專利名稱：取代3-氨基芐腈的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式I的取代3-氨基芐腈的制備方法
式中R是氫或C1-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基、COR1、C1-C8烷氧烷基、C1-C6羥烷基、C1-C8氨烷基、C1-C8烷基-NH(C1-C4烷基)、C1-C8烷基-N(C1-C4烷基)2、取代或未取代的芐基；和R1是C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基；該方法包括將式II的取代3-氨基氯苯
式中R的定義與式I相同，在高于30℃的溶劑中與選自以下的氰基給予劑反應a)在配位劑存在下，CuCN或六氰合鐵(II)酸鉀(＝K4[Fe(CN)6])或六氰合鐵(II)酸鈣(＝Ca2[Fe(CN)6])；或b)在配位劑存在下，任一種Cu(I)的鹽以及堿金屬氰化物；或c)在催化劑M3[Co+(CN)4]3-或Pd0-Ln或優(yōu)選[鎳催化劑]Ni0-Ln或由NiL2Hal2、過量L和還原劑組成的三元混合物存在下，M是堿金屬，L是配位體，n為2-4，堿金屬氰化物、HCN、Ni(CN)2或四甲基甲硅烷基氰，或酮HCN加合物或醛HCN加合物。
除非另有說明，通用于上下文中的術語具有以下意義根據(jù)碳原子數(shù)，烷基是直鏈或支鏈的，它們是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、仲戊基、叔戊基、1-己基或3-己基。
根據(jù)環(huán)的大小，環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
這些配位體是膦基PQ3，其中Q是C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、未取代的芳基或被C1-C8烷基、C1-C4羥烷基、C1-C6烷氧基、二(C1-C4烷基)氨基(C1-C4)烷基、氟、SO3H或N(C1-C4烷基)2取代的芳基；或這些配位體是Q2P-W-PQ2其中W是C1-C8烷基或未取代的二茂鐵基或被說到“芳基”時所提及的基團之一取代的二茂鐵基。優(yōu)選的二茂鐵基配位體是未取代的二茂鐵基和不對稱的單基取代的一些代表性化合物，例如1-羥乙基二茂鐵和1-二甲氨基乙基二茂鐵。優(yōu)選的催化劑是一些式Ni0-Ln的催化劑，式中L是三苯膦且n為2-4，或一些式Ni0-L2的催化劑，式中L是(1，1’-雙二苯膦-1-(二甲氨基乙基)二茂鐵)。
式I的化合物是制備已被公開作為植物免疫劑和植物調節(jié)劑(參見EP-B-313 512)的式III化合物及其酸性衍生物時的重要中間體。
本發(fā)明的方法包括將式II的取代的3-氨基氯苯與氰化物反應以產生本發(fā)明的式I的化合物
a)和b)[例如CuCN/吡啶或3-甲基吡啶/200℃]
c)[例如Ni(PPh3)4/KCN/100℃]在吡啶存在下通過CuCN或通過配位金屬氰化物，例如六氰合鐵(II)酸鉀(＝K4[Fe(CN)6])或六氰合鐵(II)酸鈣(＝Ca2[Fe(CN)6])，將芳族化合物上的鹵素換為氰基是已知的(“Rosenmund-von Braun synthesis”；例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of OrganicChemistry]，Vol.VIII，p.302-3；Vol.E5，p.1463-5，1985)。
眾所周知，芳烴上結合的鹵素可以通過給予氰基的化合物，例如堿金屬氰化物、HCN、Ni(CN)2或四甲基甲硅烷基氰，或酮HCN加合物或醛HCN加合物，在Co、Pd或Ni催化劑的存在下被氰基置換(例如”Homogeneous Catalysis II”Adv.Chem.Ser.132 ACS 1974 p.252；Coll.Czechoslovak Chemm.Commun.Vol.48(1983)p.1765)。
具有特定的1，2，3排列的含硫氯苯胺轉化為所需的腈是新穎的。令人驚奇的方面是該反應可在選擇性好且收率高的情況下進行，實際上未觀察到碳-硫鍵斷裂。此外，未能預料到該反應易于在多電子體系中(苯環(huán)上的硫和氨基是給予電子的取代基)進行。更令人驚奇的是，在相對于反應中心鄰位上的更大的基團例如叔丁基硫基、異丙基硫基和環(huán)己基硫基在很大程度上不會妨礙反應。
反應a)和b)均在配位劑存在下進行。
該配位劑一方面可以促進Cl/CN的交換反應，而另一方面可以抑制S-R鍵斷裂。
該配位劑是含氮的、給予電子的化合物，例如吡啶、喹啉或異喹啉，它們都是未取代的或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)氨基單基至三基取代的。特別適宜作為配位劑的是未取代的或被甲基單基至三基取代的吡啶，和喹啉；特別是吡啶和3-甲基吡啶。
在一個特別的實施方案中，該反應在如下情況下進行a)等摩爾量(以II為基準)的CuCN或六氰合鐵(II)酸鉀(＝K4[Fe(CN)6])或六氰合鐵(II)酸鈣(＝Ca2[Fe(CN)6])，在吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、喹啉、二甲基苯胺、乙腈、DMSO、芐腈、DMF或四甲基脲的存在下；或b)任一種Cu(I)的鹽以及至少等摩爾量或更大量(以II為基準)的堿金屬氰化物，在吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、喹啉、二甲基苯胺、乙腈、DMSO、芐腈、DMF或四甲基脲的存在下；或c)至少等摩爾量(以II為基準)的堿金屬氰化物、HCN、Ni(CN)2或四甲基甲硅烷基氰，或酮HCN加合物或醛HCN加合物，在催化劑M3[Co+(CN)4]3-，或Pd0-Ln或優(yōu)選Ni0-Ln或由NiL2Hal2、過量L和還原劑組成的三元混合物的存在下，M是堿金屬，L是配位體，n為2-4。
采用的優(yōu)良溶劑是非質子極性溶劑，例如二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、乙腈、芐腈、四甲基脲、磷酰六甲基三胺。在一個優(yōu)選的實施方案中，至少采用等摩爾量(以Cu或Fe為基準)的配位劑直接作為溶劑；特別優(yōu)選的是吡啶和3-甲基吡啶，特別優(yōu)選3-甲基吡啶是因為它的沸點高，可使該方法在大氣壓下甚至在高溫下進行。
該反應在50-350℃的溫度下進行，優(yōu)選在150-250℃的溫度下進行。一般而言，該反應在大氣壓或稍高的壓力(20巴)下進行，優(yōu)選在大氣壓至多到10巴的氣壓下進行。
經過大約3-18小時的反應時間之后，式I化合物的收率至多為理論值的75％，而反應率為80％，它相當于以反應離析物為基準的收率為90％以上。
采用CuCN的反應a)是優(yōu)選的。
研究工作如下進行例如將Na2S或NaCN，如果需要可呈水溶液形式，添加到反應混合物中，然后，將該混合物用溶劑例如乙酸乙酯或甲基乙基酮(MEK)稀釋，以便易于過濾，將鹽濾出，蒸發(fā)濾液，采用蒸餾或結晶方法純化殘余物。如果采用NaCN，過濾后可產生直接重復使用的CuCN。
在反應c)中，將氯換為氰基在催化劑存在下進行。
該反應可在腈(乙腈、芐腈)、烴，特別是芳烴中進行，而且可以在酮、醇(乙醇)、水、酰胺(二甲基甲酰胺＝DMF)、醚或它們的混合物中進行，優(yōu)選在DMF中進行。該反應的溫度為30-150℃，優(yōu)選40-100℃?？梢酝ㄟ^在反應過程中還原再生催化劑增進催化作用。上述再生可以采用電化學法或通過添加還原劑實現(xiàn)。在上述條件下的收率甚至高于90％，且可將粗混合物進一步直接反應以獲得苯并噻二唑-7-羧酸III而不必分離中間體。
可采用已知的方法，例如EP-384 392，”Homogeneous Catalysis II”Adv.Chem.Ser.132 ACS 1974 p.252；J.Organomet.Chem.173(1979)p.335，J.Organomet.Chem.243(1983)p.95；Coll.Czechoslovak Chemm.Commun.Vol.48(1983)p.1765制備催化劑。優(yōu)選的鎳-四(三苯基膦)催化劑由二氯化鎳水合物、三苯膦和還原劑制備。采用的還原劑是例如Mn、Zn、Mg或Al的一些呈薄片或粉末形式的金屬；氫化物，例如硼氫化鈉、氫化鋁鋰或氫化鈉，不然就采用電化學方法。可將該催化劑添加到反應混合物中，但是，優(yōu)選就地制備。
方法a、b或c的另一優(yōu)點是，產生式III苯并噻二唑-7-羧酸的進一步反應后，未反應的離析物II被轉化為相應的7-氯苯并噻二唑。通過簡單的相(水/有機溶劑)分離可以容易地將該7-氯苯并噻二唑隨著式III的化合物從混合物中除去。
本發(fā)明還涉及利用式I的化合物制得式III的化合物。
因此，這些化合物可以根據(jù)以下反應式1從已知的2，3-二氯硝基苯制備
反應式1
式IV的2，3-二氯硝基苯與化合物HS-R，其中R的定義同上，在堿性條件下的反應導致在2位上將氯原子換為R-S基團以產生式V的化合物；硝基還原為氨基導致生成式II的化合物。采用本來已知的方法進行還原，例如采用鐵/氯化氫的伯錢還原、催化氫化(Pd或阮內鎳)或通過Na2S還原。
如上所述，通過把Cl換為CN將所生成的式II化合物轉化為式I化合物之一。
在后續(xù)步驟中重氮化和環(huán)化式I的化合物導致產生式VII的化合物，由該化合物通過將氰基水解為羧基得到式III的化合物，或通過部分水解由該化合物得到相應的甲酰胺。另一方面，如果顛倒順序，將式I化合物中的氰基水解將會產生羧酸或，如果需要，可產生式VI的甲酰胺，由該化合物通過重氮化得到化合物III。重氮化采用常規(guī)的方法進行，例如用亞硝酸(＝HONO)或用無機的亞硝酸鹽或有機的亞硝酸酯?？梢蕴峒暗膶嵗荖aNO2或具有至多8個碳原子的亞硝酸烷基酯。
化合物I或VI I中腈基團的酸或堿解也可以采用常規(guī)方法進行，例如采用濃硫酸、鹽酸或堿金屬氧化物、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氧化物或堿土金屬氫氧化物，例如采用NaOH或KOH。
因此，本發(fā)明還提供了通過以下步驟由式II化合物通過式I的3-氨基芐腈制備苯并噻二唑-7-羧酸III的方法a)如上所述將Cl換為CN以產生式I的3-氨基芐腈，此外或b1)將氰基水解以產生式VI的化合物，接著采用亞硝酸或亞硝酸鹽重氮化氨基，同時環(huán)化，以產生式III的化合物；或b2)采用亞硝酸或亞硝酸鹽重氮化氨基，同時環(huán)化，以產生式VII的化合物，接著水解氰基以產生式III的化合物。
該方法優(yōu)選采用其中的R是C3-C6仲烷基、C4-C6叔烷基或C5-C6環(huán)烷基、特別優(yōu)選異丙基、叔丁基或環(huán)己基的化合物進行。
對于苯并噻二唑的環(huán)化反應可以根據(jù)反應式2在氰化物級(I)、甲酰胺級(IA)、或羧酸級(VI)進行。
反應式2
式中Z是CN、CO-NH2或COOH，該方法包括采用亞硝酸或亞硝酸鹽重氮化式X的化合物，式中Z和R的定義同上，繼而將該產物環(huán)化。
該方法優(yōu)選采用其中的R是C3-C6仲烷基、C4-C6叔烷基或C5-C6環(huán)烷基、特別優(yōu)選異丙基、叔丁基或環(huán)己基的化合物進行。
根據(jù)反應式3將式IV的化合物轉化為式V的化合物并將其還原以產生式II的化合物原則上是已知的。
反應式3
已發(fā)現(xiàn)，式II的化合物可在特別高的收率和純度的情況下制備，當a)式IV的2，3-二氯硝基苯和HS-R化合物，式中R的定義同上，于30-120℃在相轉移催化劑存在下在堿的水溶液中反應產生式V的化合物；反應后，用極性溶劑例如醇，如異丙醇或丁醇通過洗滌進行萃取，然后用稀酸例如鹽酸洗滌到pH為5-7，和b)硝基與氫/阮內鎳的反應在醇中或水中或其混合物中進行。
采用已按a)中所述進行制備和純化的式V的化合物，硝基與阮內鎳的還原進行得異常地迅速，且只需少量的催化劑；這就避免了易于降解的羥胺積累的危險，從安全的觀點來看這是顯著的改進。
因此，本發(fā)明還提供了從式IV化合物制備式V化合物、從式V化合物制備式II化合物的上述方法，以及從式IV化合物通過式V化合物，式中R的定義同上，制備式II化合物的兩步法。
本發(fā)明還提供了式I的新型化合物
式中R是氫、C1-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基、COR1、C1-C8烷氧烷基、C1-C6羥烷基、C1-C8氨烷基、C1-C8烷基-NH(C1-C4烷基)、C1-C8烷基-N(C1-C4烷基)2或取代或未取代的芐基，和R1是C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基。
優(yōu)選的式I化合物是其中的R是C3-C6仲烷基、C4-C6叔烷基或C5-C6環(huán)烷基、特別優(yōu)選異丙基、叔丁基或環(huán)己基的化合物。
本發(fā)明還提供了式V的新型化合物
式中除了氫之外，R如同式I的定義是甲基和取代的或未取代的芐基；R優(yōu)選C3-C6仲烷基或C4-C6叔烷基或C5-C6環(huán)烷基、特別優(yōu)選異丙基或叔丁基或環(huán)己基。
本發(fā)明還提供了式II的新型化合物
式中除了氫之外，R如同式I的定義是甲基、乙基和取代的或未取代的芐基；R優(yōu)選C3-C6仲烷基或C4-C6叔烷基或C5-C6環(huán)烷基、特別優(yōu)選異丙基或叔丁基或環(huán)己基。
本發(fā)明還提供了式IA的新型化合物
式中R的定義與式I相同；R優(yōu)選C3-C6仲烷基或C4-C6叔烷基或C5-C6環(huán)烷基、特別優(yōu)選異丙基或叔丁基或環(huán)己基。
本發(fā)明還提供了式VI的新型化合物
式中除了取代的或未取代的芐基之外，R的定義與式I相同；R優(yōu)選C3-C6仲烷基或C4-C6叔烷基或C5-C6環(huán)烷基、特別優(yōu)選異丙基或叔丁基或環(huán)己基。
制備實施例實施例H-1現(xiàn)有技術的方法制備下式的化合物
將124.4克碳酸鉀和144克1，2-二氯-3-硝基苯摻入400克二甲基乙酰胺中，然后將該混合物在77℃下加熱。在該溫度下，在1小時內滴加72.2克叔丁硫醇。然后在100℃下攪拌該混合物2小時。在低真空下于75℃將該反應混合物濃縮，添加500毫升水，然后在60℃下分離出最終產品。這樣就得到185.5克熔點為50℃的產品(收率＞95％)。
實施例H-2制備下式的化合物
方法a)現(xiàn)有技術的方法除了采用61克異丙硫醇代替叔丁硫醇之外，其余步驟與實施例H-1的相同，于是得到175克熔點為64-67℃的產品(收率＞95％)。
方法b)本發(fā)明的方法稱取80.1克異丙硫醇在65-70℃下加入195.5克2，3-二氯硝基苯、3.22克溴化四丁銨、157.3克30％的氫氧化鈉溶液和120克水的混合物中。隨即在65-70℃下連續(xù)攪拌1小時，將100克異丙醇在70℃下添加到該反應混合物中，分離出底部的水相。用稀鹽酸水溶液將有機相洗滌到pH為5-7，然后冷卻到0℃，過濾出已結晶的產品并用約40克的異丙醇洗滌。這樣就得到225克熔點為65-67℃的產品(收率為理論值的95％)。
實施例H-3制備下式的化合物
將500毫升水中的345克硫化鈉水合物于80-82℃下在2小時內添加到560毫升異丙醇中的401.3克1-氯-2-環(huán)己基硫基-3-硝基苯中。將該混合物在82℃下攪拌3小時后，將其冷卻到20-25℃，分離出水相。用200毫升25％的氯化鈉溶液洗滌有機相。然后將該有機相在180℃/0.2乇下濃縮和蒸餾。收率278.4克(77％)黃色油。
實施例H-4制備下式的化合物
將335克1-氯-2-異丙基硫基-3-硝基苯(來自實施例H-2)在900克甲醇中于35-40℃/5巴下在27.5克阮內鎳(以水懸浮體形式)存在下氫化。在吸收氫結束后，將該混合物冷卻到室溫，過濾出阮內鎳，在旋轉蒸發(fā)器中蒸餾出溶劑。將殘余物(粗產物)直接用于其后的步驟或在90-100℃/0.05毫巴下蒸餾，收率272克(95％)。
反應時間a)采用根據(jù)現(xiàn)有技術制備的離析物實施例H-2，方法a)3.5小時b)采用根據(jù)本發(fā)明的方法制備的離析物實施例H-2，方法b)0.5小時。
實施例H-5制備下式的化合物
H-5(1)將60.5克3-氯-2-異丙基硫基苯胺(來自實施例H-4)、26.9克氰化銅(I)和26.1克吡啶在190℃下加熱7小時。在蒸發(fā)冷卻下滴加100毫升乙腈，繼而添加7毫升水，接著添加21.5克硫化鈉水合物，每次添加少許。將該混合物在80℃下攪拌4小時后，將其冷卻和過濾，并將濾液濃縮。在70-120℃/0.05乇下蒸餾后，添加200毫升己烷，將該混合物過濾。收率22.7克(40％)熔點為82℃的3-氨基-2-異丙基硫基芐腈。
H-5(2)將202克3-氯-2-異丙基硫基苯胺(來自實施例H-4)、134克氰化銅(I)和140克3-甲基吡啶在190℃下攪拌9小時。然后加入200克甲基乙基酮、60克硫化鈉和10克水，攪拌該混合物，過濾出鹽，并將濾液濃縮。將含有產品和離析物的殘余物在70-120℃/0.05乇下蒸餾，從甲基環(huán)己烷中結晶出餾出物。這樣就得到125克產品(理論值的65％)；離析物(理論值的20％)留在母液中，可以再循環(huán)。
實施例H-6Ni(0)(PPh3)4催化劑的制備將47.5克二氯化鎳六水合物摻入1,000克二甲基甲酰胺中并將該混合物劇烈攪拌。隨即摻入209.8克三苯膦。蒸餾出150克DMF，然后在惰性氣氛(氮氣)下添加22克錳粉。將該混合物在50℃下攪拌1.5小時，在此時間中溶液的顏色由深蘭綠色經過綠色變?yōu)榧t棕色。此時即可使用該催化劑而不必分離。
實施例H-7采用分別制備的Ni(PPh3)2Cl2+2PPh3作為催化劑制備3-氨基-2-異丙基硫基芐腈將5毫升DMF在惰性氣氛下添加到327毫克雙三苯基膦氯化鎳(II)、82毫克錳粉和262毫克三苯膦中并將該混合物在50℃下攪拌45分鐘。然后，添加1克3-氯-2-異丙基硫基苯胺和358毫克氰化鉀。將該混合物在50℃下攪拌17小時。添加15毫升甲苯和10毫升水后，將該混合物通過過濾凈化。添加100毫升甲苯并用80毫升水洗滌該混合物。將有機相濃縮，并將殘余物在硅膠(己烷/乙酸乙酯＝4∶1)上進行色層分離。這樣就得到0.72克無色晶體(收率76％)
實施例H-8采用如實施例H-6中所述制備的催化劑制備3-氨基-2-異丙基硫基芐腈將201.5克3-氯-2-異丙基硫基苯胺添加到實施例H-8中所得的催化劑混合物中。在50℃、劇烈攪拌下添加51.5克氰化鈉。每3小時檢查該反應一次。最多24小時后，該反應結束。在真空中濃縮該反應混合物。用1升甲基乙基酮和1升水處理殘余物，劇烈攪拌并過濾。將該溶液靜置以使相分離。將分離出的有機相濃縮，并用800毫升環(huán)己烷在50℃下處理殘余物。在固體溶解后，將其冷卻到0℃使其結晶。得到117克(61％)白色晶體。
實施例H-9制備3-氨基-2-異丙基硫基芐腈將6升二甲基甲酰胺添加到50克二氯化鎳二水合物、200克BPPFA(1，1’-雙二苯膦-1-(二甲氨基乙基)二茂鐵)和49克錳粉中，將該混合物在惰性氣氛中于50℃下攪拌2小時。生成棕色懸浮液。將1,200克3-氯-2-異丙基硫基苯胺和430克KCN添加到該懸浮液中，將該混合物在50℃下攪拌16小時。完畢后，得到熔點為82℃的白色晶體，收率約為90％。
實施例H-10制備下式的化合物
將28.8克3-氨基-2-異丙基硫基芐腈在120℃下添加到30.6克96％的硫酸和8.6克水的混合物中。將該混合物在120℃下加熱2小時并在149℃下再加熱2小時后，以事實上定量的收率得到沉淀為硫酸鹽形式的3-氨基-2-異丙基硫基苯甲酸。當冷卻時，用150毫升水和80毫升異丙醇處理該懸浮液。將該混合物冷卻到0℃，在4小時內滴加溶于48.6克水中的20.8克亞硝酸鈉的溶液。在0℃下再冷卻1小時后，用溶于20毫升水中的10.6克乙酰胺處理該混合物，然后過濾。收率23.4克白色晶體(87％)。
實施例H-11制備下式的化合物
將20毫升丁醇中的9.6克3-氨基-2-異丙基硫基芐腈于15℃下在3小時內滴加到7克亞硝酸戊酯、40毫升丁醇和1.1克濃鹽酸中。將該混合物再攪拌3小時后，添加0.6克乙酰胺和100毫升水。分離出有機相并在真空下濃縮。這樣就得到8.3克白色結晶形式的7-氰基苯并噻二唑(收率＞97％)；熔點為114-117℃。
實施例H-12制備下式的化合物
用16.8克5％的氫氧化鉀溶液處理80克丁醇中的8.1克7-氰基苯并噻二唑，并將該混合物在195℃下加熱3小時。在這3小時中，7-甲酰胺-苯并噻二唑沉淀，稍后再溶解為酸的鹽。將該混合物冷卻到40-50℃后，添加200毫升水并進行相分離。用鹽酸酸化水相，并過濾。收率8克熔點約為230℃的苯并噻二唑-7-羧酸(88％)。
實施例H-13制備下式的化合物
用溶于20毫升水中的3.45克亞硝酸鈉的溶液在15℃下處理80毫升水和14.3克32％鹽酸中呈懸浮體形式的9.6克3-氨基-2-異丙基硫基芐腈2小時。在15℃下連續(xù)攪拌2小時后，添加1.5克乙酰胺，將沉淀出的產品在真空下過濾出來，用水洗滌并干燥。收率7.7克(93％)熔點為116-119℃的白色晶體。
實施例H-14制備下式的化合物
將20.2克3-氯-2-異丙基硫基苯胺、10.8克氰化銅(I)、0.7克氯化銅(II)和3.2克吡啶在160℃下加熱22小時。此后，添加50毫升丁醇和11.2克KOH并將該混合物在110℃下加熱6小時。然后添加4毫升水，將該混合物在110℃下再攪拌18小時。當冷卻時，用100毫升水處理該混合物，過濾，并用50毫升甲基異丁基酮和50毫升水洗滌水相然后用20克濃鹽酸將其酸化。相分離后，用30％的氫氧化鈉溶液堿化水相，用甲基異丁基酮提取沉淀物。過濾和濃縮甲基異丁基酮相，產生4.2克(20％)稍后固化的棕色油；熔點為93-97℃。
實施例15制備下式的化合物
用4毫升水中的0.7克亞硝酸鈉在10℃下處理2.1克3-氨基-2-異丙基硫基苯甲酰胺(來自實施例H-11)、20毫升水和5.7克濃鹽酸45分鐘。在10℃下1小時后，添加1克氨基磺酸，然后用氫氧化鈉溶液堿化該混合物。過濾并用水洗滌后，將該混合物干燥。收率1.2克熔點為＞300℃的晶體(67％)。
實施例H-16制備下式的化合物
稱取140克亞硝酸鈉的水溶液在至多0-5℃下加到110克硫酸和500克水中的192克3-氨基-2-異丙基硫基芐腈的懸浮液中。反應后，用甲苯萃取該混合物，將有機相以及360克30％的氫氧化鈉溶液在60℃下攪拌4小時。分離出甲苯相(含有副產物)，用鹽酸酸化水相，在此過程中將結晶出的產品過濾出來。收率171克(理論值的95％)。
權利要求
1.一種制備式I的取代3-氨基芐腈的方法
式中R是氫或C1-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基、COR1、C1-C8烷氧烷基、C1-C6羥烷基、C1-C8氨烷基、C1-C8烷基-NH(C1-C4烷基)、C1-C8烷基-N(C1-C4烷基)2或取代或未取代的芐基；和R1是C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基；該方法包括將式II的取代3-氨基氯苯
式中R的定義與式I相同，在高于30℃的溶劑中與選自以下的氰基給予劑反應a)在配位劑存在下，CuCN或六氰合鐵(II)酸鉀(＝K4[Fe(CN)6])或六氰合鐵(II)酸鈣(＝Ca2[Fe(CN)6])；或b)在配位劑存在下，任一種Cu(I)的鹽以及堿金屬氰化物；或c)在催化劑M3[Co+(CN)4]3-或Pd0-Ln或優(yōu)選[鎳催化劑]Ni0-Ln或由NiL2Hal2、過量L和還原劑組成的三元混合物存在下，M是堿金屬，L是配位體，n為2-4，堿金屬氰化物、HCN、Ni(CN)2或四甲基甲硅烷基氰，或酮HCN加合物或醛HCN加合物。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中該反應在如下情況下進行a)在吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、喹啉、二甲基苯胺、乙腈、DMSO、芐腈、DMF或四甲基脲的存在下，等摩爾量(以II為基準)的CuCN或六氰合鐵(II)酸鉀(＝K4[Fe(CN)6])或六氰合鐵(II)酸鈣(＝Ca2[Fe(CN)6])；或b)在吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、喹啉、二甲基苯胺、乙腈、DMSO、芐腈、DMF或四甲基脲的存在下，任一種Cu(I)的鹽以及至少等摩爾量或更大量(以II為基準)的堿金屬氰化物；或c)在催化劑M3[Co+(CN)4]3-，或Pd0-Ln或優(yōu)選Ni0-Ln或由NiL2Hal2、過量L和還原劑組成的三元混合物的存在下，M是堿金屬，L是配位體，n為2-4，至少等摩爾量(以II為基準)的堿金屬氰化物、HCN、Ni(CN)2或四甲基甲硅烷基氰，或酮HCN加合物或醛HCN加合物。
3.根據(jù)權利要求1的方法，其中反應a)或b)中的配位劑是含氮的、給予電子的化合物。
4.根據(jù)權利要求3的方法，其中該配位劑是吡啶、喹啉或異喹啉，它們都是未取代的或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基單基至三基取代的。
5.根據(jù)權利要求4的方法，其中該配位劑是未取代的或被甲基單基至三基取代的吡啶，或是喹啉。
6.根據(jù)權利要求5的方法，其中該配位劑是吡啶或3-甲基吡啶。
7.根據(jù)權利要求1的方法，其中反應a)采用CuCN進行。
8.根據(jù)權利要求1的方法，其中反應b)采用堿金屬氰化物進行。
9.根據(jù)權利要求1的方法，其中反應c)采用式Ni0-Ln的催化劑，式中L是三苯膦且n為2-4，或式Ni0-L2的催化劑，式中L是(1，1’-雙二苯膦-1-(二甲氨基乙基)二茂鐵)。
10.根據(jù)權利要求1的方法，其中反應c)中的催化劑就地制備。
11.根據(jù)權利要求1的方法，其中該反應在50-350℃下進行。
12.根據(jù)權利要求1的方法，其中反應a)或b)在150-250℃下進行。
13.根據(jù)權利要求1的方法，其中反應c)在30-150℃下進行。
14.根據(jù)權利要求1的方法，其中，在反應a)中采用至少等摩爾量，以Cu或Fe為基準，的配位劑作為溶劑。
15.根據(jù)權利要求14的方法，其中采用未取代的或被甲基單基至三基取代的吡啶，或喹啉作為溶劑。
16.根據(jù)權利要求15的方法，其中采用吡啶或3-甲基吡啶作為溶劑。
17.一種由式II化合物，式中R的定義同上，制備式III的苯并噻二唑-7-羧酸的方法，
該方法包括a)將式II的取代3-氨基氯苯中的氯原子換為氰基以產生根據(jù)權利要求1的式I的3-氨基芐腈，此外或b1)將氰基水解以產生式VI的化合物，接著采用亞硝酸或亞硝酸鹽重氮化氨基，同時環(huán)化，以產生式III的化合物；或b2)采用亞硝酸或亞硝酸鹽重氮化氨基，同時環(huán)化，以產生式VII的化合物，接著水解氰基以產生式III的化合物。
18.根據(jù)權利要求17的方法，其中R是C3-C6仲烷基或C4-C6叔烷基或C5-C6環(huán)烷基。
19.根據(jù)權利要求18的方法，其中R是異丙基、叔丁基或環(huán)己基。
20.一種制備式XI化合物的方法
式中Z是CN、CO-NH2或COOH，該方法包括采用亞硝酸或采用亞硝酸鹽重氮化式X的化合物，式中Z和R的定義同上，繼而將該產物環(huán)化。
21.根據(jù)權利要求20的方法，其中R是C3-C6仲烷基或C4-C6叔烷基或C5-C6環(huán)烷基。
22.根據(jù)權利要求21的方法，其中R是異丙基、叔丁基或環(huán)己基。
23.一種從式IV化合物制備式II化合物的方法
該方法包括a)將式IV的2，3-二氯硝基苯與HS-R化合物，式中R的定義同上，于30-120℃在相轉移催化劑存在下在堿的水溶液中反應產生式V的化合物；反應后，通過用醇洗滌萃取該產物，然后用稀酸在pH5-7下洗滌該產物；b)用氫/阮內鎳在醇中或水中或其混合物中還原所生成的式V化合物以產生式II的化合物。
24.一種從式IV化合物制備式V化合物的方法
該方法包括將式IV的2，3-二氯硝基苯與HS-R化合物，式中R的定義同上，于30-120℃在相轉移催化劑存在下在堿的水溶液中反應產生式V的化合物；反應后，通過用醇洗滌萃取該產物，然后用稀酸在pH5-7下洗滌該產物。
25.一種從式V化合物制備式II化合物的方法
該方法包括用氫/阮內鎳在醇中或水中或其混合物中還原式V化合物以產生式II的化合物。
26.一種式I的化合物
式中R是氫或C1-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基、COR1、C1-C8烷氧烷基、C1-C6羥烷基、C1-C8氨烷基、C1-C8烷基-NH(C1-C4烷基)、C1-C8烷基-N(C1-C4烷基)2或取代或未取代的芐基；和R1是C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基。
27.一種根據(jù)權利要求26的式I化合物，其中R是C3-C6仲烷基或C4-C6叔烷基或C5-C6環(huán)烷基。
28.一種根據(jù)權利要求27的式I化合物，其中R是異丙基、叔丁基或環(huán)己基。
29.一種式V的化合物
式中R是C2-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基、COR1、C1-C8烷氧烷基、C1-C6羥烷基、C1-C8氨烷基、C1-C8烷基-NH(C1-C4烷基)或C1-C8烷基-N(C1-C4烷基)2；和R1是C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基。
30.一種根據(jù)權利要求29的式V化合物，其中R是C3-C6仲烷基或C4-C6叔烷基或C5-C6環(huán)烷基。
31.一種根據(jù)權利要求30的式V化合物，其中R是異丙基、叔丁基或環(huán)己基。
32.一種式II的化合物
式中R是C3-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基、COR1、C1-C8烷氧烷基、C1-C6羥烷基、C1-C8氨烷基、C1-C8烷基-NH(C1-C4烷基)或C1-C8烷基-N(C1-C4烷基)2；和R1是C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基。
33.一種根據(jù)權利要求32的式II化合物，其中R是C3-C6仲烷基或C4-C6叔烷基或C5-C6環(huán)烷基。
34.一種根據(jù)權利要求33的式II化合物，其中R是異丙基、叔丁基或環(huán)己基。
35.一種式IA的化合物
式中R是氫或C1-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基、COR1、C1-C8烷氧烷基、C1-C6羥烷基、C1-C8氨烷基、C1-C8烷基-NH(C1-C4烷基)、C1-C8烷基-N(C1-C4烷基)2或取代或未取代的芐基；和R1是C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基。
36.一種根據(jù)權利要求35的式IA化合物，其中R是C3-C6仲烷基或C4-C6叔烷基或C5-C6環(huán)烷基。
37.一種根據(jù)權利要求36的式IA化合物，其中R是異丙基、叔丁基或環(huán)己基。
38.一種式VI的化合物
式中R是氫、C1-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基、COR1、C1-C8烷氧烷基、C1-C6羥烷基、C1-C8氨烷基、C1-C8烷基-NH(C1-C4烷基)、C1-C8烷基-N(C1-C4烷基)2；和R1是C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基。
39.一種根據(jù)權利要求38的式VI化合物，其中R是C3-C6仲烷基或C4-C6叔烷基或C5-C6環(huán)烷基。
40.一種根據(jù)權利要求39的式VI化合物，其中R是異丙基、叔丁基或環(huán)己基。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式I的取代3-氨基芐腈的方法，式Ⅰ中R是氫或C
文檔編號C07C323/25GK1162305SQ95195693
公開日1997年10月15日 申請日期1995年10月5日 優(yōu)先權日1995年10月5日
發(fā)明者R·伯雷師, B·普吉恩, A·英杜里斯, V·吉司恩 申請人:諾瓦提斯公司