入二氯甲烷(75ml)，接著加水(50ml)，然后分離各相。干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑。剩余物中加入丙酮(15ml)后再蒸發(fā)一次。在干燥白色產(chǎn)物中加入丙酮(30ml)，過濾和干燥后得到1.3g(84％)標(biāo)題化合物為白色固體。
M.p.222-224℃。
元素分析C24H30N2O2，HCl計(jì)算值C，69.47％；H，7.53％；N，6.75％；實(shí)測(cè)值C，69.26％；H，7.88％；N，6.50％。
實(shí)施例6(R)-1-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽在裝有磁攪拌器、溫度計(jì)、加料漏斗和洗滌器的500ml圓底燒瓶中，將10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因(19.5g，0.10mol)溶解于無(wú)水甲苯(100ml)。緩慢加入氯乙酰氯(13.6g，0.12mol)，混合物在95℃加熱30分鐘，然后冷卻至室溫。攪拌下加入0.2N NaOH(50ml)，再加入甲苯(100ml)，并分離各相。有機(jī)相用0.2N NaOH(3×50ml)洗滌至pH＞10，然后用水(3×50ml)和鹽水(50ml)洗。干燥(MgSO4)后有機(jī)相被真空蒸發(fā)，得到的油狀剩余物被放置過夜結(jié)晶。該產(chǎn)物有相當(dāng)高的產(chǎn)率，并且無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。
在氮?dú)夥罩袑⑸鲜龃瞩０?20.0g，0.074mol)溶解于無(wú)水THF(150ml)，并冷至5℃。加入硼氫化鈉(2.3g，0.06mol)，接著緩慢滴加BF3·Et2O(9.4ml，0.076mol)。將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌過夜。再加入NaBH4(20g，0.053mol)和BF3·Et2O(6ml，0.049mol)，并繼續(xù)攪拌過夜。滴加甲醇(20ml)并攪拌1小時(shí)，加水(80ml)以溶解沉淀的鹽，接著加乙酸乙酯(100ml)。分離各相，水相用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水(4×100ml)和鹽水(100ml)洗滌。真空蒸發(fā)溶劑，剩余物用甲苯提取兩次。粗產(chǎn)物在硅膠(400g)上用二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行柱色譜純化，得到15.0g(79％)5-(2-氯乙基)-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因。Rf＝0.70(SiO2；二氯甲烷)。
將上述氯化物(10.0g，0.039mol)溶解于丙酮(175ml)，并加入碘化鉀(3.3g)。向該溶液中加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(18.0g，0.06mol)，并加入碳酸鉀(14.0g，0.12mol)，混合物被加熱至回流72小時(shí)。冷至室溫后用助濾劑(硅藻土)過濾，蒸發(fā)除去溶劑。剩余物在硅膠(300g)上用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物作洗脫劑進(jìn)行柱色譜純化，得到1.6g(11％)(R)-1-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-乙基)-3-哌啶羧酸乙酯為油。Rf＝0.34(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
將上述酯(1.28g，0.0034mol)溶解于乙醇(10ml)，并添加NaOH(0.52g)的水(2ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入濃HCl使pH＜1(2ml)。加入二氯甲烷(75ml)，接著加水(50ml)，然后分離各相。干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑。剩余物中加入丙酮(15ml)后再蒸發(fā)一次。在干燥白色產(chǎn)物中加入丙酮(30ml)，過濾和干燥后得到1.1g(80％)標(biāo)題化合物為白色固體。
M.p.246-248℃。
元素分析C22H26N2O2，HCl，1/4H2O計(jì)算值C，67.44％；H，7.02％；N，7.15％；實(shí)測(cè)值C，67.72％；H，7.23％；N，7.01％。
實(shí)施例7(R)-1-(3-(3-氯-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽在裝有磁攪拌器、溫度計(jì)、氮?dú)馊肟诤图恿下┒返?00ml圓底燒瓶中，將3-氯-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因(1.3g，0.0056mol)溶解于無(wú)水甲苯(30ml)。氮?dú)庀戮徛尤胍一Ｂ?1.01g，0.0067mol)。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫。攪拌下加入0.2N NaOH(2.5ml)和水(30ml)。再加入甲苯(100ml)，并分離各相。有機(jī)相用水(3×50ml)和鹽水(50ml)洗滌。干燥(MgSO4)后有機(jī)相被真空蒸發(fā)，得到的油狀剩余物。該產(chǎn)物有相當(dāng)高的產(chǎn)率，并且無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。
將LiAlH4(920mg，0.024mol)置于裝有溫度計(jì)、磁攪拌器和加料漏斗的干燥250ml三頸圓底燒瓶中。氮?dú)庀录尤霟o(wú)水甲苯(40ml)，接著緩慢加入THF(4ml)。用冰水浴保持溫度在15-25℃。將上述酰胺(2.1g，0.0061mol)溶解于無(wú)水THF(12ml)，并緩慢加到LiAlH4漿液中。溫度保持在20-25℃。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。滴加水(1ml)，接著是4N NaOH(1ml)，最后加水(3ml)。用助濾劑(硅藻土)濾除所得沉淀，甲苯溶液用MgSO4干燥。粗產(chǎn)物在硅膠(75g)上用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物作洗脫劑進(jìn)行柱色譜純化，得到0.9g(50％)3-(3-氯-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙醇為油。Rf＝0.36(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
將上述醇(870mg，0.003mol)溶解于甲苯(25ml)，并加入三乙胺(1ml)。滴加甲磺酰氯(0.5ml，0.006mol)，并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。加水(100ml)，接著再加甲苯(100ml)，并分離各相。干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑，得到的剩余物溶解于甲乙酮(50ml)。向該溶液中加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(1.4g，0.0047mol)和碳酸鉀(1.0g，0.0072mol)，混合物被加熱回流24小時(shí)。用助濾劑(硅藻土)過濾后蒸發(fā)除去溶劑，剩余物在硅膠(100g)上用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物作洗脫劑進(jìn)行柱色譜純化，得到1.0g(79％)(R)-1-(3-(3-氯-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯為油。Rf＝0.34(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
將上述酯(500mg，0.0012mol)溶解于乙醇(4ml)，并加入NaOH(0.2g)的水(1ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入濃HCl使pH＜1(0.75ml)。加入二氯甲烷(75ml)，接著加水(50ml)，然后分離各相。干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑。剩余物從乙酸乙酯結(jié)晶，過濾和干燥后得到0.4g(68％)標(biāo)題化合物為白色固體。
M.p.135-138℃。
元素分析C23H27N2O2，HCl，3/4H2O計(jì)算值C，61.48％；H，6.57％；N，6.23％；實(shí)測(cè)值C，61.35％；H，6.67％；N，5.70％。
實(shí)施例8a(R)-1-(3-(10H-吩噻嗪-10-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽在氮?dú)夥罩邢蚍脏玎?4.0g，0.02mol)的無(wú)水二甲基甲酰胺(100ml)溶液中小心加入氫化鈉(1.0g，0.025mol，60％油分散液)。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后加入1-溴-3-氯丙烷(8.0g，0.05mol)，并將混合物攪拌過夜。加入氯化銨(2.0g，0.04mol)，繼續(xù)攪拌30分鐘后將溶液倒入水(300ml)中。混合物用二氯甲烷(2×200ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取液，過濾和蒸發(fā)溶劑。這樣得到的剩余物再用正庚烷和乙酸乙酯(9∶1)作洗脫劑在硅膠(250g)上進(jìn)行柱色譜純化，得到4.4g(80％)10-(3-氯丙基)-10H-吩噻嗪為油。Rf＝0.55(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
將碘化鉀(10.0g，0.06mol)溶解于甲乙酮(100ml)，并加熱回流1小時(shí)。將上述氯化物(2.64g，0.09mol)溶解于甲乙酮(10ml)中，并加到碘化鉀溶液中。將混合物加熱回流3小時(shí)。冷至約60℃后，加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(2.64g，0.009mol)和碳酸鉀(2.0g，0.014mol)。將該混合物加熱回流24小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用助濾劑(硅藻土)過濾后蒸發(fā)除去溶劑。剩余物用庚烷和乙酸乙酯(6∶4)的混合物作洗脫劑在硅膠(150g)上進(jìn)行柱色譜純化，得到2.5g(87％)(R)-1-(3-(10H-吩噻嗪-10-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯為油。Rf＝0.20(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
將上述酯(1.7g，0.0043mol)溶解于乙醇(15ml)，并加入NaOH(0.63g)的水(2.5ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入濃鹽酸使pH＜1(2.5ml)。加入二氯甲烷(100ml)，接著加水(50ml)，然后分離各相。干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑。剩余物中從乙醚中結(jié)晶，接著加入少量二氯甲烷。這樣，過濾和干燥后得到0.3g(18％)標(biāo)題化合物為白色固體。將濾液蒸發(fā)，得到1.08g(62％)產(chǎn)物。
M.p.123-128℃。
元素分析C21H25N2O2S，HCl，5/4H2O計(jì)算值C，58.95％；H，6.43％；N，6.55％；
實(shí)測(cè)值C，59.19％；H，6.52％；N，6.17％。
用類似實(shí)施例8a所述方法制備下列化合物實(shí)施例8b(R)-1-(3-(2-三氟甲基-10H-吩噻嗪-10-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽M.p.198-200℃.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δH1.45(bs，1H)，1.79-2.13(bm，4H)，2.76-3.44(bm，8H)，4.06(t，2H)，7.02(t，1H)，7.12-7.42(m，6H).
實(shí)施例8c(R)-1-(3-(5-氧-10H-吩噻嗪-10-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將10-(3-氯丙基)-10H-吩噻嗪(2g，0.007mol)溶解于冰乙酸(40ml)中，并加入30％過氧化氫水溶液(2.25ml，0.022mol)。混合物在氮?dú)庀聰嚢?8小時(shí)，然后放置過夜。濾除沉淀的結(jié)晶，用水(2×20ml)和乙醚(2×50ml)洗滌，然后真空干燥，得到1.38g(64％)10-(3-氯丙基)-10H-吩噻嗪-5-氧化物為淺棕色結(jié)晶。M.p.171-173℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δH2.35(m，2H)，3.63(t，2H)，4.43(t，2H)，7.25(t，2H)，7.40(d，2H)，7.61(dt，2H)，8.09(dd，2H).
用類似于實(shí)施例8a的方法，只是用10-(3-氯丙基)-10H-吩噻嗪-5-氧化物代替10-(3-氯丙基)-10H-吩噻嗪，制備標(biāo)題化合物。
M.p.＞280℃.1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δH1.46(bd，1H)，1.84(bs，2H)，2.01(bd，1H)，2.28(bs，2H)，2.89(bd，2H)，3.39(bm，2H)，3.54(bd，1H)，4.39(t，2H，N-CH2-CH2-)，7.41(m，2H)，7.79(d，4H)，8.03(d，2H)，10.95(bs，1H)，12.85(bs，1H).
實(shí)施例9(R)-1-(3-(10H-吩噁嗪-10-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽在氮?dú)夥罩邢蚍試f嗪(3.7g，0.02mol)的無(wú)水二甲基甲酰胺(100ml)溶液中小心加入氫化鈉(1.2g，0.03mol，60％油分散液)。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后加入1-溴-3-氯丙烷(8.0g，0.05mol)，并將混合物攪拌過夜。加入氯化銨(2.0g，0.04mol)，繼續(xù)攪拌30分鐘后將溶液倒入水(300ml)中?；旌衔镉枚燃淄?2×200ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取液，過濾和真空蒸發(fā)溶劑。這樣以高產(chǎn)率而且無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用的10-(3-氯丙基)-10H-吩嗪為油。Rf＝0.68(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
將碘化鉀(10.0g，0.06mol)溶解于甲乙酮(100ml)，并加熱回流1小時(shí)。將上述氯化物(5.2g，0.02mol)溶解于甲乙酮(10ml)中，并加到碘化鉀溶液中。將混合物加熱回流3小時(shí)。冷至約60℃后，加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(5.3g，0.018mol)和碳酸鉀(4.0g，0.028mol)。將該混合物加熱回流24小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用助濾劑(硅藻土)過濾后真空蒸發(fā)除去溶劑。剩余物用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物作洗脫劑在硅膠(250g)上進(jìn)行柱色譜純化，得到5.2g(67％)(R)-1-(3-(10H-吩噁嗪-10-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯為油。Rf＝0.25(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
將上述酯(2.34g，0.006mol)溶解于乙醇(25ml)，并加入NaOH(0.9g)的水(3.5ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入濃鹽酸使pH＜1(3.5ml)。加入二氯甲烷(150ml)，接著加水(70ml)，然后分離各相。干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑，得到1.8g(77％)產(chǎn)物。為進(jìn)一步純化該產(chǎn)物，將其用乙醚、乙酸乙酯和丙酮洗滌，得到1.2g(50％)標(biāo)題化合物。
M.p.217-220℃。
元素分析C21H24N2O3，HCl計(jì)算值C，64.86％；H，6.48％；N，7.20％；實(shí)測(cè)值C，64.56％；H，6.70％；N，6.89％。
實(shí)施例10(S)-1-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽在氮?dú)夥罩邢?0，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因(8.1g，0.040mol)的無(wú)水二丁醚(60ml)溶液中小心加入氫化鈉(1.6g，0.04mol，60％油分散液)。將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)，然后冷卻至80℃。加入3-溴-1-丙基四氫-2-吡喃醚(10.7g，0.048mol)，并將混合物加熱回流16小時(shí)。冷至室溫后加水(20ml)，然后分離各相。蒸發(fā)有機(jī)相至干，剩余物溶解于甲醇(150ml)和4N HCl(50ml)的混合物?；旌衔锛訜峄亓?5分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加水(250ml)并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)萃取液，過濾和真空蒸發(fā)溶劑。這樣得到的剩余物再用正庚烷和乙酸乙酯(3∶2)的混合物作洗脫劑在硅膠(200g)上進(jìn)行柱色譜純化，得到5.5g(54％)3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙醇為油。在冰箱中放置過夜后固化。Rf＝0.30(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
將上述醇(2.5g，0.0099mol)溶解于無(wú)水THF(20ml)，并在氮?dú)庀录尤肴野?2.0ml)。滴加甲磺酰氯(0.77ml，0.0099mol)，加完后將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，然后過濾。在濾液中加入三乙胺(3.4ml)，接著加入(S)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(4.55g，0.015mol)。將混合物加熱回流48小時(shí)，然后在室溫下放置7天。用助濾劑(硅藻土)過濾后真空蒸發(fā)除去溶劑。剩余物用二氯甲烷和甲醇(9∶1)的混合物作洗脫劑在硅膠(200g)上進(jìn)行柱色譜純化，得到0.4g(9％)(S)-1-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯為油。Rf＝0.30(SiO2；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
將上述酯(0.35g，0.89mmol)溶解于乙醇(3ml)，并加入12N NaOH(0.26ml)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，再加入4N HCl至pH＜1(1ml)。加入二氯甲烷(50ml)，然后分離各相。干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑。剩余物用丙酮蒸發(fā)兩次，干燥后得到0.2g(62％)標(biāo)題化合物為白色非晶形固體。
HPLC保留時(shí)間＝21.36分。
元素分析C23H28N2O2，HCl，3/4H2O計(jì)算值C，66.65％；H，7.42％；N，6.76％；實(shí)測(cè)值C，66.99％；H，7.48％；N，6.36％。
實(shí)施例111-(3-(10，1 1-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙基)-3-吡咯烷乙酸鹽酸鹽在氮?dú)夥罩袑磳?shí)施例10所述制備的3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙醇(2.0g，0.0079mol)溶解于無(wú)水THF(25ml)，并加入三乙胺(2.75ml)。滴加甲磺酰氯(0.61ml，0.0079mol)，加完后將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。過濾混合物，在濾液中加入3-吡咯烷乙酸甲酯(2.4g，0.012mol)?；旌衔锉患訜峄亓?小時(shí)，然后在室溫下攪拌48小時(shí)。加入三乙胺(2.2ml)，并將混合物加熱回流24小時(shí)。冷卻至室溫后真空蒸發(fā)除去溶劑，剩余物用二氯甲烷和甲醇(9∶1)的混合物作洗脫劑在硅膠(125g)上進(jìn)行柱色譜純化，得到0.9g(27％)1-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙基)-3-吡咯烷乙酸甲酯為油。Rf＝0.15(SiO2；二氯甲烷/甲醇/乙酸＝20∶2∶1)。
將上述酯(0.85g，0.0022mol)溶解于乙醇(6ml)，并加入0.5NNaOH。通過添加0.25N NaOH保持約pH123天。加入稀HCl(約1N)至pH7，然后真空蒸發(fā)溶劑。剩余物用二氯甲烷，甲醇和乙酸(20∶2∶1)的混合物作洗脫劑在硅膠(50g)上進(jìn)行柱色譜純化。產(chǎn)品部分用二氯甲烷提取，得到0.04g(3.8％)1-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙基)-3-吡咯烷乙酸非晶形產(chǎn)物。
HPLC保留時(shí)間＝21.66分。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δH1.68(1H，m)，2.01(2H，m)，215(2H，m)，238(2H，m)，2.63(1H，m)，2.81(1H，m)，2.95(2H，m)，3.13(6H，m)，3.80(2H，t)，6.92(2H，t)，7.01(2H，m)，7.06-7.18(4H，m).
實(shí)施例12(R)-1-(3-(11H-10-氧雜-5-氮雜-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽在裝有磁攪拌器、溫度計(jì)和加料漏斗的500ml圓底燒瓶中，將類似J.Med.Chem.，7，(1964)，609中所述方法制備的5，11-二氫-10-氧雜-5-氮雜-二苯并[a，d]環(huán)庚烯(4.0g，0.02mol)溶解于無(wú)水甲苯(50ml)，并緩慢加入3-溴丙酰氯(4.2g，0.024mol)。將反應(yīng)混合物加熱至95℃30分鐘，然后冷卻至室溫。攪拌的同時(shí)加入0.2N NaOH(10ml)。加入甲苯(50ml)，并分離各相。有機(jī)相用0.2N NaOH(3×20ml)調(diào)至pH＞10，然后用水(3×20ml)和鹽水(20ml)洗滌。干燥(MgSO4)后有機(jī)相被真空蒸發(fā)，得到一種油狀物。所得產(chǎn)物有相當(dāng)高的產(chǎn)率，并且無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。
在氮?dú)夥罩袑⑸鲜龃瞩０?3.5g，0.01mol)溶解于無(wú)水THF(20ml)，并冷至5℃。加入硼氫化鈉(0.31g，0.008mol)，接著緩慢滴加三氟化硼乙醚合物(2.0ml，0.016mol)。將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌過夜。再加入硼氫化鈉(1.2g，0.032mol)和三氟化硼乙醚合物(5ml，0.040mol)，并繼續(xù)攪拌過夜。加水以溶解沉淀的鹽，接著加乙酸乙酯(100ml)。分離各相，水相用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水(4×100ml)和鹽水(100ml)洗滌。干燥(MgSO4)后真空蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物在硅膠(200g)上用二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行柱色譜純化，得到0.8g(13％)產(chǎn)物3-溴-1-(11H-10-氧雜-5-氮雜-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-基)丙烷。Rf＝0.62(SiO2；二氯甲烷)。
將碘化鉀(3.0g，0.018mol)溶解于甲乙酮(50ml)，并加熱回流30分鐘。將上述溴化物(0.8g，0.0025mol)溶解于甲乙酮(20ml)，然后加到碘化鉀溶液中?；旌衔锉患訜峄亓?0分鐘。冷卻至60℃后，加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(0.8g，0.0027mol)和碳酸鉀(0.62g，0.0053mol)。將混合物加熱回流24小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。用助濾劑(硅藻土)過濾后真空蒸發(fā)除去溶劑。剩余物在硅膠(100g)上用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物作洗脫劑進(jìn)行柱色譜純化，得到0.4g(37％)(R)-1-(3-(11H-10-氧雜-5-氮雜-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯為油。Rf＝0.17(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
將上述酯(0.37g，0.00094mol)溶解于乙醇(5ml)，并添加NaOH(0.13g)的水(0.5ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入濃HCl使pH＜1(0.5ml)。加入二氯甲烷(50ml)，接著加水(10ml)，然后分離各相。干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑。剩余物用丙酮蒸發(fā)兩次，用乙酸乙酯蒸發(fā)一次，干燥后得到0.3g(77％)標(biāo)題化合物為非晶形化合物。
HPLC保留時(shí)間＝22.57分。
元素分析C22H26N2O3，HCl，1/2C4H8O2計(jì)算值C，64.49％；H，6.99％；N，6.27％；實(shí)測(cè)值C，64.32％；H，7.05％；N，5.99％。
實(shí)施例131-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙基)-1，2，5，6-四氫-3-吡啶羧酸鹽酸鹽在氮?dú)夥罩袑磳?shí)施例4所述制備的3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙醇(1.75g，0.0069mol)溶解于無(wú)水THF(20ml)。加入三乙胺(1.44ml)，接著滴加甲磺酰氯(0.54ml，0.0069mol)，加完后將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。過濾混合物，在濾液中加入1，2，5，6-四氫-3-哌啶羧酸乙酯鹽酸鹽(1.99g，0.01mol)和三乙胺(2.4ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?天。再加入THF，并將混合物過濾，然后真空蒸發(fā)除去溶劑。剩余物用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物作洗脫劑在硅膠(100g)上進(jìn)行柱色譜純化，得到2.1g(78％)1-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙基)-1，2，5，6-四氫-3-吡啶羧酸乙酯為油。Rf＝0.25(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
將上述酯(1.7g，0.0044mol)溶解于乙醇(10ml)，并加入4N NaOH(2.7ml)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?小時(shí)。加入4N HCl(3.8ml)，接著加二氯甲烷(100ml)，然后分離各相。干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑，得到1.3g(76％)標(biāo)題化合物為白色非晶形產(chǎn)物。
HPLC保持時(shí)間＝21.16分。
元素分析C23H26N2O2，HCl，H2O計(jì)算值C，66.26％；H，7.01％；N，6.72％；實(shí)測(cè)值C，66.57％；H，7.21％；N，6.33％。
實(shí)施例14(R)-1-(3-(6，7-二氫-5H-二苯并[b，g]丫辛因-12-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽在裝有磁攪拌器、溫度計(jì)和加料漏斗的100ml圓底燒瓶中，將類似Chem.Phar.Bull.，26，(1978)，942中所述方法制備的5，6，7，12-四氫-二苯并[b，g]丫辛因(2.1g，0.01mol)溶解于無(wú)水甲苯(60ml)，并緩慢加入乙基丙二酰氯(2.0g，0.013mol)。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫。攪拌的同時(shí)加入0.2N NaOH(5ml)和水(60ml)。加入甲苯(100ml)，并分離各相。有機(jī)相用水(3×75ml)和鹽水(75ml)洗滌。干燥(MgSO4)后有機(jī)相被真空蒸發(fā)，得到3.1g(95％)3-(6，7-二氫-5H-二苯并[b，g]丫辛因-1 2-基)-3-氧代丙酸乙酯為油。
將LiAlH4(1.4g，0.037mol)置于裝有溫度計(jì)、磁攪拌器和加料漏斗的干燥的250ml三頸圓底燒瓶中。氮?dú)庀录尤霟o(wú)水甲苯(60ml)，接著加入THF(6ml)。用水/冰浴保持溫度在15-25℃。攪拌30分鐘后將上述酰胺(3.0g，0.0093mol)溶解于無(wú)水甲苯(18ml)，并在20-25℃將之加到LiAlH4漿液中。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。緩慢滴加水(1.5ml)，接著加4N NaOH(1.5ml)，最后再加水(4.5ml)。用助濾劑(硅藻土)濾出所得沉淀，甲苯溶液用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。粗剩余物在硅膠(75g)上進(jìn)行柱色譜純化，用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物作洗脫劑，得到0.4g(48％)3-(6，7-二氫-5H-二苯并[b，g]丫辛因-12-基)-1-丙醇為油。Rf＝0.37(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
將上述醇(1.2g，0.0045mol)溶解于甲苯(25ml)，并加入三乙胺(1.5ml)。滴加甲磺酰氯(0.75ml，0.009mol)，并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。加水(100ml)，接著加入甲苯(100ml)，并分離各相。干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑，將得到的剩余物溶解于甲乙酮(75ml)。向該溶液中加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(2.1g，0.007mol)和碳酸鉀(1.5g，0.011mol)。將混合物加熱回流24小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?天。用助濾劑(硅藻土)過濾后真空蒸發(fā)除去溶劑。剩余物在硅膠(75g)上用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物作洗脫劑進(jìn)行柱色譜純化，得到1.1g(61％)(R)-1-(3-(6，7-二氫-5H-二苯并[b，g]丫辛因-12-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯為油。Rf＝0.29(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
將上述酯(500mg，0.0012mol)溶解于乙醇(7ml)，并添加NaOH(0.2g)的水(1.5ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入濃HCl使pH＜1(0.75ml)。加入二氯甲烷(100ml)，接著加水(50ml)，然后分離各相。干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑。剩余物用丙酮(15ml)再蒸發(fā)一次，加入乙酸乙酯，過濾產(chǎn)物并用乙醚洗滌，干燥后得到0.4g(71％)標(biāo)題化合物為非晶形化合物。
HPLC保留時(shí)間＝22.70分。
元素分析C24H30N2O2，HCl，1/4C4H8O2計(jì)算值C，68.72％；H，7.56％；N，6.41％；實(shí)測(cè)值C，69.12％；H，7.94％；N，6.12％。
實(shí)施例15(R)-1-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽在裝有磁攪拌器、溫度計(jì)和加料漏斗的50ml圓底燒瓶中，在氮?dú)庀聦浠c(0.8g，0.02mol，60％分散于油中)懸浮于無(wú)水甲苯。加入10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-腈(3.0g，0.014mol，用類似J.Med.Chem.，6，(1963)，251中所述方法制備)的無(wú)水甲苯(15ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流30分鐘，然后加熱回流150分鐘。冷卻至約50℃后滴加3-溴丙基四氫吡喃醚(4.5g，0.02mol)的無(wú)水甲苯(6ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。濾出沉淀的鹽后用1N HCl(100ml)洗滌溶液，再用甲苯(100ml)稀釋，最后用水洗滌。干燥(MgSO4)后有機(jī)相被真空蒸發(fā)，得到7.2g(99％)5-(3-(四氫吡喃-2-氧基)-1-丙基)-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-腈。
氮?dú)庀聦被c(3.5g，0.045mol，50％懸浮于甲苯)加到100ml三頸圓底燒瓶中。將上述腈(4.0g，0.011mol)溶解于無(wú)水甲苯(50ml)，并加到燒瓶中。反應(yīng)混合物被加熱回流16小時(shí)。冷卻至室溫后小心加水(100ml)，再加入甲苯。有機(jī)相用稀HCl洗滌。干燥(MgSO4)后有機(jī)相被真空蒸發(fā)，得到3.0g(81％)粗2-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-基)-1-丙氧基)四氫吡喃為油。
將上述四氫吡喃(3.0g，0.009mol)溶解于甲醇(30ml)，并加入4N HCl(10ml)。將反應(yīng)混合物加熱回流1 5分鐘，然后在室溫下回流1小時(shí)。加水(50ml)，水相用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。干燥(MgSO4)有機(jī)萃取液，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到的剩余物在硅膠(100g)上進(jìn)行柱色譜純化，用正庚烷和乙酸乙酯(2∶1)的混合物作洗脫劑，得到0.6g(24％)3-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-基)-1-丙醇為油。Rf＝0.37(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
將上述醇(0.55g，0.002mol)溶解于甲苯(25ml)，并加入三乙胺(1ml)。滴加甲磺酰氯(0.5ml，0.006mol)，并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。加水(75ml)，接著加入甲苯(100ml)，并分離各相。干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑，將得到的剩余物溶解于甲乙酮(50ml)。向該溶液中加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(1.0g，0.0033mol)和碳酸鉀(0.75g，0.0055mol)。將混合物加熱回流24小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。用助濾劑[硅藻土(hyflo)]過濾后真空蒸發(fā)除去溶劑。剩余物在硅膠(50g)上用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物作洗脫劑進(jìn)行柱色譜純化，得到0.25g(29％)(R)-1-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯為油。Rf＝0.21(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
將上述酯(240mg，0.00061mol)溶解于乙醇(4ml)，并添加NaOH(0.1g)的水(1ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，加入濃HCl使pH＜1(0.4ml)。加入二氯甲烷(100ml)，接著加水(50ml)，然后分離各相。干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑。剩余物用丙酮再蒸發(fā)一次，加入乙酸乙酯，過濾產(chǎn)物并用乙醚洗滌，干燥后得到0.2g(73％)標(biāo)題化合物為非晶形產(chǎn)物。
MS(EI)363.2(M+-HCl，15％)。
元素分析C24H29NO2，HCl，3/2H2O計(jì)算值C，67.52％；H，7.74％；N，3.28％；實(shí)測(cè)值C，67.70％；H，7.77％；N，3.44％。
實(shí)施例16(R)-1-(3-甲氧基-10，1 1-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽在裝有磁攪拌器、溫度計(jì)、N2入口和加料漏斗的100ml圓底燒瓶中，將3-甲氧基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因(1.2g，0.0053mol)溶解于無(wú)水甲苯(30ml)。氮?dú)庀戮徛尤胍一Ｂ?1.01g，0.0067mol)。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫。攪拌的同時(shí)加入0.2NNaOH(2.5ml)和水(30ml)。加入甲苯(100ml)，并分離各相。有機(jī)相用水(3×50ml)和鹽水(50ml)洗滌。干燥(MgSO4)后有機(jī)相被真空蒸發(fā)，得到油狀剩余物。該產(chǎn)物有相當(dāng)高的產(chǎn)率，而且無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。
將LiAlH4(800mg，0.021mol)置于裝有溫度計(jì)、磁攪拌器和加料漏斗的干燥的250ml三頸圓底燒瓶中。氮?dú)庀录尤霟o(wú)水甲苯(40ml)，接著緩慢加入THF(4ml)。用水/冰浴保持溫度在15-25℃。攪拌30分鐘后將上步得到的酰胺(1.96g，0.0053mol)溶解于無(wú)水甲苯(1ml)，并在20-25℃將之加到LiAlH4漿液中。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。滴加水(1ml)，接著加4N NaOH(1ml)，最后再加水(3ml)。用助濾劑(硅藻土)濾出所得沉淀，甲苯溶液用(MgSO4)干燥，并真空蒸發(fā)除去溶劑。粗剩余物在硅膠(75g)上進(jìn)行柱色譜純化，用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物作洗脫劑，得到0.9g(61％)產(chǎn)品3-(3-甲氧基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙醇為油。Rf＝0.25(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
將上述醇(900mg，0.0032mol)溶解于甲苯(25ml)，并加入三乙胺(1.1ml)。滴加甲磺酰氯(1.0ml，0.013mol)，并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。加水(100ml)，接著加入甲苯(100ml)，并分離各相。干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑，將得到的剩余物溶解于甲乙酮(50ml)。向該溶液中加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(1.44g，0.0048mol)和碳酸鉀(1.1g，0.008mol)。將混合物加熱回流24小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。用助濾劑(硅藻土hyflo)過濾后真空蒸發(fā)除去溶劑。剩余物在硅膠(50g)上用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物作洗脫劑進(jìn)行柱色譜純化，得到0.2g(14％)1-(3-(3-甲氧基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯為油。Rf＝0.15(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
將上述酯(190mg，0.00045mol)溶解于乙醇(4ml)，并添加NaOH(0.1g)的水(1ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入濃HCl使pH＜1(0.4ml)。加入二氯甲烷(100ml)，接著加水(50ml)，然后分離各相。干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑。剩余物用丙酮再蒸發(fā)一次，加入乙酸乙酯，過濾產(chǎn)物并用乙醚洗滌，干燥后得到0.13g(67％)標(biāo)題化合物為非晶形產(chǎn)物。
HPLC保留時(shí)間＝22.25分。
元素分析C24H30N2O3，HCl，2H2O計(jì)算值C，61.74％；H，7.50％；N，6.00％；實(shí)測(cè)值C，61.83％；H，7.51％；N，5.98％。
實(shí)施例17(R)-1-(3-(10-甲基-11-氧-10，11-二氫-5H-二苯并[b，e][1，4]二丫庚因-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽向保持在氮?dú)庵械?1-氧-10，11-二氫-5H-二苯并[b，e][1，4]二丫庚因(10g，0.048mol，Synthesis，(1985)，550)的無(wú)水二甲基甲酰胺(100ml)中加入氫化鈉(2.1g，0.052mol，60％分散于油中)，然后將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。保持溫度在30℃以下緩慢加入甲基碘(3.27ml，0.052mol)，并將混合物攪拌過夜。用飽和氯化銨(20ml)淬滅反應(yīng)，然后倒入冰水(300ml)中。濾出固體并用足夠的水洗滌，干燥，得到10.4g粗10-甲基-11-氧-10，11-二氫-5H-二苯并[b，e][1，4]二丫庚因，將其用甲醇(200ml)結(jié)晶，得到6.7g(63％)10-甲基-11-氧-10，11-二氫-5H-二苯并[b，e][1，4]二丫庚因。M.p.210-211℃。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δH3.37(s，3H，N-CH3)，6.90(t，1H)6.97-7.14(m，4H)，7.24-7.36(m，2H)，7.66(dd，1H)，7.91(bs，1H，NH).
氮?dú)庀聦?0-甲基-11-氧-10，11-二氫-5H-二苯并[b，e][1，4]二丫庚因(5g，0.022mol)溶解于THF(50ml)。冰浴冷卻的同時(shí)緩慢加入正丁基鋰(9.1ml，0.025mol，23％己烷溶液)，并攪拌30分鐘。室溫下緩慢加入2-(3-溴-1-丙氧基)四氫-2H-吡喃(6.28g，0.027mol)的無(wú)水THF(10ml)溶液。反應(yīng)混合物加熱至60℃1小時(shí)，并在室溫?cái)嚢柽^夜。用飽和氯化銨(20ml)淬滅反應(yīng)，然后倒入冰水(200ml)中?；旌衔镉枚燃淄?3×150ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水(2×80ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到的剩余物(9.8g)在硅膠(900ml)上進(jìn)行柱色譜純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯(6∶1)的混合物作洗脫劑，得到5.7g(69％)10-甲基-5-(3-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)-1-丙基)-5，10-二氫-5H-二苯并[b，e][1，4]二丫庚因-11-酮為油。Rf＝0.57(SiO2；二氯甲烷/乙酸乙酯＝8∶2)。
將10-甲基-5-(3-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)-1-丙基)-5，10-二氫-5H-二苯并[b，e][1，4]二丫庚因-11-酮(5.6g，0.015mol)溶解于冰乙酸(40ml)、THF(20ml)和水(10ml)的混合物中，并將混合物在45℃加熱6小時(shí)。加水(200ml)，然后用乙酸乙酯(4×100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水(4×100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到的剩余物(5.3g)在硅膠(500ml)上進(jìn)行柱色譜純化，用乙酸乙酯和正庚烷(3∶1)的混合物作洗脫劑，得到2.3g(53％)10-甲基-5-(3-羥基-1-丙基)-5，10-二氫-5H-二苯并[b，e][1，4]二丫庚因-11-酮為白色晶體。Rf＝0.34(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷＝3∶1)。M.p.177-178℃。
氮?dú)庵袑?0-甲基-5-(3-羥基-1-丙基)-5，10-二氫-5H-二苯并[b，e][1，4]二丫庚因-11-酮(2g，0.007mol)溶解于無(wú)水THF(50ml)和三乙胺(3ml)的混合物中。滴加甲磺酰氯(0.69ml，0.009mol)的THF(10ml)，并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。真空蒸發(fā)除去溶劑，將剩余物溶解于二氯甲烷(200ml)。有機(jī)溶液用水(3×50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到3.0g 3-(11-氧-10-甲基-10，1 1-二氫-5H-二苯并[b，e][1，4]二丫庚因-5-基)-1-丙基甲磺酸酯為糖漿。
將上述甲磺酸酯(2.5g，0.007mmol)，(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(2.56g，0.0083mol)和無(wú)水碳酸鉀(5.81g，0.042mol)的甲乙酮(50ml)的混合物在氮?dú)庀录訜峄亓?0小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，濾餅用足量的乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)相依次用飽和氯化銨(1×100ml)、水(2×100ml)和鹽水(1×50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到的粗產(chǎn)物3.13g(R)-1-(3-(10-甲基-11-氧-10，11-二氫-5H-二苯并[b，e][1，4]二丫庚因-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯不用進(jìn)一步純化即可使用。
將上述酯(2.5g，0.006mol)溶解于乙醇(20ml)和水(10ml)的混合物中。加入氫氧化鈉(0.3g，0.007mol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加水(300ml)，混合物用乙醚(2×100ml)和乙酸乙酯(1×100ml)洗滌。水相用濃HCl(2.2ml)酸化，用二氯甲烷(3×100ml)洗滌。蒸發(fā)掉水，得到的泡沫用丙酮和2-丙醇(1∶1)(3×50ml)研制，然后真空蒸發(fā)。剩余物溶解于丙酮(100ml)和2-丙醇(30ml)的混合物，加入乙醚(100ml)，并將混合物攪拌過夜。濾出沉淀，用乙醚洗滌，真空干燥，得到1.14g(45％)標(biāo)題化合物為白色晶體。
M.p.204-206℃。
元素分析C23H27N3O3，HCl，7/4H2O計(jì)算值C，59.86％；H，6.88％；N，9.11％；實(shí)測(cè)值C，59.93％；H，6.97％；N，8.97％。
實(shí)施例18(R)-1-(3-(9(H)-氧-10H-丫啶-10-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽氮?dú)庀孪蜓距ね?15g，0.077mol)的無(wú)水二甲基甲酰胺(200ml)中分四批加入氫化鈉(3.7g，0.092mol，60％分散于油中)。攪拌反應(yīng)混合物直到放氣停止。滴加2-(3-溴-1-丙氧基)四氫-2H-吡喃(21.7g，0.092mol)的無(wú)水二甲基甲酰胺(100ml)溶液。加熱反應(yīng)混合物至80℃4小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物倒入冰水(800ml)，用乙酸乙酯(4×200ml)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用水(3×300ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，剩余物溶解于乙醚(150ml)。濾除無(wú)變化的起始原料，真空蒸發(fā)溶劑，剩余物從96％乙醇(150ml)結(jié)晶，過濾并用乙醇(96％，30ml)和乙醚(50ml)洗滌。這個(gè)過程重復(fù)兩次，得到8.5g(33％)10-(3-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)-1-丙基)丫啶-9-酮為黃色晶體。M.p.140.5-141.5℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δH1.50-2.00(m，6H)，2.22(m，2H)，3.61(m，2H)，3.97(m，2H)，4.53(dt，2H)，4.63(t，1H)，7.24-7.32(dd，2H)，7.61-7.76(m，4H)，8.58(dd，2H).
用實(shí)施例17相同方法將10-(3-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)-1-丙基)丫啶-9-酮轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。M.p.＞280℃.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δH1.48(bs，1H)，1.89(bm，2H)，2.02(bd，1H)，2.30(bs，2H)，2.98(bd，2H)，3.42(bm，4H)，3.62(bs，1 H)，4.57(t，2H，N-CH2-CH2-)，7.37(t，2H)，7.86(dt，2H)，7.97(d，2H)，8.38(dd，2H)，11.00(bs，1H)，12.85(bs，1H).
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥物上可接受的鹽， 其中R1和R2分別為氫，鹵素，三氟甲基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；Y是＞N-CH2-，＞CH-CH2-或＞C＝CH-，其中只有下劃線的原子為環(huán)系成員；X是-O-，-S-，-CR7R8-，-CH2CH2-，-CH＝CH-CH2，-CH2-CH＝CH-，-CH2CH2CH2-，-CH＝CH-，NR9-(C＝O)-，-O-CH2-，-(C＝O)-或-(S＝O)-，其中R7，R8和R9分別為氫或C1-6烷基；r是1，2或3；m是1或2；當(dāng)m是1時(shí)n是1，當(dāng)m是2時(shí)n是0；R4和R5分別代表氫，當(dāng)m是2時(shí)，R4和R5可以一起代表一個(gè)鍵；R6是OH或C1-8烷氧基。
2.按照權(quán)利要求1的選自下列的化合物及其藥物上可接受的鹽(R)-1-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(S)-1-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；1-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-亞基)-1-丙基)-1，2，5，6-四氫-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(氟-9-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；1-(3-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；1-(3-(噻噸-9-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(4-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丁基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(3-氯-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(10H-吩噻嗪-10-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(10H-吩噁嗪-10-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(S)-1-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；1-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙基)-3-吡咯烷羧酸；(R)-1-(3-(3-甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(2-三氟甲基-10H-吩噻嗪-10-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(5-氧-10H-吩噻嗪-10-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(11H-10-氧雜-5-氮雜-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；1-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙基)-1，2，5，6-四氫-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(6，7-二氫-5H-二苯并[b，g]丫庚因-12-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-甲氧基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]丫庚因-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(10-甲基-11-氧-10，11-二氫-5H-二苯并[b，e][1，4]二丫庚因-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(9(H)-氧-10H-丫啶-10-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸。
3.一種制備權(quán)利要求1化合物的方法，其特征在于a)將式II化合物， 其中R1，R2，X，Y和r定義如上，W是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵素，對(duì)甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，與式III化合物反應(yīng)， 其中R4，R5，R6，m和n定義如上，生成式I化合物；或b)水解其中R6是C1-8烷氧基的式I化合物，生成其中R6是OH的式I化合物。
4.一種藥物組合物，其含有作為活性成分的權(quán)利要求1化合物和藥用載體或稀釋劑。
5.一種適于治療神經(jīng)原性炎癥的藥物組合物，其含有有效量的權(quán)利要求1化合物和藥用載體或稀釋劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的藥物組合物，其單位劑量含有0.5-1000mg權(quán)利要求1化合物。
7.一種治療神經(jīng)原性炎癥的方法，包括給患有這類炎癥且需要治療的對(duì)象使用有效量的權(quán)利要求1化合物。
8.一種治療神經(jīng)原性炎癥的方法，包括給患有這類炎癥且需要治療的對(duì)象使用權(quán)利要求5的藥物組合物。
9.權(quán)利要求1化合物在制備用于治療神經(jīng)原性炎癥藥品方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的N-取代氮雜環(huán)羧酸及其酯(I)，其中取代的烷基鏈構(gòu)成N-取代基或其鹽的一部分，并涉及它們的制備方法，含有它們的組合物，以及它們?cè)谂R床治療疼痛，痛覺過敏和/或炎癥中的用途，在這些炎癥中C類纖維神經(jīng)誘發(fā)神經(jīng)原性疼痛或發(fā)炎而使其起著病理心理學(xué)作用。
文檔編號(hào)C07D417/06GK1142226SQ95191845
公開日1997年2月5日 申請(qǐng)日期1995年1月3日 優(yōu)先權(quán)日1994年1月4日
發(fā)明者K·E·安德遜, U·B·奧爾森, H·彼得遜, F·C·格龍瓦爾德, U·索尼瓦爾德, T·K·約根森, H·S·安德遜 申請(qǐng)人:諾沃-諾迪斯克有限公司