專利名稱：氨基甲酰甲基脲衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能拮抗促胃液素和/或CCK-B并能特異地與其受體結(jié)合的新型氨基甲酰甲基脲衍生物，以及含有該衍生物且可用于治療與這些促胃液素和/或CCK-B受體有關(guān)的疾病的醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
促胃液素和縮膽囊素(CCK)是屬于所謂促胃液素群消化道肽激素的生理活性物質(zhì)。促胃液素受體雖然也存在于整個(gè)上消化道、胰臟、肝臟和膽道系統(tǒng)等中，但主要存在于胃底腺壁細(xì)胞中，能調(diào)節(jié)胃酸分泌。另一方面，CCK受體已知有兩種，一種存在于消化道等末稍組織中(稱為CCK-A受體)，另一種存在于腦內(nèi)的中樞組織中(稱為CCK-B受體)，前者關(guān)系到消化道運(yùn)動(dòng)和胰液分泌，后者則關(guān)系到中樞作用、食欲等的調(diào)節(jié)。因此，能拮抗促胃液素和/或CCK并能特異地與其受體結(jié)合的化合物，可望能有效地用于治療包括人類在內(nèi)的各種動(dòng)物的消化道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與各自肽激素受體有關(guān)的疾病。例如，這樣的化合物可考慮用作抗腫瘤藥，或者胰腺炎或膽囊炎的治療藥，用于減輕膽結(jié)石發(fā)作的藥物，食欲改善劑，應(yīng)激性腸綜合征(irrilable Bowel Syndrome)的治療藥。另一方面，關(guān)于消化道與中樞組織中的受體的研究結(jié)果表明，這些消化道肽激素作為生物活性物質(zhì)也是重要的(“腦與肽”代謝，vol.18，No.10，33-44(1981)；J.Hughus，G.Woodruff，D.Horwell，A.McKnight和D.Hill，“Gastrin”，J.H.Walsh編，Rovan Press，Ltd.，NewYork 1933，p.169-186；F.Makovec，Drugs of the Future，18，919(1993)；特開(kāi)昭63-238069號(hào)公報(bào)；EP 167，919；US 4820834；EP 284，256；US 5004741)。
例如，有人認(rèn)為對(duì)促胃液素受體特異的拮抗藥可用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、佐林格-埃利森綜合征、幽門洞G細(xì)胞增生、促胃液素活性下降等與促胃液素有關(guān)的疾病，還報(bào)告了對(duì)促胃液素受體特異的拮抗藥在胃和十二指腸潰瘍治療中的有用性(代謝29/七，1992；R.Eissele，H.Patberg，H.Koop，W.Krack，W.Lorenz，A.T.McKnight和R.Arnold，Gastroente rology，103，1596(1992)等)。
另一方面，也有人報(bào)告說(shuō)，CCK-B受體拮抗作用可用于增強(qiáng)和持續(xù)由能特異性地拮抗類鴉片受體的類鴉片藥物(硫酸嗎啡、鹽酸嗎啡等嗎啡衍生物等)所引起的鎮(zhèn)痛作用(Drugs of the Feture，18，919(1993)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.87，p.71，05 September 1990，Neurobiology)。
作為可用于上述治療的先有化合物，已有人報(bào)告了諸如對(duì)促胃液素受體或CCK受體有拮抗作用的閉環(huán)型二氮雜類化合物(例如，特開(kāi)昭63-238069號(hào)公報(bào)記載的L-365.260，WO 92/11246號(hào)記載的YM022，以及國(guó)際申請(qǐng)WO 93/14074和WO 93/14075記載的化合物)或閉環(huán)型化合物(Martin J.Drysdale等人，J.Med.Chem.352573-2581(1992)記載的CI-988，Drugs of the Future 1993，18(10)記載的RP72540，和J.Pharmacol.Exp.Ther.264，480(1993)記載的LY-288513)等。然而，由于大多數(shù)對(duì)各受體的特異性低、也缺乏具體的藥理數(shù)據(jù)，因而迄今為止尚未提供有臨床應(yīng)用可能的、具有促胃液素受體拮抗作用的潰瘍治療劑。因此，為了進(jìn)行更高效的治療，有必要開(kāi)發(fā)能將各肽激素受體亞型加以相互區(qū)別、從而優(yōu)先與靶受體結(jié)合的化合物。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明者等人，鑒于上述情況，以開(kāi)發(fā)對(duì)促胃液素受體和/或CCK-B受體有選擇性的強(qiáng)親和力但對(duì)CCK-A受體的親和力十分低的化合物為目的反復(fù)進(jìn)行深入研究，終于發(fā)現(xiàn)某些氨基甲酰甲基脲衍生物可用于達(dá)到上述目的，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明是要提供通式(I)所示的化合物或其藥物上可接受的鹽 式中R1是氫或低級(jí)烷基；R2是低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)環(huán)烷基、有任選取代的苯基或有任選取代的雜環(huán)基團(tuán)；R3是有任選取代的苯基；R4是有任選取代的苯基、有任選取代的環(huán)烷基、有任選取代的烷基或有任選取代的雜環(huán)基團(tuán)。
盡管符合上述定義的所有化合物都可用于達(dá)到本發(fā)明之目的，但較好的是通式(I)中R1是氫、R2是低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氨基尤其叔丁氧基、R3是有任選取代的苯基尤其羧基苯基、R4是有任選取代的苯基尤其苯基的化合物。
實(shí)施本發(fā)明的最佳形態(tài)以下更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。
本說(shuō)明書中，“促胃液素受體拮抗藥”或“CCK-B受體拮抗藥”這樣的術(shù)語(yǔ)，系指能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制促胃液素受體或CCK-B受體與各自的天然配體(促胃液素或CCK-B)結(jié)合的化合物，可與“促胃液素拮抗藥”或“CCK-B拮抗藥”互換使用。本發(fā)明化合物(I)由于對(duì)促胃液素受體和/或CCK-B受體有強(qiáng)親和力，因而能與這些受體的天然配體拮抗并特異性地與該受體結(jié)合，因此也可稱之為以上所定義的“促胃液素受體拮抗藥”或“CCK-B受體拮抗藥”。
基于與上述同樣的理由，“促胃液素受體拮抗作用”或“CCK-B受體拮抗作用”這樣的術(shù)語(yǔ)也可以與“促胃液素拮抗作用”或“CCK-B拮抗作用”這樣的術(shù)語(yǔ)互換使用。
化合物(I)中的術(shù)語(yǔ)定義如下。
“烷基”系指C1～C10的直鏈或支鏈烴基，除下述低級(jí)烷基外，還可以列舉辛基、壬基、癸基等。
“低級(jí)烷基”系指C1～C8的直鏈或支鏈烴基，可以列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、新己基、異己基、仲己基、叔己基、庚基和辛基等。較好的是C1～C3的烴基。
“低級(jí)環(huán)烷基”系指C3～C7、較好C3～C5的環(huán)烷基，可以列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
“低級(jí)烷氧基”系指C1～C6的直鏈或支鏈的烷氧基，可以列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、新己氧基、異己氧基、仲己氧基和叔己氧基等。較好的是C1～C4的烷氧基，尤其好的是叔丁氧基。
“低級(jí)烷氨基”系指通過(guò)用氨基對(duì)上述低級(jí)烷基進(jìn)行取代而形成的基團(tuán)，例如，可以列舉甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基、正丁氨基、叔丁氨基等。
“雜環(huán)”包括芳香族雜環(huán)和非芳香族雜環(huán)兩種，系指有從O、S和N中獨(dú)立選擇的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的雜原子的五～七元環(huán)。作為這樣的芳香族雜環(huán)的實(shí)例，可以列舉呋喃基、噻吩基、四唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、噁啶基(oxadinyl)或三嗪基。而作為非芳香族雜環(huán)的實(shí)例，可以列舉吡咯烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑啉基、噁唑啉基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噁二唑基和二噁烷基。
作為R2定義中的“雜環(huán)”，尤其好的是吡咯烷基、嗎啉基等，而作為R4定義中的“雜環(huán)”，特別是含有N原子的雜環(huán)，尤其好的任選地有氨基保護(hù)基保護(hù)的哌啶基。
在R2定義中，“有任選取代的苯基”中的取代基包括氨基、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基等，可以有其中1～3個(gè)在鄰位、間位、對(duì)位中任選一個(gè)位置上取代。
“鹵素”系指溴、氯、氟、碘。
在R2定義中，“有任選取代的雜環(huán)”中的取代基包括氨基、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基等，可以有其中1～3個(gè)基團(tuán)取代。
在R3定義中，“有任選取代的苯基”中的取代基包括鹵素、氰基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、鹵代烷基或-R5-(CH2)n-R6[R5是單鍵、-O-、-S-或-S(O)-，R6是芳香族雜環(huán)或-COOR7(R7是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或芳烷基)，n是0～3的整數(shù)]、NO2、NH2、OH、SMe、CONH、OCF3、CH2CN、CH2OH、CH2OMe、CH2NH2等，較好的是-COOR7。這些基團(tuán)可以在鄰位、間位、對(duì)位中任何一個(gè)位置上取代。
“芳烷基”是芳基在烷基上取代而形成的基團(tuán)，系指芐基、苯乙基、甲基芐基、萘甲基等，但特別好的是芐基。
在R4定義中，“有任選取代的苯基”、“有任選取代的烷基”、“有任選取代的雜環(huán)”或“有任選取代的環(huán)烷基”中的取代基包括氨基、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基等吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)，其中1～3個(gè)可以在鄰位、間位、對(duì)位中任何一個(gè)位置上取代。
“鹵代烷基”或“鹵代低級(jí)烷基”系指在上述烷基或低級(jí)烷基上有鹵原子、較好有1～3個(gè)鹵原子取代的基團(tuán)，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CCl3、-CH2CHClCH3等。
本發(fā)明化合物(I)可以用技術(shù)上已知的任何一種方法制備。以下是有代表性的方法，但不限于這些方法。
方法1 (式中R1、R2、R3和R4如以上所定義，X是鹵素)。
通式(II)所示的2-取代苯胺衍生物與若希望可進(jìn)行N-保護(hù)的通式(III)化合物的反應(yīng)是在通常的偶合反應(yīng)條件下進(jìn)行的。這個(gè)偶合反應(yīng)可按照通常方法例如下列任意一種方法進(jìn)行1)用偶合試劑如二環(huán)己基碳化二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺等直接反應(yīng)；2)氨基酸(III)與亞硫酰二氯反應(yīng)生成酰氯，隨后與酮化合物(II)反應(yīng)；或3)氨基酸(III)與氯甲酸乙酯等反應(yīng)合成活性酯，隨后與酮化合物(II)反應(yīng)等。然后，生成物用諸如溴化氫乙酸溶液處理等常用方法進(jìn)行適當(dāng)脫保護(hù)。
所得到的酰胺化合物(IV)與通式R2COCH2X所示的鹵化物(V)反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)膲A例如堿金屬氫氧化物(NaOH等)或碳酸鹽(K2CO3)的存在下，在二甲基甲酰胺等溶劑中進(jìn)行的。反應(yīng)生成物(I)可進(jìn)一步通過(guò)使取代基R3適當(dāng)改性，衍生成也可用于達(dá)到本發(fā)明目的的其它化合物(I)。最終生成物可以用各該技術(shù)領(lǐng)域中常用的精制手段，例如用乙酸乙酯等有機(jī)溶劑萃取、干燥、濃縮、色譜法分離、用適當(dāng)溶劑結(jié)晶等，進(jìn)行精制。
方法2 (式中R1、R2、R3、R4和X同以上定義)。
方法2的起始物質(zhì)氨基化合物(VI)是通過(guò)諸如讓上述通式(II)所示的酮化合物與具有適當(dāng)側(cè)鏈R1的N-保護(hù)氨基酸衍生物反應(yīng)，然后脫保護(hù)得到的。
酮化合物(II)與N-保護(hù)氨基酸衍生物的反應(yīng)和脫保護(hù)同上述方法1一樣，也是在通常的偶合反應(yīng)和脫保護(hù)條件下進(jìn)行的。
氨基化合物(VI)和通式(VII)所示異氰酸酯衍生物的反應(yīng)是在室溫下在適當(dāng)溶劑中將兩者混合來(lái)進(jìn)行的。
然后，同方法1一樣，使酰胺化合物(IV)與鹵化物(V)反應(yīng)得到通式(I)化合物，若希望還可進(jìn)行適當(dāng)改性，衍生成本發(fā)明的其它化合物(I)。
此外，還可以用以下反應(yīng)式所示的方法進(jìn)行制備。
方法3 (式中R1、R2、R3、R4和X同上述定義，L表示低級(jí)烷基)。
起始原料(VIII)可通過(guò)使鄰碘苯胺與Cbz甘氨酸偶合得到的酰胺化合物脫保護(hù)而得到。化合物(VIII)和異氰酸酯衍生物(VII)在室溫在三乙胺等堿的存在下，在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。然后，同一方法1一樣，讓酰胺(IX)與鹵化物(V)反應(yīng)，合成碘化合物(X)。碘化合物(X)在反式-芐基氯二(三苯膦)鈀和氯化四乙銨催化劑的存在下與六烷基二錫反應(yīng)，得到烷基錫化合物(XI)。該錫化合物(XI)與酰氯在二氯二乙腈鈀催化劑的存在下反應(yīng)，得到化合物(I)。
方法4 (式中R1、R2、R3、R4、L和X同上述定義，Cbz表示芐氧碳酰)。
碘化合物(VIII’)同方法3一樣與六烷基二錫反應(yīng)，得到烷基錫化合物(XII)。然后，讓化合物(XII)與酰氯反應(yīng)，得到酮化合物(XIII)，脫保護(hù)后得到胺化合物(XIII’)。胺化合物(XIII’)與就地合成的異氰酸酯混合，得到脲化合物(XV)，然后同方法1一樣與鹵化物(V)反應(yīng)，得到化合物(I)。
上述各方法只是適用于本發(fā)明化合物(I)制備的方法中的數(shù)例，也可以將適當(dāng)起始物質(zhì)與各該技術(shù)領(lǐng)域中已知的任意方法加以組合來(lái)制備本發(fā)明化合物(I)，用這樣的方法制備的化合物(I)也屬于本發(fā)明范圍。
本發(fā)明化合物(I)能與常用的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，或者無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿生成鹽?；衔?I)的鹽包括，例如與鈉、鉀等堿金屬或鈣、鎂等堿土金屬的鹽；例如與銨、三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己胺、N，N’-二芐基乙二胺等有機(jī)堿的鹽；例如與乙酸、馬來(lái)酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、三氟乙酸等有機(jī)酸的鹽；例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸的鹽；例如與精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸的鹽。較好的鹽類是常用的無(wú)機(jī)鹽類。
本發(fā)明的氨基甲酰甲基脲衍生物(I)的抗酸分泌作用已在活體實(shí)驗(yàn)(Schild法；參照實(shí)驗(yàn)例1)中得到證實(shí)。此外，對(duì)各種化合物的促胃液素受體拮抗作用和CCK-B受體拮抗作用也進(jìn)行了活體實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明氨基甲酰甲基脲衍生物(I)具有這兩種作用(參照實(shí)驗(yàn)例2)。從這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯而易見(jiàn)的是，氨基甲酰甲基脲衍生物(I)有抗酸分泌作用，與CCK-A受體之間有充分的功能分離性，是優(yōu)異的促胃液素受體和/或CCK-B受體拮抗藥。
這樣，本發(fā)明化合物的氨基甲酰甲基脲衍生物及其鹽對(duì)促胃液素受體和/或CCK-B受體有強(qiáng)親和性，而且對(duì)活體試驗(yàn)中五肽促胃液素刺激引起的酸分泌也有抑制劑作用。因此，這種衍生物及其鹽不會(huì)誘發(fā)與CCK-A受體有關(guān)的副作用，可用作因受促胃液素受體控制的生理機(jī)能障礙而誘發(fā)的疾病、尤其胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、佐林格-埃利森(Zollinger-Ellison)綜合征的治療藥。此外，由于據(jù)認(rèn)為對(duì)類鴉片類藥物所產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用(類鴉片誘發(fā)性鎮(zhèn)痛作用)也有增強(qiáng)或持續(xù)作用，因而與這類鎮(zhèn)痛劑并用時(shí)也可望產(chǎn)生更好的效果。
因此，本發(fā)明提供了含有通式(I)所示化合物和藥物上可接受的載體、賦形劑等的醫(yī)藥組合物。
更詳細(xì)地說(shuō)，本發(fā)明提供一種醫(yī)藥組合物，其中含有治療有效量的化合物(I)和藥物上可接受的載體，它不會(huì)誘發(fā)與CCK-A受體有關(guān)的副作用，且可用作因受促胃液素受體控制的生理機(jī)能障礙而誘發(fā)的疾病、尤其胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、佐林格-埃利森綜合征的治療藥。
而且，本發(fā)明也提供一種醫(yī)藥組合物，其中含有治療有效量的化合物(I)和藥物上可接受的載體，它不會(huì)誘發(fā)與CCK-A受體有關(guān)的副作用，且能有效地治療因受CCK-B受體控制的生理機(jī)能障礙而誘發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如可用作因食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)障礙而誘發(fā)的疾病的治療藥或抗不安劑(antianxiety agent)。此外，本發(fā)明化合物(I)由于據(jù)認(rèn)為具有能使類鴉片類藥物所產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)或持續(xù)的作用，因而與這些鎮(zhèn)痛劑并用也可望產(chǎn)生更好的效果。
本發(fā)明化合物(I)可單獨(dú)使用，也可與其它藥物并用。并用治療可用技術(shù)上已知的方法與藥物上可接受的任意一種以上活性成分混合制成一種醫(yī)藥組合物或者通過(guò)連續(xù)給藥進(jìn)行。
在本發(fā)明化合物(I)用于治療的情況下，這些衍生物可經(jīng)口給藥或非經(jīng)口給藥。在經(jīng)口給藥的情況下，本發(fā)明化合物可制成通常的制劑，如錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等固體劑型；水劑、油懸浮劑或糖漿劑或酏劑等液體劑型，其中任何一種劑型均可使用。在非經(jīng)口給藥的情況下，本發(fā)明化合物可以水基或油基懸浮液注射劑形式使用。在制備這些劑型時(shí)，既可以使用常用的賦形劑、粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、水基溶劑、油基溶劑、乳化劑、懸浮劑等中的任何一種，也可以含有其它添加劑如防腐劑、穩(wěn)定劑等。
本發(fā)明化合物的給藥量因給藥方法、患者的年齡、體重、狀況及疾病種類而異，通常在經(jīng)口給藥的情況下，是成年人每日約5～500mg、較好的是約10～200mg、更好的是約20～100mg，可以一次或分兩次給藥。在非經(jīng)口給藥的情況下，成年人每日約1～20mg、較好的是約2～10mg，可以一次或分兩次給藥。
以下用實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但這些只不過(guò)是舉例說(shuō)明，不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例
制備例12-(芐氧碳酰甘氨酰氨基)二苯酮2a1)三乙胺(26ml)在冰冷下滴加到2-氨基二苯酮(12g，60.8mmol)、N-芐氧碳酰(Cbz)甘氨酸(12.73g，60.8mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(12.25g，63.9mmol)和1-羥基苯并三唑(1.07g，7.9mmol)的四氫呋喃(250ml)混合物中?；旌衔镌谑覝?cái)嚢枰灰埂A入水中，所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液減壓蒸餾。殘留物用2-丙醇重結(jié)晶。收率65％。mp115-117℃。IRνmax(KBr)3306，1693，1637，1538，1534，1521cm-1.NMR(CDCl3)δ4.07(2H，d，J＝5.8Hz)，5.17(2H，s)，5.52(1H，br，s)，7.1-7.69(9H，m)，8.63(1H，d，J＝8.6Hz)，11.36(1H，br，s).元素分析(C23H20N2O4)計(jì)算值C，71.12；H，5.19；N，7.21實(shí)測(cè)值C，71.35；H，5.36；N，7.28。
2)在-4～5℃攪拌下，向N-芐氧碳酰甘氨酸(12.6g，60mmol)的六甲基膦酰三胺(70ml)和乙腈(20ml)溶液中滴加亞硫酰二氯(4ml，55mmol)，然后在-5℃再攪拌10分鐘。向反應(yīng)液中分5次添加2-氨基二苯酮(9.86g，50mmol)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層水洗、干燥(硫酸鎂)后減壓濃縮。所得到的粗產(chǎn)物用二氯甲烷和己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物2a(18.89g，97.3％)。
制備例2(-)-和(+)-2-(芐氧碳酰丙氨酰氨基)二苯酮2b，2c用N-芐氧碳酰-L-丙氨酸進(jìn)行與上述制備例1同樣的處理，得到(-)-2b異構(gòu)體。收率74.0％。mp95℃.[α]D24-16.7(c1.046，CHCl3).IRνmax(KBr)3290，1728，1697，1585，1512cm-1.NMR(CDCl3)δ1.52(3H，d，J＝7.0Hz)，4.45(1H，m)，5.14(2H，s)，5.45(1H，d，J＝5.0Hz)，7.12(1H，dt，J＝1.8，8.0Hz)，7.2-7.7(13H，m)，8.65(1H，d，J＝10.0Hz).元素分析(C24H22N2O4)計(jì)算值C，71.63；H，5.51；N，6.96實(shí)測(cè)值C，71.64；H，5.49；N，6.99。
(+)-異構(gòu)體(化合物2c)是用N-芐氧碳酰-d-丙氨酸作為起始物質(zhì)，也與(-)-異構(gòu)體(化合物2b)同樣合成的。
D23＋13.6(c1.01，CHCl3)。
制備例3 2-(甘氨酰氨基)二苯酮?dú)滗逅猁}3a制備例1得到的N-芐氧碳酰衍生物(2a，3.13g，8.06mmol)與30％氫溴酸乙酸溶液的混合物攪拌1小時(shí)。添加過(guò)量乙醚，將所生成的沉淀濾出。用乙醚洗滌后干燥，得到氫溴酸鹽(化合物3a)2.50g(92％)。NMR(CDCl3)δ3.42(2H，br.s)，4.11(2H，br.s)，6，95(1H，t，J＝7.8Hz)，7.3-8.22(9H，m)，10.80(1H，br.s)。
制備例4(-)-和(+)-2-(丙氨酰氨基)二苯酮?dú)滗逅猁}3b和3c用制備例2制備的化合物2b和2c作為起始物質(zhì)，進(jìn)行與上述制備例3一樣的處理，得到目標(biāo)化合物3b和3c。
制備例5 2-(N’-(間甲苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮4a異氰酸間甲苯酯(0.846g，6.35mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液添加到制備例3制備的鹽3a(1.937g，5.78mmol)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中。在0℃添加三乙胺(32ml)?；旌衔镌?℃攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢枰灰?。加水，然后?0％鹽酸。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物水洗、干燥(硫酸鈉)后減壓下蒸出溶劑。殘留物用乙腈重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物4a(1.39g；收率62％)。IRνmax(KBr)3310，1684，1639，1590，1523cm-1.NMR(CDCl3)δ2.21(3H，s).4.07(2H，d，J＝5.4Hz)，5.93(1H，t，J＝5.7Hz)，6.83(1H，m)，7.07-7.65(13H，m)，8.56(1H，d，J＝8.8Hz)，11.20(1H，s).元素分析(C23H21N3O3)計(jì)算值C，71.30；H，5.46；N，10.85實(shí)測(cè)值C，71.45；H，5.54；N，10.90。
制備例6(+)-和(-)-2-(1-(N’-(間甲苯基)脲基)乙基氨基甲酰)二苯酮4b，4c用制備例4制備的化合物3b和3c作為起始物質(zhì)，進(jìn)行與制備例5一樣的處理，得到對(duì)應(yīng)的化合物4b和4c。化合物(4b)收率75.0％，Mp160℃[α]D23＋18.8(c1.075，CHCl3).IRνmax(nujol)3298，1683，1651，1636，1582，1552cm-1.NMR(CDCl3)δ1.45(3H，d，J＝7.0Hz)，2.19(3H，s)，4.61(1 H，qui，J＝7.0Hz)，5.95(1H，br.s)，6.79(1H，br.s)，7.0-7.7(12H，m)，8.55(1H，d，J＝8.6Hz)，11.32(1H，s).元素分析(C24H23N3O3)計(jì)算值C，71.80；H，5.77；N，10.49實(shí)測(cè)值C，71.63；H，5.88；N，10.55?；衔?4c)[α]D23-21.6(c1.012，CHCl3) R8＝a-COOCH2Ph，b-COOCH2CH＝CH2，c-CH2COOCH2CH＝CH2，d-OCH2COOCH2CH＝CH2，e-SCH2COOCH2CH＝CH2， m-CH2COOMe，t-CF3um-Cl，vm-Br，wm-CN，xm-OCH3，yp-Cl，zp-Me，aaH制備例7 2-(N’-(間(芐氧碳酰)苯基)脲基甲基氨基甲酰)二苯酮6a用制備例3制備的化合物3a與對(duì)應(yīng)的異氰酸酯，按照與制備例5的方法一樣進(jìn)行制備。Mp157-159℃。IRνmax(KBr)3360，1720，1680，1635，1584，1560，1520cm-1.NMR(DMSO-d6)δ3.74(2H，d，J＝5.2Hz)，5.33(2H，s)，6.51(1H，br.s)，7.20-7.70(16H，m)，7.88(1H，d，J＝8.8Hz)，8.06(1H，br.s)，9.13(1H，s)，10.53(1H，s).元素分析(C30H25N3O5)計(jì)算值C，71.00；H，4.97；N，8.28實(shí)測(cè)值C，71.15；H，5.06；N，8.30。
制備例8 2-(N’-(間-(2-丙烯基氧碳酰)苯基)脲基甲基氨基甲酰)二苯酮6b與制備例7一樣，從化合物3a和對(duì)應(yīng)異氰酸酯合成。Mp68-71℃。IRνmax(KBr)3350，1718，1692，1659，1595，1580，1557，1520cm-1NMR(CDCl3)δ4.12(2H，d，J＝5.6Hz)，4.77(2H，d，J＝5.6Hz)，5.20-5.43(2H，m)，5.88-6.10(2H，m)，7.04-7.18(3H，m)，7.36-7.70(10H，m)，7，90(1H，br.s)，8.54(1H，d，J＝8.6Hz).元素分析(C26H23N3O5)計(jì)算值C，68.26；H，5.07；N，9.19實(shí)測(cè)值C，68.30；H，5.19；N，9.16。
制備例9 2-(N’-(間-(2-丙烯基氧碳酰甲基)苯基)脲基甲基氨基甲酰)二苯酮6c同制備例7一樣，從化合物3a和對(duì)應(yīng)異氰酸酯合成。Mp125-127℃。IRνmax(KBr)3330，1740，1682，1639，1600，1560，1520cm-1.NMR(CDCl3)δ3.55(2H，s)，4.08(2H，d，J＝5.8Hz)，4.56(2H，d，J＝5.8Hz)，5.13-5.32(2H，m)，6.91-5.98(2H，m)，6.91-6.99(1H，m)，7.05-7.32(6H，m)，7.38-7.70(7H，m)，8.57(1H，d，J＝8.6Hz).元素分析(C27H25N3O5)計(jì)算值C，68.78；H，5.34；N，8.91實(shí)測(cè)值C，68.89；H，5.46；N，8.88。
制備例10 2-(N’-(間-(2-丙烯基氧碳酰甲氧基)苯基)脲基甲基氨基甲酰)二苯酮6d同制備例7一樣，從化合物3a和對(duì)應(yīng)異氰酸酯合成。Mp147-149℃。IRνmax(KBr)3330，1748，1680，1653，1638，1605，1563，1530，1500cm-1.NMR(CDCl3)δ4.11(2H，d，J＝5.8Hz)，4.58(2H，s)，5.18-5.37(2H，m)，5.70-5.99(2H，m)，6.60(1H，dd，J＝7.6，2.6Hz)，6.90(1H，d，J＝9.0Hz)，7.05-7.18(4H，m)，7.40-7.71(7H，m)，8.59(1H，d，J＝10.0Hz)，11.28(1H，s).元素分析(C27H25N3O6)計(jì)算值C，66.52；H，5.17；N，8.62實(shí)測(cè)值C，66.54；H，5.25；N，8.66。
制備例11 2-(N’-(間-(2-丙烯基氧碳酰甲硫基)苯基)脲基甲基氨基甲酰)二苯酮6e同制備例7一樣，從化合物3a和對(duì)應(yīng)異氰酸酯合成。IRνmax(CHCl3)3350，1733，1682，1640，1584，1521cm-1.NMR(CDCl3)δ3.60(2H，s)，4.09(2H，d，J＝5.6Hz)，4.47-4.62(2H，m)，5.10-5.31(2H，m)，5.70-5.93(1H，m)，6.00-6.15(1H，br.s)，6.92-7.20(4H，m)，7.32-7.71(9H，m)，8.56(1H，d，J＝8.6Hz).元素分析(C27H25N3O5S)計(jì)算值C，63.94；H，5.05；N，8.28；S，6.32實(shí)測(cè)值C，63.96；H，5.18；N，8.24；S，6.29。
制備例12 2-(N’-(間-(2-(三苯甲基)四唑-5-基)苯基)脲基甲基氨基甲酰)二苯酮6f
從3-氨基苯甲腈按照EPO 508769 A1中公開(kāi)的方法合成的3-氨基-(1H-(三苯甲基)四唑-5-基)苯(567mg，3.52mmol)就地合成異氰酸酯，然后與3a一起按制備例5中所述方法合成。產(chǎn)物呈粉末狀。IRνmax(KBr)3375，1695，1660，1640，1595，1580，1560，1513cm-1NMR(CDCl3)δ4.06(2H，d，J＝5.8Hz)，5.91(1H，br.s)，6.95-7.80(28H，m)，7.91(1H，s)，8.50(1H，d，10.0Hz).元素分析(C42H33N7O30.5H2O)計(jì)算值C，72.82；H，4.95；N，14.15實(shí)測(cè)值C，72.92；H，5.17；N，13.16。
制備例13 2-(N’-(間-(2-(三苯甲基)四唑-5-基甲氧基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮6g同制備例7一樣，從化合物3a和從3-氨基-(1H-(三苯甲苯)四唑基甲氧基)苯與三光氣就地得到的異氰酸酯合成。IRνmax(KBr)3380，1690，1660，1639，1600，1580，1553，1520cm-1.NMR(CDCl3)δ4.04(2H，d，J＝5.8Hz)，5.24(2H，s)，5.93(1H，t，J＝5.8Hz)，6.61-6.69(1H，m)，6.88-7.65(24H，m)，8.59(1H，d，J＝8.8Hz)，11.28(1H，s).元素分析(C43H35N7O40.5CH3C6H5)計(jì)算值C，73.50；H，5.17；N，12.90實(shí)測(cè)值C，73.30；H，5.37；N，12.90。
制備例14 2-(N’-(間-(三氟甲基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮6t用制備例3制備的化合物3a和間-(三氟甲基)苯基異氰酸酯，按照制備例5的方法制備。收率74％，Mp177-178℃。NMR(CDCl3)δ4.15(2H，s)，5.97-6.32(1H，br.s)，7.30-7.73(13H，m)，8.53(1H，d，J＝8.6Hz)，11.27(1H，s)制備例15 2-(N’-(間氯苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮6u
把間氯苯基異氰酸酯(756mg，4.92mmol)的四氫呋喃(8ml)溶液添加到制備例3制備的鹽3a(1.341g，4mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中。在0℃添加三乙胺(1.67μl，12mmol)，混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加水，然后加10％鹽酸，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物水洗、干燥(硫酸鈉)后，減壓蒸出溶劑。殘留物用二氯甲烷/二異丙醇重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物6u(1.43g，收率73％)。IRνmax(KBr)1691，1639，1593，1556，1523cm-1.NMR(CDCl3)δ4.08(2H，s)，6.90-7.33(5H，m)，7.40-7.73(8H，m)，8.54(1H，d，J＝8.2Hz)，11.21(1H，s).
制備例16 2-(N’-(間溴苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮6v向從間溴苯胺(846mg，4.92mmol)、三光氣(551mg，1.72mmol)與三乙胺(960μl，6.9mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液用EP-508796-A1所述的方法制備的間溴異氰酸酯溶液中，在冰冷卻下添加制備例3制備的化合物3a(1.341g，4mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液。然后添加三乙胺(558μl，4mmol)，進(jìn)行與制備例5的方法一樣的處理，制得化合物6v(1.45g，收率68％)。IRνmax(KBr)1682，1638，1590，1554，1523cm-1NMR(CDCl3＋CD3OD)δ4.10(2H，d，J＝5.7Hz)，6.11(1H，br.s)，6.99-7.30(5H，m)，7.41-7.70(8H，m)，8.54(1H，d，J＝8.4Hz)，11.23(1H，s)制備例17 2-(N’-(間氨基苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮6w向從間氰基苯胺(581mg，4.92mmol)、三光氣(551mg，1.72mmol)和三乙胺(960μl，6.9mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液用EP-508796-A1記載的方法制備的間溴異氰酸酯溶液中，在冰冷卻下添加制備例3制備的化合物3a(1.341g，4mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液。然后添加三乙胺(558μl，4mmol)，進(jìn)行與制備例5的方法一樣的處理，制得化合物6w(1.4g，收率88％)。IRνmax(KBr)2230，1686，1638，1603，1589，1558，1522cm-1.NMR(CDCl3＋CD3OD)δ4.09(2H，d，J＝5.7Hz，7.09-7.72(13H，m)，8.53(1H，d，J＝8.7Hz)，11.22(1H，s).
制備例18 2-(N’-(間甲氧基苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮6x把間甲氧基苯基異氰酸酯(734mg，4.92mmol)的四氫呋喃(8ml)溶液添加到制備例3制備的鹽3a(1.341g，4mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中。在0℃添加三乙胺(558μl，4mmol)，混合物在0℃攪拌30分鐘、然后在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加水，然后加10％鹽酸，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物水洗、干燥(硫酸鈉)后，減壓下蒸出溶劑。殘留物用二氯甲烷/二異丙醚重結(jié)晶，制得目標(biāo)化合物6x(1.29g，80％)。IRνmax(KBr)1693，1640，1619，1606，1591，1560，1515cm-1.NMR(CDCl3)δ3.68(3H，s)，4.08(2H，d，J＝2.9Hz)，5.99(1H，d，J＝5.8Hz)，6.56(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，6.79(1H，dd，J＝7.4，1.0Hz)，7.00-7.16(3H，m)，7.37-7.69(8H，m)，8.55(1H，d，J＝7.8Hz)，11.27(1H，s).
制備例19 2-(N’-(對(duì)氯苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮6y把對(duì)氯苯基異氰酸酯(756mg，4.92mmol)的四氫呋喃(8ml)溶液添加到制備例3制備的鹽3a(1.341g，4mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中。在0℃添加三乙胺(558μl，4mmol)，混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加水，然后加10％鹽酸，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物水洗、干燥(硫酸鈉)后，減壓下蒸出溶劑。殘留物用二氯甲烷/二異丙醚重結(jié)晶，制得目標(biāo)化合物6y(1.48g，76％)。IRνmax(KBr)1686，1636，1591，1558，1522cm-1.NMR(CDCl3＋CD3OD)δ4.06(2H，d，J＝5.7Hz)，6.31(1H，t，J＝6.0Hz)，7.11-7.70(13H，m)，8.52(1H，d，J＝7.5Hz).制備例20 2-(N’-(對(duì)甲苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮6z
把對(duì)甲苯異氰酸酯(655mg，4.92mmol)的四氫呋喃(8ml)溶液添加到制備例3制備的鹽3a(1.34lg，4mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中。在0℃添加三乙胺(558μl，4mmol)，混合物在0℃攪拌30分鐘、然后在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加水，然后加10％鹽酸，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物水洗、干燥(硫酸鈉)后，減壓下蒸出溶劑。殘留物用二氯甲烷/二異丙醚重結(jié)晶，制得目標(biāo)化合物6z(1.311g，85％)。IRνmax(KBr)1685，1639，1604，1593，1555，1519cm-1.NMR(CDCl3)δ2.27(3H，s)，4.07(2H，d，J＝6.0Hz)，5.93(1H，br.s)，7.0-7.29(6H，m)，7.43-7.68(7H，m)，8.56(1H，d，J＝8.4Hz)，11.22(1H，s).
制備例21 2-(N’-苯基脲基甲基碳酰氨基)二苯酮6aa把苯異氰酸酯(440mg，3.69mmol)的四氫呋喃(8ml)溶液添加到制備例3制備的鹽3a(1.005g，3mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中。在0℃添加三乙胺(911mg，9mmol)，混合物在0℃攪拌30分鐘、然后在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加水，然后加10％鹽酸，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物水洗、干燥(硫酸鈉)后，減壓下蒸出溶劑。殘留物用二氯甲烷/二異丙醚重結(jié)晶，制得目標(biāo)化合物6aa(750mg，67％)。IRνmax(KBr)1685，1638，1595，1583，1556，1523cm-1.NMR(CDCl3＋CD3OD)δ4.07(2H，s)，6.93-7.70(14H，m)，8.54(1H，d，J＝8.4Hz)，11.22(1H，s). R8＝a-CH3b-CF3c-COOCH2CH＝CH2制備例22 環(huán)己基-(2-(芐氧碳酰氨基甲基氨基甲酰)苯基)酮12用文獻(xiàn)(M.S.Chambers，S.C.Hobbs，S.R.Fletcher，V.G.Matassa，P.J.Mitchell，A.P.Watt，R.Baker，S.B.Freedman，S.Patel和A.J.Smith，Bioorg.Med.Chem.Lett.，3，1919(1993))記載的化合物環(huán)己基-(2-氨基苯基)酮11按照制備例1的方法合成標(biāo)題化合物。Mp152-155℃IRνmax(KBr)3324，1669，1694，1641，1602，1582，1517cm-1.NMR(CDCl3)δ1.13-1.61(5H，m)，1.69-1.94(5H，m)，3.31(1H，m)，4.09(1H，d，J＝5.6Hz)，5.20(2H，s)，5.49(1H，m)，7.14(1H，t，J＝8.2Hz)，7.20-7.48(5H，m)，7.55(1H，t，J＝8.2Hz)，7.93(1H，d，J＝8.0Hz)，8.72(1H，d，J＝8.6Hz).元素分析(C23H26N2O40.2H2O)計(jì)算值C，69.40；H，6.68；N，7.04實(shí)測(cè)值C，69.42；H，6.58；N，7.06。
制備例23 環(huán)己基-(2-(氨甲基氨基甲酰)苯基)酮·溴酸鹽13用上述制備例得到的化合物12按照制備例3所述方法合成標(biāo)題化合物。Mp.193-196℃.IRνmax(KBr)3432，1702，1645，1605，1588，1533cm-1.元素分析(C15H21BrN2O20.4H2O)計(jì)算值C，51.70；H，6.31；Br，22.93；N，8.04實(shí)測(cè)值C，51.86；H，6.05；Br，22.86；N，8.04。
制備例24 環(huán)己基-(2-(N’-(間甲苯基)脲基甲基氨基甲酰)苯基)酮14a用環(huán)己基-(2-(氨甲基氨基甲酰)苯基)酮·溴酸鹽13和間甲苯異氰酸酯，按照制備例5的方法合成標(biāo)題化合物。Mp192-193℃。IRνmax(KBr)3328，1669，1644，1594，1583，1559，1518cm-1.NMR(CDCl3＋CD3OD)δ1.05-1.52(5H，m)，1.62-1.89(5H，m)，2.32(3H，s)，4.02(2H，s)，6.85(1H，d，J＝6.0Hz)，7.09-7.31(4H，m)，7.55(1H，m)，7.95(1H，d，J＝9.6Hz)，8.65(1H，d，J＝8.6Hz).元素分析(C23H27N2O30.2H2O)計(jì)算值C，69.57；H，6.95；N，10.58實(shí)測(cè)值C，69.37；H，6.85；N，10.53。
制備例25 環(huán)己基-(2-(N’-(間三氟甲基苯基)脲基甲基氨基甲酰)苯基)酮14b用環(huán)己基-(2-(氨甲基氨基甲酰)苯基)酮·溴酸鹽13和間-(三氟甲基)苯基異氰酸酯，按照制備例5的方法合成標(biāo)題化合物。Mp207-209℃。IRνmax(KBr)3343，1661，1605，1581，1565，1524cm-1.NMR(CDCl3＋CD3OD)δ1.13(1H，m)，1.23-1.48(4H，m)，1.65-1.89(5H，m)，3.28(1H，m)，4.11(2H，s)，7.10-7.41(3H，m)，7.48-7.68(2H，m)，7.71(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8.2Hz)，8.68(1H，d，J＝8.6Hz).元素分析(C23H24F3N3O3)計(jì)算值C，61.74；H，5.41；N，9.39實(shí)測(cè)值C，61.70；H，5.45；N，9.40。
制備例26 環(huán)己基-(2-(N’-(間-(烯丙氧碳酰)苯基)脲基甲基氨基甲酰)苯基)酮14c用環(huán)己基-(2-(氨甲基氨基甲酰)苯基)酮·溴酸鹽(13)和間-(烯丙氧碳酰)苯基異氰酸酯，按照制備例5的方法合成標(biāo)題化合物。Mp188-190℃。IRνmax(KBr)3335，1720，1660，1582，1557，1524cm-1.NMR(CDCl3)δ1.03-1.52(5H，m)，1.53-1.91(5H，m)，3.23(1H，m)，4.17(2H，d，J＝6.0Hz)，4.79(2H，d，J＝5.8Hz)，5.15-5.48(2H，m)，5.82-6.13(2H，m)，7.12(1H，m)，7.31(1H，t，J＝13.5Hz)，7.49(1H，m)，7.70(1H，m)，7.96(1H，m)，8.69(1H，d，J＝9.4Hz)，12.18(1H，s).元素分析(C26H29N3O5)計(jì)算值C，67.37；H，6.31；N，9.07實(shí)測(cè)值C，67.53；H，6.36；N，9.12。
制備例27 N-(2-碘苯基)-2-(芐氧碳酰氨基)乙酰胺21在冰冷卻下邊攪拌邊向二甲基乙酰胺(32ml)中添加氧氯化磷(2.2ml，24mmol)、咪唑(2.7g，40mmol)、N-芐氧碳酰甘氨酸(5.0g，24mmol)。攪拌5分鐘后，滴加2-碘苯胺(4.4g，20mmol)的DMA(10ml)溶液。此反應(yīng)液在50℃攪拌3小時(shí)。放置冷卻后向反應(yīng)液中添加水和乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至pH＝9，水層用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮。殘留物中加入異丙醚(40ml)，將析出的固體濾出，得到目標(biāo)化合物(7.10g)。收率86％。NHR(CDCl3)δ4.06(2H，d，J＝5.8Hz)，5.19(2H，s)，5.44(1H，brs)，6.80-6.91(1H，m)，7.20-7.45(6H，m)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12(1H，brs)，8.21(1H，d，J＝8.0Hz).
制備例28 2-氨基-N-(2-碘苯基)乙酰胺·溴酸鹽22用化合物21(6.15g)，按照制備例3所述方法合成標(biāo)題化合物(5.2g)。收率96％。NHR(CDCl3)δ3.94(2H，s)，6.99-7.07(1H，m)，7.37-7.45(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.2Hz)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz).
制備例29 N-(2-碘苯基)-2-(3-間甲苯基脲基)乙酰胺23用化合物2(2.67g)和間甲苯異氰酸酯(0.96ml)，按照制備例5所述的方法合成標(biāo)題化合物(3.05g)。收率100％。NHR(DMSO-d6)δ2.25(3H，s)，3.95(2H，d，J＝5.4Hz)，6.48-6.55(1H，m)，6.73(1H，d，J＝6.8Hz)，6.93-7.45(5H，m)，7.61(1H，dd，J＝1.4Hz，8.1Hz)，7.88(1H，dd，J＝1.4Hz，8.0Hz)，8.79(1H，s)，9.45(1H，s).
制備例30 ((2-碘苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯24在室溫向N-(2-碘苯基)-2-(3-間甲苯基脲基)乙酰胺(1.02g，2.5mmol)的DMSO(5ml)溶液中添加碘化鉀(83mg，0.2mmol)、溴化四正丁銨(81mg，0.1mmol)、溴乙酸叔丁酯(0.55ml，3.75mmol)、碳酸鉀(1.04g，7.5mmol)，在室溫?cái)嚢?.25小時(shí)。向反應(yīng)液中加水和乙酸乙酯，用2N鹽酸調(diào)至pH＝2。水層用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)層用0.1N鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮。殘留物中加入異丙醚，將析出的固體濾出，得到目標(biāo)化合物(1.20g)。收率92％。NHR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.35(3H，s)，3.49(1H，d，J＝17.6Hz)，3.65(1H，dd，J＝4.4Hz，17.6Hz)，3.88(1H，dd，J＝4.4Hz，17.6Hz)，4.92(1H，d，J＝17.6Hz)，5.78-5.82(1H，m)，6.59(1H，brs)，6.87(1H，d，J＝7.4Hz)，7.14-7.48(5H，m)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，7.95(1H，d，J＝8.2Hz).
制備例31 ((2-三甲基甲錫烷基苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯25在室溫向((2-碘苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(52mg，0.1mmol)的甲苯(2ml)溶液中添加反式-芐基氯二(三苯膦)鈀(3.8mg，5μmol)、氯化四乙銨(3mg，20μmol)、六甲基二錫(50mg，0.15mmol)，在85℃攪拌1小時(shí)，在100℃攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中添加冰水、攪拌，水層用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制，得到目標(biāo)化合物(35mg)。收率64％。NHR(CDCl3)δ0.29(9H，s)，1.43(9H，s)，2.29(3H，s)，3.56(1H，d，J＝16.8Hz)，3.80(2H，s)，4.79(1H，d，J＝16.8Hz)，6.00(1H，brs)，6.80-7.61(9H，m). R4＝ aX＝2-F，bX＝4-CF3，cX＝4-CN，
制備例32 N-(2-三丁基甲錫烷基苯基)-2-(芐氧碳酰氨基)乙酰胺27在室溫向N-(2-碘苯基)-2-(芐氧碳酰氨基)乙酰胺(化合物21)(4.1g，0.01mol)的二氯甲烷(80ml)溶液中添加二氯二乙腈鈀(190mg，0.25mmol)、六丁基二錫(6.0ml，0.012mol)，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。向反應(yīng)液中添加50％氟化鉀水溶液，攪拌30分鐘，濾去析出物。此操作再重復(fù)一次之后，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制，得到目標(biāo)化合物(4.4g)。收率77％。NHR(CDCl3)δ0.83-1.65(27H，m)，4.03(2H，d，J＝5.6Hz)，5.16(2H，s)，5.40(1H，brs)，7.10-7.48(1H，m)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz).
制備例33 N-(2-(2-氟苯甲酰)苯基)-2-(芐氧碳酰氨基)乙酰胺28a在室溫向2-氟苯甲酰氯(208μl，1.74mmol)的氯仿(20ml)溶液中添加二氯二乙腈鈀(15mg，0.044mmol)。隨后添加N-(2-三丁基甲錫烷基苯基)-2-(芐氧碳酰氨基)乙酰胺(1g，1.74mmol)的氯仿(3ml)溶液，在50℃攪拌35分鐘。添加二氯二乙腈鈀(15mg，0.044mmol)，再攪拌10分鐘。冷卻后，向反應(yīng)液中添加50％氟化鉀水溶液，攪拌30分鐘，濾去析出物。此操作再重復(fù)一次之后，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制，得到目標(biāo)化合物(570mg)。收率80％。NHR(CDCl3)δ4.12(2H，d，J＝6.0Hz)，5.19(2H，s)，5.50(1H，brs)，7.05-7.66(7H，m)，8.74(1H，d，J＝8.2Hz).
制備例34 N-(2-(4-三氟甲基苯甲酰)苯基)-2-(芐氧碳酰氨基)乙酰胺28b用((2-三甲基甲錫烷基苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(1.0g)和4-三氟甲基苯甲酰氯(364mg)，按照化合物28a的合成法，合成標(biāo)題化合物(592mg)。收率74％。NHR(CDCl3)δ4.10(2H，d，J＝6.0Hz)，5.18(2H，s)，5.50(1H，brs)，7.08-7.67(8H，m)，7.76(4H，s)，8.68(1H，d，J＝8.2Hz).
制備例35 N-(2-(4-氰基苯甲酰)苯基)-2-(芐氧碳酰氨基)乙酰胺28c用((2-三甲基甲錫烷基苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(1.0g)和4-氰基苯甲酰氯(289mg)，按照化合物28a的合成法，合成了標(biāo)題化合物(551mg)。收率76％。NHR(CDCl3)δ4.09(2H，d，J＝6.0Hz)，5.18(2H，s)，5.50(1H，brs)，7.08-7.69(8H，m)，7.74(2H，d，J＝8.6Hz)，7.80(2H，d，J＝8.6Hz)，8.68(1H，d，J＝8.2Hz).
制備例36 N-(2-(金剛烷-1-碳酰)苯基)-2-(芐氧碳酰氨基)乙酰胺28d用((2-三甲基甲錫烷基苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(2.5g)和金剛烷-1-碳酰氯(866mg)，按照化合物28a的合成法，合成了標(biāo)題化合物(110mg)。收率6％。NHR(CDCl3)δ1.72(6H，s)，2.00(6H，s)，2.06(3H，s)，4.00(2H，d，J＝5.8Hz)，5.20(2H，s)，5.44(1H，brs)，7.09-7.68(8H，m)，8.28(2H，d，J＝8.7Hz)，9.57(1H，brs).制備例37 N-(2-(1-氧代-2-丙基戊基)苯基)-2-(芐氧碳酰氨基)乙酰胺28e用((2-三甲基甲錫烷基苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(2.5g)和2-正丙基正戊酰氯(710mg)，按照化合物28a的合成法，合成了標(biāo)題化合物(990mg)。收率55％。NHR(CDCl3)δ0.88(6H，t，J＝7.0Hz)，1.16-1.84(8H，m)，3.43-3.58(1H，m)，4.10(2H，d，J＝5.4Hz)，5.19(2H，s)，5.44(1H，brs)，7.10-7.62(7H，m)，7.94(1H，d，J＝8.2Hz)，8.73(1H，d，J＝8.2Hz).
制備例38 2-氨基-N-(2-(2-氟苯甲酰)苯基)乙酰胺氫溴酸鹽29a用化合物28a(530mg)，按照制備例3所述的方法，合成了標(biāo)題化合物(432mg)。收率94％。NHR(CD3OD)δ3.88(2H，s)，6.99-7.07(1H，m)，7.18-7.70(7H，m)，8.20(1H，d，J＝8.0Hz).
制備例39 2-氨基-N-(2-(4-三氟甲基苯甲酰)苯基)乙酰胺·氫溴酸鹽29b用化合物28b(550mg)，按照制備例3所述的方法，合成了標(biāo)題化合物(450mg)。收率93％。NHR(CD3OD)δ3.90(2H，s)，7.19-7.67(3H，m)，7.76(2H，d，J＝8.0Hz)，7.86(2H，d，J＝8.0Hz)，8.19(1H，d，J＝8.2Hz).
制備例40 2-氨基-N-(2-(4-氰基苯甲酰)苯基)乙酰胺·氫溴酸鹽29c用化合物28c(542mg)，按照制備例3所述的方法，合成了標(biāo)題化合物(484mg)。收率100％。
NHR(CD3OD)δ3.76(2H，s)，7.29-7.88(3H，m)，7.89(4H，s)。
制備例41 2-氨基-N-(2-(金剛烷-1-碳酰)苯基)乙酰胺·氫溴酸鹽29d用化合物28d(100mg)，按照制備例3所述的方法，合成了標(biāo)題化合物(61mg)。收率69％。NHR(CD3OD)δ1.75(6H，s)，1.97(6H，s)，2.02(3H，s)，3.83(2H，s)，7.22-7.58(4H，m).
制備例42 2-氨基-N-(2-(1-氧代-2-丙基戊基)苯基)乙酰胺·氫溴酸鹽29e用化合物28e(770mg)，按照制備例3所述方法，合成了標(biāo)題化合物(522mg)。收率78％。NHR(CD3OD)δ0.88(6H，t，J＝7.2Hz)，1.19-1.83(8H，m)，3.58-3.73(1H，m)，4.00(2H，s)，7.26-7.69(2H，m)，8.1 4(1H，dd，J＝1.6Hz，8.2Hz)，8.56(1H，d，J＝8.2Hz).
制備例43 3-(3-(2-(2-氟苯甲酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯30a
以從3-氨基苯甲酸烯丙酯鹽酸鹽(261mg)和三光氣(145mg)制備的異氰酸酯與化合物29a(432mg)為原料，按照制備例5的方法，合成了標(biāo)題化合物(391mg)。收率67％。NHR(CDCl3)δ4.19(2H，d，J＝5.4Hz)，4.78(2H，d，J＝5.4Hz)，5.21-5.44(2H，m)，5.79-6.10(2H，m)，7.03-7.94(12H，m)，8.69(1H，d，J＝8.2Hz).
制備例44 3-(3-(2-(4-三氟甲基苯甲酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯30b以化合物29b(450mg)為原料，按照制備例5的方法，合成了標(biāo)題化合物(343mg)。收率65％。NHR(CDCl3)δ4.14(2H，d，J＝5.7Hz)，4.76(2H，d，J＝5.4Hz)，5.22-5.41(2H，m)，5.92-6.05(2H，m)，7.06-7.76(11H，m)，7.90(1H，s)，8.57(1H，d，J＝84Hz)，11.31(1H，s).
制備例45 3-(3-(2-(4-氰基苯甲酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯30c以化合物29c(472mg)為原料，按照制備例5的方法，合成了標(biāo)題化合物(438mg)。收率69％。NHR(CDCl3)δ4.13(2H，d，J＝5.7Hz)，4.79(2H，d，J＝5.4Hz)，5.22-5.44(2H，m)，5.79-6.12(2H，m)，7.06-7.80(11H，m)，7.89(1H，s)，8.58(1H，d，J＝8.4Hz).
制備例46 3-(3-(2-(金剛烷-1-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯30d以化合物29d(61mg)為原料，按照制備例5的方法，合成了標(biāo)題化合物(44mg)。收率55％。NHR(CDCl3)δ1.63(9H，s)，1.90(6H，s)，4.05(2H，d，J＝5.8Hz)，4.81(2H，d，J＝6.0Hz)，5.23-5.45(2H，m)，5.81-6.12(2H，m)，7.07-7.98(12H，m)，8.21(1H，d，J＝8.0Hz).
制備例47 3-(3-(2-(1-氧代-2-丙基戊基)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯30e
以化合物29e(522mg)為原料，按照制備例5的方法，合成了標(biāo)題化合物(321mg)。收率43％。NHR(CDCl3)δ0.83(6H，t，J＝7.0Hz)，1.12-1.78(8H，m)，3.41-3.56(1H，m)，5.22-5.45(2H，m)，5.84-6.12(2H，m)，7.10-7.98(12H，m)，8.71(1H，d，J＝8.4Hz). 制備例48 N-(2-(噻吩-2-碳酰)苯基)-2-(芐氧碳酰氨基)乙酰34用化合物33，按照化合物21的合成法，合成了標(biāo)題化合物。Mp.115-116.5℃.IRνmax(KBr)3274，1716，1671，1619，1601，1579，1514cm-1.NMR(CDCl3)δ4.04(2H，d，J＝6.0Hz)，5.18(2H，s)，5.44-5.60(1H，m)，7.15-7.50(7H，m)，7.56-7.62(2H，m)，7.75(1H，dd，J＝4.8Hz，0.9Hz)，7.84(1H，dd，J＝7.8Hz，1.2Hz)，8.55(1H，d，J＝8.1Hz)，10.80(1H，s).元素分析(C21H18N2O4S)計(jì)算值C，63.95；H，4.60；N，7.10；S.13實(shí)測(cè)值C，63.97；H，4.70；N，7.17；S，8.03。
制備例49 2-氨基-N-(2-(噻吩-2-碳酰)苯基)乙酰胺·氫溴酸鹽35用化合物34，按照制備例3所述的方法，合成了標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3＋CD3OD)δ5.31(2H，s)，7.08-7.24(2H，m)，7.44-7.54(2H，m)，7.66(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，dd，J＝5.0Hz，1.2Hz)，8.09(1 H，dd，J＝8.2Hz，1.8Hz)，10.35(1H，s).
制備例50 N-(2-(噻吩-2-碳酰)苯基)-2-(3-間甲苯基脲基)乙酰胺36a用化合物35，按照制備例15所述的方法，合成了標(biāo)題化合物。Mp208-210℃。IRνmax(KBr)3337，1687，1638，1609，1580，1563，1518cm-1.NMR(DMSO-d6)δ2.22(3H，s)，3.79(2H，d，J＝5.2Hz)，6.50(2H，t，J＝10.8Hz)，6.72(1H，dd，J＝2.6Hz，0.8Hz)，7.04-7.32(5H，m)，7.52-7.70(3H，m)，7.94(1H，d，J＝8.2Hz)，8.04-8.10(1H，m)，8.76(1H，s)，10.33(1H，s).元素分析(C21H19N3O3S)計(jì)算值C，64.11；H，4.87；N，10.68；S，8.15實(shí)測(cè)值C，64.09；H，4.92；N，10.74；S，8.05。
制備例51 3-(3-(2-(噻吩-2-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯36b用化合物35，按照制備例15所述方法，合成了標(biāo)題化合物。Mp140-141℃IRνmax(KBr)3284，1714，1689，1648，1618，1584，1560，1520cm-1.NMR(CDCl3)δ4.09(2H，d，J＝5.6Hz)，4.77(2H，dt，J＝5.4Hz，1.4Hz)，5.25(1H，dd，J＝10.2Hz，1.2Hz)，5.37(1H，dd，J＝17.2Hz，1.4Hz)，5.85-6.10(2H，m)，7.05-7.30(3H，m)，7.50-7.80(7H，m)，7.91(1H，m)，8.45(1H，dd J＝8.2Hz，0.8Hz)，10.71(1H，s)。元素分析(C24H21N2O5S)計(jì)算值C，62.19；H，4.57；N，9.07；S，6.92實(shí)測(cè)值C，62.13；H，4.74；N，9.00；S，6.81。 制備例52 N-(2-(4-甲氧基苯甲酰)苯基)-2-(芐氧碳酰氨基)乙酰胺40用化合物39，按照化合物21的合成法，合成了標(biāo)題化合物。Mp.97-98℃。IRνmax(KBr)3342，1687，1624，1583，1513cm-1.NMR(CDCl3)δ3.89(3H，s)，4.05(2H，d，J＝6.0Hz)，5.1 6(2H，s)，5.55-5.58(1H，m)，6.93-6.98(2H，m)，7.09-7.14(1H，m)，7.30-7.42(5H，m)，7.52-7.57(2H，m)，7.69-7.72(2H，m)，8.55(1H，d，J＝7.5Hz)，11.06(1H，s).元素分析(C24H22N2O5)計(jì)算值C，68.88；H，5.30；N，6.69實(shí)測(cè)值C，68.91；H，5.34；N，6.72。
制備例53 2-氨基-N-(2-(4-甲氧基苯甲酰)苯基)乙酰胺·氫溴酸鹽41用化合物42，按照制備例3中所述的方法，合成了標(biāo)題化合物。NMR(D2O)δ3.67(2H，s)，3.92(3H，s)，7.05-7.10(2H，m)，7.40-7.78(6H，m)制備例54 N-(2-(4-甲氧基苯甲酰)苯基)-2-(3-間甲苯基脲基)乙酰胺42a用化合物41，按照制備例15所述方法，合成了標(biāo)題化合物。呈無(wú)定形粉末狀。IRνmax(KBr)3313，2925，2855，1654，1597，1581，1559cm-1.NMR(CDCl3)δ2.18(3H，s)，3.84(3H，s)，4.02(2H，d，J＝6.0Hz)，6.10(1H，t，J＝6.0Hz)，6.75-6.90(3H，m)，7.03-7.10(4H，m)，7.45-7.68(5H，m)，8.44(1H，d，J＝7.2Hz)，10.94(1H，s).
制備例55 3-(3-(2-(4-甲氧基苯甲酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯42b用化合物41，按照制備例15所述方法，合成了標(biāo)題化合物。Mp.167-169℃.IRνmax(KBr)3371，3275，1715，1690，1641，1591，1566，1525cm-1.NMR(CDCl3)δ3.86(3H，s)，4.07(2H，d，J＝6.0Hz)，4.78(2H，dt，J＝5.7Hz，1.2Hz)，5.24-5.28(1H，m)，5.35-5.41(1H，m)，5.94-6.07(1H，m)，6.43(1H，t，J＝5.4Hz)，6.87-6.95(2H，m)，7.07-7.12(1H，m)，7.23-7.29(1H，m)，7.49-7.55(2H，m)，7.62-7.67(3H，m)，7.75-7.78(1H，m)，7.90-7.91(1H，m)，8.35(1H，s)，8.51(1H，d，J＝7.5Hz)，10.95(1H，s).元素分析(C27H25N3O6)計(jì)算值C，66.52；H，5.17；N，8.62實(shí)測(cè)值C，66.37；H，5.29；N，8.58。 制備例56 2-(芐氧碳酰甘氨酰氨基)二苯酮(化合物6b)的另一種合成法I(1)3-(甲氧碳酰甲基脲基)苯甲酸烯丙酯45將三光氣(2.5g，8.42mmol)和3-氨基苯甲酸烯丙酯鹽酸鹽(4.0g，18.7mmol)的二氯甲烷(80ml)懸浮液冷卻到-20℃，滴加三乙胺(9.64ml，69.2mmol)，攪拌30分鐘。向其中添加甘氨酸甲酯鹽酸鹽(2.82g，22.44mmol)。隨后滴加三乙胺(3.75ml，18.7mmol)，在-20℃攪拌2.5小時(shí)。向反應(yīng)液中添加冰水、攪拌，水層用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮，得到目標(biāo)化合物(5.27g)。收率96％。NHR(CDCl3)δ3.76(3H，s)，4.08(2H，s)，4.80(2H，d，J＝5.5Hz)，5.23-5.45(2H，m)，5.92-6.12(2H，m)，7.28-7.38(1H，m)，7.67-7.90(3H，m).
(2)(3-烯丙氧碳酰苯基)脲基乙酸46向3-(甲氧碳酰甲基脲基)苯甲酸烯丙酯(5.27g，18.7mmol)的THF(27ml)溶液中添加2N鹽酸(37.4ml)，回流攪拌2.5小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)液中添加水和飽和碳酸氫鈉水溶液，水層調(diào)至pH＝8之后，用乙酸乙酯萃取。水層中添加濃鹽酸調(diào)至pH＝1，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮。殘留物用甲苯結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物(3.66g)。收率70％。NHR(DMSO-d6)δ3.80(2H，d，J＝5.9Hz)，4.79(2H，d，J＝5.4Hz)，5.24-5.47(2H，m)，5.95-6.16(2H，m)，6.41(1H，t，J＝5.9Hz)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.50-7.65(2H，m)，8.14(1H，s)，9.08(1H，s).
(3)2-(烯丙氧碳酰苯基甘氨酰氨基)二苯酮6b在冷卻下(-10～0℃)邊攪拌邊向DMA(40ml)中添加氧氯化磷(2.07ml，22.64mmol)和咪唑(1.54g，22.64mmol)。滴加(3-烯丙氧碳酰苯基)脲基乙酸(3.0g，10.78mmol)的二甲基乙酰胺(10ml)溶液，在冰冷卻下攪拌10分鐘。隨后滴加2-氨基二苯酮(2.34g，11.86mmol)的DMA(5ml)溶液。此反應(yīng)液在50℃攪拌5.5小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)液中加水和乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至pH＝9，水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮。殘留物用甲苯結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物(3.63g)。收率74％。
制備例57 2-(烯丙氧碳酰苯基甘氨酰氨基)二苯酮(化合物6b)的另一種合成法II(1)在氮?dú)饬飨?，向N，N’-碳酰二咪唑(5.69g，1.5當(dāng)量)的DMF(25ml)懸浮液中，在5℃以下用30分鐘滴加用冰冷卻的原料(5.00g)DMF(20ml)溶液。在同一溫度攪拌1小時(shí)30分鐘后，添加甘氨酸甲酯鹽酸鹽3.53g(1.2當(dāng)量)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。
將此反應(yīng)液傾入1N鹽酸(50ml)和乙酸乙酯(50ml)的混合物中，分液。有機(jī)層用水(25ml)洗滌2次，水層用乙酸乙酯(25ml)萃取。將有機(jī)層合并、用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，得到化合物45的結(jié)晶性殘留物(6.55g，95.8％)。
(2)在氮?dú)饬飨?，在冰冷卻下用6分鐘時(shí)間向甘氨酸(9.13g，1.3當(dāng)量)的DMF(40ml)懸浮液中滴加三甲基甲硅烷基氯(16.0ml，1.35當(dāng)量)，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。在40℃攪拌0.5小時(shí)。然后，在冰冷卻下攪拌，得到O-甲硅烷基甘氨酸反應(yīng)液。
在氮?dú)饬飨?，在冰冷卻下，在5℃以下用10分鐘時(shí)間向N，N’-碳酰二咪唑(22.77g，1.5當(dāng)量)的DMF(80ml)懸浮液中滴加原料(20.00g)的DMF(60ml)溶液，用DMF(10ml)洗滌。在同一溫度攪拌1.5小時(shí)后，添加上述O-甲硅烷基甘氨酸反應(yīng)液，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。
此反應(yīng)液傾入乙酸乙酯(300ml)、冰水(200ml)、IN HCl(200ml)和食鹽(60g)的混合物中，分液。有機(jī)層用水(200ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)＋水(100ml)洗滌。水層用乙酸乙酯200ml、然后用100ml依次反萃。
合并碳酸氫鈉堿層，加乙酸乙酯(260ml)，在攪拌下滴加濃鹽酸(10ml)，分液。有機(jī)層用10％食鹽水洗滌2次。水層用乙酸乙酯(130ml)反萃。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉于燥后減壓濃縮，加甲苯(200ml)再減壓濃縮，得到化合物46的漿狀液，冷卻靜置過(guò)夜后過(guò)濾，用甲苯(20ml)洗滌2次，得到化合物46的結(jié)晶21.7g(83.3％)。用該化合物46，按照與制備例57一樣的方法處理，得到化合物6b。
制備例58 N-叔丁氧碳酰-2-碘苯胺47在室溫向碘苯胺(11.0g，0.05mol)溶液中添加吡啶(10.1ml，0.10mol)和二甲氨基吡啶(610mg，5mmol)。滴加草酸二叔丁酯(26.6ml，0.125mol)回流攪拌6小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，加冰水后，加2N鹽酸調(diào)至PH＝1。此水層用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮。此殘留物溶解在甲醇(200ml)中，在用冰冷卻下邊攪拌邊添加2N的氫氧化鈉水溶液(50ml)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓蒸出甲醇。反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，加冰水后，加2N鹽酸調(diào)至PH＝1。此水層用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制，得到目標(biāo)化合物(8.54g)。收率54％。NHR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，6.71-6.81(1H，m)，6.82(1H，brs)，7.26-7.36(1H，m)，7.75(1H，dd，J＝1.2Hz，8.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝1.6Hz，8.2Hz).
制備例59 N-叔丁氧碳酰-2-(三甲基甲錫烷基)苯胺48在室溫向N-叔丁氧碳酰-2-碘苯胺(3.20g，0.01mol)的甲苯(65ml)、溶液中添加反式-芐基氯二(三苯膦)鈀(380mg，5μmol)、氯化四乙銨(330mg，20μmol)、六甲基二錫(5.1g，0.015mmol)，在95℃攪拌2.5小時(shí)。放置冷卻后，向反應(yīng)液中添加冰水、攪拌，濾去析出物。水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制，得到目標(biāo)化合物(2.46g)。收率69％。NHR(CDCl3)δ0.34(9H，s)，1.51(9H，s)，6.28(1H，brs)，7.07-7.17(1H，m)，7.22-7.43(2H，m)，7.52(1H，d，J＝8.6Hz).
制備例60 2-(N-(芐氧碳酰)哌啶-4-碳酰)-N’-叔丁氧碳酰苯胺49把N-(芐氧碳酰)哌啶-4-羧酸(1.10g，4.18mmol)溶解在亞硫酰二氯(1.23ml)中，回流攪拌20分鐘。減壓蒸出過(guò)剩亞硫酰二氯，殘留物溶解在甲苯中。在室溫向其中添加二氯二乙腈鈀(73mg，0.209mmol)。隨后添加N-叔丁氧碳酰-2-(三甲基甲錫烷基)苯胺(1.50g，4.18mmol)，在55℃攪拌45分鐘。放置冷卻后，向反應(yīng)液中添加冰水、攪拌，水層用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制，得到目標(biāo)化合物(1.49g)。收率81％。NHR(CDCl3)δ1.53(9H，s)，1.63-1.95(4H，m)，2.85-3.06(2H，m)，3.37-3.58(1H，m)，4.16-4.38(2H，m)，5.15(2H，s)，6.99-7.08(1H，m)，7.36(5H，s)，7.48-7.57(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝1.2Hz，8.2Hz)，8.51(1H，dd，J＝1.0Hz，8.2Hz).
制備例61 2-(N-(芐氧碳酰)哌啶-4-碳酰)苯胺50
在室溫下向2-(N-(芐氧碳酰)哌啶-4-碳酰)-N’叔丁氧碳酰苯胺(130g，3.0mmol)的二氯甲烷(6.5ml)溶液中添加茴香醚(2.0ml)。隨后，在冰冷卻下邊攪拌邊滴加三氟乙酸(13.0ml)，在該溫度攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，加冰水后，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。此水層用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制，得到目標(biāo)化合物(987mg)。收率99％。NHR(CDCl3)δ1.69-1.96(4H，m)，2.83-3.08(2H，m)，3.35-3.53(1H，m)，4.17-4.39(2H，m)，5.15(2H，s)，6.30(2H，brs)，6.61-6.70(2H，m)，7.23-7.39(1H，m)，7.36(5H，s)，7.73(1H，d，J＝8.2Hz).
制備例62 3-(3-(2-(N-(芐氧碳酰)哌啶-4-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯51以2-(N-(芐氧碳酰)哌啶-4-碳酰)苯胺(677mg)和2-(芐氧碳酰甘氨酰氨基)二苯酮(化合物46)(556mg)為原料，按照化合6b的合成法，合成了標(biāo)題化合物(780mg)。收率65％。NHR(DMSO-d6)δ1.13-1.39(2H，m)，1.54-1.79(2H，m)，2.80-3.06(2H，m)，3.52-3.69(1H，m)，3.74-3.98(2H，m)，3.88(2H，d，J＝6.0Hz)，3.76(2H，d，J＝5.2Hz)，5.06(2H，s)，5.20-5.43(2H，m)，5.90-6.13(1H，m)，6.83(1H，t，J＝6.0Hz)，7.18-7.68(10H，m)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz)，8.15(1H，s)，8.45(1H，d，J＝7.8Hz)，9.28(1H，s)，11.60(1H，s). 實(shí)施例1 2-(N-(吡咯烷碳酰甲基)-N-(N’-(間甲苯基)脲基甲基碳酰)氨基)二苯酮5a制備例5制備的酰胺4a(300mg)、溴乙酰吡咯烷(17.35mg)、碳酸鉀(120mg)和碘化鉀(10mg)的二甲基甲酰胺(5m1)溶液攪拌過(guò)夜。傾入水中后，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物水洗、干燥(硫酸鈉)后減壓下蒸出溶劑。殘留物用乙腈重結(jié)晶。收率53％，Mp204-205℃。IRνmax(KBr)3310，1655，1637，1560cm-1.NMR(CDCl3)δ1.81(4H，m)，2.28(3H，s)，3.34(4H，m)，3.78(1H，d，J＝18.0Hz)，3.81(1H，d，J＝16.4Hz)，3.99(1H，d，J＝17.2Hz)，4.82(1H，d，J＝16.4Hz)，5.78(1H，br.s)，6.80-7.79(13H，m).元素分析(C29H30N4O4)計(jì)算值C，69.86；H，6.06；N，11.24實(shí)測(cè)值C，69.72；H，6.17；N，11.04.
實(shí)施例2 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N-(N’-(間甲苯基)脲基甲基碳酰)氨基)二苯酮5b用化合物4b作為起始物質(zhì)，與實(shí)施例1一樣進(jìn)行，制得目標(biāo)化合物5b。收率50％，Mp183-184℃。IRνmax(KBr)3344，1746，1658，1618，1561cm-1.NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.28(3H，s)，3.65(1H，d，J＝17.8Hz)，3.77(1H，d，J＝17.8Hz)，4.01(1H，d，J＝17.4Hz)，4.64(1H，d，J＝17.4Hz)，5.90(1H，br.s)，6.81-6.84(1H，d，J＝6.0Hz)，6.95-7.81(13H，m).元素分析(C29H31N3O5)計(jì)算值C，69.44；H，6.23；N，8.38實(shí)測(cè)值C，69.14；H，6.28；N，8.33.
實(shí)施例3 2-(N-(環(huán)丙基碳酰甲基)-N-(N’-(間甲苯基)脲基甲基碳酰)氨基)二苯酮5c用化合物4c作為起始物質(zhì)，與實(shí)施例2一樣進(jìn)行，制得目標(biāo)化合物5c。收率3.3％，Mp114-118℃。IRνmax(KBr)3391，1650，1611，1596，1556cm-1.NMR(CDCl3)δ1.16(4H，m)，1.94(1H，br.s)，3.23(3H，s)，3.43-4.67(4H，m)，6.07(1H，br.s)，6.79(2H，d，J＝6.4Hz)，7.04-7.40(13H，m)，8.27(1H，s).
實(shí)施例4 2-(N-(間氨基芐基)-N-(N’-(間甲苯基)脲基甲基碳酰)氨基)二苯酮5d不用溴乙酰吡咯烷，而使用間-(BOC-A氨基)芐基溴，按照與實(shí)施例一樣的方法進(jìn)行N-烷基化。所得到的BOC化合物中添加4N氯化氫乙酸乙酯溶液，攪拌過(guò)夜。用碳酸鈉水溶液調(diào)成堿性后，用乙酸乙酯萃取。萃取物水洗、干燥(硫酸鈉)后，減壓下蒸出溶劑。收率12％，Mp96-100℃。IRνmax(KBr)3359，1662，1594，1555cm-1.NMR(CDCl3)2.22(3H，s)，3.48(2H，br.s)，3.98(2H，m)，4.27(2H，d，J＝14.4Hz)，5.07(1H，d，J＝14.4Hz)，6.32-7.69(17H，m).元素分析(C30H28N4O3·0.2H2O)計(jì)算值C，72.62；H，5.77；N，11.29實(shí)測(cè)值C，72.49；H，5.88；N，11.49.
實(shí)施例5 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N-(2-(N’-(間甲苯基)脲基)乙基碳酰)氨基)二苯酮5e、5f分別用化合物4b、4c作為起始物質(zhì)，按照與實(shí)施例2一樣的方法合成?；衔?e收率31.2％[α]D24＋14.4(c1.151，CHCl3)IRνmax(液體石蠟)3368，1741，1665，1642，1553cm-1NMR(CDCl3＋CD3OD)δ1.0-1.5(9H，m)，2.31或2.28(合計(jì)3H，s)，3.65-3.80(1H，m)，4.35-4.75(2H，m)，6.75-7.90(13H，m).元素分析(C30H33N3O5·0.5H2O)計(jì)算值C，68.68；H，6.53；N，8.01實(shí)測(cè)值C，68.67；H，6.52；N，8.22.化合物5f[α]D23-18.3(c0.717，CHCl3)。 R8＝a-COOCH2Ph，b-COOCH2CH＝CH2，c-CH2COOCH2CH＝CH2，d-OCH2COOCH2CH＝CH2，e-SCH2COOCH2CH＝CH2， t-CF3實(shí)施例6 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間-(芐氧碳酰)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7a用制備例7制備的化合物6a，按照實(shí)施例2化合物5b的制備方法合成。Mp85-88℃。IRνmax(KBr)3380，1720，1661，1597，1555cm-1.NMR(DMSO-d6)δ1.36(9H，s)，3.53-3.85(2H，m)，3.73(1H，d，J＝16.8Hz)，4.14(1H，d，J＝16.8Hz)，5.33(2H，s)，6.38(1H，br.s)，7.30-7.85(17H，m)，8.05(1H，br，s)，9.09(1H，s).元素分析(C36H25N3O7)計(jì)算值C，69.55；H，5.67；N，6.76實(shí)測(cè)值C，69.41；H，5.74；N，6.79.
實(shí)施例7 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間-(烯丙氧碳酰)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7b用化合物6b作為起始物質(zhì)，按照實(shí)施例2的方法合成標(biāo)題化合物。Mp105-107℃。IRνmax(KBr)3385，1743，1722，1662，1597，1558cm-1.NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，3.65(1H，d，J＝17.2Hz)，3.80(1H，dd，J＝17.2，4.6Hz)，4.63(1H，d，J＝17.2Hz)，4.79(2H，d，J＝5.8Hz)，5.20-5.46(2H，m)，5.82-6.14(2H，m)，7.01(1H，s)，7.22-7.86(12H，m)，7.96(1H，br.s).元素分析(C32H33N3O7)計(jì)算值C，67.24；H，5.82；N，7.35實(shí)測(cè)值C，66.98；H，5.80；N，7.31.
實(shí)施例8 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間-(2-丙烯基氧碳酰甲基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7c用化合物6c作為起始物質(zhì)，按照實(shí)施例2的方法合成標(biāo)題化合物。Mp122-124℃。IRνmax(KBr)3360，1740，1662，1645，1610，1595，1560cm-1.NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，3.59(2H，s)，3.64(1H，d，J＝17.2Hz)，3.77(1H，dd，J＝17.0，5.0Hz)，4.00(1H，dd，J＝17.0，5.0Hz)，4.53-4.61(2H，m)，4.64(1H，d，J＝17.2Hz)，5.13-5.32(2H，m)，5.72-5.99(2H，m)，6.75(1H，s)，6.89-6.97(1H，m)，7.11-7.30(4H，m)，7.4-7.67(6H，m)，7.72-7.84(3H，m).元素分析(C33H35N3O7)計(jì)算值C，67.68；H，6.02；N，7.18實(shí)測(cè)值C，67.68；H，6.09；N，7.19.
實(shí)施例9 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間-(2-丙烯基氧碳酰甲氧基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7d用化合物6d作為起始物質(zhì)，按照實(shí)施例2的方法合成標(biāo)題化合物。Mp134-136℃。IRνmax(KBr)3390，1760，1739，1660，1650，1610，1560，1500cm-1.NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，3.63(1H，d，J＝17.4Hz)，3.76(1H，dd，J＝17.4，3.6Hz)，4.00(1H，dd，J＝17.4，3.6Hz)，4.62(2H，s)，4.64(1H，d，J＝17.4Hz)，4.69(1H，d，J＝5.6Hz)，5.19-5.38(2H，m)，5.77-6.01(2H，m)，6.57(1H，dd，J＝7.6，2.6Hz)，6.73-6.87(2H，m)，7.00-7.18(2H，m)，7.37-7.68(6H，m)，7.72-7.84(3H，m).元素分析(C33H35N3O8)計(jì)算值C，65.88；H，5.86；N，6.98實(shí)測(cè)值C，65.76；H，5.89；N，6.92.
實(shí)施例10 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間-(2-丙烯基氧碳酰甲硫基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7e用化合物6e作為起始物質(zhì)，按照實(shí)施例2的方法合成標(biāo)題化合物。Mp155-157℃。IRνmax(KBr)3380，1740，1650，1595，1550cm-1.NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，3.63(1H，d，J＝17.4Hz)，3.67(2H，s)，3.78(1H，dd，J＝17.2，5.6Hz)，4.01(1H，dd，17.2，5.6Hz)，4.55-4.62(2H，m)，4.73(1H，d，J＝17.4Hz)，5.16-5.32(2H，m)，5.73-6.00(2H，m)，6.86(1H，s)，6.96-7.07(1H，m)，7.08-7.16(2H，m)，7.33(10H，m).元素分析(C33H35N3O7S)計(jì)算值C，64.17；H，5.71；N，6.80；S，5.19實(shí)測(cè)值C，64.22；H，5.80；N，6.79；S，5.08.
實(shí)施例11 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間-(2-(三苯甲基)四唑-5-基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7f用化合物6f作為起始物質(zhì)，按照實(shí)施例2的方法合成標(biāo)題化合物。呈粉末狀。IRνmax(KBr)3380，1740，1662，1595，1560，1515cm-1.NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，3.63(1H，d，J＝17.2Hz)，3.80(1H，d，J＝17.2Hz)，3.99(1H，dd，J＝17.2，4.6Hz)，4.63(1H，d，17.2Hz)，5.71(1H，br.s)，6.70(1H，s)，7.00-7.90(28H，m).元素分析(C48H43N7O5·0.5CH3C6H5)計(jì)算值C，73.29；H，5.61；N，11.62實(shí)測(cè)值C，72.95；H，5.76；N，11.31.
實(shí)施例12 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間-(2-(三苯甲基)四唑-5-基甲氧基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7g用化合物6g作為起始物質(zhì)，按照實(shí)施例2的方法合成標(biāo)題化合物。IRνmax(KBr)3380，1740，1662，1600，1548cm-1.NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，3.64(1H，d，J＝17.4Hz)，3.76(1H，dd，J＝17.8，4.6Hz)，3.98(1H，dd，J＝17.8，4.6Hz)，4.64(1H，d，17.4Hz)，5.28(2H，s)，5.81(1H，br.s)，6.58-6.73(2H，m)，6.83-6.91(1H，m)，6.99-7.66(23H，m)，7.71-7.83(3H，m).元素分析(C49H45N7O6·0.3CH3C6H5)計(jì)算值C，71.74；H，5.58；N，11.46實(shí)測(cè)值C，71.58；H，5.65；N，11.38.
實(shí)施例13 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間-(三氟甲基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7t用化合物6t作為起始物質(zhì)，按照實(shí)施例2的方法合成標(biāo)題化合物。呈粉末狀。NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，3.68(1H，d，J＝17.2Hz)，3.79(1H，d，J＝17.4Hz)，4.10(1H，d，J＝17.4Hz)，4.61(1H，d，J＝17.2Hz)，7.07-7.88(13H，m). R8＝um-Cl，vm-Br，wm-CN，xm-OCH3，yp-Cl，zp-Me，aaH 8haX＝Na，8hbX＝1/2Ca實(shí)施例14 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間氯苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7u制備例15制備的酰胺6u(977mg，2mmol)、溴乙酸叔丁酯(420μg，2.6mmol)、碳酸鉀(359mg，2.6mmol)和碘化鉀(33mg，0.2mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液攪拌過(guò)夜。傾入水中后，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物水洗、干燥(硫酸鈉)后，減壓下蒸出溶劑。殘留物用甲苯重結(jié)晶。收率58％，Mp.160-161℃。IRνmax(KBr)1742，1662，1644，1595，1546cm-1.NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，3.67(1H，d，J＝17.2Hz)，3.77(1H，dd，J＝17.4，5.6Hz)，4.05(1H，dd，J＝17.4，5.6Hz)，4.05(1H，dd，J＝17.2，5.6Hz)，4.60(1H，d，J＝17.2Hz)，6.12(1H，br.s)，6.89(1H.br.s，)，7.06(1H，m)，7.25(2H，s)，7.41-7.69(7H，m)，7.80(2H，m).元素分析(C28H28N3O5Cl)計(jì)算值C，64.43；H，5.41；Cl，6.79；N，8.05實(shí)測(cè)值C，64.19；H，5.54；Cl，6.65；N，7.93.
實(shí)施例15 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間溴苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7v用制備例16制備的化合物6v作為起始物質(zhì)，按照實(shí)施例14的方法合成標(biāo)題化合物。IRνmax(KBr)1741，1663，1593，1539cm-1.NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，3.67(1H，d，J＝17.2Hz)，3.78(1H，dd，J＝17.2，4.4Hz)，4.04(1H，dd，J＝17.4，4.4Hz)，4.61(1H，d，J＝17.2Hz)，6.09(1H，br.s)，6.95-7.27(5H，m)，7.42-7.70(6H，m)，7.76-7.85(3H，m).元素分析(C28H28N3O5Br)計(jì)算值C，59.37；H，4.98；Br，14.11；o，7.42實(shí)測(cè)值C，59.25；H，4.98；Br，13.85；N，7.33.
實(shí)施例16 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間氰基苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7w用制備例17制備的化合物6w作為起始物質(zhì)，按照實(shí)施例14的方法合成標(biāo)題化合物。IRνmax(KBr)2228，1741，1664，1594，1553cm-1.NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，3.69(1H，d，J＝17.2Hz)，3.73(1H，dd，J＝17.2，6.0Hz)，4.12(1H，dd，J＝17.2，6.0Hz)，4.60(1H，d，J＝17.2Hz)，6.41(1 H，br.s)，7.08-7.33(4H，m)，7.43-7.91(10H，m).元素分析(C29H28N4O5·0.4H2O)計(jì)算值C，67.01；H，5.58；N，10.78實(shí)測(cè)值C，66.98；H，5.56；N，10.71.
實(shí)施例17 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間甲氧基苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7x用制備例18制備的化合物6x作為起始物質(zhì)，按照實(shí)施例14的方法合成標(biāo)題化合物。Mp.153-155℃。IRνmax(KBr)1743，1663，1646，1608，1556，1575cm-1.NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，3.64(1H，d，J＝17.2Hz)，3.75(3H，s)，3.78(1H，dd，J＝17.2，4.0Hz)，4.03(1H，dd，J＝17.2，4.0Hz)，4.63(1H，d，J＝17.2Hz)，6.00(1H，br.s)，6.51-6.58(1H，m)，6.68-6.77(1H.m)，6.98-7.16(3H，m)，7.40-7.67(6H，m)，7.40-7.67(6H，m).元素分析(C29H31N3O6)計(jì)算值C，67.30；H，6.04；N，8.12實(shí)測(cè)值C，67.30；H，6.10；N，8.16實(shí)施例18 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(對(duì)氯苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7y用制備例19制備的化合物6y作為起始物質(zhì)，按照實(shí)施例14的方法合成標(biāo)題化合物。Mp.196-197℃。IRνmax(KBr)1742，1660，1578，1548cm-1.NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，3.66(1H，d，J＝17.2Hz)，3.77(1H，dd，J＝17.4，4.4Hz)，4.07(1H，dd，J＝17.4，4.4Hz)，4.61(1H，d，J＝17.2Hz)，6.10(1H，br.s)，7.06-7.28(6H，m)，7.43-7.83(8H，m).元素分析(C28H28N3O5Cl)計(jì)算值C，64.43；H，5.41；Cl，6.79；N，8.05實(shí)測(cè)值C，64.41；H，5.49；Cl，6.90；N，8.04.
實(shí)施例19 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(對(duì)甲苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7z
用制備例20制備的化合物6z作為起始物質(zhì)，按照實(shí)施例14的方法合成標(biāo)題化合物。Mp.182-183℃。IRνmax(KBr)1742，1661，1598，1577，1548cm-1.NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.28(3H，s)，3.64(1H，d，J＝17.2Hz)，3.74(1H，dd，J＝17.4，4.0Hz)，4.01(1H，dd，J＝17.4，4.0Hz)，4.63(1H，d，J＝17.2Hz)，5.77(1H，br.s)，7.00-7.22(4H，m)，7.42-7.83(10H，m).元素分析(C29H31N3O5)計(jì)算值C，69.44；H，6.23；N，8.38實(shí)測(cè)值C，69.68；H，6.33；N，8.34.
實(shí)施例20 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-苯基脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7aa用制備例21制備的化合物6aa作為起始物質(zhì)，按照實(shí)施例14的方法合成標(biāo)題化合物。Mp.166-167℃。IRνmax(KBr)1743，1662，1598，1553，1498cm-1.NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，3.65(1H，d，J＝17.4Hz)，3.79(1 H，dd，J＝17.6，4.2Hz)，4.04(1H，dd，J＝17.6，4.2Hz)，4.64(1H，d，J＝17.4Hz)，5.97(1H，br.s)，7.01(2H，br.s)，7.16-7.30(5H，m)，7.40-7.85(7H，m).元素分析(C28H29N3O5)計(jì)算值C，68.98；H，6.00；N，8.62實(shí)測(cè)值C，68.94；H，6.03；N，8.62.
實(shí)施例21 2-〔(叔丁氧碳酰甲基)-〔3-(間羧基苯基)脲基甲基碳?！场嘲被酵c鹽8ha1)2-(N’-(間-(2-丙烯基氧碳酰)苯基)脲基甲基氨基甲酰)二苯酮6b在冰冷卻下，向從間-(3-丙烯基氧)苯胺(1.3g，6.80mmol)、三光氣(665mg，2.38mmol)和三乙胺(996μl，7.14mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液用EP-508796-A1所述方法制備的間-(3-丙烯基氧碳酰)苯基異氰酸酯溶液中，添加制備例3制備的化合物3a(1.852g，5.53mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液。再添加三乙胺(810μl，5.80mmol)，與制備例15的方法一樣進(jìn)行處理，制得此化合物(1.678g。收率68％)。Mp.68-71℃。IRνmax(KBr)3350，1718，1692，1659，1595，1580，1557，1520cm-1.NMR(CDCl3)δ4.12(2H，d，J＝5.6Hz)，4.77(2H，d，J＝5.6Hz)，5.20-5.43(2H，m)，5.88-6.10(2H，m)，7.04-7.18(3H，m)，7.36-7.70(10H，m)，7.90(1H，br.s)，8.54(1H，d，J＝8.6Hz).元素分析(C26H23N3O5)計(jì)算值C，68.26；H，5.07；N，9.19實(shí)測(cè)值C，68.30；H，5.19；N，9.16.
2)2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間-(2-丙烯基氧碳酰)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7b用化合物6b作為起始物質(zhì)，按照實(shí)施例14的方法合成。Mp.105-107℃。IRνmax(KBr)3385，1743，1722，1662，1597，1558cm-1.NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，3.65(1H，d，J＝17.2Hz)，3.80(1H，dd，J＝17.2，4.6Hz)，4.63(1H，d，J＝17.2Hz)，4.79(2H，d，J＝5.8Hz)，5.20-5.46(2H，m)，5.82-6.14(2H，m)，7.01(1H，s)，7.22-7.86(12H，m)，7.96(1H，br.s).元素分析(C32H33N3O7)計(jì)算值C，67.24；H，5.82；N，7.35實(shí)測(cè)值C，66.98；H，5.80；N，7.31.
3)2-〔(叔丁氧碳酰甲基)-〔3-(間羧基苯基)脲基甲基碳?！场嘲被酵?h在0℃攪拌下，向上述烯丙酯化合物7b(820mg，1.43mmol)、四(三苯膦)鈀(41.4mg，0.036mmol)和三苯膦(19mg，0.072mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中，添加吡咯烷(127μl，1.51mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液。15分鐘后，反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，用15％碳酸氫鈉水溶液萃取。堿性層用5％鹽酸調(diào)至pH＝2，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層水洗、干燥(硫酸鈉)后，減壓下濃縮，得到粉末狀標(biāo)題化合物8h(256mg，34％)。IRνmax(KBr)3380，1665，1595，1555cm-1.NMR(CDCl3)δ3.69(1H，d，J＝17.2Hz)，3.83(1H，dd，J＝17.2，4.6Hz)，4.05(1H，dd，J＝17.2，4.6Hz)，4.70(1H，d，J＝17.2Hz)，7.17-7.27(1H，br.s)，7.30-7.85(12H，m)，8.17(1H，s)，8.30-8.41(1H，m).
4)2-〔(叔丁氧碳酰甲基)-〔3-(間羧基苯基)脲基甲基碳?！场嘲被酵c鹽8ha化合物8h(11.266g，21.2mmol)的甲醇(700ml)與水(50ml)溶液用1當(dāng)量濃度苛性鈉水溶液(21.2ml)中和后，減壓下濃縮。向所得到的殘留物中加水(200ml)、冷凍干燥，得到無(wú)色粉末狀標(biāo)題化合物8ha(12.49g，100％)。NMR(CD3OD)δ1.42(9H，s)，3.77(1H，d，J＝17.0Hz)，3.78(1H，d，J＝17.4Hz)，3.94(1H，d，J＝17.4Hz)，4.37(1H，d，J＝17.0Hz)，7.16-7.28(1H，m)，7.44-7.87(13H，m).元素分析(C29H28N3O7Na·2H2O)計(jì)算值C，59.08；H，5.47；N，7.13；Na，3.90實(shí)測(cè)值C，59.19；H，5.48；N，7.42；Na，3.95.
實(shí)施例22 2-〔(叔丁氧碳酰甲基)-〔3-(間羧基苯基)脲基甲基碳酰〕〕氨基二苯酮鈣鹽8hb在攪拌下，向化合物8ha(7.496g，12.7mmol)的水(200ml)溶液中滴加氯化鈣(1.411g，12.7mmol)的水(50ml)溶液。攪拌6小時(shí)后，濾出無(wú)色粉末，得到標(biāo)題化合物5.156g(70.2％)。NMR(CD3OD)δ1.41(9H，s)，3.71(1H，d，J＝17.2Hz)，3.79(1H，d，J＝17.4Hz)，3.94(1H，d，J＝17.4Hz)，4.36(1H，d，J＝17.2Hz)，7.17-7.29(1H，m)，7.23-7.90(13H，m).元素分析(C58H56N6O14Ca·3H2O)計(jì)算值C，60.30；H，5.41；N，7.27；Ca，3.47實(shí)測(cè)值C，60.74；H，5.40；N，7.46；Ca，3.44。 R8＝h-COOH，i-CH2COOH，j-OCH2COOH，k-SCH2COOH，
實(shí)施例23 N-(叔丁氧碳酰甲基)-2-(N’-(間-(3-羧基苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮8h在0℃攪拌下，向?qū)嵤├?制備的烯丙酯化合物7b(820mg，1.43mmol)、四(三苯膦)鈀(41.4mg，0.036mmol)和三苯膦(19mg，0.072mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中，添加吡咯烷(127μl，1.51mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液。15分鐘后，反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，用15％碳酸氫鈉水溶液萃取。堿性層用5％鹽酸調(diào)至pH＝2，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層水洗、干燥(硫酸鈉)后減壓下濃縮，得到粉末狀標(biāo)題化合物(256mg，34％)。IRνmax(KBr)3380，1665，1595，1555cm-1.NMR(CDCl3)δ3.69(1H，d，J＝17.2Hz)，3.83(1H，dd，J＝17.2，4.6Hz)，4.05(1H，dd，J＝17.2，4.6Hz)，4.70(1H，d，J＝17.2Hz)，7.17-7.27(1H，br.s)，7.30-7.85(12H，m)，8.17(1H，s)，8.30-8.41(1H，m).
實(shí)施例24 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間-(羧甲基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮8i用實(shí)施例8制備的烯丙酯化合物7c，與實(shí)施例23一樣進(jìn)行合成。Mp.96-98℃IRνmax(KBr)3380，1739，1661，1594，1555cm-1.NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，3.57(2H，s)，3.63(1H，d，J＝17.2Hz)，3.75(1H，dd，J＝17.0，5.0Hz)，4.02(1H，dd，J＝17.0，5.0Hz)，4.61(1H，d，J＝17.2Hz)，6.42(1H，br.s)，6.81-6.97(2H，m)，7.12-7.24(1H，m)，7.40-7.70(7H，m)，7.71-7.82(3H，m).元素分析(C30H31N3O7·0.4H2O)計(jì)算值C，65.18；H，5.80；N，7.6實(shí)測(cè)值C，65.15；H，5.77；N，7.46。
實(shí)施例25 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間-(羧甲氧基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮8j
用實(shí)施例9制備的烯丙酯化合物7d，與實(shí)施例23一樣進(jìn)行合成。呈粉末狀。IRνmax(KBr)3380，1740，1662，1599，1551cm-1.NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，3.67(1H，d，J＝17.0Hz)，3.76(1H，dd，J＝17.4，3.6Hz)，4.06(1H，dd，J＝17.4，3.6Hz)，4.59(2H，s)，4.62(1H，d，J＝17.0Hz)，6.38-6.53(2H，m)，6.71(1H，br.s)，7.04-7.26(2H，m)，7.40-7.70(6H，m)，7.73-7.82(3H，m).元素分析(C30H31N3O8·0.4H2O)計(jì)算值C，63.35；H，5.64；N，7.39實(shí)測(cè)值C，63.34；H，5.70；N，7.29.
實(shí)施例26 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間-(羧甲硫基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮8k用實(shí)施例10制備的烯丙酯化合物7e，與實(shí)施例23一樣進(jìn)行合成。IRνmax(KBr)3380，1738，1661，1595，1547cm-1.NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，3.60(2H，s)，3.68(1H，d，J＝17.4Hz)，3.80(1H，dd，J＝17.2，5.6Hz)，4.03(1H，dd，J＝17.2，5.6Hz)，4.60(1H，d，J＝17.4Hz)，6.28(1H，br.s)，6.97-7.24(4H，m)，7.38-7.70(7H，m)，7.76-7.88(3H，m).元素分析(C30H31N3O7S·0.5H2O)計(jì)算值C，61.42；H，5.50；N，7.16；S，5.47實(shí)測(cè)值C，61.51；H，5.51；N，7.04.
實(shí)施例27 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間-(四唑-5-基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮8p向?qū)嵤├?1制備的三苯甲基化合物7f(570mg，0.71mmol)的四氫呋喃(3ml)和乙醇(10ml)溶液中添加1N鹽酸(2.9ml)，在室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后向反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層水洗、干燥(硫酸鈉)后蒸出溶劑，得到標(biāo)題化合物(187mg，33.7％)。Mp163-175℃。IRνmax(KBr)3380，1740，1661，1595，1570cm-1.NMR(CDCl3＋CD3OD)δ1.34(9H，s)，3.67(1H，d，J＝17.4Hz)，3.85(1H，d，J＝17.4Hz)，4.01(1H，d，J＝17.4Hz)，7.07-7.92(13H，m).元素分析(C29H29N7O5·H2O)計(jì)算值C，60.72；H，5.45；N，17.09實(shí)測(cè)值C，60.86；H，5.40；N，16.72.
實(shí)施例28 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間-(四唑-5-基甲氧基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮8q用實(shí)施例12制備的三苯甲基化合物7g，與實(shí)施例27一樣進(jìn)行，合成了標(biāo)題化合物。IRνmax(KBr)3400，1741，1662，1600，1555cm-1.NMR(CDCl3＋CD3OD)δ1.39(9H，s)，3.64(1H，d，J＝17.4Hz)，3.81(1H，d，J＝17.4Hz)，4.58(1H，d，J＝17.4Hz)，5.28(2H，dd，20.1，14.0Hz)，6.36-6.47(1H，m)，6.77-7.03(3H，m)，7.44-8.00(11H，m).元素分析(C30H31N7O6·0.4H2O)計(jì)算值C，60.78；H，5.41；N，16.54實(shí)測(cè)值C，60.87；H，5.43；N，16.46.
實(shí)施例29 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間-(羧甲基亞磺酰)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮8r化合物8k與間氯過(guò)苯甲酸用常用方法處理，得到標(biāo)題化合物。呈粉末狀。NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，3.74(1H，d，J＝17.2Hz)，3.75-3.98(4H，m)，4.37(1H，d，J＝17.2Hz)，7.27-7.86(13H，m). R8＝h-COOH，i-CH2COOH，j-OCH2COOH，k-SCH2COOH，l-COOMe，m-CH2COOMe，n-OCH2COOMe，o-SCH2COOMe， 實(shí)施例30 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間-(甲氧甲酰)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮91實(shí)施例23制備的羧酸8h用過(guò)量重氮甲烷的乙醚溶液處理，得到化合物91。IRνmax(KBr)3390，1740，1725，1660，1595，1556cm-1.NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，3.66(1H，d，J＝17.0Hz)，3.80(1H，dd，J＝17.6，5.6Hz)，4.04(1H，dd，J＝17.6，5.6Hz)，4.63(1H，d，J＝17.0Hz)，5.96(1H，br.s)，7.11(1H，s)，7.22-7.32(1H，m)，7.42-7.69(8H，m)，7.75-7.86(3H，m)，7.96(1H，br.s).元素分析(C30H31N3O7·1.3H2O)計(jì)算值C，63.33；H，5.95；N，7.38實(shí)測(cè)值C，62.12；H，5.51；N，7.30.
實(shí)施例31 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間-(甲氧甲酰甲基)苯基)脲基甲基碳酰)氨基)二苯酮9m用實(shí)施例24制備的羧酸8i，與實(shí)施例30一樣進(jìn)行，得到標(biāo)題化合物。收率42％，Mp127-129℃。IRνmax(KBr)3359，1740，1658，1562，1494cm-1.NMR(CDCl3)δ1.39(3H，s)，3.55(2H，s)，3.65(1H，d，J＝17.6Hz)，3.67(3H，s)，3.77(1H，d，J＝18.2Hz)，4.01(1H，d，J＝17.6Hz)，4.64(1H，d，J＝17.6Hz)，5.88(1H，br.s)，6.91(1H，m)，7.15-7.81(13H，m).元素分析(C31H33N3O7)計(jì)算值C，66.53；H，5.94；N，7.56實(shí)測(cè)值C，66.41；H，6.02；N，7.61.
實(shí)施例32 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間-(甲氧甲酰甲氧基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮9n用實(shí)施例25制備的羧酸8j，與實(shí)施例30的化合物91的合成一樣進(jìn)行合成。Mp74-77℃。IRνmax(KBr)3380，1741，1662，1599，1550cm-1.NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，3.63(1H，d，J＝17.4Hz)，3.75(1H，dd，J＝17.4，8.6Hz)，3.63(1H，d，J＝17.4Hz)，4.01(1H，dd，J＝17.4，8.6Hz)，4.60(2H，s)，4.63(1H，d，J＝17.4Hz)，5.82(1H，br.s)，6.57(1H，dd，J＝7.6，2.6Hz)，6.72-6.88(2H，m)，7.00-7.18(2H，m)，7.37-7.68(6H，m)，7.72-7.85(3H，m).元素分析(C31H33N3O8)計(jì)算值C，64.69；H，5.78；N，7.30實(shí)測(cè)值C，64.54；H，5.85；N，7.21.
實(shí)施例33 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間-(甲氧甲酰甲硫基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮9o用實(shí)施例26制備的羧酸8k，與實(shí)施例30的化合物91的合成一樣進(jìn)行合成。Mp131-133℃。IRνmax(KBr)3375，1741，1665，1653，1598，1550cm-1.NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，3.66(1H，d，J＝17.4Hz)，3.67(2H，s)，3.72(3H，s)，3.82(1H，dd，J＝17.2，5.6Hz)，4.05(1H，dd，J＝17.2，5.6Hz)，4.64(1H，d，J＝17.4Hz)，5.99(1H，br.s)，6.91-7.20(4H，m)，7.32-7.73(7H，m)，7.75-7.87(3H，m).元素分析(C31H33N3O7S)計(jì)算值C，62.93；H，5.62；N，7.10；S，5.42實(shí)測(cè)值C，62.84；H，5.68；N，7.07；S，5.26.
實(shí)施例34 2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間-(甲氧甲酰甲基亞磺酰)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮9s用羧酸8r，與實(shí)施例30的化合物91的合成一樣進(jìn)行合成。呈粉末狀。NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，3.70(3H，s)，3.73(1H，d，J＝17.2Hz)，3.74-4.00(4H，m)，4.37(1H，d，J＝17.2Hz)，7.09-7.87(13H，m). 實(shí)施例35 2-(N-(吡咯烷基碳酰甲基)-N’-(間-(甲氧甲酰)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮10使用以與制備例9得到的6c的制備方法一樣的方法合成的6m，按照與實(shí)施例1一樣的方法合成標(biāo)題化合物。收率30.4％，Mp.189-194℃IRνmax(KBr)3378，3332，1740，1653，1595，1561cm-1.NMR(CDCl3)δ1.84(4H，m)，3.34(4H，m)，3.56(2H，s)，3.66(3H，s)，3.82(1H，d，J＝16.8Hz)，3.86(2H，q，J＝17.2Hz)，4.82(1H，d，J＝16.8Hz)，5.84(1H，br.s)，6.90-6.98(1H，m)，7.17-7.95(13H，m).元素分析(C31H32N4O6)計(jì)算值C，66.89；H，5.79；N，10.07實(shí)測(cè)值C，66.66；H，5.83；N，10.05. R8＝a-CH3b-CF3c-COOCH2CH＝CH2d-COOH e-COOCH3實(shí)施例36 環(huán)己基-(2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N-(N’-(間甲苯基)脲基甲基碳酰)氨基)苯基)酮15a用制備例24制備的化合物14a，與實(shí)施例14一樣進(jìn)行，制備了目標(biāo)化合物15a。Mp.128-130℃。IRνmax(KBr)3383，1741，1673，1647，1612，1595，1557，1522cm-1.NMR(CDCl3)δ1.10-1.53(5H，m)，1.47(9H，s)，1.62-1.97(5H，m)，2.27(3H，s)，3.60(1H，d，J＝17.2Hz)，3.64(1H，d，J＝17.2Hz)，3.81(1H，d，J＝17.2Hz)，4.61(1H，d，17.2Hz)，6.78(1H，m)，7.06-7.20(4H，m)，7.54-7.73(4H，m)，7.91(1H，m).元素分析(C29H37N3O5)計(jì)算值C，68.62；H，7.35；N，8.28實(shí)測(cè)值C，68.42；H，7.34；N，8.32.
實(shí)施例37 環(huán)己基-(2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N-(N’-(間-(三氟甲基)苯基)脲基甲基碳酰)氨基)苯基)酮15b用制備例25制備的化合物14b，與實(shí)施例14一樣進(jìn)行，制備了目標(biāo)化合物的15b。呈非結(jié)晶性固體。IRνmax(KBr)3374，1741，1741，1685，1651，1597，1560，1511cm-1.NMR(CDCl3)δ1.11-1.60(5H，m)，1.47(9H，s)，1.63-1.96(5H，m)，3.20(1H，m)，3.60(1H，d，J＝17.0Hz)，3.66(1H，d，J＝18.4Hz)，3.82(1H，d，J＝18.4Hz)，4.61(1H，d，J＝17.0Hz)，7.06-7.28(2H，m)，7.33-7.52(2H，m)，7.56-7.76(2H，m)，7.81(1H，br.s)，7.88(1H，m).元素分析(C29H34F3N3O5)計(jì)算值C，62.02；H，6.10；F，10.15；N，7.48實(shí)測(cè)值C，61.79；H，6.08；F，9.89；N，7.39.
實(shí)施例38 環(huán)己基-(2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N-(N’-(間-(烯丙氧碳酰)苯基)脲基甲基碳酰)氨基)苯基)酮15c用制備例26制備的化合物14c，與實(shí)施例14一樣進(jìn)行，制備了目標(biāo)化合物15c。呈非結(jié)晶性固體。IRνmax(KBr)3374，1722，1685，1650，1594，1555cm-1.NMR(CDCl3)δ1.12-1.95(10H，m)，1.40(9H，s)，3.07(1H，m)，3.53(1H，d，J＝17.2Hz)，3.73(1H，d，J＝17.4Hz)，3.93(1H，d，J＝17.4Hz)，4.77-4.82(2H，m)，4.80(1H，d，J＝17.2Hz)，5.19-5.47(2H，m)，5.89-6.22(2H，m)，7.13-7.35(3H，m)，7.48-7.78(4H，m)，7.80(1H，br.s).元素分析(C32H39N3O7·0.2H2O)計(jì)算值C，66.12；H，6.68；N，7.23實(shí)測(cè)值C，66.18；H，6.79；N，7.17.
實(shí)施例39 環(huán)己基-(2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N-(N’-(間羧基苯基)脲基甲基碳酰)氨基)苯基)酮15d用化合物15c，與實(shí)施例23一樣進(jìn)行，制備了目標(biāo)化合物15d。Mp.175-181℃。IRνmax(KBr)3379，1735，1685，1610，1595，1554cm-1.NMR(CDCl3)δ1.08-1.55(5H，m)，1.46(9H，s)，1.61-1.98(5H，m)，3.19(1H，m)，3.60(1H，d，J＝17.2Hz)，3.66(1H，d，J＝17.0Hz)，3.83(1H，d，J＝17.0Hz)，4.62(1H，d，J＝17.2Hz)，7.27(1H，t，J＝6.0Hz)，7.51-7.75(5H，m)，7.86-7.93(2H，m).元素分析(C29H35N3O7·1.2H2O)計(jì)算值C，62.29；H，6.74；N，7.51實(shí)測(cè)值C，62.11；H，6.35；N，7.37.
實(shí)施例40 環(huán)己基-(2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N-(N’-(間-(甲氧甲酰)苯基)脲基甲基碳酰)氨基)苯基)酮15e用化合物15d，與實(shí)施例30一樣進(jìn)行，制備了目標(biāo)化合物15e。呈非結(jié)晶性固體。IRνmax(KBr)3380，1724，1664，1594，1555cm-1.NMR(CDCl3)δ1.13-1.93(10H，m)，1.43(9H，s)，3.07(1H，m)，3.49(1H，d，J＝17.1Hz)，3.75(1H，dd，J＝17.1，5.1Hz)，3.88(3H，s)，3.90(1H，dd，J＝17.1，5.1Hz)，4.80(1H，d，J＝17.1Hz)，5.87(1H，br.s)，6.93(1H，s)，7.43-7.84(8H，s)，7.94(1H，s).元素分析(C30H37N3O7·0.2H2O)計(jì)算值C，64.90；H，6.79；N，7.57實(shí)測(cè)值C，64.95；H，6.52；N，7.48. R＝ 26aX＝4-CF3，26bX＝2-F，26cX＝4-CN， 實(shí)施例41 ((2-(4-(三氟甲基)苯甲酰)苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯26a在室溫，向4-(三氟甲基)苯甲酰氯(53μl，0.36mmol)的甲苯(4ml)溶液中添加二氯二乙腈鈀(12.5mg，0.036mmol)。隨后添加((2-(三甲基甲錫烷基)苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(化合物25)(200mg，0.36mmol)，在50℃攪拌20分鐘。添加二氯二乙腈鈀(6.2mg，0.018mmol)，再攪拌10分鐘。向反應(yīng)液中加入冰水、攪拌，水層用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制，得到目標(biāo)化合物26a(93mg)。收率46％。NHR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.28(3H，s)，3.70(1H，d，J＝17.2Hz)，3.80(1H，dd，J＝4.4Hz，17.7Hz)，3.97(1H，dd，J＝4.6Hz，17.7Hz)，4.63(1H，d，J＝17.2Hz)，5.77-5.87(1H，m)，6.67(1H，brs)，6.80-7.18(4H，m)，7.41-7.94(8H，m).
實(shí)施例42 ((2-(2-氟苯甲酰)苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯26b用((2-(三甲基甲錫烷基)苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(化合物25)(200mg)和2-氟苯甲酰氯(43μl)，按照化合物26a的合成法合成標(biāo)題化合物26b(56mg)。收率30％。NHR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.28(3H，s)，3.68(1H，d，J＝17.6Hz)，3.81(1H，dd，J＝4.2Hz，17.5Hz)，4.01(1H，dd，J＝4.6Hz，17.5Hz)，4.67(1H，d，J＝17.6Hz)，5.82-5.95(1H，m)，5.98-7.75(13H，m).
實(shí)施例43 ((2-(4-氰基苯甲酰)苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯26c用((2-(三甲基甲錫烷基)苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(化合物25)(200mg)和4-氰基苯甲酰氯(59mg)，按照化合物26a的合成法，合成標(biāo)題化合物26c(88mg)。收率47％。1H NHR(CDCl3)δppm1.39(9H，s)，2.29(3H，s)，3.74(1H，d，J＝17.2Hz)，3.80(1H，dd，J＝4.6Hz，17.6Hz)，3.93(1H，dd，J＝4.2Hz，17.6Hz)，4.60(1H，d，J＝17.2Hz)，5.82-5.89(1H，m)，6.73-7.20(5H，m)，7.42-7.94(8H，m).
實(shí)施例44 ((2-(金剛烷-1-碳酰)苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯26d用((2-(三甲基甲錫烷基)苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(化合物25)(250mg)和金剛烷-1-碳酰氯(89mg)，按照化合物26a的合成法，合成了標(biāo)題化合物26d(40mg)。收率16％。1H NHR(CDCl3)δppm1.43(9H，s)，1.71(6H，s)，1.90(6H，s)，2.05(3H，s)，2.30(3H，s)，3.69(1H，d，J＝17.2Hz)，3.90(1H，d，J＝17.4Hz)，4.01(1H，d，17.4Hz)，4.63(1H，d，J＝17.2Hz)，5.83(1H，brs)，6.74-7.46(9H，m).
實(shí)施例45 ((2-(1-氧代-2-丙基戊基)-(2(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯26e用((2-(三甲基甲錫烷基)苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(化合物25)(42mg)和2-正丙基正戊酰氯(12mg)，按照化合物26a的合成法，合成了標(biāo)題化合物26e(7mg)。收率18％。NHR(CDCl3)δ0.85-0.91(6H，m)，1.42(9H，s)，2.30(3H，s)，3.49(1H，d，J＝17.4Hz)，3.65(1H，d，17.4Hz)，3.92(1H，d，17.4Hz)，4.84(1H，d，J＝17.4Hz)，5.97(1H，brs)，6.80-7.18(5H，m)，7.38-7.78(4H，m).
實(shí)施例46 ((2-(環(huán)丙烷碳酰)苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯26f用((2-(三甲基甲錫烷基)苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(化合物25)(112mg)和環(huán)丙烷碳酰氯(18.1μl)，按照化合物26a的合成法，合成了標(biāo)題化合物26f(45mg)。收率48％。NHR(CDCl3)δ1.02-1.14(2H，m)，1.19-1.31(2H，m)，1.41(9H，s)，2.28(3H，s)，2.38-2.47(1H，m)，3.56(1H，d，J＝17.4Hz)，3.76(1H，dd，J＝5.0Hz，17.5Hz)，3.90(1H，dd，J＝4.6Hz，17.5Hz)，4.82(1H，d，J＝17.4Hz)，5.98-6.07(1H，m)，6.82(1H，d，J＝7.0Hz)，6.99-7.21(4H，m)，7.39-7.70(3H，m)，7.81-7.88(1H，m).
實(shí)施例47 ((2-(反式-4-甲基環(huán)己烷-1-碳酰)苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯26g用從((2-(三甲基甲錫烷基)苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(化合物25)(112mg)和亞硫酰二氯(120μl)與反式-4-甲基環(huán)己烷-1-羧酸(29mg)合成酰氯，按照化合物26a的合成法，合成了標(biāo)題化合物26g(35mg)。收率34％。NHR(CDCl3)δ0.84-1.93(9H，m)，0.90(3H，d，J＝6.4Hz)，1.43(9H，s)，2.30(3H，s)，2.90-3.07(1H，m)，3.48(1H，d，J＝17.2Hz)，3.68(1H，dd，J＝4.6Hz，17.7Hz)，3.89(1H，dd，J＝4.6Hz，17.7Hz)，4.80(1H，d，J＝17.2Hz)，5.85-5.99(1H，m)，6.74(1H，s)，6.85(1H，d，J＝6.8Hz)，7.02-7.32(3H，m)，7.47-7.76(4H，m).
實(shí)施例48 ((2-(N-(芐氧碳酰)哌啶-4-碳酰)苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯26h用從((2-(三甲基甲錫烷基)苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(化合物25)(420mg)和亞硫酰二氯(220μl)與N-(芐氧碳酰)哌啶-4-羧酸(198mg)(J.Med.Chem.，1988，31，613-617記載的化合物)合成的酰氯，按照化合物26a的合成法，合成了標(biāo)題化合物26h(232mg)。收率48％。NHR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.50-1.92(4H，m)，2.28(3H，s)，2.77-3.02(2H，m)，3.16-3.36(1H，m)，3.50(1H，d，J＝17.2Hz)，3.72(1H，dd，J＝4.6Hz，17.6Hz)，3.85(1H，dd，J＝4.2Hz，17.6Hz)，4.04-4.34(2H，m)，4.75(1H，d，J＝17.2Hz)，5.86-5.97(1H，m)，6.77-7.20(5H，m)，7.48-7.73(4H，m). 實(shí)施例49 ((2-(哌啶-4-碳酰)苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯60((2-(N-(芐氧碳酰)哌啶-4-碳酰)苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯(化合物26g)(9.7mg，0.015mmol)溶解在乙醇中，添加氫氧化鈀-炭粉(2mg)，在氫氣氛下(1atm)、在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)液過(guò)濾、濾液減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制，得到目標(biāo)化合物60(6.0mg)。收率79％。NHR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.53-1.76(2H，m)，1.76-1.92(2H，m)，2.29(3H，s)，2.60-2.82(2H，m)，3.08-3.28(3H，m)，3.52(1H，d，J＝17.2Hz)，3.63-3.76(1H，m)，3.79-3.94(1H，m)，4.77(1H，d，J＝17.2Hz)，5.99(1H，brs)，6.83(1H，d，J＝6.6Hz)，7.02-7.19(4H，m)，7.46-7.77(4H，m) R4＝ aX＝2-F，bX＝4-CF3，cX＝4-CN，
實(shí)施例50 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(2-氟苯甲酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯31a以化合物30a(350mg)為原料，按照化合物24的制備方法，合成了標(biāo)題化合物31a(230mg)。收率65％。NHR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，3.72(1H，d，J＝17.6Hz)，3.85(1H，dd，J＝4.4Hz，17.4Hz)，4.04(1H，dd，J＝5.2Hz，17.4Hz)，4.65(1H，d，J＝17.6Hz)，4.78(2H，d，J＝5.4Hz)，5.20-5.46(2H，m)，5.91-6.12(2H，m)，7.05-8.02(13H，m).
實(shí)施例51 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(4-(三氟甲基)苯甲酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯31b以化合物30b(300mg)為原料，按照化合物24的制備方法，合成了標(biāo)題的化合物31b(238mg)。收率56％。NHR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，3.75(1H，d，J＝17.2Hz)，3.79(1H，dd，J＝4.8Hz，17.6Hz)，4.00(1H，dd，J＝4.8Hz，17.6Hz)，4.61(1H，d，J＝17.2Hz)，4.78(2H，d，J＝5.4Hz)，5.20-5.44(2H，m)，5.90-6.12(2H，m)，7.18-7.96(13H，m).
實(shí)施例52 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(4-氰基苯甲酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯31c以化合物30c(390mg)為原料，按照化合物24的制備方法，合成了標(biāo)題化合物31c(270mg)，收率53％。NHR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，3.80(1H，d，J＝17.2Hz)，3.83(1H，dd，J＝4.8Hz，17.6Hz)，3.96(1H，dd，J＝4.8Hz，17.6Hz)，4.58(1H，d，J＝17.2Hz)，4.79(2H，d，J＝5.6Hz)，5.21-5.44(2H，m)，5.91-6.12(2H，m)，7.17-7.94(13H，m).
實(shí)施例53 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(金剛烷-1-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯31d以化合物30d(44mg)為原料，按照化合物24的制備方法，合成了標(biāo)題化合物31d(30mg)。收率56％。NHR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.70(6H，s)，1.92(6H，s)，2.05(3H，s)，3.73(1H，d，J＝17.2Hz)，3.93(1H，dd，J＝4.4Hz，17.5Hz)，4.07(1H，dd，J＝4.8Hz，17.5Hz)，4.63(1H，d，J＝17.2Hz)，4.79(2H，d，J＝5.6Hz)，5.22-5.46(2H，m)，5.91-6.13(2H，m)，7.22-8.02(9H，m).
實(shí)施例54 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(1-氧代-2-丙基戊基)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯31e以化合物30e(200mg)為原料，按照化合物24的制備方法，合成了標(biāo)題化合物31e(14mg)。收率6％。NHR(CDCl3)δ0.89(6H，t，J＝7.0Hz)，1.20-1.78(8H，m)，1.41(9H，s)，3.18-3.31(1H，m)，3.51(1H，d，J＝17.2Hz)，3.68(1H，dd，J＝4.6Hz，17.6Hz)，3.95(1H，dd，J＝4.6Hz，17.6Hz)，4.79(1H，d，J＝5.6Hz)，4.83(2H，d，J＝17.2Hz)，5.22-5.45(2H，m)，5.91-6.13(2H，m)，7.10-8.00(9H，m).
實(shí)施例55 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(2-氟苯甲酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸32a以化合物31a(60mg)為原料，按照實(shí)施例21(3)的方法，合成了標(biāo)題化合物32a(40mg)。收率71％。NHR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，3.70(1H，d，J＝17.0Hz)，3.89(1H，dd，J＝3.2Hz，18.1Hz)，4.05(1H，dd，J＝3.2Hz，18.1Hz)，4.74(1H，d，J＝17.0Hz)，7.05-7.80(13H，m)，8.20(1H，s)，8.34-8.43(1H，m).
實(shí)施例56 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(4-(三氟甲基)苯甲酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸32b以化合物31b(130mg)為原料，按照實(shí)施例21(3)的方法，合成了標(biāo)題化合物32b(24mg)。收率20％NHR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，3.73(1H，d，J＝17.2Hz)，3.84(1H，dd，J＝3.8Hz，18.8Hz)，3.94(1H，dd，J＝3.8Hz，18.8Hz)，4.70(1H，d，J＝17.2Hz)，7.17(1H，brs)，7.29-7.98(11H，m)，8.14(1H，s)，8.28(1H，d，J＝7.6).
實(shí)施例57 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(4-氰基苯甲酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸32c以化合物31c(200mg)為原料，按照實(shí)施例21(3)的方法，合成了標(biāo)題化合物32c(133mg)。收率71％。NHR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，3.76(1H，d，J＝17.2Hz)，3.83(1H，dd，J＝4.0Hz，17.6Hz)，3.94(1H，dd，J＝4.0Hz，17.6Hz)，4.68(1H，d，J＝17.2Hz)，7.16(1H，brs)，7.31-7.94(m，11H)，8.15(1H，s)，8.26-8.34(1H，m).
實(shí)施例58 3-(3(叔丁氧碳酰甲基(2-(金剛烷-1-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸32d以化合物31d(30mg)為原料，按照實(shí)施例21(3)的方法，合成了標(biāo)題化合物32d(17mg)。收率61％。NHR(CDCl3)δ1.49(9H，s)，1.68(6H，s)，1.90(6H，s)，2.05(3H，s)，3.73(1H，d，J＝17.2Hz)，3.96(1H，dd，J＝3.6Hz，18.4Hz)，4.10(1H，dd，J＝3.6Hz，18.4Hz)，4.65(1H，d，J＝17.2Hz)，7.19(1H，brs)，7.30-7.78(8H，m)，8.15(1H，s)，8.34-8.41(1H，m).
實(shí)施例59 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(1-氧代-2-丙基戊基)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸32e以化合物31e(14mg)為原料，按照實(shí)施例21(3)的方法，合成了標(biāo)題化合物32e(7mg)。收率54％。NHR(CDCl3)δ0.90(6H，t，J＝7.0Hz)，1.1 8-1.76(8H，m)，1.49(9H，s)，3.18-3.34(1H，m)，3.53(1H，d，J＝17.2Hz)，3.73(1H，dd，J＝3.6Hz，18.2Hz)，3.96(1H，dd，J＝4.6Hz，17.6Hz)，4.85(1H，d，J＝17.2Hz)，7.20-7.86(7H，m)，8.23(1H，s)，8.57(1H，d，J＝7.8). aR8＝MebR8＝CO2CH2CH＝CH2 實(shí)施例60 ((2-(噻唑-2-碳酰)苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯37a用化合物36a，按照化合物24的合成法，合成了標(biāo)題化合物37a。Mp116℃IRνmax(KBr)3347，1745，1645，1614，1563cm-1.NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.31(3H，s)，3.70(1H，d，J＝17.1Hz)，4.74(1H，d，J＝17.1Hz)，3.75(1H，d，J＝17.4Hz)，4.00(1H，d，J＝17.4Hz)，5.80(1H，brs)，6.67(1H，m)，6.87(1H，m)，7.01(1H，m)，7.10-7.22(3H，m)，7.50-7.70(4H，m)，7.75-7.80(2H，m).元素分析(C27H29N3O5S)計(jì)算值C，63.89；H，5.76；N，8.28；S，6.32實(shí)測(cè)值C，64.01；H，5.88；N，8.25；S，6.51.
實(shí)施例61 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(噻吩-2-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯37b用化合物36b，按照化合物24的合成法，合成了標(biāo)題化合物37b。Mp.142℃。IRνmax(KBr)3343，1742，1722，1645，1595，1561cm-1.NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，3.69(1H，d，J＝17.5Hz)，4.71(1H，d，J＝17.5Hz)，3.78(1H，d，J＝17.5Hz)，4.00(1H，d，J＝17.5Hz)，4.80(2H，dt，J＝6.0Hz，0.8Hz)，5.26(1H，dd，J＝9.0Hz，1.5Hz)，5.39(1H，dd，J＝17.4Hz，1.8Hz)，5.80-6.08(2H，m)，7.02(1H，s)，7.15(1H，m)，7.31(1H，m)，7.50-7.70(6H，m)，7.78(2H，m)，7.93(1H，m).元素分析(C30H31N3O7S)計(jì)算值C，62.38；H，5.41；N，7.27；S，5.55實(shí)測(cè)值C，62.19；H，5.43；N，7.26；S，5.53.
實(shí)施例62 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(噻吩-2-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸38以化合物37b為原料，按照實(shí)施例21(3)的方法，合成了標(biāo)題化合物38。Mp184-186℃。IRνmax(KBr)3385，1735，1698，1648，1560cm-1.NMR(DMSO-d6)δ1.38(9H，s)，3.58(1H，dd，J＝16.8Hz，4.2Hz)，3.78(1H，dd，J＝16.8Hz，4.2Hz)，3.72(1H，d，J＝17.2Hz)，4.29(1H，d，J＝17.2Hz)，6.37(1H，t，J＝4.4Hz)，7.20-7.35(2H，m)，7.40-7.80(7H，m)，7.99(1H，m)，8.18(1H，dd，J＝5.0Hz，1.2Hz)，8.99(1H，s).元素分析(C27H27N3O7S·0.2H2O)計(jì)算值C，59.92；H，5.10；N，7.76；S，5.92實(shí)測(cè)值C，59.87；H，5.17；N，7.66；S，5.87. aR8＝m-MebR8＝p-CO2CH2CH＝CH2
實(shí)施例63 ((2-(4-甲氧基苯甲酰)苯基)-(2-(3-間甲苯基脲基)乙酰)氨基)乙酸叔丁酯43a用化合物42a，按照化合物24的合成法，合成了標(biāo)題化合物。Mp228-230℃。IRνmax(KBr)3330，1744，1670，1640，1600cm-1.NMR(DMSO-d6)δ1.36(9H，s)，2.22(3H，s)，3.62(1H，dd，J＝18Hz，5.1Hz)，3.68(1H，d，J＝16.8Hz)，3.77(1H，dd，J＝18.0Hz，5.1Hz)，3.83(3H，s)，4.20(1H，d，J＝16.8Hz)，6.36(1H，t，J＝5.1Hz)，6.70(1H，d，J＝7.5Hz)，7.05-7.18(5H，m)，7.52-7.76(5H，m)，8.79(1H，s).元素分析(C30H33N3O6)計(jì)算值C，67.78；H，6.25；N，7.90實(shí)測(cè)值C，67.75；H，6.35；N，7.98.
實(shí)施例64 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(4-甲氧基苯甲酰)苯基)氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯43b用化合物42b，按照化合物24的合成法，合成了標(biāo)題化合物。Mp190-191℃。IRνmax(KBr)1741，1721，1645，1599，1566cm-1.NMR(DMSO-d6)δ1.38(9H，s)，3.60-3.85(3H，m)，3.84(3H，s)，4.20(1H，d，J＝16.8Hz)，4.79(2H，d，J＝5.4Hz)，5.27(1H，d，J＝7.5Hz)，5.39(1H，d，J＝17.1Hz)，5.98-6.11(1H，m)，6.38(1H，t，J＝4.5Hz)，7.08(2H，d，J＝9.0Hz)，7.37(1H，t，J＝8.0Hz)，7.49-7.76(8H，m)，8.10(1H，s)，9.07(1H，s).元素分析(C33H35N3O8)計(jì)算值C，65.88；H，5.86；N，6.98實(shí)測(cè)值C，65.70；H，5.91；N，6.97.
實(shí)施例65 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(4-甲氧基苯甲酰)苯基)氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸44
以化合物43b為原料，按照實(shí)施例21(3)的方法，合成了標(biāo)題化合物44。Mp198-200℃。IRνmax(KBr)1743，1694，1647，1599，1557cm-1.NMR(CD3OD)δ1.43(9H，s)，3.69(1H，d，J＝17.2Hz)，3.79(1H，d，J＝17.4Hz)，3.85(3H，s)，3.94(1H，d，J＝17.2Hz)，4.39(1H，d，J＝17.2Hz)，7.02-7.05(2H，m)，7.28-7.36(1H，m)，7.49-7.83(8H，m)，7.97-7.99(1H，m).元素分析(C30H31N3O8)計(jì)算值C，64.16；H，5.56；N，7.48實(shí)測(cè)值C，63.76；H，5.63；N，7.35. 實(shí)施例66 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(N-(芐氧碳酰)哌啶-4-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯52以3-(3-(2-(N-(芐氧碳酰)哌啶-4-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯化合物51(599mg)為原料，按照化合物24的合成法，合成標(biāo)題化合物52(140mg)。收率20％。NHR(CDCl3)δ1.47-1.74(2H，m)，1.74-1.94(2H，m)，1.39(9H，s)，2.76-3.04(2H，m)，3.17-3.37(1H，m)，3.53(1H，d，J＝17.6Hz)，3.62(1H，dd，J＝4.4Hz，17.5Hz)，3.88(1H，dd，J＝4.8Hz，17.5Hz)，4.05-4.33(2H，m)，4.74(1H，d，J＝17.6Hz)，4.77(2H，d，J＝4.2Hz)，5.12(2H，s)，5.22-5.44(2H，m)，5.90-6.17(2H，m)，7.20-7.41(7H，m)，7.47-7.76(6H，m)，7.93(1H，s).
實(shí)施例67 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(N-(芐氧碳酰)哌啶-4-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸53以3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(N-(芐氧碳酰)哌啶-4-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸烯丙酯化合物52(130mg)為原料，按照實(shí)施例21(3)的方法，合成標(biāo)題化合物53(96mg)。收率78％。NHR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.51-1.95(4H，m)，2.80-3.08(2H，m)，3.20-3.44(1H，m)，3.54(1H，d，J＝17.2Hz)，3.69-3.98(2H，m)，4.18-4.38(2H，m)，4.79(1H，d，J＝17.2Hz)，5.11(2H，s)，7.16(1H，brs)，7.40-7.87(8H，m)，8.21-8.40(2H，m).
實(shí)施例68 3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(哌啶-4-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸54
向3-(3-(叔丁氧碳酰甲基(2-(N-(芐氧碳酰)哌啶-4-碳酰)苯基氨基甲酰甲基)脲基)苯甲酸(化合物53)(19mg，1.49μmol)的乙醇(1.0ml)溶液中添加環(huán)己烯(144μl)、10％炭載鈀(15mg)，回流攪拌30分鐘。將反應(yīng)液過(guò)濾、濾液減壓濃縮，得到目標(biāo)化合物54(12mg)。收率79％。NHR(CD3OD)δ1.44(9H，s)，1.65-2.19(4H，m)，3.17-3.91(5H，m)，3.64(1H，d，J＝17.2Hz)，3.68(1H，d，J＝17.2Hz)，3.84(1H，d，J＝17.2Hz)，4.65(1H，d，J＝17.2Hz)，7.12-7.84(7H，m)，8.17(1H，m). 實(shí)施例69 2-(N-(叔丁基氨基甲酰甲基)-N’-(間-(烯丙氧氨基甲酰)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮16a用化合物6b作為起始物質(zhì)，按照實(shí)施例14的方法，合成了標(biāo)題化合物。呈粉末狀。IRνmax(KBr)3372，3068，2969，2931，1719，1662cm-1.NMR(CDCl3)δ1.20(7H，s)，1.36(2H，s)，3.76(1H，d，J＝15.6Hz)，3.84(1H，dd，J＝4.8Hz，17.4Hz)，3.97(1H，dd，1H，J＝4.8Hz，17.1Hz)，4.32(1H，d，J＝15.6Hz)，4.78(1H，J＝3.8Hz)，7.42-7.80(12H，m)，7.95(1H，t，J＝1.8Hz).元素分析(C32H34N4O6·0.2C6H14·0.1H2O)計(jì)算值C，67.44；H，6.31；N，9.47實(shí)測(cè)值C，67.19；H，6.55；N，9.59. 實(shí)施例70 2-(N-(叔丁基氨基甲酰甲基)-N’-(間羧基苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮16b用化合物16a作為起始物質(zhì)，與實(shí)施例23一樣進(jìn)行合成。呈粉末狀。IRνmax(KBr)3376，3067，2969，1661cm-1.NMR(CDCl3＋CD3OD)1.24(9H，s)，3.76(1H，d，J＝15.6Hz)，3.80(1H，d，J＝17.4Hz)，3.99(1H，d，J＝17.4Hz)，4.40(1H，d，J＝15.6Hz)，7.30-7.89(13H，m).元素分析(C29H30N4O6·0.1C6H14·0.25C4H10·0.4H2O)計(jì)算值C，65.06；H，6.19；N，9.92實(shí)測(cè)值C，64.92；H，6.48；N，10.22.
用離體試驗(yàn)和活體試驗(yàn)測(cè)試了實(shí)施例制備的化合物(I)的促胃液素藥理作用。
實(shí)驗(yàn)例1 用Schild法進(jìn)行酸分泌抑制作用評(píng)價(jià)禁食(自由攝水)24小時(shí)的雄性Sprague Dawley品系大鼠(8周齡)進(jìn)行烏拉坦(氨基甲酸乙酯)麻醉(1.5g/kg，皮下)，安裝氣管插管以確保呼吸。開(kāi)腹后，經(jīng)口插入食道插管直至前胃部，在噴門附近結(jié)扎，同時(shí)將一根用于回收灌流液的插管從十二指腸插入胃內(nèi)，并在幽門附近結(jié)扎。此外，將一根給藥用導(dǎo)管裝到十二指腸內(nèi)、結(jié)扎。閉腹后，通過(guò)食道插管向胃內(nèi)灌流生理食鹽水(加溫至37℃)，每15分鐘采集一次灌流液。灌流液用0.01N NaOH溶液滴定，算出酸度。在基礎(chǔ)酸分泌達(dá)到穩(wěn)定時(shí)，經(jīng)總頸靜脈持續(xù)注入五肽促胃液素(10μg/kg/h)，90分鐘后(酸分泌大致達(dá)到最大值時(shí))將被測(cè)試化合物(0.5％M.C.懸浮液)經(jīng)導(dǎo)管向十二指腸內(nèi)給藥。然后，每15分鐘觀察一次90分鐘內(nèi)的酸分泌量變化。按以下計(jì)算被測(cè)試化合物的抑制率。 結(jié)果匯總在以下表1中。
本發(fā)明化合物與YM-022相比，在促胃液素和CCK-B受體與CCK-A受體之間顯示出充分的作用分離性，而且即使在活體內(nèi)的作用方面也顯示出顯著差異。
實(shí)驗(yàn)例2 對(duì)促胃液素和CCK的拮抗作用的離體試驗(yàn)用離體試驗(yàn)考察了上述實(shí)施例制備的化合物的藥理效果，共進(jìn)行三項(xiàng)試驗(yàn)用豚鼠胃底腺細(xì)胞測(cè)試其對(duì)促胃液素受體的拮抗作用，用小鼠的大腦皮質(zhì)粗膜樣品(CCK-B受體)和胰臟粗膜樣品(CCK-A)測(cè)試其拮抗作用。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雄性Hartley品系豚鼠(體重450～600g)，或雄性ddY小鼠(體重24～30g)。
(1)促胃液素受體拮抗作用胃底腺細(xì)胞制備雄性Hartley品系豚鼠(體重450～600g)放血宰殺后立即取出胃，用膠原酶處理制備胃底腺細(xì)胞。
被試驗(yàn)化合物的配制與置換試驗(yàn)將被試驗(yàn)化合物溶解在DMSO溶液中，制成1mM濃度。然后用50％DMSO溶液逐級(jí)稀釋，配成各為1/10濃度的系列樣品。
向各含〔125I〕標(biāo)記促胃液素(最終濃度0.2nM)的不同濃度被試驗(yàn)化合物中添加胃底腺細(xì)胞，以使反應(yīng)開(kāi)始。在25℃培養(yǎng)30分鐘后，以2000rpm離心分離5分鐘，吸取除去上清液。添加冰冷卻的培養(yǎng)緩沖液，輕輕混合后立即離心分離，吸取除去上清液。用γ射線計(jì)數(shù)器測(cè)定放射性。以同樣方法進(jìn)行，用50％DMSO溶液代替被試驗(yàn)化合物測(cè)定對(duì)照總結(jié)合數(shù)，并用人體促胃液素I(最終濃度2μM)測(cè)定非特異性結(jié)合數(shù)。
IC50的計(jì)算計(jì)算出被試驗(yàn)化合物的特異性結(jié)合數(shù)(總結(jié)合數(shù)(cpm)-非特異性結(jié)合數(shù)(cpm))與對(duì)照組的特異性結(jié)合數(shù)(總結(jié)合數(shù)(cpm)-非特異性結(jié)合數(shù)(cpm))的比例(％)，繪制半對(duì)數(shù)圖，對(duì)應(yīng)于50％的濃度即為IC50。
(2)CCK-A和CCK-B受體拮抗作用CCK受體樣品的制備雄性ddY小鼠(體重24～30g)斷頭宰殺后迅速摘取大腦皮質(zhì)(CCK-B)和胰臟(CCK-A)，添加50mM Tris鹽酸緩沖劑(pH＝7.4)，用特氟隆-玻璃勻化器和Polytron勻化器制成粗膜樣品。
被試驗(yàn)化合物的配制與置換試驗(yàn)將被試驗(yàn)化合物溶解在DMSO溶液中，配成1mM濃度。然后用50％DMSO逐級(jí)稀釋，配成各為1/10濃度的系列樣品。
向各含〔3H〕CCK-8(最終濃度1nM)的不同濃度被試驗(yàn)化合物中添加粗膜樣品，以使反應(yīng)開(kāi)始。在25℃培養(yǎng)90分鐘后，用玻璃過(guò)濾器吸濾，用冷卻的50mM Tris緩沖液洗滌。添加Aquazol-2 cocktail后，測(cè)定放射性。以同樣方法進(jìn)行，用50％DMSO代替被試驗(yàn)化合物測(cè)定對(duì)照總結(jié)合數(shù)，并用Ceruletide(最終濃度1μM)測(cè)定非特異性結(jié)合數(shù)。
IC50的計(jì)算計(jì)算被試驗(yàn)化合物的特異性結(jié)合數(shù)(總結(jié)合數(shù)(dpm)-非特異性結(jié)合數(shù)(dpm))與對(duì)照組的特異性結(jié)合數(shù)(總結(jié)合數(shù)(dpm)-非特異性結(jié)合數(shù)(dpm))的比例(％)，繪制半對(duì)數(shù)圖，對(duì)應(yīng)于50％的濃度即為IC50。
結(jié)果列于以下表1中。
表1受體(IC50，nM) 大鼠抗酸分泌作用化合物號(hào) 促胃液素 CCK-B CCK-AED50，i.d.(mg/kg)8i 23 17008h 4645000 0.0149l 7561350 0.048j 38 22009m 21113507f 18 16507y 42 190 18007z 66619008ha 2423400 0.0038hb 3543400 0.00715b 56 1150 0.02615d 36 200016a 25 215 440016b 6.0 210 ＞10000YM-022 22 100 0.107 以上結(jié)果表明本發(fā)明化合物具有促胃液素/CCK-B受體拮抗作用。
以下制劑例是說(shuō)明本發(fā)明組合物的實(shí)例。
制劑例1用通常方法制備含有50mg活性物質(zhì)、具有以下組成的硬質(zhì)明膠膠囊劑2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間-(2-(三苯甲基)四唑-5-基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7f ---50mg纖維素---18mg乳糖 ---55mg膠體二氧化硅 ---1mg羧甲基淀粉鈉 ---10mg滑石粉---10mg硬脂酸鎂 ---1mg制劑例2用通常方法制備含有50mg活性物質(zhì)、具有以下組成的硬質(zhì)明膠膠囊劑2-〔(叔丁氧碳酰甲基)-[3-(間羧基苯基)脲基甲基碳酰]]氨基二苯酮鈉鹽8ha---50mg纖維素 ---18mg乳糖 ---55mg膠體二氧化硅 ---1mg羧甲基淀粉鈉 ---10mg滑石粉 ---10mg硬脂酸鎂 ---1mg制劑例3用通常方法制備含有50mg活性物質(zhì)、具有以下組成的錠劑2-〔(叔丁氧碳酰甲基)-〔3-(間羧基苯基)脲基甲基碳酰]]
氨基二苯酮8h ---50mg乳糖 ---104mg纖維素 ---40mg聚乙烯吡咯烷酮 ---10mg羧甲基淀粉鈉 ---22mg滑石粉 ---10mg硬脂酸鎂 ---2mg膠體二氧化硅 ---2mg羥基纖維素、甘油和二氧化鈦的混合物(72∶3.5∶24.5)---使1個(gè)包衣成品錠劑的重達(dá)到245mg所需的重量制劑例4用通常方法制備含有50mg活性物質(zhì)、具有以下組成的錠劑2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間溴苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7v ---50mg乳糖 ---104mg纖維素 ---40mg聚乙烯吡咯烷酮 ---10mg羧甲基淀粉鈉 ---22mg滑石粉 ---10mg硬脂酸鎂 ---2mg膠體二氧化硅 ---2mg羥基纖維素、甘油和二氧化鈦的混合物(72∶3.5∶24.5)---使1個(gè)包衣成品錠劑的重達(dá)到245mg所需的重量制劑例5制備含有10mg活性物質(zhì)、具有以下組成的注射用溶液2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(間-(羧甲氧基)苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮8j---10mg苯甲酸 ---80mg芐醇 ---0.06ml苯甲酸鈉 ---80mg乙醇(95％)---0.4ml氫氧化鈉 ---24mg丙二醇---1.6ml水---補(bǔ)足至4ml制劑例6制備含有10mg活性物質(zhì)、具有以下組成的注射用水溶液2-(N-(叔丁氧碳酰甲基)-N’-(對(duì)甲苯基)脲基甲基碳酰氨基)二苯酮7z ---10mg苯甲酸---10mg芐醇 ---0.06ml苯甲酸鈉 ---10mg乙醇(95％)---0.4ml氫氧化鈉 ---5mg丙二醇---1.6ml
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物或其藥物上可接受的鹽 式中R1是氫或低級(jí)烷基；R2是低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)環(huán)烷基、有任選取代的苯基或有任選取代的雜環(huán)；R3是有任選取代的苯基；R4是有任選取代的苯基、有任選取代的環(huán)烷基、有任選取代的烷基或有任選取代的雜環(huán)。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是氫，R2是低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氨基。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R4是有任選取代的苯基。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1是氫，R2是-O-tBu，R3是羧基苯基，R4是苯基。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是2-[(叔丁氧碳酰甲基)-[3-(間羧基苯基)脲基甲基碳酰]]氨基二苯酮。
6.含有權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)所述化合物的醫(yī)藥組合物。
7.對(duì)促胃液素受體或CCK-B受體有特異性拮抗作用的權(quán)利要求6所述的醫(yī)藥組合物。
8.具有抗?jié)冏饔玫臋?quán)利要求6所述的醫(yī)藥組合物。
9.具有使類鴉片藥物誘發(fā)的鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)或持續(xù)的作用的權(quán)利要求6所述的醫(yī)藥組合物。
全文摘要
對(duì)促胃液素受體和/或CCK-B受體有強(qiáng)親和力但對(duì)CCK-A受體不具有親和性、因而不會(huì)誘發(fā)與CCK-A受體有關(guān)的副作用而可用于治療與促胃液素受體和/或CCK-B受體有關(guān)的疾病的通式(I)所示化合物或其藥物上可接受的鹽，式中R
文檔編號(hào)C07C275/28GK1145074SQ95192442
公開(kāi)日1997年3月12日 申請(qǐng)日期1995年2月7日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月9日
發(fā)明者萩下山治, 鐮田進(jìn), 村上泰史, 芳賀展弘, 石原安信, 鴻池敏郎 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社