專利名稱：由環(huán)氧化物制備順式-1-氨基-2-鏈烷醇的區(qū)域?qū)Ｒ恍苑椒?br> 背景技術(shù)：
本申請(qǐng)涉及Merck18996，U.S.S.N.08/059，308，于1993年5月7日申請(qǐng)，及Merck Case19115。
本發(fā)明涉及用于合成化合物的新中間體及方法，該化合物可以抑制通過(guò)人免疫缺陷病毒(HIV)編碼的蛋白酶，特別是某些低聚肽類似物，如下面實(shí)施例中的化合物J。這些化合物可用于預(yù)防HIV感染，治療HIV感染和治療所導(dǎo)致的獲得性免疫缺陷綜合征(愛(ài)滋病)。這些化合物也可以用于抑制血管緊張肽原酶和其他蛋白酶。
本文所描述的發(fā)明涉及由環(huán)氧化物前體進(jìn)行區(qū)域?qū)Ｒ恍院铣身樖?1-氨基-2-鏈烷醇，特別是順式-1-氨基-2-茚醇(化合物B)。更具體地，在茚氧化物起始原料中C-2上的碳氧鍵的立體化學(xué)完整性被保持下來(lái)，從而存在向適宜產(chǎn)物1-氨基-2-茚醇的基本上完全的轉(zhuǎn)化。例如，(1S，2R)-茚氧化物主要生成1S-氨基-2R-茚醇，和(1R，2S)-茚氧化物主要生成1R-氨基-2S-茚醇。環(huán)氧化物對(duì)映體的混合物基本上生成1-氨基-2-茚醇對(duì)映體的相同的混合物。所述方法優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的方法，因?yàn)樵摲椒ㄝ^簡(jiǎn)捷，更具生產(chǎn)性，并有較高的產(chǎn)率和較小的環(huán)境影響。
所指明的人免疫缺陷病毒(HIV)的逆病毒是綜合征疾病包括免疫系統(tǒng)的漸進(jìn)性破壞(獲得性免疫缺陷綜合征；愛(ài)滋病)和中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)變性的病原學(xué)因子。這種病毒以前叫作LAV，HTLV-III或ARV。逆病毒復(fù)制的共同特征是通過(guò)病毒編碼蛋白進(jìn)行的前體多蛋白的廣泛性后轉(zhuǎn)譯加工，產(chǎn)生為病毒集合和功能所需的成熟病毒蛋白。對(duì)于這種加工的抑制阻止了正常傳染病毒的產(chǎn)生。例如，Kohl，N.E.等人Proc.Nat′l Acad.Sci.，85，4686(1988)證明HIV編碼蛋白酶的基因失活會(huì)導(dǎo)致不成熟的非傳染性病毒顆粒的產(chǎn)生。這些結(jié)果表明對(duì)HIV蛋白酶的抑制代表了治療愛(ài)滋病和預(yù)防或治療HIV傳染的可行的方法。
HIV核苷酸序列表明在一個(gè)敞開(kāi)的閱讀框架中存在Pol基因[Ratner，L.等人，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列同系物提供了Pol序列編碼逆轉(zhuǎn)錄酶，核酸內(nèi)切酶和HIV蛋白酶的證據(jù)[Toh，H等人，EMBO J.，4，1267(1985)；Power，M.D.等人，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等人，Nature，329，351(1987)]。最終產(chǎn)物化合物，包括可由本發(fā)明的新中間體和方法制備的某些低聚肽類似物是HIV蛋白酶抑制劑，它們被公開(kāi)在EPO541，168中，發(fā)表于1993年5月12日，例如；見(jiàn)本文的化合物J。
以前，化合物J及相關(guān)化合物的合成是通過(guò)12-步方法完成的。該方法被描述在EPO541，168中。這一路線的極大的長(zhǎng)度(12步)使該方法耗時(shí)費(fèi)力，并且它需要使用許多昂貴的試劑和昂貴的起始原料。需要較少的反應(yīng)步驟和試劑的路線會(huì)達(dá)到理想的經(jīng)濟(jì)和省時(shí)益處。
具體地，本發(fā)明提供了由(1S，2R)-茚氧化物(化合物A)合成1S-氨基-2R-茚醇(化合物B)的方法。環(huán)氧化物A用強(qiáng)酸和腈處理，然后用水水解，得到目標(biāo)化合物B。本發(fā)明的方法是一步法，它避免了對(duì)任何中間體的分離。 以前1-氨基-2-茚醇的制備是通過(guò)多步順序完成的。該順序包括用氨水處理茚氧化物，生成反式-1-氨基-2-茚醇(化合物C)。 然后將中間體C用酰鹵處理，使胺轉(zhuǎn)化為酰胺中間體(化合物D)。羥基胺D的羥基通過(guò)轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯基而被活化(化合物E)，然后將其誘導(dǎo)環(huán)化形成噁唑啉F。將用現(xiàn)有技術(shù)方法產(chǎn)生的噁唑啉F純化，經(jīng)過(guò)類似于上述的條件將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物順式-1-氨基-2-茚醇。
在以前的試驗(yàn)中，當(dāng)經(jīng)過(guò)強(qiáng)酸/腈溶劑的條件時(shí)，據(jù)報(bào)告環(huán)氧化物僅給出低產(chǎn)率的區(qū)域異構(gòu)體噁唑啉。見(jiàn)R.Bishop，“ComprehensiveOrganic Synthesis，”ed.B.M.Trost等人，Pergamon Press.New York，1991，Vol.6p.276；R.Oda等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，35，1219(1962)。
與本發(fā)明相反，當(dāng)用酸和腈處理時(shí)，甾族環(huán)氧化物生成反式二直立α酰氨基醇，而不是噁唑啉[G.Bourgery等人，Tetrahedron，28，1377(1972)；R.J.Ryan等人，Tetrahedron，29，3649(1973)]。
此外與本發(fā)明相反，據(jù)報(bào)告反式-2-環(huán)氧硬脂酸甲酯生成赤式-β-氨基醇而不是噁唑啉[E.N.Zvankova和R.P.Evstigneeva，Zh.Org.Khim.，10，878，(1974)]。
這樣，有關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)揭示了在本發(fā)明所述條件下處理環(huán)氧化物不僅預(yù)期產(chǎn)率低，而且產(chǎn)生錯(cuò)誤的產(chǎn)物。
本發(fā)明方法提供了具有較少化學(xué)步驟的路線來(lái)完成1S-氨基-2R-茚醇的相同的全合成。而且本發(fā)明中不必分離中間體。此外，本發(fā)明方法使用較小量的有機(jī)溶劑，并以比現(xiàn)有技術(shù)方法大的總產(chǎn)率進(jìn)行，結(jié)果達(dá)到比現(xiàn)有技術(shù)方法低的環(huán)境影響。
發(fā)明的簡(jiǎn)要描述本發(fā)明提供了新方法進(jìn)行區(qū)域?qū)Ｒ恍陨?1S，1R)-氨基-(2R，2S)鏈烷醇，特別是1S-氨基-2R-茚醇。本發(fā)明的方法基本上保持了(1S，1R)-氨基-(2R，2S)鏈烷醇起始原料的碳氧鍵之立體化學(xué)完整性。產(chǎn)物化合物是用于合成HIV蛋白酶，血管緊張肽原酶和其他蛋白酶的抑制劑的中間體。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明提供了制備對(duì)映的中間體1-氨基-2-鏈烷醇，特別是1S-氨基-2R-茚醇或1R-氨基-2S-茚醇的新方法。這些中間體可用于制備HIV蛋白酶抑制劑。
在本發(fā)明中，公開(kāi)了區(qū)域選擇性方法來(lái)合成順式-1-氨基-2-茚醇的任何對(duì)映體或所述對(duì)映體的混合物，所述方法基本上保持了茚氧化物起始原料在C-2位上碳氧鍵的立體化學(xué)完整性，其中該方法包括如下步驟(a)將1當(dāng)量茚氧化物溶于溶劑及任選地溶于共溶劑中，所述溶劑選自烷基腈或芳基腈；(b)向其中混入約2當(dāng)量酸，所述酸選自強(qiáng)質(zhì)子酸或路易斯酸或有機(jī)酸，然后將所得混合物的溫度保持在約-70℃至約+30℃之間，時(shí)間為約0.25小時(shí)至約6.0小時(shí)之間；(c)加入過(guò)量水進(jìn)行水解，攪拌約0.5小時(shí)至約8.0小時(shí)，溫度為約25℃至約100℃，得到順式-1-氨基-2-茚醇的相應(yīng)的對(duì)映體，或所述對(duì)映體的混合物。
在此特定應(yīng)用中，起始原料茚氧化物(化合物A顯示為1S，2R對(duì)映體)極易通過(guò)各種方法合成。將以對(duì)映體的任何混合物包括外消旋和旋光純形式的起始原料茚氧化物用強(qiáng)質(zhì)子酸如硫酸或H2SO4-SO3，或路易斯酸如三氟化硼，或有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸，甲磺酸，三氟乙酸或三氟甲磺酸處理。反應(yīng)可以在溶劑及任選的共溶劑的混合物中進(jìn)行，溶劑包括烷基腈或芳基腈，如乙腈、丙腈或苯乙腈。共溶劑包括但不限于烴，如己烷、庚烷或甲苯，或鹵代烴，如二氯甲烷或氯苯。其他條件包括溫度在約-70℃至約+30℃之間，保溫時(shí)間為約0.25至約6.0小時(shí)。在這些步驟(a)和(b)中不必存在水，且在某些情況下得到不需要的結(jié)果。步驟(b)的產(chǎn)物顯然為通式結(jié)構(gòu)F的噁唑啉(這里是1S，2R形式)，產(chǎn)率范圍大約為50-85％。
雖然這是可能的但不必分離出中間體噁唑啉F，優(yōu)選直接用水在大約25-100℃溫度下處理未分離的噁唑啉F大約0.5至大約8小時(shí)，將噁唑啉水解，得到1S-氨基-2R-茚醇(化合物B)。作為晶狀游離堿(即氨基茚醇)或胺鹽衍生物(例如酒石酸鹽)的產(chǎn)物的分離可直接通過(guò)調(diào)節(jié)反應(yīng)介質(zhì)的pH得到氨基茚醇中間體來(lái)實(shí)現(xiàn)?？偖a(chǎn)率即上述步驟(a)至(c)的產(chǎn)率為大約50％至大約80％。
在本發(fā)明的區(qū)域選擇性方法的一個(gè)具體實(shí)施方案中，(1S，2R)-茚氧化物基本上轉(zhuǎn)化為1S-氨基-2R-茚醇，該方法包括下列步驟(a)將1當(dāng)量(1S，2R)-茚氧化物溶于溶劑及任選地溶于共溶劑中，所述溶劑選自烷基腈或芳基腈；(b)向其中混入大約2當(dāng)量酸，所述酸選自強(qiáng)質(zhì)子酸或路易斯酸或有機(jī)酸，然后將所得混合物的溫度保持在約-70℃至約+30℃之間，時(shí)間為約0.25小時(shí)至約6.0小時(shí)之間；(c)加入過(guò)量水進(jìn)行水解，攪拌約0.5小時(shí)至約8.0小時(shí)，溫度為約25℃至約100℃，得到1S-氨基-2R-茚醇，基本上無(wú)任何其它的對(duì)映體。
在本發(fā)明的區(qū)域選擇性方法的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，(1R，2S)-茚氧化物基本上轉(zhuǎn)化為1R-氨基-2S-茚醇，該方法包括下列步驟(a)將1當(dāng)量(1R，2S)-茚氧化物溶于乙腈及任選地溶于共溶劑中；(b)向其中混入大約2當(dāng)量酸，所述酸選自甲磺酸或H2SO4-SO3，然后保持溫度為大約-10℃-25℃，時(shí)間為大約30分鐘至大約2.5小時(shí)；(c)加入過(guò)量水進(jìn)行水解，攪拌約2小時(shí)至約5小時(shí)，溫度為約45℃至約100℃，得到1R-氨基-2S-茚醇，基本上無(wú)任何其它的對(duì)映體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是合成1S-氨基-2R-茚醇的區(qū)域選擇性方法，該方法包括下列步驟(a)將1當(dāng)量(1S，2R)-茚氧化物溶于乙腈及任選地溶于共溶劑中；(b)向其中混入大約2當(dāng)量酸，所述酸選自甲磺酸或H2SO4-SO3，然后保持溫度為大約-10℃-25℃，時(shí)間為大約30分鐘至大約2.5小時(shí)；(c)加入過(guò)量水進(jìn)行水解，攪拌約2小時(shí)至約5小時(shí)，溫度為約45℃至約100℃，得到1S-氨基-2R-茚醇，基本上無(wú)任何其它的對(duì)映體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是合成1R-氨基-2S-茚醇的區(qū)域選擇性方法，該方法包括下列步驟(a)將1當(dāng)量(1R，2S)-茚氧化物溶于乙腈及任選地溶于共溶劑中；(b)向其中混入大約2當(dāng)量酸，所述酸選自甲磺酸或H2SO4-SO3，然后保持溫度為大約-10℃-25℃，時(shí)間為大約30分鐘至大約2.5小時(shí)；(c)加入過(guò)量水進(jìn)行水解，攪拌約2小時(shí)至約5小時(shí)，溫度為約45℃至約100℃，得到1R-氨基-2R-茚醇，基本上無(wú)任何其它的對(duì)映體。
本發(fā)明的方法和中間體可用于制備最終產(chǎn)物化合物，該化合物可用于抑制HIV蛋白酶，預(yù)防或治療人免疫缺陷病毒(HIV)的感染，治療隨之發(fā)生的病理性疾病如AIDS。治療AIDS或預(yù)防或治療HIV的感染的定義包括但不局限于治療HIV感染的各種狀態(tài)；AIDS，ARC(AIDS有關(guān)的綜合征)，癥狀和無(wú)癥狀，實(shí)際或潛在地暴露在HIV之中。例如，由本發(fā)明的方法和中間體制備的最終產(chǎn)物化合物可用于治療HIV感染，這種感染是懷疑曾經(jīng)暴露在HIV之中例如輸血、器官移植、體液的變換、叮咬、偶然的針刺或在手術(shù)中暴露在患者血液之中后產(chǎn)生的。
最終產(chǎn)物HIV蛋白酶抑制劑可用于篩選抗病毒化合物試驗(yàn)的準(zhǔn)備和實(shí)施。例如，最終產(chǎn)物化合物可用于分離酶突變體，該突變體是篩選有效抗病毒化合物的極好工具，另外，這些化合物可用于確定或測(cè)定其它抗病毒與HIV蛋白酶的結(jié)合部位，例如，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)抑制。因此，由本發(fā)明的方法和中間體制備的最終產(chǎn)物是可為上述目的而出售的商品。
在EPO541,164中公開(kāi)了由本發(fā)明的中間體和方法制備的HIV蛋白酶抑制劑化合物。HIV蛋白酶抑制劑化合物可以藥物組合物形式施用于需要如此治療的患者，藥物組合物包括藥物載體和治療有效量的化合物或其可藥用鹽。EPO541,164公開(kāi)了化合物的合適的藥物制劑、給藥途徑、鹽的形式和劑量。
本發(fā)明的化合物具有不對(duì)稱中心，存在外消旋體、外消旋體混合物和單一的非對(duì)映體或?qū)τ丑w，所有這些異構(gòu)體均包括在本發(fā)明之中。
當(dāng)在任何組成中任何可變基團(tuán)(例如芳基)多次出現(xiàn)時(shí)，在每一情況下的定義不依賴于在另一情況下的定義。另外，只有取代基和/或可變基團(tuán)的組合產(chǎn)生合適的化合物時(shí)這種組合則是允許的。
除了上面所說(shuō)明的之外，本文所用的“烷基”包括具有特定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基，(Me為甲基、Et為乙基，Pr為丙基，Bu為丁基；t-Bu為叔丁基)；本文所用的“芳基”是指苯基(ph)或萘基。
使用新方法的代表性的實(shí)驗(yàn)方法詳細(xì)說(shuō)明如下。這些方法僅是例舉性的，它不能限制本發(fā)明的新方法。
實(shí)施例1茚氧化物轉(zhuǎn)化為順式-1-氨基-2-茚醇原料Mol.Wt 克或毫升 毫摩爾茚氧化物132 1ml 8.33乙腈41 10ml 244水 18 2.15ml119.4濃硫酸 98 0.92ml16.65NKOH 57 3.0ml 15Dowex50×4(H+) 1.9meq/ml15ml濕樹(shù)脂28.5meq甲醇17 50ml 50向溶在10ml乙腈中的1ml茚氧化物(8.33mmol)中加入0.15ml水(8.33mmol)。將混合物在冰浴中冷卻至0-5°。滴加入濃硫酸，同時(shí)保持料溫低于10°，當(dāng)加完所有酸后，使溫度升至20-25°，將澄清的溶液熟化30分鐘。
向混合物中加入2ml水，將溶液加熱30分鐘，當(dāng)甲基噁唑啉完全轉(zhuǎn)化為順式氨基茚醇后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。
力入5N KOH(3ml，15mmol)溶液，它為硫酸理論量的90％，剩余的溶液對(duì)石蕊呈酸性，如果pH升高，則發(fā)生兩次再?；?，氨基茚醇的產(chǎn)量將減少。過(guò)濾除去白色固體(K2SO4)。
攪拌下加入Dower樹(shù)脂15ml(用乙腈濕潤(rùn))，將攪拌的樹(shù)脂熟化15分鐘，采樣用于LC分拆(dil×50)，當(dāng)氨基茚醇的LC峰消失時(shí)，過(guò)濾收集樹(shù)脂，用乙腈洗滌，然后用甲醇洗滌。
用50ml1N NH3的甲醇溶液處理濕樹(shù)脂。將漿狀液在室溫下攪拌30分鐘。過(guò)濾再次收集樹(shù)脂，儲(chǔ)存甲醇/NH3，加入另外的1N NH3/MeOH(20ml)，再攪拌樹(shù)脂，除去樹(shù)脂后，合并氨基茚醇的甲醇/NH3溶液，濃縮除去NH3，最終MeOH溶液分析表明有1.0g(81％產(chǎn)率)順-1-氨基-2-茚醇，很容易用酒石酸拆分試劑拆分。
實(shí)施例2外消旋茚氧化物的制備將茚(95％，122ml)溶于甲醇(812ml)和乙腈(348ml)中，然后過(guò)濾。用0.05M磷酸二氫鈉(116ml)稀釋濾液，然后用1M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH10.5。用水(53ml)稀釋過(guò)氧化氫水溶液(35％，105ml)，并在3小時(shí)內(nèi)加入，同時(shí)保持溫度為25℃，用1M氫氧化鈉水溶液(總計(jì)120ml)使內(nèi)pH為10.5。
6小時(shí)后，加入1M偏亞硫酸氫鈉水溶液(26ml)，同時(shí)通過(guò)加入1MNaOH水溶液(39ml)保持pH高于8.3。加入水(700ml)，用二氯甲烷(580ml和300ml)萃取混合物，將含有茚氧化物(117g)的合并的有機(jī)萃取液濃縮至600ml體積。
實(shí)施例3(1S，2R)-茚氧化物的制備按照D.J.O′Donnell等人J.Organic Chemistry，43，4540(1978)所述的方法，制備底物(1S，2R)-茚氧化物，為此本文將上述文獻(xiàn)作為參考文獻(xiàn)。
實(shí)施例4順-1-氨基-2-茚醇的制備用乙腈(600ml)稀釋已稀釋在總體積600ml的二氯甲烷中的茚氧化物(117g)，冷卻至-20℃，然后加入甲磺酸(114ml)，將混合物加熱至25℃，，熟化2小時(shí)，加入水(600ml)，然后將混合物在45℃下加熱5小時(shí)，分離有機(jī)相，再將水相加熱回流4小時(shí)，濃縮至大約200g/L。用50％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH至12.5，然后冷卻至5℃，并且過(guò)濾，真空干燥，得到順1-氨基-2-茚醇。
實(shí)施例51 S-氨基-2R-茚醇將(1S，2R)-茚氧化物(85％，ee，)(250g，0.185mol)溶于氯苯(300ml)和庚烷(1200ml)中，在溫度低于大約-10℃下緩慢加入甲磺酸(250ml，0.375mol)的乙腈(1250ml)溶液，將反應(yīng)混合物加熱至22℃，熟化1.0小時(shí)。將水加到混合物中，蒸餾濃縮直至內(nèi)溫為100℃，將反應(yīng)混合物在100℃下加熱2-3小時(shí)，然后冷卻至室溫，加入氯苯(1000ml)，攪拌混合物，分離有機(jī)相。用50％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)含有1S-氨基，2R-茚醇(85％，ee，165g，60％)的剩余的水相，過(guò)濾收集產(chǎn)物，在40℃下真空干燥得到1S-氨基，2R-茚醇(85％ee，160g)。
實(shí)施例61S-氨基-2R-茚醇的制備將(1S，2R)-茚氧化物(85％，ee，)(250g，0.185mol)溶于氯苯(300ml)和庚烷(1200ml)中，在溫度低于大約-10℃下緩慢加入發(fā)煙硫酸(21％，SO3，184ml)的乙腈(1250ml)溶液，將反應(yīng)混合物加熱至22℃，熟化1.0小時(shí)。將水加到混合物中，蒸餾濃縮直至內(nèi)溫達(dá)到100℃，然后將反應(yīng)混合物在100℃下加熱2-3小時(shí)，接著冷卻至室溫，加入氯苯(1000ml)，攪拌混合物，分離有機(jī)相。用等體積的乙腈稀釋含有1S-氨基，2R-茚醇(85％，ee，205g，74％)的剩余的水相，用50％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至12.5，分離出有機(jī)相，用另外的乙腈萃取剩余的水相，真空濃縮合并的乙腈萃取液，得到1S-氨基，2R-茚醇(85％ee，205g)。
另外，用等體積的丁醇稀釋含有1S-氨基-2R-茚醇(85％ee，205g，74％)的剩余的水相，用50％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至12.5，分離出有機(jī)相，用氯苯洗滌有機(jī)相，加入L-酒石酸，蒸餾除去水，結(jié)晶得到氨基-茚醇的酒石酸鹽。
實(shí)施例7使用芐腈在25℃下將茚氧化物(5g)溶于芐腈(50ml)中，加入硫酸(98％，2.25ml)?；旌衔镉?M氫氧化鈉水溶液(50ml)稀釋，用二氯甲烷萃取，真空濃縮有機(jī)萃取液得到5.03g噁唑啉。
實(shí)施例8順-1-氨基-2-茚醇的拆分將順-1-氨基-2-茚醇(100g)溶于甲醇(1500ml)中，加入L-酒石酸(110g)的甲醇(1500ml)溶液，將混合物加熱至60℃，冷卻至20℃，過(guò)濾，真空干燥得到1S-氨基，2R-茚醇L-酒石酸鹽，它為甲醇的溶劑化物(88g)。
實(shí)施例91S-氨基-2R-茚醇的制備將1S-氨基，2R-茚醇L-酒石酸鹽甲醇溶劑化物(88g)溶于水(180ml)中，加熱至55-60℃。過(guò)濾凈化溶液，用50％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至12.5。將混合物冷卻至0-5℃，歷時(shí)2小時(shí)，然后在此溫度下熟化1小時(shí)，過(guò)濾用冷水洗滌，在40℃下真空干燥得到1S-氨基，2R-茚醇(100％ee，99％純，37g)。
實(shí)施例10酰胺1的制備 將在裝備有熱電偶探針、機(jī)械攪拌器、氮?dú)馊肟诮庸芎痛蚺萜鞯?0L圓底燒瓶中的(-)-順-1-氨基茚-2-醇(844g，5.93mol)的17.8L無(wú)水THF(KF＝55mg/ml)(KF表示用水的Karl Fisher滴定)和三乙胺(868ml，6.22mol)溶液冷卻至15℃，然后在75分鐘內(nèi)加入3-苯基丙酰氯(1000g，5.93mol)，同時(shí)用冰-水冷卻浴保持內(nèi)溫為14-24℃。加完后，將混合物在18-20℃下熟化30分鐘，HPLC分析表明不存在(-)-順-1-氨基茚-2-醇。
用高效液相色譜(HPLC)分析監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程25cm Dupont C8-RX柱，60∶40乙腈/10mM(KH2PO4/K2HPO4)，1.0ml/min，注射體積＝20ml，檢測(cè)＝200nm，試樣制備＝500×稀釋，大約保留時(shí)間保留時(shí)間(min)對(duì)應(yīng)物6.3 順-氨基茚醇用對(duì)甲苯磺酸(241g，0.96mol，0.16eq.)處理反應(yīng)混合物，并攪拌10分鐘(用等體積水稀釋1ml試樣后，混合物的pH為4.3-4.6)，然后，加入2-甲氧基丙烯(1.27L，13.24mol，2.2eq.)，將反應(yīng)混合物加熱至38-40℃，歷時(shí)2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至20℃，在乙酸乙酯(12L)和5％NaHCO3水溶液(10L)之間分配，攪拌混合物并分離各層。用5％NaHCO3水溶液(10L)和水(4L)洗滌。通過(guò)空氣蒸餾干燥乙酸乙酯萃取液，將溶劑換為環(huán)己烷(總體積約30L)，蒸餾和濃縮完后(乙酸乙酯萃取液體積的20％)，將熱環(huán)己烷溶液緩慢冷卻至10℃，結(jié)晶出產(chǎn)物，將所得的漿狀液進(jìn)一步冷卻至10℃，熟化1小時(shí)。過(guò)濾分離出產(chǎn)物，用冷(10℃)環(huán)己烷(2×800ml)洗滌濕餅。在40℃下真空(26＂Hg)干燥經(jīng)洗滌的濾餅，得到1.65Kg丙酮化合物1(86.4％，98面積％，HPLC)，
1H NMR(300.13MHz，CDCl3，主要的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ7.36-7.14(m，9H)，5.03(d，J＝4.4，1H)，4.66(m，1H)3.15(m，2H)，3.06(brs，2H)，2.97(m，2H)，1.62(s，3H)，1.37(s，3H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3，主要的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δc168.8，140.9，140.8，140.6，128.6，128.5，128.4，127.1，126.3，125.8，124.1，96.5，78.6，65.9，38.4，36.2，31.9，26.5，24.1.
元素分析C21H23NO2計(jì)算值 C，78.47；H，7.21；N，4.36.
實(shí)測(cè)值C，78.65；H，7.24；N，4.40.
實(shí)施例11環(huán)氧化物3甲苯磺酸酯方法的制備 將裝備有熱電偶、機(jī)械攪拌器、加料漏斗和氮?dú)馊肟诮庸艿?0L四頸圓底燒瓶中的丙酮化合物1(1000g，3.11mol)和2(S)-縮水甘油基甲苯磺酸酯2(853g，3.74mol，1.2eq.)的15.6L THF(KF＝22mg/ml)溶液通過(guò)真空氮?dú)馇逑疵摎?次，然后冷卻至-56℃。在2小時(shí)內(nèi)加入六甲基二硅烷基疊氮化鋰(LiN[(CH3)3Si]2)(2.6L，1.38M，1.15eq.)，同時(shí)保持內(nèi)溫為-50至-45℃，將反應(yīng)混合物在-45至-40℃下攪拌1小時(shí)，然后加熱至-25℃，歷時(shí)1小時(shí)，再將混合物在-25至-22℃下攪拌4小時(shí)(或直至原料丙酮化合物為3.0面積％)。
用HPLC分析監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程25cm×4.6nm Zorbax Silica柱，20％乙酸乙酯的己烷溶液，2.0ml/min，注射體積＝20ml，檢測(cè)＝254nm，試樣制備＝100×稀釋，大約保留時(shí)間保留時(shí)間(min) 對(duì)應(yīng)物5.5 酰胺16.5 縮水甘油基甲苯磺酸酯213.5 環(huán)氧化物3
在-15℃下用DI水(6.7L)驟冷反應(yīng)混合物，并在乙酸乙酯(10L)間分配，乙酸乙酯萃取液用1％NaHCO3水溶液(5L)和飽和NaCl(0.5L)的混合物洗滌，真空蒸餾(28＂Hg)濃縮乙酸乙酯萃取液(28.3L)，加入另外的乙酸乙酯，使溶劑完全轉(zhuǎn)換為乙酸乙酯(最終體積＝11.7L)。將乙酸乙酯濃縮物的溶劑轉(zhuǎn)換為MeOH，從而結(jié)晶出產(chǎn)物，濃縮至最終體積為3.2L。加入10L甲醇并收集10L蒸餾物除去殘余的乙酸乙酯溶劑，所得的漿狀液在22℃下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至5℃，熟化0.5小時(shí)，過(guò)濾分離出產(chǎn)物，用冷甲醇(2×250ml)洗滌濕餅。在25℃下真空干燥(26＂Hg)經(jīng)洗滌的餅，得的727g環(huán)氧化物3(61.2％，經(jīng)HPLC分析為98.7面積％主要的環(huán)氧化物)13C NMR(300MHz，CDCl3)δ171.1，140.6，140.5，139.6，129.6，128.8，128.2，127.2，126.8，125.6，124.1，96.8，79.2，65.8，50.0，48.0，44.8，39.2，37.4，36.2，26.6，24.1.
實(shí)施例12倒數(shù)第二個(gè)化合物6的制備 將在裝備有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器、蒸汽浴、聚四氟乙烯包覆的熱電偶和氮?dú)馊肟诠艿挠?個(gè)入口管的72L圓底燒瓶中的2(S)-叔丁基甲酰胺-4-N-Boc-哌嗪4(1950g，6.83mol，＞99.5％ee)(ee＝對(duì)映體過(guò)量)和環(huán)氧化物3(2456g，97.52.54S/R環(huán)氧化物的混合物，6.51mol)的異丙醇(2-丙醇，18.6L)漿狀液加熱回流(內(nèi)溫為84-85℃)。40分鐘后，得到均相溶液，將混合物加熱回流28小時(shí)。
在回流過(guò)程中內(nèi)溫為84-85℃，反應(yīng)進(jìn)程用HPLC分析檢測(cè)25cm Dupont C8-RX柱，60∶40乙腈/10mM(KH2PO4/K2HPO4)，1.0ml/min，檢測(cè)＝220nm，試樣制備＝2μl，用乙腈稀釋反應(yīng)混合物至1ml，大約的保留時(shí)間保留時(shí)間(min)對(duì)應(yīng)物4.8 哌嗪48.9 環(huán)氧化物315.2 偶合產(chǎn)物528小時(shí)后，剩余的環(huán)氧化物3和偶合產(chǎn)物5(通過(guò)HPLC分析)分別為1.5面積％和91-93面積％。將混合物冷卻至0-5℃，加入20.9L6N HCl，同時(shí)保持溫度低于15℃，加完后，將混合物加熱至22℃，在此可觀察到有氣體釋出，混合物在20-22℃下熟化6小時(shí)。
用HPLC分析檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程條件同上，大約的保留時(shí)間保留時(shí)間(min) 對(duì)應(yīng)物7.0 順-氨基茚醇11.9 倒數(shù)第二個(gè)化合物615.1 偶合產(chǎn)物5將混合物冷卻至0℃，緩慢加入7.5L50％NaOH調(diào)節(jié)混合物的pH至pH＝11.6，在加入過(guò)程中同時(shí)保持溫度低于25℃，混合物在乙酸乙酯(40L)和水(3L)之間分配，攪拌混合物，分離各層，減壓(29"Hg)濃縮有機(jī)相(60L)，將溶劑轉(zhuǎn)換為DMF，濃縮至最終體積10.5L(KF＝1.8mg/ml)。HPLC測(cè)定6在乙酸乙酯中的產(chǎn)率為86.5％，倒數(shù)第二個(gè)化合物6的DMF溶液直接用于下一步，無(wú)需進(jìn)一步純化。對(duì)于分離的613C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ175.2，170.5，140.8，140.5，139.9，129.1，128.5，127.9，126.8，126.5，125.2，124.2，73.0，66.0，64.8，62.2，57.5，49.5，47.9，46.4，45.3，39.6，39.3，38.2，28.9.
實(shí)施例13化合物J的一水合物的制備 將上面步驟得到的化合物6的DMF溶液(10.5L，KF＝10mg/ml)與8L篩干的DMF(KF＜30mg/L)，在真空30"Hg下用蒸汽浴加熱混合物蒸除大部分水和/或任何殘余的異丙醇或乙酸乙酯溶劑。最終的濃縮體積為13.5L(KF＝1.8mg/ml)，然后將三乙胺(2.86L，20.51mol)加到25℃溶液中，接著加入3-吡啶甲基氯鹽酸鹽(96％，1287g，7.84mol)。將所得的漿狀液加熱至68℃。
用上面步驟的同樣條件，通過(guò)HPLC分析跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，大約的保留時(shí)間
保留時(shí)間(min)對(duì)應(yīng)物2.7 DMF4.2 3-吡啶甲基氯4.8 化合物J9.1 倒數(shù)第二個(gè)化合物6將混合物在68℃下熟化，直至用HPLC分析殘余的倒數(shù)第二個(gè)化合物6為＜0.3面積％。
將混合物在68℃下攪拌4小時(shí)，然后冷卻至25℃，在乙酸乙酯(80L)和24L飽和NaHCO3水溶液和蒸餾水(14L)的混合物之間分配，將混合物在55℃下攪拌，分離各層。在55℃下用水(20L)洗滌乙酸乙酯層3次，將洗滌的乙酸乙酯層在大氣壓下濃縮至最終體積30L。常壓濃縮后，向熱溶液中加入水(560ml)，混合物冷卻至55℃，用化合物J一水合物接種，將混合物冷卻至4℃，過(guò)濾收集產(chǎn)物。產(chǎn)物用冷乙酸乙酯(2×3L)洗滌，在25℃室真空下干燥得到2905g(70.7％)白色固體化合物J一水合物。
實(shí)施例14吡嗪-2-叔丁基甲酰胺9 2-吡嗪羧酸(8) 3.35Kg(27mol)草酰氯 3.46Kg(27.2mol)叔丁胺(KF＝460μg/ml) 9.36L(89mol)EtOAc(KF＝56μg/ml) 27LDMF 120ml1-丙醇 30L在氮?dú)夥障掠脵C(jī)械攪拌將羧酸8懸浮在處于72L三頸瓶中的27LEtOAc和120ml DMF中，然后將懸浮液冷卻至2℃，加入草酰氯，保持溫度為5至8℃在5小時(shí)內(nèi)加完，在放熱加入過(guò)程中有CO和CO2釋出，所形成的HCl大量余在溶液中，產(chǎn)生沉淀，可能是吡嗪酰氯的HCl鹽，通過(guò)用叔丁胺驟冷反應(yīng)產(chǎn)物的無(wú)水試樣進(jìn)行酰氯形成的測(cè)定。在完成時(shí)剩余＜0.7％酸8。
由于不完全的反應(yīng)導(dǎo)致形成雙丁基草酰胺雜質(zhì)，因此酰氯形成完全的測(cè)定是非常重要的。
用HPLC檢測(cè)反應(yīng)25cm Dupont Zorbax RX C8柱，流速1ml/min，在250nm檢測(cè)線性梯度洗脫98％的0.1％H3PO4水溶液和2％CH3CN至50％H3PO4水溶液和50％CH3CN，30分鐘。保留時(shí)間酸8＝10.7min，酰胺9＝28.1min。
反應(yīng)混合物在5℃下熟化1小時(shí)，將所得漿狀液冷卻至0℃，以保持內(nèi)溫低于20℃的速度加入叔丁胺。
由于反應(yīng)大量放熱，加完需要6小時(shí)。從反應(yīng)混合物中清除所產(chǎn)生的少量叔丁基銨鹽酸鹽，它為松散的白色固體。
混合物在18℃下再熟化30分鐘，過(guò)濾除去沉淀出的銨鹽，用12LEtOAc洗滌濾餅。合并的有機(jī)相用6L3％NaHCO3和2×2L飽和NaCl水溶液洗滌，用200g Darco G60碳處理有機(jī)相，用Solka Flok過(guò)濾，用4L EtOAc洗滌濾餅。
炭處理可有效地除去產(chǎn)物的一些紫色。
在10mbar下將9的EtOAc溶液濃縮至原體積的25％，加入30L1-丙醇，繼續(xù)蒸餾直至最終體積為20L。
此時(shí)，EtOAc低于1H NMR的檢測(cè)限(＜1％)，溶劑變換中內(nèi)溫＜30℃，在大氣壓下將3的1-丙醇/EtOAc溶液穩(wěn)定回流數(shù)天。
蒸發(fā)等份試樣得到褐色固體m.p.87-88℃，13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)161.8，146.8，145.0，143.8，142.1，51.0，28.5。
實(shí)施例15外消旋的2-叔丁基甲酰胺哌嗪10 原料吡嗪-2-叔丁基甲酰胺9(2.4Kg，13.4mol)的1-丙醇溶液、12L20％Pd(OH)2/C(16Wt.％)、水(144g)。
將吡嗪-2-叔丁基甲酰胺9/1-丙醇溶液放入5加侖高壓釜中，加入催化劑，混合物在65℃40psi(3atm)H2下氫化。
24小時(shí)后，反應(yīng)消耗理論量的氫氣，GC表明只有＜1％的9。冷卻混合物，用N2清洗，用Solka Floc過(guò)濾除去催化劑，用2L熱的1-丙醇洗滌催化劑。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在洗滌濾餅過(guò)程中使用熱1-丙醇，能改善過(guò)濾，降低濾餅上的產(chǎn)物的損失。
用GC檢測(cè)反應(yīng)30m Megabore柱，100℃-160℃，10℃/min，處理5min，然后10℃/min，至250℃，保留時(shí)間9＝7.0min，10＝9.4min。也可用TLC檢測(cè)反應(yīng)，用EtOAc/MeOH(50∶50)作為溶劑，茚三酮作為展開(kāi)劑。
蒸發(fā)等分試樣表明酰胺化和氫化的總產(chǎn)率為88％，10的濃度為133g/L。
蒸發(fā)等分試樣得到白色固體10，m.p.150-151℃；13C NMR(75MHz，D2O，ppm)173.5，59.8，52.0，48.7，45.0，44.8，28.7。
實(shí)施例16(S)-2-叔丁基甲酰胺哌嗪雙(S)-樟腦磺酸鹽(S)-11 原料外消旋的2-叔丁基甲酰胺哌嗪10 4.10Kg(22.12mol)的1-丙醇溶液 在25.5Kg溶劑中(S)-(+)-10-樟腦磺酸 10.0Kg(43.2mol)1-丙醇 12L乙腈 39L水 2.4L將胺10的1-丙醇溶液加到連接有分批濃縮器的100L燒瓶中，在10mbar和溫度＜25℃下濃縮溶液至體積大約12L。
此時(shí)產(chǎn)物從溶液中沉淀出來(lái)，當(dāng)混合物加熱至50℃時(shí)又恢復(fù)成溶液。
均相等分試樣分析表明10的濃度為341g/1。用HPLC測(cè)定濃度25cm Dupont Zorbax RX C8柱，1.5ml/min流速，在210nm處檢測(cè)，異構(gòu)化(98/2)CH3CN/0.1％H3PO4水溶液。10的保留時(shí)間2.5min。
加入乙腈(39L)和水(2.4L)得到澄清淺棕色溶液。
通過(guò)KF滴定測(cè)定水的含量，通過(guò)1H NMR積分測(cè)定CH3CN/1-丙醇之比，表明CH3CN/1-丙醇/H2O之比為26/8/1.6。溶液的濃度為72.2g/L。
在20℃下在30分鐘內(nèi)分4批加入(S)-10-樟腦磺酸，在加入CSA后，溫度升至40℃，幾分鐘后，形成稠密的白色沉淀，將白色漿狀液加熱至76℃，溶解所有的固體，然后將淺棕色溶液在8小時(shí)內(nèi)冷卻至21℃。
在62℃下產(chǎn)物沉淀出來(lái)，在21℃下不必熟化則可過(guò)濾出產(chǎn)物，用5L CH3CN/1-丙醇/H2O26/8/1.6溶劑混合物洗滌濾餅，在35℃經(jīng)N2抽氣真空干燥得到5.6Kg(39％)11，為白色晶狀固體，m.p.288-290℃(分解)。
[α]D25＝18.9°(c＝0.37，H2O).13C NMR(75MHz，D2O，ppm)222.0，164.0，59.3，54.9，53.3，49.0，48.1，43.6，43.5，43.1，40.6，40.4，28.5，27.2，25.4，19.9，19.8.
按照手性HPLC測(cè)定產(chǎn)物的ee為95％，將11的等分試樣(33mg)懸浮于4ml EtOH和1ml Et3N中，加入Boc2O(11mg)，將反應(yīng)混合物熟化1小時(shí)，真空下完全除去溶劑，將殘余物溶于大約1ml EtOAc中，用Pasteur移液管經(jīng)SiO2過(guò)濾，用EtOAc作為洗脫劑，將蒸發(fā)的產(chǎn)物餾分再溶于己烷中，濃度為大約1mg/ml，用Daicel Chiracell AS柱分離對(duì)映體，用己烷/IPA(97∶3)溶劑體系洗脫，流速為1ml/min，在228nm處檢測(cè)，保留時(shí)間S對(duì)映體＝7.4min，R＝9.7min。
實(shí)施例17由鹽11制備(S)-2-叔丁基甲酰胺-4-叔丁氧羰基哌嗪4 原料(S)-2-叔丁基甲酰胺哌嗪雙(S)-(+)-CSA鹽11，95％ee 5.54Kg(8.53mol)碳酸二叔丁酯1.86Kg(8.53mol)Et3N 5.95L(42.6mol)EtOH(微200檢測(cè)) 55LEtOAc 2L在N2下向裝有加液漏斗的100L三頸瓶中的(S)-CSA鹽11中加入EtOH，接著在25℃下加入三乙胺，加入Et3N固體很容易溶解，將Boc2O溶于EtOAc中，經(jīng)加液漏斗加入。以保持溫度低于25℃的速度加入Boc2O的EtOAc溶液，加入歷時(shí)3小時(shí)，加完Boc2O溶液后將反應(yīng)混合物熟化1小時(shí)。
用HPLC檢測(cè)反應(yīng)25cm Dupont Zorbax RX C8柱，1ml/min流速，用228nm檢測(cè)，異構(gòu)化(50/50)CH3CN/0.1M KH2PO4，用NaOH調(diào)節(jié)至pH＝6.8。4的保留時(shí)間＝7.2min，用上面步驟的同樣體系進(jìn)行手性分析。反應(yīng)也可用TLC檢測(cè)，用100％EtOAc作為溶劑(Rf＝0.7)。
然后在內(nèi)溫＜20℃下在分批型濃縮器中在10mbar真空下將溶液濃縮至大約10L。通過(guò)緩慢加入到20L EtOAc中完全轉(zhuǎn)換溶劑，再濃縮至大約10L。用60L EtOAc洗滌反應(yīng)混合物加入到萃取器中，有機(jī)相用16L5％Na2CO3水溶液，2×10L Di水和2×6L飽和氯化鈉水溶液洗滌，合并的含水洗滌液用20L EtOAc反萃取，有機(jī)相用2×3L水和2×4L飽和氯化鈉水溶液洗滌，在10mbar真空下內(nèi)溫＜20℃在100L分批型濃縮器中將合并的EtOAc萃取液濃縮至大約8L。通過(guò)緩慢加入大約20L環(huán)己烷使溶劑轉(zhuǎn)換為環(huán)己烷，再濃縮至大約8L。向漿狀液中加入5L環(huán)己烷和280ml EtOAc，當(dāng)各物料加到溶液中后，將混合物加熱回流。將溶液冷卻并在58℃下加入晶種(10g)，在4小時(shí)內(nèi)將漿狀液冷卻至22℃，在22℃下熟化1小時(shí)后通過(guò)過(guò)濾分離出產(chǎn)物，用1.8L環(huán)己烷洗滌濾餅，在35℃氮?dú)夥障抡婵崭稍锏玫?.87Kg的4(77％，經(jīng)HPLC分析＞99.9面積％，R-異構(gòu)體低于檢測(cè)值)，為淺褐色粉末。D25＝22.0°(c＝0.20，MeOH)，m.p107C；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)170.1；154.5，79.8，58.7，50.6，46.6，43.6，43.4，28.6，28.3.
盡管上面的說(shuō)明教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，所提供的實(shí)施例是用于說(shuō)明，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的實(shí)施包括所有通常的變化、修改和修飾，均在下列權(quán)利要求及其等效的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.合成順式-1-氨基-2-茚醇的任何對(duì)映體或所述對(duì)映體的混合物的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上保持了茚氧化物起始原料在C-2位上碳氧鍵的立體化學(xué)完整性，其中該方法包括下列步驟(a)將1當(dāng)量茚氧化物溶于溶劑及任選地溶于共溶劑中，所述溶劑選自烷基腈或芳基腈；(b)向其中混入2當(dāng)量酸，所述酸選自強(qiáng)質(zhì)子酸或路易斯酸或有機(jī)酸，然后將所得混合物的溫度保持在約-70℃至約+30℃之間，時(shí)間為約0.25小時(shí)至約6.0小時(shí)之間；(c)加入過(guò)量水進(jìn)行水解，攪拌約0.5小時(shí)至約8.0小時(shí)，溫度為約25℃至約100℃，得到順式-1-氨基-2-茚醇的相應(yīng)的對(duì)映體，或所述對(duì)映體的混合物。
2.一種區(qū)域選擇性方法，其中(1S，2R)-茚氧化物基本上轉(zhuǎn)化為1S-氨基-2R-茚醇，該方法包括下列步驟(a)將1當(dāng)量(1S，2R)-茚氧化物溶于溶劑及任選地溶于共溶劑中，所述溶劑選自烷基腈或芳基腈；(b)向其中混入大約2當(dāng)量酸，所述酸選自強(qiáng)質(zhì)子酸或路易斯酸或有機(jī)酸，然后將所得混合物的溫度保持在約-70℃至約+30℃之間，時(shí)間為約0.25小時(shí)至約6.0小時(shí)之間；(c)加入過(guò)量水進(jìn)行水解，攪拌約0.5小時(shí)至約8.0小時(shí)，溫度為約25℃至約100℃，得到1S-氨基-2R-茚醇，基本上無(wú)任何其它的對(duì)映體。
3.一種區(qū)域選擇性方法，其中(1R，2S)-茚氧化物基本上轉(zhuǎn)化為1R-氨基-2S-茚醇，該方法包括下列步驟(a)將1當(dāng)量(1R，2S)-茚氧化物溶于溶劑及任選地溶于共溶劑中，所述溶劑選自烷基腈或芳基腈；(b)向其中混入大約2當(dāng)量酸，所述酸選自強(qiáng)質(zhì)子酸或路易斯酸或有機(jī)酸，然后將所得混合物的溫度保持在約-70℃至約+30℃之間，時(shí)間為約0.25小時(shí)至約6.0小時(shí)之間；(c)加入過(guò)量水進(jìn)行水解，攪拌約0.5小時(shí)至約8.0小時(shí)，溫度為約25℃至約100℃，得到1R-氨基-2S-茚醇，基本上無(wú)任何其它的對(duì)映體。
4.合成1S-氨基-2R-茚醇的區(qū)域選擇性方法，該方法包括下列步驟(a)將1當(dāng)量(1S，2R)-茚氧化物溶于乙腈及任選地溶于共溶劑中；(b)向其中混入大約2當(dāng)量酸，所述酸選自甲磺酸或H2SO4-SO3，然后保持溫度為大約-10-25℃，時(shí)間為大約30分鐘至大約2.5小時(shí)；(c)加入過(guò)量水進(jìn)行水解，攪拌約2小時(shí)至約5小時(shí)，溫度為約45℃至約100℃，得到1S-氨基-2R-茚醇，基本上無(wú)任何其它的對(duì)映體。
5.合成1R-氨基-2S-茚醇的區(qū)域選擇性方法，該方法包括下列步驟(a)將1當(dāng)量(1R，2S)-茚氧化物溶于乙腈及任選地溶于共溶劑中；(b)向其中混入大約2當(dāng)量酸，所述酸選自甲磺酸或H2SO4-SO3，然后保持溫度為大約-10-25℃，時(shí)間為大約30分鐘至大約2.5小時(shí)；(c)加入過(guò)量水進(jìn)行水解，攪拌約2小時(shí)至約5小時(shí)，溫度為約45℃至約100℃，得到1R-氨基-2R-茚醇，基本上無(wú)任何其它的對(duì)映體。
全文摘要
合成順式-1-氨基-2-茚醇的任何對(duì)映體或所述對(duì)映體的混合物的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上保持了茚氧化物起始原料在C-2位上碳氧鍵的立體化學(xué)完整性，其中該方法包括下列步驟(a)將1當(dāng)量茚氧化物溶于溶劑及任選地溶于共溶劑中，所述溶劑選自烷基腈或芳基腈；(b)向其中混入2當(dāng)量酸，所述酸選自強(qiáng)質(zhì)子酸或路易斯酸或有機(jī)酸，然后將所得混合物的溫度保持在約-70℃至約+30℃之間，時(shí)間為約0.25小時(shí)至約6.0小時(shí)之間；(c)加入過(guò)量水進(jìn)行水解，攪拌約0.5小時(shí)至約8.0小時(shí)，溫度為約25℃至約100℃，得到順式-1-氨基-2-茚醇的相應(yīng)的對(duì)映體，或所述對(duì)映體的混合物。
文檔編號(hào)C07C213/00GK1147243SQ95192930
公開(kāi)日1997年4月9日 申請(qǐng)日期1995年3月7日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月11日
發(fā)明者T·R·弗爾霍芬, F·E·羅伯斯, C·H·森納納亞克, K·M·賴恩 申請(qǐng)人:麥克公司