專利名稱：：對(duì)5-ht2受體具親合性的取代四環(huán)氮雜衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具抗精神病，心血管和胃動(dòng)力活性的取代四環(huán)氮雜衍生物和它們的制劑；本發(fā)明還涉及包含它們的組合物，以及它們作為藥物的應(yīng)用。類似結(jié)構(gòu)的化合物在美國(guó)專利4039558中已有描述，該專利公開了吡啶烷并二苯并-氮雜，-氧氮雜，-硫氮雜和-二氮雜衍生物，它們具有抗組胺，鎮(zhèn)靜和抗抑郁特性。歐洲專利-A-0421823描述了具抗過敏性和抗哮喘活性的類似的二苯并吡嗪并-或苯并-吡啶并-吡嗪并-氮雜衍生物。本發(fā)明化合物與它們的不同處在于存在異氧氮雜環(huán)戊烷環(huán)，以及它們的藥理學(xué)特性。本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，和其N-氧化物形式，其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；三鹵甲基羰基；羥基，C1-6烷基氧，羧基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-6烷基；或R1和R2與使它們相連的氮原子一起可形成嗎啉基環(huán)或下列式的基團(tuán)其中R15，R16，R17和R18各自獨(dú)立地為氫，鹵素，三氟甲基，或C1-6烷基；m是1，2或3；R19，R20，R21和R22各自獨(dú)立地為氫，或C1-6烷基；或R21和R22一起可形成一個(gè)二價(jià)基C4-5鏈烷二基；R23是氫；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；三鹵甲基羰基；C1-6烷基氧羰基；芳基；二(芳基)甲基；用羥基，C1-6烷基氧，羧基C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基氧羰基或芳基取代的C1-6烷基；R3，R4，R5，R6，R9，R10，R11和R12各自獨(dú)立地為氫，鹵素，氰，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，硝基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰基氨基，氨基磺?；?，單-或二(C1-6烷基)-氨基磺?；?，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基；R7和R8各自獨(dú)立地為氫，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基或R7和R8在一起可形成單-或二(氰基)亞甲基一種式為-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-O-(CH2)2-O-，-O-(CH2)3-O-的二價(jià)基；或與它們所連接的碳原子一起，形成一個(gè)羰基；或R7和R8在一起可形成亞甲基；R13為氫，C1-6烷基或三氟甲基；R14為氫，C1-6烷基，氰或三氟甲基；n為0，1，2，3，4，5，或6；芳基為苯基；或以選自鹵素，羥基，C1-6烷基和三氟甲基的1，2或3個(gè)取代基取代的苯基。在上述定義中，C1-6烷基指具有1-6個(gè)碳原子的直和支鏈飽和烴基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，己基；C4-5鏈烷二基指具有4-5個(gè)碳原子的二價(jià)直和支鏈飽和烴基，例如1，4-丁二基，1，5-戊二基；鹵素為氟，氯，溴和碘的通稱。術(shù)語單氰亞甲基代表式＝CHCN的基團(tuán)，二氰亞甲基代表式＝C(CN)2的基團(tuán)。在R7和R8如上所述在一起形成一個(gè)二價(jià)基的情況下，式(I)的化合物為螺環(huán)化合物。上文提到的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽意味著包括式(I)的化合物能夠形成的治療學(xué)上有活性的非毒性酸加成鹽?？赏ㄟ^用合適的酸處理堿式的式(I)的化合物獲得所述鹽。這些合適的酸如無機(jī)酸，例如，氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等酸；或有機(jī)酸，例如乙酸，羥基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，丁二酸，順丁烯二酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對(duì)-甲苯磺酸，環(huán)己基氨基磺酸，水楊酸，對(duì)-氨基水楊酸，雙羥萘酸等酸。適合的酸為草酸，特別是(R)-或(S)-蘋果酸和富馬酸；尤其是(S)蘋果酸。含酸性質(zhì)子的式(I)的化合物可通過用合適的有機(jī)或無機(jī)堿處理轉(zhuǎn)化為其治療學(xué)上有活性的非毒性金屬或胺加成鹽形式。合適的堿基鹽形式包含，例如，銨鹽，堿金屬和堿土金屬鹽，如鋰，鈉，鉀，鎂，鈣鹽等，與有機(jī)堿形成的鹽，例如，芐基，N-甲基-D-葡糖胺，哈胺鹽，和與例如精氨酸、賴氨酸等氨基酸形成的鹽。相反地，所述鹽形式可通過用合適的堿或酸處理轉(zhuǎn)化為游離形式。本文使用的術(shù)語加成鹽也含式(I)化合物及其鹽能形成的溶劑化物。這種溶劑化物為，例如，水化物，醇化物等。式(I)的化合物的N-氧化物形式意味著包含那些其中一或多個(gè)氮原子被氧化為所謂N-氧化物的式(I)的化合物，特別是那些其中帶有R1和R2取代基的氮被N-氧化的N-氧化物。前文和后文使用的術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)形式”指式(I)的化合物可存在的所有可能的異構(gòu)形式。除非另外提到或指出，化合物的化學(xué)命名指的是所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，特別是外消旋混合物，所述混合物包含基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映體和旋光對(duì)映體。式(I)的化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式和這些異構(gòu)形式的混合物顯然要包括在式(I)中。式(I)的化合物中存在的四環(huán)環(huán)系統(tǒng)的編號(hào)，如“化學(xué)文摘”命名法所定義，示于式(I’)中。式(I)的化合物存在“順式”和“反式”異構(gòu)體。所述術(shù)語指取代基在異氧氮雜環(huán)戊烷環(huán)上的位置并與“化學(xué)文摘”命名法一致。該命名法的特別之處在于，作為環(huán)系統(tǒng)之一部分的碳原子3b不被認(rèn)為是碳原子3a的相關(guān)取代基。當(dāng)確定構(gòu)型時(shí)，考慮在碳原子3a上的取代基(即，“Z”)和在碳原子2上具有最高優(yōu)先權(quán)的取代基(即“X”或“Y”)當(dāng)“Z”和碳原子2上具有最高優(yōu)先權(quán)的取代基位于由異氧氮雜環(huán)戊烷環(huán)確定的平均平面的同側(cè)時(shí)，該構(gòu)型即被命名為“順式”，反之，該構(gòu)型被命名為“反式”。式(I)的化合物具有至少2個(gè)不對(duì)稱中心，即帶有取代基R13的碳原子3a和帶有取代基R14的碳原子2。所述不對(duì)稱中心和任何其它可能存在的不對(duì)稱中心，用描述符R和S表示。當(dāng)式(I)的化合物中存在一個(gè)單氰亞甲基部分時(shí)，該部分可能具有E-或Z-構(gòu)型。式(I)的一些化合物的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型未被實(shí)驗(yàn)確定。在那些情況下。首先分離的立體化學(xué)異構(gòu)形式被命名為“A”而第二個(gè)被命名為“B”，而不進(jìn)一步指出實(shí)際立體化學(xué)構(gòu)型。在后文中使用時(shí)，術(shù)語式(I)的化合物總是意味著也包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，堿加成鹽和所有立體異構(gòu)形式，以及N-氧化物形式。式(I)化合物的具體基團(tuán)是其中應(yīng)用一個(gè)或多個(gè)以下限制的那些基團(tuán)a)R1和R2各自獨(dú)立地為氫，C1-6烷基，三鹵甲基羰基，羥基，羧基，C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基；或R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成其中R15和R16均為氫的式(a)的基團(tuán)，其中R17和R18均為氫的式(b)的基團(tuán)，其中R19和R20均為氫的式(c)的基團(tuán)，其中R21和R22在一起形成一個(gè)C4-5鏈烷二基基團(tuán)的式(d)的基團(tuán)，或其中R23為氫、C1-6烷基、三鹵甲基羰基或芳基的式(e)的基團(tuán)；b)R3，R4，R5和R6各自獨(dú)立地為氫，鹵素，C1-6烷基，或三氟甲基；c)R9，R10，R11和R12各自獨(dú)立地為氫，鹵素，C1-6烷基，或三氟甲基；d)R7和R8都是甲基，或特別是氫；e)R13是甲基，或特別是氫；f)R14是甲基或氰基，或特別是氫；g)n為1，2，3或4；并特別為1；h)R3，R4，R5和R6各自獨(dú)立地為烷氧基或單-或二(C1-6烷基)-氨基；i)R9，R10，R11和R12各自獨(dú)立地為C1-6烷氧基或單-或二(C1-6烷基)氨基；j)R7是甲基和R8是氫；或R7和R8在一起形成亞甲基或氰亞甲基；k)R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)其中R23為二(芳基)甲基的式(e)的基團(tuán)。式(I)的化合物或上述亞組中特別有意義者是，其中芳香取代基R3，R4，R5，R6，R9，R10，R11，R12之一是選自氫，鹵素，C1-6烷基，或三氟甲基；其余的芳香取代基為氫。式(I)的化合物或上述亞組中特別有意義的還有其中芳香取代基R3，R4，R5，R6，R9，R10，R11，R12中的2或多個(gè)是選自氟，氯或溴；其余的芳香取代基為氫的那些。更有意義的是那些特別有意義的化合物，其中芳香取代基R4，R5和R11各自獨(dú)立地選自氫，氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；其余的取代基為氫。優(yōu)選的化合物為上述式(I)的那些化合物或式(I)的化合物亞組，其中R1和R2都是甲基并且n是1或2。同樣優(yōu)選的是那些上述式(I)的化合物或式(I)的化合物亞組，其中R1是氫，R2是甲基并且n是1或2。最優(yōu)選的化合物為順-2，3，3a，8-四氫-N，N-二甲基二苯并[c，f]異噁唑(isoxazolo)[2，3-a]氮雜-2-甲胺，其立體異構(gòu)形式和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，及其N-氧化物形式。更為優(yōu)選的為化合物順-2，3，3a，8-四氫-N-甲基二苯并[c，f]異噁唑[2，3-a]氮雜-2-甲胺，其立體異構(gòu)形式和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，及其N-氧化物形式。在上述最優(yōu)選的化合物中，特別優(yōu)選的是(+)-(A-順)-2，3，3a，8-四氫-N，N-二甲基二苯[c，f]異噁唑[2，3-a]氮雜甲胺(S)-羥丁二酸鹽(1∶1)。有意思的是，式(I)的化合物很容易合成。一般地，它們可通過式(II)的中間產(chǎn)物與式(III)的親二烯體的1，3偶極環(huán)加成作用制備。在中間產(chǎn)物(II)和(III)中和任何下述中間產(chǎn)物中，除非特別指出，R1至R14和n為如上所定義。所述1，3-偶極環(huán)加成作用可通過在或不在反應(yīng)惰性溶劑中混合反應(yīng)物方便地完成，這些反應(yīng)惰性溶劑的實(shí)例有芳香溶劑如甲苯；酮，如4-甲基-2-戊酮；或這些溶劑的混合物。攪拌和增高溫度，或增加壓力可提高反應(yīng)速度。實(shí)際上中間產(chǎn)物(II)與中間產(chǎn)物(III)的反應(yīng)是區(qū)域選擇性反應(yīng)，生成式(I)的化合物。在這種和以下制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可從反應(yīng)溶劑中分離，并且如果需要的話，根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法學(xué)如提取，結(jié)晶，研磨和色譜法進(jìn)一步提純。式(I)的化合物也可按照領(lǐng)域公知的轉(zhuǎn)化方法互相轉(zhuǎn)變。例如，a)其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成式(b)的基團(tuán)的式(I)化合物，可通過用肼或堿溶液處理轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的一級(jí)胺；b)其中R1或R2為三氟甲基羰基的式(I)的化合物，可通過用堿溶液水解轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的一級(jí)或二級(jí)胺；c)其中R1或R2為用C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基的式(I)化合物可水解為其中R1或R2為用羥基取代的C1-6烷基的式(I)化合物；d)其中R1和R2均為氫的式(I)的化合物可單-或二-N-烷基化為相應(yīng)的胺形式；e)其中R1和R2均為氫的式(I)的化合物可N-?；癁橄鄳?yīng)的酰胺；f)含C1-6烷氧基羰基基團(tuán)的式(I)的化合物可水解為相應(yīng)的羧酸。式(I)的化合物也可采用本領(lǐng)域公知的轉(zhuǎn)化三價(jià)氮為其N-氧化物形式的步驟而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)通常可通過使式(I)的起始物質(zhì)與3-苯基-2-(苯磺酰)-氧氮雜環(huán)丙烷或與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)過氧化物反應(yīng)而進(jìn)行。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)過氧化物包含，如過氧化氫，堿金屬或堿土金屬過氧化物，如過氧化鈉，過氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過氧化物可包含過氧酸如過苯甲酸(benzenecarboperoxoicacid)或鹵代過苯甲酸，如3-氯過苯甲酸，過氧鏈烷酸，如過乙酸，烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫。適當(dāng)?shù)娜軇椋?，水，低?jí)鏈烷醇如乙醇等，烴類，如甲苯，酮類，如2-丁酮，鹵化烴類，如二氯甲烷，和這些溶劑的混合物。式(II)的中間產(chǎn)物可通過將式(IV)的中間產(chǎn)物用適當(dāng)?shù)难趸瘎┤?-苯磺酰-3-苯基-氧雜環(huán)丙烷，過氧化氫，叔丁基羥基過氧化物(t-butglhydroxyperoxide)，或間氯過苯甲酸氧化而制備。所述氧化在反應(yīng)惰性溶劑中在-20℃-50℃溫度間，優(yōu)選在0℃至室溫間進(jìn)行。適合的溶劑為，例如，水，氯代烴，如二氯甲烷或氯仿；芳香烴，如，甲苯；醇如甲醇；酮，如，4-甲基-2-戊酮，或這些溶劑的混合物。當(dāng)使用過氧化物氧化劑時(shí)，反應(yīng)速度可通過使用金屬催化劑如Na2WO4，VO(乙酰丙酮)2，Ti(OBu)4，或MoO2(乙酰丙酮)2提高反應(yīng)速度，可任選地在惰性氣體如氬氣存在下。式IV的中間產(chǎn)物可通過在存在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤绯休d在例如碳上的鈀、鉑情況下用氫還原式(V)的亞胺制備；在反應(yīng)惰性的溶劑如四氫呋喃，甲醇或這些溶劑的混合物中反應(yīng)。式(V)的亞胺的制備公開于英國(guó)化學(xué)會(huì)雜志Perk.I.(J.Chem.Soc.Perk.I)(1976)，1279。式IV的中間產(chǎn)物也可以通過式VI的中間產(chǎn)物的分子內(nèi)環(huán)化制備，這種環(huán)化是通過在或不在反應(yīng)惰性溶劑中向式VI的中間產(chǎn)物加入強(qiáng)酸如，硫酸或磷酸進(jìn)行的。式(I)的化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)形式可通過應(yīng)用領(lǐng)域公知的方法獲得。非對(duì)映體可通過物理方法如選擇性結(jié)晶和色譜技術(shù)，如逆流分布，液相色譜法等予以分離。按上述方法制備的式(I)的化合物通常為旋光對(duì)映體的外消旋混合物，它們可采用領(lǐng)域公知的拆開技術(shù)互相分開。足夠堿性或酸性的式(I)的外消旋混合物可分別通過與適當(dāng)?shù)氖终餍运崛缍?1，4-甲苯基-D-酒石酸，或與適當(dāng)?shù)氖终餍詨A反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的非對(duì)映體鹽形式。所述非對(duì)映體鹽形式隨后通過例如選擇結(jié)晶或分級(jí)結(jié)晶分開，并用堿或酸從其中釋放旋光對(duì)映體。分離式(I)的化合物的旋光對(duì)映體的其它方法包括使用手征性固定相的液相色譜法。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式也可得自適當(dāng)起始物質(zhì)的相應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，前提條件是反應(yīng)立體特異地發(fā)生。如果需要特定的立體異構(gòu)體，最好是通過立體特異的制備方法合成所述化合物。這些方法將有利地采用對(duì)映異構(gòu)上純的起始物質(zhì)。本發(fā)明的化合物顯示對(duì)5-HT2受體的親合性，特別是對(duì)5-HT2A和5-HT2C受體(命名法如D.Hoyer在“血清素(5-HT)在神經(jīng)和精神疾病中”(Serotonin(5-HT)inneurologicandpsychiatricdisorders)所述，M.D.Ferrari編，1994年出版，Leiden大學(xué)Boerhaave委員會(huì)(BoerhaaveCommissionoftheUmversityofLeiden)。而且，本發(fā)明的化合物在下文描述的“大鼠mCPP”試驗(yàn)“和在藥物進(jìn)展與研究(DrugDev.Res.)18，119-144(1989)中描述的提高的和照明的加強(qiáng)迷宮試驗(yàn)”(ElevatedandIlluminatedPlusMazeTest)中顯示有意義的藥理學(xué)活性。另外，本發(fā)明的化合物在“國(guó)際藥效學(xué)文獻(xiàn)”(Arch.Int.Pharmacodyn)227，238-253(1997)中描述的“尾懸掛試驗(yàn)”(TairSuspensionTest)，“大鼠脫水嗎啡，色胺，去甲腎上腺素(ATN)聯(lián)合試驗(yàn)”(CombinedApomorphine，Tryptamine，Norepinephrine(ATN)TestonRats)中，以及藥物進(jìn)展與研究18，119-144(1989)中描述的“LSD藥物分辨試驗(yàn)”(LSDDrugDiscriminationTest)中顯示有意義的藥理學(xué)活性。式(I)的化合物的另一項(xiàng)有意義的特性是它們抑制大鼠中苯丙胺誘導(dǎo)的刻板動(dòng)作行為。鑒于這些藥理學(xué)特性，式(I)的化合物在治療或防止下列中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中可用作治療劑。這些疾病如焦慮，抑郁和輕度抑郁，雙極性精神障礙，睡眠和性障礙，精神病，邊緣性精神病，精神分裂癥，偏頭痛，人格障礙或強(qiáng)迫性精神癥，社交恐怖癥或恐慌發(fā)作，器質(zhì)性精神障礙，兒童精神障礙，攻擊行為，老年人記憶障礙和意向障礙，成癮，肥胖，食欲過盛和類似疾患。特別是，本發(fā)明化合物可用作抗焦慮藥，抗抑郁藥和作為具有對(duì)抗濫用藥物的成癮性的能力的藥物。式(I)的化合物也可在運(yùn)動(dòng)障礙的治療中用作治療劑。對(duì)這些疾病將本發(fā)明化合物與經(jīng)典治療劑聯(lián)合使用可能有利。式(I)的化合物也可作為治療劑用于治療和防止創(chuàng)傷，中風(fēng)，神經(jīng)變性性疾病等引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害；心血管疾病如高血壓血栓形成、中風(fēng)等；胃腸疾病如胃腸系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)機(jī)能不良等。本發(fā)明的化合物也可用作抗驚厥藥。鑒于式(I)的化合物的上述用途，因而本發(fā)明也提供了一種治療患這些疾病的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，所述方法包含全身施用治療上述疾病有效的治療量的?I)的化合物。本發(fā)明因此也涉及按上文所定義的式(I)的化合物用作一種藥物，特別是用作治療上述疾病的藥物。治療這些疾病的專業(yè)人員可從下面給出的試驗(yàn)結(jié)果確定有效的每日治療劑量。有效的每日治療劑量應(yīng)為約0.001mg/kg至約10mg/kg體重，更優(yōu)選約0.005mg/kg至約1mg/kg體重。為易于用藥，本化合物可配制成各種藥物形式以供施用。為制備本發(fā)明的藥物組合物，將治療有效量的特定化合物，可任選地為加成鹽形式，作為活性成分與藥學(xué)上可接受的載體密切混合，依據(jù)用藥所希望的制劑形式可采取多種形式。這些藥物組合物優(yōu)選制成適合口服，經(jīng)直腸，經(jīng)皮，或胃腸外注射用藥的單位劑量形式。例如，在口服劑量形式的組合物制備中，可采用任何常用藥物基質(zhì)。比如，對(duì)于口服液體制劑如懸液，糖漿，酏劑和溶液可使用水，甘醇，油，醇類等；對(duì)于粉劑，丸劑、膠囊和片劑可使用固體載體如淀粉，蔗糖，高嶺土，潤(rùn)滑劑，粘合劑，崩解劑等。由于易于用藥，片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下顯然采用固體藥物載體。對(duì)胃腸外組合物，載體通常包含滅菌水，至少大部分為滅菌水，雖然其它成分，比如增加溶解度者，也可包含在內(nèi)?？勺⑸淙芤?，可制備為其中載體包含鹽水溶液，葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。包含式(I)的化合物的可注射溶液可在油中配制以提供長(zhǎng)效。適合此目的的油為，例如，花生油，芝麻油，棉子油，玉米油，豆油，長(zhǎng)鏈脂肪酸的合成甘油酯和這些和其它油的混合物。也可制備可注射懸液，在這種情況下可采用適當(dāng)?shù)囊后w載體，懸浮劑等。在適合經(jīng)皮用藥的組合物中，載體任選地包含穿透促進(jìn)劑和/或適當(dāng)?shù)臐?rùn)濕劑，可任選是否與小量的任何性質(zhì)的次要成分結(jié)合使用，這些添加劑不在皮膚上引起任何顯著的有害效應(yīng)。所述添加劑可易化向皮膚的用藥和/或可有助于制備所期望的組合物。這些組合物可以多種方式施用，例如，作為透皮膚膏藥，作為噴劑(spot-on)或作為軟膏。式(I)的化合物的酸或堿加成鹽由于它們比相應(yīng)的堿或酸形式水溶解性高。因而顯然更適合制備水性組合物。為增加式(I)的化合物在藥物組合物中的溶解性和/或穩(wěn)定性，使用α-，β-或γ-環(huán)糊精或它們的衍生物會(huì)有好處，特別是羥烷基取代的環(huán)糊精，如，2-羥丙基-β-環(huán)糊精。另外，共溶劑如醇類可提高式(I)的化合物在藥物組合物中的溶解性和/或穩(wěn)定性。將前述藥物組合物配制成劑量單位形式以易于用藥和使劑量均勻是特別有利的。本說明書和權(quán)利要求書中使用的劑量單位形式指適合作為單元?jiǎng)┝康奈锢矸稚挝?，每一單位含有?jīng)計(jì)算能產(chǎn)生期望的治療效果的預(yù)定量的活性成分，以及所需要的藥物學(xué)載體。這種劑量形式的實(shí)例為片劑(包括有劃痕或包衣的片劑)，膠囊，丸劑，粉包，糯米紙膠囊，可注射溶液或懸液，一茶匙，一餐匙等，和其分離的多重體。下例實(shí)施例意在闡明而不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)驗(yàn)部分在下面，“DIPE”指二異丙醚，而“EtOAc”指乙酸乙酯。A.中間產(chǎn)物的制備實(shí)施例1將三氟乙酸酐(12.7ml)在0℃逐滴加入至乙醚(50ml)中的N-甲基-2-丙烯-1-胺(5g)和三乙胺(14.7ml)中并將此混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后蒸發(fā)去除溶劑。殘留物溶于水中，用CH2Cl2提取并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生9.4g(75％)2，2，2-三氟-N-甲基-N-2-丙烯基乙酰胺(中間產(chǎn)物1)。類似地制備1-(2-丙烯基)-4(三氟乙酰)哌嗪(中間產(chǎn)物2)實(shí)施例2a)將2-丁酮(20ml)中的N-甲基-2-丙烯-1-胺(2.7ml)，3-溴-丙酸乙酯(4.5ml)和碳酸鉀(5.8g)混合物在50℃攪拌4小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，過濾并蒸發(fā)濾過物。殘留物被溶于水中，用CH2Cl2提取并將溶劑蒸發(fā)。殘留物通過柱層析法在硅膠上提純(洗脫液CH2Cl2/CH3OH9.75/0.25)。收集純級(jí)分并蒸發(fā)，產(chǎn)生3g(63％)N-甲基-N-2-丙烯基-β-丙氨酸乙酯(中間產(chǎn)物3)。類似地，制備下列中間產(chǎn)物4-〔甲基(2-丙烯基)氨基〕丁酸乙酯(中間產(chǎn)物4)；5-〔甲基(2-丙烯基)氨基〕戊酸乙酯(中間產(chǎn)物5)；和2-〔甲基(2-甲基-2-丙烯基)氨基〕乙醇醋酸酯(酯)(中間產(chǎn)物81)。b)將在鹽酸溶液(35％)(38ml)中的中間產(chǎn)物4(14g)，乙酸(38ml)和水(19ml)的混合物攪拌并回流5小時(shí)。該混合物在冰浴上被冷卻并加入NaOH(50％)直至pH為約6，然后將溶液蒸發(fā)。殘留物用CH2Cl2洗滌。濾出沉淀物并蒸發(fā)濾過物。將濃縮液(19.4g)用甲苯洗滌并將溶劑蒸發(fā)。該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步提純即被使用，產(chǎn)生15g(100％)4-〔甲基(2-丙烯基)氨基〕丁酸(中間產(chǎn)物6)。類似地，由中間產(chǎn)物5制備5-〔甲基(2-丙烯基)氨基〕戊酸(中間產(chǎn)物7)。實(shí)施例35-己烯-1-醇(5g)和8-氮雜螺〔4，5〕癸-7，9-二酮(14ml)在三乙胺(150ml)中的混合物在冰浴上冷卻。逐滴加入在三乙胺(50ml)中的甲磺酰氯(8.6g)并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物過濾并將濾出液蒸發(fā)。向殘留物加二氯甲烷(7.7g)，碳酸鉀(7.6g)和N，N-二甲基甲酰胺(100ml)并將混合物在160℃攪拌過夜。將混合物過濾并將濾出液蒸發(fā)。殘留物通過短開柱層析在硅膠上提純(洗脫液CH2Cl2/CH3OH100/0至98/2)。收集純級(jí)分并蒸發(fā)，產(chǎn)生1.5g(13％)8-(己烯基)-8-氮雜螺〔4，5〕癸-7，9-二酮(中間產(chǎn)物8)。實(shí)施例4a)將P2O5(516.5g)分批加入H3PO4(247.5ml)中并在室溫和N2氣流下攪拌?；旌衔镌?20℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻至50℃。加入對(duì)-二甲苯(1810ml)，并繼續(xù)攪拌15分鐘。加入POCl3(83.3g)，并繼續(xù)攪拌10分鐘。分批加入N-〔2-(苯基甲基)苯基〕甲酰胺(按照瑞士化學(xué)學(xué)報(bào)(HelvChim.Acta)47(5)1163-72(1964)中所述制備)(37.2g)。混合物在60-70℃攪拌30分鐘。分批加入另一部分N-〔2-(苯基甲基)苯基〕甲酰胺(74.3g)，并將反應(yīng)混合物在100℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻并去除對(duì)-二甲苯層。緩慢加入水(990ml)。將反應(yīng)混合物在冰水上冷卻。將KOH(1073g)的水(2200ml)溶液于2小時(shí)內(nèi)加入。在15分鐘內(nèi)逐滴加入CH2Cl2(500ml)并將混合物劇烈攪拌。有機(jī)層被分離。水層用CH2Cl2提取2次。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，濾去并將溶液蒸發(fā)。殘留物通過蒸餾提純，產(chǎn)生混合級(jí)分。該混合級(jí)分通過蒸餾再提純兩次，產(chǎn)生1.4g11H-二苯并〔b，e〕氮雜(中間產(chǎn)物9)。b)將中間產(chǎn)物9(116g)在甲醇(1000ml)中的混合物用鈀/活性炭(10％，17.7g)作為催化劑氫化。在氫吸收(1eg)后，濾去催化劑并將濾出液蒸發(fā)。殘留物在DIPE(80％)中攪拌，濾出沉淀物并在真空中在45℃干燥24小時(shí)，產(chǎn)生88.1g(75.7％)6，11-雙氫-5H-二苯并〔b，e〕-氮雜(中間產(chǎn)物10)。以類似方式制備下列物質(zhì)3-氯-6，11-二氫-5H-二苯并〔b，e〕氮雜(中間產(chǎn)物11)；和2-氯-6，11-二氫-5H-二苯并〔b，e〕氮雜(中間產(chǎn)物12)。c)將溴(1.3ml)逐滴加入中間產(chǎn)物10(5g)在乙酸(12ml)中的混合物中，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，殘留物用NH4OH(10％)洗滌并溶于CH2Cl2中，有機(jī)層用Na2SO4干燥，濾去并蒸發(fā)。殘留物通過快速層析在硅凝膠上提純(洗脫液己烷/EtOAc9/1)。收集純級(jí)分并蒸發(fā)，產(chǎn)生4g(56％)2-溴-6，11-2氫-5H-二苯并〔b，e〕氮雜(中間產(chǎn)物13)。實(shí)施例5a)將溶于乙酸酐(100ml)中的2-氨基-6-氯苯甲酸(25g)在120℃攪拌2小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫并過濾。沉淀物用水和Na2CO3(10％)洗滌并溶于CH2Cl2中。該溶液用Na2SO4干燥，過濾去并蒸發(fā)。殘留物從苯中結(jié)晶兩次，產(chǎn)生13g(46％)5-氯-2-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；熔點(diǎn)(mp.)148.7℃(中間產(chǎn)物14)。b)將中間產(chǎn)物14(20g)溶于四氫呋喃(200ml)中并將混合物在冰水浴上N2氣下冷卻。逐滴加入四氫呋喃(100ml)中的溴化苯基鎂(phenylmagnesiumbromide)(34ml)并將混合物在10℃攪拌1小時(shí)。將該混合物用水和HCl(2N)淬滅并用CH2Cl2提取2次。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并將濾過液蒸發(fā)。殘留物通過短開放柱層析在硅膠上提純(洗脫液CH2Cl2)。收集純級(jí)分并蒸發(fā)，產(chǎn)生24.5g(87％)N-(2-苯甲酰-3-氯苯基)-乙酰胺(中間產(chǎn)物15)。c)將中間產(chǎn)物15(20g)溶于乙酸(700ml)和鹽酸(175ml)中并攪拌和回流6小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)溶劑。殘留物分配在CH2Cl2和10％Na2CO3溶液之中。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾和蒸發(fā)。殘留物從DIPE/EtOAc結(jié)晶，產(chǎn)生10.5g(62％)(2-氨基-6-氯苯基)苯基甲酮；熔點(diǎn)191.5℃(中間產(chǎn)物16)。d)將中間產(chǎn)物16(10.5g)和水合肼(8.8ml)溶于1，2-乙二醇(200ml)中并將混合物在200℃攪拌2小時(shí)。將該混合物冷卻至60℃，加入KOH(5.1g)并將混合物在200℃攪拌過夜。將該混合物冷卻至室溫并分配在水和CH2Cl2之中。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，產(chǎn)生9g(90％)三-氯-2-(苯基甲基)-苯胺(中間產(chǎn)物17)。e)將溶于甲酸(100ml)中的中間產(chǎn)物17(10g)的混合物攪拌并回流2小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并將溶劑蒸發(fā)。向殘留物加入Na2CO3(10％)并將此水性混合物用CH2Cl2提取2次。有機(jī)層在Na2SO4上干燥，過濾和蒸發(fā)，產(chǎn)生9.6g(85％)N-〔3-氯-2-(苯基甲基)苯基〕甲酰胺(中間產(chǎn)物18)。f)從中間產(chǎn)物18開始，按照實(shí)施例4中描述的方法制備1-氯-6，11-二氫-5H-二苯并〔b，e〕氮雜(中間產(chǎn)物19)。類似地，制備6，11-二氫-4-甲基-5H-二苯并〔b，c〕氮雜(中間產(chǎn)物20)。實(shí)施例6a)在N2氣下將1，2-二氯乙烷中的3-溴苯胺(20g)溶液逐滴加入在冰上冷卻的在1，2-二氯乙烷中的BCl3/二甲苯(128ml)溶液中。還加入在1，2-二氯乙烷中的氰苯(12g)和AlCl3(17g)并將反應(yīng)物攪拌和回流過夜。冷卻該混合物，在攪拌下加入冰/HCl(2N)并將混合物攪拌和在80℃加熱30分鐘。將該混合物冷卻，用水稀釋并用CH2Cl2提取。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾和蒸發(fā)。殘留物經(jīng)短開放柱層析在硅膠上提純(洗脫液己烷/CH2Cl2/EtOAc6/3/1)。收集純級(jí)分并蒸發(fā)，產(chǎn)生13g(41％)(4-溴-2-氨基苯基)苯基-甲酮(中間產(chǎn)物21)。b)從中間產(chǎn)物21開始，制備3-溴-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜(中間產(chǎn)物22)，使用類似于實(shí)施例5d，5e和5f中描述的從中間產(chǎn)物16制備中間產(chǎn)物19的方法。類似地，制備下列物質(zhì)6，11-二氫-3-甲基-5H-二苯并〔b，e〕氮雜(中間產(chǎn)物23)。6，11-二氫-2-甲基-5H-二苯并〔b，e〕氮雜(中間產(chǎn)物24)；6，11-二氫-10-甲基-5H-二苯并〔b，e〕氮雜(中間產(chǎn)物25)，和6，11-二氫-8-甲基-5H-二苯并〔b，e〕氮雜(中間產(chǎn)物26)。實(shí)施例7將2-〔〔(4-氯苯基)甲基〕氨基〕苯甲醇(6.7g)(按照英國(guó)化學(xué)會(huì)志，化學(xué)通迅(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)1989(1)，44-5中描述制備)在N2氣下冷卻至-40℃。逐滴加入硫酸(35ml)保持溫度在約-10℃并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物倒入冰水中并小心地用KOH堿化。將混合物過濾并用水和CH2Cl2洗滌沉淀。對(duì)濾過液和洗出液進(jìn)行提取，用Na2SO4干燥，過濾和蒸發(fā)，產(chǎn)生5.8g(95％)9-氯-6，11-二氫-5H-二苯并〔b，e〕氮雜(中間產(chǎn)物27)。類似地，制備3-氟-6，11-二氫-5H-二苯并〔b，e〕氮雜(中間產(chǎn)物28)。實(shí)施例8將3-苯基-2-(苯基磺?；?氧氮雜環(huán)丙烷(18.7g)分批加入中間產(chǎn)物10(7g)在CHCl3(120ml)中的溶液并隨后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并通過短開放柱層析在硅膠上提純殘留物(洗脫液CH2Cl2/CH3OH97.5/2.5)。收集純級(jí)分并蒸發(fā)，產(chǎn)生10g(80％)11H-二苯并〔b，e〕氮雜，5-氧化物；熔點(diǎn)109.2℃(中間產(chǎn)物29)。步驟2將CH2Cl2(1282ml)中的中間產(chǎn)物10(50g)溶液攪拌并冷卻至±10℃。在＜15℃下逐滴加入CH2Cl2(2430ml)中的間氯過苯甲酸(115.6)溶液。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。該混合物依次用10％Na2SO3水溶液(1升)和5％Na2CO3水溶液提取。干燥有機(jī)相，過濾，并將溶液蒸發(fā)，產(chǎn)生53.5g(定量產(chǎn)量)11H-二苯并〔b，e〕氮雜，5-氧化物(中間產(chǎn)物29)。類似于步驟2，制備下列中間產(chǎn)物11-亞甲基-11H-二苯并〔b，c〕氮雜，5-氧化物(中間產(chǎn)物73)；2，3-二甲基-11H-二苯并〔b，c〕氮雜，5-氧化物(中間產(chǎn)物74)；3-氯-2-甲基-11H-二苯并〔b，c〕氮雜，5-氧化物(中間產(chǎn)物75)。下列表1中的化合物與步驟1類似地制備。表1</tables>B.式(I)的化合物的制備實(shí)施例9將甲苯(60ml)中的N，N-二乙基-2-丙烯-1-胺(3ml)與中間產(chǎn)物29(2.7g)的混合物在100℃攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物通過快速層析在硅膠上提純(洗脫液CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集純級(jí)分并蒸發(fā)。將含有游離堿(±)-順-2，3，3a，8-四氫-N，N-二甲基二苯并〔c，f〕異噁唑并〔2，3-a〕-氮雜-2-甲胺(化合物59)的殘留物在室溫下C2H5OH中轉(zhuǎn)變?yōu)椴菟猁}(1∶1)，產(chǎn)生2.6g(52％)(±)-順-2，3，3a，8-四氫-N，N-二甲基二苯并〔c，f〕異噁唑并-〔2，3-a〕氮雜-2-甲脂乙二酸酯(1∶1)；熔點(diǎn)139.5℃(化合物1)。實(shí)施例10a)按照與實(shí)施例9中相同的方法，但使用4-甲基-2-戊酮作為溶劑，制備(±)-順-2，3，3a，8-四氫-2-(1-吡咯烷基-甲基)-二苯并[c，f]異噁唑[2，3-a]氮雜乙二酸鹽(1∶1)；熔點(diǎn)，167.2℃(化合物2)。b)按照與實(shí)施例9中相同的方法，但使用四氫呋喃作為溶劑，制備(±)-順-10，11-二氯-2，3，3a，8-四氫-N，N，5-三甲基二苯并[c，f]異噁唑并-[2，3-a]氮雜-2-甲胺；熔點(diǎn)，103.2℃(化合物98)。實(shí)施例11使用與實(shí)施例9中相同的方法，但在無溶劑情況下在100℃于Parr氏壓力容器(ParrPressureVessel)中攪拌起始物質(zhì)過夜，制備(±)-(順+反)-2，3，3a，8-四氫-N，N，3a-三甲基二苯并[c，f]異噁唑并[2，3-a]氮雜-2-甲胺(化合物3)。實(shí)施例12將實(shí)施例9制備的化合物59(化合物1的游離堿形式)轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽(1∶1)，作法是將富馬酸的乙醇溶液(0.215g/ml)逐滴加入在冰浴上冷卻的乙醇(8ml)和乙醚(30ml)中的游離堿形式的混合物中實(shí)現(xiàn)的。將所形成的沉淀物濾出并在真空中干燥，產(chǎn)生1g(71％)(±)-順-2，3，3a，8-四氫-N，N-二甲基-二苯并[c，f]異噁唑并[2，3-a]氮雜-2-甲胺(E)-2-丁二酸鹽(1∶1)；熔點(diǎn)，148.9℃(化合物4)。實(shí)施例13a)按照實(shí)施例9制備的化合物59(化合物1的游離堿形式)通過柱層析在手征性纖維素(Chiralcel)OJ柱(Daicel，250g，20μm，長(zhǎng)度23cm；在200nm處檢測(cè)；流速40ml/分；洗脫液己烷/乙醇80/20；注射量25ml)上分離并提純。1)收集所要的(A-順)一級(jí)分，并將溶液蒸發(fā)。殘留物(6.8g)溶于乙醇(50ml)，在室溫?cái)嚢璨⒂貌菟?2.94g)在乙醇(50ml)中的溶液轉(zhuǎn)化為草酸鹽。所要的化合物結(jié)晶出來并濾出和干燥，產(chǎn)生5.5g(24.7％)(±)-(A-順)-2，3，3a，8-四氫-N，N-二甲基二苯并[c，f]異噁唑并-[2，3-a]氮雜-2-甲胺乙二酸酯(1∶1)；熔點(diǎn)167.0℃(化合物5)。2)所要的(B-順)一級(jí)分按照與(A-順)-級(jí)分相似的方法處理，產(chǎn)生3.4g(15.2％)(-)-(B-順)-2，3，3a，8-四氫-N，N-二甲基-二苯并-[c，f]異噁唑并-[2，3-a]氮雜-2-甲胺乙二酸酯(1∶1)；熔點(diǎn)152.4℃(化合物6)b)按照實(shí)施例9制備的化合物1通過層析法在Chiralcel(手征性纖維素)OJ柱(Daicel，250g，20μm，長(zhǎng)度23cm；在200nm測(cè)定；流速40ml/分；洗脫液己烷/乙醇80/20；注射化合物1(0.55g)溶于n-己烷/乙醇中(1∶1)(50ml)；注射量20ml；濃度11.00mg/ml)上分離和提純。收集所要的兩個(gè)級(jí)分組(1)和(2)并蒸發(fā)去除其溶劑，產(chǎn)生0.2g(47.5％)(A-順)-2，3，3a，8-四氫-N，N-二甲基二苯并[c，f]異噁唑并-[2，3-a]氮雜-2-甲胺(化合物7)和0.19g級(jí)分(2)。級(jí)分(2)含有可通過反相柱層析在RP-KromasilC-18(1英寸；洗脫液(0.2％NH4OAc水溶液)/CH3OH30/70)上分離的雜質(zhì)(20％)。收集純級(jí)分并在室溫蒸發(fā)有機(jī)溶劑。水基殘留物用CHCl3提取。蒸發(fā)分離出的有機(jī)層，產(chǎn)生0.110g(26.1％)(B-順)-2，3，3a，8-四氫-N，N-二甲基二苯并[c，f]異噁唑并-[2，3-a]氮雜-2-甲胺(化合物8)。實(shí)施例14將按照實(shí)施例1的方法制備的(±)-順-2-[2，3，3a，8-四氫二苯并[c，f]異噁唑并[2，3-a]氮雜-2-基)-甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(4g)和水合肼(0.5ml)在乙醇(80ml)中的混合物于80℃攪拌4小時(shí)。沉淀物被濾出并通過開柱層析在硅膠上提純(洗脫液CH2Cl2/2-丙酮8/2)。收集純級(jí)分并蒸發(fā)。殘留物在室溫下C2H5OH中轉(zhuǎn)化為草酸鹽(1∶1)。殘留物(0.8g)通過柱層析在硅膠上提純(洗脫液CH2Cl2/CH3OH97.5/2.5至95/5)。收集純級(jí)分并蒸發(fā)，產(chǎn)生0.6g(22％)(±)-順-2，3，3a，8-四氫二苯并[c，f]異噁唑并-[2，3-a]氮雜-2-甲胺(化合物9)。實(shí)施例15將按照實(shí)施例9的方法制備的(±)-順-2，2，2-三氟-N-甲基-N-[2，3，3a，8-四氫二苯并[c，f]異噁唑[2，3-a]氮雜-2-基)甲基]乙酰胺和氫氧化鈉(1.06g)的混合物在甲醇(60ml)和水(12ml)中在60℃攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘留物用水稀釋并用CH2Cl2提取。有機(jī)層用Na2SO4干燥，濾出并蒸發(fā)。殘留物(3.9g)通過短開柱層析在硅膠上提純(洗脫液CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集純級(jí)分并蒸發(fā)。殘留物在室溫下在C2H5OH中轉(zhuǎn)化為草酸鹽(1∶1)，產(chǎn)生3.2g(82％)(±)-順-2，3，3a，8-四氫-N-甲基二苯并[c，f]-異噁唑并[2，3-a]氮雜-2-甲胺乙二酸鹽(1∶1)；熔點(diǎn)134.0℃(化合物10)。實(shí)施例16在甲苯(1000ml)中的中間產(chǎn)物29(54.5g)和N，N-二甲基-2-丙烯-1-胺(35.8g)的混合物在100℃攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。殘留物通過柱層析在硅膠上提純(洗脫液CH2Cl2/CH3OH97/3)。收集所要的級(jí)分并蒸發(fā)掉溶劑。殘留物通過柱層析在手征性纖維素OJ上提純并拆分為其對(duì)映異構(gòu)體(洗脫液己烷/乙醇90/10)。收集純級(jí)分并蒸發(fā)掉溶劑。殘留物溶于乙醇(100ml；p.a.)并通過加入(-)-(S)-蘋果酸(9g)轉(zhuǎn)化為(S)-蘋果酸鹽(1∶1)將混合物攪拌過夜并將產(chǎn)生的沉淀物濾出，干燥，在乙醇(100ml)中攪拌，用DIPE洗滌，干燥，產(chǎn)生18.8g(+)-(A-順)-2，3，3a，8-四氫-N，N-二甲基二苯并[c，f]異噁唑并[2，3-a]氮雜甲胺(S)-羥丁二酸鹽(1∶1)；熔點(diǎn)，154.2℃；α＝50.41°，在20℃，對(duì)于100.58mg在10ml甲醇中的溶液(化合物58)。實(shí)施例17將(+)-(R)-蘋果酸(0.67g)在10ml乙醇中的溶液加至化合物59在10ml乙醇中的溶液中，在室溫?cái)嚢琛Ｊ巩a(chǎn)生的清亮溶液結(jié)晶出來。濾出沉淀物并干燥(真空；50℃；24小時(shí))該級(jí)分從乙醇(15ml)重結(jié)晶，濾出和干燥(真空；50℃)，產(chǎn)生0.76g(±)-順-2，3，3a，8-四氫-N，N-二甲基二苯并[c，f]異噁唑并[2，3-a]氮雜甲胺(R)-羥丁二酸鹽(1∶1)(35.5％)；熔點(diǎn)138.6℃；在20℃對(duì)于10.10mg在10ml甲醇中的溶液，α＝13.86°(化合物57)。實(shí)施例18化合物58(2.1g)通過用氨水(在0℃)處理轉(zhuǎn)化為游離堿。將混合物用CH2Cl2(100ml)提取。干燥分離出的有機(jī)層，過濾并將濾過物與3-苯基-2-(基磺酰)氧氮雜環(huán)丙烷(1.3g)混合。該混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將殘留物通過柱層析在硅膠上提純(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)。殘留物在DIPE中研磨，過濾并干燥，產(chǎn)生0.85g(55％)(A-順)-2，3，3a，8-四氫-N，N-二甲基二苯并[c，f]異噁唑并[2，3-a]氮雜甲胺，N-氧化物-水化物；熔點(diǎn)170℃(化合物96)。表2到表6列出按照與上述實(shí)施例之一類似的方法制備的化合物表2</tables>表3R7和R8合在一起表4表5</tables>表6C.藥理學(xué)實(shí)施例實(shí)施例19“大鼠mCPP試驗(yàn)”大鼠用試驗(yàn)化合物以0.0025mg/kg-40mg/kg體重的劑量處理，預(yù)試驗(yàn)時(shí)間T為5-480分鐘，試驗(yàn)前15分鐘靜脈注射1mg/kgmCPP(間氯苯哌嗪)。在預(yù)試驗(yàn)時(shí)間T過去后，處理過的大鼠接受如藥物研究與進(jìn)展(DrugDev，Res)18，119-144(1989)中所述的“大鼠空?qǐng)鲈囼?yàn)”(OpenFieldTestonRats)，但使用紅外線光源代替Kleverlux(12V/20W)光源。將40％受試大鼠顯示出對(duì)mCPP誘導(dǎo)的作用的抑制(即mCPP拮抗作用)的劑量定義為活性劑量。被測(cè)化合物的活性范圍通過HAD(最高活性劑量)對(duì)LAD(最低活性劑量)的比率來測(cè)定。在預(yù)試驗(yàn)時(shí)間T為60分鐘時(shí)，序號(hào)1，4-7，10，15，18，25，26，30，39，57，58，77，84，89和91的化合物比率(HAD對(duì)LAD)為16或更高。也是在預(yù)試驗(yàn)時(shí)間T為60分鐘時(shí)，序號(hào)2，8，11-14，16，19，21，23，24，27，29，35，42-45，47，48，52，54，55，59-62，65-75，78，79，87，88，90和92-94的化合物在至少一個(gè)被試劑量上顯示mCPP拮抗作用。實(shí)施例20對(duì)5-HT2A和5-HT2C受體的體外結(jié)合親和性式(I)的化合物與5-HT2A和5-HT2C受體的相互作用在體外放射性配體結(jié)合試驗(yàn)中測(cè)定。概言之，將對(duì)受體有高結(jié)合親和性的低濃度的放射性配體與富含特定受體的組織樣本(1至5mg組織)在緩沖液(0.2至5ml)中溫育。在溫育中，放射性配體與受體結(jié)合。當(dāng)達(dá)到結(jié)合平衡時(shí)，將受體結(jié)合的放射性與未結(jié)合的放射活性分開，并計(jì)數(shù)受體結(jié)合活性。被測(cè)化合物與受體的相互作用在競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)中測(cè)定。將不同濃度的被測(cè)化合物加入到含組織標(biāo)本和放射性配體的溫育混合物中。放射性配體的結(jié)合受被測(cè)化合物的抑制與其結(jié)合親和性和其濃度成正比。5-HT2A結(jié)合親和性使用的放射性配體是3H-酮色林，使用的組織是大鼠額葉皮質(zhì)。在10-8M的試驗(yàn)濃度，序號(hào)1-5，7，9，10，12-14，16-20，27，30，31，33-35，39，42，45，52，54，57-59，62-64，67，68，70-72，74，77，79，82，84，87，88，89，91，96，97，100，101和108的化合物產(chǎn)生大于40％的5-HT2A受體抑制。在10-7M的試驗(yàn)濃度，序號(hào)6，8，22，32，36-38，43，46，55，61，65，76，80，86，92-94，98，99，105和107的化合物產(chǎn)生大于40％的5HT2A受體抑制。其它化合物或未被測(cè)定，或在10-7M的試驗(yàn)濃度產(chǎn)生小于40％的5-HT2A受體抑制。5-HT2C結(jié)合親和性使用的放射性配體是3H-美舒麥角，使用的組織是豬脈絡(luò)叢。在10-8M的試驗(yàn)濃度，序號(hào)1-3，5，7，9-19，21，22，24-27，29，30，33-35，42，52，54，57-59，64，66，68，70-72，74，77，79，80，82，84，86-93，96，98，100，101和108的化合物產(chǎn)生大于40％的5-HT2C抑制。在10-7M的試驗(yàn)濃度，序號(hào)4，6，8，20，23，31，32，38，39，41，45，55，61-63，65，67，75，76，81，94，95，99，107和113的化合物產(chǎn)生大于40％的5HT2C受體抑制。其它化合物或未被測(cè)定，或在10-7M試驗(yàn)濃度產(chǎn)生小于40％的5-HT2C受體抑制。D.組合物實(shí)施例所有這些實(shí)施例中使用的“活性成分”(A.I.)指式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，立體化學(xué)異構(gòu)體形式或其N-氧化物形式。實(shí)施例21口服滴劑將500克A.I.(活性成分)在60-80℃溶于0.5L2-羥基丙酸和1.5L聚乙二醇。在冷卻至30-40℃后加入35L聚乙二醇并將混合物充分?jǐn)嚢琛Ｈ缓蠹尤?.5L純水中的1750克糖精鈉溶液，并且在攪拌下加入2.5L可可調(diào)味香料以及適量的聚乙二醇至容積為50L，產(chǎn)生含10mg/ml活性成分的口服滴劑溶液。將所產(chǎn)生的溶液裝填入適當(dāng)?shù)娜萜髦?。?shí)施例22口服溶液將9克4-羥基苯甲酸甲酯和1克4-羥基苯甲酸丙酯溶于4L沸騰的純水中。在3L此溶液中先溶解10克2，3-二羥基丁二酸并隨后溶解20g活性成分。后一溶液與前一溶液的剩余部分合并并向其中加入12L1，2，3-丙三醇和3L山梨醇70％溶液。將40g糖精鈉溶于0.5L水中并加入2ml覆盆子香精和2ml鵝莓香精。后一溶液與前者合并，加適量水至容量為20L，以產(chǎn)生含每茶匙(5ml)5mg活性成分的口服溶液。將產(chǎn)生的溶液裝入適當(dāng)?shù)娜萜髦?。?shí)施例23薄膜包衣的片劑片劑核心的制備將100克活性成分，570克乳糖和200克淀粉充分混合，并隨后用在約200ml水中的5克十二烷基硫酸鈉和10克聚乙烯吡咯烷酮的溶液濕潤(rùn)。將濕粉末狀混合物過篩，干燥并再過篩。然后加入100克微晶纖維素和15克氫化的植物油。將整個(gè)混合物充分混合并壓成片劑，產(chǎn)生10,000片劑，每片含10mg活性成分。包衣向10克甲基纖維素在75ml變性酒精中的溶液中加入5克乙基纖維素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。將10克聚乙二醇融化并溶于75ml二氯甲烷中。將后一溶液加至前一溶液中并隨后加入2.5克硬脂酸鎂，5克聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃縮色素懸液并將整個(gè)混合物均化。在一個(gè)包衣裝置中將片劑核心用如此獲得的混合物包衣。實(shí)施例24可注射溶液將1.8克4-羥基苯甲酸甲酯和0.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶于約0.5L沸騰的注射用水中。冷卻至約50℃后在攪拌下加入4克乳酸，0.05克丙烯二醇和4克活性成分。將該溶液冷卻至室溫并用注射用水補(bǔ)充至1L，產(chǎn)生含4mg/ml活性成分的溶液。該溶液通過濾過滅菌并裝入滅菌容器中。權(quán)利要求1.式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)體形式，以及其N-氧化物形式，其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；三鹵甲基羰基；用羥基，C1-6烷氧基，羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-6烷基；或R1和R2與它們所連接的氮原子一起可形成一個(gè)嗎啉基環(huán)或下列式的基團(tuán)其中R15，R16，R17和R18各自獨(dú)立地為氫，鹵素，三氟甲基，或C1-6烷基；m為1，2或3；R19，R20，R21和R22各自獨(dú)立地為氫，或C1-6烷基；或R21和R22一起可形成一個(gè)二價(jià)基C4-5鏈烷二基；R23是氫，C1-6烷基；C1-6烷基羰基；三鹵甲基羰基；C1-6烷氧基羰基；芳基；二(芳基)甲基；用羥基，C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-6烷基；R3，R4，R5，R6，R9，R10，R11和R12各自獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，硝基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰基氨基，氨基磺?；?，單-或二(C1-6烷基)氨基磺酰基；C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基；R7和R8各自獨(dú)立地為氫，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基或R7和R8在一起可形成單-或二(氰基)亞甲基；一種式為-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-O-(CH2)2-O-，-O-(CH2)3-O-的二價(jià)基；或與它們所連接的碳原子一起，形成一個(gè)羰基；或R7和R8在一起可形成亞甲基；R13為氫，C1-6烷基或三氟甲基；R14為氫，C1-6烷基，氰基或三氟甲基；n為0，1，2，3，4，5，或6；芳基為苯基；或以選自鹵素，羥基，C1-6烷基和三氟甲基的1，2或3個(gè)取代基取代的苯基。2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R7和R8各自獨(dú)立地為氫或甲基，或R7和R8在一起形成亞甲基或氰亞甲基。3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R15為氫或甲基。4.按照權(quán)利要求3的化合物，其中R14為氫，氰基或甲基。5.按照權(quán)利要求4的化合物，其中芳香取代基R4，R5和R11各自獨(dú)立地選自氫，氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；其余的芳香取代基為氫。6.按照權(quán)利要求5的化合物，其中n為1或2，R1是氫或甲基并且R2是甲基。7.按照權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為順-2，3，3a，8-四氫-N，N-二甲基二苯并[c，f]異噁唑并[2，3-a]氮雜-2-甲胺；或順-2，3，3a，8-四氫-N-甲基二苯并[c，f]異噁唑并[2，3-a]氮雜-2-甲胺，其立體化學(xué)異構(gòu)形式和它們的藥學(xué)上可接受的鹽，以及它們的N-氧化物形式。8.一種組合物，它包含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的治療有效量的化合物。9.制備權(quán)利要求8的組合物的方法，其中一種藥學(xué)上可接受的載體與治療有效量的權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)中的化合物密切混合。10.權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)中的化合物作為藥物的應(yīng)用。11.式(II)的化合物，其中R3至R13按照權(quán)利要求1中的定義，以及其酸或堿加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。12.一種制備權(quán)利要求11的化合物的方法，其特點(diǎn)在于將R3至R13按照權(quán)利要求1中定義的式(IV)的中間產(chǎn)物用適當(dāng)?shù)难趸瘎┭趸?3.一種制備權(quán)利要求1中所要求的化合物的方法，其特征在于a)式(III)的親二烯體與式(II)的中間產(chǎn)物反應(yīng)其中中間產(chǎn)物(II)和(III)中R1至R14和n按照權(quán)利要求1中定義。b)按照領(lǐng)域公知的轉(zhuǎn)化方法，將式(I)的化合物互相轉(zhuǎn)化，并且如果需要，進(jìn)一步將式(I)的化合物通過用酸處理轉(zhuǎn)化為治療上有活性的非毒性酸加成鹽，或通過用堿處理轉(zhuǎn)化為治療上有活性的非毒性堿加成鹽，或反過來，通過用堿處理轉(zhuǎn)化酸加成鹽形式為游離堿，或通過用酸處理轉(zhuǎn)化堿加成鹽形式為游離酸；以及，如果需要，制備其立體化學(xué)異構(gòu)體形式或N-氧化物形式。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其藥物學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)形式，及其N-氧化物形式。在式(I)中R文檔編號(hào)C07D498/04GK1162313SQ95195969公開日1997年10月15日申請(qǐng)日期1995年10月25日優(yōu)先權(quán)日1994年11月2日發(fā)明者V·K·西彼多,F·J·弗南狄茲-蓋狄爾,J·I·安德魯斯·吉爾,T·F·米爾特,P·吉洛皮提蓋申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司