專利名稱：新的興奮劑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的δ型類鴉片物質(zhì)受體興奮劑及其可藥用的鹽，它們的制備方法及其在制備藥物制劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
已知并鑒定了三大類類鴉片物質(zhì)受體μ、X和δ。不同類鴉片物質(zhì)受體的確定導(dǎo)致了研制這些受體的特異配體的努力。已知這些配體至少有兩方面的用途a)能對(duì)這些不同的受體作更全面的鑒定，b)使新的止痛藥物的鑒定變得容易。
已經(jīng)證實(shí)，對(duì)個(gè)別類型類鴉片物質(zhì)受體有特異性的止痛藥物其副作用(例如呼吸阻抑、便秘、藥癮)較少，而且假如對(duì)一種藥物產(chǎn)生了耐受性，具有不同的類鴉片物質(zhì)受體特異性的第二種藥物可能有效。例如，對(duì)于產(chǎn)生嗎啡耐受性的癌癥病人已經(jīng)成功地用一種部分δ-選擇性的止痛肽DADLE(鞘內(nèi)用藥)取代了嗎啡(E.S.Krames等，Pain，24卷205-209，1986)。Frederickson等提出了δ-選擇性興奮劑可以是耐受性和成癮傾向較小的有效止痛藥的證據(jù)(Science，211卷603-605，1981)。一種肽，[D-Ala2，N-MeMet5]腦啡肽酰胺或“美克法胺”，在腦室內(nèi)用藥后的止痛熱板試驗(yàn)中比嗎啡的效力強(qiáng)白倍。對(duì)于長(zhǎng)期服用美克法胺和嗎啡的鼠，停止服藥后的納洛酮沉淀試驗(yàn)表明，用美克法胺治療的動(dòng)物的戒斷癥狀比服用嗎啡者輕，其評(píng)分僅比服用鹽水的對(duì)照組略高。美克法胺產(chǎn)生的呼吸阻抑也遠(yuǎn)小于嗎啡。
另一種δ-選擇性肽[D-pen2，D-pen5]腦啡肽(DPDPE)具有有效的止痛作用，而其產(chǎn)生的呼吸阻抑即使有也很小(C.N.May，Br.J.Pharmacol，98卷903-913，1989)。已發(fā)現(xiàn)DPDPE不產(chǎn)生胃腸道副作用(例如便秘)(T.F.Burks，Life Sci.，43卷2177-2181，1988)因?yàn)橄Ｍ雇此幬飳?duì)于肽酶是穩(wěn)定的并且容易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，所以非肽止痛藥物要有價(jià)值得多?，F(xiàn)有技術(shù)近來公開了一種非肽的δ-選擇性類鴉片物質(zhì)興奮劑BW 373 U86，它是-種哌嗪衍生物。據(jù)報(bào)道，BW 373 U86是一種有效的止痛藥，它不產(chǎn)生身體依賴性(P.H.K.Lee等，J.Pharmaco1.Exp.Ther.267卷983-987，1993)。
這種化合物的一個(gè)不良的副作用是它在動(dòng)物中造成驚厥。驚厥是用δ-選擇性類鴉片物質(zhì)拮抗劑naltrindole抑制的。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了式I的新的止痛化合物及其可藥用的鹽 其中R1代表C1-C6烷基或氫；R2代表氫，羥基，C1-C6烷氧基，C1-C6烯氧基；C7-C16芳基烷氧基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷氧基是C1-C6烷氧基；C7-C16芳基烯氧基，其中的芳基是C6-C10芳基，烯氧基是C1-C6烯氧基；C1-C6烷酰氧基；C1-C6烯酰氧基；C7-C16芳基烷酰氧基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷酰氧基是C1-C6烷酰氧基；R3代表氫，C1-C6烷基，C1-C6烯基；C7-C16芳基烷基，其中芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基，烯基是C1-C6烯基；羥基(C1-C6)烷基；烷氧基烷基，其中的烷氧基是C1-C6烷氧基，烷基是C1-C6烷基；CO2H；CO2(C1-C6烷基)；R4是氫，羥基，C1-C6烷氧基；C7-C16芳基烷氧基，其中芳基是C6-C10芳基，烷氧基是C1-C6烷氧基；C1-C6烯氧基；C1-C6烷酰氧基；C7-C16芳基烷酰氧基，其中芳基是C6-C10芳基，烷酰氧基是C1-C6烷酰氧基；烷基氧基烷氧基，其中烷基氧基是C1-C4烷基氧基，烷氧基是C1-C6烷氧基；R5和R6各自獨(dú)立地代表氫，OH，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基；羥烷基，其中的烷基是C1-C6烷基；鹵素，硝基，氰基，氰硫基，三氟甲基，CO2H，CO2(C1-C6烷基)，CONH2，CONH(C1-C6烷基)，CON(C1-C6烷基)2，氨基，C1-C6單烷基氨基，C1-C6二烷基氨基，C5-C6環(huán)烷基氨基，SH，SO3H，SO3(C1-C6烷基)，SO2(C1-C6烷基)，SO2NH2，SO2NH(C1-C6烷基)，SO2NH(C7-C16芳烷基)，SO(C1-C6烷基)；或者R5和R6一起形成一個(gè)苯環(huán)，該苯環(huán)可以是未取代的或者被以下基團(tuán)取代鹵素，硝基，氰基，氫硫基，C1-C6烷基，三氟甲基，C1-C6烷氧基，CO2H，CO(C1-C6烷基)，氨基，C1-C6單烷基氨基，C1-C6二烷基氨基，SH，SO3H，SO3(C1-C6烷基)，SO2(C1-C6烷基)，SO(C1-C6烷基)；X代表氧，硫，CH＝CH；或代表NR9，其中R9是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基，烯基是C1-C6烯基；C1-C6烷烯基；而且其中的芳基是未取代的，或者被以下基團(tuán)獨(dú)立地單取代、二取代或三取代羥基，鹵素，硝基，氰基，氰硫基，三氟甲基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，CO2H，CONH2CO2(C1-C3烷基)，CONH(C1-C3烷基)，CON(C1-C3烷基)2，CO(C1-C3烷基)，氨基，(C1-C3單烷基)氨基，(C1-C3二烷基)氨基，C5-C6環(huán)烷基氨基，(C1-C3烷?；?酰氨基，SH，SO3H，SO3(C1-C3烷基)，SO2(C1-C3烷基)，SO(C1-C3烷基)，C1-C3烷硫基或C1-C3烷酰硫基；條件是，當(dāng)R2是羥基時(shí)，R3不能是氫；同時(shí)要排除以下化合物6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3，14-二甲氧基-17-甲基-6，7-2′，3′-苯并[b]呋喃并嗎啡喃；6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-17-甲基-6，7-2′，3′-苯并[b]呋喃并嗎啡喃；6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-17-甲基-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃；6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-17-甲基-7′-溴-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃；3，14-二乙酰-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-17-甲基-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃；14-乙酰氧基-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-17-甲基-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃；6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧基-17-甲基-6，7-2′，3′-苯并[b]呋喃并嗎啡喃；14-芐氧基-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-17-甲基-6，7-2′，3′-苯并[b]呋喃并嗎啡喃。
芳基可以是未取代的或者被以下基團(tuán)獨(dú)立地單取代、二取代或三取代羥基，鹵素，硝基，氰基，氫硫基，三氟甲基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，CO2H，CONH2，CO2(C1-C3烷基)，CONH(C1-C3烷基)，CON(C1-C3烷基)2，CO(C1-C3烷基)，氨基，(C1-C3單烷基)氨基，(C1-C3二烷基)氨基，C5-C6環(huán)烷基氨基，(C1-C3烷酰)酰氨基，SH，SO3H，SO3(C1-C3烷基)，SO2(C1-C3烷基)，SO(C1-C3烷基)，C1-C3烷硫基或C1-C3烷酰硫基。
以上給出的關(guān)于芳基的定義適用于本申請(qǐng)中存在芳基的所有取代基。
式I化合物的藥學(xué)和藥理上可接受的鹽包括可以根據(jù)本發(fā)明使用的合適的無機(jī)鹽和有機(jī)鹽?？梢允褂玫臒o機(jī)鹽的實(shí)例是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明使用的有機(jī)鹽的實(shí)例是甲磺酸鹽、水楊酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、天冬氨酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽和乳清酸鹽。但是這些實(shí)例絕非是對(duì)于可以用于本發(fā)明的鹽的限制。
式I的新的δ-選擇性嗎啡喃衍生物可作為止痛藥使用而沒有成癮傾向。它們可以不經(jīng)腸用藥或者經(jīng)腸道用藥。具體的用藥途徑包括口服、直腸、局部、鼻、眼、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、經(jīng)皮、動(dòng)脈內(nèi)、支氣管、淋巴和子宮內(nèi)用藥。優(yōu)選適合非腸道用藥和口服用藥的制劑。
在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中R1選自氫，甲基，乙基，正丙基或異丙基；R2選自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，芐氧基，芳香環(huán)中有F、Cl、NO2、CN、CF3、CH3、OCH3、烯丙氧基、苯烯丙氧基或3-苯基丙氧基等取代基的芐氧基；R3選自氫、甲基、乙基、芐基或烯丙基；R4選自羥基、甲氧基、甲氧甲氧基或乙酰氧基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、硝基、氰基、氯、氟、溴、三氟甲基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、SH、SO2NH2、N(CH3)2、SO2CH3；X選自O(shè)、NH、NCH3、N-芐基、N-烯丙基。
在一項(xiàng)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中R1是CH3，R2選自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，芐氧基或在芳香環(huán)上用氯取代的芐氧基；R3選自氫或CH3；R4是羥基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、CO2H、CONH2、SO2NH2或SO2CH3；X選自O(shè)或NH。
目前已知的最佳模式是使用根據(jù)實(shí)施例1的化合物?；衔锏闹苽溆靡韵路椒梢缘玫绞?I)表示的化合物，其中R3是C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6烷氧基，烷基是C1-C6烷基；CO2(C1-C6烷基)；C1-C6烷?；鶎⒒瘜W(xué)式如下的蒂巴因 與二烷基硫酸酯、氟磺酸烷基酯、烷基磺酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯、烷基鹵化物、烯基鹵化物、芳烷基鹵化物、烷基磺酸芳烷基酯、芳基磺酸芳烷基酯、芳基烯基鹵化物或氯甲酸酯一起在諸如四氫呋喃或乙醚等溶劑中用強(qiáng)堿(如正丁基鋰、二乙基氨化鋰或二異丙基氨基化鋰)在低溫(-20至-80℃)處理(S.Boden等，J.Org.Chem.47卷1347-1349，1982；Schmidhammer等，Helv、Chim.Acta.71卷，642-647，1988；Gates等，J.Org.Chem.54卷，972-974，1984)，得到式(II)化合物 其中R是C1-C6烷基；C1-C6烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基，烯基是C1-C6烯基；烷氧烷基，其中烷氧基是C1-C6烷氧基，烷基是C1-C6烷基；CO2(C1-C6烷基)；將式II的5-取代的蒂巴因衍生物或蒂巴因通過在0至60℃的溫度與過甲酸反應(yīng)(H.Schmidhammer等，Helv.Chim.Acta，71卷，1081-1084，1988)或與間氯過苯甲酸反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的14-羥基可待因酮(式III化合物) 其中R的定義如上，或者是氫。優(yōu)選的步驟是與過甲酸在0-10℃反應(yīng)(H.Schmidhammer等，Helv.Chim.Acta.71卷，1801-1804，1988)。將這些14-羥基可待因酮與二烷基硫酸酯、烷基鹵化物、烯基鹵化物、芳烷基鹵化物、芳基烯基鹵化物或氯甲酸酯一起，在諸如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃等溶劑中用強(qiáng)堿(如氫化鈉、氫化鉀或氨基化鈉)處理，得到式(IV)化合物 其中R1是C1-C6烷基；C1-C6烯基；C7-C16芳烷基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中的芳基是C6-C10芳基，烯基是C1-C6烯基；C1-C6烷?；?；C7-C16芳基烷?；渲械姆蓟荂6-C10芳基，烷酰基是C1-C6烷?；?；C7-C16芳基烯?；?，其中的芳基是C6-C10芳基，烯酰基是C1-C6烯?；籖2是氫；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C7-C16芳烷基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中的芳基是C6-C10芳基，烯基是C1-C6烯基；烷氧基烷基，其中的烷氧基是C1-C6烷氧基；烷基是C1-C6烷基；CO2(C1-C6烷基)；將該化合物隨后用催化劑(如鈀/碳)和溶劑(如甲醇、乙醇或冰乙酸)進(jìn)行催化加氫，得到式(V)化合物 其中R1是C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C1-C6烷?；?；C7-C16芳基烷?；渲械姆蓟荂6-C10芳基，烷?；荂1-C6烷?；籖2是氫；C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；烷氧基烷基，其中的烷氧基是C1-C6烷氧基；烷基是C1-C6烷基；CO2(C1-C6烷基)；在約0℃用三溴化硼(在例如二氯甲烷或氯仿等溶劑中)，用48％的氫溴酸(回流)或其它熟知的試劑，進(jìn)行這些化合物的醚裂解，得到式(VI)的酚類化合物 其中R1和R2的定義與式(V)相同。
用烷基鹵化物、烷基硫酸酯、磺酸酯、芳烷基鹵化物、芳基烯基鹵化物進(jìn)行烷基化，或者用碳酸氯化物、碳酸酐或者碳酸酯進(jìn)行?；?，得到式(VII)化合物 其中R1和R2的定義與式(V)相同，另外，R3是C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C1-C6烯基；C7-C16芳基烷?；渲械姆蓟荂6-C10芳基，烷酰基是C1-C6烷?；煌檠趸榛?，其中的烷氧基是C1-C4烷氧基，烷基是C1-C6烷基；隨后使用例如氯甲酸酯或溴化氰進(jìn)行N-去甲基化，接著用合適的試劑如含水酸、堿、肼、鋅、醇等對(duì)相應(yīng)的氨基甲酸酯或N-氰基化合物(式VIII化合物)進(jìn)行裂解處理，得到式(IX)的N-去甲衍生物 其中R1、R2和R3的定義與式(V)及(VII)中相同，Z是例如CO2CH＝CH2，CO2CHClCH3、CO2CH2CH3、CO2ph、CO2CH2CCl3或CN， 其中R1、R2和R3的定義與式(V)和(VII)相同。
N-烷基化可以用烷基鹵化物或二烷基硫酸酯在溶劑(如二氯甲烷、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺)中于堿(如碳酸氫鈉或碳酸鉀)存在下完成，得到式(X)衍生物 其中R1、R2和R3與上面式(V)和(VII)中的定義相同，Y是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基、2-己基或3-己基。
醚裂解可以按對(duì)式(V)化合物所述進(jìn)行，得到式(XI)衍生物 其中R1和R2與上面式(V)中的定義相同，Y與上面式(X)中的定義相同。
其中的R2是羥基的式(I)化合物可以由其中的R定義如上的式(III)化合物得到。這些化合物可以用催化劑(如鈀/碳)和溶劑(如甲醇、乙醇或冰乙酸)催化加氫還原，得到其中的R1為氫、R2定義如上的式(V)化合物。
隨后的反應(yīng)順序和步驟與前面提到的反應(yīng)順序和步驟相似，最終生成其中的R1是氫、R2和R3定義與式(V)和(VII)中相同的式(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)及(XI)化合物。下面敘述進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成其中的R2是羥基的式(I)化合物。
其中的R2是氫的式(I)化合物可以由其中的R定義如上的式(II)化合物得到。催化加氫后進(jìn)行酸解)S.Boden等，J.Org.Chem.47卷，1347-1349，1982)得到式(XII)化合物 (XIIa)R＝H(二氫可待因酮)其中R的定義與式(II)中相同。
式(XII)和(XIIa)化合物(Mannich和Lwenheim，Arch.Pharm.258卷，295，1920)可以與上述類似地轉(zhuǎn)化成式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)化合物，其中第14位的取代基是氫，R2和R3的定義與式(V)和(VII)中相同。下面敘述進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成其中的R2是氫的式(I)化合物。
制備其中的R4是氫的式(I)化合物，可以用5-氯-1-苯基-1H-四唑?qū)⑹?VI)或(XI)化合物烷基化，得到相應(yīng)的式(XIV)苯基四唑基醚 其中R1和R2的定義同上，n是0-5，T為苯基四唑基。催化加氫后可以得到式(XV)化合物(H.Schmidhammer等，J.Med.Chem.27卷，1575-1579，1984) 其中R1和R2的定義同上，n為0-5。
其中的R2定義如上、X代表NH的式(I)化合物是通過式(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)或(XV)化合物與苯肼或取代的苯肼在溶劑(如甲醇、乙醇或冰乙酸)中于甲磺酸、HCl或HBr存在下反應(yīng)得到的?？梢允褂迷诜枷悱h(huán)中有鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、硝基、氰基、氰硫基、三氟甲基、CO2H、CO2(C1-C6烷基)、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、SO2NH2、SO2(C1-C6烷基)等取代基的苯肼。反應(yīng)可以在20-160℃的溫度進(jìn)行，優(yōu)選20-80℃。
其中的R3定義如上，X代表氧的式(I)化合物通過式(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)或(XV)化合物與0-苯胲或取代的(在芳香環(huán)上)0-苯胲在溶劑(如甲醇、乙醇或冰乙酸)中于甲磺酸、HCl或HBr存在下反應(yīng)得到?？梢允褂迷诜枷悱h(huán)上有鹵素、C1-C6烷基、氨基、硝基、氰基、氰硫基、三氟甲基、CO2H、CO2(C1-C6烷基)、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、SO2NH2、SO2(C1-C6烷基)等取代基的0-苯胲。
以下實(shí)施例詳細(xì)敘述了本發(fā)明化合物的制備。實(shí)施例16，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-14-乙氧基-3-羥基-5，17-二甲基-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃(化合物1)的合成將14-乙氧基甲基二氫嗎啡酮(H.Schmidhammer等，Helv.Chim.Acta.73卷，1784-1787，1990)(500mg，1.45mmol)、苯肼鹽酸鹽(340mg，2.35mmol)和10ml冰乙酸的混合物回流48小時(shí)。冷卻之后將反應(yīng)混合物倒在冰上，用濃氨水堿化，用CH2Cl2(3×10ml)萃取。合并的有機(jī)層用水洗(3×15ml)，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)之。所得的殘余物(546mg橙褐色泡沫體)用甲醇結(jié)晶，得到322mg標(biāo)題化合物，將其用柱色譜法進(jìn)一步純化(氧化鋁，標(biāo)準(zhǔn)IV級(jí)，用a)CH2Cl2和b)CH2Cl2/MeOH99∶1洗脫)。在將相應(yīng)的級(jí)分蒸發(fā)之后，得到237mg淺黃色晶體。自甲醇中重結(jié)晶，得到116mg(24％)純的標(biāo)題化合物1。M.p.165-167C.IR(KBr)3285(NH，OH)cm-1.CI-MSm/z 417(M-＋1).1H-NMR(CDCl3)δ8.15(s，NH，OH)，7.35(d，J＝8Hz，1芳族H)，7.26(d，J＝8Hz，1arom.H)，7.13(t，J＝8Hz，1芳族.H)，7.01(t，J＝8Hz，1芳族H)，6.64(d，J＝8Hz，1芳族H)，6.55(d.J＝8Hz，1芳族H)，2.40(s，CH3N)，1.94(s，CH3-C(5))，1.02(t.J＝7Hz，3H，CH3CH2O).C26H28N2O3.(480.60)的分析計(jì)算值69.98，H 7.55，N 5.83；實(shí)驗(yàn)值C 70.23，H 7.40，N 5.87.實(shí)施例26，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3，14-二甲氧基-5，17-二甲基-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃(化合物2)的合成將5，14-O-二甲基羥考酮(H.Schmidhammer等，Helv.Chim.Acta，，73卷，1784-1787，1990)(300mg，0.87mmol)、苯肼鹽酸鹽(189mg，1.31mmol)、甲磺酸(84mg，0.87mmol)和12ml冰乙酸的混合物回流17小時(shí)。冷卻后將反應(yīng)混合物倒在冰上，用濃氨水堿化，用CH2Cl2(3×10ml)萃取。合并的有機(jī)層用水(3×10ml)洗，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)之。所形成的殘余物(380mg淺黃色晶體)自甲醇中結(jié)晶，得到336mg(93％)純的標(biāo)題化合物2，為淡黃色晶體。
M.p.218-221℃.(KBr)3800(NH)cm-1.CI-MSm/z 417(M-＋1).1H-NMR(CDCl3)δ8.30(s，NH)，7.48(d，J＝8Hz，1芳族H)，7.39(d，J＝8Hz，1芳族H)，7.12(t，J＝8Hz，1芳族H)，7.03(t，J＝8Hz，1芳族H)，6.58(s，2芳族H)，3.73(s，OCH3-C(3))，3.28(s，OCH3-C(14))，2.45(s，NCH3)，1.87(s，CH3-C(5)).C26H28N2O3.2MeOH(480.60)分析計(jì)算值C 69.98，H7.55，N 5.83；實(shí)驗(yàn)值C 70.19，H 7.41，N 5.95.實(shí)施例36，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧基-5，17-二甲基-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃(化合物3)的合成將14-甲氧基甲基二氫嗎啡酮?dú)滗逅猁}(H.Schmidhammer等，Helv.Chim.Acta.73卷，1784-1787，1900)(500mg，1.22mmol)、苯肼鹽酸鹽(211mg，1.46mmol)和10ml冰乙酸的混合物回流24小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒在冰上，用濃氨水堿化，用CH2Cl2(3×10ml)萃取。合并的有機(jī)層用水(3×15ml)洗，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)之。所得的殘余物(455mg淡灰色泡沫體)自甲醇中結(jié)晶，得到330mg(67％)純的標(biāo)題化合物3。
M.p.273-276℃(分解)IR(KBr)3300(NH，OH)cm-1.CI-MSM/Z 403(M-＋1).1H-NMR(DMSO-d6)δ11.10和8.78(2s，NH，OH)，7.32(d×d，J＝8HZ，2芳族H.)7.07(t，J＝8HZ，1芳族H)，6.91(t，J＝8HZ，1芳族.H)，6.44(s，2芳族H)，3.32(s.OCHH3，2.33(s，NCH3)，1.81(s，CH3- C(5)).C25H26N2O3.2MeOH(466.56)分析計(jì)算值C 69.50，H 7.35，N6.01；實(shí)驗(yàn)值C 69.78，H 7.38，N 6.09.實(shí)施例46，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-5，17-二甲基-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃氫溴酸鹽(化合物4)的合成將14-羥基甲基二氫嗎啡酮?dú)滗逅猁}(H.Schmidhammer等，Helv.Chim.Acta.71卷，1801-1804，1988)(450mg，0.95mmol)、苯肼鹽酸鹽(280mg，1.93mmol)和15ml冰乙酸的混合物回流20小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒在冰上，用濃氨水堿化，用CH2Cl2(3×60ml)萃取。合并的有機(jī)層用水(3×60ml)和鹽水洗，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)之。將所形成的殘余物(392mg淺褐色泡沫體)溶于冰乙酸中，用48％的HBr處理。收集晶體，自冰乙酸中重結(jié)晶，得到132mg(25％)標(biāo)題化合物4，為無色晶體。
M.p.＞250℃(分解)IR(KBr)3300(-NH，OH)cm-1.CI-MSm/z 389(M-＋1).1H-NMR(DMSO-d6)δ11.28(s，NH)，9.19(s，OH-C(3))，9.09(broad s，-NH)，7.10(m，4芳族H)，6.56(s，2芳族H)6.12(s，OH-C(14))，2.88(s，NCH3)，1.88(s，CH3- C(5)).C24H24N2O3×HBr×0.1H2O(489.20)分析計(jì)算值C 58.93，H5.60，N 5.73，Br 16.33；實(shí)驗(yàn)值C 59.01，H 5.55，N 5.56，Br 16.17.實(shí)施例57，8-脫氫-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧基-5，17-二甲基-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃氫溴酸鹽(化合物5)的合成將5-甲基羥考酮(H.Schmidhammer等，Helv.Chim.Acta.71卷，1801-1804，1988)(350mg，0.72mmol)、苯肼鹽酸鹽(260mg，1.79mmol)和15ml冰乙酸的混合物回流18小時(shí)。冷卻后將反應(yīng)混合物倒在冰上，用濃氨水堿化，用CH2Cl2(3×50ml)萃取。合并的有機(jī)層用水(3×60ml)和鹽水洗，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)之。將形成的殘余物(365mg淺褐色泡沫體)溶在冰乙酸中用48％的HBr處理。收集晶體，自冰乙酸中重結(jié)晶得到130mg(25％)純的標(biāo)題化合物5氫溴酸鹽。
M.p.＞260℃(分解)IR(KBr)3406，3396，3242(NH，-NH，OH)cm-1.CI-MSm/z 403(M-＋1)1H-NMR(DMSO-d6)δ11.34(s，NH)，9.20(broad s-NH)，7.05(m，4芳族H)，6.76(d，J＝8，3Hz，1芳族H).6.69(d，J＝8.3HZ，1芳族H)，6.17(s，OH-C(14))，3.65(s，OCH3)，2.90(s，NCH3)1.89(s，CH3-C(5)).C25H26N2O3×HBr×0.9H2O(499.63)分析計(jì)算值C 60.10，H 5.81，N 5.61，Br 15.99；實(shí)驗(yàn)值C 60.11，H 5.97，N 5.55，Br 16.02.實(shí)施例66，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧基-5-甲基-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃(化合物7)的合成將4，5α-環(huán)氧-3，14-二甲氧基-5-甲基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽(H.Schmidhammer等，Helv.Chim.Acta.77卷，1585-1589，1994)(1.0g，2.73mmol)在3.5ml 48％的HBr中的溶液回流15分鐘。冷卻后將現(xiàn)在呈褐色的溶液蒸發(fā)。殘余物用甲醇處理，再蒸發(fā)(重復(fù)此操作一次)。油狀殘余物自甲醇中重結(jié)晶，得到713mg(66％)無色的4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧基-5-甲基嗎啡喃-6-酮?dú)滗逅猁}(化合物6)。M.p.＞230℃(分解)IR(KBr)3545和3495(-NH，OH)，1720(CO)cm-1.CI-MSm/z 316(M-＋1).1H-NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，OH)，8.65(broad s，-NH2)，6.64(dd，J＝8.2，8.2Hz，2芳族H)，3.36(s，OCH3-C(14))，1.48(s，CH3-C(5)).C18H21NO4.HBr.MeOH(428.33)分析計(jì)算值C 53.28，H 6.12，N 3.27；實(shí)驗(yàn)值C 53.12，H 5.97，N 3.32.
將4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧基-5-甲基嗎啡喃-6-酮?dú)滗逅猁}(化合物6，1.2g，3.03mmol)、苯肼鹽酸鹽(548mg，3.79mmol)和15ml冰乙酸的混合物回流4小時(shí)。冷卻后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到淺褐色固體(2.14g)，將其在10ml甲醇中回流5分鐘后冷凍。分離出固體(母液進(jìn)一步加工，見下)，溶在水中，用濃氨水堿化。將沉淀分離，得到569mg(70％)純的標(biāo)題化合物7。
M.p.＞270℃(分解)IR(KBr)3395和3380(NH，OH)cm-1.EI-MSm/z 388(M-).C24H24N2O3×0.3H2O(393.87)×(分析計(jì)算值C 73.19，H 6.30，N 7.11；實(shí)驗(yàn)值C 73.08.H 6.03，N 7.07.
將上述母液蒸發(fā)，所得殘余物(566mg)用2ml熱甲醇處理，冷凍后得到201mg(14％)標(biāo)題化合物7的氫溴酸鹽。
M.p.＞230°(分解)1H-NMR of 7.HBr(DMSO-d6)δ11.30(s，NH)，9.13 and 8.50(2s，-NH，OH)，7.33(dd，J＝7.4，7.4Hz，2芳族H)，7.08(t，J＝7.4Hz，1芳族H)6.93(t，J＝7.4Hz，1芳族H)，6.57(s，2芳族H)，3.32(s，CH3O-C(14))，1.84(s，CH3-C(5)).實(shí)施例76，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-5，17-二甲基-14-正丙氧基-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃甲磺酸鹽(化合物11)的合成將14-羥基-5-甲基可待因酮(H.Schmidhammer等，Helv.Chim.Acta.71卷，1801-1804，1988)(5.0g，15.27mmol)在50ml無水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液冷卻到0-5℃。在氮?dú)夥障录尤霘浠c(1.47g，15.27mmol；由2.7g 60％的氫化鈉/油分散體經(jīng)石油醚洗滌得到)。將所得的混合物攪拌20分鐘。然后一次加入烯丙基溴(2.64ml，30.54mmol)，在0-5℃繼續(xù)攪拌30分鐘。用小片的冰小心地破壞掉多余的氫化鈉，然后將混合物倒在150ml冰/水上。用CH2Cl2(3×50ml)萃取后，合并的有機(jī)層用水(3×100ml)和鹽水洗，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)之，得到6.43g淺黃色晶體殘余物，用沸騰的乙醇(6ml)處理，冷凍后得到3.01g(54％)14-烯丙氧基-5-甲基可待因酮(化合物8)。
M.p.136-137℃.IR(KBr)1664(CO)cm-1.CI-MSm/z 368(M-＋1).1H-NMR(DMSO-d6)δ6.78(d，J＝10.2Hz，1 olef.H.)，6.62(d，J＝8.2Hz，1芳族H)，6.54(d，J＝8.2Hz，1芳族H)，6.09(d，J＝10.2Hz，1烯烴H)，5.87(m，1烯烴H)，5.15(m，2烯烴H)，3.79(s，CH3O)，2.44(s，CH3N)，1.71(s，CH3-C(5)).C22H25NO4(367.45)分析計(jì)算值C 71.91，H 6.86，N 3.81；實(shí)驗(yàn)值C71.69，H 7.03，N 3.75.
將14-烯丙氧基-5-甲基可待因酮(化合物83.2g，10.64mmol)、196mg 10％的pd/c催化劑和100ml乙醇的混合物在30psi和室溫下氫化3小時(shí)。濾出催化劑，蒸發(fā)掉濾液。殘余物(3.79g無色油狀物)自乙醇中重結(jié)晶，得到2.93g(74％)7，8-二氫-5-甲基-14-正丙氧基可待因酮(化合物9)。
M.p.102-104℃ IR(KBr)1718(CO)cm-1.CI-MSm/z 372(M-＋1).1H-NMR(DMSO-d6)δ6.50(dd，J＝8，8Hz，2arom.H)，4.76(s，CH3O)，2.35(s，CH3N)，1.61(s，CH3.C(5))，1.00(t，J＝7Hz，CH3).C22H29NO4.0.2EtOH(380.68)分析計(jì)算值C70.67，H 8.00，N 3.68；實(shí)驗(yàn)值C 70.64，H 7.72，N 3.69.
將1M的三溴化硼/二氯甲烷溶液(54ml)一次加入用冰冷卻的7，8-二氫-5-甲基-14-正丙氧基可待因酮(化合物9，2.7g，7.27mmol)在370ml CH2Cl2中的溶液里。在0-5℃攪拌2小時(shí)后，加入90g冰和20ml濃氨水的混合物。所得的混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后用CH2Cl2(3×200ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(300ml)洗，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)。殘余物(2.4g淺褐色泡沫體)自甲醇中重結(jié)晶，得的1.48g(57％)4，5α-環(huán)氧-3-羥基-5，17-二甲基-14-正丙氧基嗎啡喃-6-酮(化合物10)，為淺褐色晶體。取少量自甲醇中重結(jié)晶，得的分析樣品。
M.p.193-195℃.IR(KBr)3376(OH)，1726(CO)cm-1.EI-MSm/z 357(M-).1H-NMR(CDCl3)δ6.67(d，J＝8.1Hz，1芳族.H)，6.52(d，J＝8.1Hz，1芳族.H)，1.57(s，CH3-C(5))，0.96(t，J＝7.2Hz，CH3)C21H27NO4(357.43)分析計(jì)算值C 70.56，H 7.61，N 3.92；實(shí)驗(yàn)值C 70.50，H 7.88，N 3.92.
將4，5α-環(huán)氧-3-羥基-5，17-二甲基-14-正丙氧基嗎啡喃-6-酮(化合物10，350mg，0.97mmol)、苯肼鹽酸鹽(212mg，1.47mmol)和20ml冰乙酸的混合物回流24小時(shí)。冷卻后將反應(yīng)混合物倒在冰上，用濃氨水堿化，用CH2Cl2(3×40ml)萃取。合并的有機(jī)層用水(3×50ml)和鹽水洗，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)之。將所得殘余物(276mg褐色泡沫體)溶在甲醇中用甲磺酸處理，得到180mg標(biāo)題化合物。自甲醇中重結(jié)晶，得到44mg(9％)純的化合物11。
M.P.＞270℃.IR(KBr)3203(NH)cm-1.1H-NMR(DMSO-d6)δ11.29(s，NH)，9.13(s，OH)，8.47(broad s，-NH)，7.15(m，4芳族.H)，6.58(s，2芳族H)，2.97(s.NCH3)，1.86(s，CH3-C(5))，0.57(t，J＝7.3Hz，CH3).C27H30N2O3.CH3SO3H.0.7H2O(539.27)分析計(jì)算值C62.36，H 6.62，N 5.19，S 5.95；實(shí)驗(yàn)值C 62.36，H 6.50，N 5.20，S 6.02.實(shí)施例86，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-14-乙氧基-3-甲氧基-17-甲基-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃(化合物12)的合成將14-O-乙基羥考酮鹽酸鹽(R.J.Kobylecki等，J.Med.Chem.25卷，116-120，1982)(580mg，1.53mmol)、苯肼鹽酸鹽(265mg，1.83mmol)和8ml冰乙酸的混合物在室溫下攪拌5天。將混合物倒在冰上，用濃氨水堿化，用CH2Cl2(3×10ml)萃取。合并的有機(jī)層用水(3×15ml)洗，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)之。所得的殘余物(590mg淺橙色泡沫體)自甲醇中結(jié)晶，得到360mg(56％)化合物12。
M.p.143-145℃(dec.)IR(Kbr)3260(NH)cm1.C1-MSm/z417(M-＋1).1H-NMR(CDCl3)δ8.22(s，NH，OH)，7.39(d，J＝8Hz，1芳族.H)，7.30(d，J＝8Hz，1芳族.H)，7.15(t，J＝8Hz，1芳族.H)，1芳族.H)，7.02(t，J＝8Hz，1芳族.H)，6.58(s，2芳族.H)，5.66(s，H-C(5))，3.74(s，CH3O)，2.39(s，CH3N)，1.01(t，J＝7Hz，3H，CH33CH2O).C26H28N2O3.1.0MeOH(448.56)分析計(jì)算值C 72.30，H 7.19，N 6.25；實(shí)驗(yàn)值C 72.50，H 6.93，N實(shí)施例96，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-14-乙氧基-17-異丙基-3-甲氧基-5-甲基-6，7-2′，3′-苯并[b]呋喃并嗎啡喃(化合物14)的合成將14-乙氧基-7，8-二氫去甲可待因酮鹽酸鹽(R.J.Kobylecki等，J.Med.Chem.25卷，116，1982)(1.5g，4.1mmol)、碳酸鉀(3.2g，22.52mmol)、異丙基溴(1.2ml，13.31mmol)和無水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的混合物在50℃(浴溫)攪拌7天。濾出無機(jī)固體，蒸發(fā)濾液，溶在40ml CH2Cl2中用水(3×30ml)洗。有機(jī)相用Na2SO4干燥，蒸發(fā)后得到1.79g無色晶體。自1.7ml甲醇中重結(jié)晶，得到1.15g(76％)化合物13(14-乙氧基-17-異丙基-7，8-二氫去甲可待因酮)。
M.p.188-190℃.IR(Kbr)1718(CO)cm-1.1H NMR(CDCl3)δ6.65(d，J＝8.3Hz，1芳族；H)，6.56(d，J＝8.3Hz，1芳族H)，4.62(s，H- C(5))，3.87(s，CH3O)，1.23(t，J＝6.8Hz，3H，CH3CH2O).C1-MS(m7z 372(M-＋1).C22H29NO4×0.2MeOH(377.89)分析計(jì)算值C 70.56，H 7.95，N 3.71；實(shí)驗(yàn)值C 70.43，H 7.64，N 3.70.
將化合物13(250mg，0.67mmol)、O-苯基羥胺鹽酸鹽(196mg，1.34mmol)、甲磺酸(0.1ml)和無水甲醇(6ml)的混合物回流6天。冷卻后用濃氨水將溶液堿化，用CH2Cl2(3×50ml)萃取。合并的有機(jī)層用水(3×50ml)和鹽水(30ml)洗，蒸發(fā)后得到217mg褐色泡沫體，將其自甲醇中重結(jié)晶，得到102mg淺褐色晶體，自甲醇中重結(jié)晶后得到33mg(11％)純化合物14。
M.p.199-201℃.1H NMR(CDCl3)δ7.10-6.42(m，6芳族H)，4.90(s，H-C(5))，3.98(s，3H，CH3O)，1.29(t，J＝6.7Hz，3H，CH3CH2O)，1.08(dd，J＝6.1Hz，2CH3).CI-MSm/z 446(M-＋1)C28H31NO4×1.8H2O(477.99)分析計(jì)算值C 70.63，H 7.30，N 2.93；實(shí)測(cè)值C 70.33，H 7.00，N 2.84.藥物制劑為制備藥物制劑，可以將活性組分配制成注射劑、膠囊、片劑、栓劑、溶液等。優(yōu)選使用口服制劑和注射劑。藥物制劑中可以只含δ-選擇性興奮劑或也可以含有合適的佐劑，例如穩(wěn)定劑，緩沖劑、稀釋劑、等滲劑、防腐劑等。藥物制劑中上述活性組分的含量可以為1-95％重量，優(yōu)選10-60％?；钚越M分的劑量可以根據(jù)服藥的對(duì)象，用藥途徑和患者的狀況來選擇。在注射給藥的情況下，活性組分的劑量為每天1mg至800mg，在口服用藥的情況下為每天10mg至5g。優(yōu)選的注射劑量為每天20-200mg，優(yōu)選的口服劑量為每天50-800mg。生物研究δ-選擇性興奮作用用電激發(fā)的豚鼠回腸縱向肌制劑(GPI，含m和k型類鴉片物質(zhì)受體)(P.W.Schiller等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，58卷，11-18，1978；J.Di.Maio等，J.Med.Chem.25卷，1432-1438，1982)和鼠輸精管制劑(MVD，含μ、k和δ類鴉片物質(zhì)受體)來鑒定。測(cè)定化合物抑制器官收縮的活性。在GPI中，化合物1和12分別在5,000和10,000nM之前無抑制收縮作用。這些發(fā)現(xiàn)表明在m和k型類鴉片物質(zhì)受體上無興奮作用。在MVD中，試驗(yàn)化合物顯示出δ-選擇性興奮作用。
因此，本發(fā)明的式(I)新嗎啡喃衍生物的生物研究表明，這些化合物對(duì)于δ型類鴉片物質(zhì)受體有選擇性并且作為類鴉片物質(zhì)興奮劑有效。用δ-選擇性類鴉片物質(zhì)興奮劑所作的研究表明，此類化合物沒有成癮傾向，而且產(chǎn)生的呼吸阻抑作用遠(yuǎn)小于嗎啡。成癮傾向和呼吸阻抑是使用類鴉片物質(zhì)興奮劑作為止痛藥(例如嗎啡)的最嚴(yán)重的副作用。因此，本發(fā)明的化合物可作為止痛藥使用而沒有類鴉片物質(zhì)止痛藥最嚴(yán)重的副作用。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物及其可藥用的鹽 其中R1代表C1-C6烷基或氫；R2代表氫，羥基，C1-C6烷氧基，C1-C6烯氧基；C7-C16芳基烷氧基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷氧基是C1-C6烷氧基；C7-C16芳基烯氧基，其中的芳基是C6-C10芳基，烯氧基是C1-C6烯氧基；C1-C6烷酰氧基；C1-C6烯酰氧基；C7-C16芳基烷酰氧基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷酰氧基是C1-C6烷酰氧基；R3代表氫，C1-C6烷基，C1-C6烯基；C7-C16芳基烷基，其中芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基，烯基是C1-C6烯基；羥基(C1-C6)烷基；烷氧基烷基，其中的烷氧基是C1-C6烷氧基，烷基是C1-C6烷基；CO2H；CO2(C1-C6烷基)；R4是氫，羥基，C1-C6烷氧基；C7-C16芳基烷氧基，其中芳基是C6-C10芳基，烷氧基是C1-C6烷氧基；C1-C6烯氧基；C1-C6烷酰氧基；C7-C16芳基烷酰氧基，其中芳基是C6-C10芳基，烷酰氧基是C1-C6烷酰氧基；烷基氧基烷氧基，其中烷基氧基是C1-C4烷基氧基，烷氧基是C1-C6烷氧基；R5和R6各自獨(dú)立地代表氫，OH，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基；羥烷基，其中的烷基是C1-C6烷基；鹵素，硝基，氰基，氰硫基，三氟甲基，CO2H，CO2(C1-C6烷基)，CONH2，CONH(C1-C6烷基)，CON(C1-C6烷基)2，氨基，C1-C6單烷基氨基，C1-C6二烷基氨基，C5-C6環(huán)烷基氨基，SH，SO3H，SO3(C1-C6烷基)，SO2(C1-C6烷基)，SO2NH2，SO2NH(C1-C6烷基)，SO2NH(C7-C16芳烷基)，SO(C1-C6烷基)；或者R5和R6一起形成一個(gè)苯環(huán)，該苯環(huán)可以是未取代的或者被以下基團(tuán)取代鹵素，硝基，氰基，氫硫基，C1-C6烷基，三氟甲基，C1-C6烷氧基，CO2H，CO(C1-C6烷基)，氨基，C1-C6單烷基氨基，C1-C6二烷基氨基，SH，SO3H，SO3(C1-C6烷基)，SO2(C1-C6烷基)，SO(C1-C6烷基)；X代表氧，硫，CH＝CH；或代表NR9，其中R9是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基，烯基是C1-C6烯基；C1-C6烷烯基；而且其中的芳基是未取代的，或者被以下基團(tuán)獨(dú)立地單取代、二取代或三取代羥基，鹵素，硝基，氰基，氰硫基，三氟甲基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，CO2H，CONH2CO2(C1-C3烷基)，CONH(C1-C3烷基)，CON(C1-C3烷基)2，CO(C1-C3烷基)，氨基，(C1-C3單烷基)氨基，(C1-C3二烷基)氨基，C5-C6環(huán)烷基氨基，(C1-C3烷?；?酰氨基，SH，SO3H，SO3(C1-C3烷基)，SO2(C1-C3烷基)，SO(C1-C3烷基)，C1-C3烷硫基或C1-C3烷酰硫基；條件是，當(dāng)R2是羥基時(shí)，R3不能是氫；同時(shí)要排除以下化合物6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3，14-二甲氧基-17-甲基-6，7-2′，3′-苯并[b]呋喃并嗎啡喃；6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-17-甲基-6，7-2′，3′-苯并[b]呋喃并嗎啡喃；6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-17-甲基-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃；6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-17-甲基-7′-溴-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃；3，14-二乙酰-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-17-甲基-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃；14-乙酰氧基-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-17-甲基-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃；6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧基-17-甲基-6，7-2′，3′-苯并[b]呋喃并嗎啡喃；14-芐氧基-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-17-甲基-6，7-2′，3′-苯并[b]呋喃并嗎啡喃。
2.權(quán)利要求1的一種化合物，其中R1選自氫，甲基，乙基，正丙基或異丙基；R2選自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，芐氧基，芳香環(huán)中有F、Cl、NO2、CN、CF3、CH3、OCH3、烯丙氧基、苯烯丙氧基或3-苯基丙氧基等取代基的芐氧基；R3選自氫、甲基、乙基、芐基或烯丙基；R4選自羥基、甲氧基、甲氧甲氧基或乙酰氧基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、硝基、氰基、氯、氟、溴、三氟甲基、CO2H、CO2CH3CONH2、CONHCH3SH、SO2NH2、N(CH3)2SO2CH3；X選自O(shè)、NH、NCH3、N-芐基、N-烯丙基。
3.權(quán)利要求1的一種化合物，其中R1是CH3，R2選自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，芐氧基或在芳香環(huán)上用氯取代的芐氧基；R3選自氫或CH3；R4是羥基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、CO2H、CONH2、SO2NH2或SO2CH3；X選自O(shè)或NH。
4.權(quán)利要求1的化合物，它們是6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-14-乙氧基-3-羥基-5，17-二甲基-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃；6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3，14-二甲氧基-5，17-二甲基-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃；6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧基-5，17-二甲基-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃；6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-5，17-二甲基-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃·xHBr；7，8-脫氫-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧基-5，17-二甲基-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃·xHBr；6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧基-5-甲基-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃；6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3-羥基-5，17-二甲基-14-正丙氧基-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃甲磺酸鹽；6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-14-乙氧基-3-甲氧基-17-甲基-6，7-2′，3′-引哚并嗎啡喃；6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-14-乙氧基-17-異丙基-3-甲氧基-5-甲基-6，7-2′，3′-苯并[b]呋喃并嗎啡喃。
5.用于治療的權(quán)利要求1的化合物。
6.用作止痛藥物的權(quán)利要求1的化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物可藥用鹽形式。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中的鹽為無機(jī)鹽。
9.權(quán)利要求6的化合物，其中的鹽為有機(jī)鹽。
10.用權(quán)利要求1的化合物制造治療疼痛的藥物。
11.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1-9的化合物或其可藥用鹽作為活性組分，同時(shí)還含有可藥用的載體。
12.一種治療疼痛患者的方法，該方法是使需要這種治療的對(duì)象施用有效數(shù)量的權(quán)利要求1-9的化合物。
13.一種制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其中A.i)將化學(xué)式如下的蒂巴因 用二烷基硫酸酯、氟磺酸烷基酯、烷基磺酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯、烷基鹵化物、烯基鹵化物、芳烷基鹵化物、烷基磺酸芳烷基酯、芳基磺酸芳烷基酯、芳基烯基鹵化物或氯甲酸酯處理，得到式(II)化合物 其中R是C1-C6烷基；C1-C6烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基，烯基是C1-C6烯基；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6烷氧基，烷基是C1-C6烷基；CO2(C1-C6烷基)；ii)化合物(II)在0-60℃的溫度與過甲酸或間氯過苯甲酸反應(yīng)，得到式(III)化合物 其中R的定義同上，或?yàn)闅洌籭ii)隨后將式(III)化合物在強(qiáng)堿和溶劑存在下用二烷基硫酸酯、烷基鹵化物、烯基鹵化物、芳烷基鹵化物、芳基烯基鹵化物或氯甲酸酯處理，得到式(IV)化合物 其中R1是C1-C6烷基；C1-C6烯基；C7-C16芳烷基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中的芳基是C6-C14芳基，烯基是C1-C6烯基；C1-C6烷?；?；C7-C16芳基烷酰基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯?；渲械姆蓟荂6-C10芳基，烯酰基是C1-C6烯?；籖2是氫；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C7-C16芳烷基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中的芳基是C6-C10芳基，烯基是C1-C6烯基；烷氧基烷基，其中的烷氧基是C1-C6烷氧基；烷基是C1-C6烷基；CO2(C1-C6烷基)；iv)將化合物(IV)還原，得到式(V)化合物 其中R1是C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C1-C6烷?；?；C7-C16芳基烷酰基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷?；荂1-C6烷?；?；R2是氫；C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；烷氧基烷基，其中的烷氧基是C1-C6烷氧基；烷基是C1-C6烷基；CO2(C1-C6烷基)；v)隨后化合物(V)與試劑反應(yīng)，進(jìn)行醚裂解，得到式(VI)的酚類化合物 其中R1和R2的定義與上面式(V)的相同；vi)然后將化合物(VI)烷基化或酰化，得到式(VII)化合物 其中R1和R2的定義與上面式(V)的相同，R3是C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C1-C6烯基；C7-C16芳基烷酰基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷酰基是C1-C6烷?；煌檠趸榛?，其中的烷氧基是C1-C4烷氧基，烷基是C1-C6烷基；C1-C6烷?；籿i)接著用氯甲酸酯或溴化氰將化合物(VII)進(jìn)行N-去甲基化，得到相應(yīng)的式(VIII)的氨基甲酸酯或N-氰基化合物 其中R1、R2和R3的定義與上面式(V)和(VII)中相同，Z是CN，CO2CH＝CH2，CO2CHClCH3、CO2CH2CH3、CO2ph或CO2CH2CCl3；viii)將化合物(VIII)裂解，得到式(IX)化合物 其中R1、R2和R3的定義與上面式(V)和(VII)中的相同；ix)將化合物(IX)N-烷基化，得到式(X)化合物 其中R1、R2和R3的定義與上面式(V)和(VII)中的相同，Y是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基、2-己基或3-己基。x)醚裂解后得到式(XI)化合物 其中R1和R2的定義與上面式(V)中相同，Y的定義與式(X)中相同；B)式(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)或(XV)化合物與苯肼或取代的苯肼反應(yīng)，得到式(I)化合物 其中R3的定義同上，X代表NH；C)式(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)或(XV)化合物與O-苯胲或取代的O-苯胲反應(yīng)，得到式(I)化合物 其中R3的定義同上，X代表O；D)將蒂巴因轉(zhuǎn)化成式(XII)的14-羥基可待因 隨后將其轉(zhuǎn)化成式(I)化合物 其中R1和R2的定義同上，R3是氫，條件是當(dāng)R3為氫時(shí)R2不能是羥基。
14.權(quán)利要求13的一種方法，在該方法中步驟ii)的式(II)化合物與過甲酸在0-10℃的溫度反應(yīng)。
全文摘要
式(I)的新的嗎啡喃衍生物，它們的可藥用鹽，制備方法及在治療中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D491/18GK1152314SQ9519403
公開日1997年6月18日 申請(qǐng)日期1995年5月9日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月18日
發(fā)明者H·施米德哈默 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司