專利名稱：苯并異噁唑衍生物和含有它們的農(nóng)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其可能的E/Z異構(gòu)體和其E/Z異構(gòu)體的混合物
其中a)X是CH，Z是氧和W是OR1；或b)X是氮，Z是氧和W是OR1；或c)X是氮，Z是氧、硫或亞砜(SO)和W是NHR1；以及其它的取代基具有如下定義R1是C1-C4烷基；C3-C4鏈烯基；C3-C4炔基；R2是H，C1-C4烷基；鹵代-C1-C4烷基；環(huán)丙基；C1-C4烷氧基甲基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基或CN；R3和R4各自相互獨立地是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、Si(CH3)3、CF3或鹵素；n是0，1，2，3或4；R5是鹵素，C1-C4烷基，鹵代-C1-C4烷基，未取代或一至四取代的C1-C4亞烷基二氧基，取代基選自C1-C4烷基和鹵素；CN，NO2，XR6，苯基或氯代苯基；X是O，O(C1-C4亞烷基)，(C1-C4亞烷基)O，S(O)m，S(O)m(C1-C4亞烷基)，(C1-C4亞烷基)S(O)m，或C1-C4亞烷基；m是0，1，或2；R6是C1-C6烷基；鹵代-C1-C6烷基；C3-C6環(huán)烷基；CN；C1-C4亞烷基-Si(C1-C4烷基)3；未取代或由1-3個鹵原子取代的C2-C6鏈烯基或C3-C6炔基，或一至五取代的芳基或雜環(huán)基，所述芳基或雜環(huán)基的取代基選自鹵素、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代-C1-C6烷氧基，和CN；或
和其中R7、R8、R9、R10和R11各自相互獨立地是氫、鹵素或C1-C4烷基；R12是氫或C1-C4烷基；和o是0，1，2或3。
本發(fā)明還涉及這些化合物和其E/Z異構(gòu)體的制備方法及應(yīng)用，涉及殺真菌劑和農(nóng)藥組合物，其活性成分選自所述的化合物和其E/Z異構(gòu)體，以及涉及所述組合物的制備和應(yīng)用。
在文獻中已經(jīng)提出某些甲氧基丙烯酸衍生物在農(nóng)藥組合物中可以用作殺蟲和殺真菌化合物。但是這些已知化合物的生物學(xué)性質(zhì)不能滿足有害生物防治和殺真菌劑領(lǐng)域的各種要求，因此就需要提供另外一些化合物，這些化合物具有殺有害生物性能的，特別是能防治昆蟲和有代表性的蜱螨目的螨，以及具有殺真菌性能，特別是防治植物致病的真菌。本目的在本發(fā)明中是通過應(yīng)用式I化合物來實現(xiàn)的。
一些式I化合物含有不對稱取代的碳原子，因此可以光學(xué)活性的形式得到這些化合物。因為存在烯烴和肟基雙鍵，還可以E和Z異構(gòu)體的形式得到這些化合物。另外，也可以得到化合物的atropo-異構(gòu)體。所以，應(yīng)該把式(I)理解為包括所有這些可能的異構(gòu)體形式以及它們的混合物，例如外消旋體和E/Z異構(gòu)體的任意混合物。
除非另有定義，在整個說明書中使用的通用術(shù)語如下文定義。
除非另有定義，含碳基團和化合物各自含有1-6個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子，更優(yōu)選含有1或2個碳原子。
烷基，其本身和其作為其它基團和化合物，如鹵代烷基、烷氧基和烷硫基的結(jié)構(gòu)單元時，或者是直鏈結(jié)構(gòu)，典型的是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基，或者是支鏈結(jié)構(gòu)，典型的是異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基或異辛基。
烯基，其本身和其作為其它基團和化合物，如鹵代烯基的結(jié)構(gòu)單元時，或者是直鏈結(jié)構(gòu)，典型的是乙烯基、1-甲基乙烯基、烯丙基或1-丁烯基，或者是支鏈結(jié)構(gòu)，典型的是異丙烯基。
炔基，其本身和其作為其它基團和化合物，如鹵代炔基的結(jié)構(gòu)單元時，或者是直鏈結(jié)構(gòu)，典型的是炔丙基、2-丁炔基或5-己炔基，或者是支鏈結(jié)構(gòu)，典型的是2-乙炔基丙基或2-炔丙基異丙基。
C3-C6環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
芳基是苯基或萘基，優(yōu)選苯基。
雜環(huán)基表示含有1-3個選自N，O和S的雜原子的5-7元芳族或非芳族環(huán)，含有氮原子作為雜原子的芳族5-或6-元環(huán)，和在一些情況下，還進一步含有雜原子，優(yōu)選含有氮或硫，最優(yōu)選氮。
亞烷基二氧基是-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2CH2O-或-OCH2CH2CH2CH2O-。
鹵素，其本身和其作為其它基團和化合物，如鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代烯基和鹵代炔基的結(jié)構(gòu)單元時，是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟或氯，最優(yōu)選氟。
鹵素取代的含碳基團和化合物如鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代烯基或鹵代炔基，可以是部分鹵代的或是全鹵代的。在全鹵代的情況下，鹵素取代基可以相同或不同。鹵代烷基本身和其作為其它基團和化合物，如鹵代環(huán)烷基和鹵代烯基的結(jié)構(gòu)單元時的典型實例是，被1-3個氟、氯和/或溴原子取代的甲基，如CHF2或CF3；乙基，被1-5個氟、氯和/或溴原子取代，典型的是CH2CF3、CF2CF3、CF2CCl3、CF2CHCl2、CF2CHF2、CF2CFCl2、CF2CHBr2、CF2CHClF、CF2CHBrF或CClFCHClF；丙基或異丙基，被1-7個氟、氯和/或溴原子取代，典型的是CH2CHBrCH2Br、CF2CHFCF3、CH2CF2CF3或CH(CF3)2；以及丁基或其異構(gòu)體，被1-9個氟、氯和/或溴原子取代，典型的是CF(CF3)CHFCF3或CH2(CF2)2CF3。典型的鹵代烯基是CH2CH＝CHCl、CH2CH＝CCl2、CH2CF＝CF2或CH2CH＝CHCH2Br。典型的鹵代炔基是CH2C≡CF、CH2C≡CCH2Cl、CF2CF2C≡CCH2F。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)優(yōu)選的實施方案是-式(Ia)化合物
其中R1是C1-C4烷基；R2是H，C1-C4烷基；鹵代-C1-C4烷基；環(huán)丙基；C1-C4烷氧基甲基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基或CN；R3和R4各自相互獨立地是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、Si(CH3)3、CF3或鹵素；n是0，1，2，3或4；R5是鹵素，C1-C4烷基，鹵代-C1-C4烷基，未取代或一至四取代的C1-C4亞烷基二氧基，取代基選自C1-C4烷基和鹵素；CN；NO2或XR6；X是O，O(C1-C4亞烷基)，(C1-C4亞烷基)O，S(O)m，S(O)m(C1-C4亞烷基)，(C1-C4亞烷基)S(O)m，或C1-C4亞烷基；m是0，1，或2；R6是C1-C6烷基；鹵代-C1-C6烷基；C3-C6環(huán)烷基；未取代或由1-3個鹵原子取代的C2-C6鏈烯基或C3-C6炔基，未取代的或一至五取代的芳基或雜環(huán)基，所述芳基或雜環(huán)基的取代基選自鹵素、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代-C1-C6烷氧基，和CN；或
和其中R7、R8、R9、R10和R11各自相互獨立地是氫、鹵素或C1-C4烷基；R12是氫或C1-C4烷基；和o是0，1，2或3。[亞組Ia]還有-式(Ib)化合物
其中R1是C1-C4烷基；R2是H，C1-C4烷基；鹵代-C1-C4烷基；環(huán)丙基；C1-C4烷氧基甲基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基或CN；R3和R4各自相互獨立地是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、Si(CH3)3、CF3或鹵素；n是0，1，2，3或4；R5是鹵素，C1-C4烷基，鹵代-C1-C4烷基，未取代或一至四取代的C1-C4亞烷基二氧基，取代基選自C1-C4烷基和鹵素；CN；NO2或XR6，苯基或氯代苯基；X是O，O(C1-C4亞烷基)，(C1-C4亞烷基)O，S(O)m，S(O)m(C1-C4亞烷基)，(C1-C4亞烷基)S(O)m，或C1-C4亞烷基；m是0，1，或2；R6是C1-C6烷基；鹵代-C1-C6烷基；C3-C6環(huán)烷基；CN；C1-C4亞烷基-Si(C1-C4烷基)3；未取代或由1-3個鹵原子取代的C2-C6鏈烯基或C3-C6炔基，或一至五取代的芳基或雜環(huán)基，所述芳基或雜環(huán)基的取代基選自鹵素、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代-C1-C6烷氧基和CN；或
和其中R7、R8、R9、R10和R11各自相互獨立地是氫、鹵素或C1-C4烷基；R12是氫或C1-C4烷基；和o是0，1，2或3。[亞組Ib]還有-式(Ic)化合物
其中R1是C1-C4烷基；Z是氧、硫或亞砜；R2是H，C1-C4烷基；鹵代-C1-C4烷基；環(huán)丙基；C1-C4烷氧基甲基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基或CN；R3和R4各自相互獨立地是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、Si(CH3)3、CF3或鹵素；n是0，1，2，3或4；R5是鹵素，C1-C4烷基，鹵代-C1-C4烷基，未取代或一至四取代的C1-C4亞烷基二氧基，取代基選自C1-C4烷基和鹵素；CN；NO2或XR6；X是O，O(C1-C4亞烷基)，(C1-C4亞烷基)O，S(O)m，S(O)m(C1-C4亞烷基)，(C1-C4亞烷基)S(O)m，或C1-C4亞烷基；m是0，1，或2；R6是C1-C6烷基；鹵代-C1-C6烷基；C3-C6環(huán)烷基；CN；C1-C4亞烷基-Si(C1-C4烷基)3；未取代或由1-3個鹵原子取代的C2-C6鏈烯基或C3-C6炔基，或一至五取代的芳基或雜環(huán)基，所述芳基或雜環(huán)基的取代基選自鹵素、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代-C1-C6烷氧基和CN；或
和其中R7、R8、R9、R10和R11各自相互獨立地是氫、鹵素或C1-C4烷基；R12是氫或C1-C4烷基；和o是0，1，2或3。[亞組Ic]進一步優(yōu)選的實施方案是(1)式(I)或(Ia)化合物，其中R1是C1-2烷基，優(yōu)選甲基；(2)式(I)或(Ia)化合物，其中R2是H，C1-C4烷基，鹵代-C1-C4烷基，環(huán)丙基，C1-C4烷硫基或CN；優(yōu)選C1-C2烷基，鹵代-C1-C2烷基，環(huán)丙基，C1-C2烷硫基或CN；最優(yōu)選C1-C2烷基，鹵代甲基，環(huán)丙基，甲硫基或CN；(3)式(I)或(Ia)化合物，其中R3是氫、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、CN、NO2、CF3或鹵素，優(yōu)選氫、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、CF3或鹵素，最優(yōu)選氫、甲基、甲氧基、氯或氟；(4)式(I)或(Ia)化合物，其中R4是氫、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、CN、NO2、CF3或鹵素，優(yōu)選氫、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、CF3或鹵素，最優(yōu)選氫、甲基、甲氧基、氯或氟；(5)式(I)或(Ia)化合物，其中n是0、1、2或3，優(yōu)選0、1或2，最優(yōu)選0或1；(6)式(I)或(Ia)化合物，其中R5是鹵素、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、CN、NO2或XR6，優(yōu)選鹵素、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基或XR6，最優(yōu)選氟、氯、C1-C2烷基、鹵代C1-C2烷基或XR6；
(7)式(I)或(Ia)化合物，其中X是O、O(C1-C2亞烷基)、(C1-C2烷基)O、S(O)m、S(O)m(C1-C2亞烷基)、(C1-C2亞烷基)S(O)m或C1-C2亞烷基，優(yōu)選O、O(C1-C2亞烷基)、(C1-C2亞烷基)O或C1-C2烷基，最優(yōu)選O或O(亞甲基)；(8)式(I)或(Ia)化合物，其中m是0或1，優(yōu)選0；(9)式(I)或(Ia)化合物，其中R6是C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、環(huán)丙基、未取代或由1-3個鹵原子取代的C2-C4鏈烯基或C3-C4炔基，或一至五取代的芳基或雜環(huán)基，所述芳基或雜環(huán)基的取代基選自鹵素、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代-C1-C4烷氧基和CN；或
優(yōu)選C1-C2烷基、鹵代-C1-C2烷基、環(huán)丙基、未取代或由1-3個鹵原子取代的C2-C4鏈烯基或C3-C4炔基，或一至五取代的芳基或雜環(huán)基，所述芳基或雜環(huán)基的取代基選自鹵素、C1-C2烷基、鹵代-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、鹵代-C1-C2烷氧基和CN；或
最優(yōu)選甲基、鹵代甲基、未取代或由1-2個鹵原子取代的C2-C3鏈烯基或丙炔基，或者未取代的或一取代的苯基，取代基選自鹵素、甲基、鹵代甲基、甲氧基和CN；(10)式(I)或(Ia)化合物，其中R7是H或C1-C2烷基，優(yōu)選H或甲基，最優(yōu)選H；(11)式(I)或(Ia)化合物，其中R8是H或鹵素，優(yōu)選溴、氯或氟，最優(yōu)選氯或氟；(12)式(I)或(Ia)化合物，其中R9是H或鹵素，優(yōu)選溴、氯或氟，最優(yōu)選氯或氟；(13)式(I)或(Ia)化合物，其中R10是H或C1-C2烷基，優(yōu)選H；(14)式(I)或(Ia)化合物，其中R11是H或C1-C2烷基，優(yōu)選H；(15)式(I)或(Ia)化合物，其中R12是H或C1-C2烷基，優(yōu)選H；(16)式(I)或(Ia)化合物，其中o是0或1，優(yōu)選1；(17)式(I)或(Ia)化合物，其中R1是C1-C2烷基；R2是C1-C2烷基；鹵代-C1-C2烷基；環(huán)丙基；C1-C2烷硫基或CN；R3和R4各自相互獨立地是氫、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、CF3或鹵素；n是0，1或2；R5是鹵素，C1-C4烷基，鹵代-C1-C4烷基或XR6；X是O，O(C1-C2亞烷基)，(C1-C2亞烷基)O；R6是C1-C2烷基；鹵代-C1-C2烷基；環(huán)丙基；未取代或由1-3個鹵原子取代的C2-C4鏈烯基或C3-C4炔基，未取代的或一或二取代的苯基，所述苯基的取代基選自鹵素、C1-C2烷基、鹵代-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、鹵代-C1-C2烷氧基，和CN；或
R7是氫或甲基；R8和R9各自相互獨立地是溴、氯或氟；R10、R11和R12各自相互獨立地是氫或C1-C2烷基；和o是0或1；(17)式(I)或(Ia)化合物，其中R1是甲基；
R2是C1-C2烷基，鹵代甲基，環(huán)丙基，甲硫基或CN；R3和R4各自相互獨立地是氫、甲基、甲氧基、氯或溴；n是0或1；R5是氟，溴，C1-C2烷基，鹵代-C1-C2烷基或XR6；X是O或O(亞甲基)；和R6是甲基，鹵代甲基，未取代或由1-2個鹵原子取代的C2-C3鏈烯基或丙炔基，或者未取代的或一取代的苯基，所述苯基的取代基選自鹵素、甲基、鹵代甲基、甲氧基和CN；在本發(fā)明的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選的式(I)化合物和可能得到的其E/Z異構(gòu)體列于表3，4，5，6和7。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選的具體化合物是2-[[[(1-{1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]-α-(甲氧基亞甲基)苯乙酸甲酯(化合物3.1)，2-[[[(1-{6-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]-α-(甲氧基亞甲基)苯乙酸甲酯(化合物3.2)，2-[[[(1-{6-[(2，2-二氯環(huán)丙基)甲氧基]-1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]-α-(甲氧基亞甲基)苯乙酸甲酯(化合物3.3)，α-(甲氧基亞甲基)-2-[[[(1-{6-[3-(三氟甲基)芐氧基]-1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]苯乙酸甲酯(化合物3.4)，α-(甲氧基亞甲基)-2-[[[(1-{6-[2-丙烯氧基]-1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]苯乙酸甲酯(化合物3.5)，α-(甲氧基亞甲基)-2-[[[(1-{6-[2-丙炔氧基]-1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]苯乙酸甲酯(化合物3.6)，α-(甲氧基亞甲基)-2-[[[(1-{6-[4-(三氟甲基)芐氧基]-1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]苯乙酸甲酯(化合物3.7)，α-(甲氧基亞甲基)-2-[[[(1-{6-[2-(三氟甲基)芐氧基]-1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]苯乙酸甲酯(化合物3.8)，2-[[[(1-{5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]-α-(甲氧基亞甲基)苯乙酸甲酯(化合物3.9)，2-[[[(1-{6-[3，3-二氯-2-丙烯氧基]-1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]-α-(甲氧基亞甲基)苯乙酸酯(化合物3.10)和2-[[[(1-{6-[1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基]-1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]-α-(甲氧基亞甲基)苯乙酸甲酯的二種E/Z異構(gòu)體(化合物3.11A和3.11B)。
其中特別優(yōu)選的化合物是實施例P6，2-[[[(1-{1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]-α-(甲氧基亞甲基)苯乙酸甲酯(化合物3.1)和其E/Z異構(gòu)體，以及它們的5-氯-1，2-苯并異噁唑-3-基衍生物(化合物3.17)。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物及其E/Z異構(gòu)體的方法，該方法包括優(yōu)選在堿存在下使式(II)化合物
該化合物或者是已知的，或者可以用類似于制備相應(yīng)的已知化合物的方法制備，并且其中的R2和R5如式(I)定義，與鹽酸胲反應(yīng)，和在堿存在下使得到的中間體與下式(III)化合物反應(yīng)
該化合物或者是已知的，或者可以用類似于制備相應(yīng)的已知化合物的方法制備，并且其中的X，Z，W，R3和R4如式(I)定義，Y是鹵素，優(yōu)選氯或溴，所述中間體可以分離或不分離，以及，如果需要，用本發(fā)明的方法或以其它方式將得到的式(I)化合物或其E/Z異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成其它式(I)化合物或其E/Z異構(gòu)體，分離用本發(fā)明的方法得到的E/Z異構(gòu)體的混合物，分離出所需的異構(gòu)體。
關(guān)于上述的起始原料，在提到式(I)化合物的E/Z異構(gòu)體時已經(jīng)談及的以類推的方法適用于所述起始原料的E/Z異構(gòu)體。
上文和以后描述的反應(yīng)以本身已知的方法進行，可以在沒有，或者通常在有適當(dāng)?shù)娜軇┗蛳♂寗┗蛩鼈兊幕旌衔锎嬖谙拢绻枰?，在室溫下冷卻或加熱，例如在大約0℃至反應(yīng)介質(zhì)的沸點的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在大約20℃至大約+120℃范圍內(nèi)，最優(yōu)選從60℃至80℃范圍內(nèi)進行，如果必要，可在封閉的反應(yīng)器中，在壓力下，在惰性氣體氣氛中和/或在無水條件下進行。在實施例中會發(fā)現(xiàn)特別好的反應(yīng)條件。
上文和下文所提到的合成化合物I所需要的起始物，以及合適的情況下其E/Z異構(gòu)體是已知的，或可以方便地按本身已知的方法制備，相應(yīng)的詳細內(nèi)容在下文給出。
有利于反應(yīng)的適當(dāng)?shù)膲A一般是烷基胺，亞烷基二胺，未取代或N-烷基化的，不飽和或飽和的環(huán)烷基胺和堿性的雜環(huán)。這些堿的典型實例是三乙胺、二異丙基乙基胺、三亞乙基二胺、N-環(huán)己基-N，N-二甲胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、奎寧環(huán)、N-甲基嗎啉如1，5-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-5-烯(DBU)。
反應(yīng)物本身可以互相反應(yīng)，即不加入溶劑或稀釋劑，而在熔融狀況下方便地進行反應(yīng)。但是，通常要加入惰性溶劑或稀釋劑或其混合物，這些溶劑或稀釋劑的說明性實例有例如芳族，脂族和環(huán)脂族烴，和鹵代烴如苯、甲苯、二甲苯、、1，2，3，4-四氫化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷或四氯乙烷；酯類，如乙酸乙酯；醚類，如乙醚、二丙醚、二異丙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基二乙基醚、四氫呋喃或二噁烷；酮類，如丙酮、甲乙酮或甲基異丁基酮；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；腈類，如乙腈或丙腈；和亞砜，如二甲亞砜。如果反應(yīng)在有堿存在下進行，使用過量的堿也可以作為溶劑或稀釋劑，例如三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉或N，N-二乙基苯胺。
反應(yīng)宜在大約0℃至大約+120℃范圍內(nèi)，優(yōu)選在大約20℃至大約+80℃范圍內(nèi)進行。
在此方法的優(yōu)選實施方案中，在20℃至+120℃范圍內(nèi)，優(yōu)選在110℃，在堿性溶劑，優(yōu)選在吡啶中式(II)化合物與羥胺或羥胺鹽酸鹽，優(yōu)選與羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，分離出產(chǎn)物，使其與式(III)化合物在20℃至100℃，優(yōu)選60℃至80℃范圍內(nèi)的溫度下，在惰性溶劑如乙腈中，在堿，優(yōu)選無機堿，更優(yōu)選碳酸鉀存在下進行反應(yīng)。
式(II)化合物可以J.Hetercyclic Chem.18(1981)，p347中描述的方法制備。
式(II)化合物也可以由以下方法得到使下述乙酰苯衍生物的苯環(huán)的鄰位羥基肟化
將該肟?；⑦M行堿性環(huán)化得到下式中間體
接著使亞甲基氯化或溴化，用-OAc(酰氧基)取代鹵原子，皂化成R2-CH(OH)側(cè)鏈，和氧化羥基得到酮。
此外，式(II)化合物已經(jīng)肟化的二級產(chǎn)物可以由下述較短的路線直接獲得把乙酰苯衍生物苯環(huán)的鄰位鹵化，優(yōu)選氟化或氯化，再逐步肟化
對于R2-CH-側(cè)鏈的第一次肟化，宜在惰性溶劑，如烴類或醚類，如二噁烷或四氫呋喃中用亞硝酸酯，如亞硝酸烷基酯，通常用亞硝酸異戊酯/HCl完成。溫度在10-80℃范圍內(nèi)，優(yōu)選室溫。
對于第二次肟化，也就是在堿如吡啶存在下，利用中間體IV、羥胺或羥胺鹽如NH2OH·HCl的酮基，所用吡啶也可用作溶劑。還可以使用其它的溶劑或稀釋劑，適當(dāng)?shù)娜缑杨惢虼碱惾缫掖?。溫度在大約20-180℃范圍內(nèi)，優(yōu)選在反應(yīng)混合物的回流溫度下。
最后一步環(huán)化成苯并異噁唑肟VI是用強堿，如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽，在醇或醇/水溶液中，宜在乙醇中進行(參見制備實施例P7和P9)?？梢允怪虚g體VI和中間體III反應(yīng)得到式(I)的最終產(chǎn)物。
還可以通過其它可能的方法使中間體III與式IV中間體反應(yīng)，然后按照IV→V→VI進行環(huán)化生成苯并異噁唑。在此方法中，中間體IV上的鹵原子也可以被丙酮-肟基團代替并隨即進行環(huán)化(參見實施例P8)。
化合物I，II和III可以一種可能的異構(gòu)體或它們的混合物形式獲得，例如，根據(jù)不對稱碳原子的數(shù)目和絕對與相對構(gòu)型，可以是純異構(gòu)體如對映體和/或非對映異構(gòu)體，或是異構(gòu)體的混合物如對映體混合物，例如外消旋體、非對映異構(gòu)體混合物或外消旋體混合物。因此，本發(fā)明涉及純的異構(gòu)體以及所有可能的異構(gòu)體混合物。
用已知的方法可以把對映體混合物如外消旋體拆分成它們的光學(xué)對映體，典型的是用光學(xué)活性的溶劑重結(jié)晶，用手性吸附劑色譜分離，例如在乙?；w維素上進行高壓液相色譜(HPLC)分離，借助適當(dāng)?shù)奈⑸?，用特異性的固定化酶裂解，利用生成包合物，如使用手性的冠醚，在此情況下只有一種對映體被復(fù)合。
化合物I，II和III可以它們的水合物和/或包含其他的化合物，例如，以固體形式得到的化合物在結(jié)晶時使用的溶劑的形式獲得。
本發(fā)明特別涉及實施例P6中所描述的制備方法。
本發(fā)明還涉及新的和在本發(fā)明中用于制備式(I)化合物的起始物和中間體，特別是式(II)和(III)化合物，涉及它們的應(yīng)用和制備它們的方法。具體地說，式(II)化合物可用類似于實施例P1-P4和P9的方法制備。
就實際應(yīng)用而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(I)化合物具有特別優(yōu)良的殺微生物譜以防治植物致病微生物，特別是真菌。它們具有很有用的治療、預(yù)防，以及特別是具有內(nèi)吸性能，因而用于保護多種栽培作物。式(I)化合物可用于抑制或消滅出現(xiàn)在多種有用的植物和植物的某些部分(果實、花、葉、稈、塊莖、根)上的有害生物，同時，植物的這些部分的后期生長也受到保護而不受植物致病微生物的傷害。
化合物I也可以用作拌種劑用于保護種子(果實、塊莖、谷粒)和植物的插枝以防止真菌感染，以及防治出現(xiàn)在土壤中的植物致病真菌。
式(I)化合物對屬于下述類別的植物致病真菌是有效的半知菌類(Fungi imperfecti)(特別是葡萄孢屬，還有Pyricularia，長蠕孢屬，鐮孢屬，殼針孢屬，尾孢屬，小尾孢屬，和鏈格孢屬)；擔(dān)子菌綱(如Rhizocotonia，Hemileia，柄銹菌屬)。它們對子囊菌綱的真菌(例如黑星菌屬和白粉菌屬，柄球菌屬，鏈核盤菌屬和鉤絲殼霉屬)也是有效的；和特別是防治卵菌綱(如疫霉屬，霜霉屬，盤梗霉屬，腐霉屬，單軸霉屬)。
溫血動物、魚和植物對新的式(I)化合物有很好的耐受性，以及新的式(I)化合物在防治有害生物的領(lǐng)域中是有用的活性成分。特別是，這些新化合物對農(nóng)業(yè)和園藝學(xué)，特別是對棉花、蔬菜和水果，以及森林中出現(xiàn)在作物植物和觀賞植物上的昆蟲也是有效的。這些新化合物特別適合用于防治水果和蔬菜作物上的昆蟲，特別是防治有害于植物的昆蟲如Spodoptera littoralis，美洲菸夜蛾(Heliothisvirescens)，黃瓜條葉甲(Diabrotica balteata)和Crocidolomiabinotalis。本發(fā)明化合物應(yīng)用的其它領(lǐng)域是倉庫和材料保護部門以及衛(wèi)生部門，特別是用于家養(yǎng)動物和生產(chǎn)性家畜的保護。新化合物對正常敏感的以及抗性的有害生物的所有的及各個發(fā)育階段都是有效的。式(I)化合物的活性可以從立即殺死有害生物，或有時可以在以后如在脫皮時或者從減少產(chǎn)卵和/或孵化率看出。
上述有害生物一般包括下述有害生物鱗翅目，鞘翅目，直翅目，等翅目，嚙蟲目，虱目，食毛目，纓翅目，異翅亞目，同翅亞目，膜翅目，雙翅目，例如伊蚊屬，Antherigona soccata，Bibio hortulanus，紅頭麗蠅(Calliphora erythrocephala)，Ceratitis spp.，金蠅屬，庫紋屬，Cuterebra spp.，Dacus spp.，黃猩猩果蠅和其它有害生物，蚤目，和纓尾目。
新化合物對這些有害生物的良好殺滅作用相應(yīng)于這些害蟲的死亡率至少為50-60％。
通過加入其它殺蟲劑可以擴大本發(fā)明化合物和含有這些化合物的組合物的活性和適用環(huán)境。適當(dāng)?shù)奶砑游锏膶嵗ǔ０ㄓ袡C磷化合物，硝基酚和其衍生物，甲脒類，脲類，氨基甲酸酯類，擬除蟲菊酯類，氯代烴和芽孢桿菌素Bacillus thuringiensis制劑。
式(I)化合物可以未改性的形式使用，或者優(yōu)選與制劑領(lǐng)域中常用的助劑一起使用。為此可以把它們用常規(guī)方法配制成濃乳劑，可涂的糊劑，可直接噴撒或稀釋的溶液，稀釋乳液，可濕性粉劑，可溶性粉劑，粉劑，顆粒劑，以及也可以用聚合物包裹。對于各類組合物，根據(jù)要施用的目的物和環(huán)境可以選擇不同的施用方法，如噴撒、噴霧、撒粉、撒布、涂抹或傾倒。
各種配制物，即組合物，制劑或含有式(I)化合物和適當(dāng)?shù)墓腆w或液體助劑的混合物可用已知的方法制備，通常是把活性成分與增量劑如溶劑或固體載體，或表面活性化合物(表面活性劑)均勻混合和/或研磨。
適當(dāng)?shù)娜軇┦欠枷銦N，含有8-12個碳原子的餾分，典型的是二甲苯混合物或取代的萘，鄰苯二甲酸類如鄰苯二甲酸二丁酯或二辛酯，脂肪烴如環(huán)己烷或石蠟；也可以是醇和二醇以及它們的醚和酯，如乙醇、二乙二醇、2-甲氧基乙醇或二乙氧基乙醇，酮如環(huán)己酮、異佛爾酮或雙丙酮醇，強極性溶劑如N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺，和植物油或環(huán)氧化的植物油如環(huán)氧化的菜籽油、蓖麻油、椰子油或豆油；或者在某些情況下還可以是硅油。
用于粉劑和可分散粉劑的典型的固體載體是常用的天然礦物填料如方解石、滑石、高嶺土、蒙脫土或活性白土。為了改進物理性能，可以加入高分散性二氧化硅或高分散的吸附劑聚合物。適當(dāng)?shù)念w?；奈捷d體是多孔型的，如浮石、粉碎的磚、海泡石或膨潤土；以及適宜的非吸附性載體是例如方解石或沙的材料。此外，可以使用大量的或預(yù)顆粒化無機或有機天然材料，特別是例如白云石或粉磨化的植物殘渣。
根據(jù)式(I)化合物的性質(zhì)，或欲配制的式(I)化合物與其它的殺蟲劑的配合物的性質(zhì)，適當(dāng)?shù)谋砻婊钚曰衔锸蔷哂辛己萌榛?、分散和潤濕性能的非離子的、陽離子的和/或陰離子的表面活性劑，術(shù)語“表面活性劑”也應(yīng)理解為包括表面活性劑的混合物在內(nèi)。
農(nóng)藥組合物通常含有0.1-99％，優(yōu)選0.1-95％(重量)的式(I)化合物或者是所述的化合物與其它的殺蟲劑的配合物，和含有1-99.9％，優(yōu)選5-99.9％(重量)的固體或液體助劑，以及0-25％，優(yōu)選0.1-25％(重量)的表面活性劑(在各種情況下百分數(shù)均是重量百分數(shù))。盡管商業(yè)化的產(chǎn)品最好是配制成濃縮劑形式，但最終的使用者通常是使用稀釋制劑。典型的施用量在0.1-1000ppm，優(yōu)選在0.1-500ppm活性成分的范圍內(nèi)，每公頃的施用量通常為1-1000ga.i./ha，優(yōu)選25-500ga.i./ha。
組合物還可以含有其它組分，如穩(wěn)定劑，典型的是植物油或環(huán)氧化植物油(例如環(huán)氧化椰子油、菜籽油或豆油)，防沫劑如硅油，防腐劑，粘度調(diào)節(jié)劑，粘合劑和/或增粘劑，以及還可以含有肥料或其它化學(xué)物質(zhì)以得到特定的效果。
用下面的非限制性實施例對本發(fā)明進行更詳細的說明。
制備實施例實施例P11-(1，2-苯并異噁唑-3-基)乙酮(表1化合物1.1)a)把15g 1-(2-羥基苯基)-1-丙酮滴加到170ml 40％氫氧化鉀水溶液中，然后在此乳液中再逐漸加入31.2g鹽酸羥胺，將混合物在0-5℃攪拌4小時。然后反應(yīng)混合物用150ml濃鹽酸酸化，過濾分離沉淀物，用水洗滌和干燥，得到1-(2-羥基苯基)-1-丙酮肟，熔點為88-90℃。
b)把11g 1-(2-羥基苯基)-1-丙酮肟和22ml乙酸酐的混合物快速加熱到45℃，然后傾入冰/水混合物中。過濾分離沉淀物，用水洗滌和真空干燥，得到1-(2-羥基苯基)-1-丙酮-0-乙?；浚埸c為86-90℃。
c)把12.2g 1-(2-羥基苯基)-1-丙酮-0-乙?；亢?20ml吡啶的混合物回流3小時，冷卻后把反應(yīng)混合物傾入冰/水混合物，用大約130ml濃鹽酸酸化。用乙酸乙酯萃取，然后有機相用水洗滌三次，用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，用硫酸鈉干燥和真空濃縮，粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脫，得到3-乙基-苯并異噁唑，折光指數(shù)nD20為1.5403。
d)把5.3g 3-乙基-苯并異噁唑、6.4g N-溴代琥珀酰亞胺和50ml四氯化碳的混合物回流1小時，然后加入大約50mg α，α-偶氮二異丁腈，混合物再回流1小時。在冷卻和過濾混合物之后，真空濃縮濾液，粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫，得到油狀的3-(1-溴乙基)-1，2-苯并異噁唑。
e)把5.6g 3-(1-溴乙基)-1，2-苯并異噁唑、2.4g乙酸鉀、2.1g N，N，N，N-四甲基亞乙基二胺和50ml乙腈的混合物回流14小時，在冷卻和過濾混合物之后，真空濃縮濾液并用乙醚稀釋。乙醚相用水洗滌一次，用10％鹽酸水溶液洗滌二次，最后用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，用硫酸鈉干燥和濃縮，粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脫，得到3-(1-乙酰氧基乙基)-苯并異噁唑，折光指數(shù)nD20為1.5229。
f)把2.6g 3-(1-乙酰氧基乙基)-苯并異噁唑、0.9g 氫氧化鉀、40ml乙醇和3ml水的混合物于室溫攪拌1小時，將反應(yīng)混合物真空濃縮和用水稀釋。將此水相用乙醚萃取三次，合并的乙醚萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，得到油狀的1-(1，2-苯并異噁唑-3-基)乙醇，折光指數(shù)nD20為1.5555。
g)將1.1g重鉻酸鈉二水合物和0.8ml硫酸在5ml水中的混合物緩慢地滴加至在5ml乙醚中的1.6g 1-(1，2-苯并異噁唑-3-基)乙醇中，混合物于室溫攪拌1小時后用冰冷卻，加入50ml水和用乙醚萃取三次。合并的乙醚萃取液用碳酸氫鈉溶液洗滌一次，用水洗滌一次，最后用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，用硫酸鈉干燥和真空濃縮，粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脫，得到油狀的1-(1，2-苯并異噁唑-3-基)乙酮，熔點為30-32℃。實施例P21-(6-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-3-基)乙酮(表1化合物1.2)大體上按照實施例P1的方法，由1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-1-丙酮起始，得到1-(6-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-3-基)乙酮，熔點為64-67℃。實施例P31-(5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-3-基)乙酮(表1化合物1.9)大體上按照實施例P1的方法，由1-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-1-丙酮起始，得到油狀的1-(5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-3-基)乙酮。實施例P41-(6-[3-三氟甲基芐氧基]-1，2-苯并異噁唑-3-基)乙酮(表1化合物1.4)a)把350ml 48％的氫溴酸溶液加入至于350ml乙酸中的34.2g1-(6-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-3-基)乙酮中。將反應(yīng)混合物回流6.5小時，冷卻，然后傾入冰/水混合物。過濾分離粗產(chǎn)物并用水洗滌。此粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脫，得到1-(6-羥基-1，2-苯并異噁唑-3-基)乙酮，熔點為159-161℃。
b)把2g 1-(6-羥基-1，2-苯并異噁唑-3-基)乙酮溶于20ml丙酮，加入2.1g碳酸鉀，然后再滴加3g 1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯，回流反應(yīng)混合物1小時。在冷卻、過濾和真空濃縮濾液后將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，有機相用水洗滌一次，用氯化鈉飽和溶液洗滌一次，用硫酸鈉干燥和濃縮，用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到1-(6-[3-三氟甲基芐氧基]-1，2-苯并異噁唑-3-基)乙酮，熔點為130-132℃。實施例P5大體上按照實施例P1至P4的方法還可制備表1和2所列出的其它化合物(cProp表示環(huán)丙基)，在“物理數(shù)據(jù)”一欄中的數(shù)字表示熔點。表1
化合物 R2R5物理數(shù)據(jù)1.1 CH3H30-32°1.2 CH36-OCH364-67℃1.3 CH36-OCH2(cProp-Cl2(2，2))樹脂1.4 CH36-OCH2C6H4CF3(3)130-132℃1.5 CH36-OCH2CH＝CH2121-123℃1.6 CH36-OCH2C≡CH 122-123℃1.7 CH36-OCH2C6H4CF3(4)142-146℃1.8 CH36-OCH2C6H4CF3(2)100-102℃1.9 CH35-OCH3油1.10 CH36-OCH2CH＝CCl293-95℃1.11 CH36-OCF2CHFCF3油1.12 CH34-F1.13 CH35-F 50-51℃1.14 CH36-F1.15 CH37-F1.16 CH34-Cl1.17 CH35-Cl 55℃1.18 CH36-Cl1.19 CH37-Cl1.20 CH34-CH31.21 CH35-CH31.22 CH36-CH31.23 CH37-CH31.24 CH34-CF31.25 CH35-CF341℃1.26 CH36.CF387℃1.27 CH37-CF3化合物R2R5物理數(shù)據(jù)1.28 CH36-OCF2CHF21.29 CH36-OCF2CHFCl1.30 CH36-OCF2CHFBr1.31 CH36-OCHF21.32 CH36-OCF2Br1.33 CH36-OCF31.34 CH36-OCH2(cProp-Br2(2，2))1.35 CH36-OCH2(cProp-CH3(1)-F2(2，2))1.36 CH36-OCH2C(CH3)＝CH21.37 CH36-OCH2CH31.38 CH36-OCH2CH2CH31.39 CH36-OCH2CH2CH2CH31.40 CH36-OCH2C6H51.41 CH36-OCH2C6H4F(2)1.42 CH36-OCH2C6H4F(3)1.43 CH36-OCH2C6H4F(4)1.44 CH36-OCH2C6H4Cl(2)1.45 CH36-OCH2C6H4Cl(3)1.46 CH36-OCH2C6H4Cl(4)1.47 CH36-OCH2C6H4Br(4)1.48 CH36-OCH2C6H4OCH3(4)1.49 CH36-OCH2C6H3F2(2，6)1.50 CH36-OCH2C6H3F2(2，4)1.51 CH36-OCH2C6H3F2(3，4)1.52 CH36-OCH2C6H3Cl2(2，6)1.53 CH36-OCH2C6H3Cl2(2，4)1.54 CH36-OCH2C6H3Cl2(3，4)1.55 CH36-OC6H51.56 CH36-OC6H4Cl(4)1.57 CH36-OC6H4F(4)1.58 CH36-OC6H4CN(4)1.59 CH36-OC6H4OCH3(4)1.60 CH36-OC6H4CF3(4)化合物 R2R5物理數(shù)據(jù)1.61C2H5H1.62C2H56-OCH2(cProp-Cl2(2，2))1.63C2H56-OCH2C6H4F(4)1.64cProp H1.65cProp 6-OCH2(cProp-Cl2(2，2))1.66cProp 6-OCH2C6H4F(4)1.67CNH1.68CN6-OCH2(cProp-Cl2(2，2))1.69CN6-OCH2C6H4F(4)1.70CN6-OCH2C6H4CF3(3)1.71CN6-OCF2CHFCF31.72CN6-OCH2CH＝CCl21.73SCH3H1.74CF3H1.75CH36-叔丁基 油表2
實施例P62-[[[(1-{1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]-α-甲氧基亞甲基)苯乙酸甲酯(表3化合物3.1)a)把1.4g 1-(1，2-苯并異噁唑-3-基)乙酮、0.7g鹽酸羥胺和l0ml吡啶的混合物回流1小時，將反應(yīng)混合物傾入冰/水混合物中并過濾分離沉淀產(chǎn)物。將此產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，溶液用水洗滌一次，然后用氯化鈉飽和溶液洗滌二次，最后用硫酸鈉干燥。真空汽提出溶劑得到純的1-(1，2-苯并異噁唑-3-基)乙酮肟，熔點為193-195℃。
b)把0.8g 1-(1，2-苯并異噁唑-3-基)乙酮肟、1.3g 2-(溴甲基)-α-(甲氧基亞甲基)苯乙酸甲酯和1g碳酸鉀于15ml乙腈中的混合物回流4小時，將反應(yīng)混合物冷卻、過濾，并將濾液真空濃縮。把殘余物如溶于乙酸乙酯，用水洗滌二次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次和用硫酸鈉干燥。在真空除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脫，得到標題化合物，熔點為97-98℃。實施例P7a)制備下式中間體的方法
1-(2，4-二氟苯基)-丙烷-1，2-二酮-2-肟在5℃，用10分鐘時間把250ml HCl于乙醇中的飽和溶液加入至51.05g 2，4-二氟苯基·乙基酮和36ml亞硝酸叔丁酯的乙醇(30ml)溶液中，反應(yīng)混合物于室溫攪拌4小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮黃色溶液，二次加入甲苯以共沸除去叔丁醇，加入300ml己烷使油性殘余物結(jié)晶。用甲苯重結(jié)晶得到標題化合物，熔點為93-95℃。
b)制備下式化合物
把2.07g碳酸鉀加入到2.86g 2-(2-溴甲基苯基)乙醛酸甲酯O-甲基肟和1.99g a)得到的酮肟于15ml乙腈中的溶液中，混合物于室溫攪拌過夜。之后將懸浮液攪拌100ml水中，接著用3×80ml乙酸乙酯萃取，合并的有機相用2×50ml水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。暗色油狀物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯/己烷(2∶8)洗脫，用異丙醇重結(jié)晶，得到純的最后產(chǎn)物，m.p.68℃。
c)制備下式化合物
把4.04g上述b)得到的酮化合物在35ml乙醇中的懸浮液加熱至35℃。在得到的無色溶液中加入1.04g鹽酸羥胺和1.19g吡啶。使溶液在室溫下放置5小時，然后在80℃過夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮后，將殘余物攪拌入100ml水中，接著用2×80ml乙酸乙酯萃取，合并的有機相用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。殘余物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯/己烷(2∶8)洗脫，得到固體形式的最后產(chǎn)物，用MTBE/己烷重結(jié)晶，得到晶體，m.p.141℃[MTBE＝甲基叔丁基醚]。
d)制備下式化合物
在攪拌的同時，把70mg氫氧化鉀加入至0.42g上述c)的肟于2.6ml甲醇中的無色溶液中，將帶有黃色的溶液加熱回流45分鐘，把冷卻的反應(yīng)混合物直接于100g硅膠上進行色譜純化，以乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脫，得到所需產(chǎn)物的白色結(jié)晶，m.p.121℃。實施例P8a)制備下式化合物
室溫下，在2.02g實施例P7b)得到的酮化合物于5ml二甲基甲酰胺中的溶液中一次加入0.48g丙酮肟鈉鹽。在隨后的放熱反應(yīng)中，溫度升至大約50℃，反應(yīng)混合物顏色變暗。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后攪拌100ml冰/水中，接著用3×50ml乙酸乙酯萃取，合并的有機相用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮和用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯/己烷(2∶8)洗脫，由MTBE/己烷結(jié)晶得到標題化合物的白色晶體，m.p.83℃。
b)制備化合物6.10在0.114g上述a)酮化合物的乙醇(1ml)溶液中加入0.3ml濃鹽酸，將混合物先回流3小時，然后使其在室溫靜置2.5天。過濾分離得到的白色固體，在高真空下干燥，得到所需產(chǎn)物的白色結(jié)晶，m.p.120℃，此化合物與實施例P7d)的產(chǎn)物相同。實施例P9a)制備下式1-(2-氟苯基)丙烷-1，2-二酮-2-肟
用1分鐘時間把HCl氣體引入300ml二噁烷。然后把30.4g(0.2mol)2-氟苯基·乙基酮溶于上述溶液，之后向其中滴加28.3g(0.24mol)異戊腈。反應(yīng)混合物于室溫攪拌30小時，然后用三乙胺使其呈堿性。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌二次和用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鈉干燥和真空濃縮。粗產(chǎn)物用己烷重結(jié)晶，得到20.3g標題化合物，熔點為72-74。
b)制備1-(2-氟苯基)丙烷-1，2-二酮-二肟
把5.4g(0.03mol)(A)、2.15g(0.031mol)氯化羥銨、2.4g(0.03mol)吡啶和30ml乙醇的混合物回流2小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，加入100ml水。過濾分離沉淀的產(chǎn)物，用水重復(fù)洗滌和真空干燥得到化合物(B)，m.p.255-256℃。
c)制備1-苯并[d]異噁唑-3-基-乙酮肟
把1.7g(8.7mmol)(B)、0.6g(8.7mmol)氫氧化鉀和40ml乙醇的混合物回流1小時，然后在反應(yīng)混合物中再加入0.6g(8.7mol)氫氧化鉀，繼續(xù)回流1/2小時。冷卻反應(yīng)混合物，用水稀釋和用10％鹽酸酸化。在用乙酸乙酯萃取后，有機相用水洗滌三次和用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鈉干燥和真空濃縮。產(chǎn)物懸浮于己烷中，過濾分離和干燥，得到化合物(C)，m.p.195-197℃。
大體上按照實施例P6至P9的方法還可制備表3-7所列出的其它化合物(cProp表示環(huán)丙基)，在“物理數(shù)據(jù)”一欄中的數(shù)字表示熔點。字母A和B，若給出，則各自表示E/Z異構(gòu)體。表3
化合物 R2R5物理數(shù)據(jù)化合物 R2R5物理數(shù)據(jù)3.25 CH35-CF3127-128℃3.26ACH36-CF3102℃3.26BCH36-CF386℃3.27 CH37-CF33.28 CH36-OCF2CHF297-98℃3.29 CH36-OCF2CHFCl3.30 CH36-OCF2CHFBr3.31 CH36-OCHF23.32 CH36-OCF2Br3.33 CH36-OCF33.34 CH36-OCH2(cProp-Br2(2，2))3.35 CH36-OCH2(cProp-CH3(1)-F2(2，2))3.36 CH36-OCH2C(CH3)＝CH23.37 CH36-OCH2CH33.38 CH36-OCH2CH2CH33.39 CH36-OCH2CH2CH2CH33.40 CH36-OCH2C6H53.41 CH36-OCH2C6H4F(2) 121-124℃3.42 CH36-OCH2C6H4F(3) 121-124℃3.43 CH36-OCH2C6H4F(4) 119-121℃3.44 CH36-OCH2C6H4Cl(2)3.45 CH36-OCH2C6H4Cl(3)3.46 CH36-OCH2C6H4Cl(4)3.47 CH36-OCH2C6H4Br(4)3.48 CH36-OCH2C6H4OCH3(4)3.49 CH36-OCH2C6H3F2(2，6)3.50 CH36-OCH2C6H3F2(2，4)3.51 CH36-OCH2C6H3F2(3，4)3.52 CH36-OCH2C6H3Cl2(2，6)3.53 CH36-OCH2C6H3Cl2(2，4)3.54 CH36-OCH2C6H3Cl2(3，4)3.55 CH36-OC6H53.56 CH36-OC6H4Cl(4)化合物 R2R5物理數(shù)據(jù)3.57CH36-OC6H4F(4)3.58CH36-OC6H4CN(4)3.59CH36-OC6H4OCH3(4)3.60CH36-OC6H4CF3(4)3.61C2H5H3.62C2H56-OCH2(cProp-Cl2(2，2))3.63C2H56-OCH2C6H4F(4)3.64cProp H3.65cProp 6-OCH2(cProp-Cl2(2，2))3.66cProp 6-OCH2C6H4F(4)3.67CN H3.68CN 6-OCH2(cProp-Cl2(2，2))3.69CN 6-OCH2C6H4F(4)3.70CN 6-OCH2C6H4CF3(3)3.71CN 6-OCF2CHFCF33.72CN 6-OCH2CH＝CCl23.73SCH3H3.74CF3H3.75CH36-OCH2C6H3(CF3)2(3，5) 148-150℃3.76CH36-OCH2C6H4(t.But.)(4) 120-122℃3.77CH36-叔丁基 129-131℃3.78CH36-OC2H5114-116℃3.79CH36-OisoC3H73.80CH36-Osek-C4H93.81CH36-OC3H7(n)3.82CH36-OC4H9(iso)表4
化合物 R5R6物理數(shù)據(jù)4.1 ClCH3175-176℃4.2 ClCH2(cProP-Cl2(2，2)) 130-131℃4.3 ClCH2C6H4F(4)4.4 ClCH2C6H4Cl(4)4.5 ClCH2C6H4CF3(4)4.6 ClCH2C6H4CF3(3) 170-171℃4.7 ClCH2C6H4CF3(2)4.8 ClCF2CHFCF3107-109℃4.9 ClCF2CHF24.10ClCHF24.11ClCF34.12BrCH34.13BrCH2(cProp-Cl2(2，2))4.14BrCH2C6H4F(4)4.15BrCH2C6H4Cl(4)4.16BrCH2C6H4CF3(4)4.17BrCH2C6H4CF3(3)4.18BrCH2C6H4CF3(2)4.19BrCF2CHFCF34.20BrCF2CHF24.21BrCHF24.22BrCF34.23F CH2C6H4F(4) 96-100℃4.24F CH2C6H4CF3(3) 125-128℃4.25F CH2(cProP-Cl2(2，2)) 131-134℃表5
化合物 R3R5物理數(shù)據(jù)5.1 3-ClH5.2 3-ClOCH35.3 3-ClOCH2(cProp-Cl2(2，2))5.4 3-ClOCH2C6H4CF3(3)5.5 3-ClOCH2C6H4F(4)5.6 3-ClOCH2CH＝CF25.7 3-ClOCF2CHFCF35.8 4-ClH5.9 4-ClOCH35.10 4-ClOCH2(cProp-Cl2(2，2))5.11 4-ClOCH2C6H4CF3(3)5.12 4-ClOCH2C6H4F(4)5.13 4-ClOCH2CH＝CF25.14 4-ClOCF2CHFCF35.15 5-ClH5.16 5-ClOCH35.17 5-ClOCH2(cProp-Cl2(2，2))5.18 5-ClOCH2C6H4CF3(3)5.19 5-ClOCH2C6H4F(4)5.20 5-ClOCH2CH＝CF25.21 5-ClOCF2CHFCF35.22 6-ClH5.23 6-ClOCH35.24 6-ClOCH2(cProp-Cl2(2，2))5.25 6-ClOCH2C6H4CF3(3)5.26 6-ClOCH2C6H4F(4)化合物 R3R5物理數(shù)據(jù)5.276-Cl OCH2CH＝CF25.286-Cl OCF2CHFCF35.294-FH5.304-FOCH35.314-FOCH2(cProp-Cl2(2，2))5.324-FOCH2C6H4CF3(3)5.334-FOCH2C6H4F(4)5.344-F. OCH2CH＝CF25.354-FOCF2CHFCF35.364-OCH3H5.374-OCH3OCH35.384-OCH3OCH2(cProP-Cl2(2，2))5.394-OCH3OCH2C6H4CF3(3)5.404-OCH3OCH2C6H4F(4)5.414-OCH3OCH2CH＝CF25.424-OCH3OCF2CHFCF35.433-CH3H5.443-CH3OCH35.453-CH3OCH2(cProp-Cl2(2，2))5.463-CH3OCH2C6H4CF3(3)5.473-CH3OCH2C6H4F(4)5.483-CH3OCH2CH＝CF25.493-CH3OCF2CHFCF35.506-CH3H5.516-CH3OCH35.526-CH3OCH2(cProp-Cl2(2，2))5.536-CH3OCH2C6H4CF3(3)5.546-CH3OCH2C6H4F(4)5.556-CH3OCH2CH＝CF25.566-CH3OCF2CHFCF3表6
化合物(R5)n物理數(shù)據(jù)6.1 H 106-108C6.2 6-OCH36.3 6-OCH2CH＝CH26.4 6-OCF36.5 6-OCHF26.6 6-OCF2Cl6.7 6-OCF2Br6.8 4-F113℃6.9 5-F168-169℃6.10 6-F121℃6.11 7-F105℃6.12 4-Cl6.13 5-Cl6.14 6-Cl6.15 7-Cl6.16 4-Me6.17 5-Me6.18 6-Me6.19 7-Me6.20 6-叔丁基6.21 6-環(huán)丙基6.22 6-苯基6.23 5，6-Cl26.24 5-F，6-OMe6.25 5-Cl.6-OMe化合物 (R5)n物理數(shù)據(jù)6.26 5，7-Me26.27 4-CF36.28 5-CF3油(E/Z混合物)6.29 6-CF396℃6.30 7-CF36.31 6-OC2H56.32 6-OC3H7(n)6.33 6-OC4H9(n)6.34 6-OC4H9(sec)表7
化合物Z (R5)n物理數(shù)據(jù)7.26 O 4-Cl7.27 S 4-Cl7.28 O 5-Cl 156-158℃7.29 S 5-Cl 121-122℃7.30 S＝O5-Cl7.31 O 6-Cl7.32 S 6-Cl7.33 S＝O6-Cl7.34 O 7-Cl7.35 S 7-Cl7.36 O 4-CH37.37 S 4-CH37.38 O 5-CH37.39 S 5-CH37.40 O 6-CH37.41 S 6-CH37.42 O 7-CH37.43 S 7-CH37.44 O 6-叔丁基7.45 S 6-6-丁基7.46 O 6-環(huán)丙基7.47 S 6-環(huán)丙基7.48 O 6-苯基7.49 S 6-苯基7.50 O 5，6-Cl27.51 S 5，6-Cl27.52 O 5-F，6-OMe7.53 S 5-F，6-OMe7.54 O 5-Cl.6-OMe7.55 S 5-Cl，6-OMe7.56 O 5，7-(CH3)27.57 S 5，7-(CH3)2化合物 Z (R5)n物理數(shù)據(jù)7.58O 4-CF37.59S 4-CF37.60O 5-CF3121-122℃(E，Z異構(gòu)體)7.61O 5-CF3185℃(E，E異構(gòu)體)7.62S 5-CF3136℃(E，Z異構(gòu)體)7.63S 5-CF398-100℃(E，E異構(gòu)體)7.64S＝O 5-CF37.65O 6-CF3143℃7.66S 6-CF3130℃7.67S＝O 6-CF37.68O 7-CF37.69S 7-CF37.70O 6-OC2H57.71S 6-OC2H57.72O 6-OC3H7(iso)7.73S 6-OC3H7(iso)7.74O 6-OC4H9(tert)7.75S 6-OC4H9(tert)7.76S＝O 6-OC3H7(iso)7.77O 6-OC3H7(n)7.78S 6-OC3H7(n)7.79S＝O 6-OC3H7(n)7.80O 6-OC4H9(sec)7.81S 6-OC4H9(sec)7.82S＝O 6-OC4H9(sec)制劑實施例(％＝重量百分數(shù)，比例＝重量比)實施例F1濃乳劑a) b) c)活性成分25％40％50％十二烷基苯磺酸鈣5％ 8％ 6％多乙氧基化蓖麻油(36mol EO) 5％ - -三丁基苯酚多乙氧基化物(30mol EO)- 12％4％環(huán)己酮 - 15％20％二甲苯混合物65％25％20％將細粉狀活性成分和助劑混合制成濃乳劑，在其中加水稀釋可以得到任何所需濃度的乳液。
實施例F2溶液a) b) c) d)活性成分80％10％5％ 95％2-甲氧基乙醇20％- - -聚乙二醇MW400 - 70％- -N-甲基-2-吡咯烷酮 - 20％- -環(huán)氧化椰子油- - 1％ 5％石油溶劑油(沸點范圍160-190℃) - - 94％-將細粉狀活性成分和助劑混合制成適于以微滴形式使用的溶液。
實施例F3顆粒劑a) b) c) d)活性成分5％ 10％8％ 21％高嶺土 94％- 79％54％高分散的二氧化硅1％ - 13％7％活性白土- 90％- 18％將活性成分溶于二氯甲烷，把溶液噴在載體上，接著真空蒸發(fā)出溶劑。
實施例F4粉劑a) b)活性成分 2％ 5％高分散的二氧化硅 1％ 5％滑石 97％-高嶺土 - 90％使活性成分與活性成分混合制成可以即時使用的粉劑。
實施例F5可濕性粉劑a) b) c)活性成分 25％ 50％ 75％木素磺酸鈉 5％ 5％ -月桂基硫酸鈉 3％ -5％二異丁基萘磺酸鈉 -6％ 10％辛基苯酚多乙氧基化物(7-8mol EO)-2％ -高分散的二氧化硅 5％ 10％ 10％高嶺土 62％ 27％ -將活性成分和添加劑混合，將混合物在適當(dāng)?shù)难心C上充分研磨得到可濕性粉劑，將其用水稀釋可制成任何所需濃度的懸浮液。
實施例F6濃乳劑活性成分10％辛基苯氧基多乙氧基乙醇(4-5mol EO) 3％十二烷基苯磺酸鈣 3％多乙氧基化蓖麻油(36mol EO) 4％環(huán)己酮 30％二甲苯混合物50％將細粉狀活性成分和助劑混合制成濃乳劑，在其中加水稀釋可以得到任何所需濃度的乳液。
實施例F7粉劑
a)b)配合物(1∶2) 5％ 8％滑 95％ -高嶺土 - 92％使活性成分與載體混合并用適當(dāng)?shù)难心C將該混合物研磨成可以即時使用的粉劑。
實施例F8擠出顆粒劑配合物(1∶3) 10％木素磺酸鈉 2％羧甲基纖維素 1％高嶺土87％使活性成分與添加劑混合，研磨并用水加濕混合物，再將混合物擠出，造粒，然后在空氣流中干燥。
實施例F9包衣的顆粒劑配合物(1∶1) 3％聚乙二醇(MW 200) 3％高嶺土94％在混合器中使細粉狀的活性成分與聚乙二醇均化，用高嶺土加濕，得到無粉末的包衣的顆粒劑。
實施例F-10濃縮懸浮劑配合物(2∶1) 40％乙二醇10％壬基苯氧基多乙氧基乙醇(15mol EO) 6％木素磺酸鈉10％羧甲基纖維素 1％37％甲醛水溶液 0.2％75％含水乳液形式的硅油 0.8％水32％使細粉狀的活性成分與助劑混合得到濃縮懸浮劑，用水稀釋可制成任何所需濃度的懸浮液。生物實施例A)殺微生物作用實施例B1對番茄的馬鈴薯晚疫病菌的作用a)治療作用在種植3周后，“Roter Gnom”品種的番茄植株用真菌的游動孢子懸浮液噴灑，在一潮濕的室內(nèi)于18-20℃和在飽和大氣濕度的條件下培養(yǎng)，24小時后潤濕停止。在植株干燥后，給它們噴灑由試驗化合物的可濕性粉劑制成的混合物，濃度為200ppm。在噴灑的涂層干燥后，將植株放回到人工氣候室中放置4天，在此之后出現(xiàn)的典型葉斑的數(shù)目和大小是測定試驗化合物效能的指數(shù)。b)預(yù)防性的內(nèi)吸作用將試驗化合物的可濕性粉劑以600ppm的濃度(按土壤的體積計)施用于“Roter Gnom”品種三周齡番茄植株的土壤表面。等3周后，在植株的葉子下面噴灑馬鈴薯晚疫病的運動孢子懸浮液。把植株在噴灑懸浮液的室內(nèi)于18-20℃和在飽和大氣濕度的條件下放5天，在此之后出現(xiàn)的典型葉斑的數(shù)目和大小是測定試驗化合物效能的指數(shù)。
在未處理的和侵染的對照組的感染是100％，在兩組試驗中用表3至7的化合物，特別是化合物3.1，3.2，3.5，3.13，3.17，3.28，3.78，3.82，7.1，7.18，7.28，7.71處理的感染減少到20％或更少。實施例B2對葡萄的葡萄霜霉病菌(Bert.et Curt.)(Berl.et DeToni.)的作用a)殘留的預(yù)防作用將Chasselas品種的葡萄插枝種植在溫室內(nèi)，對10葉期的三棵植株噴灑試驗化合物的噴霧制劑(200ppma.i.)。在噴灑的涂層干燥后，用真菌的孢子懸浮液均勻地侵染植株的葉子下面。然后把植株放在潮濕室內(nèi)8天，在此之后觀察到對照植株明顯的疾病癥狀。未處理植株上感染區(qū)域的數(shù)目和大小可作為試驗化合物效能的指數(shù)。b)治療作用將Chasselas品種的葡萄插枝種植在溫室內(nèi)，在10葉期植株的葉子下面噴灑葡萄霜霉病菌的孢子懸浮液。在潮濕的室內(nèi)放24小時后，在植株上噴灑試驗化合物的噴霧混合物(200ppm)。在潮濕的室內(nèi)再放7天，在此之后，對照植株顯示出疾病癥狀。未處理植株上感染區(qū)域的數(shù)目和大小可作為試驗化合物效能的指數(shù)。
與對照植株相比，用式I化合物處理的植株的感染是20％或更少。實施例B3對甜菜(Beta vulgaris)的德巴利腐霉(Pvthiumdebaryanum)的作用a)土壤施用后的作用將真菌在無菌燕麥粒上培養(yǎng)并加入到土壤和沙子的混合物中，將此感染的土放入花盆，在其中種下甜菜種子。種下后立即在土中倒入用試驗化合物的可濕性粉劑制成的水懸浮液(20ppma.i.，以土壤的體積為基礎(chǔ))。然后把盆在20-24℃的溫室中放2-3周，用水輕噴使土壤保持均勻的潮濕。觀察甜菜出苗情況和計數(shù)健康和有病的苗數(shù)來進行評價。b)拌種后的作用將真菌在無菌燕麥粒上培養(yǎng)并加入到土壤和沙子的混合物中，將此感染的土放入花盆，在其中種下甜菜種子，該種子經(jīng)用試驗化合物的拌種粉劑拌種(1000ppma.i.，以種子的重量為基礎(chǔ))。然后把盆在20-24℃的溫室中放2-3周，用水輕噴使土壤保持均勻的潮濕。觀察甜菜出苗情況和計數(shù)健康和有病的苗數(shù)來進行評價。
在用式I化合物，特別是化合物3.1，3.2，3.5，3.6，3.28，7.1，7.18，7.28，7.71處理后，有80％以上的植株出苗并有健康的外觀。在對照組的盆中僅有不健康外觀的隔離的植株。實施例B4抗花生植株的落花生尾孢(Cercospora arachidicola)的殘留保護作用用試驗化合物的水性噴霧混合物(0.02％a.i.)噴灑高度為10-15cm的花生植株至有液滴，在48小時之后用真菌的分生孢子懸浮液侵染，將侵染的植株于大約21℃和高濕度條件下培養(yǎng)72小時，然后置于溫室中直到出現(xiàn)典型的葉斑。在侵染后12天以葉斑的數(shù)目和大小評價殺真菌作用。
式I化合物把葉斑減少到為大約葉表面的10％以下。在某些情況下，能夠完全控制感染(0-5％的感染)。實施例B5對小麥的禾柄銹(Puccinia graminis)的作用a)殘留保護作用用試驗化合物的水性噴霧混合物(0.02％a.i.)噴灑種植6天的小麥植株至有液滴，并在24小時之后用真菌的夏孢銹菌屬孢子(uredospore)的懸浮液侵染。培養(yǎng)48小時(條件在20℃，相對濕度95-100％)后，植株放于22℃的溫室中。在侵染后12天評價銹菌皰突發(fā)展的情況。
式I化合物把葉斑減少到為大約葉表面的10％。在某些情況下，能夠完全控制感染(0-5％的感染)。b)內(nèi)吸作用用試驗化合物的水性噴霧混合物(0.006％a.i.，以土壤的體積為基礎(chǔ))把種植5天的小麥植株噴濕，小心注意不使噴灑混合物接觸植物的生長的部分。48小時之后用真菌的夏孢銹菌屬孢子懸浮液侵染。培養(yǎng)48小時(條件在20℃，相對濕度95-100％)后，植株放于22℃的溫室中。在侵染后12天評價銹菌皰突發(fā)展的情況(化合物1.1，1.3和其它化合物)。
式I化合物，特別是表1中的化合物，尤其是化合物3.1，3.2，3.5，3.13，3.17，3.28，3.78，3.82，7.1，7.18，7.28，7.70，7.76使真菌感染明顯減少，在某些情況下減少到10-0％。實施例B6對水稻植株稻瘟病菌(Pvricularia oryzae)的作用a)殘留保護作用用試驗化合物的水性噴霧混合物(0.02％a.i.)噴灑種植2周的水稻植株至有液滴，48小時之后用真菌的分生孢子懸浮液侵染處理后的植株。保持相對濕度95-100％和22℃的條件，侵染5天后評價真菌的損害。b)內(nèi)吸作用用試驗化合物的噴霧混合物(0.006％a.i.，以土壤的體積為基礎(chǔ))把種植2周的水稻植株噴濕，小心注意不使噴灑混合物接觸植物的生長的部分。然后在盆中加水直到稻桿的最下部浸于水中。96小時后，用真菌的分生孢子懸浮液侵染處理后的植株。使感染后的植株在相對濕度95-100％和大約24℃的條件下培養(yǎng)，5天后評價真菌感染的情況。式I化合物基本上抑制了已侵染植株發(fā)生疾病。實施例B7抗蘋果枝的蘋果黑星菌(Venturia inaequalis)的殘留保護作用用試驗化合物的可濕性粉劑制成的噴霧混合物(0.02％a.i.)噴灑新鮮蘋果枝的10-20cm長的蘋果插條，24小時后用真菌的分生孢子懸浮液感染該植株。然后使感染后的植株在相對濕度90-100％的條件下培養(yǎng)5天，和在20-24℃的溫室中繼續(xù)培養(yǎng)10天。在感染后15天評價瘡痂病感染情況。表3-7中之一的一種式I化合物對瘡痂病具有明顯的持久作用。實施例B8對大麥的麥類白粉菌(Erysiphe graminis)的作用a)殘留保護作用用試驗化合物的噴霧混合物(0.02％a.i.)噴灑大約8cm高的大麥植株至有液滴，3-4小時后用真菌的分生孢子在處理后的植株上撒粉。把感染后的植株放在22℃的溫室中，感染10天后評價真菌的感染情況。b)內(nèi)吸作用用試驗化合物的水性噴霧混合物(0.002％a.i.，以土壤的體積為基礎(chǔ))把大約8cm高的大麥植株噴濕，小心注意不使噴霧混合物接觸植物的生長的部分。48小時后用真菌的分生孢子粉侵染處理后的植株。把侵染后的植株放在大約22℃的溫室中，于侵染10天后評價真菌的感染情況。
表3-7的式I化合物，特別是化合物3.1，3.17，3.78，3.82和7.76基本上可以使感染減少到小于10％，在某些情況下幾乎可以完全抑制。實施例B9對蘋果枝的蘋果白粉菌(Podosphaera leucotricha)的作用殘留保護作用用試驗化合物的噴霧混合物(0.06％a.i.)噴灑新鮮蘋果枝的大約15cm長的蘋果插條，24小時后用真菌的分生孢子懸浮液侵染該植株。然后把侵染后的植株放置在20℃和相對濕度70％的潮濕的室內(nèi)。在侵染后12天評價真菌的感染情況。
式(I)化合物能抑制感染至20％以下。對照植株的感染為100％。實施例B10對蘋果的灰葡萄孢(Botrytis cinnerea)的作用殘留保護作用把試驗化合物的噴霧混合物(0.02％a.i.)滴在人為損壞的蘋果的損壞部位上。然后把處理后的水果用真菌的孢子懸浮液接種并在高濕度和大約20℃的條件下培養(yǎng)1周。試驗化合物的殺菌作用由損壞部位腐敗的多少來確定。表3-7的式I化合物能夠完全抑制腐敗。實施例B11對禾長蠕孢(Helminthosporium gramineum)的作用把小麥粒用真菌的孢子懸浮液侵染并使其干燥，侵染后的麥粒用試驗化合物的懸浮液(600ppma.i.，以種子的重量為基礎(chǔ))拌種。2天后把谷粒放在瓊脂盤中，4天后估算谷粒周圍的真菌菌落的發(fā)展情況。通過估算菌落的數(shù)目和大小來評價試驗化合物。某些試驗化合物是很有效的，即可抑制真菌菌落。實施例B12對黃瓜的葫蘆科刺盤孢(Colletotrichum lagenarium)的作用種植2周后，用試驗化合物的噴霧混合物(濃度0.002％)噴灑黃瓜植株，2天后用真菌孢子懸浮液(1.5×105孢子/ml)侵染植株并在23℃和高濕度條件下培養(yǎng)。然后，在正常濕度和在大約22-23℃條件下繼續(xù)培養(yǎng)。在侵染8天后評價真菌的感染情況。未處理并侵染的對照組植株的感染是100％。
某些式I化合物，特別是化合物3.1和3.17差不多能完全抑制感染。實施例B13對黑麥上的雪腐病鐮孢(Fusarium novale)的作用把自然感染了雪腐病鐮孢的Tetrahell品種的黑麥用試驗殺真菌劑在混合器中滾動拌種，殺真菌劑濃度20或6ppma.i.(以種子的重量為基礎(chǔ))。
于十月份在試驗田里用機械播種機種下被侵染和處理過的種子，地塊長3米，共6壟。每個濃度三個平行實驗。
在進行評價之前作物在正常田間條件下栽培(優(yōu)選在冬季的月份有密實的雪覆蓋的地區(qū))。
植物毒性由秋天的出苗和春天的生長密度/分蘗情況來評價。
由春天解凍后馬上計算受雪腐病鐮孢感染的植株的百分數(shù)來評價活性。在此實驗中受感染的植株數(shù)目少于5％，長出的植株有健康的外觀。實施例B14對小麥穎枯病菌(Septoria nodorum)的作用把三葉期的小麥植株用試驗化合物的可濕性粉劑制成的噴灑混合物(2.8∶1)噴灑，施用比為60ppm。24小時后用真菌的分生孢子懸浮液侵染處理過的植株。然后植株在90-100％的相對濕度下培養(yǎng)2天并在20-24℃的溫室中放置10天。13天后評價真菌的感染情況，在小麥植株上的感染少于1％。實施例B15對水稻植株上的立枯絲核菌(Rhizoctonia solani)的作用a)保護局部土壤施用用試驗化合物制劑(噴撒混合物)制成的懸浮液把生長期10天的水稻植株噴濕，但不要污染植株的生長部分。3天后把每盆用立枯絲核菌侵染的大麥桿放在水稻 植株之間以使它們感染。在29℃(白天)和26℃(黑夜)以及95％相對濕度(濕度盒)的人工氣候室中將植株培養(yǎng)6天，然后對真菌感染進行評價。水稻植株的感染小于5％，植株有健康的外觀。b)保護葉局部施用用試驗化合物制劑制成的懸浮液噴灑生長期12天的水稻植株。1天后把每盆用立枯絲核菌感染的大麥桿放在水稻植株之間以使它們感染。在29℃(白天)和26℃(黑夜)以及95％相對濕度(濕度盒)的人工氣候室中將植株培養(yǎng)6天，然后對真菌感染進行評價。未處理的并被侵染的植株的感染為100％，某些式I化合物可完全抑制感染。B.殺蟲活性實施例B16對豆蚜(Aphis carccivora)的作用使豌豆秧苗被豆蚜感染，然后噴灑含有100ppm試驗化合物的噴霧混合物并在20℃培養(yǎng)。在3和6天后進行評價。通過比較在處理的植株和未處理植株上的死亡蚜蟲數(shù)目確定總體減少的百分數(shù)(殺死百分數(shù))。
在此試驗中，表3-7的化合物是很有效的，特別是化合物3.2的有效率大于80％。實施例B17對黃瓜條葉甲(Diabrotic balteata)的作用給玉米秧苗噴灑含有100ppm試驗化合物的水乳液噴灑制劑。在噴灑層干后，把10只L2期的黃瓜條葉甲幼蟲引到玉米秧苗上并放到塑料容器中。6天后進行評價。通過比較在處理的植株和未處理植株上的殘存蟬的數(shù)目確定總體減少的百分數(shù)(殺死百分數(shù))。
在此試驗中，表3-7的化合物是很有效的，特別是化合物3.1和3.3的有效率大于80％。實施例B18對美洲菸夜蛾(Heliothis virescens)的作用給未成熟的大豆植株噴灑含有100ppm試驗化合物的水乳液噴灑制劑。在噴灑層干后，把10只第一期的美洲菸夜蛾毛蟲引到大豆植株上并放到塑料容器中。6天后進行評價。通過比較在處理的植株和未處理植株上的毛蟲死亡數(shù)目和蠶食損害確定總體減少的百分數(shù)(殺死百分數(shù))。
在此試驗中，表3-7的化合物是很有效的，特別是化合物3.3的有效率大于80％。實施例B19對?；页嵋苟?Spodoptera littoralis)的作用給未成熟的大豆植株噴灑含有100ppm試驗化合物的水乳液噴灑制劑。在噴灑層干后，把10只L3期的Spodoptera littoralis毛蟲引到大豆植株上并放到塑料容器中。3天后進行評價。通過比較在處理的植株和未處理植株上的毛蟲死亡數(shù)目和蠶食損害確定總體減少的百分數(shù)(殺死百分數(shù))。
在此試驗中，表3-7的化合物是很有效的，特別是化合物3.1，3.2和3.3的有效率大于80％。C.殺螨作用實施例B20對棉紅蜘蛛(Tetranychus urticae)的作用給未成熟的扁豆植株上引入棉紅蜘蛛的混合種群并在1天后噴灑含有100ppm試驗化合物的水乳液噴灑制劑。在25℃培養(yǎng)6天然后進行評價。通過比較在處理的植株和未處理植株上的死亡卵、幼蟲和成蟲的數(shù)目確定總體減少的百分數(shù)(殺死百分數(shù))。
在此試驗中，表3-7的化合物顯示出良好的活性，特別是化合物3.1，3.2和3.3的有效率大于80％。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物和所能得到的其E/Z異構(gòu)體
其中a)X是CH，Z是氧和W是OR1；或b)X是氮，Z是氧和W是OR1；或c)X是氮，Z是氧、硫或亞砜(SO)和W是NHR1；以及其它的取代基具有如下定義R1是C1-C4烷基；C3-C4鏈烯基；C3-C4炔基；R2是H，C1-C4烷基；鹵代-C1-C4烷基；環(huán)丙基；C1-C4烷氧基甲基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基或CN；R3和R4各自相互獨立地是氫、C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、Si(CH3)3、CF3或鹵素；n是0，1，2，3或4；R5是鹵素，C1-C4烷基，鹵代-C1-C4烷基，未取代或一至四取代的C1-C4亞烷基二氧基，取代基選自C1-C4烷基和鹵素；CN，NO2，XR6，苯基或氯代苯基；X是O，O(C1-C4亞烷基)，(C1-C2亞烷基)O，S(O)m，S(O)m(C1-C4亞烷基)，(C1-C4亞烷基)S(O)m，或C1-C4-亞烷基；m是0，1，或2；R6是C1-C6烷基；鹵代-C1-C6烷基；C3-C6環(huán)烷基；CN；C1-C4亞烷基-Si(C1-C4烷基)3；未取代或由1-3個鹵原子取代的C2-C6鏈烯基或C3-C6炔基或-至五取代的芳基或雜環(huán)基，所述芳基或雜環(huán)基的取代基選自鹵素、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代-C1-C6烷氧基和CN；或
和其中R7、R8、R9、R10和R11各自相互獨立地是氫、鹵素或C1-C4烷基；R12是氫或C1-C4烷基；和o是0，1，2或3。
2.按照權(quán)利要求1的式(Ia)化合物
其中R1是C1-C4烷基；R2是H，C1-C4烷基；鹵代-C1-C4烷基；環(huán)丙基；C1-C4烷氧基甲基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基或CN；R3和R4各自相互獨立地是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、Si(CH3)3、CF3或鹵素；n是0，1，2，3或4；R5是鹵素，C1-C4烷基，鹵代-C1-C4烷基，未取代或一至四取代的C1-C4亞烷基二氧基，取代基選自C1-C4烷基和鹵素；CN；NO2或XR6；X是O，O(C1-C4亞烷基)，(C1-C4亞烷基)O，S(O)m，S(O)m(C1-C4亞烷基)，(C1-C4亞烷基)S(O)m，或C1-C4亞烷基；m是0，1，或2；R6是C1-C6烷基；鹵代-C1-C6烷基；C3-C6環(huán)烷基；未取代或由1-3個鹵原子取代的C2-C6鏈烯基或C3-C6炔基，未取代的或一至五取代的芳基或雜環(huán)基，所述芳基或雜環(huán)基的取代基選自鹵素、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代-C1-C6烷氧基和CN；或
和其中R7、R8、R9、R10和R11各自相互獨立地是氫、鹵素或C1-C4烷基；R12是氫或C1-C4烷基；和o是0，1，2或3。
3.按照權(quán)利要求1的式(Ib)化合物
其中R1是C1-C4烷基；R2是H，C1-C4烷基；鹵代-C1-C4烷基；環(huán)丙基；C1-C4烷氧基甲基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基或CN；R3和R4各自相互獨立地是氫、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、Si(CH3)3、CF3或鹵素；n是0，1，2，3或4；R5是鹵素，C1-C4烷基，鹵代-C1-C2烷基，未取代或一至四取代的C1-C4亞烷基二氧基，取代基選自C1-C4烷基和鹵素；CN；NO2或XR6，苯基或氯代苯基；X是O，O(C1-C4亞烷基)，(C1-C4亞烷基)O，S(O)m，S(O)m(C1-C4亞烷基)，(C1-C4亞烷基)S(O)m，或C1-C4亞烷基；m是0，1，或2；R6是C1-C6烷基；鹵代-C1-C6烷基；C3-C6環(huán)烷基；CN；C1-C4亞烷基-Si(C1-C4烷基)3；未取代或由1-3個鹵原子取代的C2-C6鏈烯基或C3-C6炔基，或一至五取代的芳基或雜環(huán)基，所述芳基或雜環(huán)基的取代基選自鹵素、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代-C1-C6烷氧基和CN；或
和其中R7、R8、R9、R10和R11各自相互獨立地是氫、鹵素或C1-C4烷基；R12是氫或C1-C4烷基；和o是0，1，2或3。
4.按照權(quán)利要求1的式(Ic)化合物
其中R1是C1-C4烷基；Z是氧、硫或亞砜；R2是H，C1-C4烷基；鹵代-C1-C4烷基；環(huán)丙基；C1-C4烷氧基甲基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基或CN；R3和R4各自相互獨立地是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、Si(CH3)3、CF3或鹵素；n是0，1，2，3或4；R5是鹵素，C1-C4烷基，鹵代-C1-C4烷基，未取代或一至四取代的C1-C4亞烷基二氧基，取代基選自C1-C2烷基和鹵素；CN；NO2或XR6；X是O，O(C1-C4亞烷基)，(C1-C2亞烷基)O，S(O)m，S(O)m(C1-C4亞烷基)，(C1-C4亞烷基)S(O)m，或C1-C4亞烷基；m是0，1，或2；R6是C1-C6烷基；鹵代-C1-C6烷基；C3-C6環(huán)烷基；CN；C1-C4亞烷基-Si(C1-C4烷基)3；未取代或由1-3個鹵原子取代的C2-C6鏈烯基或C3-C6炔基，或一至五取代的芳基或雜環(huán)基，所述芳基或雜環(huán)基的取代基選自鹵素、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代-C1-C6烷氧基和CN；或
和其中R7、R8、R9、R10和R11各自相互獨立地是氫、鹵素或C1-C4烷基；R12是氫或C1-C4烷基；和o是0，1，2或3。
5.按照權(quán)利要求1或2的式(I)或(Ia)化合物或其可能的E/Z異構(gòu)體，其中R1是C1-2烷基，優(yōu)選甲基。
6.按照權(quán)利要求1或2的式(I)或(Ia)化合物或其可能的E/Z異構(gòu)體，其中R3和R4各自相互獨立地是氫、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、CF3或鹵素。
7.按照權(quán)利要求1或2的式(I)或(Ia)化合物或其可能的E/Z異構(gòu)體，其中n是0或1。
8.按照權(quán)利要求1或2的式(I)或(Ia)化合物或其可能的E/Z異構(gòu)體，其中R5是鹵素，C1-C4烷基，鹵代-C1-C4烷基，或XR6。
9.按照權(quán)利要求1或2的式(I)或(Ia)化合物或其可能的E/Z異構(gòu)體，其中X是O，O(C1-C2亞烷基)，(C1-C2亞烷基)O，C1-C2亞烷基，優(yōu)選O或O(亞甲基)。
10.按照權(quán)利要求1或2的式(I)或(Ia)化合物或其可能的E/Z異構(gòu)體，其中R1是C1-C2烷基；R2是C1-C2烷基；鹵代-C1-C2烷基；環(huán)丙基；C1-C2烷硫基或CN；R3和R4各自相互獨立地是氫、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、CF3或鹵素；n是0，1或2；R5是鹵素，C1-C4烷基，鹵代-C1-C4烷基或XR6；X是O，O(C1-C2亞烷基)或(C1-C2亞烷基)O；R6是C1-C2烷基；鹵代-C1-C2烷基；環(huán)丙基；未取代或由1-3個鹵原子取代的C3-C4鏈烯基或C3-C4炔基，或者未取代的或一或二取代的苯基，所述苯基的取代基選自C1-C2烷基、鹵代-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、鹵代-C1-C2烷氧基和CN；或
R7是氫或甲基；R8和R9各自相互獨立地是溴、氯或氟；R10、R11和R12各自相互獨立地是氫或C1-C2烷基；和o是0或1。
11.按照權(quán)利要求1或2的式(I)或(Ia)化合物或其可能的E/Z異構(gòu)體，其中R1是甲基；R2是C1-C2烷基，鹵代甲基，環(huán)丙基，甲硫基或CN；R3和R4各自相互獨立地是氫、甲基、甲氧基、氯或溴；n是0或1；R5是氟，氯，C1-C2烷基，鹵代-C1-C2烷基或XR6；X是O或O(亞甲基)；和R6是甲基，鹵代甲基，未取代或由1或2個鹵原子取代的C2-C3鏈烯基或丙炔基，或者未取代的或一取代的苯基，所述苯基的取代基選自鹵素、甲基、鹵代甲基、甲氧基和CN。
12. 2-[[[(1-{1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]-α-(甲氧基亞甲基)苯乙酸甲酯，2-[[[(1-{6-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]-α-(甲氧基亞甲基)苯乙酸甲酯，2-[[[(1-{6-[(2，2-二氯環(huán)丙基)甲氧基]-1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]-α-(甲氧基亞甲基)苯乙酸甲酯，α-(甲氧基亞甲基)-2-[[[(1-{6-[3-(三氟甲基)芐氧基]-1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]苯乙酸甲酯，α-(甲氧基亞甲基)-2-[[[(1-{6-[2-丙烯氧基]-1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]苯乙酸甲酯，α-(甲氧基亞甲基)-2-[[[(1-{6-[2-丙炔氧基]-1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]苯乙酸甲酯，α-(甲氧基亞甲基)-2-[[[(1-{6-[4-(三氟甲基)芐氧基]-1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]苯乙酸甲酯，α-(甲氧基亞甲基)-2-[[[(1-{6-[2-(三氟甲基)芐氧基]-1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]苯乙酸甲酯，2-[[[(1-{5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]-α-(甲氧基亞甲基)苯乙酸甲酯，2-[[[(1-{6-[3，3-二氯-2-丙烯氧基]-1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]-α-(甲氧基亞甲基)苯乙酸酯和2-[[[(1-{6-[1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基]-1，2-苯并異噁唑-3-基}亞乙基)氨基]氧基]甲基]-α-(甲氧基亞甲基)苯乙酸甲酯的二種E/Z異構(gòu)體。
13.制備式(I)化合物或其可能的E/Z異構(gòu)體的方法，該方法包括優(yōu)選在堿存在下使式(II)化合物
該化合物或者是已知的，或者可以用類似于制備相應(yīng)的已知化合物的方法制備，并且其中的R2和R5如式(I)定義，與鹽酸羥胺反應(yīng)，和在堿存在下使得到的中間體與下式(III)化合物反應(yīng)
該化合物或者是已知的，或者可以用類似于制備相應(yīng)的已知化合物的方法制備，并且其中的X，Z，W，R3和R4如式(I)定義，Y是鹵素，優(yōu)選氯或溴，所述中間體可以分離或不分離，以及，如果需要，用本發(fā)明的方法或以其它方式將得到的式(I)化合物或其E/Z異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成其它式(I)化合物或其E/Z異構(gòu)體，分離用本發(fā)明的方法得到的E/Z異構(gòu)體的混合物，分離出所需的異構(gòu)體。
14.農(nóng)藥組合物，該組合物含有殺蟲有效量的至少一種權(quán)利要求I所述的式(I)化合物或其可能的E/Z異構(gòu)體，和至少一種助劑。
15.按照權(quán)利要求14的組合物，其中的有害生物是植物致病性微生物。
16.按照權(quán)利要求14的組合物，其中的有害生物是昆蟲和/或螨。
17.制備權(quán)利要求14的組合物的方法，該方法包括把活性成分與至少一種助劑緊密混合和/或研磨。
18.防治有害生物的方法，該方法包括對其施用權(quán)利要求14所述的組合物。
19.按照權(quán)利要求18的方法，其中的有害生物是植物致病性微生物。
20.按照權(quán)利要求18的方法，其中的有害生物是昆蟲和/或螨。
21.防治有害生物的方法，該方法包括給所述有害生物或易受感染場所施用殺有害生物有效量的權(quán)利要求1化合物。
22.按照權(quán)利要求21的方法，其中施用的化合物是權(quán)利要求2的化合物。
23.按照權(quán)利要求21的方法，其中的易受感染場所是繁殖材料(propagation material)。
24.用權(quán)利要求23的方法處理的植物繁殖材料。
全文摘要
式I化合物和其可能的E/Z異構(gòu)體，其中的X，Z，W，R
文檔編號C07D261/20GK1162308SQ95196015
公開日1997年10月15日 申請日期1995年10月23日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月23日
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