專利名稱：可用作β3-腎上腺素能受體激動劑和β1和β2-腎上腺素能受體拮抗劑的芳氧基和芳硫基丙 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物，制備該化合物的方法，含有該化合物的藥物組合物和該化合物和組合物在藥品和農(nóng)業(yè)中的應(yīng)用。
歐洲專利申請公開號EP0328251公開了某些2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基苯氧基乙酰胺，并說明這些化合物可以用于治療肥胖癥和有關(guān)癥狀。
人們驚奇地發(fā)現(xiàn)特殊種類的新的芳氧基和芳硫基丙醇胺衍生物具有良好的β3-腎上腺素能受體激動劑活性，尤其是顯示出對β3-腎上腺素能受體比對β1和β2-腎上腺素能受體具有良好的選擇性，該選擇性達到這種程度即這些化合物是β1和β2-腎上腺素能受體的拮抗劑。這些化合物被表明具有良好的抗高血糖和/或抗肥胖活性，同時對心臟和震顫副作用具有特別好的選擇性。
這些化合物還被表明具有潛力治療胃腸疾病如消化性潰瘍，食管炎，胃炎和十二指腸炎，腸潰瘍，包括腸炎，和過敏性腸綜合癥，和也具有潛力治療胃腸潰瘍，尤其是在受到非類固醇抗炎藥或皮質(zhì)類固醇誘發(fā)時。
這些化合物也可以用于增加在人體血清中高密度脂蛋白(HDL)膽固醇濃度和降低甘油三酯的濃度，因此它們有潛力用于治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化。它們還被表明可以用于治療血胰島素過多。它們還被表明可以用于治療抑郁癥。
這些化合物也具有潛力作為牲畜的生長促進劑和降低牲畜的出生死亡率和增加牲畜的產(chǎn)后存活率。
因此，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽，或其可藥用溶劑化物
其中，R0表示選擇性地被1、2或3個選自下列的取代基取代的芳基，所述的芳基的取代基團包括羥基，羥甲基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，甲酰氨基，鹵素，烷氧基和烯丙基；X表示O或S；R1和R1a各自分別表示氫或烷基；R2表示OCH2CO2H，或其酯或酰胺，或R2表示式(b)部分
其中R4表示氫，烷基，羥基烷基，芳烷基，芳氧基烷基，芳烷氧基烷基或環(huán)烷基和R5表示羥基，烷氧基，芳烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳氧基烷氧基，芳烷氧基烷氧基或環(huán)烷氧基或R5表示氫，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，芳氧基烷基，芳烷氧基烷基或R5與OR4一起表示O(CH2)nO，其中n是2，3或4；和R3表示氫，鹵素，烷基或烷氧基或R3與R2一起表示式(c)部分
或其酯或酰胺；其前提條件是4-[2-[2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸和其鹽和其酯以及在EP0328251的實施例1-36中公開的化合物不包括在式(I)的范圍內(nèi)。
適當?shù)姆蓟ū交蜉粱?，尤其是苯基?br> R0的適當?shù)倪x擇性取代基包括1、2或3個選自下列的取代基羥基，羥甲基，烷基磺酰氨基和鹵素。
R0適當?shù)乇硎具x擇性地被羥基和/或羥甲基和/或鹵素，尤其是氟和/或烷基磺酰氨基取代的苯基。
R0的實例包括4-羥基-3-羥甲基苯基，3-和4-羥基苯基，3-氟-4-羥基苯基和4-羥基-3-甲基磺酰氨基苯基。
適當?shù)?，R1是烷基和R1a表示氫。
適當?shù)?，R1和R1a分別表示氫。
當R1是烷基時，其優(yōu)選是C1-6烷基，尤其是甲基。
適當?shù)?，R1a表示氫。
一方面，R2表示OCH2CO2H，或其酯或酰胺。
適當?shù)?，R3與R2一起表示式(c)部分或R2表示式(b)部分和R3表示氫，鹵素，烷基或烷氧基。
一方面，R2表示式(b)部分。
本發(fā)明的一方面，R3與R2一起表示式(c)部分。
優(yōu)選地，R2表示式(b)部分。
有利地，R3表示氫，鹵素，烷基或烷氧基。
優(yōu)選地，R3是氫。
適當?shù)?，R4表示氫，烷基，羥基烷基，苯基烷基，芐氧基烷基或環(huán)烷基。
當R4表示烷基，尤其是C1-6烷基時，其實例包括乙基和丁基，尤其是正丁基。
當R4表示羥烷基時，其實例是羥丙基。
當R4表示芳烷基時，其實例是苯基丙基。
當R4表示芳烷氧基烷基時，其實例是芐氧基乙基。
有利地，R4表示氫或烷基，尤其是氫。
當R5表示取代的烷基時，適當?shù)娜〈x自羥基，烷氧基和芳烷氧基。
適當?shù)?，R5表示羥基，烷氧基，芳烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳烷氧基烷氧基或環(huán)烷氧基，尤其是烷氧基，羥基烷氧基或芳烷氧基烷氧基。
當R5表示烷氧基，尤其是C1-6烷氧基時，其實例包括乙氧基和正丁氧基。
當R5表示芳烷氧基時，其實例是苯基丙氧基。
當R5表示芳烷氧基烷氧基時，其實例是芐氧基丙氧基。
適當?shù)?，在R5表示的羥基烷氧基中，羥基在烷基的末端碳原子上取代，例如2-羥基乙氧基和3-羥基丙氧基。
有利地，R5表示氫，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基或芳基。
當R5表示環(huán)烷基時，其實例是環(huán)己基。
優(yōu)選地，R5表示烷基，例如正己基。優(yōu)選地，R5表示芳基，例如苯基。
當R5表示烷基時，其實例包括正己基。
優(yōu)選地，R4表示烷基，尤其是C1-6烷基，例如乙基，和R5表示烷氧基，尤其是C1-6烷氧基，例如乙氧基。
另一方面，R4是烷基，例如乙基，和R5是氫。
優(yōu)選地，X表示O。
本發(fā)明一方面提供了式(I)化合物的亞組，其中R0，R1，R1a，R2，R3和X如在式(I)中所相應(yīng)定義的，其前提條件是式(I)不包括4-[2-[2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸和其鹽或酯或4-[2-[2-羥基-3-苯氧基丙基氨基]乙基]苯氧基乙酸和其酰胺。
另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物的亞組，其中R0和X是如在式(I)中所相應(yīng)定義的，R2表示OCH2CO2H或其酯或酰胺，R3表示氫和R1，R1a是如在式(I)中所相應(yīng)定義的，其前提條件是R1或R1a中的至少一個表示烷基。
本發(fā)明的一個特殊方面是提供了式(I)化合物的亞組，其中R0，R1，R1a和X是如在式(I)中所相應(yīng)定義的和R2表示式(b)部分和R3表示氫，鹵素，烷基或烷氧基或R3與R2一起表示式(c)部分，該類化合物在下文中被稱為式(IA)化合物。
式(I)化合物具有1或2個不對稱碳原子，它們在式中用一個星號(*)或兩個星號(**)標明。因此這些化合物存在高達4個立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明包含通式(I)化合物的所有立體異構(gòu)體，不管它們不含其他異構(gòu)體，還是與其他異構(gòu)體以任何比例混合，如非對映異構(gòu)體混合物和對映體消旋混合物。
此外，當(b)部分的磷原子上的取代基不同并且不是OH時磷原子是手性的。本發(fā)明延伸到手性碳原子所討論的類似情況的該類化合物混合的和被分離的異構(gòu)體。
優(yōu)選地，被一個星號(*)指示的不對稱碳原子是S-構(gòu)型。
優(yōu)選地，被兩個星號(**)指示的不對稱碳原子是R-構(gòu)型。
式(I)化合物的一種適當形式是SR和RS對映體的混合物。
式(I)化合物的一種有利形式是SR對映體。
當單獨使用或當形成其他基團(如‘烷氧基’基團)時術(shù)語‘烷基’包括含有1-12個碳原子，優(yōu)選1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其實例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基或叔丁基。
術(shù)語‘環(huán)烷基’包括C3-8環(huán)烷基，尤其是C5或C6環(huán)烷基。
當在本文中使用時術(shù)語‘鹵素’表示氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氟或氯。
當在本文中使用時術(shù)語‘磺酰氨基’指‘-SO2-NH-’部分，例如甲基磺酰氨基指‘CH3-SO2-NH-’部分。
適當?shù)聂然伤幱悯グㄍ榛?，尤其是C1-6烷基酯如甲酯。
適當?shù)目伤幱悯０肥悄切┦?CONRsRt，其中Rs和Rt各自分別表示氫，烷基或烷氧基烷基。
適當?shù)目伤幱名}包括酸加成鹽，羧基鹽和膦酸鹽。次膦酸鹽也是本發(fā)明適當?shù)目伤幱名}。
適當?shù)目伤幱盟峒映甥}包括與無機酸或有機酸形成的鹽，無機酸例如是鹽酸，氫溴酸，正磷酸或硫酸，有機酸例如是甲磺酸，甲苯磺酸，乙酸，丙酸，乳酸，檸檬酸，富馬酸，蘋果酸，琥珀酸，水楊酸，馬來酸或乙酰水楊酸。
羧基，膦酸或次膦酸基團的適當?shù)目伤幱名}包括金屬鹽，例如鋁，堿金屬鹽如鈉或鉀和鋰，堿土金屬鹽如鈣或鎂和銨或取代的銨鹽，例如那些與下列化合物的鹽C1-6烷基胺如三乙胺，羥基-C1-6烷基胺如2-羥基乙胺，二-(2-羥基乙基)-胺或三-(2-羥基乙基)-胺，環(huán)烷基胺如二環(huán)己基胺，或普魯卡因，1，4-二芐基哌啶，N-芐基-β-苯乙基胺，脫氫松香胺，N，N’-雙脫氫松香胺，葡糖胺，N-甲基葡糖胺或吡啶型堿如吡啶，可力丁或喹啉。
適當?shù)目伤幱萌軇┗锸峭ǔ５娜軇┗铮瑑?yōu)選水合物。
本發(fā)明另一方面也提供了制備式(I)化合物或其可藥用酸加成鹽或可藥用溶劑化物的方法，該方法包括將式(II)化合物
其中X如在式(I)中所相應(yīng)定義的和R0’表示在式(I)中所定義的R0或其保護形式，與式(III)化合物反應(yīng)
其中R1，R1a，R2和R3如式(I)中所相應(yīng)定義的和T0表示氫或保護基；和然后，如果需要的話，進行一次或數(shù)次下列選擇性步驟(i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一式(I)化合物；(ii)除去任何保護基；(iii)制備式(I)化合物的可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
式(II)和(III)化合物之間的反應(yīng)可以在任何適當?shù)娜軇?，如甲醇中，在保證所需產(chǎn)物有適當?shù)男纬伤俾实娜魏螠囟认逻M行，通常在高溫如溶劑的回流溫度下進行；優(yōu)選在惰性氣氛下如氮氣或氬氣下進行，另一方面，式(II)和(III)化合物之間的反應(yīng)可以在氯化溶劑如二氯甲烷中或在非質(zhì)子傳遞溶劑如乙腈中進行；反應(yīng)適當?shù)卦诖呋瘎┤缭凇端拿骟w通訊(Tetrahedron Letters)》，1994，35(3)，433中描述的三氟甲磺酸(friflate)鐿或高氯酸鹽如高氯酸鋰存在下進行。
適當?shù)腞0’表示R0的保護形式，適當?shù)谋Ｗo形式如下文定義。
用T0表示的適當?shù)谋Ｗo基是芐基或?qū)籽趸S基。
式(II)化合物可以通過將式(IV)化合物的活化形式R0’-XH (IV)其中R0’和X如在式(II)中所相應(yīng)定義，與式(V)化合物反應(yīng)
其中L0表示離去基團。
式(IV)化合物的適當?shù)幕罨问绞请x子形式，如堿金屬鹽形式，例如鉀鹽形式。
式(IV)化合物的活化形式可以通過使用適當?shù)某Ｒ?guī)方法制備，例如鹽形式可以通過將式(IV)化合物與堿如堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀反應(yīng)制備。
適當?shù)?，L0表示甲苯磺酸鹽或3-硝基苯磺酰氧基。
式(IV)和(V)化合物之間的反應(yīng)可以在非質(zhì)子傳遞溶劑如丙酮或二甲基甲酰胺中，在保證所需產(chǎn)物有適當?shù)男纬伤俾实娜魏螠囟认逻M行，通常在室溫至高溫下進行，適當?shù)卦诟邷厝缛軇┑幕亓鳒囟冗M行。
L0也表示OH。
當L0表示OH時，式(V)化合物是環(huán)氧乙烷基-甲醇，它與式(IV)化合物之間的反應(yīng)，根據(jù)在《四面體通訊》，1994，35，5997-6000和有機反應(yīng)(Organic Reactions)》，1992，42，335-656中公開的方法，通過使用Mitsunobu反應(yīng)容易進行。
其中R1不是氫的式(III)化合物適當?shù)赝ㄟ^式(VI)化合物的氫解制備
其中R1，R2和R3如在式(I)中所相應(yīng)定義的，Y表示氫或-B(OH)2部分和**CH碳原子和***CH碳原子是手性碳原子。
適當?shù)厥褂么呋瘹浣猓褂美缭诩姿徜@存在下的10％披鈀炭，適當?shù)卦谕榇既軇┤缂状贾?，在保證所需產(chǎn)物有適當?shù)男纬伤俾实娜魏螠囟龋缡覝叵逻M行氫解；反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣氛中，通常在氮氣下進行。
其中Y是-B(OH)2部分的式(VI)化合物可以從其中Y是H的相應(yīng)的式(VI)化合物，通過在惰性溶劑如二氯甲烷中，在室溫下，優(yōu)選在惰性氣氛如氬氣下與三溴化硼處理制備，接著，通過使用催化氫解，使用例如披鈀炭催化劑除去Y。
其中Y是H的式(VI)化合物可以通過式(VII)化合物的立體選擇性還原制備
其中R1，R2和R3如在式(I)中所相應(yīng)定義的和***C碳原子是手性碳原子。
式(VII)化合物的還原可以使用在氫存在下的催化還原。
優(yōu)選的催化劑是氧化鉑。
適當?shù)倪€原條件包括使用醇溶劑如甲醇或乙醇，在保證所需產(chǎn)物有適當?shù)男纬伤俾实娜魏螠囟认?，方便地是在室溫下，使?-5大氣壓的氫氣壓力。
式(VII)化合物可以通過將式(VIII)化合物
其中R1，R2和R3如在式(I)中所相應(yīng)定義的，與R-α-甲基芐胺反應(yīng)制備。
式(VIII)化合物與R-α-甲基芐胺之間的反應(yīng)可以在通常的胺化作用條件下，例如在溶劑如甲醇或甲苯中進行。
式(VII)化合物可以方便地通過將上面定義的式(VIII)化合物與R-α-甲基芐胺反應(yīng)，然后使用如上面描述的反應(yīng)條件和催化劑還原所形成的式(VII)化合物就地制備。
其中R2表示OCH2CO2H或其酯或酰胺或其中R2表示上面定義的其中R5表示羥基，烷氧基，羥基烷氧基或環(huán)烷氧基或R5與OR4一起表示O(CH2)nO的式(b)部分的式(VIII化合物，是已知的化合物，或它們可以根據(jù)在EP0023385或WO94/02493中公開的方法制備。
式(VIII)化合物，如那些其中R2表示上面定義的其中R5表示氫，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基或芳基的式(b)部分的式(VIII)化合物可以通過還原式(IX)化合物制備
其中R1和R3如在式(I)中所相應(yīng)定義，所述R2如在式(VIII)的所需產(chǎn)物中所相應(yīng)定義的。
式(IX)化合物的還原可以方便地使用鐵粉在乙酸存在下在含水溶劑如含水甲醇中，在保證所需產(chǎn)物有適當?shù)男纬伤俾实娜魏螠囟认逻M行，通常在高溫條件下和方便地在溶劑的回流溫度下進行。
式(IX)化合物可以通過將式(X)化合物
其中，R2和R3如在式(IX)中所相應(yīng)定義，與硝基烷烴，如硝基甲烷或硝基乙烷反應(yīng)制備。
通常，在式(X)化合物中的-CHO基團中的碳原子處于活化形式，適當?shù)幕罨问酵ㄟ^形成所述羰基的亞胺提供該亞胺可以通過將式(X)化合物與胺，適當?shù)氖遣啡缯“贩磻?yīng)制備。式(X)化合物與胺的反應(yīng)可以在任何適當?shù)娜軇┤缂妆街?，在保證所需產(chǎn)物有適當?shù)男纬伤俾实娜魏螠囟认逻M行，通常反應(yīng)在高溫條件下如在溶劑的回流溫度下進行；該反應(yīng)優(yōu)選在催化量的甲苯磺酸存在下進行。
當式(X)化合物是以胺形式時，它與硝基烷烴之間的反應(yīng)可以在冰醋酸中，優(yōu)選在乙酸銨催化劑存在下，通常在升溫條件下，如60-120℃溫度范圍內(nèi)，例如100℃溫度下進行。
式(X)化合物可以從式(XI)化合物
其中R3如在式(IX)中所相應(yīng)定義和L0是離去基團或原子，通常是氟原子，通過與式(XII)化合物的活化形式反應(yīng)制備
其中R4和R5如在式(I)中所相應(yīng)定義。
式(XII)化合物的適當?shù)幕罨问绞请x子形式，如鹽形式，例如堿金屬鹽形式。
式(XII)化合物的活化形式可以通過使用適當?shù)某Ｒ?guī)方法制備，例如鹽形式可以通過將式(XII)化合物與堿如堿金屬氫化物，例如氫化鈉反應(yīng)制備。
式(XI)和(XII)化合物之間的反應(yīng)可以在任何適當?shù)娜軇┲?，通常在非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在低于環(huán)境溫度，例如在-15℃-20℃范圍內(nèi)，如5℃溫度下進行。
其中R2和R3一起表示上面定義的式(c)部分的式(III)化合物或其酯或酰胺可以從式(XIII)的式(III)化合物的亞型的保護形式
其中R1和R1a如在式(I)中所相應(yīng)定義和T1表示保護基，如叔丁氧基羰基，通過與式(XIV)化合物的反應(yīng)制備
其中L1和L2分別表示離去基團或原子，適當?shù)氖躯u原子如溴原子，和T2和T3分別表示保護基；和然后，如果需要的話，除去任何保護基。
T2和T3適當?shù)胤謩e表示C1-6烷氧基，例如乙氧基。
式(XIII)化合物優(yōu)選以活化形式。
式(XIII)化合物適當?shù)幕罨问绞请x子形式，如堿金屬鹽形式，例如鉀鹽形式。
式(XIII)化合物的活化形式可以通過使用適當?shù)某Ｒ?guī)方法制備，例如鹽形式可以通過將式(XIII)化合物與堿如堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀反應(yīng)制備。
在上面的反應(yīng)中，式(XIII)化合物通常是活化形式，如陰離子形式。其活化形式可以在加入式(XIV)化合物之前方便地就地制備。
式(XIII)和(XIV)化合物之間的反應(yīng)可以在非質(zhì)子傳遞溶劑如丙酮中，在保證所需產(chǎn)物有適當?shù)男纬伤俾实娜魏螠囟认?，但通常在高溫下如溶劑的回流溫度下進行，優(yōu)選在堿如碳酸鉀存在下和優(yōu)選在惰性氣氛如氬氣下進行。
式(XIII)化合物是已知化合物或它們可以根據(jù)如那些在《藥物化學會志(J.Med.Chem.)》，1973，16(5)，480中公開的用于制備已知化合物的方法制備。
式(XIV)化合物是已知的可以購買到的化合物。
其中R2表示OCH2CO2H或其酯或酰胺或其中R2表示上面定義的式(b)部分和R3表示氫，鹵素，烷基或烷氧基的式(III)化合物可以方便地從式(XV)的式(III)化合物的亞型的保護形式
其中R1，R1a，R3和T3如在式(XIII)中所相應(yīng)定義a)對于其中R2表示OCH2CO2H或其酯或酰胺的式(III)化合物，通過與式(XVI)化合物反應(yīng)制備L3-CH2-CO-T4(XVI)其中L3是離去基團或原子，適當?shù)氖躯u原子如溴原子，和T4是保護基；或者b)對于其中R2表示上面定義的式(b)部分的式(III)化合物，通過與式(XVII)化合物反應(yīng)制備
其中R4和R5如在式(I)中所相應(yīng)定義和T2是離去基團，或原子；和然后，如果需要的話，除去任何保護基。
適當?shù)?，T1是叔丁氧基羰基。
適當?shù)?，T4是C1-6烷氧基，如甲氧基。
適當?shù)?，L4表示甲苯磺酸酯基，4-氯苯磺酰氧基或3-硝基苯磺酰氧基。
在上面的反應(yīng)中，式(XV)化合物通常是活化形式，如陰離子形式。其活化形式可以在加入式(XVI)或(XVII)化合物之前方便地就地制備。
式(XV)化合物的活化形式優(yōu)選通過式(XV)化合物與堿如氫化鈉的反應(yīng)制備。
式(XV)和(XVI)化合物之間的反應(yīng)適當?shù)卦诜琴|(zhì)子傳遞溶劑如丙酮中，在保證所需產(chǎn)物有適當?shù)男纬伤俾实娜魏螠囟认?，通常在高溫下如溶劑的回流溫度下進行，優(yōu)選在堿如碳酸鉀存在下和優(yōu)選在惰性氣氛如氬氣下進行。
式(XV)和(XVII)化合物之間的反應(yīng)在非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺或二甲亞砜中，在保證適當?shù)姆磻?yīng)速率的任何溫度下，方便的是在環(huán)境溫度下進行。
其中R1和R1a分別表示氫的式(XV)化合物是已知化合物，當T1是叔丁氧基羰基時它們可以根據(jù)例如公開這類化合物的在《加拿大化學會志(Can.J.Chem.)》，1985，63，153中用于制備已知化合物的方法制備。
其中R1或R1a是氫的式(XV)化合物通過式(XIX)化合物的氫解制備
其中R1，R3，Y和**CH和***CH碳原子如在式(VI)中所相應(yīng)定義。
式(XIX)化合物的氫解在類似于式(VI)化合物的氫解條件下進行。
其中Y是-B(OH)2部分的式(XIX)化合物從其中Y是H的式(XIX)化合物，使用類似于上面描述的其中Y是-B(OH)2的式(VI)化合物的方法制備。
其中Y是H的式(XIX)化合物是已知化合物或它們可以使用類似于那些例如在《藥物化學會志》，1973，16(5)，480中公開的用于制備已知化合物的方法制備。
式(XVII)化合物可以通過將式(XX)化合物的羥甲基化
其中R4和R5如在式(I)化合物中所相應(yīng)定義，以得到上面定義的式(XII)化合物；和然后將由此形成的化合物與離去基團L4的來源物反應(yīng)制備。
羥甲基化反應(yīng)使用甲醛，通常以三聚乙醛形式，使用取決于基物的確切性質(zhì)的常見方法進行，例如使用那些被Houben-Weyl在《磷化合物》第28頁公開的方法，或者在J.Ame r.Chem.Soc.1955，77，3522，《磷和硫》1978，5，455或在Aust.J.CHem.1979，32，463中公開的方法。
式(XII)的經(jīng)羥甲基化的化合物與離去基團來源物的反應(yīng)條件將取決于離去基團L4的性質(zhì)，但一般采用適當?shù)耐ǔl件。例如當L表示4-氯苯磺酰氧基時可以采用J.Cornforthetal(J.C.S.PerkinI，1994，1897)的文獻方法。
其中R1a表示氫的式(I)化合物或其可藥用鹽、酯或酰胺或其可藥用溶劑化物，也可以通過還原式(XXI)化合物制備
其中R0，R1，R3和X如在式(I)中如相應(yīng)定義和R2’表示如在式(I)中所相應(yīng)定義的R2或其被保護形式；和然后，如果需要的話，進行一次或數(shù)次下列選擇性步驟(i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一式(I)化合物；(ii)除去任何保護基；和(iii)制備式(I)化合物的可藥用鹽，酯或酰胺或其可藥用溶劑化物。
式(XXI)化合物的還原可以使用任何適當?shù)倪€原方法，例如通過使用催化還原進行。
適當?shù)拇呋瘎┌ㄑ趸K或10％的披鈀炭。
適當?shù)倪€原條件包括使用烷醇溶劑如甲醇，在保證所需產(chǎn)物有適當?shù)男纬伤俾实娜魏螠囟认逻M行，例如當使用鉑催化劑時反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下順利進行，或當使用鈀催化劑時反應(yīng)可以在中等溫度如50℃下，在1-5個氫氣壓力下進行。
對于其中R2表示上面描述的式(b)部分的式(I)化合物，R2’通常表示R2的被保護形式，例如芐基化形式，其可以通過使用任何通常的方法除去，因此芐基化形式可以通過在10％披鈀炭催化劑存在下使用甲酸銨進行氫解除去。
式(XXI)化合物可以通過將式(XXII)化合物
其中R0’和X如在式(II)中所相應(yīng)定義，與上面定義的式(VIII)化合物反應(yīng)制備。
式(VIII)和(XXII)化合物之間的反應(yīng)可以在通常的胺化作用條件下進行，例如在溶劑如甲苯或，優(yōu)選，甲醇中進行。
式(XXI)化合物通過將上面定義的式(VIII)和(XXII)化合物在還原胺化作用條件下反應(yīng)就地方便地制備，這種還原胺化作用條件包括在烷醇溶劑，如甲醇，在適當?shù)倪€原催化劑存在下反應(yīng)，例如那些上面描述的用于還原式(XXI)化合物的條件。
本發(fā)明另一方面提供了制備式(I)化合物或其可藥用鹽，或其可藥用溶劑化物的方法，該方法包括將式(XXIII)化合物
其中R1，R1a和X如在式(I)中所相應(yīng)定義，R0’如在式(II)中被相應(yīng)定義，T5是保護基，R2a表示R2或可轉(zhuǎn)化成R2的基團或原子和R3a表示R3或可轉(zhuǎn)化成R3的基團或原子，其中R2和R3分別是如在式(I)中所相應(yīng)定義，與能夠?qū)2a轉(zhuǎn)化成R2的試劑和/或能夠?qū)3a轉(zhuǎn)化成R3的試劑反應(yīng)；然后，如果需要的話，進行一次或數(shù)次下列選擇性步驟(i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一式(I)化合物；(ii)除去任何保護基；(iii)制備式(I)化合物的可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
適當?shù)?，當在所需的?I)化合物中的R3是氫，鹵素，烷基或烷氧基時，R3a是R3。
適當?shù)?，當在所需的?I)化合物中的R3與R2一起表示上面定義的式(c)部分，或其酯或酰胺時，則R2a和R3a分別表示OH。
適當?shù)兀擱2a和R3a分別表示OH時，通過將式(XXIII)化合物與上面定義的式(XIV)化合物反應(yīng)它們可以轉(zhuǎn)化成式(c)部分，然后，根據(jù)需要所形成所得到的式(I)化合物的酯或酰胺。
式(XXIII)和(XIV)化合物之間反應(yīng)的反應(yīng)條件類似于式(XIII)和(XIV)化合物之間反應(yīng)的反應(yīng)條件。
當在所需的式(I)化合物中的R2表示OCH2CO2H或其酯或酰胺時，則適當?shù)腞2a是OH基團。
當R2a是OH時，則其中R2表示OCH2CO2H或其酯或酰胺的式(I)化合物，可以通過將式(XXIII)化合物與上面定義的式(XVI)化合物反應(yīng)制備。
式(XXIII)和(XVI)化合物之間反應(yīng)的反應(yīng)條件類似于式(XV)和(XVI)化合物之間反應(yīng)的反應(yīng)條件。
當在所需的式(I)化合物中的R2表示上面定義的式(b)部分時，則適當?shù)腞2a是OH基團。
當R2是OH時，則其中R2表示式(b)部分的式(I)化合物可以通過將式(XXIII)化合物與上面定義的式(XVII)化合物反應(yīng)制備。
式(XXIII)和(XVII)化合物之間反應(yīng)的反應(yīng)條件類似于式(XV)和(XVII)化合物之間反應(yīng)的反應(yīng)條件。
式(XXII)化合物是已知化合物或它們可以根據(jù)用于制備已知化合物的方法，例如那些在瑞士專利CH1549945(1976)中公開的方法制備。
式(XXIII)化合物根據(jù)通常的方法根據(jù)R2a和R3a的含義制備。例如，當R2a和R3a分別表示OH或當R2a是OH和R3a是氫，鹵素，烷基或烷氧基時，則它們可以通過上面定義的式(II)化合物與上面定義的式(XIII)或(XV)(如果恰當時)化合物，使用類似于式(II)和(III)化合物之間的反應(yīng)中使用的反應(yīng)條件的反應(yīng)制備。
包括那些其中R1和R2a各自分別表示烷基的式(XIII)或(XV)化合物的式(III)化合物是已知化合物，或者它們可以根據(jù)用于制備已知化合物的方法，例如B.Renger在Arch.Pharm.(Weinheim).，1983，316(3)，193-201中公開的方法制備。
式(IV)化合物或者是已知可以買到的化合物或者它們可以根據(jù)公開的方法或使用公開方法的類似方法，例如那些在J.C.S.PerkinI；1974，1353中公開的方法制備。
式(V)化合物是已知的可以買到的化合物。
式(XII)化合物是已知的化合物或者它們可以根據(jù)那些用于制備已知化合物的類似方法制備，例如式(XII)化合物可以根據(jù)在《磷和硫》，1978，5，455中公開的方法制備。
一種式(I)化合物向另一種式(I)化合物的適當轉(zhuǎn)化包括將一個OR4基團轉(zhuǎn)化成另一個OR4基團和/或?qū)⒁粋€R5基團轉(zhuǎn)化成另一個R5基團；或當R2表示OCH2CO2H或其酯或酰胺時，將一個R2基團轉(zhuǎn)化成另一個R2基團；或當R3與R2一起表示上面定義的式(a)部分或其酯或酰胺時，將一個(a)轉(zhuǎn)化成另一個(a)。
將一個OR4基團適當?shù)剞D(zhuǎn)化成另一個OR4基團包括(i)將作為羥基的OR4轉(zhuǎn)化成作為烷氧基的OR4；(ii)將作為烷氧基的OR4轉(zhuǎn)化成作為羥基的OR4；(iii)將作為烷氧基的OR4轉(zhuǎn)化成作為另一烷氧基的OR4。
上面提到的轉(zhuǎn)化方法(i)可以在通常的膦酸鹽烷基化方法中，使用例如適當?shù)拇?R4OH)在氯化氫存在下進行，另一方面，適當?shù)拇伎梢耘c苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽在二甲基甲酰胺中在二異丙基乙胺存在下使用。
上面提到的轉(zhuǎn)化方法(ii)可以使用適當?shù)撵⑺猁}水解方法進行，例如通過將適當?shù)氖?I)化合物與堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉反應(yīng)進行。
上面提到的轉(zhuǎn)化方法(iii)可以通過首先使用在上面提到的轉(zhuǎn)化(ii)中提出的條件將作為烷氧基的OR4轉(zhuǎn)化成作為羥基的OR4，然后使用在上面提到的轉(zhuǎn)化方法(i)中提出的條件將如此形成的羥基轉(zhuǎn)化成另一烷氧基。
上面提到的轉(zhuǎn)化方法(iii)特別適用于制備其中OR4表示甲氧基的式(I)化合物該化合物通常從其中OR4表示不是甲氧基的烷氧基(適當?shù)厥且已趸?的式(I)化合物通過首先水解相應(yīng)的OR4基團(經(jīng)過轉(zhuǎn)化方法(ii))以制備其中OR4表示羥基的式(I)化合物，然后進行甲基化(經(jīng)過轉(zhuǎn)化方法(i))制備其中OR4表示甲氧基的所需化合物。
當R5表示羥基，烷氧基，芳基烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳烷氧基烷氧基或環(huán)烷氧基時，一種R5向另一種R5的轉(zhuǎn)化方法包括那些在上面提到的相應(yīng)于將一種OR4轉(zhuǎn)化成另一種OR4的類似轉(zhuǎn)化。
當R2是OCH2CO2H或其酯或酰胺時，一種R2向另一種R2的轉(zhuǎn)化方法包括將其中CO2Re是酯的OCH2CO2Re轉(zhuǎn)化成OCH2CO2H，該轉(zhuǎn)化方法通常通過常見的羧酸水解，在非質(zhì)子傳遞溶劑如1，4-二氧雜環(huán)己烷中，在室溫下和優(yōu)選在惰性氣氛如氬氣下使用例如用氫氧化鈉的堿性水解進行。其他適當?shù)霓D(zhuǎn)化方法包括相應(yīng)的酸、酯和酰胺之間的相互轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)化通過適當?shù)某Ｒ?guī)方法包括本文中描述的那些方法實現(xiàn)。
當R3與R2一起表示上面定義的式(a)部分或其酯或酰胺時，一種(a)向另一種(a)的適當方法轉(zhuǎn)化包括使用適當?shù)某Ｒ?guī)方法，如用氫氧化鋰在二氧雜環(huán)己烷或甲醇中，在環(huán)境溫度下，優(yōu)選在惰性氣氛如氬氣下將酯轉(zhuǎn)化成酸。其他適當?shù)霓D(zhuǎn)化方法包括使用適當?shù)某Ｒ?guī)方法包括本文中描述的那些方法的相應(yīng)的酸、酯和酰胺之間的相互轉(zhuǎn)化。
任何活性基團或原子的保護可以在前面提到的方法中的任何適當步驟中進行。適當?shù)谋Ｗo基團包括那些在現(xiàn)有技術(shù)中被保護的特殊基團或原子通常使用的保護基。保護基可以使用適當?shù)某Ｒ?guī)方法制備或除去，例如OH基團，包括二醇，可以通過用適當?shù)募坠柰榛噭?，如?叔丁基甲硅烷基二(三氟甲基磺酸酯)處理變成甲硅烷基化衍生物而被保護然后，甲硅烷基可以使用常規(guī)方法如用氟化氫，優(yōu)選以吡啶配合物形式，處理被除去。另一方面，苯甲氧基可以用于保護苯氧基，苯甲氧基可以使用催化氫解使用催化劑如氯化鈀(II)或10％披鈀炭除去。
氨基可以使用任何常規(guī)的保護基保護，例如氨基甲酸的叔丁基酯可以通過用二-叔丁基焦碳酸酯處理氨基形成，通過在酸性條件下，使用例如在乙酸乙酯中的氯化氫或在二氯甲烷中三氟乙酸中水解該酯產(chǎn)生氨基。氨基也可以作為氨基硼酸被保護，該酸從適當?shù)陌泛腿寤鸾又帽幚碇苽?。氨基硼酸可以使用催化氫解，使用例如披鈀炭催化劑除去。此外，氨基可以作為芐基衍生物被保護，該芐基衍生物從適當?shù)陌泛推S基鹵在堿性條件下制備，芐基通過催化氫解，使用例如披鈀炭催化劑除去。
離去基團或原子是可以在反應(yīng)條件下從原料解離的任何基團或原子，因此在指定部位促進了反應(yīng)。除非另有說明，這種基團的適當例子是鹵原子，甲基磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。
本文提到的化合物的鹽，酯，酰胺和溶劑化物可以通過現(xiàn)有技術(shù)的常規(guī)方法制備例如，酸加成鹽可以通過用適當?shù)乃崽幚硎?I)化合物制備。
羧酸酯可以通過常規(guī)的酯化方法制備，例如烷基酯可以通使用適當?shù)拇?，通常在酸性條件下處理所需的羧酸制備。
酰胺可以通過使用常規(guī)的酰胺化方法制備，例如式CONRsRt可以通過使用式HNRsRt的胺，其中Rs和Rt如上面定義，處理相應(yīng)的羧酸制備。另一方面，酸的C1-6烷基酯如酸的甲基酯可以用上面定義的式HNRsRt的胺處理以得到所需的酰胺。
用上面的方法制備的式(I)化合物和其可藥用酸加成鹽；或其可藥用溶劑化物可以通過常規(guī)的方法回收。
如果必要，本發(fā)明化合物的異構(gòu)體可以用常規(guī)方法分離成單一立體異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，例如通過使用光活性酸作為拆解試劑。可以用作拆解試劑的適當?shù)墓饣钚运嵩凇傲Ⅲw化學專題(Topics inSterochemistry)”，第6卷，WileyInterscience，1971，Allinger，N.L和Eliel，W.L.Eds中公開。
另一方面，本發(fā)明化合物的任何對映體可以使用已知構(gòu)型的旋光純原料通過立體有機合成得到。
化合物的絕對構(gòu)型可以通過常規(guī)的X-射線結(jié)晶學技術(shù)確定。
正如前面指出的那樣，式(I)化合物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)具有藥用價值。
因此本發(fā)明提供了用作活性治療物質(zhì)的式(I)化合物或其可藥用酸加成鹽，或可藥用溶劑化物。
一方面，本發(fā)明提供了用于治療人類或非人類動物高血糖病的式(I)化合物或其可藥用酸加成鹽，或可藥用溶劑化物。
本發(fā)明還提供了用于治療人類或非人類動物肥胖癥的式(I)化合物或其可藥用酸加成鹽，或可藥用溶劑化物。
此外，本發(fā)明提供了用于治療胃腸疾病如消化性潰瘍，食管炎，胃炎和十二指腸炎，腸潰瘍，包括腸炎，和過敏性腸綜合癥，和用于治療胃腸潰瘍，尤其是在受到非類固醇抗炎藥或皮質(zhì)類固醇誘發(fā)時的胃腸潰瘍的式(I)化合物或其可藥用酸加成鹽，或可藥用溶劑化物。
最后，本發(fā)明還提供了用于在人體血清中增加高密度脂蛋白(HDL)膽固醇濃度和降低甘油三酯的濃度，尤其是用于治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化，和治療血胰島素過多或抑郁癥的式(I)化合物或其可藥用酸加成鹽，或可藥用溶劑化物。
式(I)化合物或其可藥用酸加成鹽，或其可藥用溶劑化物本身可以給藥或，優(yōu)選地，作為還含有可藥用載體的藥用組合物給藥。
因此，本發(fā)明還提供了含有式(I)化合物或其可藥用酸加成鹽，或其可藥用溶劑化物，和可藥用載體的藥用組合物。
本文中使用的術(shù)語“可藥用”包含對人用和獸用的化合物，組合物和成分例如術(shù)語“可藥用鹽”包含可獸用鹽。
如果必要，組合物可以以帶有書寫或印刷有使用說明的包裝形式。
本發(fā)明的藥物組合物通常適合口服給藥，盡管組合物通過其他途徑給藥，如通過注射給藥也是可以設(shè)想的。
特別適合口服給藥的組合物是單位劑量形式，如片劑和膠囊。也可以使用其他固定劑量形式，如存在于sachets中的粉劑。
根據(jù)常規(guī)的藥物實踐，藥物載體可以包含稀釋劑，填充劑，崩解劑，潤濕劑，潤滑劑，著色劑，調(diào)味劑或其他常規(guī)的輔助劑。
典型的載體包括，例如，微晶纖維素，淀粉，淀粉乙醇酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯聚吡咯烷酮，硬脂酸鎂或月桂基硫酸鈉。
最適合的組合物通常以單位劑量形式配制。這種單位劑量一般含有活性組分數(shù)量范圍在0.1-1000毫克，更通常是2-100毫克或0.1-500毫克，和更優(yōu)選為0.1-250毫克。
本發(fā)明還提供了治療人類或非人類動物高血糖病的方法，該方法包括將有效的、非毒性量的式(I)化合物或其可藥用酸加成鹽、或其可藥用溶劑化物，對需要這種治療的高血糖人類或非人類動物給藥。
本發(fā)明還提供了治療人類或非人類動物肥胖癥或治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化的方法，該方法包括將有效的、非毒性量的式(I)化合物或其可藥用酸加成鹽、或其可藥用溶劑化物，對需要這種治療的人類或非人類動物給藥。
本發(fā)明還提供了治療人類或非人類動物胃腸疾病如消化性潰瘍，食管炎，胃炎和十二指腸炎，腸潰瘍，包括腸炎，和過敏性腸綜合癥，和治療胃腸潰瘍，尤其是在受到非類固醇抗炎藥或皮質(zhì)類固醇誘發(fā)時的胃腸潰瘍的方法，該方法包括將有效的、非毒性量的式(I)化合物或其可藥用酸加成鹽、或其可藥用溶劑化物，對需要這種治療的人類或非人類動物給藥。
本發(fā)明還提供了治療人類或非人類動物增加高密度脂蛋白(HDL)膽固醇濃度和降低甘油三酯在人體血清中的濃度，尤其是治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化，和治療血胰島素過多或抑郁癥的方法，該方法包括將有效的、非毒性量的式(I)化合物或其可藥用酸加成鹽、或其可藥用溶劑化物，對需要這種治療的人類或非人類動物給藥。
本發(fā)明還提供了使用式(I)化合物或其可藥用酸加成鹽、或其可藥用溶劑化物生產(chǎn)藥品的用途，這些藥品用于治療高血糖，肥胖癥，胃腸疾病如消化性潰瘍，食管炎，胃炎和十二指腸炎，腸潰瘍，包括腸炎，和過敏性腸綜合癥，和治療胃腸潰瘍，尤其是在受到非類固醇抗炎藥或皮質(zhì)類固醇誘發(fā)時的胃腸潰瘍，和用于在人體血清中增加高密度脂蛋白(HDL)膽固醇濃度和降低甘油三酯的濃度，尤其是治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化，和治療血胰島素過多或抑郁癥。
本發(fā)明活性組分可以方便地以本文前面定義的藥物組合物給藥，這構(gòu)成本發(fā)明的一個特殊方面。
在治療人類高血糖或肥胖癥時，式(I)化合物或其可藥用鹽、酯或酰胺；或其可藥用溶劑化物，可以以如上所述的劑量給藥，對于70公斤的成年人，每天給藥1-6次，每天給藥總劑量范圍通常在0.1-6000毫克，更通常是在約1-1500毫克。
對上面描述的胃腸疾病，動脈粥樣硬化，血胰島素過多和抑郁癥的治療通常與治療高血糖所描述的一樣。
在治療非人類動物尤其是狗時，活性組分可以通過口給藥，通常每天兩次，其每天的劑量范圍是約0.025-25毫克/公斤，例如0.1-20毫克/公斤。
本發(fā)明另一方面也提供了給牲畜增加重量和/或改善飼養(yǎng)利用度和/或增加瘦肉體重和/或降低死亡率和增加產(chǎn)后存活率的方法，該方法包括給牲畜服用非毒性的有效量的式(I)化合物或其獸醫(yī)學上可接受的酸加成鹽，或其獸醫(yī)學上可接受的溶劑化物。
式(I)化合物和其獸醫(yī)學上可接受的酸加成鹽或其獸醫(yī)學上可接受的溶劑化物可以通過上面描述的方法對任何牲畜給藥，它們特別適合用于家禽，尤其是火雞和雞，牛，豬和羊增加重量和/或飼養(yǎng)利用度和/或瘦肉體重和/或降低死亡率和增加產(chǎn)后存活率。
在前述方法中，式(I)化合物和其獸醫(yī)學上可接受的酸加成鹽一般通過口服給藥，盡管非口服方式給藥，如注射或植入給藥也是可以設(shè)想的。適當?shù)氖腔衔锿ㄟ^加到飼料或飲用水中對牲畜給藥。方便地，這些化合物通過在飼料中以每天喂料量的10-3ppm-500ppm，更通常的是0.01ppm-250ppm，適當?shù)氖切∮?00ppm濃度給藥。
當然，使用的具體制劑取決于給藥方式，但應(yīng)該是在所選擇的給藥方式中方便使用的給藥方式。對于在飼料中的給藥方式，該藥品通常配制成與適當?shù)妮d體結(jié)合的預(yù)混合物。
因此，本發(fā)明也提供了含有式(I)化合物，或其獸醫(yī)學上可接受的酸加成鹽，或其獸醫(yī)學上可接受的溶劑化物，以及與之相結(jié)合獸醫(yī)學上可接受的載體的獸醫(yī)學上可接受的預(yù)混合物制劑。
適當?shù)妮d體是常用的惰性試劑如粉末淀粉。也可以使用其他常用的飼料預(yù)混合物載體。
本發(fā)明的化合物根據(jù)本發(fā)明給藥時沒有發(fā)現(xiàn)不能接受的毒性效果。
下面的實施例和制備例用于說明本發(fā)明但不是以任何方式限制本發(fā)明。制備例1(S)-縮水甘油基-2-芐氧基苯酚
將2-芐氧基苯酚(900mg，4.5mMol)和碳酸鉀(1.87g，13.5mMol)在丙酮(45ml)中的混合物回流加熱15分鐘。加入(S)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(1.0g，4.5mMol)，反應(yīng)混合物回流加熱23小時。冷卻后，過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)溶劑。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，合并有機餾分，用水和鹽水洗滌，干燥和蒸發(fā)得到標題化合物油狀物。δ1H(270MHz，CDCl3)7.36(5H，m)，6.88(4H，m)，5.10(2H，s)，4.26(1H，dd，J＝11.4，3.3Hz)，4.20(1H，dd，J＝11.4，5.5Hz)，3.36(1H，m)，2.85(1H，dd，J＝5.0，4.1Hz)，and 2.73(1H，dd，J＝5.0，2.5Hz)ppm.制備例2(S，R)-甲基-4-[2-[2-羥基-3-(2-芐氧基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸酯
將(S)-縮水甘油基-2-芐氧基苯酚(666mg，2.59mMol)和(R)-甲基-4-(2-氨基丙基)苯氧基乙酸酯(501mg，2.25mMol)在甲醇(15ml)中的混合物在氬氣氛下回流加熱24小時。冷卻后，蒸發(fā)溶劑，殘余物在二氯甲烷和水之間分配，有機層用水和鹽水洗滌，干燥和蒸發(fā)。殘余物用柱色譜法純化，用在二氯甲烷中的0-10％甲醇進行洗脫，得到標題化合物油狀物。δ1H(270MHz，CDCl3)7.5-7.25(5H，m)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，6.92(4H，m)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz)，5.08(2H，s)，4.59(2H，s)，4.2-4.0(3H，m)，3.80(3H，s)，3.0-2.4(5H，m)and 1.04(3H，d，J＝6.3Hz)ppm.制備例3(S，R)-甲基-4-[2-[2-羥基-3-(2-羥基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸酯
將(S，R)-甲基-4-[2-[2-羥基-3-(2-芐氧基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸酯(270mg，0.56mMol)溶解在甲醇(40ml)中，加入披鈀炭(5％，40mg)，混合物在室溫和常壓下氫化18小時。懸浮液用助濾劑填料過濾，用甲醇洗滌填料，蒸發(fā)合并的濾液得到黑色殘余物。經(jīng)柱色譜法純化，用在二氯甲烷中的0-10％甲醇進行洗脫得到標題化合物油狀物。δ1H(270MHz，CDCl3)7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，6.79(6H，m)，4.61(2H，s)，4.1-3.9(3H，m)，3.80(3H，s)，3.0-2.7(5H，m)and 1.12(3H，d，J6.1Hz)ppm.制備例4(S)-縮水甘油基-3-芐氧基苯酚
將3-芐氧基苯酚(900mg，4.5mMol)和碳酸鉀(1.87g，13.5mMol)在丙酮(45ml)中的混合物回流加熱15分鐘。加入(S)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(1.0g，4.5mMol)，將反應(yīng)混合物回流加熱23小時。冷卻后，過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)溶劑。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，合并有機餾分，用水和鹽水洗滌，干燥和蒸發(fā)得到標題化合物油狀物。δ1H(270MHz，CDCl3)7.25(5H，m)，7.15(1H，m)，6.50(3H，m)，5.14(2H，s)，4.10(1H，dd，J＝11.0，3.3Hz)，3.80(1H，dd，J＝11.0，5.8Hz)，3.40(1H，m)，2.80(1H，dd，J＝5.0，4.1Hz)and 2.70(1H，dd，J＝5.0，2.5Hz)ppm.制備例5(S，R)-甲基-4-[2-[2-羥基-3-(3-芐氧基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸酯
將(S)-縮水甘油基-3-芐氧基苯酚(580mg，2.27mMol)和(R)-甲基-4-(2-氨基丙基)苯氧基乙酸酯(640mg，2.87mMol)在甲醇(15ml)中的混合物在氬氣氛下回流加熱24小時。冷卻后，蒸發(fā)溶劑，殘余物在二氯甲烷和水之間分配，有機層用水和鹽水洗滌，干燥和蒸發(fā)。殘余物用柱色譜法純化，用在二氯甲烷中的0-20％甲醇進行洗脫，得到標題化合物油狀物。δ1H(270MHz，CDCl3)7.5-7.08(8H，m)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，6.7-6.5(3H，m)，5.03(2H，s)，4.60(2H，s)，3.90(3H，m)，3.80(3H，s)，2.9-2.5(5H，m)and 1.06(3H，d，J＝6.3Hz)ppm.制備例6(S，R)-甲基-4-[2-[2-羥基-3-(3-羥基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸酯
將(S，R)-甲基-4-[2-[2-羥基-3-(3-芐氧基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸酯(540mg，1.13mMol)溶解在甲醇(50ml)中，加入披鈀炭(5％，75mg)，混合物在室溫和常壓下氫化24小時。懸浮液用助濾劑填料過濾，用甲醇洗滌填料，蒸發(fā)合并的濾液得到黑色殘余物。經(jīng)柱色譜法純化，用在二氯甲烷中的0-20％甲醇進行洗脫得到標題化合物油狀物。δ1H(270MHz，d6-DMSO/D2O)7.2-7.0(3H，m)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，6.4-6.3(3H，m)，4.73(2H，s)，3.95-3.75(3H，m)，3.69(3H，s)，2.9-2.6(4H，m)，2.45-2.35(1H，m)and 0.92(3H，d，J＝6.0Hz)ppm.制備例7(S)-縮水甘油基-4-芐氧基苯酚
將4-芐氧基苯酚(2.0g，10mMol)和碳酸鉀(4.14g，30mMol)在丙酮(50ml)中的混合物回流加熱15分鐘。加入(S)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(2.23g，10mMol)，反應(yīng)混合物回流加熱18小時。冷卻后，過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)溶劑。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，合并有機餾分，用水和鹽水洗滌，干燥和蒸發(fā)得到標題化合物油狀物。
δ1H(270MHz，CDCl3)7.35(5H，m)，6.87(4H，m)，5.01(2H，s)，4.16(1H，dd，J＝11.0，3.3Hz)，3.91(1H，dd，J＝11.0，5.8Hz)，3.34(1H，m)，2.89(1H，dd，J＝5.0，4.1Hz)and 2.74(1H，dd，J＝5.0，2.8Hz)ppm.制備例8(S，R)-甲基-4-[2-[2-羥基-3-(4-芐氧基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸酯
將(S)-縮水甘油基-4-芐氧基苯酚(330mg，1.29mMol)和(R)-甲基-4-(2-氨基丙基)苯氧基乙酸酯(380mg，1.47mMol)在甲醇(15ml)中的混合物在氬氣氛下回流加熱24小時。冷卻后，蒸發(fā)溶劑，殘余物在二氯甲烷和水之間分配，有機層用水和鹽水洗滌，干燥和蒸發(fā)。殘余物用柱色譜法純化，用在二氯甲烷中的0-15％甲醇進行洗脫，得到標題化合物油狀物。δ1H(270MHz，CDCl3)7.26(5H，m)，7.08(2H，m)，6.80(6H，m)，5.01(2H，s)，4.61(2H，s)，3.90(3H，m)，3.80(3H，s)，2.75(5H，m)and 1.08(3H，d，J＝6.3Hz)ppm.制備例9(S，R)-甲基-4-[2-[2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸酯
將(S，R)-甲基-4-[2-[2-羥基-3-(4-芐氧基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸酯(200mg，0.42mMol)溶解在甲醇(25ml)中，加入披鈀炭(5％，20mg)，混合物在室溫和常壓下氫化18小時。懸浮液用助濾劑填料過濾，用甲醇洗滌填料，蒸發(fā)合并的濾液得到黑色殘余物。經(jīng)柱色譜法純化，用在二氯甲烷中的0-10％甲醇進行洗脫得到標題化合物油狀物。
δ1H(270MHz，d6-DMSO/D2O)7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，6.80(2H，d，J＝8.5Hz).
6.72(2H，d，J＝8.9Hz)，6.65(2H，d，J＝8.9Hz)，4.73(2H，s)，3.8-3.75(3H，m)，3.70(3H，s)，2.9-2.4(5H，m)and 0.90(3H，d，J＝6.1Hz)ppm.制備例102，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-酚
將2，2-二叔丁基-6-(芐氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷(2g，5.41mMol)和10％披鈀炭(50mg)在二氯甲烷(20ml)中的混合物在常壓下氫化。6小時后，用薄的硅藻土填料過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)溶劑得到透明油狀物。δ1H(250MHz，CDCl3)6.80(1H，d，J＝8)；6.67(1H，dd，J＝8.1Hz and 2.4Hz)；6.45(1H，d，J＝2.4Hz)；4.90(2H，s)；1.14(18H，s).制備例112，2-二叔丁基-6-(芐氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷
將氫化鋰鋁(0.235g，6.2mMol)懸浮于四氫呋喃(25ml)中，冷卻至0℃。經(jīng)套管滴加5-芐氧基-2-羥基苯甲酸甲酯(2g，7.75mMol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液，混合物溫熱至室溫，攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，通過加入水(0.5ml)、2M氫氧化鈉溶液(0.5ml)和水(1ml)小心地中止反應(yīng)。得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘并過濾，真空蒸發(fā)濾液得到4-芐氧基-2-羥基甲基苯酚透明油狀物，它無需干燥提純直接用于下一步驟。
在室溫和氬氣氛下向4-芐氧基-2-羥基甲基苯酚在氯仿(10ml)中的溶液中加入2，6-二甲基吡啶(2.49g，23.25mMol)。加入二叔丁基甲硅烷基二(三氟甲基磺酸酯)(4.1g，9.3mMol)，混合物在室溫下攪拌18小時。真空蒸發(fā)溶劑殘余物用正相柱色譜法純化，用在乙醚中的50％己烷進行洗脫得到標題化合物的淺黃色油狀物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.34-7.48(5H，m)；6.85(2H，m)；6.61(1H，m)，5.0(2H，s)；4.78(2H，s)；1.14(18H，s).制備例12(S)-2，2-二叔丁基-6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷
在室溫和氬氣氛下向2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-酚(1.4g，5mMol)在丙酮(40ml)中的溶液中加入碳酸鉀(2.07g，15mMol)。分批加入(2S)-(+)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸(1.43g，5.5mMol)，將反應(yīng)混合物回流加熱48小時。減壓除去溶劑，殘余物溶解于乙酸乙酯中用水(2×15ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)有機提取物，真空蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物用正相硅膠色譜法純化，用在乙醚中的50％己烷進行洗脫，得到(S)-2，2-二叔丁基-6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷。
δ1H(250MHz，CDCl3)6.75-6.90(2H，m)，6.7(1H，d，J＝2.5Hz)；4.97(2H，s)；4.16(1H，dd，J＝11，3Hz)；3.88(1H，dd，J＝11，5.7Hz)；3.35(1H，m)；2.89(1H，dd，J＝5.0，4.1Hz)；2.73(1H，dd，J＝5，2.4Hz)；1.14(18H，s).制備例13(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二乙酯
將(S)-2，2-二叔丁基-6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷(0.622g，1.85mMol)和(R)-二乙基4-(氨基丙基)苯氧基甲基膦酸酯(0.55g，1.83mMol)的混合物溶解在甲醇(10ml)中，在氬氣氛下回流20小時。蒸發(fā)甲醇，殘余物溶解于二氯甲烷(75ml)中，用水(3×50ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在真空蒸發(fā)溶劑后，粗產(chǎn)物用正相硅膠柱色譜法純化，用在乙酸乙酯中的10％甲醇進行洗脫得到標題化合物黑色油狀物。δ1H(250MHZ，CDCl3)7.15(2H，d，J＝9.3Hz)；6.09(2H，d，J＝9.0Hz)；6.85(1H，d，J＝7.9Hz)；6.72(1H，dd，J＝7.9Hz and 2.7Hz)；6.50(1H，dd，J＝2.6Hz)；4.93(2H，s)；4.25(6H，m)；3.9(3H，m)；2.5-2.9(5H，m)；1.36(6H，t，J＝6.6Hz)；1.07(3H，d，J＝6.8Hz)；1.04(18H，s)制備例14(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基羧酸甲酯
用高氯酸鋰(0.205g，1.93mMol)處理(S)-2，2-二叔丁基-6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷(0.65g，1.93mMol)在乙腈(25ml)中的溶液，攪拌直至鹽完全溶解。在得到的攪拌溶液中加入(R)-甲基4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基羧酸甲酯(0.43g，1.93mMol)?；旌衔镌?0℃下加熱20小時，隨后冷卻，用乙酸乙酯稀釋并用水(2×50ml)洗滌。真空濃縮干燥(硫酸鈉)的提取物，粗產(chǎn)物用正相硅膠柱色譜法純化，用在乙酸乙酯中的5％甲醇洗脫，得到標題化合物油狀物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.12(2H，d，J＝8.7Hz)；6.87(3H，m)；6.75(1H，dd，J＝8.8Hz and 2.7Hz)；6.53(1H，d，J＝2.6Hz)；4.93(2H，s)；4.60(2H，s)；3.87(3H，m)；3.81(3H，s)；2.95-2.50(5H，m)；1.07(3H，d，J＝6.7Hz)；1.03(18H，s)制備例153，4-二芐氧基苯酚
將3，4-二芐氧基苯乙酮(5.18g，20mMol)在乙酸(25ml)、氯仿(8ml)、水(4ml)和過乙酸(36-40wt％的乙酸溶液，18ml)中的溶液在40℃攪拌4小時。在冷卻至室溫后，加入飽和硫代硫酸鈉溶液，用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。分離有機提取物，用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌。干燥有機相并蒸發(fā)。用氫氧化鈉溶液(2M，8ml)處理殘余物在甲醇(25ml)中的溶液，在室溫下攪拌反應(yīng)16小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在水(10ml)中用1M鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值至9。蒸發(fā)溶劑，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機提取物，干燥并蒸發(fā)得到標題化合物無色固體。δ(CDCl3)7.25(10H，m)，6.77(1H，d，J＝8.5Hz)，6.48(1H，d，J＝2.8Hz)，6.27(1H，dd，J＝8.5，2.8Hz)，5.10(2H，s)，5.06(2H，s)，4.65(1H，br與D2O交換).制備例16(S)-3-(3，4-二芐氧基苯氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷
根據(jù)制備例12中描述的方法，由3，4-二芐氧基苯酚和(S)-縮水甘油基3-硝基苯磺酸酯制備標題化合物。δ(CDCl3)7.36(10H，m)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，6.60(1H，d，J＝2.9Hz)，6.38(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，5.13(2H，s)，5.08(2H，s)，4.14(1H，dd，J＝11，3.3Hz)，3.85(1H，dd，J＝11，5.8Hz)，3.31(1H，m)，2.88(1H，dd，J＝4.9，4.1Hz)，2.71(1H，dd，J＝4.9，2.6Hz).制備例17(SR)-4-{2-[3-(3，4-二芐氧基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基乙酸甲酯
根據(jù)制備例13中所述的方法，由(S)-3-(3，4-二芐氧基苯氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷和(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基乙酸甲酯制備標題化合物。δ(CDCl3)7.5-7.3(10H，m)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，6.85-6.80(3H，m)，6.58(1H，d，J＝3.0Hz)，6.35(1H，dd，J＝8.8，3.0Hz)，5.12(2H，s)，5.07(2H，s)，4.60(2H，s)，3.9-3.83(3H，m)，3.80(3H，s)，3.0-2.5(5H，m)，1.06(3H，d，J＝6.3Hz).制備例18(R)-3-(3，4-二羥基苯基)-2-丙胺氫溴酸鹽
將(R)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙胺鹽酸鹽1(500mg，2.15mMol)在溴化氫(48％，5ml)中的溶液在100℃下在氬氣氛下攪拌20小時。冷卻后，蒸發(fā)溶劑，干燥殘余物得到標題化合物。δ(D6DMSO+D2O)6.9-6.4(3H，m)，3.5-2.4(3H，m)，1.3(3H，d，J＝7Hz)ppm.1D.E.Nichols，C.F.Barfknecht and D.B.Rusterholz.J.Med.Chem.，1973，16(5)，480.制備例19(R)-3-(3，4-二羥基苯基)丙基氨基甲酸叔丁基酯
將(R)-3-(3，4-二羥基苯基)-2-丙胺氫溴酸鹽(480mg，1.9mMol)在含有三乙胺(3當量，586mg，5.7mMol)的二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液在5℃在氬氣氛下攪拌15分鐘。加入焦碳酸二叔丁基酯(414mg，1.9mMol)，反應(yīng)混合物在5℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)，分離有機層，用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜法純化，用在正己烷中的25％乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物，m.p.116-118℃。δ(CDCl3)6.76(1H，d，J＝7.9Hz)，6.70(1H，d，J＝2Hz)，6.55(1H，dd，J＝7.9，2Hz)，6.25-5.90(2H，br，與D2O交換)，4.45(1H，br，與D2O交換)，3.8(1H，b)，2.75-2.5(2H，m)，1.43(9H，s)，1.07(3H，d，J＝6.6Hz)ppm.制備例20(R)-5-[N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基丙基]-1，3-苯并二氧戊環(huán)-2，2-二羧酸二乙酯
將(R)-2-(3，4-二羥基苯基)丙基氨基甲酸叔丁基酯(1.07g，4mMol)在含有碳酸鉀(3當量，1.66g，12mMol)的丙酮(25ml)中的溶液在60℃在氬氣氛下攪拌1小時。在冷卻至室溫后，加入二溴丙二酸(1.27g，4mMol)在丙酮(7ml)中的溶液，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時。過濾懸浮液，殘余物用乙酸乙酯洗滌。合并濾液，蒸發(fā)，殘余物在乙酸乙酯(200ml)和稀鹽酸(100ml，pH5)之間分配。分離有機層，用水(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化，用在正己烷中的25％乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物油狀物；δ(CDCl3)6.86(1H，d，J＝8Hz)，6.78(1H，d，J＝1.3Hz)，6.71(1H，dd，J＝8，1.3Hz)，4.41-4.32(5H，m)，3.8(1H，br，與D2O交換)，2.76(1H，dd，J＝13.5，5.6Hz)，2.60(1H，dd，J＝13.5，7.2Hz)，1.43(9H，s)，1.36-1.31(6H，m)，1.07(3H，d，J＝6.6Hz)ppm.制備例21(R)-5-(2-氨基丙基)-1，3-苯并二氧戊環(huán)-2，2-二羧酸二乙酯鹽酸鹽
將(R)-5-[N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基丙基]-1，3-苯并二氧戊環(huán)-2，2-二羧酸二乙酯(3.0g，7mMol)在乙酸乙酯(40ml)中的溶液和在乙醚中的氯化氫溶液(1M，56ml，56mMol)在室溫和氬氣氛下攪拌48小時，蒸發(fā)溶劑，干燥殘余物得到標題化合物，玻璃狀物質(zhì)。δ(d6-DMSO)8.07(3H，br，與D2O交換)，7.10-7.06(2H，m)，6.85(1H，dd，J＝8，1.4Hz)，4.33(4H，q，J＝7.1Hz)，3.5-3.4(1H，m)，2.93(1H，dd，J＝13.4，5.8Hz)，2.66(1H，d，J＝13.5，8.2Hz)，1.24(6H，t，J＝7.1Hz)，1.12(3H，d，J＝6.3Hz)ppm.制備例22(R)-5-(2-氨基丙基)-1，3-苯并二氧戊環(huán)-2，2-二羧酸二乙酯
將(R)-5-(2-氨基丙基)-1，3-苯并二氧戊環(huán)-2，2-二羧酸二乙酯鹽酸鹽(646mg，2mMol)在二氯甲烷(80ml)的溶液與飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)一起搖動30秒鐘。分離有機層，用二氯甲烷(2×50ml)提取水層。合并的有機提取物用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)溶劑得到標題化合物，其立即使用。制備例23(R)-5-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}-1，3-苯并二氧戊環(huán)-2，2-二羧酸二乙酯
根據(jù)制備例13中描述的方法，由(R)-5-(2-氨基丙基)-1，3-苯并二氧戊環(huán)-2，2-二羧酸二乙酯和(S)-2，2-二叔丁基-6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷通過在用作溶劑的乙醇中加熱制備標題化合物。δ(CDCl3)6.86-6.49(6H，m)，4.94(2H，s)，4.36(4H，q，J＝7.2Hz)，4.1-3.8(3H，m)，3.0-2.5(5H，m)，1.34(6H，L，J＝7.2Hz)，1.08(3H，d，J＝6.3Hz)，1.03(18H，s).制備例244-(叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基膦酸二乙酯
根據(jù)Cornforth2描述的方法，將2-(4-羥基苯基)乙基氨基甲酸叔丁基酯1(4.0g，16.9mMol)在無水DMSO(37.5ml)中的溶液在冰浴中冷卻，在攪拌條件下和氬氣氛中用氫化鈉(80％在礦物油中0.557g，1.1當量)處理。當泡騰停止時，加入4-氯代苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯(6.07g，1.05當量)在無水DMSO(110ml)中的溶液，將得到的淺黃色溶液在室溫下攪拌過夜。然后將混合物傾入水(550ml)中，用乙醚/乙酸乙酯(1∶1，3×150ml)提取，最后用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并的提取物用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。得到的油狀物經(jīng)硅膠色譜法純化，用由3∶2戊烷∶乙酸乙酯上升至100％乙酸乙酯的梯度進行洗脫，得到標題化合物，為無色粘性油狀物。
δ1H(250MHz，CDCl3)7.12(2H，d)，6.90(2H，d)，4.51(1H，brs)，4.30-4.15(6H.
m)，3.33(2H，br.q)，2.74(2H，t)，1.43(9H，s)，1.37(6H，t).
1F.Houlihan er.al.Can.J.Chem.，1985，63，153.
2J.Comforth and J.R.H Wilson.J.C.S.Perkin I.，1994，1897.制備例254-(2-氨基乙基)苯氧基甲基膦酸二乙酯
將4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基膦酸二乙酯(2.856g，9.95mMol)在二氯甲烷(300ml)和三氟乙酸(16ml)中的溶液在室溫下攪拌5小時。減壓濃縮溶液，真空干燥產(chǎn)物。用碳酸鈉水溶液中和三氟乙酸鹽，用含有少量甲醇的二氯甲烷(5×100ml)提取。用硫酸鈉干燥合并的有機層，蒸發(fā)至干得到標題化合物，為淺黃色膠狀物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.12(2H，d)，6.9(2H，d)，4.30-4.15(6H，m)，3.00-2.55(4H，m)and 1.37(6H，t).制備例26(S)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸二乙酯
采用類似于制備例13中所述的實驗方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基甲基膦酸二乙酯和(S)-2，2-二叔丁基-6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷得到標題化合物油狀物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.1(2H，d，J＝8.7Hz)，6.87(2H，d，J＝8.9Hz)，6.84(1H，m)；6.75(1H，dd，J＝8.3Hz and 3.1Hz)，6.52(1H，d，J＝3.0Hz)，4.94(2H，s)，4.25(6H，m)，3.88(3H，m)，2.5-2.85(7H，m)，1.37(6H，t，J＝6.7Hz)，0.99(18H，s)；[α］D22-18.5°(c＝0.2，CHCl3).制備例27(RR)-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基-(1-苯基乙基)氨基硼酸
在氬氣氛下用三溴化硼(1N二氯甲烷溶液，72ml)處理(RR)-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-(1-苯基乙基)胺鹽酸鹽1(10g，0.0327Mol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液，在室溫下連續(xù)攪拌過夜。隨后蒸發(fā)混合物至干，加入冰以水解配合物。收集得到白色固體，干燥得到標題化合物。δ1H(250MHz，CDCl3+CD3OD)7.50(5H，m)，6.83(2H，d)，6.72(2H，d)，4.38(1H，q)，3.23(1H，dd)，3.00(1H，m)，2.67(1H，dd)，1.78(3H，d)，1.24(3H，d)m/zFAB MH+300(5％)，256(100)1D.E.Nichols，C.F.Barfknecht and D.B.Rusterholz.J.Med.Chem.，1973，16(5)，480.制備例28(R)-4-(2-氨基丙基)苯酚
將(RR)-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基-(1-苯基乙基)氨基硼酸(9.73g，0.0325Mol)溶解在甲醇(120ml)中在50psi和50℃下用10％披鈀炭(1g)氫化2天。使混合物冷卻，然后用硅藻土過濾，蒸發(fā)至干，得到標題化合物，為淺黃色固體。
δ1H(250MHz，CDCl3)7.06(2H，d)，6.80(2H，d)，4.12(3H，brs)，3.12(1H，m)，2.96(1H，dd)，2.73(1H，dd)，1.30(3H，d).制備例29(R)-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯
將(R)-4-(2-氨基丙基)苯酚(4.91g，0.0325Mol)在二氯甲烷(240ml)和無水二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液用三乙胺(7.59ml)和焦碳酸二叔丁基酯(11.77g，1.2當量)處理，混合物在室溫下攪拌1天。在真空蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)后，殘余物用乙醚洗滌。合并的乙醚部分(500ml)用水(3×100ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在蒸發(fā)至干后，殘余物用硅膠色譜法純化，用在二氯甲烷中的0-3％甲醇洗脫，得到緩慢固化的膠狀標題化合物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.00(2H，d)，6.76(2H，d)，625(1H，brs)，4.44(1H，brs)，3.83(1H，m)，2.73(1H，m)，2.57(1H，dd)，1.43(9H，s)，1.07(3H，d).制備例30(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基乙酸甲酯
在室溫和氬氣氛下，將碳酸鉀(1.95g，14.2mMol)加入(R)-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯(2.96g，11.8mMol)在丙酮(50ml)中的溶液。滴加溴代乙酸甲酯(1.81g，11.8mMol)，反應(yīng)混合物回流加熱3小時。減壓除去溶劑，殘余物溶解于乙酸乙酯中，用水(2×30ml)洗滌。有機提取物用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物用硅藻土60色譜法純化(用在戊烷中的20％乙酸乙酯洗脫)得到標題化合物油狀物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.1(2H，d，J＝7.3Hz)，6.85(2H，d，J＝7.3Hz)，4.53(2H，s)，4.35(1H，brs)，3.85(1H，m)，3.8(3H，s)，2.5-2.8(2H，m)，1.42(9H，s)，1.07(3H，d，J＝6.6Hz)；[α]D22-7.9°(c＝0.49，MeOH)制備例31羥基甲基膦酸二(3-芐氧基丙基)酯
采用Houben-Weyl，《磷化合物》，p28，和《美國化學會志》，1955，77，3522的-般方法制備膦酸二(3-芐氧基丙基)酯。將該粗亞膦酸酯(5g，0.012Mol，基于85％純度)、仲甲醛(0.365g，1當量)和三乙胺(0.17ml，0.1當量)的混合物在氬氣氛下在油浴中加熱至90℃，再加入三乙胺(總共2ml)以促進反應(yīng)。在約0.5小時后，使混合物冷卻，經(jīng)硅膠色譜法純化，用在二氯甲烷中的0-5％甲醇洗脫，得到標題化合物無色油狀物。
δ1H(250MHz，CDCl3)7.32(10H，m)，4.49(4H，s)，4.22(4H，m)，3.85(2H，t)，3.58(4H，t)，3.08(1H，m)，and 1.97(4H，m).制備例324-氯代苯磺?；趸谆⑺岫?3-芐氧基丙基)酯
根據(jù)類似于文獻方法1的方法，由羥基甲基膦酸二(3-芐氧基丙基)酯制備標題化合物油狀物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.82(2H，d)，7.50(10H，m)，4.48(4H，s)，4.30-4.10(6H.m)，3.53(4H，t)，1.93(4H，m).1J.Comforth and J.R.H.Wilson，JC.S Perkin I，1994，1897.制備例33(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二(3-芐氧基丙基)酯
根據(jù)制備例24中描述的方法，由4-氯代苯磺?；趸谆⑺岫?3-芐氧基丙基)酯和(R)-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯制備標題化合物粘性油狀物。δ1H(200MHz，CDCl3)7.30(10H，m)，7.09(2H，d)，6.83(2H，d)，4.48(4H，s)，4.40-4.15(7H，m)，3.83(1H，brm)，3.57(4H，t)，2.78(1H，dd)，2.59(1H，dd)，1.98(4H，m)，1.52(9H，s)and 1.05(3H，d).制備例34(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二(3-芐氧基丙基)酯
采用制備例25中描述的方法，將(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二(3-芐氧基丙基)酯(3.2g，4.99mMol)轉(zhuǎn)化成標題化合物。δ1H(200MHz，CDCl3)7.30(10H，m)，7.10(2H，d)，6.85(2H，d)，4.47(4H，s)，4.35-4.15(6H，m)，3.56(4H，t)，3.22(1H，m)，2.70(2H，d)，2.60(2H，brs)，1.98(4H，m)，1.18(3H，d).制備例35(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二(3-芐氧基丙基)酯
采用制備例14中描述的方法，使(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二(3-芐氧基丙基)酯(2.057g，4.6mMol)與(S)-2，2-二叔丁基-6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷(1.557g，1當量)反應(yīng)得到標題化合物無色油狀物。δ1H(200MHz，CDCl3)7.30(10H，m)，7.09(2H，d)，6.83(3H，m)，6.70(1H，dd)，6.49(1H，d)，4.93(2H，s)，4.47(4H，s)，4.35-4.20(6H，m)，3.99(1H，m)，3.87(2H，d)，3.55(4H，t)，3.1-2.5(5H，m)，2.32(2H，brs)，1.98(4H，m)，1.11(3H，d)，1.03(18H，s).制備例36(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二(3-羥基丙基)酯
在10％披鈀炭(1.0g)存在下，將(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二(3-芐氧基丙基)酯(1g，1.14mMol)在甲醇(120ml)中，在50℃和50psi下氫化2天。使混合物冷卻后，通過硅藻土過濾，蒸發(fā)至干，經(jīng)硅膠柱色譜法純化，用在二氯甲烷中的0-15％甲醇洗脫，得到標題化合物，為透明膠狀物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.13(2H，d)，6.90(2H，d)，6.82(1 H，d)，6.70(1H，dd)，6.49(1H，d)，4.93(2H，s)，4.40-4.25(6H，m)，4.07(1H，m)，3.88(2H，m)，3.73(4H，t)，3.40-2.60(9H，重疊 m+br.s)，1.90(4H，m)，1.18(3H，d)，1.02(18H，s).制備例37羥基甲基苯基次膦酸乙酯
采用制備例31的一般方法，通過苯基次膦酸乙酯1(10.136g，0.059Mol)的羥甲基化制備標題化合物，在色譜法純化后得到產(chǎn)物，為無色粘性油狀物。
δ1H(250MHz，CDCl3)7.83(2H，m)，7.65-7.42(3H，m)，4.26-3.90(5H，m)，1.32(3H，t).
1D.G.Hewitt.Aust.J.Chem.，1979，32，463.制備例384-氯代苯磺?；趸谆交戊⑺嵋阴?
根據(jù)類似于制備例32的方法，由羥基甲基苯基次膦酸乙酯(9.525g，0.0476Mol)制備標題化合物，為白色結(jié)晶固體，m.p.70-72℃。
δ1H(250MHz，CDCl3)7.83-7.58(5H，m)，7.58-7.40(4H，m)，4.40(1H，dd)，4.28-4.00(3H，m)，1.35(3H，t).制備例39(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根據(jù)制備例24中描述的方法，由4-氯代苯磺?；趸谆交戊⑺嵋阴?3.91g，10.4mMol)和(R)-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯(2.5g，9.96mMol)制備標題化合物，為無色膠狀物。δ1H(200MHz，CDCl3)7.93(2H，m)，7.52(3H，m)，7.07(2H，d)，6.82(2H，d)，4.52-4.0(5H，m)，3.81(1H，br)，2.76(1H，dd)，2.57(1H，dd)，1.42(9H，s)，1.38(3H，t)，1.03(3H，d).制備例40(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
采用制備例25中描述的方法，由(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基-苯基次膦酸乙酯(2.647g，6.1mMol)制備標題化合物。
δ1H(250MHz，CDCl3)7.93(2H，m)，7.65-7.44(8H，m)，7.07(2H，d)，6.83(2H，d)，4.44(1H，dd)，4.36-4.02(3H，m)，3.09(1H，m)，2.63(1H，dd)，2.43(1H，dd)，1.38(3H，t)，1.08(3H，d).制備例41(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
采用類似于制備例13中描述的方法，由(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯(1g，3mMol)和(S)-2，2-二叔丁基-6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷(1.009g，3mMol)制備標題化合物無色膠狀物。
δ1H(400MHz，CDCl3)7.92(2H，m)，7.59(1H，m)，7.51(2H，m)，7.07(2H，d)，6.82(3H，m)，6.69(1H，dd)，6.48(1H，d)，4.93(2H，s)，4.43(1H，dd)，4.30(1H，m)，4.25-4.05(2H，m)，3.98(1H，m)，3.88(2H，m)，3.03-2.35(7H，m)，1.38(3H，t)，1.10(3H，d)，1.03(18H，s).制備例423-芐氧基丙基次膦酸
根據(jù)類似于J.Inorg.Nucl.Chem.，1965，27，697中描述的方法由烯丙基芐基醚和50％次膦酸水溶液制備標題化合物。
δ(CDCl3)10.83(1H，s，與D2O交換)；7.36-7.18(5H，m.)；7.10(1H，d，J＝546.57Hz.)；4.49(2H，s.)；3.52(2H，t，J＝5.77Hz.)；1.94-1.80(4H，m.).制備例433-芐氧基丙基次膦酸正丁基酯
根據(jù)歐洲專利0093010中描述的一般方法，由3-芐氧基丙基次膦酸和正丁醇制備標題化合物，化合物無需進一步純化直接使用。δ(CDCl3)7.39-7.15(5H，m.)；7.09(1H，ddd，J＝532.27，1.92，1.65Hz.)；4.51(2H，s.)；4.17-3.91(2H，m.)；3.53(2H，t，J＝5.77Hz.)；1.99-1.72(4H，m.)；1.69-1.58(2H，m.)；1.47-1.33(2H，m.)；0.94(3H，t，J＝7.15Hz.).制備例443-芐氧基丙基羥基甲基次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例31中描述的方法，由3-芐氧基丙基次膦酸正丁基酯和仲甲醛制備標題化合物，經(jīng)色譜法純化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到油狀物。δ(CDCl3)7.38-7.25(5H，m.)；4.50(2H，s.)；4.09-3.97(2H，m.)；3.83(2H，t，J＝4.95Hz.)；3.77-3.71(1H，m.與D2O交換)；3.54-3.51(2H，m.)；1.99-1.86(4H，m.)；1.68-1.60(2H，m.)；1.48-1.34(2H，m.)；0.92(3H，t，J＝7.42Hz.).制備例453-芐氧基丙基-(4-氯代苯基磺酰氧基甲基)次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例32中描述的方法，由3-芐氧基丙基羥基-甲基次膦酸正丁基酯和4-氯代苯磺酰氯制備標題化合物。粗產(chǎn)物無需純化直接使用。δ(CDCl3)7.84(2H，d，J＝8.80Hz.)；7.52(2H，d，J＝8.79Hz.)；7.36-7.26(5H，m.)；4.50(2H，s.)；4.27-3.78(4H，m.)；3.51(2H，t，J＝6.05Hz.)；1.97-1.83(4H，m.)；1.67-1.55(2H，m.)；1.42-1.26(2H，m.)；0.91(3H，t，J＝7.15Hz.).制備例464-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例24中描述的方法，由3-芐氧基丙基-(4-氯代苯磺酰基氧基甲基)次膦酸正丁基酯和2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物用色譜法純化，用含有3％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到油狀物。δ(CDCl3)7.37-7.24(5H，m.)；7.11(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.87(2H，d，J＝8.80Hz.)；4.49(2H，s.)；4.27-3.95(4H，m.)；3.55(2H，t，J＝6.05Hz.)；3.36-3.32(2H，m.)；2.74(2H，t，J＝6.88Hz.)；2.06-1.79(5H，m.)；1.71-1.60(2H，m.)；1.47-1.31(2H，m.)；1.25(9H，s.)；0.91(3H，t，J＝7.15Hz.).制備例474-(2-氨基乙基)苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯
采用制備例25中描述的方法，由4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物無需純化直接使用。
δ(CDCl3)7.36-7.26(5H，m.)；7.12(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.87(2H，d，J＝8.53Hz.)；4.49(2H，s.)；4.23-4.19(2H，m.)；4.15-3.97(2H，m.)；3.54(2H，t，J＝5.78Hz.)；2.94(2H，t，J＝6.60Hz.)；2.70(2H，t，J＝6.60Hz.)；2.05-1.95(4H，m.)1.67-1.59(4H.
m.2H與D2O交換)；1.43-1.35(2H，m.)；0.91(3H，t，J＝7.42Hz.).制備例48(S)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯
采用類似于制備例13中描述的方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯和(S)-2，2-二叔丁基-6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷制備標題化合物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用含有3％甲醇的二氯甲烷洗脫得到粘性膠狀物。δ(CDCl3+D2O)7.36-7.26(5H，m.)；7.13(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.86(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.83(1H，d，J＝8.80Hz.)；6.72(1H，dxd，J＝8.80 & 3.03Hz.)；6.50(1H，d，J＝3.02Hz.)；4.94(2H，s.)；4.49(2H，s.)；4.22-3.88(7H，m.)；3.54(2H，t，J＝6.05Hz.)；2.92-2.70(6H，m.)；2.06-1.93(4H，m.)；1.46-1.30(2H，m.)；1.02(18H，s.)；0.91(3H，t，J＝7.14Hz.).制備例49(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例24中描述的方法，由3-芐氧基丙基-(4-氯代苯磺酰氧基甲基)次膦酸正丁基酯和(R)-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法純化，用含有3％甲醇的二氯甲烷洗脫得到油狀物。δ(CDCl3+D2O)7.34-7.26(5H，m.)；7.11(2H，d，J＝8.53Hz.)；6.86(2H，d，J＝8.52Hz.)；4.50(2H，s.)；4.36-3.85(5H，m.)；3.56(2H，t，J＝5.91Hz.)；2.80(1H，dd，J＝13.48，3.49Hz.)；2.60(1H，dd，J＝13.48，7.43Hz)；2.17-2.00(4H，m.)；1.69-1.62(4H，m.)；1.43(9H，s.)；1.06(3H，d，J＝6.60Hz.)；0.91(3H，t，J＝6.60Hz.).制備例50(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯
采用制備例25中描述的方法，由(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基-(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物無需進一步純化直接使用。
δ(CDCl3+D2O)7.36-7.26(5H，m.)；7.12(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.87(2H，d，J＝8.80Hz.)；4.50(2H，s.)；4.21(2H，d，J＝6.88Hz.)；4.17-3.97(2H，m.)；3.54(2H，t，J＝3.55Hz.)；3.25-3.10(1H，m.)；2.74-2.53(2H，m.)；2.11-1.93(4H，m.)；1.67-1.59(2H，m.)；1.43-1.35(2H，m.)；1.13(3H，d，J＝6.32Hz.)；0.91(3H，t，J＝7.42Hz.).制備例51(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基)苯氧基甲基-(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯
采用類似于制備例13中描述的方法，由(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸乙酯和(S)-2，2-二叔丁基-6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷制備標題化合物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用含有3％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到粘性膠狀物。
δ(CDCl3)7.37-7.31(5H，m.)；7.11(2H，d，J＝8.52Hz.)；6.86(2H，d，J＝8.60Hz.)；6.83(1H，J＝8.80Hz.)；6.72(1H，dd，J＝8.80，3.30Hz.)；6.50(1H，d，J＝2.75Hz.)；4.94(2H，s.)；4.50(2H，s.)；4.21-3.88(8H，m.)；3.54(2H，m.)；2.92-2.66(5H，m.)；2.57(1H，dd，J＝13.47，6.50Hz.)；2.09-1.90(4H，m.)；1.77-1.60(2H，m.)；1.57-1.38(2H，m.)；1.02(18H，s.)；1.06(3H，d，J＝6.25Hz.)；0.92(3H，t.J＝7.14Hz.).制備例52環(huán)己基次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例43中描述的方法，由環(huán)己基次膦酸和正丁醇制備標題化合物，其無需純化直接使用。δ(CDCl3)6.82(1H，d，J＝517.97Hz.)；4.17-3.92(2H，m.)；1.92-1.22(15H，m，)；0.94(3H，t，J＝7.43Hz.).制備例53環(huán)己基羥基甲基次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例31中描述的方法，由環(huán)己基次膦酸正丁基酯和仲甲醛制備標題化合物，經(jīng)色譜法純化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到油狀物。
δ(CDCl3+D2O)4.13-4.93(2H，m.)；3.88-3.65(2H，m.)；1.97-1.22(15H，m.)；0.93(3H，t，J＝7.15Hz.).制備例54(4-氯代苯基磺酰氧基甲基)環(huán)己基次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例32中描述的方法，由環(huán)己基羥基甲基次膦酸正丁基酯和4-氯代苯磺酰氯制備標題化合物。粗產(chǎn)物無需純化直接使用。
δ(CDCl3)7.87(2H，d，J＝8.80Hz.)；7.57(2H，d，J＝8.80Hz.)；4.19(2H，d，J＝7.70Hz.)；4.12-3.81(2H，m.)；2.05-1.20(15H，m.)；0.91(3H，t，J＝7.15Hz.).制備例554-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例24中描述的方法，由(4-氯代苯磺酰氧基)環(huán)己基次膦酸正丁基酯和2-(4-羥基苯基)乙基氨基甲酸叔丁基酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物用色譜法純化，用含有3％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到油狀物。δ(CDCl3)7.13(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.88(2H，d，J＝8.80Hz.)；4.50(1H，s.exchangeswith D2O)；4.32-3.95(4H，m.)；3.34(2H，q，J＝7.15Hz.)；2.74(2H，t，J＝7.15Hz.)；2.07-1.47(15H，m.)；1.44(9H，s.)；0.92(3H，t，J＝7.43Hz.)；制備例564-(2-氨基乙基)苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯
采用制備例25中描述的方法，由4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物無需純化直接使用。
δ(CDCl3+D2O)7.14(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.68(2H，d，J＝8.80Hz-)；4.26-3.98(4H，m.)；2.96-2.90(2H，m.)；2.75-2.70(2H，m.)；2.12-1.26(15H，m.)0.92(3H，t，J＝7.15Hz.)；制備例57(S)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基)苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯
采用類似于制備例13中描述的方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯和(S)-2，2-二叔丁基-6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷制備標題化合物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用含有3％甲醇的二氯甲烷洗脫得到粘性膠狀物。δ(CDCl3+D2O)7.14(2H，d，J＝8.56Hz.)；6.88(2H，d，J＝8.65Hz.)；6.82(1H，d，J＝8.79Hz.)；6.72(1H，dd，J＝8.78，3.00Hz.)；6.50(1H，d，J＝2.95Hz.)；4.95(2H，s.)；4.26-4.11(4H，m.)；4.09-3.95(3H，m.)；3.89(2H，d，J＝5.11Hz.)；2.92-2.83(2H，m.)；2.77-2.72(2H，m.)；2.03-1.93(3H，m.)；1.93-1.83(2H，m.)；1.72-1.61(4H，m.)；1.51-1.40(4H，m.)；1.39-1.21(2H，m.)；1.03(18H，s.)；0.91(3H，t，J＝7.39Hz.).制備例58(S)-4-{2-[3-(4-芐氧基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例13中描述的方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯和(S)-2-(4-芐氧基苯氧基甲基)環(huán)氧乙烷制備標題化合物。δ(CDCl3)7.44-7.26(5H，m)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91-6.80(6H，m)，5.01(2H，s)，4.25-4.0(5H，m)，3.91(2H，d，J＝5Hz)，3.0-2.75(6H，m)，2.1-1.25(15H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz).制備例59(S)-4-{2-[3-(3-芐氧基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例13中描述的方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基丙基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯和(S)-2-(3-芐氧基苯氧基甲基)環(huán)氧乙烷制備標題化合物。δ(CDCl3)7.5-7.3(5H，m)，7.2-7.1(3H，m)，6.88(2H，d，J＝8.5Hz)，6.65-6.45(3H，m)，5.04(2H，s)，4.25-3.9(7H，m)，2.95-2.75(6H，m)，2.1-1.25(15H，m)，0.92(3H，t，J＝7.2Hz).制備例60(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例24中描述的方法，由(4-氯代苯磺酰氧基)環(huán)己基次膦酸正丁基酯和(R)-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法純化，用含有3％甲醇的二氯甲烷洗脫得到油狀物。δ(CDCl3)7.10(2H，d，J＝8.53Hz.)；6.87(2H，d，J＝8.60Hz.)；4.34-3.85(6H，m.1H與D2O交換)；2.78(1H，dd，J＝13.74，5.49Hz.)；2.60(1H，dd，J＝13.48，7.43Hz.)；2.04-1.13(15H，m.)；1.42(9H，s.)；1.07(3H，d，J＝6.87Hz.)；0.92(3H，t，J＝7.42Hz.).制備例61(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯
采用制備例25中描述的方法，由(R)-4-(2-叔丁氧羰基氨基丙基)苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物無需進一步純化直接使用。δ(CDCl3)7.13(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.88(2H，d，J＝8.80Hz.)；4.23-4.02(4H，m.)；3.20-3.12(1H，m.)；2.68(1H，dd，J＝13.48，5.50Hz.)；2.54(1H，dd，J＝13.47，7.70Hz.)；2.06-1.21(17H，m.2H與D2O交換)；1.14(3H，d.J＝6.32Hz.)；0.92(3H，t，J＝7.15Hz.).制備例62(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯
采用類似于制備例13中描述的方法，由(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸乙酯和(S)-2，2-二叔丁基-6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷制備標題化合物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用含有3％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到粘性膠狀物。δ(CDCl3+D2O)7.10(2H，d，J＝8.53Hz.)；6.87(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.83(1H，d，J＝8.80Hz.)；6.70(1H，dxd，J＝8.80 & 3.02Hz.)；6.50(1H，d，J＝3.02Hz.)；4.94(2H，s.)；4.26-3.88(7H，m.)；2.91-2.53(5H，m.)；2.05-1.26(15H，m.)；1.06(3H，d.J＝6.32Hz.)；1.02(18H，s.)；0.92(3H，t，J＝7.43Hz.).制備例63正己基次膦酸
根據(jù)類似于J.Inorg.Nucl.Chem.，1965，27，697中描述的方法由正己烯和50％次膦酸水溶液制備標題化合物。δ(CDCl3)12.10(1H，s，與D2O交換)；7.08(1H，dd，J＝540.10，1.93Hz.)；1.82-1.51(4H，m.)；1.42-1.23(6H，m.)；0.87(3H，t，J＝6.87Hz.).制備例64正己基次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例43中描述的一般方法，由正己基次膦酸和正丁醇制備標題化合物，化合物無需進一步純化直接使用。δ(CDCl3)7.08(1H，d，J＝525.92Hz.)；4.12-3.98(2H，m.)；1.80-1.26(14H，m.)；0.97-0.86(6H，m.).制備例65正己基羥基甲基次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例31中描述的方法，由正己基次膦酸正丁基酯和仲甲醛制備標題化合物，經(jīng)色譜法純化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到油狀物。δ(CDCl3)4.09-3.99(3H，m.)；3.89-3.79(2H，m.)；1.83-1.75(2H，m.)；1.69-1.46(4H，m.)；1.43-1.29(8H，m.)；0.96-0.86(6H，m.).制備例664-氯代苯基磺酰氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例32中描述的方法，由正己基羥基甲基次膦酸正丁基酯和4-氯代苯磺酰氯制備標題化合物。粗產(chǎn)物無需純化直接使用。δ(CDCl3)7.89(2H，d，J＝8.88Hz.)；7.57(2H，d，J＝8.80Hz.)；4.25-3.84(4H，m.)；2.04-1.23(14H，m.)；0.97-0.86(6H，m.).制備例67(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例24中描述的方法，由4-氯代苯磺酰氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯和(R)-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物用色譜法純化，用含有3％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到油狀物。δ(CDCl3)7.11(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.87(2H，d，J＝8.52Hz.)；4.21-4.00(4H，m.)；3.83(1H，s.)；3.41(1H，m.)；2.77(1H，dd，J＝13.83，5.58Hz.)；2.58(1H，dd，J＝13.76，7.12Hz.)；1.89-1.84(2H，m.)；1.68-1.60(6H，m.)；1.44-1.39(2H，m.)；1.43(9H，s.)；1.38-1.25(4H，m.)；1.07(3H，d，J＝6.95Hz.)；0.94-0.85(6H，m.).制備例68(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯
采用制備例25中描述的方法，由(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物無需純化直接使用。δ(CDCl3)7.12(2H，d，J＝8.53Hz.)；6.89(2H，d，J＝8.80 Hz.)；4.22-3.86(6H，m.2H與D2O交換)；3.24(1H，q，J＝6.59Hz.)；2.70(2H，d，J＝6.88Hz.)；1.95-1.84(2H，m.)；1.71-1.58(4H，m.)；1.47-1.25(8H，m.)；1.18(3H，d，J＝6.32Hz.)；0.95-0.84(6H，m.).制備例69(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯
采用類似于制備例13中描述的方法，由(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯和(S)-2，2-二叔丁基-6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷制備標題化合物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用含有3％甲醇的二氯甲烷洗脫得到粘性膠狀物。δ(CDCl3)7.12(2H，d，J＝8.53Hz.)；6.87(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.72(1H，d.J＝8.80Hz.)；6.72(1H，dd，J＝8.80，3.03Hz.)；6.50(1H，d，J＝3.03Hz.)；4.92(2H，s.)；4.27-3.86(8H，m.2H與D2O交換)；2.93-2.86(1H，m.)；2.84-2.63(2H，m.)；2.57(1H，dd，J＝13.47，6.59Hz.)；1.96-1.84(4H，m.)；1.71-1.58(4H，m.)；1.47-1.15(8H，m.)；1.06(3H，d，J＝6.32Hz.)；1.03(18H，s.)；0.97-0.85(6H，m.).制備例70(S)-1-(4-芐氧基苯氧基)-3-[N-2-(4-羥基苯基)乙基氨基]丙-2-醇
根據(jù)制備例13中描述的方法，由酪胺和(S)-2-(4-芐氧基苯氧基甲基)環(huán)氧乙烷制備標題化合物。δ(d6-DMSO)9.3-8.9(1H，b，exchanged with D2O)，7.5-7.25(5H，m)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，6.83(2H，d，J＝9Hz)，6.65(2H，d，J＝8.6Hz)，5.02(2H，s)，4.9(1H，b，與D2O交換)，3.9-3.75(3H，m)，2.75-2.55(6H，m).制備例71(S)-N-芐基-1-(4-芐氧基苯氧基)-3-[N-2-(4-羥基苯基)乙基氨基]丙-2-醇
將(S)-1-(4-芐氧基苯氧基)-3-[N-2-(4-羥基苯基)乙基氨基]丙-2-醇(1.9g，4.8mMol)和芐基溴(0.57ml，4.8mMol)在含有碳酸鈉(770mg，7.2mMol)的二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液在室溫下攪拌18小時。過濾混合物，殘余物用乙酸乙酯洗滌。合并濾液，用水和鹽水洗滌，干燥和蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速色譜法(硅膠，在己烷中的50％乙酸乙酯)純化得到標題化合物。δ(CDCl3+D2O)7.5-7.25(10H，m)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz).6.88(2H，d，J＝9.1Hz)，6.79(2H，d，J＝9.1Hz)，6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，5.01(2H，s)，4-3.78(4H，m)，3.59(1H，d，J＝13.5Hz)，2.9-2.6(6H，m).制備例72(S)-N-芐基-4-{2-[3-(4-芐氧基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}芐氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例24中描述的方法，由(S)-1-(4-芐氧基苯氧基)-3-[N-2-(4-羥基苯基)乙基氨基]丙-2-醇和4-氯苯基磺酰氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯制備標題化合物。δ(CDCl3+D2O)7.45-7.25(10H，m)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，6.9-6.78(6H，m)，5.01(2H，s)，4.2-3.83(8H，m)，3.54(1H，d，J＝12.3Hz)，2.9-2.6(6H，m)，1.9(2H，m)，1.65(4H，m)，1.5-1.25(8H，m)，0.95-0.85(6H，m).制備例73膦酸二(2-苯基乙基)酯
根據(jù)制備例31中描述的方法，由2-苯基乙醇和三溴化磷制備標題化合物。經(jīng)硅膠色譜法純化，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脫，得到標題化合物油狀物。δ(CDCl3)7.92-5.32(1H，d.)；7.16-7.33(10H，m.)；4.10-4.28(4H，m.)；2.92-3.04(4H，t.)制備例74羥基甲基膦酸二(2-苯基乙基)酯
根據(jù)制備例31中描述的方法，由膦酸二(2-苯基乙基)酯和仲甲醛制備標題化合物，經(jīng)硅膠柱色譜法純化，用含有2-5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到油狀物。
δ(CDCl3)7.17-7.33(10H，m.)；4.15-4.30(4H，m.)；3.70-3.74(2H，t.)；2.86-2.96(4H，m.)制備例75(4-氯代苯基磺酰氧基甲基)膦酸二(2-苯基乙基)酯
根據(jù)制備例32中描述的方法，由羥基甲基膦酸二(2-苯基乙基)酯和4-氯代苯磺酰氯制備標題化合物。粗產(chǎn)物無需純化直接用于下一步驟。
δ(CDCl3)7.75-7.90(2H，d.)；7.49-7.52(2H，d.)；7.13-7.33(10H，m.)；4.15-4.23(4H，m.)；4.02-4.05(2H，d.)；2.88-2.95(4H，m.)制備例76(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二(2-苯基乙基)酯
根據(jù)制備例24中描述的方法，由(4-氯代苯磺酰氧基甲基)膦酸二(2-苯基乙基)酯和(R)-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯制備標題化合物，用硅膠柱色譜法純化，用在二氯甲烷中的1-2％甲醇洗脫，得到膠狀物。δ(CDCl3)7.19-7.27(10H，m.)；7.07-7.17(2H，d.)；6.78-6.81(2H，d.)；4.26-4.30(4H，m.)；4.03-4.06(2H，d)；3.75-3.90(1H，s.與D2O交換)；2.93-2.98(4H，L)；2.52-2.81(3H，配合物)；1.43(9H，s.)；1.05-1.07(2H，d.).制備例77(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二(2-苯基乙基)酯
采用制備例25中描述的方法，由(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二(2-苯基乙基)酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物無需純化直接用于下一步驟。δ(CDCl3)7.07-7.30(12H，配合物.)；6.78-6.83(2H，d)；4.22-4.32(4H，m)；4.03-4.07(2H，d.)；2.65-3.25(9H，配合物，2H與D2O交換)；1.17-1.20(3H，d).制備例78(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二(2-苯基乙基)酯
采用制備例13中描述的方法，由(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二(2-苯基乙基)酯和(S)-2，2-二叔丁基-6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷制備標題化合物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用二氯甲烷中的1-5％甲醇洗脫得到標題化合物，為膠狀物。δ(CDCl3)7.20-7.30(10H，配合物m.)；7.07-7.18(2H，d.)；6.68-6.84(4H，配合物m.)；6.49-6.50(1H，d.)；4.94(2H，s.)；4.22-4.33(4H，m.)；4.04-4.08(2H，d.)；3.97-4.04(1H，m.)；3.86-3.89(2H，m.)；2.93-2.98(4H，m.)；2.56-2.89(3H，配合物m.)；1.07-1.10(3H，d.)；1.03(18H，s.)制備例79芐基次膦酸正丁基酯
將次膦酸銨(9.18g)和六甲基乙硅烷(25ml)的混合物在110℃下加熱2小時。將混合物用冰冷卻，溶解于無水二氯甲烷(120ml)中，加入芐基氯(20g，14ml)，使混合物溫熱至室溫，并攪拌18小時。過濾溶液，蒸發(fā)溶劑，殘余物與甲醇(2×70ml)共沸，溶解在含有正丁醇(30ml)的甲苯(150ml)中，在迪安-斯達克榻分水器中回流沸騰5小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物與二氯甲烷(120ml)成漿，過濾和蒸發(fā)，殘余物用硅膠色譜法純化，用在二氯甲烷中的1-2％甲醇洗脫，得到標題化合物油狀物。δ(CDCl3)8.05-6.03(1H，d.)；7.24-7.36(5H，配合物m.)；3.88-4.15(2H，dd.)；3.16-3.24(2H，d.)；1.57-1.67(2H，m.)；1.27-1.41(2H，m.)；0.87-0.93(3H，t.)制備例80芐基羥基甲基次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例31中描述的方法，由芐基次膦酸正丁基酯和仲甲醛制備標題化合物。δ(CDCl3)7.21-7.35(5H，s.)；3.5-4.5(1H，s，與D2O交換)；3.93-3.98(2H，q.)；3.77-3.78(2H，d.)；3.22-3.28(2H，d.)；1.52-1.63(2H，m.)；1.25-1.39(2H，m.)；0.86-0.91(3H，t.)制備例81芐基(4-氯代苯基磺酰氧基甲基)次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例32中描述的方法，由芐基羥基甲基次膦酸正丁基酯和4-氯代苯磺酰氯制備標題化合物。得到的白色固體(m.p.87-88℃)無需純化直接使用。δ(CDCl3)7.81-7.85(2H，d.)；7.59-7.62(2H，d.)；7.19-7.28(5H，m.)；3.85-4.18(4H，配合物m.)；3.19-3.26(2H，d.)；1.52-1.63(2H，配合物m.)；1.25-1.39(2H，配合物m.)；0.87-0.92(3H，t.)制備例824-[2-(S)-(2-叔丁氧基羰基氨基)丙基]苯氧基甲基芐基次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例24中描述的方法，由芐基(4-氯代苯磺酰氧基甲基)次膦酸正丁基酯和2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物用色譜法純化，用含有2％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到膠狀物。δ(CDCl3)7.21-7.29(5H，s.)；7.09-7.13(2H，d.)；6.83-6.87(2H，d.)；4.01-4.11(3H，m.)；3.30-3.38(2H，dd.)；2.88-2.96(2H，d.)；2.61-2.96(2H，配合物m.)；1.59-1.65(2H，m.)；1.34-1.43(11H，配合物m.)；1.05-1.09(3H，d.)；0.87-0.92(3H，t.)制備例83(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基芐基次膦酸正丁基酯
采用制備例25中描述的方法，由(R)-4-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基)丙基]苯氧基甲基芐基次膦酸正丁基酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物無需純化直接使用。δ(CDCl3)7.22-7.29(5H，s.)；7.11-7.19(2H，d.)；6.84-6.88(2H，d.)；3.99-4.12(3H，配合物m.)；3.30-3.38(2H，配合物m.)；3.10-3.17(2H，配合物-m.) 2.44-2.70.(2H，配合物m.)；1.57-1.65(2H，配合物m.)；1.23-1.44(2H，配合物m.)；1.10-1.13(3H，d.)；0.87-0.94(3H，t.)制備例84(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基芐基次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例13中描述的方法，由(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基芐基次膦酸正丁基酯和(S)-2，2-二叔丁基-6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷制備標題化合物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用在二氯甲烷中的2-5％甲醇洗脫，得到膠狀物。δ(CDCl3)7.26-7.28(5H，s.)；7.10-7.13(2H，d.)；6.65-6.86(4H，配合物m.)；6.50(1H，d.)；4.94(2H，s.)；4.07-4.19(4H，配合物m.)；3.89(2H，s.)；3.27-3.35(2H，dd.)；2.55-3.08(4H，配合物m.)；1.60-1.72(2H，m.)；1.28-1.45(2H，m.)；1.03-1.08(23H，配合物m.)；0.86-0.91(3H，t.).制備例854-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根據(jù)制備例24中描述的方法，由4-氯代苯磺酰氧基甲基次膦酸乙酯(4.97g，13.3mMol)和2-(4-羥基苯基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(3.0g，12.7mMol)制備標題化合物，為無色膠狀物。δ1H(200MHz，CDCl3)7.92(2H，m)，7.66-7.42(3H，m)，7.08(2H，d)，6.83(2H，d)，4.6-4.0(5H，m)，3.31(2H，m)，2.71(2H，t)，1.42(9H，s)，1.38(3H，t，在1.42部分重疊).制備例864-(2-氨基乙基)苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
采用類似于制備例25中描述的方法，由4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯(3.197g，7.63mMol)制備標題化合物，得到淺黃色膠狀物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.93(2H，m)，7.65-7.42(3H，m)，7.09(2H，d)，6.83(2H，d)，4.5-4.0(4H，m)，2.90(2H，t)，2.67(2H，t)，1.38(3H，t與2H重疊)制備例87(S)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
采用類似于制備例13中描述的方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯(2.32g，8.06mMol)和(S)-2，2-二叔丁基-6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷(1g，2.98mMol)制備標題化合物，為無色膠狀物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.93(2H，m)，7.65-7.44(3H，m)，7.10(2H.d)，6.88-6.77(3H，m)，6.71(1H，dd)，6.50(1H，d)，4.93(2H，s)，4.49-3.92(5H，m)，3.88(2H，d)，2.94-2.68(6H，m)，2.04(2H，brs)，1.38(3H，t)，1.02(18H，s).制備例88(S)-4-{2-[3-(4-芐氧基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根據(jù)制備例13中描述的方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯和(S)-2-(4-芐氧基苯氧基)甲基環(huán)氧乙烷制備標題化合物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.9-7.8(2H，m)；7.55(3H，m)；7.5-7.25(5H，m)；7.10(2H，d，J＝8.0Hz)；6.90-6.70(6H，m)；4.98(2H，s)；4.5-4.0(5H，m)；3.89(2H，d，J＝6Hz)；3.0-2.75(6H，m)；1.45(3H，t，J＝7.3Hz).制備例89(S，R)-4-{2-[3-(4-芐氧基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根據(jù)制備例14中描述的方法，由(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯和(S)-2-(4-芐氧基苯氧基)甲基環(huán)氧乙烷制備標題化合物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.92(2H，m)；7.55(3H，m)；7.4(3H，m)；7.35(5H，m)；7.07(2H，d，J＝8.2Hz)；6.82(3H，m)；5.02(2H，s)；4.5-4.07(4H，m)；3.91(3H，m)；2.95-2.49(5H，m)；1.37(3H，t，J＝7.1Hz)；1.07(3H，d，J＝7.4Hz).制備例901-(4-芐氧基-3-硝基苯基)甲基酮
將1-(4-羥基-3-硝基苯基)甲基酮(10g，55.2mMol)和碳酸鉀(11.5g，82.8mMol)在丙酮(150ml)中的混合物回流加熱10分鐘，加入芐基溴(6.6gml，55.2mMol)，混合物回流加熱48小時。冷卻后，過濾反應(yīng)混合物，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，干燥和蒸發(fā)溶劑得到標題化合物油狀物。
δ1H(250MHz，CDCl3)8.42(1H，d，J＝1.4Hz)；8.11(1H，dd，J＝8.2Hz and 1.4Hz)；7.4(5H，m)；7.18(1H，d，J＝8.3Hz)；5.32(2H，s)；2.60(3H，s).制備例91乙酸(4-芐氧基-3-硝基苯基)酯
將1-(4-芐氧基-3-硝基苯基)甲基酮(6g，22.1mMol)和3-氯過氧苯甲酸(19.1g，110.7mMol)在二氯甲烷(150ml)中的混合物回流加熱72小時。冷卻后，過濾反應(yīng)混合物，有機相用飽和碳酸鈉(2×25ml)、水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌。干燥溶液，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)正相柱色譜法純化，用在己烷中的40％乙醚洗脫，得到標題化合物，為透明油狀物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.68(1H，d，J＝1.6Hz)；7.4(5H，m)；7.26(1H，dd，J＝8.2Hzand 1.4Hz)；7.10(1H，d，J＝8.2Hz)；5.24(2H，s)；231(3H，s).制備例92乙酸(3-氨基-4-芐氧基苯基)酯
將乙酸(4-芐氧基-3-硝基苯基)酯(3.0g，10.45mMol)溶解于甲醇(30ml)中，在常壓和室溫下用氧化鉑(IV)氫化30小時。通過助濾劑過濾混合物，真空蒸發(fā)溶劑得到黑色油狀物。δ1H(200MHz，CDCl3)7.35(7H，m)；6.82(1H，d，J＝8.8Hz)；6.48(1H，d，J＝1.5Hz)；6.40(1H，dd.J＝6.6Hz and 1.3Hz)；5.05(2H，s)；2.23(3H，s).制備例93乙酸(4-芐氧基-3-甲磺酰氨基苯基)酯
將乙酸(3-氨基-4-芐氧基苯基)酯(1.70g，6.61mMol)在二氯甲烷(35ml)中的溶液用三乙胺(0.802g，7.93mMol)和甲磺酰氯(0.832，7.27mMol)處理，混合物在室溫和氬氣氛下攪拌20分鐘。混合物用水洗滌(3×10ml)，干燥和真空蒸發(fā)溶劑。用乙醚研制得到標題化合物，為灰白色固體。δ1H(250MHz，CDCl3)7.40(5H，m)；7.33(1H，d，J＝2.2Hz)；6.96(1H，d，J＝8.5Hz)；6.88(1H，brs)；6.84(1H，dd，J＝8.2Hz and 2.1Hz)；5.08(2H，s)；2.94(3H，s)；2.31(3H，s).制備例94乙酸4-芐氧基-3-(N-叔丁氧基羰基)甲磺酰氨基苯基酯
在室溫和氬氣氛下，在乙酸(4-芐氧基-3-甲磺酰氨基苯基)酯(0.9g，2.69mMol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入二叔丁基焦碳酸酯(0.704g，3.23mMol)和4-二甲基氨基吡啶(0.065g，0.54mMol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，隨后真空蒸發(fā)溶劑，用正相柱色譜法純化，用乙醚洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫狀物質(zhì)。
δ1H(250MHz，CDCl3)7.38(5H，m)；7.15(2H，m)；6.96(1H，d，J＝8.6Hz)；5.08(2H，s)；3.24(3H，s)；2.27(3H，s)；1.4(9H.s).制備例954-芐氧基-3-(N-叔丁氧基羰基)甲磺酰氨基苯酚
在室溫下，在乙酸4-芐氧基-3-(N-叔丁氧基羰基)甲磺酰氨基苯基酯(1.16g，2.67mMol)在甲醇(10ml)和水(5ml)的混合物中的溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液(3.20mMol)?；旌衔飻嚢?0分鐘，加入檸檬酸調(diào)節(jié)至pH6-7。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在二氯甲烷(30ml)中，用水(3×15ml)洗滌并干燥。蒸發(fā)溶劑得到標題化合物，為白色泡沫狀物質(zhì)。δ1H(250MHz，CDCl3)7037(5H，m)；6.82(3H，m)；5.09(1H，brs)；5.20(2H，s)；3.24(3H，s)；1.42(9H，s).制備例96(S)-2-[4-芐氧基-3-(N-叔丁氧基羰基)甲磺酰氨基]
根據(jù)制備例12中描述的方法，由4-芐氧基-3-(N-叔丁氧基羰基)甲磺酰氨基苯酚和(2S)-(+)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯制備標題化合物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.35(5H，m)；6.94(3H，m)；5.05(2H，s)；4.20(1H，dd，J＝11Hz and 2.7Hz)；3.90(1H，m)；3.35(1H，m)；3.25(3H，s)，2.92(1H，m)；2.77(1H，m)；1.42(9H，s).制備例97(S，R)-4-{2-[3-(4-芐氧基-3-甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
用高氯酸鋰(0.107g，1mMol)處理(S)-2-[4-芐氧基-3-(N-叔丁氧基羰基)甲磺酰氨基]苯氧基甲基環(huán)氧乙烷(0.45g，1mMol)在乙腈(25ml)中的溶液，攪拌直至鹽完全溶解。在得到的攪拌溶液中加入(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯(0.40g，1.2mMol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?10小時，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物溶解在二氯甲烷(25ml)中，加入1M鹽酸(2ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，用飽和碳酸氫鈉溶液(3×10ml)、水(15ml)和鹽水(15ml)洗滌。真空濃縮干燥的提取物，粗產(chǎn)物用正相柱色譜法純化，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫狀物質(zhì)。δ1H(200MHz，CDCl3+D2O)7.85(2H，m)；7.57(3H，m)；7.38(5H，m)；7.12(3H，m)；6.85(3H，m)；6.62(1H，m)；5.07(2H，s)；4.5-4.35(2H，m)；4.2(3H，m)；3.92(2H，m)，3.4-2.9(3H，m)；2.85(3H，s)；2.78(2H，m)；1.37(3H，t，J＝7.2Hz)；1.30(3H，d，J＝7.8Hz).制備例98(S)-4-{2-[3-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例13中描述的方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯和(S)-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯氧基)甲基環(huán)氧乙烷1制備標題化合物。
δ1H(CDCl3+D2O)7.35-7.25(5H，m)，7.1(2H，d，J＝8.5Hz)，6.78-6.7(4H，m)，6.55(2H，d，J＝8.5Hz)，4.70(2H，s)，4.25-3.75(7H，m)，3.5-2.75(8H，m)，2.05-1.9(4H，m)，1.7-1.6(2H，m)，1.45-1.35(2H，m)，0.96(9H，s)，0.93(3H，t，J＝7.1Hz)，0.15(6H，s).1EP0611003制備例995-乙?；?2-芐氧基苯甲酸甲酯
將5-乙酰基水楊酸甲酯(15g，0.077Mol)、芐基溴(9.2ml)和碳酸鉀(11.7g)在丙酮(100ml)中回流加熱2小時。在冷卻后，過濾固體，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮濾液。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)洗脫，得到產(chǎn)物，為白色固體。
δ1H(CDCl3)8.44-7.05(8H，m)，5.27(2H，s)，3.94(3H，s)，2.58(3H s).制備例1005-乙酰氧基-2-芐氧基苯甲酸甲酯
將5-乙酰基-2-芐氧基苯甲酸甲酯(15.6g，0.055Mol)和3-氯過氧苯甲酸(42g)在二氯甲烷(250ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用飽和偏亞硫酸氫鈉水溶液(2×250ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(3×250ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓除去溶劑，得到白色固體。
δ1H(CDCl3)7.59-6.99(8H，m)，5.18(2H，s)，3.89(3H，s)，2.27(3H，s).制備例1013-羥基甲基-4-芐氧基苯酚
將氫化鋰鋁(5.7g)在氬氣氛和冰浴溫度下加入5-乙酰氧基-2-芐氧基苯甲酸甲酯(16g，0.053Mol)在無水乙醚(270ml)中的溶液中。使反應(yīng)混合物溫熱至室溫，連續(xù)攪拌3小時。小心地加入飽和氯化銨水溶液(530ml)，過濾去固體。用乙酸乙酯提取濾液，有機提取物用無水硫酸鎂干燥。過濾和除去溶劑得到白色固體。δ1H(d6-DMSO)8.85(1H，br，與D2O交換)，7.44-6.51(8H，m)，4.96(3H，m在加入D2O后收縮至2H)，4.48(2H，d，加入D2O后收縮至S)制備例102(S)-2-(4-芐氧基-3-羥基甲基苯氧基)-甲基環(huán)氧乙烷
在冰浴溫度下，將氫化鈉(在礦物油中的60％懸浮液，1.8g)加入3-羥基甲基-4-芐氧基苯酚(10.4g)在二甲基甲酰胺(55ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，以小批量加入(S)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(11.7g)。將混合物溫熱至室溫，連續(xù)攪拌過夜。加入乙酸乙酯(370ml)，有機相用水(2×560ml)和飽和鹽水(370ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾并除去溶劑得到粗產(chǎn)物油狀物。經(jīng)快速色譜法純化(硅膠，20％丙酮/己烷)得到油狀物，其在靜置時緩慢固化。δ1H(CDCl3)7.40-6.78(8H，m)，5.07(2H，s)，4.69(2H，d)，4.18(1H，dd)，3.91(1H，dd)，3.33(1H，m)，2.90(1H，m)，2.75(1H，m)，2.28(1H，t).制備例103(S，R)-4-{2-[3-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例13中描述的方法，由(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基-(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯和(S)-2-[(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯氧基)甲基]環(huán)氧乙烷制備標題化合物。δ1H(CDCl3+D2O)7.40-6.75(13H，m)，4.50(2H，s)，4.25-3.80(7H，m)，3.55(2H，m)，2.95-2.50(3H，m)，2.00(6H，m)，1.60，(2H，m)，1.40(2H，m)，1.06(3H，d)，0.97(9H，s)，0.95(3H，t)，0.01(6H，s).制備例104(S，R)-4-{2-[3-(4-芐氧基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基)苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例13中描述的方法，由(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯和(S)-2-[(4-芐氧基苯氧基)甲基]環(huán)氧乙烷制備標題化合物。δ1H(CDCl3+D2O)7.50-6.75(13H，m)，5.00(2H，s)，4.27-3.85(7H，m)，3.10-2.60(5H，m)，2.20-1.10(18H，m)，0.94(3H，t).制備例105(S，R)-4-{2-[3-(4-芐氧基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基己基次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例13中描述的方法，由(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基己基次膦酸正丁基酯和(S)-2-[(4-芐氧基苯氧基)甲基]環(huán)氧乙烷制備標題化合物。
δ1H(CDCl3+D2O)7.40-6.75(13H，m)，5.00(2H，s)，4.25-3.90(7H，m)，3.20-2.68(5H，m)，1.97-1.30(14H，m)，1.15(3H，d)，0.95(6H，m).制備例106乙酸(4-芐氧基-3-氟苯基)酯
根據(jù)制備例100中描述的方法，由4-芐氧基-3-氟苯乙酮1制備標題化合物。δ1H(CDCl3)7.45-7.32(5H，m)，7.00-6.75(3H，m)，5.12(2H，s)，2.27(3H，s).1J.Med.Chem.，1983，26(11)，1570-6.制備例1074-芐氧基-3-氟苯酚
將乙酸(4-芐氧基-3-氟苯基)酯(5.96g，23mMol)在甲醇(80ml)中的溶液和氫氧化鈉(1.0g，25mMol)在水(20ml)中的溶液回流加熱90分鐘。在冷卻后，濃縮溶液，殘余物在乙酸乙酯和1M鹽酸之間分配。分離有機提取物，用水和鹽水洗滌，干燥并濃縮得到標題化合物。
δ1H(CDCl3)7.43-7.25(5H，m)，6.85(1H，t，J＝9.1Hz)，6.63(1H，dd，J＝12.1，3Hz)，6.46(1H，m)，5.06(2H，s)，4.65(1H，br，與D2O交換).制備例108(S)-2-(4-芐氧基-3-氟苯氧基)甲基環(huán)氧乙烷
根據(jù)制備例102中描述的方法，由4-芐氧基-3-氟苯酚和(S)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酰基酯制備標題化合物。δ1H(CDCl3)7.44-7.25(5H，m)，6.90(1H，t，J＝9.2Hz)，6.72(1H，dd，J＝12.5，3Hz)，6.58(1H，ddd，J＝9.2，3，1.6Hz)，5.07(2H，s)，4.17(1H，dd，J＝11，3Hz)，3.86(1H，dd，J＝11，5.8Hz)，3.35-3.29(1H，m)，2.90(1H，dd，J＝5，4.1Hz)，2.73(1H，dd，J＝4.1，2.5Hz).制備例109(S)-4-{2-[3-(4-芐氧基-3-氟苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例13中描述的方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯和(S)-2-(4-芐氧基-3-氟苯氧基)甲基環(huán)氧乙烷制備標題化合物。δ1H(CDCl3)7.44-7.31(5H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，6.9-6.86(3H，m)，6.69(1H，dd，J＝12.5，2.8Hz)，6.55(1H，ddd，J＝8.9，3，1.5Hz)，5.06(2H，s)，4.25-3.93(5H，m)，3.88(2H，d，J＝4.9Hz)，2.93-2.71(6H，m)，2.2-1.2(17H，m)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz).制備例1103-苯氧基丙基次膦酸
根據(jù)制備例42中描述的方法由次膦酸和O-烯丙基苯酚制備標題化合物，粗產(chǎn)物在使用前無需進一步純化。δ1H(CDCl3)9.06(1H，s.)；7.31-7.15(2H，m.)；7.19(1H，d，J＝548.72Hz.)；6.94(1H.t，J＝7.4Hz.)；6.89-6.81(2H，m.)；4.01(2H，t，J＝6.04Hz.)；2.14-1.84(4H，m).制備例1113-苯氧基丙基次膦酸乙酯
根據(jù)制備例43中描述的方法，由3-苯氧基丙基次膦酸和乙醇制備標題化合物，化合物無需進一步純化直接使用。
δ1H(CDCl3)7.32-7.20(2H，m)；7.18(1H，dt，J＝533.65，1.65Hz)；6.95(1H，t，J＝7.43Hz)；6.88(2H，t，J＝7.78Hz)；4.28-4.06(2H，m)；4.03(2H，t，J＝5.49Hz)；2.15-1.93(4H，m)；1.37(3H，t，J＝7.87Hz).制備例112羥基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯
根據(jù)制備例31中描述的方法，由3-苯氧基丙基次膦酸乙酯和仲甲醛制備標題化合物，經(jīng)硅膠色譜法純化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到無色油狀物。δ1H(CDCl3)7.30-7.24(2H，m)；6.94(1H，t，J＝7.43Hz)；6.88(2H，d，J＝8.25Hz)；4.30(1H，s，與D2O交換)；4.20-4.07(2H，m)；4.02(2H，t，J＝5.33Hz)；3.88(2H，d，J＝5.50Hz)；2.15-1.95(4H，m)；132(3H，t，J＝7.15Hz).制備例1134-氯代苯基磺酰氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯
根據(jù)制備例32中描述的方法，由羥基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯和4-氯代苯磺酰氯制備標題化合物。粗產(chǎn)物無需純化直接使用。δ1H(CDCl3)7.87(2H，d，J＝8.00Hz)；7.54(2H，d，J＝8.45Hz)；7.29-7.26(2H，m)；6.96(1H，t，J＝7.42Hz)；6.87(2H，d，J＝7.70Hz)；4.26-3.98(6H，m)；2.08-2.00(4H，m)；1.31(3H，t，J＝7.15Hz).制備例1144-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯
根據(jù)制備例24中描述的方法，由4-氯代苯磺酰基氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯和2-(4-羥基苯基)乙基氨基甲酸叔丁基酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脫。δ1H(CDCl3)7.29-7.23(3H，m)；7.13(2H，d，J＝8.52Hz)；6.97-6.85(4H，m)；4.50(1H，s)；4.25-4.10(4H，m)；4.05(2H，t，J＝5.50Hz)；3.37-3.32(2H，m)；2.74(2H，t，J＝7.15Hz)；2.16-2.06(4H，m)；1.43(9H，s)；1.34(3H，t，J＝7.15Hz).制備例1154-(2-氨基乙基)苯氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯
采用制備例25中描述的方法，由4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物無需純化直接使用。
δ1H(CDCl3)7.31-7.23(3H，m)；7.15(2H，d，J＝8.80Hz)；6.97-6.85(4H，m)；4.31-4.00(6H，m)；2.95(2H，t，J＝6.88Hz)；2.71(2H，d，J＝6.87Hz)；2.22-2.06(4H，m)；1.79(2H，s，與D2O交換)；1.34(3H，t，J＝7.14Hz).制備例116(S)-4-{2-[3-(4-芐氧基-3-羥基甲基)苯氧基-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯
采用類似于制備例13中描述的方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯和(S)-2-(4-芐氧基-3-羥基甲基苯氧基)甲基環(huán)氧乙烷制備標題化合物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脫。δ1H(CDCl3+D2O)7.39-7.26(5H，m)；7.15(2H，d，J＝8.79Hz)；6.91-6.75(10H，m)；5.06(2H，s)；4.69(2H，s)；4.22-3.90(7H，m)；2.90-2.77(6H，m)；2.12-2.05(2H，m)；1.82-1.54(4H，m)；1.34(3H，t，J＝6.88Hz)m)；1.61-1.53(2H，m).制備例1173-苯基丙基次膦酸
根據(jù)制備例42中描述的方法由次膦酸和烯丙基苯制備標題化合物，粗產(chǎn)物在使用前無需進一步純化。δ1H(CDCl3)11.28(1H，s，與D2O交換)；7.31-7.14(5H，m)；7.05(1H，dt，J＝542.72，1.92Hz)；2.71(2H，t，J＝7.15Hz)；1.99-1.84(2H，m)；1.79-1.68(2H，m).制備例1183-苯基丙基次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例4 中描述的方法，由3-苯基丙基次膦酸和正丁醇制備標題化合物，化合物無需進一步純化直接使用。
δ1H(CDCl3)7.32-7.15(5H，m)；7.06(1H，dt，J＝548.72，1.92Hz)；4.01-3.97(2H.
m)；2.73(2H，t，7.15Hz)；1.95-1.62(6H，m)；1.44-1.35(2H，m)；0.94(3H，t，J＝7.15Hz).制備例119羥基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例31中描述的方法，由3-苯基丙基次膦酸正丁基酯和仲甲醛制備標題化合物，經(jīng)硅膠色譜法純化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到無色油狀物。
δ1H(CDCl3)7.32-7.16(5H，m.)；4.13-3.95(3H，m，1H與D2O交換)；3.90-3.77(2H，m)；2.70(2H，t，J＝6.87Hz)；2.02-1.74(4H，m)；1.67-1.56(2H，m)；1.43-1.25(2H，m)；0.92(3H，t，7.43Hz).制備例1204-氯代苯基磺酰氧基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例32中描述的方法，由羥基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基酯和4-氯代苯磺酰氯制備標題化合物。粗產(chǎn)物無需純化直接使用。
δ1H(CDCl3)7.82(2H，d，J＝9.07Hz)；7.54(2H，d，J＝8.79Hz)；7.33-7.13(5H，m)；4.25-3.82(4H，m)；2.70(2H，t，J＝6.05Hz)；1.99-1.73(4H，m)；1.66-1.54(2H，m)；1.43-1.23(2H，m)；0.91(3H，t，J＝7.42Hz).制備例1214-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基酯
根據(jù)制備例24中描述的方法，由4-氯代苯磺酰基氧基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基酯和2-(4-羥基苯基)乙基氨基甲酸叔丁基酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脫。
δ1H(CDCl3)7.28-7.11(7H，m)；6.85(2H，d，J＝8.80Hz)；4.50(1H，s)；4.21-3.99(4H，m)；3.45-3.30(2H，m)；2.77-2.72(4H，m)；1.95-1.80(3H，m)；1.75-1.62(3H，m)；1.51-1.30(2H，m)；1.43(9H，s)；0.91(3H，t，J＝7.42Hz).制備例1224-(2-氨基乙基)苯氧基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基
采用制備例25中描述的方法，由4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物無需純化直接使用。
δ1H(CDCl3)7.28-7.12(7H，m)；6.86(2H，d，J＝8.79Hz)；4.21-3.90(4H，m)；3.00-2.87(2H，m)；2.74-2.71(4H，m)；1.95-1.80(4H，m)；1.76-1.51(4H，m，2H與D2O交換)；1.48-1.34(2H，m)；0.91(3H，t，J＝7.42Hz).制備例123(S)-4-{2-[3-(4-芐氧基-3-羥基甲基)苯氧基-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基酯
采用類似于制備例13中描述的方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基酯和(S)-2-(4-芐氧基-3-羥基甲基苯氧基)甲基環(huán)氧乙烷制備標題化合物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脫。δ1H(CDCl3+D2O)7.43-7.11(13H，m)；6.92-6.74(4H，m)；5.30(2H，s)；5.06(2H，s)；4.69-3.91(7H，m)；2.94-2.70(8H，m)；2.03-1.77(6H，m)；1.67-1.46(2H，m)；0.91(3H，t，J＝7.42Hz).制備例124膦酸二環(huán)己基酯
根據(jù)制備例31中描述的方法，由環(huán)己醇和三溴化磷制備標題化合物。經(jīng)硅膠色譜法純化，用在二氯甲烷中的2％甲醇洗脫，得到標題化合物油狀物。
δ1H(CDCl3)8.16-5.61(1H，d)，4.38-4.51(2H，m)，1.19-1.96(20H，m).制備例125羥基甲基膦酸二環(huán)己基酯
根據(jù)制備例31中描述的方法，由膦酸二環(huán)己基酯和仲甲醛制備標題化合物，經(jīng)硅膠柱色譜法純化，用含有2％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物油狀物。δ1H(CDCl3+D2O)4.81-4.42(2H，m)，3.86-3.84(2H，d)，1.21-1.96(20H，m).制備例126(4-氯代苯基磺酰氧基甲基)膦酸二環(huán)己基酯
根據(jù)制備例32中描述的方法，由羥基甲基膦酸二環(huán)己基酯和4-氯代苯磺酰氯制備標題化合物，在經(jīng)硅膠色譜法純化，用在己烷中的10-20％乙酸乙酯洗脫后為無色油狀物，將其固化得到白色固體，熔點55-57℃。δ1H(CDCl3)7.85-7.88(2H，d)，7.53-7.57(2H，d)，4.40-4.49(2H，m)，4.08-4.18(2H，m)，1.20-1.86(20H，m).制備例127(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二環(huán)己基酯
根據(jù)制備例24中描述的方法，由(4-氯代苯磺酰氧基甲基)膦酸二環(huán)己基酯和(R)-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯制備標題化合物，用硅膠柱色譜法純化，用在二氯甲烷中的2％甲醇洗脫，得到膠狀物。δ1H(CDCl3)7.12-7.14(2H，d)，6.88-6.92(2H，d)，4.49-4.60(2H，m)，4.21-4.24(2H，d)，3.75-3.90(1H，broad s)，2.52-2.81(3H，m)，1.22-2.05(20H，m)，1.42(9H，s)，1.05-1.07(3H，d).制備例128(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二環(huán)己基酯
采用制備例25中描述的方法，由(R)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二環(huán)己基酯制備標題化合物，用硅膠柱色譜法純化，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脫，得到標題化合物膠狀物。δ1H(CDCl3)7.07-7.09(2H，d)，6.88-6.90(2H，d)，4.48-4.58(2H，m)，4.22-4.25(2H，d)，2.45-3.20(3H，m)，1.22-2.05(22H，m)，1.11-1.13(3H，d).制備例129(S，R)-4-{2-[3-(4-芐氧基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二環(huán)己基酯
根據(jù)制備例13中描述的方法，由(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二環(huán)己基酯和(S)-縮水甘油基-4-芐氧基苯酚制備標題化合物。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化，用在二氯甲烷中的2％甲醇洗脫，得到標題化合物膠狀物。
δ1H(CDCl3)7.25-7.48(5H，m)，7.13-7.16(2H，d)，6.76-6.90(6H，m)，5.00(2H，s)，4.48-4.62(2H，m)，4.18-4.22(2H，d)，3.85-4.00(2H，m)，2.62-3.22(6H，m)，1.20-2.02(20H，m)，1.18-1.20(3H，d).制備例130膦酸二(2，2-二苯基乙基)酯
根據(jù)制備例31中描述的方法，由環(huán)2，2-二苯基乙醇和三溴化磷制備標題化合物。經(jīng)硅膠色譜法純化，用在二氯甲烷中的2％甲醇洗脫，得到標題化合物油狀物。
δ1H(CDCl3)7.78-5.18(1H，d)，7.08-7.35(20H，m)，4.18-4.49(6H，m).制備例131羥基甲基膦酸二(2，2-二苯基乙基)酯
根據(jù)制備例31中描述的方法，由膦酸二(2，2-二苯基乙基)酯和仲甲醛制備標題化合物，經(jīng)硅膠柱色譜法純化，用含有2％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到固體(熔點95-97℃)。δ1H(CDCl3)7.15-7.31(20H，m)，4.25-4.51(6H，m)，3.52-3.57(2H，t)，2.07-2.14(1H，t).制備例132(4-氯代苯基磺酰氧基甲基)膦酸二(2，2-二苯基乙基)酯
根據(jù)制備例32中描述的方法，由羥基甲基膦酸二(2，2-二苯基乙基)酯和4-氯代苯磺酰氯制備標題化合物，在經(jīng)硅膠色譜法純化，用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脫后，殘余物用乙醚-己烷研制，得到標題化合物固體(熔點75-76℃)。δ1H(CDCl3)7.62-7.67(2H，d)，7.41-7.45(2H，d)，7.12-7.31(20H，m)，4.31-4.45(4H，m)，4.20-4.25(2H，t)，3.83-3.87(2H，d).制備例1334-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基膦酸二(2，2-二苯基乙基)酯
根據(jù)制備例24中描述的方法，由(4-氯代苯磺?；趸谆?膦酸二(2，2-二苯基乙基)酯和2-(4-羥基苯基)乙基氨基甲酸叔丁基酯制備標題化合物，用硅膠柱色譜法純化，用在二氯甲烷中的1％甲醇洗脫，得到標題化合物膠狀物。δ1(CDCl3+D2O)7.04-7.29(22H，m)，6.70-6.73(2H，d)，4.41-4.55(4H，m)，4.26-4.31(2H，t)，3.87-3.90(2H，d)，3.31-3.45(2H，t)，2.70-2.75(2H，t)，1.43(9H，s).制備例1344-(2-氨基丙基)苯氧基甲基膦酸二(2，2-二苯基乙基)
采用制備例25中描述的方法，由4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯氧基甲基膦酸二(2，2-二苯基乙基)酯制備標題化合物，其無需進-步純化直接用于下-步驟。δ1H(CDCl3)7.05-7.29(22H，m)，6.70-6.74(2H，d)，4.41-4.51(4H，m)，4.26-4.31(2H，t)，3.87-3.91(2H，dd)，3.31-3.44(1H，m)，2.90-2.96(1H，t)，2.67-2.75(2H，q).1.56-1.70(2H，bs，與D2O交換).制備例135(S)-4-{2-[3-(4-芐氧基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸(2，2-二苯基乙基)酯
根據(jù)制備例13中描述的方法，由4-(2-氨基乙基)苯氧基甲基膦酸二(2，2-二苯基乙基)酯和(S)-縮水甘油基-4-芐氧基苯酚制備標題化合物。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脫，得到標題化合物。δ1H(d6-DMSO+D2O)6.69-7.40(33H，m)，5.01(2H，m)，4.28-4.47(7H，m)，3.86-4.18(4H，m)，2.74-2.95(6H，m).制備例136(R)-2，2-二叔丁基-6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷
采用類似于制備例12中所述的方法，由2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-酚(700mg，2.50mMol)和(2R)-(-)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(780mg，3.0mMol)制備標題化合物。δ1H(250MHz，CDCl3)6.72-6.88(2H，m)；6.52(1H，d)；4.95(2H，s)；4.16(1H，dd)；3.89(1H，dd)；3.34(1H，m)；2.90(1H，t)；2.73(1H，dd)and 1.04(18H，s).制備例137(RR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根據(jù)類似于制備例14中描述的方法，由(R)-2，2-二叔丁基-6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷(240mg，0.71mMol)和(R)-4-(2-氨基丙基)苯氧基甲基-苯基次膦酸乙酯(238mg，0.71mMol)制備標題化合物。δ1H(250MHz.，CDCl3)7.93(2H，m)；7.46-7.62(3H，m)；7.08(2H，d)；6.83(3H，m)；6.69(1H，dd)；6.48(1H，d)；4.93(2H，s)；4.48-3.99(4H，m)；3.88(2H，d)；3.04-2.46(8H，m)；1.38(3H，t)；1.11(3H，d)and 1.03(18H，s).實施例1(S，R)-4-[2-[2-羥基-3-(2-羥基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸鈉
在室溫和氬氣氛下將(S，R)-4-[2-[2-羥基-3-(2-羥基苯氧基)丙基氨基1丙基]苯氧基乙酸甲酯(120mg，0.31mMol)在二噁烷(8ml)和氫氧化鈉(2M，5ml)中的溶液攪拌18小時。用2M鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH值至pH9，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)逆相色譜法純化，用在水中的0-5％異丙醇洗脫，得到標題化合物無色固體，m.p.130℃；[α]D25-13°(c＝0.35，水)。δ1H(270MHz，d6-DMSO/D2O)7.0-6.7(8H，m)，4.18(2H，s)，4.2-3.9(3H，m)，3.1-2.8(4H，m)，2.40(1H，m)and0.90(3H，d，J＝6.3Hz)ppm.實施例2(S，R)-4-[2-[2-羥基-3-(3-羥基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸鈉
在室溫和氬氣氛下將(S，R)-4-[2-[2-羥基-3-(3-羥基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸甲酯(140mg，0.36mMol)在二噁烷(8ml)和氫氧化鈉(2M，5ml)中的溶液攪拌5小時。用2M鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH值至pH9，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)逆相色譜法純化，用在水中的0-5％異丙醇洗脫，得到標題化合物無色固體，m.p.136℃[α]D25-11°(c＝0.16，50％異丙醇/50％水)。δ1H(270MHz，d6-DMSO/D2O)7.1-6.9(3H，m)，6.70(2H，d，J＝8.5Hz)，6.35-6.25(3H，m)，4.19(2H，s)，4.0-3.7(3H，m)，2.9-2.3(5H，m)and 0.91(3H，d，J＝6.3Hz)ppm.實施例3(S，R)-4-[2-[2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸鈉
在室溫和氬氣氛下將(S，R)-4-[2-[2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸甲酯(140mg，0.36mMol)在二噁烷(8ml)和氫氧化鈉(2M，5ml)中的溶液攪拌18小時。用2M鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH值至pH9，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)逆相色譜法純化，用在水中的0-20％異丙醇洗脫，得到標題化合物無色固體，m.p.119℃[α]D25-15°(c＝0.34，70％異丙醇/30％水)。δ1H(270MHz，d6-DMSO/D2O)6.93(2H，d，J＝8.0Hz)，6.8-6.6(6H，m)，4.22(2H，s)，4.1-3.8(3H，m)，2.95-2.75(4H，m)，2.5-2.4(1H，m)and 0.90(3H，d，J＝6.3Hz)ppm.實施例4(S，R)-4-[2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基甲基膦酸二乙酯
在室溫下和氬氣氛中，向在塑料容器內(nèi)的(S，R)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二乙酯(270mg，0.424mMol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液中加入氟化氫吡啶配合物(5滴)。15分鐘后，加入氧化鋁(220mg)，再繼續(xù)攪拌30分鐘。通過硅藻土的薄填料過濾，真空蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)C18氧化硅逆相色譜法純化，用在水中的20％乙醇洗脫得到標題化合物，為灰白色泡沫狀物質(zhì)。δ1H(400MHz，d6-DMSO)8.81(s，br，與D2O交換；7.18(2H，d，J＝10.7Hz)；6.95(2H，d，J＝10.7Hz)；6.92(1H，d，J＝2.4Hz)；6.70(1H，d，J＝9.6Hz)；6.65(1H，d，J＝9.6Hz and 2.4Hz)；4.47(2H，s)；4.40(2H，d，J＝10.7Hz)；4.15(4H，q，J＝6.4Hz)；4.0(1H，m)；3.85(2H，d，J＝3.2Hz)；2.8-3.1(5H，m)；1.27(6H，t，J＝6.4Hz)；1.04(3H，d，J＝7.5Hz)實施例5(S，R)-(4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基)乙基膦酸鋰
在室溫和氬氣氛下將(S，R)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基甲基膦酸二乙酯(220mg，0.443mMol)在1M氫氧化鋰(5ml)和1，4-二噁烷(5ml)中的溶液攪拌24小時。加入固體二氧化碳調(diào)節(jié)溶液至pH9，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)C18二氧化硅逆相色譜法純化，用在水中的0-10％乙醇洗脫，得到白色粉末，m.p.120-21℃。δ1H(400MHz，d6-DMSO)9.25(s，br，與D2O交換)；7.07(2H，d，J＝10.7Hz)；6.9(1H，d，J＝2.0Hz)；6.78(2H，d，J＝10.7Hz)；6.71(1H，d，J＝10Hz，)；6.5(1H，d，J＝10.5Hz and 2.1Hz)；5.2(s，br，與D2O交換)；4.45(2H，s)；4.07(1H，m)；3.8(6H，m)；2.8-3.2(5H，m)；1.14(3H，t，J＝6.5Hz)；0.94(3H，d，J＝7.5Hz)實施例6(S，R)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基羧酸甲酯
在室溫下和氬氣氛中，向在塑料容器內(nèi)的(S，R)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基羧酸甲酯(262mg，0.469mMol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液中加入氟化氫吡啶配合物(5滴)。10分鐘后，加入氧化鋁(250mg)，再繼續(xù)攪拌30分鐘。通過硅藻土的薄填料過濾反應(yīng)混合物，真空蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物用于下一步驟。δ1H(400MHz，d6-DMSO)8.83(s，br，與D2O交換)；7.15(2H，d，J＝9.8Hz)；6.89(1H，d，J＝2.6Hz)；6.83(2H，d，J＝9.6Hz)；6.66(2H，m)；4.95(s，br，與D2O交換)；4.73(2H，s)；4.46(2H，s)；3.96(1H，m)；3.82(2H，m)；3.68(3H，s)；3.30-2.75(5H，m)；1.07(3H，d，J＝7.8Hz)實施例7(SR)-(4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基)羧酸鈉
在室溫和氬氣氛下，將(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基)苯氧基甲基羧酸甲酯(0.16g，0.382mMol)和2M氫氧化鈉(5ml)在1，4-二噁烷(5ml)中的溶液攪拌20小時。加入固體二氧化碳調(diào)節(jié)溶液至pH9，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)C18二氧化硅逆相色譜法純化，用在水中的0-20％乙醇洗脫，得到白色結(jié)晶，m.p.140-2℃。δ1H(400MHz，d6-DMSO)9.0(s，br，與D2O交換)；6.94(3H，m)；6.81-6.62(4H，m)；4.48(2H，s)；4.41(2H，s)；4.18(1H，m)；3.87(2H，m)；3.25(2H，m)；2.94(1H，m)；2.82(1H，m)；2.34(1H，m)；0.94(3H，d，J＝7.5Hz).實施例8(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基乙酸
根據(jù)類似于實施例7中描述的方法，由(S，R)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸甲酯制備標題化合物。用1M鹽酸酸化至pH7，隨后用逆相色譜法純化并凍干，得到標題化合物。實施例9(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸乙酯
根據(jù)類似于實施例5中描述的方法，由(S，R)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二乙酯制備標題化合物。用1M鹽酸酸化至pH7，隨后用逆相色譜法純化并凍干，得到標題化合物。實施例10(SR)-4-{2-[3-(3，4-二羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽
在室溫和常壓下，將(SR)-4-{2-[3-(3，4-二芐氧基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基乙酸甲酯(230mg，0.4mMol)在含有氯化鈀(II)(71mg，0.4mMol)的甲醇(30ml)中的溶液氫化18小時。混合物通過助濾劑填料過濾，用甲醇洗滌填料，蒸發(fā)合并的濾液。將殘余物溶解于水，將溶液凍干得到標題化合物，為無色固體。δ(D2O)7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，6.85(1H，d，J＝8.7Hz)，6.51(1H，d，J＝3Hz)，6.40(1H，dd，J＝8.7，3Hz)，4.72(2H，s)，4.3-4.25(1H，m)，4.05-3.97(2H，m)，3.82(3H，s)，3.68(1H，dd，J＝13.8，6.9Hz)，3.4-3.36(2H，m)，3.05(1H，dd，J＝13.1，7Hz)，2.94(1H，dd，J＝13.8，7.6Hz)，1.34(3H，d，J＝6.6Hz).實施例11(SR)-4-{2-[3-(3，4-二羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基乙酸鹽酸鹽
將(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(3，4-二羥基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽(78mg，0.17mMol)在含有鹽酸(1M，0.5ml，0.51mMol)的水(2ml)中的溶液在100℃在氬氣氛下加熱3小時。在冷卻至室溫后，將溶液凍干得到標題化合物，為無色固體。δ(d6-DMSO+D2O)7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，6.64(1H，d，J＝8.5Hz)，6.42(1H，d，J＝3Hz)，6.21(1H，dd，J＝8.5，3Hz)，4.65(2H，s)，4.25(1H，m)，3.9-3.8(2H，m)，3.5(1H，m)，3.3-3.2(2H，m)，3.05(1H，dd，J＝12.5，9.7Hz)，2.60(1H，dd，J＝12.5，11Hz)，1.10(3H，d，J＝6.3Hz).實施例12(SR)-5-{2-[3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}-1，3-苯并二氧戊環(huán)-2，2-二羧酸二乙酯
根據(jù)實施例4中描述的方法，由(SR)-5-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}-1，3-苯并二氧戊環(huán)-2，2-羧酸二乙酯制備標題化合物。δ(d6-DMSO+D2O)7.1-6.6(6H，m)，4.44(2H，s)，4.32(4H，q，J＝7Hz)，4.1-3.8(3H，m)，3.2-2.6(5H，m)，1.24(6H，t，J＝7Hz)，1.02(3H，d，J＝6.5Hz).實施例13(SR)-5-{2-[3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}-1，3-苯并二氧戊環(huán)-2，2-二羧酸二鋰鹽
在室溫和氬氣氛下，將(SR)-5-{2-[3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}-1，3-苯并二氧戊環(huán)-2，2-二羧酸二乙酯(520mg，mMol)在二噁烷(10ml)、水(3ml)和氫氧化鋰溶液(1M，6ml，6mMol)中的溶液攪拌24小時。用稀鹽酸調(diào)節(jié)溶液至pH9，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)逆相色譜法純化，用水-甲醇混合物洗脫，得到白色固體。δ(d6-DMSO+D2O)6.90(1H，d，J＝2.2Hz)，6.76-6.58(4H，m)，6.49(1H，d，J＝7.7Hz)，4.42(2H，s)，4.1-4.0(1H，m)，3.84-3.81(2H，m)，3.2-2.8(4H，m)，2.45-2.38(1H，m)，0.98(3H，d，J＝6.3Hz).實施例14(S)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸二乙酯
根據(jù)類似于實施例4中描述的方法，由(S)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸二乙酯制備標題化合物，標題化合物作為白色泡沫物質(zhì)制備和分離。δ1H(200MHz，d6-DMSO)7.20(2H，brd)，6.95(3H，m)，6.67(2H，m)，5.10(1H，brt)，4.45(4H，m)，4.15(7H，m)，3.88(2H，m)，2.8-3.2(4H，m)，1.25(6H，t，J＝6.5Hz)實施例15(S)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸乙酯單鋰鹽
根據(jù)類似于實施例5中描述的方法，由(S)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸二乙酯制備標題化合物，在凍干后作為固體分離。δ1H(250MHz，d6-DMSO)7.0(2H，d，J＝8Hz)，6.70(4H，m)，6.25(1H，dd，J＝8Hzand 2.3Hz)，4.42(2H，s)，4.20(1H，brs)，3.75(5H，m)；3.55(1H，m)，2.4-2.8(5H，實施例16(S)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二(3-芐氧基丙基)酯
根據(jù)類似于實施例4中描述的方法，將(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二(3-芐氧基丙基)酯(0.49g，0.56mMol)轉(zhuǎn)化成標題化合物。δ1H(250MHz，CDCl3)7.25(10H，m)，7.05(2H，d)，6.73(2H，d)，6.62(1H，d)，6.55-6.35(2H，m)，4.50(2H，br)，4.42(4H，s)，4.30-4.00(8H，m，)，3.70(2H，br)，3.58-3.30(5H，m)，3.30-2.85(3H，重疊br.)，2.71(1H，br)，1.92(4H，m)，1.18(3H，d).實施例17(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸(3-芐氧基丙基)酯鋰鹽
根據(jù)類似于實施例5中描述的方法，由(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]-2-丙基}苯氧基甲基膦酸二(3-芐氧基丙基)酯(0.314g，0.43mMol)制備標題化合物。δ1H(400MHz，CD3OD)7.15(5H，m)，6.97(2H，d)，6.74(3H，m)，6.55(1H，d)，6.48(1H，dd)，4.49(2H，s)，4.29(2H，s)，4.00-3.80(5H，m)，3.71(2H，m)，3.47(2H，t)，2.82-2.54(4H，m)，2.42(1H，dd)，1.78(2H，m)，0.92(3H，d).實施例18(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二(3-羥基丙基)酯
根據(jù)類似于實施例4中描述的方法，由(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸(3-羥基丙基)酯鋰鹽(0.248g，0.36mMol)制備標題化合物。δ1H(200MHz，CD3OD)7.25(2H，d)，7.10-6.90(3H，m)，6.71(2H，m)，4.64(2H，s)，4.42(2H，d)，4.30(5H，m)，3.97(2H，m)，3.68(4H，t)，3.54(1H，m)，3.25(3H，m)，2.74(1H，m)，1.91(4H，m)，1.24(3H，d).實施例19(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸單(3-羥基丙基)鋰鹽
根據(jù)類似于實施例5中描述的方法，通過水解(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二(3-羥基丙基)酯(0.198g，0.356mMol)得到標題化合物。δ1H(250MHz，CD3OD)7.11(2H，d)，6.90(3H，m)，6.70(1H，d)，6.60(1H，dd)，4.62(2H，s)，4.15-3.92(5H，m)3.85(2H，d)，3.69(2H，t)，3.05-2.68(4H，m)，2.57(1H，dd)，1.83(2H，m)，1.08(3H，d).實施例20(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根據(jù)類似于實施例4中描述的方法，由(SR)-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯(0.906g，1.35mMol)制備標題化合物，為無色膠狀物。m/zFAB MH+530(14％)實施例21(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基-苯基次膦酸鋰鹽
根據(jù)類似于實施例5中描述的方法，除了使用甲醇作為共沸劑代替1，4-二氧雜環(huán)己烷之外，由(SR)-4-{2-[4-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯(0.715g，1.35ml)制備標題化合物，為白色泡沫狀物質(zhì)。
δ1H(250MHz，CD3OD)7.89(2H，m)，7.40(3H，m)，7.08(2H，d)，6.91(1H，d)，6.84(2H，d)，6.70(1H，d)，6.64(1H，dd)，4.62(2H，s)，4.20-4.00(3H，m)，3.91(2H，m)，3.37-2.85(4H，m)，2.62(1H，dd)，1.15(3H，d).實施例22(S)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基-(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯
根據(jù)類似于實施例4中描述的方法，將(S)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物在使用前無需進一步純化。
δ(d6-DMSO+D2O)7.43-7.28(5H，m.)；7.27(2H，d，J＝8.86Hz)；7.04(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.99(1H，d，J＝2.20Hz.)；6.74-6.71(2H，m.)；4.53(2H，s.)；4.44-4.42(2H，m.)；4.40-3.91(7H，m.)；3.56(2H，t，J＝6.05Hz.)；3.25-2.90(6H，m.)；1.93-1.79(4H，m.)；1.66-1.61(2H，m.)；1.44-1.39(2H，m.)；0.94(3H，t，J＝7.41Hz.).實施例23(S)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基-(3-芐氧基丙基)次膦酸
根據(jù)類似于實施例5中描述的方法，由(S)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯制備標題化合物。用1M鹽酸酸化至pH3.5，然后用C18逆相色譜法純化，用水-甲醇(30％)洗脫，凍干得到的泡沫狀物質(zhì)，得到標題化合物固體。
δ(d6-DMSO+D2O)7.31-7.21(5H，m.)；7.06(2H，d，J＝8.40Hz.)；6.88(1H，d，J＝2.97Hz.)；6.81(2H，d，J＝8.40Hz.)；6.66(1H，d，J＝8.65Hz.)；6.59(1H，dd，J＝8.68，2.99Hz.)；4.42(2H，s.)；4.38(2H，s.)；4.12-4.09(1H，m.)；3.87-3.70(2H，m.)；3.72(2H，d，J＝8.00Hz.)3.38(2H，t，J＝6.57Hz.)；3.40-2.95(4H，m.)；2.84-2.82(2H，m.)；1.73-1.67(2H，m.)；1.46-1.38(2H，m.).實施例24(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯
根據(jù)類似于實施例4中描述的方法，將(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物在使用前無需進一步純化。
δ(CDCl3+CD3OD)7.44-7.30(5H，m.)；7.17(2H，d，J＝8.53Hz.)；6.82(2H，d，J＝8.57Hz.)；6.76-6.68(2H，m.)；6.65-6.59(1H，m.)；4.75(2H，s.)；4.5l(2H，s.)；4.20-3.86(7H，m.)；3.55(2H，t，J＝5.77Hz.)；3.28-3.09(4H，m.)；2.81-2.73(1H，m)；2.12-1.9l(4H，m.)；1.75-1.55(2H，m.)；1.48-1.37(2H，m.)；1.24(3H，d，J＝5.50Hz.)；0.91(3H，t，J＝7.15Hz.)；實施例25(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸鹽酸鹽
根據(jù)類似于實施例5中描述的方法，由(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯制備標題化合物。用1M鹽酸酸化至pH3.5，然后用C18逆相色譜法純化，用水-甲醇(30％)洗脫，凍干得到的泡沫狀物質(zhì)，得到標題化合物固體。δ(d6-DMSO+D2O)7.33-7.23(5H，m.)；7.00(2H，d，J＝8.31Hz.)；6.81(1H，d，J＝2.94Hz.)；6.75(2H，d，J＝8.32Hz.)；6.70(1H，d，J＝8.62Hz.)；6.28(1H，dd，J＝8.52，2.69Hz.)；4.46(2H，s.)；4.41(2H，s.)；3.73-3.66(5H，m.)；3.42(2H，t，J＝6.58Hz.)；2.88-2.72(2H，m.)；2.67-2.52(3H，m)，1.79-1.69(2H，m.)；1.45-1.37(2H，m)；0.97(3H.d.J＝6.12Hz.).實施例26(S)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯
根據(jù)類似于實施例4中描述的方法，將(S)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物在使用前無需進一步純化。
δ(d6-DMSO+D2O)7.18(2H，d，J＝8.25Hz.)；6.96(2H，d，J＝8.52Hz.)；6.89(1H，s.)；6.70-6.66(2H，m.)；4.45(2H，s.)；4.31(2H，d，J＝6.87Hz)；4.05-3.88(2H，m.)；3.78(D2O obscuring 1H signal)，2.87-2.77(3H，m.)；2.54-2.52(3H，m.)；2.00-1.04(15H，m.)；0.86(3H，t，J＝7.43Hz.).實施例27(S)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸鋰鹽
根據(jù)類似于實施例5中描述的方法，由(S)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯，制備標題化合物，在用C18逆相色譜法純化，用水-甲醇(30％)洗脫并由得到的泡沫狀物質(zhì)凍干后得到固體。δ(CD3OD)7.24(2H，d，J＝8.56Hz.)；7.01(2H，d，J＝8.56Hz.)；6.90(1H，d，J＝3.09Hz.)；6.78(1H，dd，J＝8.76，3.16Hz.)；6.70(1H，d，J＝8.75Hz.)；4.62(2H，s.)；4.04(2H，s.)；4.09-4.00(1H，m)；3.97(1H，dd，J＝10.45，6.70Hz.)；3.90(1H，dd，J＝10.46，6.24Hz.)；2.9l-2.71(6H，m.)；1.92-1.65(6H，m.)；1.33-1.15(5H，m.).實施例28(S)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯
將(S)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯(1.00g，1.64mMol)在含有10％披鈀炭(50mg)的甲醇(100ml)中的溶液在40℃和40psi下氫化24小時。在冷卻至室溫后，通過助濾劑填料過濾懸浮液，蒸發(fā)濾液得到標題化合物。δ(d6-DMSO+D2O)7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，6.73(2H，d，J＝9Hz)，6.66(2H，d，J＝9Hz)，4.31(2H，d，J＝7.2Hz)，4.1-3.7(5H，m)，2.8-2.55(6H，m)，2.0-1.2(15H，m)，0.86(3H，t，J＝7.2Hz).實施例29(S)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸鋰鹽
根據(jù)類似于實施例5中描述的方法，將(S)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯制備標題化合物。δ(d6-DMSO+D2O)7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，6.81(2H，d，J＝8.5Hz)，6.67(2H，d，J＝9.1Hz)，6.60(2H，d，J＝9.1Hz)，3.85-3.6(5H，m)，2.8-2.5(6H，m)，1.95-1.0(11H，m).實施例30(S)-4-{2-[2-羥基-3-(3-羥基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯
根據(jù)類似于實施例28中描述的方法，將(S)-4-{2-[2-羥基-3-(3-羥基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯制備標題化合物。δ(d6-DMSO+D2O)7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，7.05-6.98(3H，m)，6.4-6.35(3H，m)，4.33(2H，d，J＝6.9Hz)，4.0-3.88(5H，m)，3.25-2.8(6H，m)，2.0-1.2(15H，m)，0.87(3H，t，J＝6.4Hz).實施例31(S)-4-{2-[2-羥基-3-(3-羥基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸鋰鹽
根據(jù)類似于實施例5中描述的方法，由(S)-4-{2-[2-羥基-3-(3-羥基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯制備標題化合物。δ(d6-DMSO+D2O)7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，6.98(1H，t，J＝8Hz)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)，6.48(1H，d，J＝2.2Hz)，6.3-6.25(2H，m)，4.0-3.75(5H，m)，2.85-2.55(6H，m)，1.9-1.0(11H，m).實施例32(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯
根據(jù)類似于實施例4中描述的方法，由(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物在使用前無需進一步純化。δ(CDCl3+D2O)7.19(2H，d，J＝8.80Hz.)；6.90(2H，d，J＝8.52Hz.)；6.78(1H，d，J＝2，74Hz.)；6.72(1H，d，J＝8.80Hz.)；6.65(1H，dd，J＝8.80，2.75Hz.)；4.68(2H，s.)；4.17(2H，d，J＝11.82Hz.)；4.13-3.91(3H，m.)3.48-3.42(1H，m.)；3.24(2H，d，J＝14.03Hz.)；3.10(1H，t，J＝9.90Hz.)；2.72(1H，t，J＝10.17Hz.)；2.01-1.06(15H，m.)；1.25(3H，d，J＝6.33Hz.)；0.93(3H，t，J＝7.15Hz.).實施例33(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸鋰鹽
根據(jù)類似于實施例5中描述的方法，由(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯制備標題化合物，在用C18逆相色譜法純化，用水-甲醇(30％)洗脫并由得到的泡沫狀物質(zhì)凍干后得到固體。δ(D2O)7.20(2H，d，J＝8.56Hz.)；6.96(2H，d，J＝8.64Hz.)；6.91(1H，d，J＝5.37Hz.)；6.80(1H，d，J＝8.76Hz.)；6.75(1H，dd，J＝8.75，5.15Hz.)；4.63(2H，s.)；4.08-3.86(3H，m.)；4.01(2H，d，J＝7.55Hz.)；3.04-2.98(5H，m.)；1.87-1.67(7H，m.)；1.29-1.14(4H，m.)；1.09(3H，t，J＝6.17Hz.).實施例34(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯
根據(jù)類似于實施例4中描述的方法，由(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物在使用前無需進一步純化。δ(d6-DMSO+D2O)7.15(2H，d，J＝8.50Hz.)；6.94(2H，d，J＝8.63Hz.)；6.90(1H，d，J＝2.84Hz.)；6.68(1H，d，J＝8.61Hz.)；6.63(1H，dd，J＝8.68，2.97Hz.)；4.45(2H，s.)；4.35-4.28(2H，m.)；4.05-3.90(4H，m.)；3.86-3.81(1H，m.)；2.97-2.90(1H，m.)；2.89(3H，m.)；2.50-2.45(1H，m.)；1.86-1.79(2H，m.)；1.59-1.48(4H，m.)；1.38-1.21(8H，m.)；0.97(3H，d，J＝6.25Hz.)；0.86(3H，t，J＝7.28Hz.)；0.84(3H，t，J＝6.87Hz.).實施例35(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基正己基次膦酸鋰鹽
根據(jù)類似于實施例5中描述的方法，由(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯制備標題化合物，在用C18逆相色譜法純化，用水-甲醇(30％)洗脫并由得到的泡沫狀物質(zhì)凍干后得到固體。δ(d6-DMSO+D2O)7.09(2H，d，J＝8.48Hz.)；6.85(2H，d，J＝8.45Hz.)；6.89(1H，d，J＝3.00Hz.)；6.68(1H，d，J＝8.62Hz.)；6.52(1H，dd，J＝8.62，3.00Hz.)；4.47(2H，s.)；3.84(1H，t，J＝5.32Hz.)；3.82-3.73(4H，m.)；2.81-2.73(2H，m.)2.71-2.61(2H，m.)；2.52-2.43(1H，m.)；1.44-1.41(4H，m.)；1.28-1.15(6H，m.)；0.95(3H，d，J＝6.24Hz.)；0.81(3H，t，J＝6.70Hz.).實施例36(S)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯
根據(jù)類似于實施例28中描述的方法，將(S)-N-芐基-4-{2-[2-羥基-3-(4-芐氧基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯制備標題化合物。δ(d6-DMSO+D2O)7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，6.92(2H，d，J＝8.5Hz)，6.74(2H，d，J＝8.6Hz)，6.66(2H，d，J＝8.6Hz)，4.35-3.75(7H，m)，2.75-2.6(6H，m)，1.85-1.75(2H，m)，1.6-1.45(4H，m)，1.4-1.25(8H，m)，0.9-0.8(6H，m).實施例37(S)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基正己基次膦酸
根據(jù)類似于實施例25中描述的方法，由(S)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基正己基次膦酸正丁基酯制備標題化合物，用1M鹽酸酸化至pH6，在用C18逆相色譜法純化和凍干后得到固體。δ(d6-DMSO+D2O)7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，6.79(2H，d，J＝8.5Hz)，6.65(4H，b)，3.9-3.7(5H，m)，2.85-2.65(6H，m)，1.4(4H，m)，1.2(6H，m)，0.80(3H，t，J＝7.0Hz).實施例38(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二(2-苯基乙基)酯
根據(jù)類似于實施例4中描述的方法，由(R)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-(S)-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二(2-苯基乙基)酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物在用于下一步驟前無需進一步純化。實施例39(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸2-苯基乙基酯鋰鹽
根據(jù)實施例5中描述的方法，由(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二(2-苯基乙基)酯制備標題化合物，在用C18硅膠逆相色譜法純化，用40％甲醇-水洗脫并由得到的泡沫狀物質(zhì)凍干后得到固體。δ(d6-DMSO+D2O)9.44(1H，s，與D2O交換)；7.15-7.26(5H，配合物m.)；7.03-7.05(2H，d.)，6.81-6.82(1H，d.)；6.67-6.78(2H，d.)；6.67-6.69(2H，d.)；6.35-6.38(1H，dd.)；5.08(1H，t.)；4.43-4.44(2H，d.)；3.94-3.99(2H，q.)；3.65-3.76(5H，配合物m.)；2.78-2.83(2H，t.)；2.45-2.76(3H，配合物m.)；0.95-0.96(3H，d.).實施例40(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基芐基次膦酸正丁基酯
根據(jù)類似于實施例5中描述的方法，由(SR)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基芐基次膦酸正丁基酯制備標題化合物，粗產(chǎn)物在用于下一步驟前無需進一步純化。δ(CDCl3+D2O)7.24-7.26(5H，s.)；7.05-7.09(2H，d.)；6.65-6.72(3H，配合物m.)；6.40-6.62 (3H，配合物m.)；4.58(2H，s.)；3.82-4.08(4H，配合物m.)；3.68-3.72(2H，d.)；3.25-3.30(2H，d.)；2.52-3.00(5H，配合物m.)；1.50-1.63(2H，m.)；1.27-1.39(2H，m.)；1.03-1.15(3H，d.)，0.86-0.93(3H，t.)實施例41(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基芐基次膦酸
根據(jù)實施例5中描述的方法，由(SR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基芐基次膦酸正丁基酯制備標題化合物，用1M鹽酸酸化至pH3.5，在用C18硅膠逆相色譜法純化，用在水中的40％甲醇洗脫后得到固體(熔點180-183℃)。δ(d6-DMSO+D2O)7.00-7.24(7H，配合物m.)；6.94-6.95(1H，d.)；6.79-6.81(2H，d.)；6.70-6.72(1H，d.)；6.61-6.69(1H，m.)；4.46(2H，s.)；4.14-4.17(1H，m.)；3.83-3.91(1H，m.)；3.64-3.69(2H，d.)；3.25-3.30(1H，m).；2.98-3.29(5H，配合物m.)；2.92-3.00(2H，d.)；1.03-1.23(3H，d.)實施例42(S)-4-{2-[3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)丙基氨基]乙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根據(jù)類似于實施例4中描述的方法，由(S)-4-{2-[3-(2，2-二叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯(0.926g，14.1mMol)制備標題化合物，為無色膠狀物。m/zMH+516(60％)實施例43(S)-4-{2-[3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基苯基次膦酸鋰鹽
根據(jù)類似于實施例21中描述的方法，由(S)-4-{2-[3-(4-羥基-3-羥基甲基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯(483mg，0.94mMol)制備標題化合物。δ1H(250MHz，CD3OD)7.89(2H，m)，7.41(3H，m)，7.09(2H，d)，6.90(1H，d)，6.82(2H，d)，6.69(1H，d)，6.63(1H，dd)，4.62(2H，s)，4.05(3H，m)，3.87(2H，m)，3.05-2.63(6H，m).實施例44(S)-4-{2-[3-(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根據(jù)實施例28中描述的方法，由(S)-4-{2-[3-(4-芐氧基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯制備標題化合物。δ1H(250MHz，CD3OD)7.92(2H，m)；7.65(3H，m)；7.14(2H，d，J＝8.6Hz)；6.87(2H，d，J＝8.6Hz)；6.74(4H，m)；4.51(2H，m)；4.20(2H，m)；4.05(1H，m)；3.93(2H，d，J＝6.5Hz)；2.9-2.7(6H，m)；1.38(3H，t，J＝7.1Hz).實施例45(S)-4-{2-[3-(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基苯基次膦酸鋰鹽
根據(jù)實施例5中描述的方法，由(S)-4-{2-[3-(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯制備標題化合物。δ1H(250MHz，CD3OD)7.94(2H，m)；7.41(3H，m)；7.08(2H，d，J＝8.4Hz)；6.82(2H，d，J＝8.3Hz)；6.75(4H，m)；4.07(3H，m)；3.85(2H，d，J＝6Hz)；2.9-2.7(6H，m).實施例46(S，R)-4-{2-[3-(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根據(jù)實施例28中描述的方法，由(S，R)-4-{2-[3-(4-芐氧基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯制備標題化合物。δ1H(250MHz，CD3OD)7.89(2H，m)；7.64(3H，m)；7.1 8(2H，d，J＝8.8Hz)；6.92(2H，d，J＝8.0Hz)；6.75(4H，m)；4.52(2H，m)；4.18(3H，m)；3.92(2H，m)；3.45(1H，m)；3.35-3.08(3H，m)；2.7(1H，m)；1.4(3H，t，J＝7.4Hz)；1.22(3H，d，J＝7.7Hz).實施例47(S，R)-4-{2-[3-(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸鋰鹽
根據(jù)實施例5中描述的方法，由(S，R)-4-{2-[3-(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯制備標題化合物。δ1H(250MHz，CD3OD)7.9(2H，m)；7.42(3H，m)；7.08(2H，d，J＝8.4Hz)；6.84(2H，d，J＝8.3Hz)；6.75(4H，s)；4.08(3H，m)；3.82(2H，m)；3.1-2.55(5H，m)；1.08(3H，d，J＝7.7Hz).實施例48(S，R)-4-{2-[3-(4-羥基-3-甲基磺酰氨基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根據(jù)實施例28中描述的方法，由(S，R)-4-{2-[3-(4-芐氧基-3-甲基磺酰氨基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯基次膦酸乙酯制備標題化合物。δ1H(250MHz，d6-DMSO)7.8(2H，m)；7.68(1H，m)；7.61(2H，m)；7.16(2H，d，J＝8.2Hz)；7.01(1H，d，J＝1.40Hz)；6.94(2H，d，J＝7.9)；6.84(1H，d，J＝8.4Hz)；6.71(1H，m)；4.52(2H，m)；4.17(3H，m)；3.96(2H，m)；3.3-3.14(4H，m)；2.94(3H，s)；2.71(1H，m)；1.38(3H，t，J＝7.4Hz)；1.21(3H，d，J＝7.1Hz)實施例49(S，R)-4-{2-[3-(4-羥基-3-甲基磺酰氨基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸氫溴酸鹽
使用D.M.Walkeret.al.在J.Chem.Soc.Chem.Commun.，(1987)22，1710中描述的方法從(S，R)-4-{2-[3-(4-羥基-3-甲基磺酰氨基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯和三甲基甲硅烷基溴化物制備標題化合物。δ1H(250MHz，CD3OD)7.9(2H，m)；7.48(3H，m)；7.13(2H，d)；7.0(1H，d)；6.89(2H，d)；6.83(1H，d)；6.68(1H，dd)；4.20(3H，m)；3.95(2H，m)；3.5-2.9(4H，m)；2.93(3H，s)；2.72(1H，m)；1.23(3H，d)；m/z[M-H]563(28％).實施例50(S)-4-{2-[3-(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯鹽酸鹽
將(S)-4-{2-[3-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯(199毫克，0.28毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液和1M在乙醚中的鹽酸(1毫升)在室溫下攪拌2小時。濃縮溶液得到標題化合物固體。δ1H(d6-DMSO+D2O)7.4-7.25(5H，m)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，6.77(2H，m)，6.68(2H，m)，4.45(2H，s)，4.35-3.8 (7H，m)，3.5-2.8(8H，m)，1.95-1.75(4H，m)，1.6-1.5(2H，m)，1.4-1.25(2H，m)，0.86(3H，t，J＝7.4Hz).實施例51(S)-4-{2-[3-(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸鋰鹽
使用根據(jù)在實施例5中描述的方法從(S)-4-{2-[3-(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯鹽酸鹽制備標題化合物。δ1H(d6-DMSO+D2O)7.36-7.26(5H，m)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，6.82(2H，d，J＝8.5Hz)，6.7-6.6(4H，br)，4.42(2H，s)，3.8-3.6(5H，m)，3.41(2H，t，J＝6.7Hz)，2.7-2.55(6H，m)，1.75-1.65(2H，m)，1.45-1.30(2H，m).實施例52(S，R)-4-{2-[(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯鹽酸鹽
將(S，R)-4-{2-[(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯(525毫克，0.74毫摩爾)在甲醇(10毫升)中的溶液用乙酰氯(2.70毫升)處理。將反應(yīng)溶液在環(huán)境溫度下攪拌8小時并除去溶劑得到標題化合物。δ1H(d6-DMSO)7.37-6.67(13H，m)，4.45(2H，s)，4.-33(2H，m)，4.18(1H brs)，4.04-3.83(4H，m)，3.48(2H，t)，3.35(1H，m)，3.18(2H，m)，3.06(1H，m)，2.60(1H，t)，1.95-1.81(4H，m)，1.53(2H，m)，1.32(2H，m)，1.08(3H，d)，0.86(3H，t).實施例53(S，R)-4-{2-[(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸鋰鹽
根據(jù)在實施例5中描述的方法，從(S，R)-4-{2-[(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基(3-芐氧基丙基)次膦酸正丁基酯鹽酸鹽制備標題化合物。δ1H(d6-DMSO)7.32-6.50(13H，m)，4.41(2H，s)，3.80-3.69(5H，m)，3.45(2H，t)，2.95-2.50(5H，m)，1.75(2H，m)，1.44(2H，m)，0.95(3H，d).實施例54(S，R)-4-{2-[(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯
根據(jù)在實施例28中描述的方法，從(S，R)-4-{2-[(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯制備標題化合物。δ1H(CDCl3)7.10-6.45(8H，m)，4.25-3.80(7H，m)，3.20-2.75(5H，m)，2.15-1.15(18H，m)，0.93(3H，d).實施例55(S，R)-4-{2-[(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸鋰鹽
根據(jù)在實施例5中描述的方法，從(S，R)-4-{2-[(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯制備標題化合物。
δ1H(d6-DMSO+D2O)7.20(2H，d)，6.80(2H，d)，6.71(4H，m)，4.11(1H，m)，3.84-3.77(4H，m)，3.08-2.82(5H，m)，1.88-1.23(11H，m)，0.98(3H，d).實施例56(S，R)-4-{2-[(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基己基次膦酸正丁基酯
根據(jù)在實施例28中描述的方法，從(S，R)-4-{2-[(4-芐氧基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基己基次膦酸正丁基酯制備標題化合物δ1H(d6-DMSO+D2O)7.15-6.64(8H，m)，5.25(2H，s)，4.30(2H，m)，4.02-3.80(5H，m)，3.10-2.75(4H，m)，2.45(1H，m)，2.40-1.70(13H，m)0.96(3H，d)，0.86(6H，m).實施例57(S，R)-4-{2-[(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基己基次膦酸鋰鹽
根據(jù)在實施例5中描述的方法，從(S，R)-4-{2-[(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基己基次膦酸正丁基酯制備標題化合物。δ1H(d6-DMSO)7.04-6.41(8H，m)，3.80-3.63(5H，m)，2.90-2.50(5H，m)，1.50-1.20(10H，m)，0.97(3H，d)，0.83(3H，t).實施例58(S)-4-{2-[3-(3-氟-4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯
將(S)-4-{2-[3-(4-芐氧基-3-氟苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯(0.88克，1.36毫摩爾)在含有氯化鈀(II)(20毫克)的甲醇(50毫升)中的溶液在室溫和大氣壓下氫化4小時。懸浮液通過助濾器墊過濾并蒸發(fā)濾液得到標題化合物。δ1H(CDCl3+D2O)7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，6.88-6.78(3H，m)，6.54(1H，dd，J＝12.2，2.8Hz)，6.36-6.32(1H，m)，4.16-3.98(5H，m)，3.84(2H，d，J＝5.0Hz)，3.06-2.77(6H，m)，2.02-1.23(15H，m)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz).實施例59(S)-4-{2-[3-(3-氟-4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸鋰鹽
根據(jù)在實施例5中描述的方法，從(S)-4-{2-[3-(3-氟-4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基環(huán)己基次膦酸正丁基酯制備標題化合物。δ1H(d6-DMSO+D2O)7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，6.89(1H，dd，J＝10.2，8.9Hz)，6.75(2H，d，J＝8.6Hz)，6.60(1H，dd，J＝12.9，2.9Hz)，6.08(1H，ddd，J＝8.9，2.8，1.3Hz)，3.91-3.63(3H，m)，3.67(2H，d，J＝7.7Hz)，2.78-2.58(6H，m)，1.85-1.11(11H，m).實施例60(S)-4-{2-[3-(4-羥基-3-羥甲基)苯氧基-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基
根據(jù)在實施例28中描述的方法，從(S)-4-{2-[3-(4-芐氧基-3-羥甲基)苯氧基-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基酯制備標題化合物。該粗產(chǎn)物不用進一步提純即可以使用。
Mass Spectrum m/z 586(92％)MH+實施例61(S)-4-{2-[3-(4-羥基-3-羥甲基)苯氧基-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苯基丙基)次膦酸鋰鹽
根據(jù)在實施例5中描述的方法，從(S)-4-{2-[3-(4-羥基-3-羥甲基)苯氧基-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苯基丙基)次膦酸正丁基酯制備得到標題化合物。該粗產(chǎn)物通過使用C-18反相硅膠色譜提純，使用水/甲醇混合物作為洗脫劑。δ1H(d6-DMSO+D2O)7.26-7.22(2H，m)；7.16-7.12(3H，m)；7.06(2H，d，J＝8.63Hz)；6.89(1H，d，J＝2.95Hz)；6.79(2H，d，8.63Hz)；6.69(1H，d，J＝8.67Hz.)；6.55(1H，dd，J＝8.67，3.07Hz)；4.45(2H，s)；4.10-4.00(1H，m)；3.82(2H，t，J＝5.35Hz)；3.71(2H，d，J＝8.00Hz)；2.96-2.90(3H，m)；2.85-2.74(3H，m)；2.58(2H，t，J＝7.48Hz)；1.79-1.73(2H，m)；1.45-1.23(2H，m)實施例62(S)-4-{2-[3-(4-羥基-3-羥甲基)苯氧基-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯
根據(jù)在實施例28中描述的方法，從(S)-4-{2-[3-(4-芐氧基-3-羥甲基)苯氧基-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯制備標題化合物。該粗產(chǎn)物不用進一步提純即可以使用。δ1H(CDCl3+D2O)7.30-7.24(3H，m.)；7.12(2H，d，J＝8.52Hz)；6.97-6.74(6H，m)；6.53(1H，d，J＝8.52Hz)；4.73(2H，s)；4.21-3.98(7H，m)；3.79-3.73(2H，m)；2.96-2.77(6H，m)；2.35-2.10(4H，m)；1.34(3H，t，J＝7.15Hz)實施例63(S)-4-{2-[3-(4-羥基-3-羥甲基)苯氧基-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸鹽酸
根據(jù)在實施例25中描述的方法，從(S)-4-{2-[3-(4-羥基-3-羥甲基)苯氧基-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基(3-苯氧基丙基)次膦酸乙酯制備標題化合物。該粗產(chǎn)物通過使用C-18反相硅膠色譜提純，使用水/甲醇混合物作為洗脫劑。δ1H(d6-DMSO+D2O)7.23(2H，t，J＝7.7Hz)；6.94(2H，d，J＝8.8Hz)；6.93(1H，s)；6.89-6.86(3H，m)；6.72(2H，d，J＝8.6Hz)；6.67(1H，d，J＝8.64Hz)；6.56(1H，dd，J＝2.9，8.6Hz)；4.44(2H，s)；4.18-4.16(1H，m)；3.97(2H，t，J＝6.5Hz)；3.87-3.79(4H，m)；3.08(1H，d，J＝10.3Hz)；2.97-2.90(3H，m)；2.83-2.81(2H，m)；1.97-1.87(2H，m)，1.61-1.53(2H，m).實施例64 (S，R)-4-{2-[3-(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二環(huán)己基酯鹽酸鹽
根據(jù)在制備例9中描述的方法，從(S，R)-4-{2-[3-(4-芐氧基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基膦酸二環(huán)己基酯制備標題化合物。該粗產(chǎn)物通過從二氯甲烷將鹽酸鹽重結(jié)晶提純得到固體(熔點187-189℃)。δ1H(CDCl3+D2O)7.18-7.21(2H，d)，6.87-6.90(2H，d)，6.25-6.28(2H，d)，6.20-6.22(2H，d)，4.68-4.72(1H，m)，4.45-4.58(2H，m)，4.18-4.22(2H，d)4.00-4.06(1H，m)，3.88-3.93(1H，m)，3.11-3.48(4H，m)，3.28-3.33(1H，dd)，1.27-2.00(20H，m)，1.35-1.37(3H，d).實施例65(S)-4-{2-[3-(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸雙-(2，2-二苯基乙基)酯
根據(jù)在制備例9中描述的方法，從(S)-4-{2-[3-(4-芐氧基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸雙-(2，2-二苯基乙基)酯制備標題化合物。得到的標題化合物是灰白色固體。δ1H(d6-DMSO+D2O)6.72-7.41(28H.complex)；4.32-4.66(7H，m)；3.81-4.20(4H，m)；2，72-2.99(6H，m).實施例66(S)-4-{2-[3-(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸雙-(2-苯基乙基)酯
根據(jù)在制備例9中描述的方法，從(S)-4-{2-[3-(4-芐氧基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸雙-(2-二苯基乙基)酯制備標題化合物。由此得到的固體通過從甲醇/二氯甲烷(1∶1)重結(jié)晶得到標題化合物(熔點75-76℃)。δ1H(d6-DMSO+D2O)6.83-7.40(18H，m)；3.80-4.72(9H，m)；2.66-3.05(10H，m).實施例67(RR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯
根據(jù)類似于實施例4中描述的方法，從(RR)-4-{2-[3-(2，2-二-叔丁基-4H-1，3，2-苯并二氧硅雜環(huán)己烷-6-基-氧基)-2-羥基丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯(140毫克，0.21毫摩爾)制備標題化合物。得到的該粗產(chǎn)物灰色膠質(zhì)不用進一步提純即可以使用。m/zMH+530(18％).實施例68(RR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸鋰鹽
根據(jù)類似于實施例21中描述的方法，從(RR)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基-3-羥甲基苯氧基)丙基氨基]丙基}苯氧基甲基苯基次膦酸乙酯(110毫克，0.21毫摩爾)制備標題化合物。冷凍干燥之后分離得到白色粉末產(chǎn)物。δ1H(250MHz，CD3OD)7.90(2H，m)；7.42(3H，m)；7.11(2H，d)；6.95(1H，d)；6.87(2H，d)；6.69(2H，d)；4.64(2H，s)；4.19(1H，m)；4.08(2H，d)；3.97(2H.m)；3.48(1H，m)；3.36(1H，m，partially obscured by MeOH signal)；3.20-3.02(2H，m)；2.69(1H，m)and 1.23(3H，d).實施例69(S)-4-{2-[3-(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸2-苯基乙基酯鹽酸鹽二水合物
根據(jù)實施例25中描述的方法，從(S)-4-{2-[3-(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸雙-(2-苯基乙基)酯制備標題化合物白色固體。δ1H(d6-DMSO+D2O)7.15-7.26(5H，m)；7.04-7.08(2H，d)；6.75-6.82(4H，m)；6.69-6.72(2H，d)；4.11-4.16(1H，m)，3.95-3.99(2H，q)；3.77-3.95(4H，)；2.79-2.87(4H，m)，2.99-3.18(4H，m).實施例70(S)-4-{2-[3-(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸(2，2-二苯基乙基)酯鹽酸鹽
根據(jù)實施例25中描述的方法，從(S)-4-{2-[3-(4-羥基苯氧基)-2-羥基丙基氨基]乙基}苯氧基甲基膦酸雙-(2，2-二苯基乙基)酯制備標題化合物白色固體。m/z MH+578.藥理學實驗數(shù)據(jù)使用下列方法測試本發(fā)明化合物的活性對人β1，β2和β3-腎上腺素能受體的拮抗和激動活性。
用每個人β1，β2和β3-腎上腺素能受體穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染CHO細胞的亞細胞系1。然后通過在含有蛋白酶抑制劑抗纖維蛋白溶酶制劑和苯甲脒(5微克/毫升)和大豆胰蛋白酶抑制劑(10微克/毫升)的冰冷溶解緩沖劑(10mM TRIS，2mM EDTA，pH7.4)中浸漬破碎細胞。通過Bouvier等2的方法制備膜并且以1毫升等分貯藏在液氮中供將來使用。β3-腎上腺素能受體介導的腺苷?；h(huán)化酶活性通過向上面的用人β3-腎上腺素能受體轉(zhuǎn)染的CHO細胞漿膜的培養(yǎng)基中加入40微升(70-80微克蛋白)由Kirkham等3的方法評價腺苷?；h(huán)化酶活性。將20分鐘產(chǎn)生的cAMP通過Salomon等4的方法從ATP分離。以產(chǎn)生50％腺苷?；h(huán)化酶的活化作用的激動劑濃度和通過與相對于由(-)異丙腎上腺素產(chǎn)生的有關(guān)的每一種激動劑產(chǎn)生的最大應(yīng)答表示激動劑EC50值和內(nèi)在活性。在β1和β2-腎上腺素能受體結(jié)合的拮抗劑通過Blin等5的方法進行從被用人體β1，或者β2-腎上腺素能受體轉(zhuǎn)染的CHO細胞漿膜的[125I]-碘氰心得樂([125I]-iodocyanopindolol)的置換。使用Cheng-Prusoff方程式從對每種激動劑的結(jié)合IC50值計算出Ki值(nM)。結(jié)果實施例β-3 β-1 β-2EC50(IA) uMKiuM KiuM17 1.1(0.7) 211021 1.2 6(＞1.0) 155 1529 1.7(0.7 2) 288 269參考文獻1.T.Frielleet.al.，Proc.Natl.Acad.Sci.，1987，84，7920；B.Kobilka，Proc.Natl.Acad，Sci.，1987，84，46；S.Liggettand D.Schwinn，DNA Sequence，1991，2，61。2.M.Bouvier et.al.，Mol.Pharmacol.，1987，33，133。3.D.Kirkham et.al.，Biochem.J.，1992，284，301。4.Y.Salomon et.al.，Anal.Biochem.，1974，58，541。5.N.Blin，et.al.，Br.J.Pharmacol.，1994，112，911。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其可藥用鹽，或其可藥用溶劑化物
其中，R0表示任選地被1、2或3個選自下列的取代基取代的芳基，所述的取代基包括羥基，羥甲基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，甲酰氨基，鹵素，烷氧基和烯丙基；X表示O或S；R1和R1a各自分別表示氫或烷基；R2表示OCH2CO2H，或其酯或酰胺，或R2表示式(b)部分
其中R4表示氫，烷基，羥基烷基，芳烷基，芳氧基烷基，芳烷氧基烷基或環(huán)烷基和R5表示羥基，烷氧基，芳烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳氧基烷氧基，芳烷氧基烷氧基或環(huán)烷氧基或R5表示氫，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，芳氧基烷基，芳烷氧基烷基或R5與OR4一起表示O(CH2)nO，其中n是2，3或4；和R3表示氫，鹵素，烷基或烷氧基或R3與R2一起表示式(c)部分
或其酯或酰胺；其前提條件是4-[2-[2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基氨基]丙基]苯氧基乙酸和其鹽和其酯以及在EP0328251的實施例1-36中公開的化合物不包括在式(I)的范圍內(nèi)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R0表示用羥基和/或羥甲基任選地取代的苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中，R0是4-羥基-3-羥甲基苯基，3-和4-羥基苯基，3-羥基苯基或4-羥基苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的化合物，其中R1是烷基和R1a表示氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的化合物，其中R1和R1a分別表示氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的化合物，其中R3與R2一起表示式(c)部分或R2表示式(b)部分和R3表示氫，鹵素，烷基或烷氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的化合物，其中R2表示式(b)部分。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7之一的化合物，其中R2是式(b)部分。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的化合物，其中R4表示氫，烷基，羥基烷基，苯基烷基，芐氧基烷基或環(huán)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9之一的化合物，其中R4表示氫，乙基，正丁基，羥基丙基，苯基丙基或芐氧基乙基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10之一的化合物，其中R4表示氫或烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11之一的化合物，其中R5表示羥基，烷氧基，芳烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳基烷氧基烷氧基或環(huán)烷氧基，尤其是烷氧基，羥基烷氧基或芳基烷氧基烷氧基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12之一的化合物，其中R5表示氫，苯基，正己基，環(huán)己基，乙氧基，正丁氧基，苯基丙氧基，芐氧基丙氧基，2-羥基乙氧基或3-羥基丙氧基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13之一的化合物，其中R5表示正己基或苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的選自本文公開的實施例1-70的標題化合物的化合物；或其可藥用酸加成鹽或可藥用溶劑化物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15之一的化合物，其中，參考式(I)，相應(yīng)于單星號(*)指示的不對稱碳原子是S-構(gòu)型和相應(yīng)于雙星號(**)指示的不對稱碳原子是R-構(gòu)型。
17.一種制備式(I)化合物或其可藥用酸加成鹽或可藥用溶劑化物的方法，該方法包括(a)將式(II)化合物
其中X如在式(I)中所相應(yīng)定義和R0’表示如在式(I)中所相應(yīng)定義的R0或其保護形式，與式(III)化合物反應(yīng)
其中R1，R1a，R2和R3如在式(I)中所相應(yīng)定義和T0表示氫或保護基；或(b)為了制備其中R1a表示氫的式(I)化合物，將式(XXI)化合物還原
其中R0，R1，R3和X如在式(I)中所相應(yīng)定義和R2’表示如在式(I)中所相應(yīng)定義和R2或其保護形式；或(c)將式(XXIII)化合物
其中R1，R1a和X如在式(I)中所相應(yīng)定義，R0’如在式(II)中所相應(yīng)定義，T5是保護基，R2a表示R2或可轉(zhuǎn)化成R2的基團或原子和R3a表示R3或可轉(zhuǎn)化成R3的基團或原子，其中R2和R3分別是如在式(I)中所相應(yīng)定義，與能夠?qū)2a轉(zhuǎn)化成R2的試劑和/或能夠?qū)3a轉(zhuǎn)化成R3的試劑反應(yīng)；然后，如果需要的話，進行一次或數(shù)次下列任選步驟(i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一式(I)化合物；(ii)除去任何保護基；(iii)制備式(I)化合物的可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
18.一種含有式(I)化合物，或其可藥用鹽；或其可藥用溶劑化物，和其可藥用載體的藥物組合物。
19.一種治療人類或非人類哺乳動物高血糖病，肥胖癥，動脈粥樣硬化，血胰島素過多，胃腸疾病或治療胃腸潰瘍的方法，該方法包括給需要此種治療的人類或非人類哺乳動物使用非毒性有效量的式(I)化合物，或其可藥用鹽；或其可藥用溶劑化物。
20.一種給牲畜增加重量和/或改善飼養(yǎng)利用度和/或增加瘦肉體重和/或降低出生死亡率和增加產(chǎn)后存活率的方法，該方法包括給牲畜使用非毒性有效量的式(I)化合物或其可獸用鹽；或其可獸用溶劑化物。
21.一種含有式(I)化合物，或其可獸用鹽；或其可獸用溶劑化物，以及與之結(jié)合的可獸用載體的可獸用預(yù)混合物制劑。
22.一種式(XXI)化合物
其中R0，R1，R3和X如在式(I)中所相應(yīng)定義和R2’表示如在式(I)中所相應(yīng)定義R2或其保護形式。
23.一種式(XXIII)化合物
其中R1，R1a和X如在權(quán)利要求1的式(I)中所相應(yīng)定義，R0’如在權(quán)利要求1的式(I)中所相應(yīng)定義的R0或是其保護形式，T5是保護基，R2a表示R2或可轉(zhuǎn)化成R2的基團或原子和R3a表示R3或可轉(zhuǎn)化成R3的基團或原子，其中R2和R3分別是如在權(quán)利要求1的式(I)中所相應(yīng)定義。
全文摘要
一種式(I)化合物或其可藥用鹽，或其可藥用溶劑化物其中，R
文檔編號C07C311/08GK1159797SQ95195371
公開日1997年9月17日 申請日期1995年7月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月29日
發(fā)明者L·J·比利, M·湯普森, D·K·迪恩, N·R·科迪舒, J·M·伯奇, R·W·沃得 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司