專利名稱：二環(huán)噁嗪及噻嗪噁唑烷酮抗菌劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明公開了新的并且有用的苯基噁唑烷酮化合物，其特征在于含有二環(huán)的噻嗪或噁嗪取代基。該化合物是有用的抗菌劑，可有效地抵抗多種人類及動物的病原體，包括革蘭氏陽性的需氧細菌例如多重耐藥的葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌以及厭氧生物例如擬桿菌屬和梭狀芽胞桿菌屬數(shù)種和耐酸生物例如結(jié)核分枝桿菌、鳥結(jié)核分支桿菌和分支桿菌屬數(shù)種。公開信息本發(fā)明的化合物與以下出版物中公開的化合物的相關(guān)之處在于它們的苯基噁唑烷酮環(huán)結(jié)構(gòu)，但不同的是本發(fā)明的化合物具有二環(huán)噻嗪或噁嗪苯基取代基。本發(fā)明的化合物具有有效的抗菌活性。
PCT/US94/08904申請公開了具有嗎啉或硫代嗎啉取代基的噁唑烷酮抗菌化合物。
PCT/US93/03570申請公開了含有取代的二嗪基團的噁唑烷酮及其作為抗菌劑的用途。
PCT/US92/08267申請公開了用作抗菌劑的取代的芳基和雜芳基-苯基-噁唑烷酮。
PCT/US89/03548申請公開了用作抗菌劑的5′-二氫吲哚基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮、3-(稠環(huán)取代的)苯基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮、和3-(氮取代的)苯基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮。
公開了各種噁唑烷酮的其它文獻包括美國專利4801600、4921869；Gregory W.A.等，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，32，1673-81(1989)；Gregory W.A.等，藥物化學(xué)雜志，33，2569-78(1990)；Wang C.等，四面體(Tetrahedron)，45，1323-26(1989)；和Britteli等，藥物化學(xué)雜志，35，1156(1992)。
歐洲專利申請352781公開了苯基和吡啶基取代的苯基噁唑烷酮。歐洲專利申請316594公開了3-取代的苯乙烯基噁唑烷酮。歐洲專利申請312000公開了苯甲基和吡啶甲基取代的苯基噁唑烷酮。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物
結(jié)構(gòu)式I更優(yōu)選的化合物(結(jié)構(gòu)式I所描述的化合物的一個亞組)是結(jié)構(gòu)式II所代表的化合物
結(jié)構(gòu)式II或其可藥用的鹽，其中X是 (a) O，(b) S，(c) SO，(d) SO2；R1彼此獨立地是H、F、Cl或OMe；R2是 (a) 氫，
(b) 任意性可有可無地被一個或多個F、Cl、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰氧基取代的C1-C8烷基，(c) C3-C6環(huán)烷基，(d) 氨基，(e) C1-C8烷氨基，(f) C1-C8二烷氨基，(g) C1-C8烷氧基；a是0至3；b是0至2；c是0至2(條件是b和c不能同時為0)；d是0至2；并且e是0至2(條件是d和e不能同時為0)。
另一方面，本發(fā)明涉及通過向需治療的患者給予有效量的上述結(jié)構(gòu)式I或II的化合物來治療人或其它溫血動物的微生物感染的方法。該化合物可以以藥物組合物的形式進行口服、胃腸外或局部給藥?；衔锏慕o藥量優(yōu)選從大約0.1至大約100mg/kg體重/天，更優(yōu)選從大約3.0至大約50mg/kg體重/天。本發(fā)明詳述本發(fā)明公開了上述結(jié)構(gòu)式I和II的新的取代二環(huán)噁嗪基或噻嗪基苯基噁唑烷酮。該化合物是有用的抗菌劑，可有效地抵抗多種人類及動物的病原體，尤其是需氧的革蘭氏陽性細菌(包括多重耐藥的葡萄球菌和鏈球菌)，以及厭氧生物(例如擬桿菌屬和梭狀芽胞桿菌屬)和耐酸細菌(例如結(jié)核分枝桿菌和其它的分支桿菌屬)。
“烷基”指具有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈的碳鏈。
“烷氧基”指指定數(shù)目的碳原子與氧連接所形成的基團，如甲氧基(-OCH3)、乙氧基、丁氧基等，以及它們的異構(gòu)體形式。
“酰氧基”指指定數(shù)目的碳原子形成的刪除了OH基團的有機酸，例如乙?；?，CH3CO-；苯甲?；珻6H5CO-。
“環(huán)烷基”指指定數(shù)目的碳原子形成的基團如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，以及它們的異構(gòu)體形式。
“氨基”指NH2，“烷氨基”是指其中一個氫的位置被烷基取代，“二烷氨基”是指其中兩個氫的位置均被烷基取代。
“可藥用的鹽”是指酸加成鹽，它可以通過本領(lǐng)域公知的任何方法制備。酸加成鹽一般包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、環(huán)己烷氨基磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽和胺的其它可藥用的抗衡離子。
優(yōu)選X是S。
優(yōu)選R1取代基均是氟，并更優(yōu)選氟和氫。
R2取代基優(yōu)選是氫、甲基、二氯甲基、羥甲基或甲氧基。更優(yōu)選R2是氫、甲氧基或甲基。最優(yōu)選R2是甲基。
本發(fā)明所要求的化合物的噁唑烷酮環(huán)中C-5位的絕對構(gòu)型優(yōu)選為結(jié)構(gòu)式I和II所代表的構(gòu)型。該絕對構(gòu)型在Cahn-Ingold-Prelog命名系統(tǒng)下稱為(S)。該(S)對映體為藥理學(xué)活性的。外消旋混合物與純的(S)對映體以同樣的方式適用于同樣的目的；不同之處在于必須使用兩倍量的外消旋體以產(chǎn)生同樣的抗菌效果。當結(jié)構(gòu)式I和II的化合物的二環(huán)噁嗪或噻嗪片段中另外含有一個或多個手性中心時則有可能存在非對映體，這對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是顯然的。這些非對映體(外消旋形式和富含對映體的形式)也在本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式I和II的化合物的范圍之內(nèi)。
優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式I的化合物是(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(實施例1)；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(1S，4S)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(實施例2)；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(1S，4S)-2-硫雜-2，2-二氧代-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(實施例3)；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(實施例4)；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，S-氧化物(實施例5)；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，S，S-二氧化物(實施例6)；順-(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-氧雜-7-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(實施例7)；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(1R，4R)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(2-硫雜-6-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-6-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-硫雜-6-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-6-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-硫雜-7-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-硫雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(2-硫雜-6-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-6-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(2-硫雜-6-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-6-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(7-硫雜-3-氮雜二環(huán)[4.2.1]壬-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(9-硫雜-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-氧雜-6-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-6-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(6-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.1.1]庚-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-氧雜-7-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(9-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-5-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(2-氧雜-6-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-6-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-氧雜-7-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-7-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(6-氧雜-2-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；和(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(1R，4R)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
最優(yōu)選的化合物是(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(1S，4S)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(實施例2)。(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(實施例4)；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，S，S-二氧化物(實施例6)；本發(fā)明的藥物組合物可通過用標準常規(guī)技術(shù)將本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式I或II的化合物與可藥用的固體或液體載體以及任意性可有可無的可藥用輔助劑和賦形劑混合進行制備。固體形式的組合物包括粉末、片劑、可分散性顆粒、膠囊、扁囊和栓劑。固體載體可以是至少-種可以起到稀釋劑、調(diào)味劑、加溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑以及包封劑的功能的物質(zhì)。惰性固體載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質(zhì)、低熔點的蠟、可可脂等。液體形式的組合物包括溶液劑、懸浮劑和乳劑。例如，可提供本發(fā)明的化合物溶于水、水-丙二醇和水-聚乙二醇系統(tǒng)的溶液，溶液中任意性可有可無地含有適當?shù)某Ｒ?guī)的色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑以及增稠劑。
優(yōu)選用常規(guī)技術(shù)以含有有效量或適當量活性成分(即本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式I的化合物)的單位劑量形式提供藥物組合物。
藥物組合物及其單位劑量形式中的活性成分(即本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式I或II的化合物)的量可依據(jù)具體應(yīng)用、具體化合物的效力、所需濃度在寬的范圍內(nèi)進行變動或調(diào)節(jié)。通常，活性成分的量在組合物重量的0.5wt％至90wt％的范圍內(nèi)。
在治療溫血動物細菌感染的治療應(yīng)用中，可以將化合物或其藥物組合物以一定的劑量進行口服和/或胃腸外給藥，以使活性成分在接受治療的動物體內(nèi)達到并維持一定的濃度，即有效抗菌的量或血液濃度。通常，活性成分的抗菌有效劑量在大約0.1至大約100、更優(yōu)選大約3.0至大約50mg/kg體重/天的范圍內(nèi)。應(yīng)當理解，該劑量可以依據(jù)患者的需要、所治療的細菌感染的嚴重程度以及所用的具體化合物進行變動。還應(yīng)當理解，依據(jù)具體情況，給藥的起始劑量可以超出上述的濃度上限以迅速達到所需的血液濃度；或可以使起始劑量低于最佳劑量并在治療過程中逐漸增加每日劑量。如需要，還可將每日劑量分成多劑量進行給藥，例如每天兩至四次。
本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式I或II的化合物進行胃腸外給藥，即通過注射(例如靜脈內(nèi)注射)或其它的胃腸外給藥途徑。用于胃腸外給藥的藥物組合物通常含有以可溶解性鹽(酸加成鹽或堿鹽)溶于可藥用液體載體(例如注射用水)的可藥用量的結(jié)構(gòu)式I或II的化合物和緩沖劑，以提供適當?shù)木彌_等滲溶液，例如其pH值為大約3-7。適當?shù)木彌_劑包括，例如正磷酸三鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、N-甲基葡糖胺、L(+)-賴氨酸和L(+)-精氨酸，這里只列舉幾個代表性的緩沖劑。通常將結(jié)構(gòu)式I的化合物以一定的量溶于載體，所述量足夠提供大約1mg/ml溶液至大約400mg/ml溶液范圍內(nèi)的可藥用可注射濃度。將得到的液體藥物組合物進行給藥以達到上述的抗菌有效劑量。
表I-IV說明了制備對映體純形式的結(jié)構(gòu)式I和II的噁唑烷酮的優(yōu)選方法。
如表I所示，將二環(huán)噁嗪和噻嗪(可購買到或是文獻中已知的)，例如結(jié)構(gòu)式1的(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷(X＝O)和(1S，4S)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷(X＝S)，與官能化的硝基苯2(Y＝鹵素或三氟甲磺酸酯)在適當堿(例如N，N-二異丙基乙胺)的存在下、在適當?shù)娜軇?例如乙腈、四氫呋喃(THF)或乙酸乙酯)中于室溫至回流溫度下反應(yīng)生成加合物3。當X＝O時，將3的硝基在適當催化劑(例如10％碳載鈀或W-2阮內(nèi)鎳)的存在下、在適當?shù)娜軇?例如乙酸乙酯、四氫呋喃、四氫呋喃水溶液、甲醇及其混合物)中通過催化氫化還原，生成苯胺4。當X＝S時，可以在室溫至55℃下、用亞硫酸氫鈉在四氫呋喃水溶液中將3的硝基還原生成苯胺4?；蛘?，3(X=S)的硝基的還原反應(yīng)可以在適當催化劑(例如硫化碳載鉑或W-2阮內(nèi)鎳)的存在下、在適當?shù)娜軇┫到y(tǒng)(例如四氫呋喃水溶液)中通過催化氫化來完成。后一種反應(yīng)條件特別有用，因為可以將反應(yīng)液混合物簡單地用Celite等過濾以除去催化劑，然后將含有苯胺4的濾液直接用于下一步反應(yīng)。為此，用常規(guī)的Schotten-Baumann條件或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它改變形式將苯胺4轉(zhuǎn)變成它們的氨基甲酸芐酯(R3＝CH2Ph)或甲酯(R3＝CH3)衍生物5。然后將氨基甲酸酯5用適當?shù)膲A(例如正丁基鋰、二異丙基氨基鋰或二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰)在適當?shù)娜軇?例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中、在適當?shù)臏囟?例如-78至-60℃)下脫質(zhì)子生成鋰化(lithiated)中間體，然后將其用可購買到的(-)-(R)-丁酸縮水甘油酯處理。然后升至室溫直接生成富含對映體的5-(羥甲基)噁唑烷酮6。然后用例如甲磺酰氯/吡啶或甲磺酰氯/三乙胺/二氯甲烷或?qū)妆交酋Ｂ?吡啶將化合物6轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的甲磺酸酯7(R4＝甲磺酰基)或芳基磺酸酯7(R4＝ArSO2，例如對甲苯磺酰基)。
如表II所示，將生成的磺酸酯衍生物7與可產(chǎn)生疊氮化物的物質(zhì)(例如疊氮化鈉或疊氮化鉀)在非質(zhì)子溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或1-甲基-2-吡咯烷酮)中、任意性可有可無地存在催化劑(例如18-冠-6)的條件下，在50-90℃的溫度下反應(yīng)生成疊氮化物8。然后將該疊氮化物用碳載鈀或鉑催化劑在適當?shù)娜軇?例如乙酸乙酯或甲醇)中氫化還原生成相應(yīng)的胺9?；蛘?優(yōu)選在X＝S的情況下)，可以通過用三價磷化合物(例如三苯膦)在適當?shù)娜軇?例如四氫呋喃)中處理并隨后加入水將疊氮化物還原?；蛘撸梢詫⒒衔?的甲磺酸酯或芳基磺酸酯基團用鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽在乙腈中于回流溫度下置換，生成中間體鄰苯二甲酰亞胺10。然后將鄰苯二甲酰亞胺10用甲胺水溶液在回流的乙醇中脫保護生成胺9。又一種方法是，將甲磺酸酯7與氫氧化銨在熱的異丙醇或異丙醇/四氫呋喃中反應(yīng)，優(yōu)選在密封的反應(yīng)器內(nèi)，直接生成胺9。然后用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的反應(yīng)將胺9?；山Y(jié)構(gòu)式11的噁唑烷酮。例如，可以將胺與酰氯或酸酐在堿性溶劑(例如吡啶)中于-30至30℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)生成酰化的化合物11(R2＝任意性可有可無地取代的烷基)?？梢杂贸Ｒ?guī)的?；椒?，例如在March，J.“高等有機化學(xué)”，第四版；JohnWiley&SonsNew York，1992；417-425頁中講述的方法，將本發(fā)明范圍內(nèi)的其它酰基連接到胺9上，生成11的其它例子，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯然的。結(jié)構(gòu)式11的化合物代表結(jié)構(gòu)式11的二環(huán)噁嗪和噻嗪取代的噁唑烷酮抗菌劑(本發(fā)明的主題物)的例子。
如表III所示，可以將噁唑烷酮11(它們本身即為結(jié)構(gòu)式II的抗菌劑的例子)進一步轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌慕Y(jié)構(gòu)式11的化合物。具體地講，可以將11(X＝S)用偏高碘酸鈉在水和甲醇的混合物中氧化成相應(yīng)的亞砜12(X＝SO)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，內(nèi)和外亞砜均可能存在，而兩種異構(gòu)體形式以及它們的混合物均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，還可以將化合物11或化合物12用4-甲基嗎啉N-氧化物和催化劑四氧化鋨在丙酮水溶液中處理，將其氧化成相應(yīng)的砜13(X＝SO2)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，將化合物11(X＝S)氧化成12或13的其它條件是已知的，例如在March，J.“高等有機化學(xué)”，第四版；John Wiley&SonsNew York，1992；1201-1202頁中講述的方法。
如表IV所示，引入了噻吩并吡咯烷的化合物的合成首先是用氫化鋁鋰作為還原劑將二酯14還原成二醇15。然后將化合物15與甲磺酰氯和堿三烷基胺反應(yīng)將其轉(zhuǎn)變?yōu)槎谆撬狨?6。將16與硫化鈉反應(yīng)使其環(huán)化成噻吩并吡咯烷17，然后通過與氫氣在適當催化劑(例如碳載鈀)的存在下反應(yīng)將化合物17脫芐基得噻吩并吡咯18。然后按照表I和II中所述的方法(只是用18代替1)從18制得實施例4的化合物。用表III中所示的相同方法將實施例4的化合物氧化，制得實施例5和6的化合物。
用鼠分析方法在體內(nèi)測試抗菌活性。將各組的雌性小鼠經(jīng)腹膜內(nèi)注射細菌，所述細菌在使用前剛剛?cè)诨⑶覒腋∮诤?％布魯爾氏酵母UC9213(金黃色釀膿葡萄球菌)的腦心輸注液(brain hear tinfusion)或腦心輸注液(葡萄球菌屬數(shù)種)中。抗菌治療時，每個藥物以六個劑量水平在感染后的一小時和五小時通過口服或皮下的途徑進行給藥。每日觀察存活率并持續(xù)六天?；谒劳雎实腅D50值用概率分析進行計算。本發(fā)明的化合物以公知的抗菌劑(萬古霉素)作為對照進行比較。數(shù)據(jù)列于表1。
表1對金黃色釀膿葡萄球菌UC9213的體內(nèi)活性
以下事實對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，即所述的合成方法僅僅是代表性的，使用專利及公開文獻中的其它已知的二環(huán)噁嗪和噻嗪可以制備結(jié)構(gòu)式I的化合物的其它例子。實施例1(S)-N-[[3-[4-[(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺步驟14-[(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]-3-氟硝基苯將可購買到的(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(0.200g，1.47mmol)、磷酸氫二鉀(1.030g，5.90mmol)和3，4-二氟硝基苯(0.195mL，1.77mmol)的混合物的二甲基亞砜(6mL)溶液在室溫和N2氛圍下攪拌。3小時后TLC分析(5％MeOH/CHCl3)顯示原料硝基苯被消耗掉。將反應(yīng)混合物用H2O(60mL)稀釋并用CHCl3萃取。將合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌、Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮至黃色固體。在硅膠(60g)上進行色譜分離，用梯度為0-2％的MeOH/CHCl3洗脫，將適當?shù)募壏譂饪s后得到0.314g(90％)黃色固體狀的標題化合物，mp＝106.5-108℃，MS(EI)＝238(M+)。步驟2N-(芐氧羰基)-4-[(1S、4S)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]-3-氟苯胺將4-[(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]-3-氟硝基苯(0.160g，0.672mmol)在3∶1 THF/H2O(4mL)中的溶液用乙酸(0.115mL)處理，然后用10％鈀/碳(0.020g)在N2氣流下處理。通過反復(fù)地抽空和填充將氣體氛圍用H2(氣囊)代替，并將混合物在室溫下進行攪拌。2小時后，TLC分析(6％CH3CN/CHCl3)顯示還原反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物用Celite過濾并將濾液立即置于N2氛圍下并用K2CO3(0.464g，3.36mmol)處理，隨后用氯甲酸芐酯(0.117mL，0.864mmol)處理。0.5小時后TLC分析(6％CH3CN/CHCl3)顯示反應(yīng)完全。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮并在硅膠(20g)上進行色譜分離，用梯度為1-5％的CH3CN/CHCl3洗脫。將適當?shù)募壏譂饪s得到0.226g(98％)白色固體狀標題化合物，mp＝120-121℃，MS(EI)＝342(M+)。步驟3(R)-[3-[4-[(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇將N-(芐氧羰基)-4-[(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]-3-氟苯胺(0.169g，0.494mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液在N2氛圍下冷卻至-78℃，然后用正丁基鋰(0.312mL 1.6M的己烷溶液，0.499mmol)處理。在-78℃攪拌10分鐘后，將反應(yīng)混合物用(R)-丁酸縮水甘油酯(0.070mL，0.499mmol)處理。加完后，移走冷卻浴并讓混合物在室溫下攪拌過夜，在此期間內(nèi)有米色沉淀出現(xiàn)。TLC分析(5％MeOH/CHCl3)顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物用約5滴飽和NH4Cl水溶液處理，使反應(yīng)混合物成為均相溶液。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至米色固體。在硅膠上生行色譜分離，用梯度為1-5％的MeOH/CHCl3洗脫，將適當?shù)募壏譂饪s后得到0.116g(84％)白色固體狀標題化合物，mp＝138-140℃，MS(EI)＝308(M+)。另外，還得到0.018g(10％)琥珀色油狀的第二種組分，經(jīng)1H NMR分析證實為標題化合物的丁酸酯。步驟4(R)-[[3-[4-[(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]甲磺酸酯將(R)-[3-[4-[(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(0.765g，2.48mmol)在干燥CH2Cl2(30mL)中的溶液在N2氛圍下冷卻至0℃，依次用Et3N(0.518mL，3.73mmol)和甲磺酰氯(0.202mL，2.61mmol)處理。0.5小時后TLC分析(5％MeOH/CHCl3)顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物用水和鹽水洗滌、Na2SO4干燥、過濾并真空濃縮得0.992g(約100％)褐色固體狀標題化合物。通過用5％CH2Cl2/i-PrOH重結(jié)晶制得分析用樣品。該樣品的mp＝124.5-126℃，MS(EI)＝386(M+)。步驟5(R)-[[3-[4-[(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]疊氮化物在室溫和N2下，將(R)-[[3-[4-[(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]甲磺酸酯(0.869g，2.25mmol)在干燥DMF(10mL)中的溶液用固體NaN3(0.732g，11.3mmol)處理。然后將該混合物加熱至65℃并用TLC監(jiān)測反應(yīng)進程。該溫度下7.5小時后，TLC分析(5％MeOH/CHCl3)顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用H2O(3×15mL)和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮得0.692g(92％)褐色固體狀標題化合物。通過用1∶1 EtOAc/己烷重結(jié)晶制得米色固體狀分析用樣品，mp＝101-102.5℃，MS(EI)＝333(M+)。步驟6(S)-N-[[3-[4-[(1S、4S)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在N2氣流下，將(R)-[[3-[4-[(1 S，4S)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]疊氮化物(0.652g，1.96mmol)在MeOH(20mL)和CH2Cl2(10mL)中的溶液用10％鈀/碳(0.095g)處理。通過反復(fù)地抽空和填充將氣體氛圍用H2(氣囊)代替，并將混合物在室溫下和H2下進行攪拌。3小時后，TLC分析(5％MeOH/CHCl3)顯示還原反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物用Celite過濾并將濾液減壓濃縮。將5-(氨甲基)噁唑烷酮粗品溶于CH2Cl2(20mL)并依次用吡啶(0.190mL，2.35mmol)和乙酸酐(0.222mL，2.35mmol)處理。0.5小時后TLC分析(5％MeOH/CHCl3)顯示乙?；磻?yīng)完全。將該反應(yīng)液混合物用H2O和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮得米色固體。在硅膠(70g)上進行色譜分離，用梯度為1-3％的MeOH/CHCl3洗脫，將適當?shù)募壏譂饪s后得到0.517g(76％)白色固體狀標題噁唑烷酮抗菌劑，mp＝60-65℃，MS(EI)＝349(M+)。實施例2(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(1S，4S)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺步驟14-[(1S，4S)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]-3-氟硝基苯將可購買到的(1S，4S)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(0.500g，3.30mmol)、二異丙基乙胺(1.434mL，8.24mmol)和3，4-二氟硝基苯(0.437mL，3.96mmol)的混合物的干燥乙腈(15mL)溶液在N2氛圍下加熱至回流溫度并保持1小時，然后冷卻至室溫過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮得到黃色糖漿。在硅膠(50g)上進行色譜分離，用氯仿洗脫，將適當?shù)募壏譂饪s后得到0.700g(84％)黃色固體狀標題化合物，mp＝97-98℃，MS(EI)＝254(M+)。步驟2N-(芐氧羰基)-4-[(1S，4S)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]-3-氟苯胺在N2氣流下，將4-[(1S，4S)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]-3-氟硝基苯(1.64g，6.46mmol)在20％H2O/THF(50mL)中的溶液用硫化碳載鉑(0.200g)處理。通過反復(fù)地抽空和填充將氣體氛圍用H2(氣囊)代替。12小時后，TLC分析顯示仍有大量起始原料存在。將反應(yīng)混合和物轉(zhuǎn)移至Parr裝置中并在45psiH2下振搖。2小時后TLC分析顯示仍有部分起始原料存在。將反應(yīng)混合物用Celite過濾，并將含有所需的苯胺中間體和起始的硝基苯衍生物的濾液冷卻至0℃并用NaHCO3(2.170g，25.8mmol)和氯甲酸芐酯(1.02mL，7.10mmol)處理。0.5小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮至黃/綠色糖漿。將該物質(zhì)溶于CHCl3，用水和鹽水洗滌、Na2SO4干燥、過濾并真空濃縮。通過一段硅膠柱過濾，用20-30％的EtOAc/己烷洗脫，將適當?shù)募壏譂饪s后得到起始的硝基苯衍生物和標題化合物的混合物。將該物質(zhì)溶于20％H2O/THF(50mL)并用W-2阮內(nèi)鎳(大約0.400g)處理。將反應(yīng)混合物于Parr裝置中在45psiH2下振搖。3小時后，將反應(yīng)混合物用Celite過濾并將濾液冷卻至0℃，依次用NaHCO3(2.00g，23.8mmol)和氯甲酸芐酯(0.600mL，4.19mmol)處理。0.5小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將殘余物在硅膠(125g)上色譜分離，用10-20％的EtOAc/己烷洗脫，將適當?shù)募壏譂饪s后得到2.20g(95％)黃色固體狀標題化合物，mp＝91-93℃，MS(EI)＝358(M+)。步驟3(R)-[3-[4-[(1S.4S)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇將N-(芐氧羰基)-4-[(1S，4S)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]-3-氟苯胺(0.359g，1.00mmol)在干燥THF(4mL)中的溶液在N2氛圍下冷卻至-78℃，然后用正丁基鋰(0.633mL 1.6M的己烷溶液，1.01mmol)處理。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌15分鐘，然后用(R)-丁酸縮水甘油酯(0.151mL，1.00mmol)處理。加完后，移走冷卻浴并將反應(yīng)混合物升至室溫過夜。TLC分析(5％MeOH/CHCl3)顯示反應(yīng)完全但含有少量標題化合物的丁酸酯。加入5滴25重量％的NaOMe/MeOH溶液，隨后在室溫下攪拌20分鐘，可將該中間體有效地轉(zhuǎn)變?yōu)闃祟}化合物。將反應(yīng)液混合物用飽和NH4Cl水溶液(10滴)處理，然后減壓濃縮至油狀物。將該物質(zhì)溶于CH2Cl2，用水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮得產(chǎn)物粗品。在硅膠(50g)上進行色譜分離，用1-3％的MeOH/CHCl3洗脫，將適當?shù)募壏譂饪s后得到0.132g(41％)油狀標題化合物。與EtOAc一起研制得到沉淀，將其分離并真空干燥得到米色固體，mp＝156-157℃，MS(EI)＝324(M+)。步驟4(R)-[[3-[4-[(1S，4S)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]甲磺酸酯將(R)-[3-[4-[(1S，4S)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(1.68g，5.19mmol)在干燥CH2Cl2(100mL)中的溶液在N2氛圍下冷卻至0℃，依次用Et3N(0.793mL，5.70mmol)和甲磺酰氯(0.442mL，5.70mmol)處理。該溫度下0.5小時后，TLC分析(5％MeOH/CHCl3)顯示反應(yīng)近乎完全。將該混合物用H2O、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮得1.65g(79％)白色固體狀標題化合物，mp-139-142℃，MS(EI)＝402(M+)。步驟5(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(1S，4S)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺將(R)-[[3-[4-[(1S，4S)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]甲磺酸酯(1.56g，3.88mmol)、1∶1THF/i-PrOH(4mL)和30％NH4OH(4mL)的混合物在封閉管內(nèi)加熱至95℃并保持14小時，然后冷卻至室溫。TLC分析(5％MeOH/CHCl3)顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(75mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(15mL)和鹽水(15mL)洗滌，Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮得糖漿。將粗品5-(氨甲基)噁唑烷酮中間體溶于CH2Cl2(75mL)并依次用吡啶(0.345mL，4.27mmol)和乙酸酐(0.430mL，4.27mmol)在室溫下處理。1小時后，TLC分析(5％MeOH/CHCl3)顯示?；磻?yīng)完全。將該反應(yīng)混合物用H2O和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮得琥珀色固體。在硅膠(125g)上進行色譜分離，用1-3％的MeOH/CHCl3洗脫，將適當?shù)募壏譂饪s后得到1.23g(87％)固體狀標題噁唑烷酮抗菌劑，mp＝90-95℃，MS(EI)＝365(M+)。實施例3(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(1S，4S)-2-硫雜-2，2-二氧代-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺室溫下，將(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(1S，4S)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(0.300g，0.82mmol)在25％H2O/丙酮(16mL)中的溶液依次用4-甲基嗎啉-N-氧化物(0.288g，2.47mmol)和四氧化鋨(0.102mL 2.5重量％的叔丁醇溶液，0.008mmol)處理。18小時后，TLC分析(10％MeOH/CHCl3)顯示氧化反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物用飽和NaHSO3水溶液處理，然后用CHCl3萃取。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物在硅膠(10g)上進行色譜分離，用1-3％的MeOH/CHCl3洗脫，將適當?shù)募壏譂饪s后得到O.321g(98％)白色固體狀標題噁唑烷酮抗菌劑，mp＝95-105℃。實施例4(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺步驟1順-1-(苯甲基)-3，4-吡咯烷二甲醇(順)-1-(苯甲基)-3，4-吡咯烷二甲酸二甲酯根據(jù)Y.Terao等的方法(藥物化學(xué)公報(Chem.Pharm.Bull.)，1985，33，2762-66)制備。在N2下，將該二酯(12.14g，43.8mmol)在干燥THF(175mL)中的溶液冷卻至0℃，攪拌下于15分鐘內(nèi)滴加氫化鋁鋰(1M的THF溶液，87mL，87mmol)溶液。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時，然后在室溫下18小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，依次加入H2O(3.2mL)、5NNaOH(3.2mL)和H2O(11.7mL)終止反應(yīng)。反應(yīng)混合物變得非常粘稠并且攪拌困難。將反應(yīng)混合物用乙醚(500mL)稀釋并用一個小的硅藻土墊過濾。將濾餅用乙醚(250mL)洗滌。濾液用H2O(1×300mL)洗滌，將有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到9.3g(41.8mmol，96％)黃色粘稠油狀的所需二醇。使用時無需進一步純化。HRMS(FAB)C13H19NO2+H的計算值222.1494，實測值222.1490。步驟2順-1-(苯甲基)-3，4-二(甲磺酰氧基)甲基吡咯烷攪拌下，向冷卻至0℃的順-1-(苯甲基)-3，4-吡咯烷二甲醇(9.2g，41.6mmol)的CH2Cl2(240mL)溶液中加入三乙胺(29mL，208.1mmol)，隨后加入甲磺酰氯(8.1mL，104.0mmol)。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，然后在室溫下1.5小時。將反應(yīng)混合物倒入H2O(240mL)中并將兩相分離。將水相用CH2Cl2(1×100mL)萃取。將合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘余物通過閃式色譜進行純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到14.2g(37.5mmol，90％)黃色粘稠油狀的所需二甲磺酸酯。HRMS(EI)C15H23NO6S2的計算值377.0967，實測值377.0958。步驟3六氫-5-(苯甲基)-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯向攪拌下的順-1-(苯甲基)-3，4-二(甲磺酰氧基)甲基吡咯烷(9.2g，mmol)的干燥DMSO(48mL)溶液中加入無水硫化鈉(5.7g，73.3mmol)。將該黑色反應(yīng)混合物在120℃加熱18小時。將冷卻的反應(yīng)混合物倒入冰水中(150mL)。將得到的混合物用乙醚(3×200mL)萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。得到的殘余物通過閃式色譜進行純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到4.2g(19.1mmol，78％)黃色粘稠油狀的所需產(chǎn)物。HRMS(EI)C13H17NS的計算值219.1082，實測值219.1080。元素分析C13H17NS的計算值C，71.19；H，7.81；N，6.39。實測值C，70.82；H，7.83；N，6.35。步驟4六氫-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯，鹽酸鹽攪拌下，向冷卻至0℃的六氫-5-(苯甲基)-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯(1.2g，5.3mmol)的CH2Cl2(21mL)溶液中通過注射器滴加氯甲酸1-氯乙酯(1.15mL，10.7mmol)。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌20分鐘，然后在室溫下90分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮。得到的殘余物通過閃式色譜純化，用25％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑，得到611.3mg(2.6mmol，49％)氨基甲酸1-氯乙酯。將色譜柱用20％甲醇氨(methanolic ammonia)的氯仿溶液洗滌，得160.5mg(1.24mmol，23％)游離堿形式的所需胺。將氨基甲酸1-氯乙酯(611.3mg，2.6mmol)溶于甲醇(15mL)并加熱回流90分鐘。將冷卻的反應(yīng)混合物濃縮得到408.0mg(2.5mmol，47％)HCl鹽形式的所需胺(基于氯代氨基甲酸酯)。mp149-151℃；HRMS(EI)C6H11NS的計算值129.0612，實測值129.0614。元素分析C6H12ClNS的計算值C，43.50；H，7.30；N，8.45；Cl，21.39；S，19.35。實測值C，43.39；H，7.23；N，8.24；Cl，21.08；S，19.12。步驟55-(2-氟-4-硝基苯基)-六氫-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯攪拌下，向六氫-5-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽(147.3mg，0.89mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入3，4-二氟硝基苯(0.11mL，0.98mmol)，隨后加入二異丙基乙胺(0.36mL，2.05mmol)。將所得均相反應(yīng)混合物加熱回流18小時。將冷卻的反應(yīng)混合物濃縮。得到的殘余物用EtOAc(50mL)稀釋并用飽和NH4Cl水溶液(1×25mL)洗滌。將水層用EtOAc(1×30mL)萃取。合并的有機層用飽和NaHCO3(1×40mL)、鹽水(1×40mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘余物通過閃式色譜純化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑，得到202.5mg(0.75mol，89％)淺黃色固體狀的所需硝基化合物。mp107-109℃；元素分析C12H13FN2O25的計算值C，53.72；H，4.88；N，10.44；S，11.95。實測值C，53.38；H，5.03；N，10.34；S，11.89。步驟63-[3-氟-4-(四氫-1H-噻吩并[3，4-C]吡咯-5(3H)-基)苯基氨基甲酸苯甲酯攪拌下，向5-(2-氟-4-硝基苯基)-六氫-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯(1.44g，5.4mmol)的乙醇(70mL)懸浮液中加入2MCuSO4水溶液(2.9mL)。將該混合物冷卻至0℃并分批加入硼氫化鈉(1.10g，26.8mmol)(注意大量放熱！)。然后將得到的黑色反應(yīng)混合物加熱回流2小時。將冷卻的反應(yīng)混合物在EtOAc和H2O之間進行分配。將兩相分離。水相用EtOAc(3×100mL)萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將得到的黑色殘余物溶于丙酮/H2O(2∶1，60mL)。攪拌下將該溶液冷卻至0℃，依次加入固體NaHCO3(1.35g，16.1mmol)和氯甲酸芐酯(1.9mL，13.4mmol)。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，然后在室溫攪拌2小時。小心地加入10％NaHSO4水溶液(30mL)終止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物倒入EtOAc(250mL)中并將兩相分離。將水層用EtOAc(1×100mL)萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘余物通過閃式色譜純化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑，得到1.6g(4.3mmol，81％)所需氨基甲酸酯。mp101-102℃；元素分析C20H21FN2O2S的計算值C，64.50；H，5.68；N，7.52；S，8.61。實測值C，64.33；H，5.56；N，7.53；S，8.61。步驟7(5R)-3-[3-氟-4-(四氫-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基]-5-(羥甲基)-2-噁唑烷酮在N2和攪拌的條件，向冷卻至-78℃的3-[3-氟-4-(四氫-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基氨基甲酸苯甲酯(1.36g，3.6mmol)的干燥THF(14mL)溶液中加入正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，2.4mL，3.8mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌35分鐘，然后加入R-(-)丁酸縮水甘油酯(0.54mL，3.8mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后在室溫下過夜。有粘稠的沉淀形成。用飽和NH4Cl水溶液(14mL)終止反應(yīng)并將反應(yīng)混合物倒入EtOAc(50mL)中。將兩相分離。有機層用飽和NaHCO3水溶液(1×30mL)、鹽水(1×30mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘余物通過閃式色譜純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到801.6mg(2.4mmol，65％)所需產(chǎn)物。mp165-167℃；元素分析C16H19FN2O3S的計算值C，56.79；H，5.66；N，8.28；S，9.48。實測值C，56.88；H，5.74；N，8.21；S，9.33。步驟8(5R)-3-[3-氟-4-(四氫-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基]-5-[[(甲磺?；?氧基]甲基]-2-噁唑烷酮攪拌下，向冷卻至0℃的(5R)-3-[3-氟-4-(四氫-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基]-5-(羥甲基)-2-噁唑烷酮(656.5mg，1.9mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中依次加入三乙胺(0.41mL，2.9mmol)和甲磺酰氯(0.18mL，2.3mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，然后在室溫下18小時。將反應(yīng)混合物倒入H2O(20mL)中。將兩相分離。水層用CH2Cl2(1×50mL)萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物與乙醚/己烷一起研制，濾出固體并干燥，得到773.9mg(1.9mmol，96％)所需的甲磺酸酯。mp148-150℃；元素分析C17H21FN2O5S2的計算值C，49.03；H，5.08；N，6.73；S，15.40。實測值C，48.56；H，5.12；N，6.48；S，15.41。實測值C，48.46；H，5.25；N，6.38。步驟9(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺攪拌下，將(5R)-3-[3-氟-4-(四氫-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基]-5-[[(甲磺?；?氧基]甲基]-2-噁唑烷酮(208.5mg，0.5mmol)在THF(3mL)和甲醇氨(3mL)中的懸浮液于100℃下在封閉管中加熱48小時(反應(yīng)混合物在大約80℃變?yōu)榫?。將冷卻的反應(yīng)混合物濃縮，得到的殘余物溶于CH2Cl2(5mL)并冷卻至0℃。攪拌下，向該懸浮液中依次加入吡啶(0.12mL，1.5mmol)和乙酸酐(60μL，0.6mmol)。該均相的反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，然后在室溫下1小時，然后濃縮。殘余物通過閃式色譜純化，用7％甲醇的EtOAc溶液作為洗脫劑，得148.2mg(0.4mmol，78％)所需乙酰胺。mp143-144℃；KF-H2O0.52％；元素分析C18H22FN3O3S+0.52％H2O，計算值C，56.68；H，5.87；N，11.01；S，8.40。實測值C，56.31；H，5.90；N，10.74；S，8.30。實施例5(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，S-氧化物攪拌下，向冷卻至0℃的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(216.8mg，0.57mmol)在甲醇(4mL)和H2O(4mL)的溶液中加入偏高碘酸鈉(134.4mg，0.63mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時，然后在室溫下18小時。濾出固體沉淀。將固體用CHCl3(50mL)洗滌。濾液用H2O(1×30mL)洗滌。將水層用CHCl3(2×25mL)萃取。合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘余物通過閃式色譜純化，用7％甲醇的CH2Cl2溶液作為洗脫劑，得195.7mg(0.5mmol，87％)所需亞砜mp162-164℃；HRMS(EI)C18H22FN3O4S的計算值395.1315，實測值395.1309。KF-H2O2.87％；元素分析C18H22FN3O4S+2.87％H2O，計算值C，53.09；H，5.76；N，10.32；S，7.87。實測值C，53.07；H，6.01；N，10.20；S，7.87。實施例6(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5(3H-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，S，S-二氧化物攪拌下，向(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(213.9mg，0.56mmol)在25％丙酮/H2O(8mL)的溶液中依次加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(198.1mg，1.7mmol)和四氧化鋨的叔丁醇溶液(2.5重量)(30μL，0.08mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。小心地加入飽和亞硫酸氫鈉(8mL)終止反應(yīng)。將混合物倒入CH2Cl2(50mL)中并將兩相分離。將水相用CH2Cl2(2×25mL)萃取。合并的有機層用鹽水(1×30mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘余物通過閃式色譜純化，用7％甲醇的CHCl3溶液作為洗脫劑，得194.3mg(0.47mmol，84％)所需砜mp135-137℃；HRMS(EI)C18H22FN3O5S的計算值411.1264，實測值411.1263。KF-H2O1.10％；元素分析C18H22FN3O5S+1.10％H2O，計算值C，51.96；H，5.45；N，10.10；S，7.71。實測值C，51.73；H，5.62；N，9.96；S，7.75。實施例7順-(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-氧雜-7-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺按照實施例2的通用方法，作一些非關(guān)鍵性的改變，只是用六氫-1H-呋喃并(3，4-c)吡咯(Miller，A.D.，美國專利3975532，1976)(23.3g，20.66mmol)代替(1S，4S)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷，制得標題化合物，mpl24-126℃。
表I
表II
表III
表IV
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式I的化合物
結(jié)構(gòu)式I或其可藥用的鹽，其中X是 (a) O，(b) S，(c) SO，(d) SO2；R1彼此獨立地是H、F、Cl或OMe；R2是 (a) 氫，(b) 任意性可有可無地被一個或多個F、Cl、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰氧基取代的C1-C8烷基，(c)C3-C6環(huán)烷基，(d)氨基，(e)C1-C8烷氨基，(f)C1-C8二烷氨基，(g)C1-C8烷氧基；a是0至3；b是0至2；c是0至2(條件是b和c不能同時為0)；d是0至2；并且e是0至2(條件是d和e不能同時為0)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是S。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中各R1彼此獨立地是H或F。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中各R1是F。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氫、C1-C8烷氧基或被-個或多個Cl或OH任意性可有可無地取代的C1-C8烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是甲基、二氯甲基、羥甲基或甲氧基。
7.權(quán)利要求1的化合物，它們是a)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；b)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(1S，4S)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；或c)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(1S，4S)-2-硫雜-2，2-二氧代-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
8.權(quán)利要求1的化合物，為S-對映體的形式。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中c和b均是1。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中d和e均是1。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中a是0。
12.結(jié)構(gòu)式I的化合物在制備用于治療細菌感染的藥物中的用途，所述治療通過向需要治療的患者給予有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物來完成。
13.一種結(jié)構(gòu)式II的化合物
結(jié)構(gòu)式II或其可藥用的鹽，其中X是 (a) O，(b) S，(c) SO，(d) SO2；R1彼此獨立地是H、F、Cl或OMe；和R2是 (a) 氫，(b) 任意性可有可無地被一個或多個F、Cl、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰氧基取代的C1-C8烷基，(c) C3-C6環(huán)烷基，(d) 氨基，(e) C1-C8烷氨基，(f) C1-C8二烷氨基，(g) C1-C8烷氧基。
14.權(quán)利要求13的化合物，為S-對映體的形式。
15.結(jié)構(gòu)式II的化合物在制備用于治療溫血動物細菌感染的藥物中的用途，所述治療通過向需要治療的患者給予有效量的結(jié)構(gòu)式II的化合物來完成。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式I的苯基噁唑烷酮化合物或其可藥用的鹽，其特征在于二環(huán)噻嗪或噁嗪取代基。該化合物是有用的抗菌劑，可有效地抵抗多種人類及動物的病原體，包括革蘭氏陽性的需氧細菌(例如多重耐藥的葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌)以及厭氧生物(例如擬桿菌屬和梭狀芽胞桿菌屬數(shù)種)和耐酸生物(例如結(jié)核分枝桿菌、鳥結(jié)核分支桿菌和分支桿菌屬數(shù)種)。
文檔編號C07D491/048GK1163615SQ95196252
公開日1997年10月29日 申請日期1995年10月31日 優(yōu)先權(quán)日1994年11月15日
發(fā)明者M·R·巴巴克因, R·C·托馬斯, G·J·克里克, L·M·托馬斯克, R·C·加德伍德 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司