專利名稱：膦酸化合物及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及促進骨生成(骨形成)的膦酸衍生物或其鹽及它們的制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松是一種與某些由于骨量減少到一定程度而導(dǎo)致的癥狀或危險有關(guān)的病理狀態(tài)或疾病。其主要癥狀有脊柱后突及胸椎(背腰骨)、腰椎、股骨頸、橈骨遠端、肋骨、肱骨近端和其它骨骨折。在正常骨組織中，骨的破壞也經(jīng)常發(fā)生，但骨生成和骨吸收之間存在良好的平衡；在骨生成和骨吸收中成骨細胞和破骨細胞分別起著重要作用。這種平衡一旦破壞，骨吸收超過骨生成，導(dǎo)致與骨量減少有關(guān)的骨質(zhì)疏松發(fā)作。通常使用骨吸收抑制劑如雌激素、降鈣素和二膦酸鹽預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松。但在某些情況下，這些骨吸收抑制劑還不能達到令人滿意的效果，這是由于患者的局限性或其不確定的療效所致。因此需要一種可有效增加曾一度減少的骨量的新的骨生成促進劑，用作骨質(zhì)疏松預(yù)防/治療藥物。
歐洲專利申請EP-524023-A1記載了一種式 的骨生成促進劑。日本專利未審公開第232880/1991和364179/1992號公開了用作骨質(zhì)疏松治療藥物的3，4-二氫-2-苯并噻喃-1-甲酰胺衍生物和1，2，4，5，-四氫-3-苯并硫雜環(huán)庚三烯(benzothiepin)-2-甲酰胺衍生物。
日本專利未審公開第230570/1989和232864/1991號公開了3，4-二氫萘-2-甲酰胺衍生物和2，3-二氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯(benzoxepin)-4-甲酰胺衍生物。然而，含有取代的苯基的膦酸N-取代物是未知的。
發(fā)明描述本發(fā)明試圖開發(fā)一種更廣泛適用的能直接作用于骨促進骨的生成的藥物，發(fā)現(xiàn)下式(I)代表的膦酸衍生物可激活成骨細胞功能促進鈣化，成骨細胞的功能與骨生成促進作用有直接關(guān)系。本發(fā)明者基于這一發(fā)現(xiàn)進行了進一步研究，從而完成了本發(fā)明。骨生成促進作用有直接關(guān)系。本發(fā)明者基于這一發(fā)現(xiàn)進行了進一步研究，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及(1)式(I)的化合物或其鹽 其中A環(huán)是可以被取代的苯環(huán)；Y是組成5-8元B環(huán)的二價基團；Q1是式(i)基團 式(i)中X是一個鍵或二價基團；R1和R2可以相同或不同，它們是氫或低級烷基或者可結(jié)合在一起形成環(huán)；Q2是氫，可被取代的烴基或可被取代的雜環(huán)基團；式-CON(Q1)(Q2)基團與a位或b位碳原子相連，(2)第(1)款的化合物，其中X是二價烴基并且Y是組成5-7元B環(huán)的二價基團，(3)第(1)款的化合物，其中Q1是式 基團，其中E′是二價芳香烴基；W′是一個鍵或亞烷基；R1和R2可以相同或不同，它們是氫或低級烷基，或者可結(jié)合在一起形成環(huán)，(4)第(3)款的化合物，其中二價芳香烴基是二價單環(huán)芳香烴基，(5)第(4)款的化合物，其中二價芳香單環(huán)烴基是亞苯基，(6)第(1)款的化合物，其中R1和R2都是鏈狀低級烷基，(7)第(6)款的化合物，其中低級烷基具有1至6個碳原子，(8)第(1)款的化合物，其中R1和R2都是乙基，(9)第(1)款的化合物，其中R1和R2都是甲基，(10)第(1)款的化合物，其中R1和R2結(jié)合在一起形成-Z-，其中Z表示可至少具有一個側(cè)鏈的鏈長是2-4個原子的碳鏈，(11)第(10)款的化合物，其中Z是-(CH2)3-，(12)第(1)款的化合物，其中Q2是氫或低級烷基，(13)第(1)款的化合物，其中Y是亞烷基鏈，(14)第(13)款的化合物，其中亞烷基鏈是-(CH2)2-，(15)第(1)款的化合物，其中式-CON(Q1)(Q2)基團與a位碳原子相連，(16)第(1)款的化合物，其中A環(huán)被烷基或芳香烴基取代，(17)第(1)款的化合物，它是式(I′) 的化合物或其鹽，其中W′是一個鍵或亞烷基，并且其它符號如第(1)款中所定義，(18)第(1)款的化合物，它是7-環(huán)己基-N-(4-二乙氧磷酰甲基苯基)-3，4-二氫萘-2-甲酰胺，(19)第(1)款的化合物，它是7-苯基-N-(4-二乙氧磷酰甲基苯基)-3，4-二氫萘-2-甲酰胺，(20)第(1)款的化合物，它是7-苯基-N-(4-二甲氧磷酰甲基苯基)-3，4-二氫萘-2-甲酰胺，(21)一種制備下式(I)化合物或其鹽的方法 [其中，A環(huán)是可被取代的苯環(huán)；Y是組成5-8元B環(huán)的二價基團；Q1是式(i)基團 式(i)中X是一個鍵或二價基團；R1和R2可以相同或不同，它們是氫或低級烷基或者可結(jié)合在一起形成環(huán)；Q2是氫，可被取代的烴基或可被取代的雜環(huán)基團；式-CON(Q1)(Q2)基團與a位或b位碳原子相連]，該方法是使式(II) [式(II)中，Y是組成5-8元B環(huán)的二價基團；A環(huán)是可被取代的苯環(huán)；-COOH基團與a或b位碳原子相連]化合物或其反應(yīng)性衍生物與式 [其中Q1′是式 基團，其中X是一個鍵或二價基團；R3和R4可以相同或不同，它們代表低級烷基；Q2代表氫，可被取代的烴基或可被取代的雜環(huán)基團]化合物反應(yīng)，如果需要，隨后進行膦酸酯水解反應(yīng)，(22)一種藥用組合物，包含治療有效量的第(1)款化合物與藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的混合物，(23)一種促進骨生成的藥用組合物，包含治療有效量的第(1)款化合物與藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的混合物，(24)一種促進骨折愈合的藥用組合物，包含治療有效量的第(1)款化合物與藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的混合物，(25)一種預(yù)防或治療哺乳動物骨質(zhì)疏松的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的第(1)款化合物，及
(26)第(1)款化合物用于制備作為骨生成促進劑的藥物的應(yīng)用。
對于通式(I)[下文包括(I′)]和(II)，A環(huán)可具有一個或多個取代基。這些取代基的實例包括鹵原子、硝基、可被取代的烷基、可被取代的羥基、可被取代的硫羥基、可被取代的氨基、可被取代的酰基、可被酯化的羧基和可被取代的芳環(huán)基團。
作為A環(huán)取代基的鹵素可例舉氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟和氯。
作為A環(huán)取代基的可被取代的烷基可例舉1-10個碳原子的烷基，無論是直鏈、支鏈或環(huán)狀的。直鏈或支鏈烷基包括C1-10烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基，優(yōu)選的是低級(C1-6)烷基。環(huán)狀烷基包括C3-7環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。所述可被取代的烷基的取代基包括鹵素(如氟、氯、碘)、硝基、羥基、硫羥基、氨基和羧基。
作為A環(huán)取代基的可被取代的羥基，可例舉羥基和具有適宜的取代基的羥基，尤其是具有羥基保護基的羥基，如烷氧基、鏈烯氧基、芳烷氧基和酰氧基及芳氧基。所述烷氧基優(yōu)選具有1-10個碳原子的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基)，更優(yōu)選1-6個碳原子的烷氧基。所述鏈烯氧基可例舉具有2-10個碳原子的鏈烯氧基，如烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基、2-環(huán)戊烯基甲氧基和2-環(huán)己烯基甲氧基。所述芳烷氧基可例舉苯基-C1-4烷氧基(如芐氧基、苯乙基氧)。所述酰氧基可例舉2-4個碳原子的鏈烷酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基)。所述芳氧基可例舉苯氧基和4-氯苯氧基。
作為A環(huán)取代基的可被取代的硫羥基可例舉硫羥基和帶有適宜取代基的硫羥基，尤其是帶有硫羥基保護基的硫羥基，如烷硫基、芳烷硫基和酰硫基。所述烷硫基優(yōu)選具有1-10個碳原子的烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基)所述芳烷硫基可例舉苯基-C1-4烷硫基(如芐硫基、苯乙硫基)。所述酰硫基優(yōu)選具有2-4個碳原子的鏈烷酰硫基(如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、異丁酰硫基)。
作為A環(huán)取代基的可被取代的氨基包括具有1-10個碳原子的鏈狀或環(huán)狀烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，芳基和?；?；氨基(-NH2)上可存在1或2個此類取代基。這類烷基包括C1-10的烷基，如甲基、乙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、辛基、壬基和癸基，優(yōu)選低級(C1-6)烷基，C3-7環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基等。此類鏈烯基包括2-丁烯基、2-戊烯基、3-己烯基、2-環(huán)戊烯基甲基和2-環(huán)己烯基甲基。此類芳基包括苯基、萘基、蒽基和吡啶基。這類?；柞；湍切┯?-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的烯基或芳基與羰基結(jié)合而得的基團，如乙?；?、丙酰基、丁?；?、異丁?；⑽祯；?、異戊?；?、新戊?；⒓乎；?、庚?；?、辛?；h(huán)丁羰基、環(huán)戊羰基、環(huán)己羰基、環(huán)庚羰基、2-丁烯酰基、2-環(huán)己烯羰基、苯甲?；蜔燉；?br> 作為A環(huán)取代基的可被取代的?；衫e甲酰基和由1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的烯基或芳基與羰基結(jié)合而得到的?；?如乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁酰基、戊酰基、異戊?；⑿挛祯；?、己?；⒏；?、辛?；?、環(huán)丁羰基、環(huán)戊羰基、環(huán)己羰基、環(huán)庚羰基、2-丁烯?；?、2-環(huán)己烯羰基、苯甲酰基和煙?；??？扇〈；娜〈u素(如氟、氯、溴、碘)、硝基、羥基、硫羥基、氨基和羧基。
作為A環(huán)取代基的所述得自酯化可被酯化的羧基的酯基是低級烷氧羰基或芳氧羰基，優(yōu)選甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、苯氧羰基和1-萘氧羰基。
作為A環(huán)取代基的可被取代的芳環(huán)基團可例舉C6-14芳香烴基，如苯基、萘基和蒽基，雜環(huán)可被取代的芳基，如吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基和噻唑基。這些芳香環(huán)的取代基包括鹵原子、硝基、低級(C1-6)烷基、羥基、硫羥基、氨基和羧基。
A環(huán)上的1至4個取代基可以相同或不同，并且可取代于環(huán)的任意位置。假如A環(huán)上的取代基彼此相連，則它們可連在一起形成-(CH2)m-或-O-(CH2)n-O-(m表示3-5的整數(shù)，優(yōu)選2或3；n表示1-3的整數(shù)，優(yōu)選1或2)所示的環(huán)。
A環(huán)優(yōu)選是未取代的苯環(huán)，或者被烷基、鹵原子、烷氧基或芳香烴基取代的苯環(huán)。
對于式(I)[包括(I′)]和(II)而言，組成5至8元B環(huán)的二價基團Y可以是任一種基團，只要它能使B環(huán)形成5至8元環(huán)。B環(huán)優(yōu)選形成5至7元環(huán)。此類二價基團包括如(1)-(CH2)a1-O-(CH2)a2-(a1和a2可以相同或不同，代表0、1、2或3，并且a1和a2之和不超過3)，-(CH2)a3-O-(CH2)a4-(CH＝CH)-(CH2)a5-或-(CH2)a5-(CH＝CH)-(CH2)a4-O-(CH2)a3-(a3、a4和a5可以相同或不同，代表0或1，并且a3、a4和a5之和不超過1)，-O-(CH＝C＝CH)-或-(CH＝C＝CH)-O-；(2)-(CH2)b1-S-(CH2)b2-(b1和b2可以相同或不同，代表0、1、2或3，并且b1和b2之和不超過3)，-(CH2)b3-S-(CH2)b4-(CH＝CH)-(CH2)b5-或-(CH2)b5-(CH＝CH)-(CH2)b4-S-(CH2)b3-(b3、b4和b5可以相同或不同，代表0或1，并且b3、b4和b5之和不超過1)，-S-(CH＝C＝CH)-或-(CH＝C＝CH)-S-；(3)-(CH2)d1-(d1代表1、2、3或4)，-(CH2)d2-(CH＝CH)-(CH2)d3-(d2和d3可以相同或不同，代表0、1或2，并且d2和d3之和不超過2)，-CH＝C＝CH-；(4)-(CH2)e1-NH-(CH2)e2-(e1和e2可以相同或不同，代表0、1、2或3，并且e1和e2之和不超過3)，0-(CH2)e3-NH-(CH2)e4-(CH＝CH)-(CH2)e5-或-(CH2)e5-(CH＝CH)-(CH2)e4-NH-(CH2)e3-(e3、e4和e5可以相同或不同，代表0或1，并且e3、e4和e5之和不超過1)，-NH-(CH＝C＝CH)-或-(CH＝C＝CH)-NH-，-(CH2)e6-(N＝CH)-(CH2)e7-或-(CH2)e7-(CH＝N)-(CH2)e6-(e6和e7可以相同或不同，代表0、1或2，并且e6和e7之和不超過2)，-(CH2)e8-(N＝N)-(CH2)e9-(e8和e9可以相同或不同，代表0、1或2，并且e8和e9之和不超過2)。這類二價基團優(yōu)選包括例如-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-O-CH＝CH-，-S-，-S-CH2-，-S-CH2-CH2-，-S-CH＝CH-，由-(CH2)k-所示的亞烷基鏈(k表示1到3的整數(shù))，-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-NH-，-N＝CH-，-CH＝N-和-N＝N-(每個基團與A環(huán)相連)，優(yōu)選-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-S-，-S-CH2-，-S-CH2-CH2-或-(CH2)K-表示的亞烷基鏈(K表示1到3的整數(shù))，-CH＝CH-等，更優(yōu)選-(CH2)2-等。所述二價基團可以有一個或多個取代基，取代基可以是任一種，只要它能夠與該二價基團結(jié)合，可例舉低級(C1-3)烷基(如甲基、乙基、丙基)，氧，羥基。所述二價基團還可以是-O-C(O)-(與A環(huán)相連)等。
對于通式(i)和(ii)而言，二價基團X可例舉那些由-E-W-代表的基團(E表示二價脂環(huán)烴基、脂環(huán)-脂族烴基、芳脂族烴基(芳烷基)、芳香烴基或芳香雜環(huán)基；W代表一個鍵或可以有至少一個取代基的鏈長為1-4個原子的碳鏈)。通式(i)和(ii)可進一步地分別用通式(i′)和(ii′)表示。 對于通式(i′)和(ii′)，二價脂環(huán)烴基E可例舉由3-7個碳原子的飽和脂環(huán)烴基衍生的二價殘基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，5-7個碳原子的不飽和脂環(huán)烴基，如1-環(huán)戊烯基、2-環(huán)戊烯基、3-環(huán)戊烯基、1-環(huán)己烯基、2-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、1-環(huán)庚烯基、2-環(huán)庚烯基、3-環(huán)庚烯基和2，4-環(huán)庚二烯基等。
脂環(huán)-脂族烴基E可例舉由上述脂環(huán)烴基和脂族烴基結(jié)合得到的基團。所述脂族羥基可例舉由1-8個碳原子的飽和脂族烴基和2-8個碳原子的不飽和脂族烴基等衍生的二價殘基，所述1-8個碳原子的飽和脂族烴基是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基、庚基和辛基，所述2-8個碳原子的不飽和脂族烴基是例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、3-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、2，4-己二炔基、5-己炔基、1-庚炔基和1-辛炔基。所述脂環(huán)-脂族烴基優(yōu)選由具有4-9個碳原子的那些衍生的二價殘基，如環(huán)丙甲基、環(huán)丙乙基、環(huán)丁甲基、環(huán)戊甲基、2-環(huán)戊烯基甲基、3-環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己甲基、2-環(huán)己烯基甲基、3-環(huán)己烯基甲基、環(huán)己乙基、環(huán)己丙基、環(huán)庚甲基和環(huán)庚乙基。
芳脂族烴基(芳烷基)E可例舉由7-9個碳原子的苯烷基、11-13個碳原子的萘烷基等衍生的二價殘基，所述7-9個碳原子的苯烷基有例如芐基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基和1-苯基丙基，所述11-13個碳原子的萘烷基有例如α-萘基甲基、β-萘基甲基、α萘基乙基、β-萘基乙基等。
芳香烴基E可例舉由苯基、萘基(α-萘基、β-萘基)等衍生的二價基團。
芳香雜環(huán)基團E可例舉由下述基團衍生的二價基團2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、四唑-5-基、苯并咪唑-2-基、吲哚-3-基、苯并吡唑-3-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基和1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基。
二價基團X亦優(yōu)選二價烴基。
通式(i′)中的E上除-W-P(O)(OR1)(OR2)所示的基團外，在任意位置上還可有一至二個取代基。類似地，通式(ii′)中的E上除-W-P(O)(OR3)(OR4)所示的基團外，在任意位置上還可有一至二個取代基。這些取代基包括脂族鏈烴基、脂環(huán)烴基、芳基、芳香雜環(huán)基、非芳香雜環(huán)基、鹵原子、硝基、可被取代的氨基、可被取代的酰基、可被取代的羥基、可被取代的硫羥基、可被酯化的羧基和可被酯化的膦?；?。這類脂族鏈烴基包括直鏈的或支鏈的脂族烴基，如烷基，優(yōu)選1-10個碳原子的烷基；鏈烯基，優(yōu)選2-10個碳原子的鏈烯基；和2-6個碳原子的炔基。這些烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基、戊基、辛基、壬基和癸基。這些鏈烯基包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。這些炔基包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。這類脂環(huán)烴基包括飽和的或不飽和的脂環(huán)烴基，如環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)二烯基。優(yōu)選的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、二環(huán)[2.2∶1]庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[3.2.1]辛基、二環(huán)[3.2.2]壬基、二環(huán)[3.3.1]壬基、二環(huán)[4.2.1]壬基和[4.3.1]癸基。優(yōu)選的環(huán)烯基包括2-環(huán)戊烯-1-基、3-環(huán)戊烯-1-基、2-環(huán)己烯-1-基和3-環(huán)己烯-1-基。優(yōu)選的環(huán)二烯基包括2，4-環(huán)戊二烯-1-基、2，4-環(huán)己二烯-1-基和2，5-環(huán)己二烯-1-基。這類芳基是單環(huán)的或稠合多環(huán)的芳香烴基，優(yōu)選苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基等等，尤其優(yōu)選苯基、1-萘基和2-萘基等。優(yōu)選的芳香雜環(huán)基團包括芳香單環(huán)雜環(huán)基例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；芳香稠合雜環(huán)基如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、naphthylizinyl(萘嗪基)、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxathiinyl、噻蒽烯基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基和1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基。優(yōu)選的非芳香雜環(huán)基包括oxylanyl、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)、硫雜環(huán)丁基(thietanyl)、吡咯烷基、四氫呋喃基、硫雜環(huán)戊基(thiolanyl)、piperizinyl、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。這類鹵原子包括氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟和氯。這類可被取代的氨基包括被1至2個取代基取代的氨基(-NH2)，所述取代基是1-10個碳原子的烷基，2-10個碳原子的鏈烯基、芳香基團和2-10個碳原子的?；?如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二丁氨基、二烯丙氨基、環(huán)己氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯基氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基)。這類可被取代的?；柞；湍切┯?-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的烯基或芳基與羰基結(jié)合而得到的?；?如乙酰基、丙?；⒍□；惗□；?、戊酰基、異戊?；?、新戊?；?、己酰基、庚?；?、辛?；?、環(huán)丁羰基、環(huán)戊羰基、環(huán)己羰基、環(huán)庚羰基、2-丁烯?；?-環(huán)己羰基、苯甲?；蜔燉；?。這類可被取代的羥基包括羥基和帶有適宜取代基的羥基，尤其是帶有取代基是羥基保護基的羥基，如烷氧基、鏈烯氧基、芳烷氧基、酰氧基和芳氧基。所述烷氧基優(yōu)選具有1-10個碳原子的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基)。所述鏈烯氧基可例舉那些具有2-10個碳原子的基團，如烯丙氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基、2-環(huán)戊烯基甲氧基和2-環(huán)己烯基甲氧基。所述芳烷氧基可例舉苯基-C1-4烷氧基(如芐氧基、苯乙氧基)。所述酰氧基優(yōu)選具有2-4個碳原子的鏈烷酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和異丁酰氧基)。所述芳氧基可例舉苯氧基和4-氯苯氧基。所述可被取代的硫羥基可例舉硫羥基和帶有適宜取代基的硫羥基，尤其是帶有作為硫羥基保護基的取代基的硫羥基，如烷硫基、芳烷硫基和酰硫基。所述烷硫基優(yōu)選具有1-10個碳原子的烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基)所述芳烷硫基可例舉苯基-C1-4烷硫基(如芐硫基、苯乙硫基)。所述酰硫基優(yōu)選具有2-4個碳原子的酰硫基(如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、異丁酰硫基)。所述由可被酯化的羧基酯化得到的酯基，可例舉羧基與1-10個碳原子的烷基結(jié)合得到的基團，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基；羧基與3-6個碳原子的鏈烯基結(jié)合得到的基團，如烯丙氧羰基、2-丁烯氧羰基、2-戊烯氧羰基和3-己烯氧羰基；和羰基與芳烷基結(jié)合得到的基團，如芐氧羰基和苯乙氧羰基。所述可被酯化的膦酰基可例舉式P(O)(OR5)(OR6)所示的基團(R5和R6分別可例舉下面R1和R2中所給出的相同實例)。
通式(i′)和(ii′)中作為E的二價脂環(huán)烴基、脂環(huán)-脂族烴基、芳脂族烴基、芳香烴基或芳香雜環(huán)基團的取代基還可以在任何可能的位置上有1個或多于1個的適宜的取代基，優(yōu)選1-3個取代基。這些取代基包括低級(C1-6)烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基)，低級鏈烯基(如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基)，低級炔基(如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基)，環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基)，芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基)，芳香雜環(huán)基，非芳香雜環(huán)基，芳烷基，氨基，N-單取代的氨基(如甲氨基、乙氨基、環(huán)己氨基、苯氨基)，N，N-二取代的氨基(如二甲氨基、二乙氨基、二丁氨基、二烯丙氨基、N-甲基-N-苯基氨基)，脒基，?；被柞；?，N-單取代的氨基甲酰基(如甲氨基甲?；?、乙氨基甲酰基、環(huán)己氨基甲?；⒈桨被柞；?，N，N-二取代的氨基甲?；?如二甲氨基甲酰基、二乙氨基甲?；?、二丁氨基甲酰基、二烯丙氨基甲?；-甲基-N-苯基氨基甲?；?，氨磺?；?、N-單取代的氨磺?；?如甲氨磺?；⒁野被酋；h(huán)己氨磺?；⒈桨被酋；?，N，N-二取代的氨磺酰基(如二甲氨磺?；?、二乙氨磺酰基、二丁氨磺?；⒍┍被酋；-甲基-N-苯基氨磺?；?，羧基，低級烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、)，羥基，低級烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基)，低級鏈烯氧基(如烯丙氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)，環(huán)烷氧基(如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基)，低級烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己硫基)，芳烷硫基，芳硫基，磺基，氰基，疊氮基，鹵原子(如氟、氯、溴、碘)，硝基，亞硝基及可被酯化的膦?；?。所述芳烷基是帶有芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基)為取代基的烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基)。所述芳烷硫基是帶有芳烷基為取代的硫羥基；芳烷基可例舉上面給出的相同實例。所述芳硫基是帶有芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基)為取代基的硫羥基。所述芳香雜環(huán)基團、非芳香雜環(huán)基團、?；蚩杀货セ撵Ⅴ；衫e上述作為E的脂環(huán)烴基、脂環(huán)-脂族烴基、芳脂族烴基、芳香烴基或芳香雜環(huán)烴基的取代基中所給出的相同實例。
通式(i′)和(ii′)中的W是可被取代的鏈長為1-4個原子的碳鏈的任一種，只要它是直鏈部分由1-4個原子組成的二價鏈即可。構(gòu)成直鏈部分的二價鏈可例舉式-(CH2)k1-(k1代表1至4的整數(shù))表示的亞烷基鏈和式-(CH2)k2-(CH＝CH)-(CH2)k3-(k2和k3可以相同或不同，它們代表0、1或2，并且k2和k3之和不超過4)。所述取代基可以是任一種，只要它們能夠與組成直鏈部分的二價鏈結(jié)合即可。這類取代包括1-6個碳原子的低級烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基)，低級(C3-7)環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基)，可被酯化的膦?；杀货セ聂然?，和羥基，優(yōu)選具有1-6個碳原子的烷基，更優(yōu)選C1-3烷基。所述可被酯化的膦?；允絇(O)(OR7)(OR8)(R7和R8分別可例舉下面R1和R2中給出的相同實例)表示。所述可被酯化的羧基的酯可例舉羧基與1-6個碳原子的烷基結(jié)合得到的基團，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。
通式(i′)和(ii′)中的E優(yōu)選是二價芳香烴基，更優(yōu)選單環(huán)芳香烴基(如鄰亞苯基、間亞苯基、對亞苯基)。
通式(i′)和(ii′)中的W優(yōu)選是亞烷基鏈。
通式(i′)的基團優(yōu)選由下式表示 [其中E′代表芳香烴基；W′代表一個鍵或亞烷基鏈；R1和R2具有與下述相同的定義]，更優(yōu)選由下式表示 取代基-W′-P(O)(OR1)(OR2)可在鄰、間和對位的任意位置，但優(yōu)選在對位。
通式(ii′)優(yōu)選由下式表示 [其中E′代表芳香烴基；W′代表一個鍵或亞烷基鏈；R3和R4具有與下述相同的定義]，更優(yōu)選由下式表示 取代基-W′-P(O)(OR3)(OR4)可在鄰、間和對位的任意位置，但優(yōu)選在對位。
通式(i)和(i′)的R1和R2是低級烷基時可例舉1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基)和低級(C3-7)環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基)，優(yōu)選具有1-6個碳原子的低級烷基，更優(yōu)選C1-3的低級烷基。雖然，R1和R2可以相同或不同，但優(yōu)選它們是相同的。R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)，例如R1和R2結(jié)合在一起形成由-Z-表示的環(huán)(Z表示可帶有側(cè)鏈的鏈長為2-4個原子的碳鏈)。
通式(ii)和(ii′)的R3和R4是低級烷基時可例舉1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基)和低級(C3-7)環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基)，優(yōu)選具有1-6個碳原子的低級烷基，更優(yōu)選C1-3的低級烷基。雖然，R3和R4可以相同或不同，但優(yōu)選它們是相同的。R3和R4可以結(jié)合在一起形成環(huán)，例如R3和R4可結(jié)合在一起形成由-Z-表示的環(huán)(Z表示可帶有側(cè)鏈的鏈長為2-4個原子的碳鏈)。
Z可例舉W碳鏈的中所給出的相同實例，但鏈長是2-4個原子，尤其是由R1與R2或R3與R4結(jié)合得到的那些基團，如-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-CH(CH3)-CH2-，-CH(CH3)-CH(CH3)-，-CH2-C(CH3)2-CH2-，-CH2-CH(C2H5)-CH2-和-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-，優(yōu)選-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-等，更優(yōu)選-(CH2)3-。Z可帶有側(cè)鏈。這類側(cè)鏈包括1-4個碳原子的低級烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基)。側(cè)鏈上可帶有一個或多個取代基；例如，側(cè)鏈可被羥基或鹵素等取代。
通式(I)和(II)中Q2的可被取代的烴基是脂族烴基，脂環(huán)烴基，脂環(huán)-脂族烴基，芳脂族烴基(芳烷基)或芳烴基。所述脂族烴基可例舉1-8個碳原子的飽和脂族烴基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基、庚基和辛基；及2-8個碳原子的不飽和脂族烴基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、3-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、2，4-己二炔基、5-己炔基、1-庚炔基和1-辛炔基等。所述脂環(huán)烴基可例舉3-7個碳原子的飽和脂環(huán)烴基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；和5-7個碳原子的不飽和脂環(huán)烴基，如1-環(huán)戊烯基、2-環(huán)戊烯基、3-環(huán)戊烯基、1-環(huán)己烯基、2-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、1-環(huán)庚烯基、2-環(huán)庚烯基、3-環(huán)庚烯基和2，4-環(huán)庚二烯基。所述脂環(huán)-脂族烴基可例舉由上述脂環(huán)烴基和脂族烴基結(jié)合得到的4-9個碳原子的基團，如環(huán)丙甲基、環(huán)丙乙基、環(huán)丁甲基、環(huán)戊甲基、2-環(huán)戊烯基甲基、3-環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己甲基、2-環(huán)己烯基甲基、3-環(huán)己烯基甲基、環(huán)己乙基、環(huán)己丙基、環(huán)庚甲基和環(huán)庚乙基。所述芳脂族烴基(芳烷基)可例舉7-9個碳原子的苯烷基，如芐基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基和1-苯基丙基；11-13個碳原子的萘烷基，如α-萘甲基、α-萘乙基、β-萘甲基和β-萘乙基等。所述芳烴基可例舉苯基和萘基(α-萘基，β-萘基)。
通式(I)和(II)中可被取代的雜環(huán)基Q2可例舉含有一個硫、氮或氧原子的5至7元雜環(huán)基團，含有2-4個氮原子的5或6元雜環(huán)基團及含有1或2個氮原子和1個硫或氧原子的5或6元雜環(huán)基團。這些雜環(huán)基團可與含有2個或少于2個氮原子的6元環(huán)、苯環(huán)或者含有1個硫原子的5元環(huán)稠合。所述雜環(huán)基團優(yōu)選是芳香雜環(huán)基團，可例舉2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、四唑-5-基、苯并咪唑-2-基、吲哚-3-基、苯并吡唑-3-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基和1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基。
上述通式(I)和(II)中Q2的烴基或雜環(huán)基可在其任意位置有1至3個取代基。這些取代基包括脂族鏈烴基，脂環(huán)烴基、芳基、芳香雜環(huán)基、非芳香雜環(huán)基、鹵原子、硝基、可被取代的氨基、可被取代的?；⒖杀蝗〈牧u基、可被取代的硫羥基、可被酯化的羧基和可被酯化的膦?；４祟愔彐湡N基包括直鏈或支鏈脂族烴基，如烷基，優(yōu)選1-10個碳原子的烷基；鏈烯基，優(yōu)選2-10個碳原子的鏈烯基；和2-6個碳原子的炔基。這類烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基、戊基、辛基、壬基和癸基。這些鏈烯基包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。這些炔基包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。這類脂環(huán)烴基包括飽和和不飽和的脂環(huán)烴基，如環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)二烯基。優(yōu)選的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[3.2.1]辛基、二環(huán)[3.2.2]壬基、二環(huán)[3.3.1]壬基、二環(huán)[4.2.1]壬基和二環(huán)[4.3.1]癸基。優(yōu)選的環(huán)烯基包括2-環(huán)戊烯-1-基、3-環(huán)戊烯-1-基、2-環(huán)己烯-1-基和3-環(huán)己烯-1-基。優(yōu)選的環(huán)二烯基包括2，4-環(huán)戊二烯-1-基、2，4-環(huán)己二烯-1-基和2，5-環(huán)己二烯-1-基。這類芳基是單環(huán)的或稠合多環(huán)的芳香烴基，優(yōu)選苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基等等，尤其優(yōu)選苯基、1-萘基和2-萘基等。優(yōu)選的芳香雜環(huán)基團包括芳香單環(huán)雜環(huán)基例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；和芳香稠合雜環(huán)基如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、萘嗪基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxathiinyl、噻蒽烯基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基和1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基。優(yōu)選的非芳香雜環(huán)基包括oxylanyl、氮oxylanyl、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、硫雜環(huán)戊基、piperizinyl、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。這類鹵原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，優(yōu)選氟和氯。這類可被取代的氨基包括被1至2個取代基取代的氨基(-NH2)，所述取代基是1-10個碳原子的烷基，2-10個的碳原子的鏈烯基，芳香基團和2-10個碳原子的酰基(如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二丁氨基、二烯丙氨基、環(huán)己氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯基氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基)。這類可被取代的酰基包括甲酰基和那些由1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的烯基或芳基與羰基結(jié)合而得到的?；?如乙酰基、丙?；?、丁?；?、異丁?；?、戊?；愇祯；?、新戊?；⒓乎；?、庚酰基、辛?；h(huán)丁羰基、環(huán)戊羰基、環(huán)己羰基、環(huán)庚羰基、2-丁烯?；?、2-環(huán)己羰基、苯甲?；蜔燉；?。所述可被取代的羥基包括羥基和帶有適宜取代基的羥基，尤其是帶有取代基是羥基保護基的羥基，如烷氧基、鏈烯氧基、芳烷氧基、酰氧基和芳氧基。所述烷氧基優(yōu)選具有1-10個碳原子的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基)。所述鏈烯氧基可例舉那些具有2-10個碳原子的基團，如烯丙氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基、2-環(huán)戊烯基甲氧基和2-環(huán)己烯基甲氧基。所述芳烷氧基可例舉苯基-C1-4烷氧基(如芐氧基、苯乙氧基)。所述酰氧基優(yōu)選具有2-4個碳原子的鏈烷酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和異丁酰氧基)。所述芳氧基可例舉苯氧基和4-氯苯氧基。所述可被取代的硫羥基可例舉硫羥基和帶有適宜取代基的硫羥基，尤其是帶有硫羥基保護基的硫羥基，如烷硫基、芳烷硫基和酰硫基。所述烷硫基優(yōu)選具有1-10個碳原子的烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基)所述芳烷硫基可例舉苯基-C1-4烷硫基(如芐硫基、苯乙硫基)。所述酰硫基優(yōu)選具有2-4個碳原子的酰硫基(如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、異丁酰硫基)。所述由可被酯化的羧基酯化得到的酯基，可例舉羧基與1-6個碳原子的烷基結(jié)合得到的基團，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基；羧基與3-6個碳原子的鏈烯基結(jié)合得到的基團，如烯丙氧羰基、2-丁烯氧羰基、2-戊烯氧羰基和3-己烯氧羰基；和羰基與芳烷基結(jié)合得到的基團，如芐氧羰基和苯乙氧羰基。所述可被酯化的膦酰基可例舉式P(O)(OR9)(OR10)所示的基團(R9和R10分別可例舉上述R1和R2中所給出的相同實例)。
上述通式(I)和(II)中作為Q2的可被取代的烴基或雜環(huán)基的取代基還可以在任何可能的位置上有1個或多個適宜的取代基，優(yōu)選1-3個取代基。這些取代基包括低級(C1-6)烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基)，低級鏈烯基(如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基)，低級炔基(如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基)，環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基)，芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基)，芳香雜環(huán)基，非芳香雜環(huán)基，芳烷基，氨基，N-單取代的氨基(如甲氨基、乙氨基、環(huán)己氨基、苯氨基)，N，N-二取代的氨基(如二甲氨基、二乙氨基、二丁氨基、二烯丙氨基、N-甲基-N-苯基氨基)，脒基，?；?，氨基甲酰基，N-單取代的氨基甲酰基(如甲氨基甲?；⒁野被柞；h(huán)己氨基甲?；⒈桨被柞；?，N，N-二取代的氨基甲?；?如二甲氨基甲酰基、二乙氨基甲酰基、二丁氨基甲?；?、二烯丙氨基甲?；?、N-甲基-N-苯基氨基甲?；?，氨磺?；琋-單取代的氨磺?；?如甲氨磺?；⒁野被酋；?、環(huán)己氨磺酰基、苯氨磺?；?，N，N-二取代的氨磺?；?如二甲氨磺?；?、二乙氨磺酰基、二丁氨磺?；?、二烯丙氨磺?；?、N-甲基-N-苯基氨磺酰基)，羧基，低級烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、)，羥基，低級烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基)，低級鏈烯氧基(如烯丙氧基羰基、2-丁烯基氧基羰基、2-戊烯基氧基羰基、3-己烯基氧基羰基、)，環(huán)烷氧基(如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基)，低級烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己硫基)，芳烷硫基，芳硫基，磺基，氰基，疊氮基，鹵原子(如氟、氯、溴、碘)，硝基，亞硝基及可被酯化的膦酰基。所述芳烷基是帶有芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基)為取代基的烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基)。所述芳烷硫基是帶有芳烷基為取代基的硫羥基；芳烷基可例舉上述給出的相同實例。所述芳硫基是帶有芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基)為取代基的硫羥基。所述芳香雜環(huán)基團、非芳香雜環(huán)基團和?；衫e上述作為Q2的烴基或雜環(huán)烴基的取代基中所給出的相同實例。所述可被酯化的膦?；墒絇(O)(OR11)(OR12)(R11和R12可分別例舉上述R1和R2中所給出的相同實例)表示。
上述通式(I)和(III)中的Q2優(yōu)選氫，1-6個碳原子的低級烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基)，低級(C3-7)環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基)等，更優(yōu)選氫和1-6個碳原子的低級烷基(尤其更優(yōu)選1-3個碳原子的低級烷基)。
通式(I)中，式-CON(Q1)(Q2)基可結(jié)合在a位或b位，但優(yōu)選結(jié)合在a位。
上述通式(I)的化合物優(yōu)選是通式(I′)化合物 其中A環(huán)是可被取代的苯環(huán)；Y代表組成5-7元B環(huán)的二價基團；W′表示一個鍵或亞烷基鏈；R1和R2可以相同或不同，代表氫或低級烷基，或者二者結(jié)合在一起形成環(huán)。
本發(fā)明的化合物可例舉7-環(huán)己基-N-(4-二乙氧基磷酰甲基苯基)-3，4-二氫萘-2-甲酰胺，7-環(huán)己基-N-(4-二甲氧基磷酰甲基苯基)-3，4-二氫萘-2-甲酰胺，N-(4-二乙氧基磷酰甲基苯基)-萘-2-甲酰胺，N-(4-二乙氧基磷酰甲基苯基)-6，7-亞甲二氧基-2-氧代色烯-3-甲酰胺，7-環(huán)己基-N-(4-三亞甲二氧基磷酰甲基苯基)-3，4-二氫萘-2-甲酰胺，7-環(huán)己基-N-(4-四亞甲二氧基磷酰甲基苯基)-3，4-二氫萘-2-甲酰胺，N-(4-二乙氧基磷酰甲基苯基)-3，4-二氫萘-2-甲酰胺，7-苯基-N-(4-三亞甲二氧基磷酰甲基苯基)-3，4-二氫萘-2-甲酰胺和7-苯基-N-(4-四亞甲二氧基磷酰甲基苯基)-3，4-二氫萘-2-甲酰胺。
本發(fā)明的包括通式(I′)的通式(I)化合物的鹽優(yōu)選藥學上可接受的鹽，例如與無機堿、有機堿、無機酸、有機酸及堿性或酸性氨基酸形成的鹽。優(yōu)選的與無機堿形成的鹽包括堿金屬鹽，如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽和鎂鹽；鋁鹽和銨鹽。優(yōu)選的與有機堿形成的鹽包括與三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺和N，N′-二芐基亞乙基二胺形成的鹽。優(yōu)選的與無機酸形成的鹽包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸形成的鹽。優(yōu)選的與有機酸形成的鹽包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸形成的鹽。優(yōu)選的與堿性氨基酸形成的鹽包括與精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸形成的鹽。優(yōu)選的與酸性氨基酸形成的鹽包括與天冬氨酸和谷氨酸形成的鹽。
本發(fā)明的通式(I)化合物或其鹽(下文簡稱為化合物(I)，包括化合物(I)的鹽和通式(I′)化合物及其鹽)可經(jīng)口或不經(jīng)口施用，可單獨或與藥理學上可接受的載體配合施用，施用形式可以是固體制劑，如片劑、膠囊、顆粒劑和粉劑或液體制劑，如糖漿和注射劑。
藥理學上可接受的載體是制藥學領(lǐng)域中常用的各種有機或無機載體物質(zhì)，對固體制劑而言，包括賦形劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑；對液體制劑而言，包括溶劑、助溶劑、助懸劑、等滲劑、緩沖劑和緩和劑(soothingagent)。如果需要可以使用其它藥用添加劑，如防腐劑、抗氧化劑、著色劑和甜味劑。優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、結(jié)晶纖維素和輕質(zhì)硅酸酐。優(yōu)選的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石和膠態(tài)硅石。優(yōu)選的粘合劑包括結(jié)晶纖維素、蔗糖、D-甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。優(yōu)選的崩解劑包括淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(crosscalmellosesodium)和羧甲基淀粉鈉。優(yōu)選的溶劑包括注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、芝麻油和玉米油。優(yōu)選的助溶劑包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽甾醇、三乙醇胺、碳酸鈉和檸檬酸鈉。優(yōu)選的助懸劑包括表面活性劑，如硬脂酰三乙醇胺、月桂硫基酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、氯化芐烷銨、氯化苯齊松和單硬脂酸甘油酯，和親水性聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素。優(yōu)選的等滲劑包括氯化鈉、甘油和D-甘露醇。優(yōu)選的緩沖劑包括磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽和檸檬酸鹽的緩沖溶液。優(yōu)選的緩和劑包括芐醇。優(yōu)選的防腐劑包括對羥苯甲酸酯類、氯代丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫乙酸和山梨酸。優(yōu)選的抗氧化劑包括亞硫酸鹽和抗壞血酸。
本發(fā)明還提供制備化合物(I)的方法。
化合物(I)可用如下文所述的已知方法制備。通式(II)、(III)、(I-1)和(I-2)化合物的鹽與化合物(I)的鹽相同。
在下述各反應(yīng)中，當原料化合物具有氨基、羧基或羥基取代基時，它們可帶有肽化學中常用的保護基。反應(yīng)完畢后，按需除去保護基可獲得目標化合物。
氨基保護基的例子包括任意取代的C1-6烷基羰基(如甲?；?、甲基羰基和乙基羰基)，苯基羰基，C1-6烷氧基羰基(甲氧羰基和乙氧羰基)，苯氧羰基(如苯甲酰氧羰基)，C7-10芳烷基-羰基(如芐氧羰基)，三苯甲游基和鄰苯二甲酰基。它們的取代基的例子包括鹵原子(如氟、氯、溴和碘)，C1-6烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基和丁基羰基)和硝基，取代基的數(shù)目可以是約1-3個。
羧基保護基的例子包括C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基)，苯基，三苯甲游基和甲硅烷基。它們的取代基的例子包括鹵原子(如氟、氯、溴和碘)，C1-6烷基羰基(甲?；谆驶?、乙基羰基和丁基羰基)和硝基，取代基的數(shù)量可以是約1-3個。
羥基保護基的例子包括任意取代的C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基)，苯基，C7-10芳烷基(如芐基)，C1-6烷基羰基(如甲酰基、甲基羰基和乙基羰基)，苯氧基羰基，C7-10芳烷氧羰基(如芐氧羰基)，吡喃基，呋喃基和甲硅烷基。使用鹵原子(如氟、氯、溴和碘)，C1-6烷基，苯基，C7-10芳烷基和硝基作為上述取代基。取代基的數(shù)目可以是約1-4個。
可運用公知的方法或與其相似的方法引入或除去保護基(例如<有機化學中的保護基團>(J.F.W.McOmie等人，Plenum出版社)中所述的方法)。更具體地說，這些保護基通過用例如酸、堿、還原、紫外線、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸鈉、氟化四丁基銨或乙酸鈀去除。
方法A 其中的符號與上面給出的定義相同。
在該方法中，由化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)制備化合物(I-1)。
按常規(guī)的肽合成方法進行化合物(II)和化合物(III)的縮合反應(yīng)?？蛇x擇任意已知的方法合成該肽。這些方法包括由M.Bodansky和M.A.Ondetti在<肽合成>(Interscience出版社，紐約(1966))中和F.M.Finn和K.Hofmann在<蛋白質(zhì)>，第2卷(H.Nenrath和R.L.Hill編輯，Academic Press Inc.，紐約(1976))中和Nobuo Izumiya等人在Peptide(Gosei No Kiso To Jikken，(日語)，Maruzen(1985)中描述的方法，這些方法分別是疊氮化物法，氯化物法，酸酐法，混合酸酐法，DCC法，活化酯法，采用Woodward試劑K法，羰基二咪唑法，氧化還原法，DCC/HONB法和采用氰基磷酸二乙酯(diethylphosphoro cyanidate)(DEPC)法。該縮合反應(yīng)可在溶劑中進行。該溶劑可例舉無水或水合N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，吡啶，氯仿，二氯甲烷，四氫呋喃，二氧六環(huán)，乙腈和它們的適宜混合物。反應(yīng)溫度一般在約-20℃至50℃，優(yōu)選在約-10℃至30℃。反應(yīng)時間一般為約1至100小時，優(yōu)選為約2至40小時。
如此得到的膦酸酯衍生物(I-1)可采用已知的分離和純化方法進行分離和純化，如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、再溶解和色譜方法。
方法B 其中Q1″表示式-X-P(O)(OH)2；其它符號與上面給出的定義相同。
在該方法中，使方法A制備的膦酸酯衍生物(I-1)進行水解反應(yīng)得到相應(yīng)的膦酸(I-2)。
該反應(yīng)使用無機酸如鹽酸或氫溴酸或或者鹵代三烷基硅烷在不會對反應(yīng)產(chǎn)生干擾的溶劑中進行。
當使用無機酸如鹽酸或氫溴酸時，有用的溶劑包括醇類，如甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇、丙醇和丁醇、水和它們的混合物。一般使用過量的酸，反應(yīng)溫度一般在約0至150℃，優(yōu)選在約30-100℃，反應(yīng)時間是約1-50小時。
當使用鹵代烷基硅烷如氯代三甲基硅烷、溴代三甲基硅烷或碘代三甲基硅烷時，有用的溶劑包括鹵代烴如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷、乙腈和它們的混合物。
對于每當量化合物(I-1)而言，鹵代烷基硅烷的用量一般是約1-10當量，優(yōu)選約2-5當量。反應(yīng)溫度一般在約-30至100℃，優(yōu)選在約-10至50℃，反應(yīng)時間一般為約30分鐘到100小時。
可使用堿如氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、氨或有機胺進行常規(guī)處理，將如此得到的膦酸轉(zhuǎn)化成鹽。
如此得到的膦酸衍生物(I-2)可采用已知的分離和純化方法進行分離和純化，如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、再溶解和色譜方法。
方法A的原料化合物(II)可以是公知的化合物，或者可容易地按照科技文獻或?qū)＠墨I中所述的方法[如<有機合成>，第26卷第28頁(1946)；日本專利未審公開說明書第230570/1989號，Bull.Soc.Chim.Fr.，第512頁(1950)；<有機合成>，合訂第3卷第165頁(1955)]或者它們的改良法來合成。例如，又以通式(II-1)表示的通式(II)化合物可采用方法C-1和C-2制備。
方法C-1 在上述分子式中，G代表低級烷基；Y′代表形成5至8元B環(huán)的不含不飽和鍵的二價基團；其它符號與上面給出的定義相同。
低級烷基G可例舉上述R1和R2中給出的低級烷基基團的相同例子，但具有1-4個碳原子。
在該方法中，首先在多磷酸的存在下加熱通式(IV)化合物，或者使用亞硫酰氯、草酰氯、磷酰氯、五氯化磷等將式(IV)化合物轉(zhuǎn)化成酰氯，之后按照常規(guī)Friedel-Crafts反應(yīng)法，使其環(huán)化得到化合物(V)。然后在堿的存在下，將化合物(V)與碳酸酯反應(yīng)得到酮酯(VI)。通過催化氫化或用硼氫化鈉還原等將化合物(VI)轉(zhuǎn)化為化合物(VII)。酯水解反應(yīng)之后，在酸存在下，加熱化合物(VII)得到不飽和羧酸(II-1)。
作為方法C的合成中間體的大多數(shù)化合物(V)是文獻已知的。例如，它們被記載于<化學與藥物學通報>，第26卷504頁(1978)；<化學與藥物學通報>，第31卷2349頁(1983)；<化學與藥物學通報>，第32卷130頁(1984)和<日本農(nóng)業(yè)化學會志>，第26卷28頁(1946)?？刹捎梅椒–-1將這些化合物轉(zhuǎn)化為化合物(II-1)。
方法C-2 其中的符號與上述給出的定義相同。
在該方法中，首先用已知方法將通式(V)化合物轉(zhuǎn)化為氰醇(VIII)，然后進行脫水反應(yīng)，得到化合物(IX)。之后再使化合物(IX)進行已知的酸或堿水解反應(yīng)，得到化合物(II-2)。
化合物(III-1)，R3和R4結(jié)合形成環(huán)的通式(III)的一種化合物，例如可通過方法D制備。
方法D 在上述分子式中，符號與上面給出的定義相同。
在該方法中，使通式(X)的化合物與氯化劑反應(yīng)，然后與二醇(XI)反應(yīng)得到化合物(XII)。再將化合物(XII)還原成化合物(III-1)。
化合物(X)的氯化在適宜溶劑或沒有溶劑的情況下進行。溶劑可例舉芳香烴類，如苯、甲苯和二甲苯，醚類，如二噁烷、四氫呋喃和二甲氧基乙烷，吡啶，氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷和它們的混合物。氯化劑包括亞硫酰氯、草酰氯、磷酰氯和五氯化磷，優(yōu)選亞硫酰氯和草酰氯。反應(yīng)在有催化量的N，N-二甲基甲酰胺存在下進行是有益的。反應(yīng)溫度一般在約-100至150℃，優(yōu)選在約-80至100℃。對于每摩爾當量的化合物(X)而言，氯化劑的用量一般是約1-10摩爾當量，優(yōu)選是約1-5摩爾當量。反應(yīng)時間一般在0.5-10小時。之后再與二醇(XI)反應(yīng)，得到化合物(XII)。該反應(yīng)在堿的存在下在適宜溶劑中進行。溶劑可例舉芳香烴類，如苯、甲苯和二甲苯，醚類，如二烷、四氫呋喃和二甲氧基乙烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷和它們的混合物。堿可例舉堿金屬鹽，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉；胺類，如吡啶、三乙胺和N，N-二甲基苯胺；氫化鈉和氫化鉀。對于每摩爾當量化合物(X)而言，堿的用量優(yōu)選為約1-5摩爾當量。對于每摩爾當量化合物(X)而言，二醇的用量優(yōu)選為約1-5摩爾當量。該反應(yīng)一般在約-80至150℃之間，優(yōu)選約-80至80℃之間進行約1至50小時。
化合物(XII)的還原反應(yīng)可采用已知方法進行?？刹捎玫姆椒òㄓ媒饘贇浠镞€原法，用金屬-氫配合化合物還原法，用乙硼烷或取代硼烷的還原法和催化氫化方法。換句話說，該反應(yīng)通過使化合物(XII)與還原劑反應(yīng)實現(xiàn)。還原劑包括堿金屬硼氫化物(如硼氫化鈉、硼氫化鋰)；金屬-氫配合化合物，如氫化鋁鋰；金屬氫化物，如氫化鈉；有機錫化合物(如氫化三苯基錫)；金屬和金屬鹽，如鎳化合物和鋅化合物；基于過渡金屬如鈀、鉑或銠和氫結(jié)合的催化還原劑；及乙硼烷。有益的是采用過渡金屬如鈀、鉑或銠與氫結(jié)合通過催化還原進行該反應(yīng)。該反應(yīng)在不影響反應(yīng)的有機溶劑中進行。這類溶劑包括芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴，如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷；醚類，如乙醚、四氫呋喃和二噁烷；醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和2-甲氧基乙醇；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺，和它們的混合物，根據(jù)還原劑加以適當選擇。反應(yīng)溫度一般在約-20至150℃之間，優(yōu)選在約0至100℃之間；反應(yīng)時間是約1至24小時。
如此得到的化合物(III-1)可采用已知的分離和純化方法進行分離和純化，如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、再溶解和色譜方法。
化合物(I)可用于預(yù)防和治療人類和非人類動物(如小鼠、大鼠、貓、狗、兔、牛、豬)的各種代謝性骨骼疾病，如骨質(zhì)疏松，因為它能有效地刺激骨的生成。由于其低毒性，化合物(I)可安全地使用。例如當給小鼠口服施用100mg/kg，或腹膜內(nèi)施用50mg/kg劑量的下述實施例1的化合物時，沒有死亡發(fā)生。同樣，給小鼠口服施用300mg/kg，或腹膜內(nèi)施用200mg/kg劑量的實施例45的化合物時，也沒有死亡發(fā)生。
化合物(I)可用作骨生成刺激劑，如用作預(yù)防/治療劑用于骨生成(骨形成)，或者骨折愈合促進劑。
施用活性成分化合物(I)的每日劑量取決于患者的癥狀和體重及施用方法，對于成年患者(體重50kg)，口服的每日劑量是5-1000mg，優(yōu)選10-600mg，每日分1-3次服用。
由于化合物(I)可有效地促進骨的生成，它可有益地用于預(yù)防和治療人類或非人類動物的各種代謝性骨骼疾病，如骨質(zhì)疏松。
實現(xiàn)本發(fā)明的最佳方式下文將通過測試實施例、參考實施例和研究實施例更詳細地描述本發(fā)明，但這些實施例并不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
測試實施例刺激骨形成作用使用由正常大鼠的股骨骨髓制備的基質(zhì)細胞，測定其堿性磷酸酶活性作為骨生成指數(shù)。具體地說，將按照Maniatopoulos等人的方法[<細胞組織研究>，第254卷第317頁(1988)]由7周齡雄性Sprague-Dawley大鼠的股骨骨髓制備的基質(zhì)細胞在含有地塞米松(10-7M)和β-甘油磷酸(10-2M)的α-MEM(最低必需培養(yǎng)基)溶液中培養(yǎng)，以使其在體外生成礦化似骨組織。一周后，將試驗化合物(10-7M或10-5M)加到融合細胞中，然后再在上述培養(yǎng)基中培養(yǎng)10至14天。用磷酸鹽緩沖液沖洗后，把細胞刮到0.2％Nonidet P-40中，對其進行聲處理并在3000rpm下離心10分鐘。采用Lowry等人的方法[<生物化學雜志>，第207卷第19頁(1954)]分析所得上清液的堿性磷酸酶活性。得到的值在表1中以平均值±標準誤差的形式給出。用Student′s t-檢驗對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。表1(1)實驗1
**；與對照相比p＜0.01(2)實驗2
**；與對照相比p＜0.01(3)實驗3
**；與對照相比p＜0.01如上所述，化合物(I)對成骨細胞表型的表達表現(xiàn)出顯著的刺激作用，可用作代謝性骨骼疾病包括骨質(zhì)疏松的預(yù)防/治療劑。在矯形外科領(lǐng)域中，任何具有骨生成刺激活性的化合物皆可用于治療骨折、骨骼缺損和骨骼疾病，如骨質(zhì)疏松?？深A(yù)計它們在牙科學領(lǐng)域包括由于牙周炎導(dǎo)致的牙周組織缺損的修復(fù)、人工齒根的穩(wěn)固、邊緣形成和裂腭的修復(fù)中也有效果。
下列參考實施例和實施例中的室溫范圍是從約15℃至約25℃。
參考實施例1在冰冷卻條件下，往粉狀無水氯化鋁(16.0g)的1，2-二氯乙烷(160ml)懸浮液中滴加乙基琥珀酰氯(19.8g)，然后滴加苯基環(huán)己烷(16.0g)?；亓?.5小時后，將該反應(yīng)混合物傾入6N鹽酸(50ml)中，然后攪拌1小時。收集有機層，而將水層用二氯甲烷萃取。將萃取液與有機層合并，合并的有機層依次用3N鹽酸、水和鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)，之后蒸除溶劑。然后將殘余的油狀物進行硅膠柱色譜，以乙酸乙酯-己烷(1∶9，v/v)洗脫，得到3-(4-環(huán)己基苯甲酰)丙酸乙酯(14.3g，50％)，然后在己烷中重結(jié)晶得到無色棱晶，熔點是54-55℃。
參考實施例2用參考實施例1的相同方式，由鄰二甲苯和乙基琥珀酰氯得到3-(3，4-二甲基苯甲酰)丙酸乙酯，為油狀物。
NMR(δppm，CDCl3)1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，2.31(6H，s)，2.74(2H，t，J＝6.7Hz)，3.28(2H，t，J＝6.7Hz)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，7.18-7.26(1H，m)，7.69-7.75(2H，m)參考實施例3往3-(4-環(huán)己基苯甲酰)丙酸乙酯(19.6g)的甲醇(150ml)溶液中加入2N氫氧化鉀(102ml)，然后在室溫攪拌1.5小時。將該反應(yīng)混合物傾入水(200ml)中，用濃鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水洗并干燥(MgSO4)，之后蒸除溶劑，得到3-(4-環(huán)己基苯甲酰)丙酸(10.8g，61％)，然后用異丙醚重結(jié)晶，得到無色棱晶，熔點是140-141℃。
參考實施例4按參考實施例3的方式處理3-(3，4-二甲基苯甲酰)丙酸乙酯，得到3-(3，4-二甲基苯甲酰)丙酸，然后在異丙醚中重結(jié)晶，得到無色棱晶，熔點是131-132℃。
參考實施例5在冰冷卻條件下，往琥珀酸酐(33.02g)、粉狀無水氯化鋁(88.0g)、硝基苯(50ml)和1，2-二氯乙烷(150ml)的混合物中滴加異丙基苯(40.0g)。回流2小時后，將該反應(yīng)混合物傾入冰水中，加入濃鹽酸(80ml)，然后攪拌1小時。收集有機層，同時用二氯甲烷萃取水層。將萃取液與有機層合并，并用水洗，干燥(MgSO4)，之后蒸除溶劑。用己烷過濾收集殘余結(jié)晶，得到3-(4-異丙基苯甲酰)丙酸(30.9g，43％)，然后用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到淺棕色棱晶，熔點是142-144℃。
參考實施例6在室溫和常壓下，在5％鈀碳(50％濕，3.0g)存在下，氫化3-(4-環(huán)己基苯甲酰)丙酸(10.7g)、乙酸(100ml)和高氯酸(2.3ml)的溶液。過濾除去催化劑后，減壓下濃縮濾液。加入水(100ml)后，殘留物用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗，并干燥(MgSO4)，蒸除溶劑后，得到油狀4-(4-環(huán)己基苯基)丁酸(10.4g，100％)。
NMR(δppm，CDCl3)1.35-1.82(10H，m)，2.00(2H，t，J＝7Hz)，2.35(2H，t，J＝7Hz)，2.47(1H，寬單峰)，2.62(2H，t，J＝7Hz)，7.12(4H，s)，9.06(1H，寬單峰)參考實施例7以參考實施例6的方式催化氫化3-(4-異丙基苯甲酰)丙酸，得到4-(4-異丙基苯基)丁酸，然后在己烷中重結(jié)晶，得到無色棱晶，熔點是50-51℃。
參考實施例8以參考實施例6的方式催化氫化3-(3，4-二甲基苯甲酰)丙酸，得到4-(3，4-二甲苯基)丁酸，然后在二氯甲烷-己烷中重結(jié)晶，得到無色棱晶，熔點是50-51℃。
參考實施例9往4-(4-環(huán)己基苯基)丁酸(10.2g)、亞硫酰氯(7.4g)和甲苯(50ml)的混合物中加入吡啶(1滴)?；亓?.5小時后，減壓蒸除溶劑。殘余物溶于二氯甲烷(20ml)中；在冰冷卻條件下，將該溶液滴加到粉狀無水氯化鋁(8.3g)在二氯甲烷(100ml)中的懸浮液中。室溫攪拌3小時后，將反應(yīng)混合物傾入1.2N鹽酸(150ml)中，然后攪拌30分鐘。收集有機層，同時水層用二氯甲烷萃取。將萃取液與有機層合并，并依次用水和鹽水洗，并干燥(MgSO4)，之后蒸除溶劑。將殘余的油狀物進行硅膠柱色譜，用乙酸乙酯-己烷(1∶10，v/v)洗脫，得到油狀7-環(huán)己基-1-四氫萘酮(9.4g，100％)。
NMR(δppm，CDCl3)1.40-1.79(10H，m)，2.10(2H，m)，2.52(1H，寬單峰)，2.64(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，7.16(1H，d，J＝9Hz)，7.33(1H，dd，J＝8 & 2Hz)，7.90(1H，d，J＝2Hz)參考實施例10按參考實施例9的相同方式處理4-(4-異丙基苯基)丁酸，得到油狀7-異丙基-1-四氫萘酮。
NMR(δppm，CDCl3)1.25(6H，d，J＝7Hz)，2.11(2H，m)，2.64(2H，t，J＝6.8Hz)，2.89-2.96(3H，m)，7.18(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.0 & 2.2Hz)，7.91(1H，d，J＝2.2Hz)參考實施例11按參考實施例9的相同方式處理4-(3，4-二甲苯基)丁酸，得到6，7-二甲基-1-四氫萘酮，然后在己烷中重結(jié)晶，得到無色棱晶，熔點是47-48℃。
參考實施例12使7-環(huán)己基-1-四氫萘酮(9.4g)、甲醇鈉(8.9g)和碳酸二甲酯(65ml)的混合物在氮氣流下回流30分鐘。反應(yīng)混合物冷卻后，過濾收集得到的結(jié)晶，并將其懸浮于乙酸乙酯(250ml)中，然后加入6N鹽酸(50ml)。收集有機層，同時水層用乙酸乙酯萃取。將萃取液和有機層合并，依次用水和鹽水洗并干燥(MgSO4)，之后蒸除溶劑，得到油狀7-環(huán)己基-1-四氫萘酮-2-甲酸甲酯(8.6g，74％)。
NMR(δppm，CDCl3)1.37-1.80(10H，m)，2.27-2.77(4H，m)，2.54(1H，寬單峰)，2.80(3H，m)，2.99(1H，t，J＝6Hz)，7.10-7.40(2H，m)，7.65(0.5H，d，J＝2Hz)，7.89(0.5H，d，J＝2Hz)
參考實施例13以參考實施例12的方式處理7-異丙基-1-四氫萘酮，得到油狀7-異丙基-1-四氫萘酮-2-甲酸甲酯。
NMR(δppm，CDCl3)1.21-1.29(6H，m)，2.35-3.03(5H，m)，3.61(1/4H，dd，J＝10.0 & 5.2Hz)，3.78(3/4H，s)，3.82(9/4H，s)，7.07-7.92(3H，m)，12.47(3/4H，s)參考實施例14以參考實施例12的相同方式處理6，7-二甲基-1-四氫萘酮，得到6，7-二甲基-1-四氫萘酮-2-甲酸甲酯，然后在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到無色棱晶，熔點是80-81℃。
參考實施例15以參考實施例12的相同方式處理5，7-二甲基-1-四氫萘酮，得到油狀5，7-二甲基-1-四氫萘酮-2-甲酸甲酯。
NMR(δppm，CDCl3)2.26(3H，s)，2.32(3H，s)，2.30-3.00(4H，m)，3.58(1/2H，dd，J＝10.0 & 5.0Hz)，3.77(3/2H，s)，3.82(3/2H，s)，7.03(1/2H，s)，7.20(1/2H，s)，7.51(1/2H，s)，12.40(1/2H，s)參考實施例16將7-環(huán)己基-1-四氫萘酮-2-甲酸甲酯(8.6g)溶于二氯甲烷(40ml)-甲醇(50ml)中。在室溫下，往該溶液中逐漸加入硼氫化鈉(1.13g)。將該反應(yīng)混合物傾入水(80ml)中并用二氯甲烷萃取。該二氯甲烷層依次用水和鹽水洗，并干燥(MgSO4)，之后蒸除溶劑。將殘余的油狀物溶于甲醇(40ml)，然后在室溫滴加2N NaOH(45ml)并攪拌1小時。反應(yīng)混合物用乙醚洗；水層以濃鹽酸酸化并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層依次用水和鹽水洗并干燥(MgSO4)，之后蒸除溶劑。往該殘余的油狀物中加入二噁烷(25ml)和濃鹽酸(4.2ml)，然后在90℃攪拌40分鐘，再在減壓下濃縮該混合物。加入水后，殘余物用乙酸乙酯萃取。該乙酸乙酯層依次用水和鹽水洗，并干燥(MgSO4)，隨后蒸除溶劑，得到7-環(huán)己基-3，4-二氫萘-2-甲酸(1.57g，20％)，然后在乙醇中重結(jié)晶，得到無色棱晶，熔點是179-180℃。
參考實施例17以參考實施例16的相同方式處理7-異丙基-1-四氫萘酮-2-甲酸甲酯，得到7-異丙基-3，4-二氫萘-2-甲酸，然后在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到無色針晶，熔點是160-162℃。
參考實施例18以參考實施例16的相同方式處理6，7-二甲基-1-四氫萘酮-2-甲酸甲酯，得到3，4-二氫-6，7-二甲基萘-2-甲酸，然后在氯仿-己烷中重結(jié)晶，得到無色棱晶，熔點是222-223℃。
參考實施例19以參考實施例16的相同方式處理5，7-二甲基-1-四氫萘酮-2-甲酸甲酯，得到3，4-二氫-5，7-二甲基萘-2-甲酸，然后在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到無色針晶，熔點是194-195℃。
參考實施例20將4-硝基芐基膦酸(37.40g)、亞硫酰氯(150ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)的混合物回流5小時，然后減壓濃縮。將該殘余物溶于四氫呋喃(500ml)；在-78℃用15分鐘往該溶液中滴加乙二醇(10.69g)的乙腈(90ml)溶液。然后在相同溫度下用15分鐘滴加吡啶(28.61g)；并在室溫攪拌該混合物15小時。過濾出不溶性物質(zhì)后，減壓濃縮濾液；將殘余物溶于氯仿(400ml)。將預(yù)先濾出的不溶性物質(zhì)分配到水(800ml)和氯仿(200ml)中；收集氯仿層。將上述殘余物溶液與該氯仿層合并，依次用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗，并干燥(MgSO4)。混合物用活性炭處理，蒸除溶劑，得到2-(4-硝基芐基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)戊烷(dioxaphosphoran)-2-氧化物(8.86g，21％)，然后用乙醇-己烷重結(jié)晶，得到無色片狀物，熔點是144-145℃。
參考實施例21在-78℃下，將草酰氯(22.09g)滴加到4-硝基芐基膦酸(17.99g)、吡啶(13.76g)和四氫呋喃(500ml)的混合物中。將該混合物在-78℃攪拌30分鐘后，再在室溫攪拌1.5小時，濾除不溶性固體。將濾液在減壓下濃縮；將殘余的油狀物溶于四氫呋喃(500ml)中。在-78℃用15分鐘往該溶液中滴加1，3-丙二醇(2.58g)的乙腈(30ml)溶液。然后在相同溫度下用5分鐘滴加吡啶(5.62g)；將該混合物在室溫攪拌15小時。過濾除去不溶物后，減壓濃縮濾液。將殘余物進行硅膠柱色譜，用乙酸乙酯-氯仿-甲醇(10∶10∶1，v/v)洗脫，得到2-(4-硝基芐基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷(dioxaphosphorinan)-2-氧化物(5.62g，26％)，然后在乙醇-己烷中重結(jié)晶，得到無色針晶，熔點是144-145℃。
參考實施例22以參考實施例20的相同方式處理4-硝基芐基膦酸和2，2-二甲基-1，3-丙二醇，得到5，5-二甲基-2-(4-硝基芐基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重結(jié)晶，得到無色片狀物，熔點是176-177℃。
參考實施例23以參考實施例20的相同方式處理4-硝基芐基膦酸和2，4-戊二醇，得到4，6-二甲基-2-(4-硝基芐基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重結(jié)晶，得到無色針晶，熔點是152-153℃。
參考實施例24以參考實施例20的相同方式處理4-硝基芐基膦酸和1，4-丁二醇，得到2-(4-硝基芐基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)庚烷(dioxaphosphepan)-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重結(jié)晶，得到無色針晶，熔點是136-137℃。
參考實施例25以參考實施例20的相同方式處理4-硝基芐基膦酸和2-甲基-1，3-丙二醇，得到5-甲基-2-(4-硝基芐基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重結(jié)晶，得到無色棱晶，熔點是170-171℃。
參考實施例26以參考實施例20的相同方式處理4-硝基芐基膦酸和2-乙基-2-甲基-1，3-丙二醇，得到5-乙基-5-甲基-2-(4-硝基芐基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重結(jié)晶，得到無色棱晶，熔點是184-185℃。
參考實施例27以參考實施例20的相同方式處理4-硝基芐基膦酸和2，2-二乙基-1，3-丙二醇，得到5，5-二乙基-2-(4-硝基芐基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重結(jié)晶，得到無色棱晶，熔點是159-160℃。
參考實施例28以參考實施例20的相同方式處理4-硝基芐基膦酸和2-丁基-2-乙基-1，3-丙二醇，得到5-丁基-5-乙基-2-(4-硝基芐基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重結(jié)晶，得到無色棱晶，熔點是111-112℃。
參考實施例29在室溫和常壓下，在5％鈀/碳(50％濕，4.0g)存在下，氫化2-(4-硝基芐基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)戊烷-2-氧化物(8.56g)的甲醇(300ml)溶液。過濾除去催化劑后，減壓下濃縮濾液，得到2-(4-氨基芐基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)戊烷-2-氧化物(4.25g，57％)，然后在乙醇-己烷中重結(jié)晶，得到無色棱晶，熔點是183-184℃。
參考實施例30以參考實施例29的相同方式催化氫化2-(4-硝基芐基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，得到2-(4-氨基芐基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重結(jié)晶，得到無色針晶，熔點是172-173℃。
參考實施例31以參考實施例29的相同方式催化氫化5，5-二甲基-2-(4-硝基芐基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，得到2-(4-氨基芐基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重結(jié)晶，得到無色針晶，熔點是152-153℃。
參考實施例32以參考實施例29的相同方式催化氫化4，6-二甲基-2-(4-硝基芐基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，得到2-(4-氨基芐基)-4，6-二甲基-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重結(jié)晶，得到無色棱晶，熔點是160-161℃。
參考實施例33以參考實施例29的相同方式催化氫化2-(4-硝基芐基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)庚烷-2-氧化物，得到2-(4-氨基芐基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)庚烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重結(jié)晶，得到無色棱晶，熔點是128-129℃。
參考實施例34以參考實施例29的相同方式催化氫化5-甲基-2-(4-硝基芐基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，得到2-(4-氨基芐基)-5-甲基-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重結(jié)晶，得到無色針晶，熔點是158-159℃。
參考實施例35以參考實施例29的相同方式催化氫化5-乙基-5-甲基-2-(4-硝基芐基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，得到2-(4-氨基芐基)-5-乙基-5-甲基-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重結(jié)晶，得到無色針晶，熔點是130-131℃。
參考實施例36以參考實施例29的相同方式催化氫化5，5-二乙基-2-(4-硝基芐基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，得到2-(4-氨基芐基)-5，5-二乙基-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重結(jié)晶，得到無色棱晶，熔點是128-129℃。
參考實施例37以參考實施例29的相同方式催化氫化5-丁基-5-乙基-2-(4-硝基芐基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，得到2-(4-氨基芐基)-5-丁基-5-乙基-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重結(jié)晶，得到無色棱晶，熔點是90-91℃。
參考實施例38往芝麻酚(8.28g)、原甲酸乙酯(53.58g)和苯(120ml)的混合物中加入粉狀無水氯化鋁(12.0g)，然后在室溫攪拌1小時。然后將該混合物傾入5％鹽酸(180ml)中并在室溫下攪拌30分鐘。濾除不溶物后，濾液用乙醚萃取。乙醚層用水洗并干燥(MgSO4)，之后蒸除溶劑。將殘余物進行硅膠柱色譜，用乙酸乙酯-己烷(1∶8，v/v)洗脫，得到2-羥基-4，5-亞甲二氧基苯甲醛(3.48g，35％)，熔點是128-129℃。
參考實施例39將2-羥基-4，5-亞甲二氧基苯甲醛(1.16g)、丙二酸二乙酯(1.34g)、哌啶(0.3g)、乙酸(0.035ml)和乙醇(30ml)的混合物回流4小時。使反應(yīng)混合物冷卻后，過濾收集所得的結(jié)晶，得到6，7-亞甲二氧基-2-氧代-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(1.29g，70％)，熔點是200-201℃。
參考實施例40往6，7-亞甲二氧基-2-氧代-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(0.26g)的甲醇(20ml)懸浮液中加入2N氫氧化鉀(1.5ml)，然后在室溫攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物傾入水中并用鹽酸酸化；過濾收集所得結(jié)晶，得到6，7-亞甲二氧基-2-氧代-1-苯并吡喃-3-甲酸(0.1g，44％)，然后在N，N-二甲基甲酰胺-水中重結(jié)晶，得到淺黃色棱晶，熔點是279-280℃。
參考實施例41將硼氫化鈉(0.24g)于0℃加至5-硝基-2-噻酚甲醛(thiophenecarboxalde-hyde)(1.0g)和乙醇(30ml)的混合物中，然后將該混合物在同樣溫度下攪拌40分鐘。將反應(yīng)混合物傾入水中并用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層用水洗滌并干燥(MgSO4)，之后蒸除溶劑，得到2-羥基甲基-5-硝基噻酚(0.5g，49％)。
NMR(δppm，CDCl3)2.75(1H，br s)，4.88(2H，d，J＝5.2Hz)，6.93(1H，d，J＝4.2Hz)，7.81(1H，d，J＝4.2Hz).
參考實施例42將三溴化磷(PBr3)(10.45g)滴加到2-羥甲基-5-硝基噻吩(17.7g)和甲苯(150ml)的混合物中并使該混合物在70℃攪拌1.5小時。將該反應(yīng)混合物傾入水中并用乙醚萃取。醚層用水洗并干燥(MgSO4)，之后蒸除溶劑。殘余的油狀物上硅膠柱色譜，用氯仿洗脫得到油狀2-溴甲基-5-硝基噻吩(22.43g，92％)。
NMR(δppm，CDCl3)4.63(2H，s)，7.07(1H，d，J＝4.2Hz)，7.78(1H，d，J＝4.2Hz).
參考實施例43將2-溴甲基-5-硝基噻吩(10.0g)和亞磷酸三乙酯((C2H5O)3P)(8.49ml)的混合物攪拌回流3小時。將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將殘余物上硅膠柱色譜，用氯仿-甲醇(10∶1，v/v)洗脫，得到油狀2-二乙氧基磷酰甲基-5-硝基噻吩(11.91g，95％)。
NMR(δppm，CDCl3)1.27-1.38(6H，m)，3.36(2H，d，J＝21.6Hz)，4.05-4.21(4H，m)，6.95-6.99(1H，m)，7.79-7.82(1H，m).
參考實施例44以參考實施例29的相同方式催化氫化2-二乙氧基磷酰甲基-5-硝基噻吩，得到油狀5-氨基-2-二乙氧基磷酰甲基噻吩。
NMR(δppm，CDCl3)1.29(6H，t，J＝7Hz)，3.18(2H，d，J＝20.2Hz)，3.40-3.90(2H，br s)，4.06(2H，q，J＝7Hz)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，6.04(1H，d，J＝3.4Hz)，6.52(1H，m).
參考實施例45以參考實施例43的相同方式處理1-溴甲基-4-硝基萘和亞磷酸三甲酯((CH3O)3P)，得到(4-硝基-1-萘基)甲基膦酸二甲酯，然后在乙醇-己烷中重結(jié)晶，得到熔點是128-129℃的黃色棱晶。
參考實施例46以參考實施例29的方式催化氫化(4-硝基-1-萘基)甲基膦酸二甲酯，得到油狀(4-氨基-1-萘基)甲基膦酸二甲酯。
NMR(δppm，CDCl3)3.23(2H，br s)，3.55(2H，d，J＝22Hz)，3.55(3H，s)，3.61(3H，s)，6.75(1H，dd，J＝8 & 1Hz)，7.28(1H，dd，J＝8 & 4Hz)，7.43-7.58(2H，m)，7.82-7.87(1H，m)，8.00-8.05(1H，m).
參考實施例47以參考實施例43的相同方式處理1-溴甲基-4-硝基萘和亞磷酸三乙酯((C2H5O)3P)，得到(4-氨基-1-萘基)甲基膦酸二乙酯，然后在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到熔點是73-74℃的黃色棱晶。
參考實施例48以參考實施例29的方式催化氫化(4-硝基-1-萘基)甲基膦酸二乙酯，得到油狀(4-氨基-1-萘基)甲基膦酸二乙酯。
NMR(δppm，CDCl3)1.15(6H，t，J＝7Hz)，3.39(2H，br s)，3.53(2H，d，J＝21Hz)，3.83-3.98(4H，m)，6.74(1H，dd，J＝8 & 1Hz)，7.28(1H，dd，J＝8 & 4Hz)，7.41-7.57(2H，m)，7.81-7.86(1H，m)，8.03-8.08(1H，m).
參考實施例49以參考實施例43的相同方式處理2-溴甲基-5-硝基噻吩和亞磷酸三甲酯((CH3O)3P)，得到油狀2-二甲氧基磷酰甲基-5-硝基噻吩。
NMR(δppm，CDCl3)3.38(2H，d，J＝22Hz)，3.76(3H，s)，3.81(3H，s)，6.95-6.99(1H，m)，7.79-7.81(1H，m).
參考實施例50以參考實施例29的相同方式催化氫化2-二甲氧基磷酰甲基-5-硝基噻吩，得到油狀5-氨基-2-二甲氧基磷酰甲基噻吩。
NMR(δppm，CDCl3)3.20(2H，d，J＝20Hz)，3.70(3H，s)，3.76(3H，s)，6.03-6.05(1H，m)，6.51-6.54(1H，m).
參考實施例51以參考實施例1的相同方式處理叔丁基苯和乙基琥珀酰氯，得到油狀4-(4-叔丁基苯基)-4-氧代丁酸乙酯。
NMR(δppm，CDCl3)1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.34(9H，s)，2.75(2H，t，J＝6.6Hz)，3.30(2H，t，J＝6.6Hz)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.9 3(2H，d，J＝8Hz).
參考實施例52以參考實施例3的相同方式水解4-(4-叔丁基苯基)-4-氧代丁酸乙酯，得到4-(4-叔丁基苯基)-4-氧代丁酸，然后在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶得到熔點124-125℃的淺棕色棱晶。
參考實施例53以參考實施例6的相同方式催化氫化4-(4-叔丁基苯基)-4-氧代丁酸，得到4-(4-叔丁基苯基)丁酸，然后在己烷中重結(jié)晶得到熔點58-59℃的無色棱晶。
參考實施例54以參考實施例9的相同方式處理4-(4-叔丁基苯基)丁酸，得到7-叔丁基-1-四氫萘酮，然后在異丙醚中重結(jié)晶得到熔點101-102℃的無色棱晶。
參考實施例55以參考實施例12的相同方式處理7-叔丁基-1-四氫萘酮，得到油狀7-叔丁基-1-四氫萘酮-甲酸甲酯。
NMR(δppm，CDCl3)1.32(2.7H，s)，1.34(6.3H，s)，2.29-2.60(2H，m)，2.74-3.03(2H，m)，3.61(0.3H，dd，J＝10 & 5Hz)，3.79(0.9H，s)，7.11(0.7H，d，J＝8Hz)，7.19(0.3H，d，J＝8Hz)，7.37(0.7H，dd，J＝8 & 2Hz)，7.55(0.3H，dd，J＝8 & 2.2Hz)，7.84(0.7H，d，J＝2Hz)，8.06(0.3H，d，J＝2.2Hz)，12.49(0.7H，s).
參考實施例56以參考實施例16的相同方式處理7-叔丁基-1-四氫萘酮-甲酸甲酯，得到3，4-二氫-7-叔丁基萘-2-甲酸，然后在異丙醚中重結(jié)晶得到熔點185-186℃的無色棱晶。
參考實施例57以參考實施例1的相同方式處理聯(lián)苯和乙基琥珀酰氯，得到4-(4-苯基苯基)-4-氧代丁酸乙酯，然后在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶得到熔點100-101℃的黃色棱晶。
參考實施例58以參考實施例3的相同方式水解4-(4-苯基苯基)-4-氧代丁酸乙酯，得到4-(4-苯基苯基)-4-氧代丁酸，然后在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶得熔點187-189℃的無色棱晶。
參考實施例59以參考實施例6的相同方式催化氫化4-(4-苯基苯基)-4-氧代丁酸，得到4-(4-苯基苯基)丁酸，然后在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶得熔點120-121℃的無色棱晶。
參考實施例60以參考實施例9的相同方式處理4-(4-苯基苯基)丁酸，得到7-苯基-1-四氫萘酮，然后在異丙醚中重結(jié)晶得熔點68-69℃的無色棱晶。
參考實施例61以參考實施例12的相同方式處理7-苯基-1-四氫萘酮，得到油狀7-苯基-1-四氫萘酮-2-甲酸甲酯。
NMR(δppm，CDCl3)2.35-2.64(2H，m)，2.86(1.4H，t，J＝8Hz)，3.00-3.15(0.6H，m)，3.67(0.3H，dd，J＝10 & 4.8Hz)，3.80(0.9H，s)，3.84(2.1H，s)，7.23-7.77(7H，m)，8.06(0.7H，dd，J＝1.6Hz)，8.30(0.3H，d，J＝1.8Hz)，12.48(0.7H，s).
參考實施例62以參考實施例16的相同方式處理7-苯基-1-四氫萘酮-2-甲酸甲酯，得到3，4-二氫-7-苯基萘-2-甲酸，然后在乙醇中重結(jié)晶得到熔點208-209℃的無色棱晶。
參考實施例63以參考實施例1的相同方式處理1，2-二氫化茚和乙基琥珀酰氯，得到4-(5-(1，2-二氫化茚基))-4-氧代丁酸乙酯，然后在異丙醚中重結(jié)晶得到熔點51-52℃的無色棱晶。
參考實施例64以參考實施例3的相同方式水解4-(5-(1，2-二氫化茚基))-4-氧代丁酸乙酯，得到4-(5-(1，2-二氫化茚基))-4-氧代丁酸，然后在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶得熔點125-126℃的無色針晶。
參考實施例65以參考實施例6的相同方式催化氫化4-(5-(1，2-二氫化茚基))-4-氧代丁酸，得到4-(5-(1，2-二氫化茚基))丁酸，然后在己烷中重結(jié)晶得熔點57-58℃的無色棱晶。
參考實施例66以參考實施例9的相同方式處理4-(5-(1，2-二氫化茚基))丁酸，得到油狀2，3，5，6，7，8-六氫-1H-苯并[f]茚-5-酮(見下式)。 NMR(δppm，CDCl3)2.00-2.16(4H，m)，2.59-2.66(2H，m)，2.87-2.95(6H，m)，7.10(1H，s)，7.89(1H，s).
參考實施例67以參考實施例12的相同方式處理2，3，5，6，7，8-六氫-1H-苯并[f]茚-5-酮，得到2，3，5，6，7，8-六氫-5-氧代-1H-苯并[f]茚-6-甲酸甲酯(見下式)，然后在己烷中重結(jié)晶得熔點73-75℃的無色棱晶。 參考實施例68以參考實施例16的相同方式處理2，3，5，6，7，8-六氫-5-氧代-1H-苯并[f]茚-6-甲酸甲酯，得到2，3，5，6-四氫-1H-苯并[f]茚-7-甲酸(見下式)，然后在乙酸乙酯中重結(jié)晶得熔點227-228℃的無色結(jié)晶。 實施例1在冰冷卻條件下，往7-環(huán)己基-3，4-二氫萘-2-甲酸(0.51g)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(15ml)溶液中加入氰基磷酸二乙酯(DEPC)(0.36g)，然后攪拌30分鐘。再按順序加入4-氨基芐基膦酸二乙酯(0.54g)和三乙胺(0.22g)，隨后在冰冷卻條件下攪拌2小時，之后將反應(yīng)混合物傾入水中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水和鹽水洗，并干燥(MgSO4)，之后蒸除溶劑。殘余物上硅膠柱色譜，用乙酸乙酯-己烷(1∶2，v/v)洗脫，得到無色棱晶狀7-環(huán)己基-N-(4-二乙氧基磷酰甲基苯基)-3，4-二氫萘-2-甲酰胺(0.43g，45％)，熔點137-138℃。
實施例2在0℃下，將碘代三甲基硅烷[(CH3)3SiI](0.458g)加到7-環(huán)己基-N-(4-二乙氧基磷酰甲基苯基)-3，4-二氫萘-2-甲酰胺(0.5g)的四氯化碳(10ml)懸浮液中。在0℃攪拌1小時后再在室溫攪拌15小時，將該混合物減壓濃縮。往該殘余物中加入甲醇(6ml)；并在室溫下用1N鹽酸使該混合物酸化30分鐘。過濾收集所得結(jié)晶，并用甲醇-水重結(jié)晶得到淺黃色棱晶狀7-環(huán)己基-N-(4-膦酰甲基苯基)-3，4-二氫萘-2-甲酰胺(0.28g，63％)，熔點203-205℃。
實施例3將草酰氯(0.305g)加到7-環(huán)己基-3，4-二氫萘-2-甲酰胺(0.5g)的四氫呋喃(20ml)溶液中，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。在室溫攪拌1小時后，減壓濃縮該混合物。殘余物溶于四氫呋喃(20ml)中；并將該溶液滴加到3-氨基芐基膦酸二乙酯(0.54g)、三乙胺(0.223g)和四氫呋喃(20ml)的混合物中。在室溫攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物傾入水中并用氯仿萃取。氯仿層用水和鹽水洗并干燥(MgSO4)，之后蒸除溶劑。將殘余物上硅膠柱色譜，用氯仿-甲醇(20∶1，v/v)洗脫，得到無色結(jié)晶狀7-環(huán)己基-N-(3-二乙氧基磷酰甲基苯基)-3，4-二氫萘-2-甲酰胺(0.23g，24％)，熔點54-56℃。
實施例4以實施例3的相同方式使7-環(huán)己基-3，4-二氫萘-2-甲酰胺與2-氨基芐基膦酸二乙酯反應(yīng)，得到7-環(huán)己基-N-(2-二乙氧基磷酰甲基苯基)-3，4-二氫萘-2-甲酰胺(53％)，然后在乙醇-水中重結(jié)晶得熔點102-103℃的無色結(jié)晶。
實施例5-18以實施例3的相同方式制備表2中列出的化合物。
表2
實施例19-30以實施例3的相同方式制備表3中列出的化合物。表3 實施例31-33以實施例3的相同方式制備表4中列出的化合物。表4
實施例34-37以實施例3的相同方式制備表5中列出的化合物。表5
實施例38-44以實施例3的相同方式制備表6中列出的化合物。表6 實施例45-46以實施例1的相同方式制備表7中列出的化合物。表7 實施例47-76以實施例3的相同方式制備表8，9和10中列出的化合物。表8 表9 表10
制劑實施例采用下述配方制備含有本發(fā)明的式(I)化合物(或其鹽)為活性成分的骨生成促進劑(如骨質(zhì)疏松預(yù)防/治療劑，骨折愈合促進劑)1.膠囊(1)實施例1得到的化合物10mg(2)乳糖 90mg(3)微粉化纖維素 70mg(4)硬脂酸鎂 10mg每粒膠囊總重180mg將組份(1)，(2)和(3)與半量的組份(4)混合并制粒。往該顆粒中加入剩余的組份(4)，將該總混合物裝入膠囊中。
2.片劑(1)實施例32得到的化合物 10mg(2)乳糖 35mg(3)玉米淀粉 150mg(4)微粉化纖維素 30mg(5)硬脂酸鎂5mg每片總重230mg將組份(1)，(2)和(3)與三分之二份的組份(4)和半量的組份(5)混合并制粒。往該顆粒中加入剩余的組份(4)和(5)，用壓片機將該總混合物壓片。
工業(yè)實用性式(I)化合物由于其能有效地促進骨的生成，可有益地用于預(yù)防和治療人類和非人類動物的各種代謝性骨骼疾病例如骨質(zhì)疏松。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其鹽 其中A環(huán)是可以被取代的苯環(huán)；Y是組成5-8元B環(huán)的二價基團；Q1是式(i)基團 式(i)中X是一個鍵或二價基團；R1和R2可以相同或不同，它們是氫或低級烷基或者可結(jié)合在一起形成環(huán)；Q2是氫，可被取代的烴基或可被取代的雜環(huán)基團；式-CON(Q1)(Q2)基團與a位或b位碳原子相連。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是二價烴基并且Y是組成5-7元B環(huán)的二價基團。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Q1是式 基團，其中E′是二價芳香烴基；W′是一個鍵或亞烷基；R1和R2可以相同或不同，它們是氫或低級烷基，或者可以結(jié)合在一起形成環(huán)。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中二價芳香烴基是二價單環(huán)芳香烴基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中二價芳香單環(huán)烴基是亞苯基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2都是鏈狀低級烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中低級烷基具有1至6個碳原子。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2都是乙基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2都是甲基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2結(jié)合在一起形成-Z-，其中Z表示可帶有側(cè)鏈的鏈長是2-4個原子的碳鏈。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中Z是-(CH2)3-。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中Q2是氫或低級烷基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是亞烷基鏈。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中亞烷基鏈是-(CH2)2-。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中式-CON(Q1)(Q2)基團與a位碳原子相連。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中A環(huán)被烷基或芳香烴基取代。
17.權(quán)利要求1的化合物，它是式(I＇) 的化合物或其鹽，其中W′是一個鍵或亞烷基，并且其它符號如權(quán)利要求1中所定義。
18.權(quán)利要求1的化合物，它是7-環(huán)己基-N-(4-二乙氧磷酰甲基苯基)-3，4-二氫萘-2-甲酰胺。
19.權(quán)利要求1的化合物，它是7-苯基-N-(4-二乙氧磷酰甲基苯基)-3，4-二氫萘-2-甲酰胺。
20.權(quán)利要求1的化合物，它是7-苯基-N-(4-二甲氧磷酰甲基苯基)-3，4-二氫萘-2-甲酰胺。
21.一種制備式(I)化合物或其鹽的方法 式(I)中，A環(huán)是可被取代的苯環(huán)；Y是組成5-8元B環(huán)的二價基團；Q1是式(i)基團 式(i)中X是一個鍵或二價基團；R1和R2可以相同或不同，它們是氫或低級烷基或者可以結(jié)合在一起形成環(huán)；Q2是氫，可被取代的烴基或可被取代的雜環(huán)基團；式-CON(Q1)(Q2)基團與a位或b位碳原子相連，該方法是將式(II) [式(II)中，Y是組成5-8元B環(huán)的二價基團；A環(huán)是可被取代的苯環(huán)；-COOH基團與a或b位碳原子相連]化合物或其反應(yīng)性衍生物與式 [其中Q1′是式 基團，其中X是一個鍵或二價基團；R3和R4可以相同或不同，它們代表低級烷基；Q2代表氫，可被取代的烴基或可被取代的雜環(huán)基團]化合物反應(yīng)，如果需要，隨后進行膦酸酯水解反應(yīng)。
22.一種藥用組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物與藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的混合物。
23.一種促進骨生成的藥用組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物與藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的混合物。
24.一種促進骨折愈合的藥用組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物與藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的混合物。
25.一種預(yù)防或治療哺乳動物骨質(zhì)疏松的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
26.權(quán)利要求1的化合物用于制備骨生成促進劑的藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其鹽其中A環(huán)是可以被取代的苯環(huán)；Y是組成5-8元B環(huán)的二價基團；Q1是式-X-P(O)(OR
文檔編號C07F9/6571GK1151744SQ9519398
公開日1997年6月11日 申請日期1995年7月3日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月4日
發(fā)明者左右田隆, 武富滋久, 小田恒夫 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社