專利名稱：新的嘧啶衍生物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的具有優(yōu)異的抗分泌活性的嘧啶衍生物及其藥物學上可接受的鹽，含有上述物質作為活性成分的組合物，它們新的中間體，和它們的制備方法。
背景技術：
為治療消化潰瘍，已使用了各種的藥物，如抗酸劑、抗膽堿藥、H2受體拮抗劑和質子泵抑制劑。近來，作為質子泵抑制劑的omeprazole的出現(xiàn)又重新點燃了此領域的研制積極性。
但是，已有人指出，omeprazole產生的質子泵抑制作用是不可逆的，而這有可能誘發(fā)一些副作用。因此，許多人又正在積極地做各種的努力來開發(fā)出可逆的質子泵抑制劑。例如，歐洲專利No.322133和404322公開了喹唑啉衍生物，歐洲專利No.259174描述了喹啉衍生物，WO91/13337提出了嘧啶衍生物，作為可逆的質子泵抑制劑。而且，本發(fā)明的發(fā)明者在WO94/14795中也報道了喹唑啉衍生物。
發(fā)明概述本發(fā)明的發(fā)明者為研制具有更高功效的可逆的質子泵抑制劑進行了廣泛的研究，其結果是，發(fā)現(xiàn)在嘧啶核的2-和4-位上具有四氫異喹啉基團的嘧啶衍生物表現(xiàn)出優(yōu)異的質子泵抑制作用效果，而且能夠獲得可逆的質子泵抑制作用。
因此，本發(fā)明的主要目的是提供新的嘧啶衍生物，其在嘧啶核的2-和4-位上具有四氫異喹啉基團，及其藥物學上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個目的是提供所述化合物的制備方法。
本發(fā)明的再一個目的是提供含有上述物質作為活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明的進一步的目的是提供用于制備新的嘧啶衍生物的新中間化合物。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，其所提供的新的嘧啶衍生物化合物如式(I-1)和(I-2)所示，其中包括它們的藥物學上可接受的鹽
其中R4和R5，它們可相同或不同，各自為氫或C1-C3烷基，或合并成環(huán)戊或環(huán)己基環(huán)；A是式(II)所示的基團
其中R1和R2相互獨立地為氫或C1-C3烷基，R3是氫，C1-C3烷基或鹵素；而且B是如式(III-1)所示的1-(取代)-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基或如式(III-2)所示的7-(取代)-4，5，6，7-四氫噻吩并〔2，3-c〕吡啶-6-基
其中R6是氫或C1-C3烷基。在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選的是R1，R2和R6獨自為氫或甲基；R3是氫或氟；而R4和R5可相同或不同，獨自為氫或C1-C3烷基，或合并成環(huán)戊或環(huán)己基環(huán)。
特別地，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-(4-氟苯胺基)嘧啶鹽酸鹽；6-甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-6-丙基嘧啶鹽酸鹽；4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-6-丙基-2-(4-氟苯胺基)-嘧啶鹽酸鹽；2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-6-丙基嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(R)-5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(S)-5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(R)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(S)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(R)-5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(S)-5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-2-(苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(R)-5，6-二甲基-2-(4-苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(S)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-2-(4-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5-甲基-6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氯異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5-甲基-6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氧異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5-甲基-6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶鹽酸鹽；2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶鹽酸鹽；2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶鹽酸鹽；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽；2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽；6-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5-甲基-6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5-甲基-6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5-甲基-6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶鹽酸鹽；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽；2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽；2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽；2-(2-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽；6-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽；6-甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-2-(4-氟苯胺基)嘧啶鹽酸鹽；6-甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽；5-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-6-乙基嘧啶鹽酸鹽；6-甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽；6-甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(R)-5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(S)-5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(R)-5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(S)-5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(R)-5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(S)-5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-4-(4-氟苯胺基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽；5-甲基-6-乙基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶鹽酸鹽；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽；以及4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽。
本發(fā)明中的式(I-1)和(I-2)的嘧啶衍生物可以以光學異構體(R)或(S)，或它們的混合物的形式存在。發(fā)現(xiàn)這兩種的異構體化合物都具有優(yōu)異的抗分泌活性。
式(I-1)和(I-2)的化合物可分別根據(jù)路線1和路線2制備，描述如下。路線1
其中A，B，R1，R2，R3，R4，R5和R6的定義同上。
具體地講，式(I-1)的化合物可根據(jù)以下方法來制備，其包括使式(IV)的化合物與式(V-1)或(V-2)的化合物反應，生成式(VI-I)的化合物，然后使式(VI-1)的化合物與式(VII)的化合物反應。路線2
其中A，B，R1，R2，R3，R4，R5和R6的定義同上。
而且，式(I-2)的化合物可根據(jù)以下方法來制備，其包括使式(IV)化合物在4-位水解，生成式(VIII)的化合物；使式(VIII)化合物與式(V-1)或(V-2)化合物反應，生成式(IX)化合物；在4-位氯化式(IX)化合物，生成式(VI-2)化合物；然后使式(VI-2)化合物與式(VII)化合物反應。
在路線1和路線2的方法中，式(IV)化合物可根據(jù)已知的方法來制備〔見J.Heterocyclic Chem.，28，231(1991)；和Org.Synth.，Coll.Vol，638〕，而式(V-1)和(V-2)的化合物可根據(jù)歐洲專利No.230871來制備。式(VII)化合物可市售得到(例如，美國的Aldrich公司)。
如路線1和路線2所示，在適當?shù)娜軇┖蛪A存在下，嘧啶化合物(IV)和(VIII)與式(V-1)或(V-2)化合物反應1-24小時，分別生成式(VI-1)和(VI-2)化合物。此反應的合適的溶劑包括二氯甲烷，丙酮，乙腈和二甲基甲酰胺。反應溫度優(yōu)選為從室溫至150℃。此反應合適的堿包括三乙胺，N，N-二甲基苯胺和吡啶。
如此得到的式(VI-1)和(VI-2)的取代嘧啶衍生物在合適的溶劑中與式(VII)化合物反應2-5小時，分別生成式(I-1)和(I-2)的化合物。此反應中的合適的溶劑可以包括二甲基甲酰胺，二氧六環(huán)，二甲基亞砜等。反應溫度優(yōu)選在80-140℃的范圍內。
在路線2的方法中，在與式(V-1)或(V-2)化合物反應之前，可在適當?shù)娜軇┲惺褂脷溲趸c溶液使式(IV)化合物的4-位選擇性地水解。此反應的合適的溶劑可包括丙酮，乙腈和四氫呋喃。
使用氯化劑如磷酰氯，從式(IX)化合物制備式(VI-2)化合物。
如上制備的式(VI-1)和(VI-2)化合物是新的，而且可用作式(I-1)或(I-2)嘧啶化合物制備的中間體。因此，本發(fā)明在其范圍內還包括式(VI-1)或(VI-2)的新化合物及其制備方法。
本發(fā)明的化合物可口服或腹腔給藥，每日給病人的有效用量范圍為0.1-500mg/kg，優(yōu)選為0.1-100mg/kg。
本發(fā)明在其范圍內進-步包括式(I-1)或(I-2)化合物的藥物學上可接受的鹽。本發(fā)明范圍之內的非毒性鹽包括無機鹽如鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽和硝酸鹽，以及有機鹽如酒石酸鹽，富馬酸鹽，檸檬酸鹽，甲磺酸鹽和乙酸鹽。
藥物學上可接受的鹽可根據(jù)已知方法來制備，如在溶劑如乙醇，二氯甲烷，乙酸乙酯和乙醚的存在下，使式(I-1)或(I-2)化合物與上述鹽反應。
本發(fā)明在其范圍內還包括藥物組合物，該組合物包含一種或多種本發(fā)明的化合物作為活性成分，以及藥物學上可接受的載體，賦形劑和/或其他添加劑(如果需要的話)。組合物中活性成分的量可為0.1-99.9％(重量)。
以下的實施例僅用于說明，而非限制本發(fā)明。按與WO94/14795之制備中的方法相同的方法，制備1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉，(R)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉和(S)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉.制備1制備7-甲基4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶步驟12-(3-噻吩基)氯乙烷將亞硫酰氯(17ml，0.23mol)滴加至2-(3-噻吩基)乙醇(22.4ml，0.2mol)與氯仿(60ml)的混合溶液中，同時使反應系統(tǒng)的溫度保持在10℃以下，然后在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，然后真空蒸餾，得到24g標題化合物(收率81.5％)。步驟27-甲基-6，7-二氫噻吩并{2，3-c}吡啶在室溫下將氯化錫(IV)(20ml，0.17mol)加至上述步驟1中得到的2-(3-噻吩基)氯甲烷溶液(20g，0.136mol)和無水乙腈(350ml)中。將反應混合物加熱回流16小時，然后冷卻，再加入水以除去過量的氯化錫(IV)。然后用二氯甲烷洗滌反應混合物。分開水層，該水層在冰浴下用碳酸鉀堿化，然后再用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥，然后濃縮，得到10.56g標題化合物(收率51％)。步驟37-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶在室溫下將硼氫化鈉(4.4g，116mmol)分批地加入到在上述步驟2中制備的7-甲基-6，7-二氫噻吩并{2，3-c}吡啶(10.5g，69.4mmol)和乙醇(100ml)的混合溶液中。在攪拌1小時后，用水稀釋反應混合物，再用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥，然后濃縮，得到10.34g標題化合物(收率97％)。制備2制備2，4-二氯-6-乙基嘧啶步驟12-巰基-6-乙基嘧啶-4-酮將硫脲(15.22g，0.2mol)和丙酰基乙酸甲酯(25.1ml，0.2mol)加至甲醇鈉(24g，0.44mol)與乙醇(180ml)的溶液中。在緩慢蒸餾溶劑后，在反應混合物中加入水(200ml)，然后將反應混合物加熱回流30分鐘。在反應混合物中加入活性炭，然后再攪拌5分鐘，過濾。將濾液冷卻至室溫，用冰醋酸酸化，過濾所得固體，并干燥，得到29g標題化合物(收率93％)。步驟22，4-二羥基-6-乙基嘧啶將氯乙酸(33.3g，0.352mol)與在上述步驟1中制備的2-巰基-6-乙基嘧啶-4-酮(29g，0.186mol)的混合溶液加熱回流14小時，然后冷卻至室溫。在反應混合物中加入濃鹽酸(95ml)，然后將混合物加熱回流1天。在將反應混合物冷卻至室溫并減壓濃縮后，殘留物用水稀釋。在攪拌2小時后，將所得固體過濾并干燥，得到11.16g標題化合物(收率43％)。步驟32，4-二氯-6-乙基嘧啶將磷酰氯(43ml)，N，N-二甲基苯胺(6.6ml)與在上述步驟2中制備的2，4-二羥基-6-乙基嘧啶(11.12g，79.3mmol)的混合物加熱回流6小時。反應混合物冷卻至室溫，并用二氯甲烷稀釋。稀釋的溶液緩慢加入至冰水中，同時使反應系統(tǒng)的溫度保持在10℃以下，然后用二氯甲烷萃取混合物。合并二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥，然后濃縮，得到13.10g油狀標題化合物(收率93.3％)。制備3制備2，4-二氯-6-丙基嘧啶按與制備2相同的步驟，不同之處在于使用甲醇鈉(24g，0.44mol)，硫脲(15.22g，0.2mol)，丁?；宜嵋阴?31.6ml，0.2mol)和乙醇(180ml)作為起始原料，制得10.5g油狀標題化合物。制備4制備2，4-二氯-6-丙基嘧啶按與制備2相同的步驟，不同之處在于使用甲醇鈉(24g，0.44mol)，硫脲(15.22g，0.2mol)，2-丙?；嵋阴?31.6g，0.2mol)和乙醇(180ml)作為起始原料，制得16.5g油狀標題化合物。實施例1合成2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽步驟14-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶將2，4-二氯嘧啶(3.0g，20mmol)，1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(3.3g，22mmol)，三乙胺(3.4ml，24.4mmol)與N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合溶液攪拌5小時，用二氯甲烷稀釋，然后用水洗滌多次。分開二氯甲烷層，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜析出所得的殘留物，得到1.5g標題化合物(收率28.9％)。步驟22-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽將2-甲基-4-氟苯胺(1.1ml，10.2mmol)加至4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.5g，5.8mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中。反應混合物在110-120℃下攪拌3小時，冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，然后用水洗滌。分開二氯甲烷層，用氫氧化鈉水溶液堿化，用水洗滌，干燥，然后濃縮。所得殘留物用硅膠柱色譜析出，得到游離堿形式的標題化合物。在游離堿形式的標題化合物與乙醚的混合溶液中加入鹽酸水溶液，將得到的標題化合物過濾并真空干燥。用乙醇重結晶，得到1.2g白色晶體標題化合物。收率58.6％M.P.160-163℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.49(d，3H)，2.30(s，3H)，2.90(m，2H)，3.45(m，1H)，4.20(bs，1H)，5.40(bs，1H)，6.05(d，1H)，6.45(s，1H)，6.90(m，2H)，7.18(m，4H)，7.88(m，4H)，7.95(d，1H)實施例2合成6-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽步驟16-甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶按與實施例1之步驟1相同的方法，不同之處在于使用6-甲基-2，4-二氯嘧啶(6.52g，40mmol)，1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(6.6g，44mmol)，三乙胺(6.8ml，48.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30ml)作為起始原料，制得5.5g標題化合物(收率50.2％)。步驟26-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將2-甲基-4-氟苯胺(1.1ml，10.2mmol)加至6-甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.5g，5.5mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到1.2g標題化合物。收率51.7％M.P.177-179℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.42(d，3H)，2.30(s，3H)，2.32(s，3H)，2.90(m，2H)，3.50(qq，1H)，4.22(qq，1H)，5.42(qq，1H)，6.70(s，1H)，7.18(m，6H)，7.63(m，1H)，9.80(s，1H)，13.30(bs，1H)實施例3合成6-甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-(4-氟苯胺基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟苯胺(0.8ml，8.4mmol)加至6-甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.5g，5.5mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到1.5g標題化合物。收率70.7％M.P.194-196℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50(d，3H)，2.38(s，3H)，2.92(bs，2H)，3.50(m，1H)，4.30(qq，1H)，5.58(qq，1H)，6.70(s，1H)，7.1-7.40(m，6H)，7.60(m，2H)，10.50(s，1H)，13.10(bs，1H)實施例4合成6-甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將N-甲基苯胺(0.9ml，8.4mmol)加至6-甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.5g，5.5mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到1.2g標題化合物。收率57.3％M.P.170-172℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(d，3H)，2.38(s，3H)，2.95(m，2H)，3.58(s，3H)，3.60(bs，1H)，4.30(qq，1H)，5.50(qq，1H)，6.70(s，1H)，7.10-7.38(m，4H)，7.40-7.60(m，5H)，12.00(s，1H)實施例5合成6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽步驟16-乙基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶按與實施例1之步驟1相同的方法，不同之處在于使用1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(4.1g，27.8mmol)，三乙胺(4.7ml，33.7mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(20ml)和在制備2中得到的6-乙基-2，4-二氯嘧啶(4.9g，27.7mmol)作為起始原料，制得5.58g標題化合物(收率70％)。步驟26-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將2-甲基-4-氟苯胺(0.77ml，6.93mmol)加至6-乙基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.0g，3.47mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.92g標題化合物。收率64％M.P.172-174℃1H-NMR(CDCl3)δ1.38-1.60(tt＋dd，6H)，2.43(ss，3H)，2.68-3.06(m，4H)，3.76(m，1H)，3.94(m，1H)，5.33(qq，1H)，6.01(ss，1H)，6.85-7.30(m，6H)，7.58(t，1H)，9.83(s，1H)，14.00(s，1H)實施例6合成6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟苯胺(0.38ml，4.01mmol)加至6-乙基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.57g，1.98mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.17g標題化合物。收率22％M.P.156-158℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，3H)，1.49(d，3H)，2.65(q，2H)，2.93-2.96(m，2H)，3.70(m，1H)，4.05-4.60(m，1H)，5.60(qq，1H)，7.10-7.55(m，6H)，7.60-7.65(m，2H)，10.60(s，1H)，10.90(s，1H)實施例7合成6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將N-甲基苯胺(0.46ml，4.25mmol)加至6-乙基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.61g，2.12mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.50g標題化合物。收率60％M.P.109-111℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22(t，3H)，1.43(dd，3H)，2.78(q，2H)，2.95(s，1H)，3.30(m，1H)，3.62(s，3H)，4.37(mm，1H)，5.70(q，1H)，6.70(s，1H)，7.06-7.58(m，9H)，12.15(s，1H)實施例8合成6-乙基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將2-甲基苯胺(0.46ml，4.31mmol)加至6-乙基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.61g，2.12mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.52g標題化合物。收率62％M.P.78-81℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.20(m，6H)，2.90(s，3H)，3.07(s，1H)，3.24(q，2H)，3.43(s，1H)，3.96(s，3H)，4.16(mm，1H)，4.88(mm，1H)，6.08(qq，1H)，7.23(ss，1H)，7.64-7.90(m，7H)，8.32(t，1H)，10.50(s，1H)，14.1(s，1H)實施例9合成2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-6-丙基嘧啶鹽酸鹽步驟14-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-6-丙基-2-氯嘧啶按與實施例1之步驟1相同的方法，不同之處在于使用1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.6g，10.9mmol)，三乙胺(1.6ml，11.5mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(20ml)和在制備3中得到的2，4-二氯-6-丙基嘧啶(1.8g，9.4mmol)作為起始原料，制得1.6g標題化合物(收率56.4％)。步驟22-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-6-丙基嘧啶鹽酸鹽在將4-氟-2-甲基苯胺(0.35ml，3.15mmol)加至4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-6-丙基-2-氯嘧啶(0.5g，1.66mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.2g標題化合物。收率28.2％M.P.95-97℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.00(t，3H)，1.50(dd，3H)，1.81(q，2H)，2.35(s，3H)，2.70(t，2H)，2.94(bd，2H)，3.60(mm，1H)，4.30(dd，1H)，5.55(dd，1H)，6.70(s，1H)，7.22(bs，6H)，7.75(bs，1H)，9.90(s，1H)，13.30(bs，1H)實施例10合成4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-6-丙基-2-(4-氟苯胺基)-嘧啶鹽酸鹽在將4-氟苯胺(0.27ml，2.85mmol)加至4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-6-丙基-2-氯嘧啶(0.5g，1.66mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.3g標題化合物。收率43.8％M.P.100-105℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.96(t，3H)，1.54(m，3H)，1.75(q，2H)，2.60(t，2H)，2.96(m，2H)，3.62(mm，1H)，4.35(qq，1H)，5.60(qq，1H)，6.70(d，1H)，7.00-7.40(m，6H)，7.62(m，2H)實施例11合成2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-6-丙基嘧啶鹽酸鹽在將N-甲基苯胺(0.27ml，2.49mmol)加至4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-6-丙基-2-氯嘧啶(0.5g，1.66mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.5g標題化合物。收率73.6％M.P.92-94℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.96(t，3H)，1.46(dd，3H)，1.59(q，2H)，2.57(t，2H)，2.90(bd，2H)，3.50(mm＋d，4H)，4.35(qq，1H)，5.56(qq，1H)，6.65(d，1H)，7.00-7.70(m，9H)實施例12合成5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽步驟15，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶將5，6-二甲基2，4-二羥基嘧啶(72g，0.51mol)，磷酰氯(250ml)與N，N-二甲基苯胺(41ml)的混合溶液加熱回流3小時。在冷卻至室溫后，反應混合物加至冰水中。得到的固體過濾，并用二氯甲烷重結晶，得到54.3g標題化合物(收率60％)。步驟25，6二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶按與實施例1之步驟1相同的方法，不同之處在于使用1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(3.9g，26.4mmol)和在上述步驟1中得到的5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(4.3g，24mmol)作為起始原料，制得4.17g標題化合物(收率60.4％)。步驟35，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將2-甲基-4-氟苯胺(1.1ml，9.9mmol)加至在上述步驟2中制備的5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.4g，4.8mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到1.35g標題化合物。收率68％M.P.201-205℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(d，3H)，2.17(s，3H)，2.36(s，3H)，2.89(bd，1H)，3.08(m，1H)，3.59(m，1H)，4.19(bd，1H)，5.38(q，1H)，7.34(m，6H)，7.60(m，2H)，10.40(s，1H)實施例13合成(R)-5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽步驟1(R)-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶按與實施例1之步驟1相同的方法，不同之處在于使用(R)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(3.9g，26.4mmol)和5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(4.3g，24mmol)作為起始原料，制得4.35g標題化合物(收率63％)。步驟2(R)-5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將2-甲基-4-氟苯胺(1.1ml，9.9mmol)加至在上述步驟1中制備的(R)-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.4g，4.8mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到1.10g標題化合物。收率55.5％M.P.203-205℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(d，3H)，2.17(s，3H)，2.36(s，3H)，2.89(bd，1H)，3.08(m，1H)，3.59(m，1H)，4.19(bd，1H)，5.38(q，1H)，7.34(m，6 H)，7.60(m，2H)，10.40(s，1H)實施例14合成(S)-5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽步驟1(S)-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶按與實施例1之步驟1相同的方法，不同之處在于使用(S)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(3.9g，26.4mmol)和5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(4.3g，24mmol)作為起始原料，制得4.2g標題化合物(收率60.8％)。步驟2(S)-5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將2-甲基-4-氟苯胺(1.1ml，9.9mmol)加至在上述步驟1中制備的(S)-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.4g，4.8mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.90g標題化合物。收率45.5％M.P.202-204℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(d，3H)，2.17(s，3H)，2.36(s，3H)，2.89(bd，1H)，3.08(m，1H)，3.59(m，1H)，4.19(bd，1H)，5.38(q，1H)，7.34(m，6H)，7.60(m，2H)，10.40(s，1H)實施例15合成5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟苯胺(1.0ml，10mmol)加至5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.4g，4.8mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到1.32g標題化合物。收率69％M.P205-208℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(d，3H)，2.17(s，3H)，2.36(s，3H)，2.89(bd，1H)，3.08(m，1H)，3.59(m，1H)，4.19(bd，1H)，5.38(q，1H)，7.34(m，6H)，7.60(m，2H)，10.40(s，1H)實施例16合成(R)-5，6二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟苯胺(1.0ml，10mmol)加至(R)-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.4g，4.8mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到1.20g標題化合物。收率62.7％M.P.205-207℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.5g(d，3H)，2.17(s，3H)，2.36(s，3H)，2.89(bd，1H)，3.08(m，1H)，3.59(m，1H)，4.19(bd，1H)，5.38(q，1H)，7.34(m，6H)，7.60(m，2H)，10.40(s，1H)實施例17合成(S)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟苯胺(1.0ml，10mmol)加至(S)-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.4g，4.8mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到1.50g標題化合物。收率78.3％M.P.204-206℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(d，3H)，2.17(s，3H)，2.36(s，3H)，2.89(bd，1H)，3.08(m，1H)，3.59(m，1H)，4.19(bd，1H)，5.38(q，1H)，7.34(m，6H)，7.60(m，2H)，10.40(s，1H)實施例18合成5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將N-甲基苯胺(1.5ml，14mmol)加至5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.9g，6.6mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.25g標題化合物。收率9％M.P.220-225℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34(d，3H)，2.19(s，3H)，2.77(s，3H)，2.93(bd，2H)，3.48(m，1H)，3.98(s，3H)，4.04(bd，1H)，5.02(m，1H)，6.88(m，1H)，7.16-7.42(m，5H)，7.58(m，3H)，13.42(bd，1H)實施例19合成(R)-5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將N-甲基苯胺(1.04ml，9.6mmol)加至(R)-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.4g，4.8mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.55g標題化合物。收率29％M.P.221-223℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34(d，3H)，2.19(s，3H)，2.77(s，3H)，2.93(bd，2H)，3.48(m，1H)，3.98(s，3H)，4.04(bd，1H)，5.02(m，1H)，6.88(m，1H)，7.16-7.42(m，5H)，7.58(m，3H)，13.42(bd，1H)實施例20合成(S)-5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將N-甲基苯胺(1.04ml，9.6mmol)加至(S)-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.4g，4.8mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.70g標題化合物。收率37％M.P.220-223℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34(d，3H)，2.19(s，3H)，2.77(s，3H)，2.93(bd，2H)，3.48(m，1H)，3.98(s，3H)，4.04(bd，1H)，5.02(m，1H)，6.88(m，1H)，7.16-7.42(m，5H)，7.58(m，3H)，13.42(bd，1H)實施例21合成5，6-二甲基-2-(苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將苯胺(0.53ml，5.5mmol)加至5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.72g，2.5mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.21g標題化合物。收率22％M.P.243-245℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(d，3H)，2.15(s，3H)，2.34(s，3H)，2.90(bd，1H)，3.12(m，1H)，3.64(m，1H)，4.25(m，1H)，5.42(q，1H)，7.21(m，5H)，7.43(m，2H)，7.56(m，2H)，10.30(s，1H)，13.35(bd，1H)實施例22合成(R)-5，6-二甲基-2-(4-苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將苯胺(0.53ml，5.5mmol)加至(R)-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.72g，2.5mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.25g標題化合物。收率26％M.P.243-246℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(d，3H)，2.15(s，3H)，2.34(s，3H)，2.90(bd，1H)，3.12(m，1H)，3.64(m，1H)，4.25(m，1H)，5.42(q，1H)，7.21(m，5H)，7.43(m，2H)，7.56(m，2H)，10.30(s，1H)，13.35(bd，1H)實施例23合成(S)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將苯胺(0.53ml，5.5mmol)加至(S)-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.72g，2.5mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.20g標題化合物。收率21％M.P.243-245℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(d，3H)，2.15(s，3H)，2.34(s，3H)，2.90(bd，1H)，3.12(m，1H)，3.64(m，1H)，4.25(m，1H)，5.42(q，1H)，7.21(m，5H)，7.43(m，2H)，7.56(m，2H)，10.30(s，1H)，13.35(bd，1H)實施例24合成5，6-二甲基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將2-甲基苯胺(1.0ml，9.6mmol)加至5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.34g，4.6mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.65g標題化合物。收率36％M.P.94-96℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.52(d，3H)，2.17(s，3H)，2.30(s，3H)，2.37(s，3H)，2.82(d，1H)，3.01(m，1H)，3.54(t，1H)，4.15(bd，1H)，5.31(t，1H)，7.15(m，5H)，7.30(m，2H)，7.73(m，1H)，9.55(s，1H)，13.73(bd，1H)實施例25合成5，6-二甲基-2-(4-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將對甲苯胺(0.45ml，4.20mmol)加至5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.80g，2.78mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.30g標題化合物。收率27％M.P.243-245℃1H-NMR(CDCl3)δ1.64(d，3H)，2.18(s，3H)，2.36(s，3H)，2.44(s，3H)，2.87(bd，1H)，3.28(tt，1H)，3.60(tt，1H)，4.30(bd，1H)，5.42(q，1H)，7.08-7.23(m，6H)，7.52(d，2H)，10.20(s，1H)，14.10(bs，1H)實施例26合成5-甲基-6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽步驟15-甲基-6-乙基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-二氯嘧啶按與實施例1之步驟1相同的方法，不同之處在于使用1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(2.3g，15.6mmol)和在制備4中制得的2，4-二氯-5-甲基-6-乙基-嘧啶(2.7g，14.1mmol)作為起始原料，制得2.3g標題化合物(收率54％)。步驟25-甲基-6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟-2-甲基苯胺(0.55ml，4.95mmol)加至5-甲基-6-乙基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-二氯嘧啶(0.80g，2.65mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.25g標題化合物。收率22.1％M.P.171-173℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(t，3H)，1.46(d，3H)，2.16(s，3H)，2.22(s，3H)，2.68(q，2H)，2.95(m，1H)，3.48(t，1H)，4.12(d，2H)，5.20(q，1H)，6.90-7.30(m，6H)，7.58(m，1H)實施例27合成5-甲基-6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟苯胺(0.50ml，5.28mmol)加至5-甲基-6-乙基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-二氯嘧啶(0.80g，2.65mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.55g標題化合物。收率50.3％M.P.198-200℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(t，3H)，1.56(d，3H)，2.18(s，3H)，2.56(q，2H)，2.81(bd，1H)，3.05(m，1H)，3.58(t，1H)，4.41(d，1H)，5.38(q，1H)，7.00-7.40(m，6H)，7.58(m，2H)實施例28合成5-甲基-6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將N-甲基苯胺(0.44ml，4.06mmol)加至5-甲基-6-乙基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-二氯嘧啶(0.80g，2.65mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.60g標題化合物。收率55.4％M.P.214-216℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90(t，3H)，1.46(d，3H)，2.18(s，3H)，2.67(q，2H)，2.79(bs，2H)，2.90-3.18(m，1H)，3.40-3.60(s＋m，4H)，4.18(dd，1H)，5.25(q，1H)，7.05-7.20(m，4H)，7.32-7.58(m，5H)實施例29合成2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶鹽酸鹽步驟12-氨基-4-羥基環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶將2-乙氧基羰基環(huán)戊酮(114ml，0.77mol)與N，N-二甲基甲酰胺(40ml)的溶液滴加至甲醇鈉(83.2g，0.44mol)與N，N-二甲基甲酰胺(80ml)的混合溶液中，同時使反應系統(tǒng)的溫度保持在0℃以下。將鹽酸胍(81g，0.85mol)與甲醇(127ml)的溶液加入至上述反應混合物中，然后加熱回流14小時。反應混合物用濃鹽酸中和，將得到的固體過濾并減壓干燥，得到20.69g標題化合物(收率18％)。步驟22，4-二羥基環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶在4小時內將20％HCl(62ml)與在上述步驟1中制備的2-氨基-4-羥基環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶(20.6g，0.136mol)的混合溶液加入至亞硝酸鈉(19.4g)的水溶液中，同時使反應系統(tǒng)的溫度保持在70℃。反應混合物冷卻至0℃，將所得固體過濾，并在減壓下干燥，得到15.43g標題化合物(收率74.6％)。步驟32，4-二氯環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶將磷酰氯(250ml)，N，N-二甲基苯胺(8.0ml)與在上述步驟2中制備的2，4-二羥基環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶(15.4g，0.1mmol)的混合溶液加熱回流3小時，并冷卻至室溫。反應混合物用二氯甲烷稀釋，稀釋的溶液加至冰水中，同時使反應系統(tǒng)的溫度保持在10℃以下。反應混合物用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉干燥，并在真空濃縮，得到2.8g標題化合物(收率15％)。步驟44-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶按與實施例1之步驟1相同的方法，不同之處在于使用1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.7g，11.55mmol)和在上述步驟3中得到的2，4-二氯環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶(2.0g，10.5mmol)作為起始原料，制得1.95g標題化合物(收率62％)。步驟52-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶鹽酸鹽在將4-氟-2-甲基苯胺(0.40ml，3.60mmol)加至4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶(0.50g，1.70mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.15g標題化合物。收率20.8％M.P.110-112℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50(d，3H)，2.12(m，2H)，2.25(s，3H)，2.93(bd，3H)，3.10(m，2H)，3.42(bd，2H)，3.70(bd，1H)，4.40(bd，1H)，5.78(bd，1H)，7.22(m，6H)，7.50(m，5H)，7.60(m，1H)，9.80(s，1H)，10.40(s，1H)實施例30合成2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)環(huán)戊二烯并(d)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟苯胺(0.40ml，4.2mmol)加至4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶(0.60g，2.0mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.11g標題化合物。收率13.4％M.P.220-222℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(d，3H)，2.10(bd，2H)，3.01(bd，4H)，3.18(m，2H)，3.60(bd，1H)，4.45(bd，1H)，5.64(bd，1H)，7.30(m，6H)，7.62(m，2H)，10.42(s，1H)，13.15(bd，1H)實施例31合成2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶鹽酸鹽在將N-甲基苯胺(0.20ml，1.90mmol)加至4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶(0.51g，1.70mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.20g標題化合物。收率29％M.P.105-107℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.42(d，3H)，2.10(m，2H)，2.87(m，5H)，3.10(m，2H)，3.58(bd，3H)，4.38(bd，1H)，5.53(q，1H)，7.21(m，4H)，7.48(m，5H)，12.62(bd，1H)實施例32合成2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽步驟12，4-二羥基-5，6，7，8-四氫喹唑啉用Parr反應器將2，4-二羥基喹唑啉(39.2g，0.24mol)，氧化鉑(4g)與三氟乙酸(300ml)的混合溶液氫化2小時。將鉑過濾掉，濾液濃縮，用水稀釋，然后用1N-氫氧化鈉溶液堿化。得到的固體過濾，干燥，得到13.76g標題化合物(收率34.5％)。步驟22，4-二氯-5，6，7，8-四氫喹唑啉將在上述步驟1中制備的2，4-二羥基-5，6，7，8-四氫喹唑啉(3.4g，20mmol)混懸于磷酰氯(10ml)與N，N-二甲基苯胺(0.8ml)中。反應混合物加熱回流3小時，然后冷卻至室溫。反應混合物加入至冰水中，同時使反應系統(tǒng)的溫度保持在10℃以下，所得固體過濾、減壓干燥，得到3.26g標題化合物(收率80％)。步驟34-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯-5，6，7，8-四氫喹唑啉在80℃攪拌1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(2.6g，17.4mmol)，三乙胺(2.8ml)，N，N-二甲基甲酰胺(20ml)與在上述步驟2中制得的2，4-二氯-5，6，7，8-四氫喹唑啉(3.2g，15.8mmol)的混合溶液3小時，然后冷卻。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用水洗滌。分開有機層，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。殘留物硅膠柱色譜純化，得到3.1g標題化合物(收率62.5％)。步驟42-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽在將4-氟-2-甲基苯胺(0.60ml，5.4mmol)加至4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯-5，6，7，8-四氫喹唑啉(0.75g，2.40mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.58g標題化合物。收率55％M.P.190-193℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.53(d，3H)，1.60-1.96(m，3H)，2.34(s，3H)，2.55(bd，2H)，2.75(bd，4H)，2.98(m，1H)，3.54(m，1H)，4.25(bd，1H)，5.36(q，1H)，7.12-7.31(m，6H)，7.60(m，1H)，9.69(s，1H)實施例33合成2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽在將N-甲基苯胺(0.50ml，4.8mmol)加至4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯-5，6，7，8-四氫喹唑啉(0.75g，2.40mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.26g標題化合物。收率26％M.P.207-210℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.42(d，3H)，1.53-1.96(m，3H)，2.57(bd，1H)，2.80(m，5H)，2.95(m，1H)，3.45(bd，1H)，3.60(s，3H)，4.18(bd，1H)，5.25(q，1H)，7.16(m，3H)，7.50(m，6H)，12.10(s，1H)實施例34合成6-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽步驟16-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶按與實施例1之步驟1相同的方法，不同之處在于使用6-甲基-2，4-二氯嘧啶(3.26g，20mmol)，1，2，3，4-四氫異喹啉(2.6g，20.5mmol)，三乙胺(3.4ml，24.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)作為起始原料，制得3.1g標題化合物(收率59.7％)。步驟26-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將2-甲基-4-氟苯胺(0.8ml，7.2mmol)加至6-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.0g，3.8mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.85g標題化合物。收率58％M.P.183-185℃1H-NMR(CDCl3)δ2.41(d，3H)，2.48(d，3H)，2.88(t，1H)，3.02(t，1H)，3.75(t，1H)，3.91(t，1H)，4.67(s，1H)，4.78(s，1H)，6.00(d，1H)，6.90-7.30(m，5H)，7.58(m，1H)，9.75(s，1H)，14.20(bs，1H)實施例35合成6-甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟苯胺(0.7ml，7.4mmol)加至6-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.0g，3.8mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.6g標題化合物。收率42.6％M.P.238-240℃1H-NMR(CDCl3)δ2.45(d，3H)，2.90-3.10(m，2H)，3.78(t，1H)，4.05(t，1H)，4.70(s，1H)，4.92(t，1H)，6.05(d，1H)，6.90-7.30(m，6H)，7.60(m，2H)，10.40(s，1H)，13.80(bs，1H)實施例36合成6-甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將N-甲基苯胺(0.61ml，5.48mmol)加至6-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.95g，3.65mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.7g標題化合物。收率52.3％M.P.85-95℃1H-NMR(CDCl3)δ2.75(s，3H)，2.99(s，3H)，3.70(m，2H)，3.87(s，3H)，4.51(s，1H)，4.65(s，1H)，5.30(bs，1H)，6.08(d，1H)，6.88(d，1H)，7.05-7.60(m，8H)，13.05(s，1H)實施例37合成6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽步驟16-乙基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶按與實施例1之步驟1相同的方法，不同之處在于使用1，2，3，4-四氫異喹啉(3.5ml，28mmol)，三乙胺(3.9ml，28mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(20ml)和在制備2中制備的6-乙基-2，4-二氯嘧啶(4.9g，27.7mmol)作為起始原料，制得5.0g標題化合物(收率66％)。步驟26-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將2-甲基-4-氟苯胺(0.57ml，5.13mmol)加至6-乙基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.7g，2.56mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.55g標題化合物。收率54％M.P.223-225℃1H-NMR(CDCl3)δ1.36(qq，3H)，2.35(s，3H)，2.69(tt，2H)，2.90(tt，2H)，3.77(tt，2H)，4.66(ss，2H)，5.93(d，2H)，6.72-7.30(m，6H)，7.50(dd，1H)，9.80(s，1H)，14.00(bs，1H)實施例38合成6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟苯胺(0.50ml，5.28mmol)加至6-乙基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.7g，2.56mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.41g標題化合物。收率42％M.P.203-206℃1H-NMR(CDCl3)δ1.42(tt，3H)，2.74(qq，2H)，3.02(tt，2H)，3.93(tt，2H)，4.82(ss，2H)，6.03(ss，2H)，7.00-7.32(m，6H)，7.54-7.64(m，2H)，10.60(s，1H)，13.80(bs，1H)實施例39合成6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將N-甲基苯胺(0.54ml，5.15mmol)加至6-乙基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.7g，2.56mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.56g標題化合物。收率57％M.P.98-100℃1H-NMR(CDCl3)δ1.24-1.40(m，3H)，2.83(tt，2H)，3.16-3.24(m，2H)，3.65(tt，2H)，3.89(s，3H)，4.53(ss，2H)，6.00(d，1H)，6.85(d，1H)，7.05-7.55(m，8H)，13.40(bs，1H)實施例40合成6-乙基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將2-甲基苯胺(0.55ml，5.15mmol)加至6-乙基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.7g，2.56mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.23g標題化合物。收率24％M.P.153-155℃1H-NMR(CDCl3)δ1.37-1.47(m，3H)，2.50(s，3H)，2.74-2.76(m，2H)，2.97(tt，2H)，3.87(tt，2H)，4.76(ss，2H)，5.98(ss，1H)，7.10-7.28(m，7H)，7.70(t，1H)，9.82(s，1H)，14.17(s，1H)實施例41合成5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽步驟15，6-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶按與實施例1之步驟1相同的方法，不同之處在于使用1，2，3，4-四氫異喹啉(2.9g，23mmol)和在實施例12之步驟1中制備的5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(3.8g，21mmol)作為起始原料，制得3.95g標題化合物(收率68.7％)。步驟25，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將2-甲基-4-氟苯胺(0.8ml，7mmol)加至5，6-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.0g，3.6mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.58g標題化合物。收率44％M.P.190-193℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，2.30(s，3H)，2.36(s，3H)，2.90(t，2H)，3.80(t，2H)，4.75(s，2H)，7.08-7.19(m，6H)，7.70(s，1H)，9.63(s，1H)，13.62(s，1H)實施例42合成5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟苯胺(0.7ml，7.4mmol)加至5，6-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.0g，3.6mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.67g標題化合物。收率48％M.P.251-253℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，2.41(s，3H)，3.02(t，2H)，3.94(t，2H)，4.87(s，2H)，7.35(m，6H)，7.65(m，2 H)，10.39(s，1H)，13.20(s，1H)實施例43合成5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將N-甲基苯胺(0.84ml，7.8mmol)加至5，6-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.0g，3.6mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.55g標題化合物。收率39％M.P.58-60℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.14(s，3H)，2.45(s，3H)，2.83(t，2H)，3.64(s，3H)，3.71(t，2H)，4.66(s，2H)，7.07-7.15(m，4H)，7.38-7.54(m，5H)，12.40(s，1H)實施例44合成5-甲基-6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽步驟15-甲基-6-乙基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶按與實施例1之步驟1相同的方法，不同之處在于使用1，2，3，4-四氫異喹啉(3.5ml，28mmol)和在制備4中制備的2，4-二氯-5-甲基-6-乙基嘧啶(4.9g，27.7mmol)作為起始原料，制得5.0g標題化合物(收率66％)。步驟25-甲基-6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟-2-甲基苯胺(0.5ml，3.6mmol)加至5-甲基-6-乙基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.7g，2.4mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.53g標題化合物。收率53.5％M.P.192-194℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(t，3H)，2.19(s，3H)，2.28(s，3H)，2.68(q，2H)，2.88(t，2H)，3.79(t，2H)，4.75(s，2H)，7.15(m，6H)，7.70(m，1H)，9.80(s，1H)實施例45合成5-甲基-6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟苯胺(0.45ml，3.6mmol)加至5-甲基-6-乙基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.7g，2.4mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.50g標題化合物。收率52.2％M.P.235-238℃1H-NMR(CDCl3)δ1.42(t，3H)，2.25(s，3H)，2.76(q，2H)，3.04(t，2H)，3.90(t，2H)，4.80(s，2H)，6.95-7.35(m，6H)，7.55(m，2H)，10.50(s，1H)，13.80(bd，1H)實施例46合成5-甲基-6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將N-甲基苯胺(0.40ml，3.6mmol)加至5-甲基-6-乙基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.7g，2.4mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.50g標題化合物。收率52.7％M.P.75-80℃1H-NMR(CDCl3)δ1.32(t，3H)，2.15(s，3H)，2.80(t，2H)，3.10(m，2H)，3.60(m，2H)，3.80(s，3H)，4.48(s，2H)，6.95(m，2H)，7.05-7.70(m，7H)實施例47合成2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶鹽酸鹽步驟14-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶按與實施例1之步驟1相同的方法，不同之處在于使用1，2，3，4-四氫異喹啉(0.5ml，4mmol)和在實施例29之步驟3中制備的2，4-二氯環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶(0.79g，4mmol)作為起始原料，制得0.58g標題化合物(收率51％)。步驟22-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶鹽酸鹽在將4-氟-2-甲基苯胺(0.25ml，2.20mmol)加至4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶(0.58g，2.0mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.34g標題化合物。收率41.4％M.P.170-174℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.06(m，2H)，2.26(s，3H)，2.90(m，4H)，3.12(t，2H)，3.97(t，2H)，4.90(s，2H)，7.11-7.21(m，6H)，9.78(s，1H)，13.25(bd，1H)實施例48合成2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽步驟14-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯-5，6，7，8-四氫喹唑啉按與實施例1之步驟1相同的方法，不同之處在于使用1，2，3，4-四氫異喹啉(2.8ml，22mmol)，三乙胺(3.4ml，24mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10ml)和在實施例32之步驟2中制備的2，4-二氯-5，6，7，8-四氫喹唑啉(4.0g，20mmol)作為起始原料，制得4.7g標題化合物(收率78.4％)。步驟22-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽在將4-氟-2-甲基苯胺(0.75ml，6.6mmol)加至4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯-5，6，7，8-四氫喹唑啉(0.90g，3.0mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.36g標題化合物。收率28％M.P.191-193℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.80(bd，4H)，2.26(s，3H)，2.65(bd，4H)，2.88(t，2H)，3.84(t，2H)，4.78(s，2H)，7.18(m，6H)，7.67(m，1H)，9.72(s，1H)，13.40(bd，1H)實施例49合成2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽在將4-氟苯胺(0.60ml，6.3mmol)加至4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯-5，6，7，8-四氫喹唑啉(0.90g，3.0mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.62g標題化合物。收率50％M.P.215-218℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.74(bd，4H)，2.68(m，4H)，2.95(t，2H)，3.90(t，2H)，4.86(s，2H)，7.19-7.41(m，6H)，7.57(m，2H)，10.42(s，1H)，11.40(bd，1H)實施例50合成2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽在將N-甲基苯胺(0.70ml，6.3mmol)加至4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯-5，6，7，8-四氫喹唑啉(0.90g，3.0mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.48g標題化合物。收率39％M.P.164-167℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.59-1.74(bd，4H)，2.64(t，2H)，2.78(m，4H)，3.51(s，3H)，3.78(t，2H)，4.72(s，2H)，7.19-7.17(m，4H)，7.38-7.50(m，5H)，12.18(bd，1H)實施例51合成2-(2-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽在將2-甲基苯胺(0.30ml，2.7mmol)加至4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯-5，6，7，8-四氫喹唑啉(0.75g，2.5mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.50g標題化合物。收率49％M.P.173-175℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.63-1.77(bd，4H)，2.32(s，3H)，2.65(m，4H)，2.88(t，2H)，3.85(t，2H)，4.80(s，2H)，7.09-7.32(m，7H)，7.72(m，1H)，9.67(s，1H)，13.43(bd，1H)實施例52合成6-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽步驟16-甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-2-氯-嘧啶按與實施例1之步驟1相同的方法，不同之處在于使用2，4-二氯-6-甲基嘧啶(3.1g，19mmol)和在制備1中制備的7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶(2.9g，19mmol)作為起始原料，制得2.2g標題化合物(收率41％)。步驟26-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟-2-甲基苯胺(0.5ml，4.6mmol)加至6-甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-2-氯-嘧啶(0.70g，2.5mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.45g標題化合物。收率44.4％M.P.120-121℃1H-NMR(CDCl3)δ1.54(dd，3H)，2.40(s，3H)，2.48(s，3H)，2.68(m，1H)，2.80(m，1H)，3.30(mm，1H)，4.45(dd，1H)，5.48(qq，1H)，6.02(d，1H)，6.78(m，1H)，6.95(m，2H)，7.20(t，1H)，7.50(m，1H)，9.80(s，1H)，14.20(bs，1H)實施例53合成6-甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-2-(4-氟苯胺基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟苯胺(0.4ml，3.7mmol)加至6-甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-2-氯-嘧啶(0.70g，2.5mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.7g標題化合物。收率71.6％M.P.210-212℃1H-NMR(CDCl3)δ1.80(dd，3H)，2.42(s，3H)，2.80(m，2H)，3.40(mm，1H)，4.60(dd，1H)，5.60(mm，1H)，6.08(d，1H)，6.80(m，1H)，7.08(t，2H)，7.21(m，1H)，7.55(m，2H)，10.40(s，1H)，13.80(bs，1H)實施例54合成6-甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽在將N-甲基苯胺(0.45ml，4.05mmol)加至6-甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-2-氯-嘧啶(0.75g，2.7mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.52g標題化合物。收率49.7％M.P.175-178℃1H-NMR(CDCl3)δ1.38(dd，3H)，2.50(bs，3H)，2.68-3.05(m，4H)，3.45(m，1H)，3.90(s，3H)，4.27(dd，1H)，5.30(qq，1H)，6.02(d，1H)，6.78(d，1H)，7.10-7.35(m，4H)，7.38-7.55(m，2H)，13.50(bs，1H)實施例55合成5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽步驟15，6-二甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-2-氯-嘧啶按與實施例1之步驟1相同的方法，不同之處在于使用N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，在實施例12之步驟1中制得的5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(2.8g，16mmol)和在制備2中制備的7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶(2.7g，17.6mmol)作為起始原料，制得1.85g標題化合物(收率39.4％)。步驟25，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟-2-甲基苯胺(0.5ml，4.6mmol)加至5，6-二甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-2-氯-嘧啶(0.68g，2.3mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.12g標題化合物。收率12.4％M.P.＞240℃1H-NMR(CDCl3)δ1.60(d，3H)，2.22(s，3H)，2.43(s，3H)，2.55(s，1H)，2.72(bd，1H)，2.80(m1H)，3.48(m，1H)，4.30(m，1H)，5.58(q，1H)，6.76(d，1H)，6.90(m，2H)，7.18(d，1H)，7.44(m，1H)，9.55(s，1H)，14.36(s，1H)實施例56合成5-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-6-乙基嘧啶鹽酸鹽步驟15-甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-6-乙基-2-氯-嘧啶按與實施例1之步驟1相同的方法，不同之處在于使用三乙胺(2.2ml)，N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，在制備4中制得的2，4-二氯-5-甲基-6-乙基嘧啶(2.7g，14.1mmol)和在制備1中制備的7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶(2.4g，15.7mmol)作為起始原料，制得2.23g標題化合物(收率51.3％)。步驟25-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-6-乙基嘧啶鹽酸鹽在將4-氟-2-甲基苯胺(0.51ml，4.59mmol)加至5-甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-6-乙基-2-氯-嘧(0.74g，2.4mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例1之步驟2相同的方法得到0.15g標題化合物。收率14.4％M.P.178-180℃1H-NMR(DMSO-d6＋TFA)δ1.07(t，3H)，1.75(d，3H)，1.95(s，3H)，2.21(s，3H)，2.35(m，2H)，2.61(q，2H)，3.34(m，2H)，5.05(m，1H)，6.81(d，1H)，6.83-7.20(m，3H)，7.50(d，1H)實施例57合成6-甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽步驟16-甲基-2-氯-4-羥基嘧啶將1N氫氧化鈉溶液(420ml)加入至6-甲基2，4-二氯嘧啶(25g，0.153mol)在四氫呋喃(170ml)的混合溶液中，然后在室溫下攪拌48小時。反應混合物用乙醚洗滌，以除去雜質，用鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到13.5g標題化合物(收率66.7％)。步驟26-甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-羥基嘧啶在120℃下將在上述步驟1中制得的6-甲基-2-氯-4-羥基嘧啶(6g，37.5mmol)，1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(11.6g，78.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的混合溶液攪拌2小時，然后冷卻成固態(tài)。所得固體溶解在二氯甲烷和甲醇的混合溶液中，并將沒有溶解的物質濾除。用水洗滌濾液殘留物多次，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮，制得7.1g標題化合物(收率74.1％)。步驟36-甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯嘧啶在90℃下攪拌在上述步驟2中制得的6-甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-羥基嘧啶(7.0g，27.4mmol)，磷酰氯(30ml)和N，N-二甲基苯胺(2.3ml)的混合溶液2小時，然后冷卻。反應混合物加至冰水中，然后用碳酸氫鈉堿化，再用乙醚萃取。乙醚層用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮，得到4.5g標題化合物(收率60％)。步驟46-甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽將2-甲基-4-氟苯胺(1.1ml，10.2mmol)加至6-甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(1.5g，5.5mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中。反應混合物攪拌3小時，冷卻至室溫。反應混合物用二氯甲烷稀釋，然后用水洗滌。分開二氯甲烷層，用氫氧化鈉水溶液堿化，用水洗滌，干燥，然后真空濃縮。所得的殘留物用硅膠柱色譜析出，得到油狀的游離堿形式的標題化合物。將游離堿形式的標題化合物溶解在乙醚中，然后加入鹽酸水溶液。將得到的標題化合物過濾并減壓干燥，得到0.9g標題化合物。收率41％M.P.157-160℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.42(bs，3H)，2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，2.90(bs，2H)，3.55(bs，1H)，4.40(bs，1H)，5.60(bs，1H)，6.40(s，1H)，7.00-7.30(m，6H)，7.40(bs，2H)，10.60(bs，1H)，12.35(bs，1H)實施例58合成6-甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟苯胺(0.8ml，8.4mmol)加至6-甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(1.5g，5.5mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到1.1g標題化合物。收率52％M.P.165-167℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(d，3H)，2.50(s，3H)，3.00(bs，2H)，3.60(bs，1H)，4.50(bs，1H)，5.75(bs，1H)，6.38(bs，1H)，7.00-7.50(m，6H)，7.75(bs，2H)，11.20(bs，1H)，12.38(bs，1H)實施例59合成6-甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽步驟16-甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-4-羥基-嘧啶按與實施例57之步驟2相同的方法，不同之處在于使用在實施例57之步驟1中制得的6-甲基-2-氯-4-羥基嘧啶(6g，37.5mmol)和在制備1中制得的7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶(12.07g，78.75mmol)作為起始原料，制得6.9g標題化合物(收率70％)。步驟26-甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-4-氯嘧啶按與實施例57之步驟3相同的方法，不同之處在于使用在上述步驟1中制得的6-甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-4-羥基-嘧啶(6.5g，24.9mmol)作為起始原料，制得4.5g標題化合物(收率70％)。步驟36-甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽在將2-甲基-4-氟苯胺(0.38ml，3.42mmol)加至6-甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-4-氯嘧啶(0.5g，1.8mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到0.35g標題化合物。收率48％M.P.135-137℃1H-NMR(CDCl3)δ1.43(bs，3H)，2.22(s，3H)，2.42(s，3H)，2.70(bs，2H)，3.36(bs，1H)，4.65(m，1H)，5.70(m，1H)，6.38(bs，1H)，6.85(d，1H)，7.04-7.30(m，2H)，7.34-7.50(m，2H)，10.58(bs，1H)，12.42(bs，1H)實施例60合成6-甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟苯胺(0.26ml，2.74mmol)加至6-甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-4-氯嘧啶(0.5g，1.8mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到0.30g標題化合物。收率42.6％M.P.245-247℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(d，3H)，2.42(s，3H)，2.81(m，2H)，3.48(m，1H)，4.64(m，1H)，5.75(m，1H)，6.25(s，1H)，6.90(d，1H)，7.30(t，3H)，7.42(d，2H)，7.70(m，2H)實施例61合成6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽步驟16-乙基-2-氯-4-羥基嘧啶按與實施例57之步驟1相同的方法，不同之處在于使用在制備2中制得的6-乙基-2，4-二氯嘧啶(27.08g，0.153mmol)作為起始原料，制得14.6g標題化合物(收率66.7％)。步驟26-乙基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-羥基嘧啶按與實施例57之步驟2相同的方法，不同之處在于使用在上述步驟1中制得的6-乙基-2-氯-4-羥基嘧啶(7.0g，37.5mmol)和1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(11.04g，75mmol)作為起始原料，制得8.1g標題化合物(收率80％)。步驟36-乙基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯嘧啶按與實施例57之步驟3相同的方法，不同之處在于使用在上述步驟2中制得的6-乙基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-羥基嘧啶(8.0g，29.7mmol)作為起始原料，制得4.9g標題化合物(收率57.3％)。步驟46-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將2-甲基-4-氟苯胺(1.1ml，10.2mmol)加至6-乙基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(2.0g，7.0mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到1.1g標題化合物。收率38％M.P.123-125℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16-1.57(m，6H)，2.27(s，3H)，2.77-2.94(m，4H)，3.50(bs，1H)，4.40(bs，1H)，5.63(bs，1H)，6.45(s，1H)，7.08-7.52(m，7H)，10.61(s，1H)，12.27(s，1H)實施例62合成6-乙基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽步驟16-乙基-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-羥基嘧啶按與實施例57之步驟2相同的方法，不同之處在于使用在實施例59之步驟1中制得的6-乙基-2-氯-4-羥基-嘧啶(7.0g，37.5mmol)和1，2，3，4-四氫異喹啉(9.4ml，75mmol)作為起始原料，制得8.1g標題化合物(收率84.6％)。步驟26-乙基-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯嘧啶按與實施例57之步驟3相同的方法，不同之處在于使用在上述步驟1中制得的6-乙基-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-羥基-嘧啶(8.0g，31.1mmol)作為起始原料，制得4.7g標題化合物(收率55％)。步驟36-乙基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將2-甲基-4-氟苯胺(0.35ml，3.15mmol)加至6-乙基-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(0.40g，1.46mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到0.51g標題化合物。收率88％M.P.122-124℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(q，3H)，2.24(s，3H)，2.74-2.95(m，4H)，3.88(t，2H)，4.83(s，2H)，6.44(s，1H)，7.05-7.55(m，7H)，10.62(s，1H)，12.30(bs，1H)實施例63合成6-乙基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟苯胺(0.30ml，3.17mmol)加至6-乙基-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(0.40g，1.46mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到0.44g標題化合物。收率78％M.P.124-126℃1H-NMR(CDCl3)δ1.41(q，3H)，2.70-2.95(m，4H)，4.05(bs，2H)，4.95(s，2H)，6.16(s，1H)，6.35-6.80(t，2H)，7.04-7.14(m，4H)，7.66-7.75(dd，2H)，11.05(s，1H)，12.06(bs，1H)實施例64合成6-乙基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將N-甲基氟苯胺(0.10ml，9.22mmol)加至6-乙基-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(1.20g，4.38mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到0.22g標題化合物。收率13％M.P.130-132℃1H-NMR(CDCl3)δ1.15(t，3H)，2.97-3.15(m，4H)，3.55(s，3H)，4.38(bs，2H)，5.10(bs，2H)，5.50(s，1H)，7.10-7.40(m，6H)，7.50-7.60(m，3H)，13.40(bs，1H)實施例65合成5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽步驟15，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶將5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(72g，0.51mmol)，磷酰氯(250ml)和N，N-二甲基甲酰胺(41ml)的混合溶液加熱回流3小時，然后冷卻至室溫。反應混合物加至冰水中，將所得固體過濾，并用二氯甲烷重結晶，得到58.5g的標題化合物(收率64.7％)。步驟25，6-二甲基-2-氯-4-羥基嘧啶按與實施例57之步驟1相同的方法，不同之處在于使用在上述步驟1中制得的5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(50.0g，0.28mmol)作為起始原料，制得24.4g標題化合物(收率55％)。步驟35，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-羥基嘧啶按與實施例57之步驟2相同的方法，不同之處在于使用在上述步驟2中制得的5，6-二甲基-2-氯-4-羥基嘧啶(6.0g，37.8mmol)作為起始原料，制得7.6g標題化合物(收率75％)。步驟45，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯嘧啶按與實施例57之步驟3相同的方法，不同之處在于使用在上述步驟3中制得的5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-羥基嘧啶(7.0g，26mmol)作為起始原料，制得3.9g標題化合物(收率52％)。步驟55，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將2-甲基-4-氟苯胺(0.7ml，6.3mmol)加至5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(0.8g，3.0mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到0.9g標題化合物。收率72.6％M.P.208-211℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(d，3H)，2.16(s，3H)，2.18(s，3H)，2.55(s，3H)，2.80(bd，2H)，3.42(bd，1H)，4.34(bd，1H)，5.44(bd，1H)，7.02(bd，1H)，7.24(m，6H)，9.65(s，1H)，12.30(s，1H)實施例66合成(R)-5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽步驟1(R)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-羥基嘧啶按與實施例57之步驟2相同的方法，不同之處在于使用在實施例60中制得的5，6-二甲基-2-氯-4-羥基嘧啶(6.0g，37.8mmol)和(R)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(11.7g，79.5mmol)作為起始原料，制得7.0g標題化合物(收率68.8％)。步驟2(R)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯嘧啶按與實施例57之步驟3相同的方法，不同之處在于使用在上述步驟1中制得的(R)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-羥基嘧啶(7.0g，26mmol)作為起始原料，制得3.2g標題化合物(收率42.8％)。步驟3(R)-5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將2-甲基-4-氟苯胺(0.82ml，7.35mmol)加至在上述步驟2中制得的(R)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(1.0g，3.5mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到1.2g標題化合物。收率83％M.P.207-209℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(d，3H)，2.16(s，3H)，2.18(s，3H)，2.55(s，3H)，2.80(bd，2H)，3.42(bd，1H)，4.34(bd，1H)，5.44(bd，1H)，7.02(bd，1H)，7.24(m，6H)，9.65(s，1H)，12.30(s，1H)實施例67合成(S)-5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽步驟1(S)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-羥基嘧啶按與實施例57之步驟2相同的方法，不同之處在于使用在實施例60中制得的5，6-二甲基-2-氯-4-羥基嘧啶(6.0g，37.8mmol)和(S)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(11.7g，79.5mmol)作為起始原料，制得6.6g標題化合物(收率64.8％)。步驟2(S)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯嘧啶按與實施例57之步驟3相同的方法，不同之處在于使用在上述步驟1中制得的(S)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-羥基嘧啶(7.0g，26mmol)作為起始原料，制得3.5g標題化合物(收率46.8％)。步驟3(S)-5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將2-甲基-4-氟苯胺(0.82ml，7.35mmol)加至在上述步驟2中制得的(S)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(1.0g，3.5mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到1.0g標題化合物。收率69.2％M.P.208-210℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(d，3H)，2.16(s，3H)，2.18(s，3H)，2.55(s，3H)，2.80(bd，2H)，3.42(bd，1H)，4.34(bd，1H)，5.44(bd，1H)，7.02(bd，1H)，7.24(m，6H)，9.65(s，1H)，12.30(s，1H)實施例68合成5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟苯胺(0.6ml，6.3mmol)加至5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(0.85g，3.0mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到0.62g標題化合物。收率52％M.P.246-250℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(d，3H)，2.18(s，3H)，2.50(s，3H)，2.88(bd，2H)，3.42(bd，1H)，4.42(bd，1H)，5.62(bd，1H)，7.18(m，4H)，7.30(t，2H)，7.63(q，2H)，9.70(s，1H)，12.30(s，1H)實施例69合成(R)-5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟苯胺(0.6ml，6.3mmol)加至在實施例61之步驟2中制得的(R)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(0.85g，3.0mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到0.50g標題化合物。收率41.8％M.P.245-248℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(d，3H)，2.18(s，3H)，2.50(s，3H)，2.88(bd，2H)，3.42(bd，1H)，4.42(bd，1H)，5.62(bd，1H)，7.18(m，4H)，7.30(t，2H)，7.63(q，2H)，9.70(s，1H)，12.30(s，1H)實施例70合成(S)-5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟苯胺(0.6ml，6.3mmol)加至在實施例62之步驟2中制得的(S)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(0.85g，3.0mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到0.55g標題化合物。收率46％M.P.245-247℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(d，3H)，2.18(s，3H)，2.50(s，3H)，2.88(bd，2H)，3.42(bd，1H)，4.42(bd，1H)，5.62(bd，1H)，7.18(m，4H)，7.30(t，2H)，7.63(q，2H)，9.70(s，1H)，12.30(s，1H)實施例71合成5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將N-甲基苯胺(0.6ml，5mmol)加至5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(0.7g，2.4mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到0.45g標題化合物。收率47％M.P.91-95℃1H-NMR(CDCl3)δ1.32(d，3H)，1.64(d，3H)，1.90(bd，1H)，2.72(s，3H)，3.02(bd，1H)，3.25(bd，1H)，3.56(s，3H)，3.70(bd，1H)，5.05(bs，1H)，5.78(bs，1H)，7.20(m，6H)，7.42(m，3H)，13.44(s，1H)實施例72合成(R)-5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將N-甲基苯胺(0.6ml，5mmol)加至在實施例61之步驟2中制得的(R)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.7g，2.4mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到0.50g標題化合物。收率52.7％M.P.90-93℃1H-NMR(CDCl3)δ1.32(d，3H)，1.64(d，3H)，1.90(bd，1H)，2.72(s，3H)，3.02(bd，1H)，3.25(bd，1H)，3.56(s，3H)，3.70(bd，1H)，5.05(bs，1H)，5.78(bs，1H)，7.20(m，6H)，7.42(m，3H)，13.44(s，1H)實施例73合成(S)-5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將N-甲基苯胺(0.6ml，5mmol)加至在實施例62之步驟2中制得的(S)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.7g，2.4mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到0.42g標題化合物。收率44.4％M.P.91-94℃1H-NMR(CDCl3)δ1.32(d，3H)，1.64(d，3H)，1.90(bd，1H)，2.72(s，3H)，3.02(bd，1H)，3.25(bd，1H)，3.56(s，3H)，3.70(bd，1H)，5.05(bs，1H)，5.78(bs，1H)，7.20(m，6H)，7.42(m，3H)，13.44(s，1H)實施例74合成5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽步驟15，6-二甲基-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-羥基嘧啶按與實施例57之步驟2相同的方法，不同之處在于使用在實施例65之步驟2中制得的5，6-二甲基-2氯-4-羥基嘧啶(6.0g，37.8mmol)和1，2，3，4-四氫異喹啉(10ml，79.9mmol)作為起始原料，制得7.8g標題化合物(收率81％)。步驟25，6-二甲基-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯-嘧啶按與實施例57之步驟3相同的方法，不同之處在于使用在上述步驟1中制得的5，6-二甲基-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-羥基嘧啶(7.0g，26mmol)作為起始原料，制得4.1g標題化合物(收率57.6％)。步驟35，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將2-甲基-4-氟苯胺(0.3ml，2.7mmol)加至5，6-二甲基-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯-嘧啶(0.3g，1.0mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到0.12g標題化合物。收率30％M.P.117-120℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.13(s，3H)，2.16(s，3H)，2.52(s，3H)，2.81(t，2H)，3.79(t，2H)，4.74(s，2H)，7.00(bd，1H)，7.09-7.34(m，6H)，9.16(s，1H)，12.35(s，1H)實施例75合成5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟苯胺(0.24ml，2.5mmol)加至5，6-二甲基-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯-嘧啶(0.33g，1.2mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到0.31g標題化合物。收率67％M.P.128-130℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.13(s，3H)，2.53(s，3H)，2.90(t，2H)，3.93(t，2H)，4.86(s，2H)，7.18-7.34(m，6H)，7.63(m，2H)，9.71(s，1H)，12.20(bd，1H)實施例76合成5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將N-甲基苯胺(0.5ml，4.2mmol)加至5，6-二甲基-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯-嘧啶(0.6g，2.0mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到0.28g標題化合物。收率57％M.P.209-211℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24(s，3H)，2.41(s，3H)，2.98(t，2H)，3.52(s，3H)，4.07(t，2H)，5.02(s，2H)，7.24-7.45(m，9H)，12.65(bd，1H)實施例77合成5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽步驟15，6-二甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-2-羥基嘧啶按與實施例57之步驟2相同的方法，不同之處在于使用在實施例65之步驟2中制得的5，6-二甲基-2氯-4-羥基嘧啶(6.0g，37.8mmol)和在制備1中制得的7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶(12.2g，79.6mmol)作為起始原料，制得6.5g標題化合物(收率62.4％)。步驟25，6-二甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-2-氯嘧啶按與實施例57之步驟3相同的方法，不同之處在于使用在上述步驟1中制得的5，6-二甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-4-羥基嘧啶(6.0g，21.8mmol)作為起始原料，制得3.5g標題化合物(收率54.6％)。步驟35，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽在將2-甲基-4-氟苯胺(0.3ml，3mmol)加至5，6-二甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-4-氯嘧啶(0.4g，1.4mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到0.14g標題化合物。收率24％M.P.134-137℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(d，3H)，2.14(s，3H)，2.18(s，3H)，2.42(s，3H)，2.65(bd，2H)，3.56(bd，1H)，4.54(m，1H)，5.56(bd，1H)，6.84(d，1H)，7.15-7.38(m，3H)，7.41(d，1H)，9.72(s，1H)，12.44(bd，1H)實施例78合成5，6-二甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-4-(4-氟苯胺基)嘧啶鹽酸鹽在將4-氟苯胺(0.3ml，3mmol)加至5，6-二甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-4-氯嘧啶(0.4g，1.4mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到0.15g標題化合物。收率26.5％M.P.141-145℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.42(d，3H)，2.16(s，3H)，2.52(s，3H)，2.70(bd，2H)，3.38(m，1H)，4.65(bd，1H)，5.75(bd，1H)，6.84(d，1H)，7.30(m，2H)，7.42(d，1H)，7.61(m，2H)，9.80(s，1H)，12.62(bd，1H)實施例79合成5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽在將N-甲基苯胺(0.5ml，4mmol)加至5，6-二甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并(2，3-c}吡啶-6-基)-4-氯嘧啶(0.64g，2mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到0.16g標題化合物。收率20％M.P.117-120℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(d，3H)，1.65(d，3H)，2.72(s，3H)，2.78(bd，1H)，3.20(bd，1H)，3.51(bd，1H)，3.56(s，3H)，5.36(bd，1H)，6.03(bd，1H)，6.82(d，1H)，6.88(m，3H)，7.37-7.48(m，3H)，14.52(s，1H)實施例80合成5-甲基-6-乙基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽步驟15-甲基-6-乙基-2-氯-4-羥基嘧啶按與實施例57之步驟1相同的方法，不同之處在于使用在制備4中制得的2，4-二氯-5-甲基-6-乙基嘧啶(2.7g，14.1mmol)作為起始原料，制得1.8g標題化合物(收率72％)。步驟25-甲基-6-乙基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-羥基嘧啶按與實施例57之步驟2相同的方法，不同之處在于使用在上述步驟1中制得的5-甲基-6-乙基-2-氯-4-羥基嘧啶(1.8g，10.1mmol)作為起始原料，制得2.4g標題化合物(收率84％)。步驟35-甲基-6-乙基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯嘧啶按與實施例57之步驟3相同的方法，不同之處在于使用在上述步驟2中制得的5-甲基-6-乙基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-羥基嘧啶(2.4g，8.5mmol)作為起始原料，制得1.6g標題化合物(收率62.4％)。步驟45-甲基-6-乙基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽在將2-甲基-4-氟苯胺(0.42ml，3.8mmol)加至5-甲基-6-乙基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(0.6g，2.0mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到0.35g標題化合物。收率41％M.P.270-272℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22(d，3H)，1.35(d，3H)，2.16(s，3H)，2.20(s，3H)，2.75-3.00(m，4H)，3.48(m，1H)，4.20(m，1H)，5.38(bs，1H)，7.00-7.40(m，7H)實施例81合成4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶鹽酸鹽步驟12-氯-4-羥基環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶按與實施例57之步驟1相同的方法，不同之處在于使用在實施例29之步驟3中制得的2，4-二氯環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶(2.7g，14.3mmol)作為起始原料，制得1.7g標題化合物(收率69.7％)。步驟22-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-羥基環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶按與實施例57之步驟2相同的方法，不同之處在于使用在上述步驟1中制得的2-氯-4-羥基環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶(1.7g，10.0mmol)作為起始原料，制得2.2g標題化合物(收率78.2％)。步驟32-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶按與實施例57之步驟3相同的方法，不同之處在于使用在上述步驟2中制得的2-(1-甲基1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-羥基環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶(2.2g，7.8mmol)作為起始原料，制得1.5g標題化合物(收率64％)。步驟44-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶鹽酸鹽在將2-甲基-4-氟苯胺(0.46ml，4.2mmol)加至2-(1-甲基1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶(0.6g，2.0mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到0.10g標題化合物。收率12％M.P.165-168℃1H-NMR(CDCl3)δ1.40(m，2H)，1.62(d，3H)，2.22(m，2H)，2.30(s，3H)，2.62-2.98(bd，3H)，3.30(m，2H)，3.70(bd，1H)，4.73(bs，1H)，5.32(bs，1H)，6.98(m，2H)，7.20(m，5H)，14.02(bd，1H)實施例82合成2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽步驟12-氯-4-羥基-5，6，7，8-四氫喹唑啉按與實施例57之步驟1相同的方法，不同之處在于使用在實施例32之步驟2中制得的2，4-二氯-5，6，7，8-四氫喹唑啉(6.4g，31.6mmol)作為起始原料，制得4.2g標題化合物(收率72％)。步驟22-(1-甲基1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-羥基-5，6，7，8-四氫喹唑啉按與實施例57之步驟2相同的方法，不同之處在于使用在上述步驟1中制得的2-氯-4-羥基-5，6，7，8-四氫喹唑啉(2.0g，10.8mmol)和1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(3.3g，22.4mmol)作為起始原料，制得1.1g標題化合物(收率34.5％)。步驟32-(1-甲基1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯-5，6，7，8-四氫喹唑啉按與實施例57之步驟3相同的方法，不同之處在于使用在上述步驟2中制得的2-(1-甲基1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-羥基-5，6，7，8-四氫喹唑啉(1.1g，3.7mmol)作為起始原料，制得0.7g標題化合物(收率60.3％)。步驟44-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽在將4-氟-2-甲基苯胺(0.3ml，2.7mmol)加至2-(1-甲基1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯-5，6，7，8-四氫喹唑啉(0.35g，1.1mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到0.15g標題化合物。收率31％M.P.181-184℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(d，3H)，1.80(bd，4H)，2.18(s，3H)，2.85(bd，4H)，3.40(bd，1H)，3.65(bd，2H)，4.25(m，1H)，5.40(bd，1H)，7.05-7.38(m，7H)，9.62(s，1H)，12.20(s，1H)實施例83合成4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽。步驟12-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-羥基-5，6，7，8-四氫喹唑啉按與實施例57之步驟2相同的方法，不同之處在于使用在實施例82之步驟1中制得的2-氯-4-羥基-5，6，7，8-四氫喹唑啉(2.0g，10.8mmol)和1，2，3，4-四氫異喹啉(2.8g，22.4mmol)作為起始原料，制得0.8g標題化合物(收率26.3％)。步驟22-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯-5，6，7，8-四氫喹唑啉按與實施例57之步驟3相同的方法，不同之處在于使用在上述步驟1中制得的2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-羥基-5，6，7，8-四氫喹唑啉(0.8g，2.8mmol)作為起始原料，制得0.6g標題化合物(收率71.5％)。步驟34-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽在將4-氟-2-甲基苯胺(0.3ml，2.7mmol)加至2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4-氯-5，6，7，8-四氫喹唑啉(0.3g，1.0mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按與實施例57之步驟4相同的方法得到0.20g標題化合物。收率47.1％M.P.150-152℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76(bd，4H)，2.15(s，3H)，2.81(bd，4H)，3.46(bd，2H)，3.77(bd，2H)，4.74(s，1H)，7.02-7.33(m，7H)，9.59(s，1H)，12.40(bd，1H)試驗1對質子泵(H+/K+ATP酶)活性的抑制作用用與W094/14795之實驗1-1相同的方法準備質子泵酶源。再者，用與WO94/14795之實驗1-2相同的方法測定質子泵活性的抑制功效。
也就是說，以Mg++刺激的質子泵活性用作陰性對照組，而以Mg++和K+刺激的活性作為陽性對照組。對照化合物是omeprazole。
試管分成4組組1是陰性對照組(n＝3)，組2是陽性對照組(n＝3)，組3(n＝5X2)給以本發(fā)明的化合物，而組4(n＝5×2)給以對照化合物。
通過分別使用在實施例中制備的化合物和omperazole，來測定族和組4對質子泵活性的抑制作用。上述的化合物以5種不同的濃度溶解在二甲基亞砜中。
在組1，2，3和4中加入溶解在40m MTris-HCl緩沖液(pH6.0)中的氯化鎂(40mM)10μl和100μ的酶源。然后，除組1外，向其他各組中加入溶解于40mMTris-HCl緩沖液(pH6.0)中氯化鉀(50mM)50μ和氯化銨(6mM)μl。
在組1和2中各加入10μl的二甲基亞砜；在組3中加入10μl不同的溶液，它們是在實施例中制備的化合物以5種不同的濃度溶解于二甲基亞砜中(n＝5×2)。在組4中加入10μl通過將omeprazole以種不同的濃度(37.7，21.4，12.3，7.0和4.0uM)溶解于二甲基亞砜中而形成的溶液(n＝5×2)。加入40mM Tris-HCl緩沖液(pH＝6.0)，使總體積達到400μl。
然后，將各組的試管置于37℃下30分鐘，用以預培養(yǎng)。加入100μl ATP溶液(6.6mM)，直至反應體積變?yōu)?00μl。反應在37℃下進行30分鐘之后，加入25％三氯乙酸以終止酶反應。用自動分析儀(Express 550，Corning)測定釋放的無機磷酸鹽。
組1和組2之間的差異僅表現(xiàn)在以K+激活的質子泵活性。用Litchfield-wilcoxon等式(見，J.pharmacol.Exp.Ther.，96，99(1949))計算出組3和組4的抑制百分數(shù)。在表1中，可抑制50％質子泵活性的試驗化合物的濃度以IC50表示。
表1
表1(續(xù))<
>
表1(續(xù))
試驗2胃分泌的抑制作用根據(jù)雜志(Shay，H.，et al.，Gastroenterology，5，43-61(1945))中披露的方法測定對胃分泌的抑制作用。
將體重為200±10g的雄性Sprague-Dawley鼠分成3組(n＝5)，而且在實驗之前禁食24小時，但可進水。用乙醚麻醉，腹部切口，然后結扎幽門。作為對照組，組1按0.5mg/200g量十二指腸內給以30％聚乙二醇400水溶液。組2和組3分別十二指腸內給以實施例化合物和omeprazole，它們以20mg/kg的濃度懸浮于30％聚乙二醇400水溶液中。在封閉腹腔之后，將鼠放置5小時，然后拉頸處死。取出胃，以得到胃液。
以1000g離心胃液，以除去沉淀物。測定胃液的量和酸性。由等式(I)，(II)和(III)計算試驗化合物的相對體積、相對酸濃度和相對酸輸出量，結果見表2。相對體積＝(組1的胃液的平均量－組2的胃液的平均量)/(組1的胃液的平均量－組3的胃液的平均量)相對酸濃度＝(組1的平均酸度－組2的平均酸度)/(組1的平均酸度－組3的平均酸度)相對酸輸出量＝(組1的酸輸出量的總值－組2的酸輸出量的總值)/(組1的酸輸出量的總值－組2的酸輸出量的總值)
表2化合物 相對體積 相對濃度 相對酸輸出量(％) (％)實施例1 0.12 0.00 0.11實施例2 0.92 0.8 0.89實施例3 0.76 0.81 0.87實施例4 0.99 0.56 0.87實施例5 0.59 0.27 0.61實施例6 0.64 0.28 0.64實施例7 0.51 0.09 0.48實施例8 0.43 0.12 0.42實施例9 0.4 -0.03 0.3實施例10 0.58 0.47 0.55實施例11 0.99 0.41 0.82實施例12 1.64 0.29 0.75實施例13 1.72 0.46 0.81實施例14 0.53 0.3 0.72實施例15 0.8 1.06 0.99實施例16 0.96 1.24 1.13實施例17 0.82 0.97 0.89實施例18 1.72 1.82 1.39實施例19 1.8 1.86 1.43實施例20 1.66 1.75 1.28實施例21 1.06 0.88 0.97實施例22 0.99 0.80 0.90實施例23 0.92 0.78 0.88實施例24 1.00 1.03 1.01實施例25 1.06 0.80 0.92實施例26 0.6 0.53 0.73實施例27 0.7 0.61 0.81實施例28 0.71 0.44 0.78實施例29 0.56 0.31 0.6實施例30 0.33 0.2 0.39
表2(續(xù))化合物 相對體積 相對濃度 相對酸輸出量(％) (％)實施例31 0.83 0.21 0.74實施例32 1.03 0.97 0.91實施例33 0.93 1.13 0.94實施例34 0.99 1 0.99實施例35 1.05 0.84 0.94實施例36 0.65 0.05 0.41實施例37 0.82 0.42 0.82實施例38 0.74 0.37 0.74實施例39 0.58 0.18 0.56實施例40 0.71 0.36 0.74實施例41 0.94 1.87 1.12實施例42 1.15 1.4 1.15實施例43 0.7 0.59 0.82實施例44 0.27 0.33 0.41實施例45 0.84 0.75 0.89實施例46 0.73 0.44 0.74實施例47 0.38 0.14 0.38實施例48 0.17 0.04 0.16實施例49 0.2 0.02 0.16實施例50 0.72 0.29 0.66實施例51 0.59 0.12 0.59實施例52 1.34 0.94 1.12實施例53 0.47 1.14 0.55實施例54 0.86 0.23 0.75實施例55 0.56 0.11 0.51實施例56 0.01 0.08 0.08實施例57 1.20 0.27 0.61實施例58 0.58 0.16 0.35實施例59 0.51 0.25 0.56實施例60 0.65 0.28 0.65實施例61 0.32 0.22 0.40實施例62 0.61 0.31 0.67實施例63 0.69 0.33 0.72實施例64 0.34 0.26 0.40實施例65 1.43 0.35 0.71實施例66 1.49 0.47 0.85實施例67 1.36 0.31 0.62實施例68 1.52 0.23 0.67實施例69 1.61 0.39 0.76實施例70 1.30 0.22 0.61
表2(續(xù))化合物 相對體積相對濃度相對酸輸出量(％) (％)實施例71 0.25 -0.070.16實施例72 0.34 0.16 0.25實施例73 0.18 -0.050.13實施例74 1.22 1.49 1.16實施例75 1.30 1.62 1.20實施例76 0.28 0.17 0.33實施例77 1.48 1.63 1.30實施例78 1.06 1.75 1.09實施例79 0.54 1.28 0.49實施例80 0.32 0.29 0.44實施例81 0.56 0.47 0.68實施例82 0.69 0.59 0.79實施例83 1.19 1.29 1.13試驗3可逆性試驗用與WO94/14795之實驗4-1相同的方法準備胃囊。本發(fā)明的化合物對質子泵活性的抑制機制，用所謂的稀釋和沖洗(Dilution and Washout)的方法(見，D.J.Keeling等人，Biochemical Pharmacology，42(1)，123-130(11991))來測試。
即，將試管分成二組，組1和組2。各組分成4個小組。在各組的小組1和2中加入5mM Pipes/Tris緩沖液(PH7.4)90μl和DMSO 10μl。在各組的小組3和4中加入5mM Pipes/Tris緩沖液(PH7.4)90μl和在實施例43制備的化合物(50uM)10μl。在二個組中，都加入濃度為100μg蛋白質/ml的凍干囊100μl，然后在37℃下預培養(yǎng)15分鐘。
在組1的小組1和3中加入2mM MgCl2，在組1的小組2和4中加入2mM MgCL2和10mM KCl。在組1的所有小組中都加入3mM ATP，直至終體積為500μl。在培養(yǎng)30分鐘之后，測定試驗化合物對H+/K+-ATP酶活性的抑制作用。
在進行如上的預培養(yǎng)之后，組2的各小組用50倍體積的5mM Pipes/Tris緩沖液(PH7.4)稀釋，然后用Beckman ultracentrifuge(Model L8-80)離心60分鐘。棄去上清液，然后用5mM Pipes/Tris緩沖液(PH7.4)10ml沖洗。所得小粒用5mM Pipes/Tris緩沖液(PH7.4)懸浮，直至體積與預培養(yǎng)時的體積相同。
之后，根據(jù)對組1的處理，組2的各小組用2mM MgCl2，10mM KCl和3mM ATP處理。使組2的各小組的終體積為500μl。在37℃培養(yǎng)30分鐘之后，測定對H+/K+-ATP酶活性的抑制作用。
根據(jù)以上方法做進一步測定，不同之處在于使用在實施例75中制備的化合物作為試驗化合物。在稀釋和沖洗之前和之后對H+/K+-ATP酶活性的抑制作用示于表3之中。
表3化合物稀釋和沖洗前 后實施例43 62 6實施例75 66.6 15如表3所示，實施例43和實施例75的化合物在稀釋和沖洗步驟之前，對酶活性的抑制為62％和66.6％，但在稀釋和沖洗步驟之后對酶活性的抑制確只有6％和15％。這表明本發(fā)明的化合物對酶活性的抑制是可逆的。
雖然用具體的實施例對本發(fā)明進行了描述，但應意識到，本領域的普通技術人員還是可以作出各種的改進和變化，而它們仍落入后附之權利要求書所限定的本發(fā)明范圍之內。
權利要求
1.如式(I-1)和(I-2)所示的嘧啶衍生物化合物，其中包括它們的藥物學上可接受的鹽
其中R4和R5，它們可相同或不同，各自為氫或C1-C3烷基，或合并成環(huán)戊或環(huán)己基環(huán)；A是式(II)所示的基團
其中R1和R2相互獨立地為氫或C1-C3烷基，R3是氫，C1-C3烷基或鹵素；而且B是如式(III-1)所示的1-(取代)-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基或如式(III-2)所示的7-(取代)-4，5，6，7-四氫噻吩并〔2，3-c〕吡啶-6-基
其中R6是氫或C1-C3烷基。
2.如權利要求1的化合物，它們選自2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-2-(4-氟苯胺基)嘧啶鹽酸鹽；6-甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-6-丙基嘧啶鹽酸鹽；4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-6-丙基-2-(4-氟苯胺基)-嘧啶鹽酸鹽；2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-6-丙基嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(R)-5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(S)-5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(R)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(S)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(R)-5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(S)-5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-2-(苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(R)-5，6-二甲基-2-(4-苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(S)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-2-(4-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5-甲基-6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5-甲基-6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5-甲基-6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶鹽酸鹽；2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶鹽酸鹽；2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶鹽酸鹽；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽；2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽；6-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5-甲基-6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5-甲基-6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5-甲基-6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶鹽酸鹽；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽；2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽；2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽；2-(2-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽；6-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽；6-甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-2-(4-氟苯胺基)嘧啶鹽酸鹽；6-甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽；5-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-6-乙基嘧啶鹽酸鹽；6-甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽；6-甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并(2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；6-乙基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(R)-5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(S)-5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(R)-5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(S)-5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(R)-5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；(S)-5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-4-(4-氟苯胺基)嘧啶鹽酸鹽；5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶鹽酸鹽；5-甲基-6-乙基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽；4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)環(huán)戊二烯并xv3r9jzsqg嘧啶鹽酸鹽；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽；以及4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉鹽酸鹽。
3.如權利要求1的化合物，其中，藥物學上可接受的鹽是式(I-1)和(I-2)所示的嘧啶衍生物化合物的鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽和硝酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽，檸檬酸鹽，甲磺酸鹽和乙酸鹽。
4.制備式(I-1)所示的嘧啶衍生物化合物的方法，其包括，使式(IV)的化合物與式(V-1)或(V-2)的化合物反應，生成式(VI-I)的化合物，然后使式(VI-1)的化合物與式(VII)的化合物反應。
其中A，B，R1，R2，R3，R4，R5和R6的定義同權利要求1。
5.如權利要求4的方法，其中，式(IV)化合物與式(V-1)或(V-2)化合物的反應是在有以下溶劑和堿存在下進行的，所述溶劑選自二氯甲烷，丙酮，乙腈和二甲基甲酰胺；而所述堿選自三乙胺，N，N-二甲基苯胺和吡啶。
6.制備式(I-2)所示的嘧啶衍生物化合物的方法，其包括，使式(IV)化合物在4-位水解，生成式(VIII)的化合物；使式(VIII)化合物與式(V-1)或(V-2)化合物反應，生成式(IX)化合物；在4-位使式(IX)化合物氯化，生成式(VI-2)化合物；然后使式(VI-2)化合物與式(VII)化合物反應
其中A，B，R1，R2，R3，R4，R5和R6的定義同權利要求1。
7.如權利要求6的方法，其中，式(VIII)化合物與式(V-1)或(V-2)化合物的反應是在有以下溶劑和堿存在下進行的，所述溶劑選自二氯甲烷，丙酮，乙腈和二甲基甲酰胺；而所述堿選自三乙胺，N，N-二甲基苯胺和吡啶。
8.式(VI-1)和(VI-2)所示的嘧啶衍生物化合物
其中B，R4和R5的定義同權利要求1。
9.制備式(VI-1)化合物的方法，其包括使式(IV)化合物與式(V-1)或(V-2)化合物反應
其中R4，R5和R6的定義同權利要求1。
10.如權利要求9的方法，其中，式(IV)化合物與式(V-1)或(V-2)化合物的反應是在有以下溶劑和堿存在下進行的，所述溶劑選自二氯甲烷，丙酮，乙腈和二甲基甲酰胺；而所述堿選自三乙胺，N，N-二甲基苯胺和吡啶。
11.制備式(VI-2)所示的嘧啶衍生物化合物的方法，其包括，使式(IV)化合物在4-位水解，生成式(VIII)的化合物；使式(VIII)化合物與式(V-1)或(V-2)化合物反應，生成式(IX)化合物；然后在4-位使式(IX)化合物氯化
其中R4，R5和R6的定義同權利要求1。
12.如權利要求11的方法，其中，式(VIII)化合物與式(V-1)或(V-2)化合物的反應是在有以下溶劑和堿存在下進行的，所述溶劑選自二氯甲烷，丙酮，乙腈和二甲基甲酰胺；而所述堿選自三乙胺，N，N-二甲基苯胺和吡啶。
13.一種藥物組合物，包括如權利要求1的嘧啶衍生物化合物和藥物學上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及如式(I-1)和(I-2)所示的新的具有優(yōu)異的抗分泌活性的嘧啶衍生物及其藥物學上可接受的鹽，含有上述物質作為活性成分的組合物，它們新的中間體，和它們的制備方法其中R
文檔編號C07D409/14GK1155281SQ95194599
公開日1997年7月23日 申請日期1995年8月10日 優(yōu)先權日1994年8月13日
發(fā)明者李鐘郁, 蔡正錫, 金昌燮, 金在圭, 林大圣, 孫文奎, 崔然植, 李相昊 申請人:株式會社柳韓洋行