專利名稱：：積雪草酸衍生物及其制備方法和包含該衍生物的皮科制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及由以下化學(xué)式表示的積雪草酸(asiaticacid)衍生物，其藥物學(xué)上可接受的鹽或酯，其制備方法以及包含該衍生物的皮科制劑。其中R1選自氫原子，可由乙?；蚱S基保護(hù)的羥基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，乙炔基，氰基，疊氮基，甲基磺酰氧基，硫酚基，或(甲硫基)硫代羰基氧基；R2選自氫原子，可由乙?；蚱S基保護(hù)的羥基，甲氧基，或乙氧基；R1和R2可一起形成氧代(oxo)；R3選自氫原子，可由乙?；蚱S基保護(hù)的羥基，乙烯基，甲基，或乙基；R4選自氫原子，甲基，乙基，乙烯基，或可由乙?；蚱S基保護(hù)的羥基；R2和R4可一起形成環(huán)氧基；R3和R4可一起形成氧代；R5選自甲基，羥甲基，其羥基可由乙?；蚱S基保護(hù)，叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基，羧基，羧酸酯基，羧酸酰氨基，或醛基；R4和R5可一起形成-OC(CH3)2OCH2-；R6選自氫原子或甲基；R7選自-CH2COOR或-COOR「其中R為氫原子，甲基，CH(OR9)R8，和CH(OR11)CH2R10(R8選自氫原子，甲基或乙基)；R9選自甲基，乙基，辛基，芐基，甲氧基甲基，或甲氧基乙基；R10選自氫原子，甲基，或乙基；R10和R11可共同形成-CH2CH2CH2-，葡糖基或鼠李糖基，其羥基可由乙?；蚱S基保護(hù)」，羥甲基，其中羥基可由乙?；蚱S基保護(hù)，甲基磺酰氧基甲基，或氰基甲基；R12和R13或分別代表氫原子，或一起形成氧代，「當(dāng)R1，R2，R3，R4，R5和R6分別代表羥基，氫原子，氫原子，羥基，羥甲基和甲基時，R不為氫原子或甲基，并且R8不為氫原子；當(dāng)R1為羥基R2為氫原子，R3和R4與R5一起形成-OC(CH3)2OCH2-，且R6為甲基時，R不為甲基」。
背景技術(shù)：
：積雪草酸，它的三糖積雪草甙和精制山扁豆(madecassic)酸都是從圣特那(Centella)積雪草中萃取而得到的，邦德蒙斯等人于1941年首先分離得到了這幾種化合物「J.E.邦德蒙斯，藥物學(xué)學(xué)會快報(bào)，49，186-91(1941)」。波隆斯凱等人揭示了它們的結(jié)構(gòu)「J.波隆斯凱，Compt.Rend.，232，1878-80(1951)；J.波隆斯凱，化學(xué)學(xué)會快報(bào)，173-80(1953)」。含積雪草酸和積雪草糖甙的圣特那積雪草萃取物長期以來一直用于治療皮膚創(chuàng)傷和慢性潰瘍。此種萃取物還用于活療因結(jié)核病和麻風(fēng)病而致的皮膚畸變「P.波義特，A.布扎斯，E.理德勒和J.波隆斯凱，化學(xué)學(xué)會快報(bào)，31，46-51(1949)」。有報(bào)告說，這些物質(zhì)能治愈皮膚創(chuàng)傷，其藥理學(xué)上的作用機(jī)理為激活馬爾丕基氏細(xì)胞，誘發(fā)角質(zhì)化作用「梅.安妮，歐洲藥物學(xué)學(xué)報(bào)，4(3)，331-9(1968)」。精制山扁豆醇是一種目前廣泛使用的皮科制劑，為三種化合物的混合物，含積雪草甙(40％)和積雪草酸及精制山扁豆酸(60％)。有報(bào)告說，其中只有積雪草酸的積雪草甙，三糖化物起主要作用，而積雪草酸本身并不起作用(Kiesswetter，Wien，Med，Wochschr。114(7)，124-6(1964)」。但也有報(bào)告說，這幾種物質(zhì)的作用機(jī)理取決于它們在人體內(nèi)的吸收，積雪草酸本身已證明具有實(shí)際效果「L.F.查森伍德，B.J.弗來，D.R.哈文斯，J.D.劉易斯，T.泰勒和D.E.哈斯威，Arzneim-Forsch，21(9)，179-84(1971)」。因此，對積雪草酸衍生物的合成和藥理學(xué)研究已引起廣泛的注意。但是，從簡單的原料全合成積雪草酸的工藝還存在一些缺陷，合成步驟太多，合成費(fèi)用高昂。發(fā)明的公開為克服以上缺陷，本發(fā)明的發(fā)明者們用由圣特那積雪草中得到的積雪草酸為原料，已經(jīng)成功地合成了各種積雪草酸衍生物，并注意到這些衍生物具有優(yōu)異的治療創(chuàng)傷的性能，從而完成了本發(fā)明。下面將描述按照本發(fā)明合成積雪草酸衍生物的方法。方法1為了對積雪草酸2位上的OH基進(jìn)行分子改性，積雪草酸用重氮甲烷處理，以定量生成積雪草酸甲酯(2b)，再用對-甲苯磺酸(PTSA)在丙硐溶液中處理以制備3，23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯(3)，使3，23-OH得到保護(hù)。未反應(yīng)的原料回收。然而，已保護(hù)的積雪草酸甲酯(3)用重鉻酸吡啶翁鹽(PDC)和乙酸酐氧化，以制備2-氧代-3，23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯(4，R＝甲基)。所得到的化合物在甲醇溶液中用PTSA處理，以得到2-氧代積雪草酸甲酯(5，R＝甲基)。流程圖1用相同的合成方法，由積雪草酸(2a)可分別制得3，23-O-異亞丙基積雪草酸(3，R＝H)，和2-氧代-3，23-O-異亞丙基積雪草酸(4，R＝H)?；衔?4，R＝H)用PTSA處理以制備2-氧代-積雪草酸(5，R＝H)「流程圖1」當(dāng)R「所述的流程圖1」分別為氫原子和烷基時，氧化反應(yīng)和脫保護(hù)基反應(yīng)都表明R＝H時的產(chǎn)率比R＝烷基時低。因此，在制備化合物(R＝H)時，最好先制備化合物(R＝烷基)，然后再水解。方法2進(jìn)一步地，將所制得的化合物(4，R＝烷基)用硼氫化鈉還原，以制備2β，羥基-3β，23-異亞丙基二氧烏斯(dioxyurs)-12-烯-28-酸甲酯(6，R＝烷基)，其為本發(fā)明的一種新化合物。然后用PTSA處理該化合物(6，R＝烷基)以制備2β，3β，23-三羥基烏斯-12-烯-28-酸甲酯(7，R＝烷基)，其為本發(fā)明的另一種新化合物「流程圖2」。甚至用相同的反應(yīng)，由化合物(4，R＝H)也能制得用R＝H表示的本發(fā)明的新化合物(6，7)。方法3將本發(fā)明的化合物(4，R＝H)和R’MgBr(R’＝甲基，乙基，乙烯基，乙炔基和氰基)進(jìn)行格林雅反應(yīng)，也可制備2α-烷基-3，23-O-異亞丙基積雪草酸(17)，再進(jìn)行化合物(17)的脫保護(hù)基反應(yīng)，可制得2α-烷基積雪草酸(18)，其為本發(fā)明的另一種新化合物「流程圖3」。方法4為了在積雪草酸的2，3位引入各種取代基，將2，3-羥基轉(zhuǎn)換為2，3-環(huán)氧基，再通過和各種親核試劑反應(yīng)使環(huán)氧基開環(huán)，從而可以得到本發(fā)明的一系列的新化合物。換句話說，將甲磺酰氯和三乙胺加入到所制得的3，23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯(3)中，可得到2-甲磺?；?3，23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯(8)，其為本發(fā)明的一種新化合物(8)。然后，將此化合物用PTSA處理又可制得2-甲磺?；e雪草酸甲酯(9)，其為本發(fā)明的又一種新化合物。將所得到的化合物再用碳酸鉀在甲醇溶液中處理，可合成2β，3β-環(huán)氧基-23-羥基烏斯(hydroxyurs)-12-烯-28-酸甲酯(10)，其為本發(fā)明的另一種新化合物「流程圖4」?！噶鞒虉D4」方法5本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)具有和所得到的化合物(10)相同強(qiáng)度鍵合力的環(huán)氧環(huán)己烷與金屬氫化物，尤其是與氫化鋰鋁(LAH)反應(yīng)時，LAH一般由立體電子分布決定的軸向進(jìn)行進(jìn)攻，或在與環(huán)氧基優(yōu)先鍵合后，通過分子內(nèi)進(jìn)攻來生成2β-醇。因此，用LAH處理化合物(10)可制備酯基被還原的2β，3β-環(huán)氧烏斯-12-烯-23，28-二醇(11)，和酯基和環(huán)氧基都被還原的3-脫氧積雪草醇(12)。通過延長反應(yīng)時間，可以以高產(chǎn)率制備化合物(12)「流程圖5」?！噶鞒虉D5」方法6所述的化合物(11，12)也可通過以下方法制得化合物(10)用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑在二甲基甲酰胺溶劑中處理，定量地得到中間產(chǎn)物(13)。該中間產(chǎn)物再回流以還原環(huán)氧基。并用四丁基氟化銨來脫去甲硅烷基。方法7化合物(10)還可與乙硼烷和催化量的硼氫化鈉反應(yīng)，以制備2-脫氧積雪草酸甲酯(14)和3-脫氧積雪草酸甲酯(15)，其為本發(fā)明的新化合物「流程圖7」。「流程圖7」方法8也可在與流程圖7所示的相同還原條件下還原化合物(13)，然后再用四丁基氟化銨脫去甲硅烷基，從而進(jìn)一步增加產(chǎn)物中化合物(14)的比例「流程圖8」「流程圖8」方法9將所制得的化合物(14)用LAH處理，可以以高產(chǎn)率得到2-脫氧積雪草醇(16)，其為本發(fā)明的一種新化合物「流程圖9」?！噶鞒虉D9」方法103，23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯中的2-OH可用氫化鈉和咪唑處理而轉(zhuǎn)換為烷氧基。該化合物和二硫化碳回流，再用碘甲烷處理，得到克山酸酯(xantate)(19)?？松剿狨?19)再用三丁基錫氫化物和少量AIBN處理可制備2-脫氧-3，23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯(20)，再通過脫保護(hù)基反應(yīng)可制備2-脫氧積雪草酸甲酯(21)?；衔?21)用碘化鋰在2，4，6-可力丁(collidine)溶劑中水解可制備2-脫氧積雪草酸(22)「流程圖10」。方法113，23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯中的2-OH用芐基保護(hù)，再用LAH還原酯基，可生成2-O-芐基-3，23-異亞丙基積雪草醇(24)?；衔?24)用甲磺酰氯甲磺酰化，然后用氰化鈉取代，可制備2α-芐氧基-28-氰基-3β，23-異亞丙基二氧烏斯-12-烯(26)，化合物(26)用鹽酸/四氫呋喃處理可得到2α-芐氧基-28-氰基-3β，23-二羥基烏斯-12-烯(27)。將化合物(27)用Pd/C處理可制備28-氰基-2，3，23-三羥基烏斯-12-烯(26)「流程圖11」。方法12用重鉻酸吡啶翁鹽(PDC)處理本發(fā)明的化合物(14＝21)，得到本發(fā)明的一個新化合物(29)，其中3位的羥基被氧化成氧代，4位的羥甲基被轉(zhuǎn)換為甲基。用硼氫化鈉還原化合物(29)，也可將3位的氧代轉(zhuǎn)換為羥基。另外，通過格林雅反應(yīng)，也可在該化合物的3位上引入烷基或鏈烯基(化合物31，32)「流程圖12」。方法13用KHMDS和硫酸二甲酯處理本發(fā)明的化合物(4，R＝甲基)，可在2位引入甲氧基(化合物33)。用稀鹽酸處理該化合物并除去保護(hù)基，可制得2-甲氧基烏斯-12-烯-3-酮-28-酸甲酯「流程圖13」。「流程圖13」方法14，15同時，按以下流程圖「14」和「15」，可制備本發(fā)明的兩種相應(yīng)的酯類化合物(35，37)-在將圣特那積雪草萃取物直接水解后，再經(jīng)中和和冷凍干燥制得粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物直接乙?；频萌阴；e雪草酸，再使其和烷氧甲基氯化物的衍生物及堿反應(yīng)「流程圖14」，或-三乙?；e雪草酸和乙烯基醚衍生物及催化劑量的酸反應(yīng)「流程圖15」。用碳酸鉀/甲醇處理所得到的三乙?；?35，37)，可使糖化合物選擇性地去乙酰化而保留酯基，從而制得在酯基鏈上接有環(huán)糖類的積雪草糖甙衍生物(36，38)。方法16本發(fā)明的積雪草酸衍生物中也包括它們的甙類。在生產(chǎn)這些甙類化合物時，選擇性地有效保護(hù)糖類的羥基是非常重要的。按照本發(fā)明，采用乙?；Ｗo(hù)糖類的方法來制備目的甙類，該方法有以下優(yōu)點(diǎn)a)反應(yīng)容易，b)方法簡單，c)產(chǎn)率高和d)脫保護(hù)基反應(yīng)也容易。流程圖16表示以積雪草酸(或三乙?；e雪草酸)為原料，將其與2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃葡糖溴化物反應(yīng)以制備2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖積雪草酸酯化合物(39)。與上述方法類似，將α-L-鼠李糖乙?；院铣?，2，3，4-四-O-乙酰基-α-L-鼠李吡喃糖，然后用氫溴酸溴化得到1，2，3，4-四-O-乙?；罄钸拎堑匿寤?。該溴化物再和三乙酰基積雪草酸反應(yīng)制得積雪草酸四乙?；罄钸拎腔阴；?40)。由所制得的甙類化合物(39，40)，和糖類結(jié)合的乙?；苋菀自跇O其溫和條件下水解。因此，用這些甙類化合物制成藥物時，容易接受的說法是在人體內(nèi)這些乙酰基可能水解為羥基。因?yàn)樵谶@些甙類化合物(39，40)的糖類基團(tuán)上含有數(shù)個乙酰基，使得它們的親脂性顯著增加，因而可以預(yù)言，它們滲透皮膚而被吸收也會更加容易。滲透皮膚液吸收后，它們的糖類基團(tuán)被皮膚的酯酶水解，這又可以促進(jìn)酯基的水解，因此積雪草酸很容易在人體內(nèi)游離。方法173，23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯(3，R＝甲基)和氫化鈉及烷基碘化物反應(yīng)，使2位的羥基烷基化。再用鹽酸和甲醇使丙酮化合物去保護(hù)，可制得2-O-烷基積雪草酸甲酯「41」。用乙?；ūＷo(hù)該化合物在3，23位的羥基后，在乙酸存在下用重鉻酸鈉氧化，可制得在11位引入氧代基的3，23-O-二乙?；?2-O-烷基-11-氧代積雪草酸甲酯(42)。該化合物用碳酸鉀處理脫去保護(hù)基乙酰基，可合成2-O-烷基-11-氧代積雪草酸甲酯(43)?！噶鞒虉D17」方法182，23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯(3，R＝甲基)2位上的羥基用乙酸酐乙酰化加以保護(hù)，然后用0.1NHCl選擇性地使丙酮化合物去保護(hù)。可合成2-O-乙?；e雪草酸甲酯(44)。該化合物(44)用1當(dāng)量的重鉻酸吡啶翁鹽(PDC)在室溫下氧化，可得到2-乙酰氧基-3-羥基烏斯-12-烯-23-醛-28-酸甲酯(45)。該化合物(45)再用2當(dāng)量的重鉻酸吡啶翁鹽在二氯甲烷中回流氧化，得到2-乙酰氧基烏斯-12-烯-23-醛-3-酮-28-酸甲酯(46)?！噶鞒虉D18」方法19方法11中制得的2-O-芐基-3，23-異亞丙基積雪草酸甲酯用鹽酸處理以僅僅脫去丙酮化合物，再用重鉻酸吡啶翁鹽氧化，可合成2-O-芐基-3-羥基烏斯-12-烯-23-醛-28-酸甲酯「48」?！噶鞒虉D19」方法20方法11中制得的2-芐氧基-28-氰基-3，23-二羥基烏斯-12-烯(27)用80％氫化鉀水解得到2-芐氧基-3，23-二羥基烏斯-12-烯-28-羧酸(49)。該化合物再用Pd/C催化劑接觸還原制得2β，3β，23-三羥基烏斯-12-烯-28-羧酸(-元積雪草酸(homo-asiaticacid))。方法212，23-O-異亞丙基-2-氧代積雪草酸(51)在作為漢尼格(Hunig)堿的二異丙基乙胺的存在下和氯甲基乙基醚反應(yīng)，得到3，23-異亞丙基烏斯-12-烯-2-酮-28-酸乙氧基甲基酯(52)。在同樣條件下用氯甲基辛基醚處理化合物(51)，可合成3，23-異亞丙基烏斯-12-烯-2-酮-28-酸辛氧基甲基酯「53」?！噶鞒虉D21」方法223，23-O-異亞丙基積雪草酸(3，R＝H)中的2位羥基用乙?；右员Ｗo(hù)。由此得到的化合物(54)在作為漢尼格堿的二異丙基乙胺存在下分別和氯甲基乙基醚及氯甲基辛基醚反應(yīng)，可合成2-α-乙酰氧基-3β，23-異亞丙基二氧烏斯-12-烯-28-酸乙氧基甲基酯(55)和2-α-乙酰氧基-3β，23-異亞丙基烏斯-12-烯-28-酸辛氧基甲醛化合物(56)。將所制得的化合物(55)，(56)分別用碳酸鉀處理以脫去保護(hù)基，可合成2α-羥基-3β，23-異亞丙基二氧烏斯-12-烯-28-酸乙氧基甲基酯(58)，和2α-羥基-3β，23-異亞丙基二氧烏斯-12-烯-28-酸辛氧基甲基酯(59)。2-乙?；?3，23-O-異亞丙基積雪草酸(54)在對-甲苯磺酸吡啶翁鹽(PPTS)存在下和二氫吡哺反應(yīng)，可得到3β，23-異亞丙基二氧烏斯-12-烯-28-酸四氫吡喃基酯「57」。方法232-脫氧積雪草酸(22)中的2，23位的羥基用乙酰化法保護(hù)。得到2-脫氧基-3，23-二乙?；e雪草酸(60)。該化合物(60)在對-甲苯磺酸吡啶翁鹽存在下和二氫吡喃反應(yīng)，可制得3β，23-二乙酰氧基烏斯-12-烯-28-酸-2-四氫吡喃基酯「61」。所述的化合物(60)在二異丙基乙胺存在下分別和氯甲基乙基醚及氯甲基辛基醚反應(yīng)，可合成3β，23-二乙酰氧基烏斯-12-烯-28-酸乙氧基甲基酯(62)和3β，23-二乙酰氧基烏斯-12-烯-28-酸辛氧基甲基酯(63)。將制得的化合物(62)(63)分別用碳酸鉀處理，以使乙?；?，可分別得到化合物3β，23-二羥基烏斯-12-烯-28-酸乙氧基酯(64)和3β，23-二羥基烏斯-12-烯-28-酸辛氧甲基酯(65)。2β，23-二羥基烏斯-12-烯-28酸甲酯(66)和碘化鋰在2，4，6-三甲基吡啶(可力丁)中一起加熱回流，然后水解制得2β，23-二羥基烏斯-12-烯-28-酸(67)。將所制得的化合物(67)中2β，23位的羥基乙?；傻玫?β，23-二乙酰氧基烏斯-12-烯-28-酸(68)。該化合物(68)和二氫吡喃在對-甲苯磺酸吡啶翁鹽作為催化劑存在下反應(yīng)，可制備2β，23-二乙酰氧基烏斯-12-烯-28-酸四氫吡喃基酯(71)?；衔?68)在二異丙基乙胺存在下分別和氯甲基乙基醚及氯甲基辛基醚反應(yīng)，可合成2β，23-二乙酰氧基烏斯-12-烯-28-酸乙氧基甲基酯(69)，和2β，23-二乙酰氧基烏斯-12-烯-28-酸辛氧基甲基酯(70)。將所制得的化合物(69)，(70)分別用氫氧化鉀去保護(hù)，可合成2β，23-二羥基烏斯-12-烯-28-酸乙氧基甲基酯(72)和2β，23-二羥基烏斯-12-烯-28-酸辛氧基甲基酯(73)?！噶鞒虉D24」方法25使用Ti(O-i-Pr)4，將由方法4合成的2β，3β-環(huán)氧基-23-羥基烏斯-12-烯-28-酸甲酯(10)和三甲基甲硅烷基氮化物或硫酚進(jìn)行親核反應(yīng)，可分別得到2-疊氮基積雪草酸酯(74)和2-硫酚基積雪草酸酯(75)?！噶鞒虉D25」方法26為增加羥甲基的親脂性，由方法7制得的2-脫氧積雪草酸酯(14)和由方法4制得的2β，3β-環(huán)氧基-羥基烏斯-12-烯-28-酸甲酯分別和十一碳烯酸反應(yīng)，可分別得到相應(yīng)的酯(76)和(77)。方法27由方法4制得的2β，3β-環(huán)氧基-23-羥基烏斯-12-烯-28-酸甲酯中的羥甲基用瓊斯(Jones)試劑氧化制得環(huán)氧酸(78)。將所述的2β，3β-環(huán)氧基烏斯(epoxyurs)-12-烯-28-酸甲酯-23-酸(78)用重氮甲烷處理可合成環(huán)氧基酯，或用苯胺處理可合成2β，3β-環(huán)氧基烏斯-12-烯-23-(N-苯基)酰氨基-28-酸甲酯(80)?！噶鞒虉D27」用受傷的小白鼠作試驗(yàn)，觀察了本發(fā)明的積雪草酸衍生物的治療創(chuàng)傷的性能，結(jié)果表明，它們的與1％TECA(標(biāo)定過的圣特那積雪草萃取液)相當(dāng)或更好。實(shí)施本發(fā)明的最佳方式用以下的實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)對本發(fā)明作更詳細(xì)的描述，但并非限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1積雪草甙和積雪草酸的規(guī)模分離和提純圣特那積雪草萃取物(5g)直接用硅膠柱色譜(硅膠，230-400目，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)分離，得積雪草酸(1.5g)，精制山扁豆酸(1.4g)，含積雪草甙和精制山扁豆甙的混合物(2.0g)。在100℃水浴中將得到的混合物溶于適量的60％甲醇液中，然后冷卻至室溫，得純積雪草甙針狀晶體(熔點(diǎn)230-240℃)。此外，將所述的萃取物(20g)溶于甲醇(500ml)中，然后用5N-NaOH水解，再用柱色譜提純，得純積雪草(7-8g)(熔點(diǎn)300-310℃)，為白色固體。薄層色譜(甲醇/二氯甲烷＝1∶8)Rf值0.32。實(shí)施例23，23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯的制備積雪草酸甲酯2(27.2mg，0.055mmol)溶于無水丙酮(3ml)中，加入對-甲苯磺酸(27.7mg)后一起回流。向反應(yīng)混合物中加入水，用5％碳酸鉀溶液中和，再用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相同用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。濃縮物用苯和乙酸乙酯(3∶2)色譜分離得到所希望的化合物(18mg，60％)。1HNMR(CDCl3)δ5.25(1H，m)，3.78(1H，m)，3.60(3H，s)，3.51(1H，d，J＝10.5Hz)，3.47(1H，d，J＝10.5Hz)，3.32(1H，d，J＝9.5Hz)，1.46(3H，s)，1.45(3H，s)，1.09(3H，s)1.07(3H，s)，1.04(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6.0Hz)，0.86(3H，d，J＝7.0Hz)，0.73(3H，s)實(shí)施例33，23-O-異亞丙基-2-氧代積雪草酸甲酯(4，R＝甲基)的制備化合物3(1.25g，2.31mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中，加入重鉻酸吡啶翁鹽(0.61g，1.62mmol)和乙酸酐(0.71g，6.93mmol)，然后在氮?dú)夥障禄亓?。向反?yīng)混合物中加入乙酸乙酯(50ml)，過濾。有機(jī)相用鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后，將濾液減壓濃縮。濃縮物用己烷和乙酸乙酯(2∶1)色譜分離，得到所希望的化合物(1.107g，89％)，為白色固體。1HNMR(CDCl3)δ5.25(1H，m)，4.40(1H，s)，3.69(1H，d，J＝10.5Hz)，3.60(3H，s)，3.59(1H，d，J＝10.5Hz)，2.40(2H，d，J＝12.5Hz)，1.52(3H，s)，1.45(3H，s)，1.08(3H，s)，1.05(3H，s)，1.02(3H，s)，0.95(3H，d，J＝6.0Hz)，0.86(3H，d，J＝6.5Hz)，0.74(3H，s)3，23-O-異亞丙基-2-氧代積雪草酸(4，R＝H)。1HNMR(CDCl3)δ5.23(1H，m)，4.39(1H，bs)，3.62(1H，bs)，3.49(1H，bs)，2.62(1H，s)，1.50(3H，s)，1.44(3H，s)，1.24(3H，s)，1.13(3H，s)1.01(3H，s)，0.95-0.85(6H，m)，0.75(3H，s)實(shí)施例42-氧代積雪草酸甲酯(5，R＝甲基)的制備化合物4(R＝甲基；448.3mg，0.83mmol)溶于甲醇(25ml)中，加入對-甲苯磺酸(179.3mg，0.94mmol)，然后在氮?dú)夥障禄亓鳌Ｏ蚍磻?yīng)混合物中加入水(500ml)，溶液用5％碳酸鉀中和，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。有機(jī)相用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，再減壓濃縮。濃縮物用己烷和乙酸乙酯(2∶1)色譜分離，得到所希望純化合物(340mg，82％)，為白色固體。1HNMR(CDCl3)δ5.29(1H，m)，4.37(1H，m)，3.74(1H，m)，3.60(3H，s)，3.52(1H，m)，1.14(3H，s)，1.08(3H，s)，0.91(9H，bs)，0.76(3H，s)2-氧代積雪草酸(R＝H)1HNMR(CDCl3)5.27(1H，m)，4.29(1H，s)，3.53-3.42(2H，m)，1.13(3H，s)，1.02(3H，s)，0.96(3H，bs)，0.88(3H，S)，0.87(3H，d，J＝7.0Hz)，0.76(3H，d，J＝3.8Hz)實(shí)施例52β-羥基-3β，23-異亞丙基氧基烏斯-12-烯-28-酸甲酯(6)的制備3，23-異亞丙基-2-氧代積雪草酸甲酯(4，R＝H，619.2mg，1.15mmol)溶于甲醇(40ml)中，加入硼氫化鈉(21.9mg，0.58mmol)，然后在室溫及氮?dú)夥障聰嚢柽^夜。反應(yīng)完全后，除去溶劑，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。有機(jī)相用水及鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。濃縮物用柱色譜(已烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提純，得到所希望的純化合物(606.8mg，98％)，為白色固體。1HNMR(CDCl3)δ5.29(1H，m)，4.01(1H，bs)，3.59(3H，s)，3.49(3H，m)，1.44(6H，bs)，1.31(6H，bs)，1.08(3H，s)，0.91(3H，d，J＝4.0Hz)，0.85(3H，d，J＝6.0Hz)，0.75(3H，s)實(shí)施例62β，3β，23-三羥基烏斯-12-烯-28-酸甲酯(7，R＝甲基)的制備由實(shí)施例5制得的化合物6(557.2mg，1.02mmol)溶于甲醇(15ml)中，加入對-甲苯磺酸(223mg，1.17mmol)，然后在氮?dú)夥障禄亓?0分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水(50ml)，用5％碳酸鉀溶液中和，再用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。有機(jī)相用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。濃縮液用柱色譜(已烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提純，得到所希望的純化合物(407.3mg，79％)，為白色固體。1HNMR(CDCl3)δ5.26(1H，m)，4.11(1H，m)，3.75(1H，m)，3.72(1H，d，J＝10.0Hz)，3.60(3H，s)，3.42(1H，d，J＝10.0Hz)，1.30(3H，s)，1.11(3H，s)，1.06(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6.0Hz)，0.85(3H，d，J-6.0Hz)，0.76(3H，s)2β，3β，23-三羥基烏斯-12-烯-28-酸(7，R＝H)1HNMR(CDCl3)δ5.25(1H，m)，4.13(1H，m)，3.63(1H，d，J＝4.1Hz)，3.52(1H，d，J＝10.9Hz)，3.29(1H，d，J＝10.9Hz)，1.28(3H，s)，1.11(3H，s)，0.97(6H，s)，0.88(3H，d，J＝6.5Hz)，0.86(3H，d，J＝4.1Hz)實(shí)施例72-甲磺?；?3，23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯(8)的制備3，23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯3(354.7mg，0.65mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入三乙胺(82.4mg，0.72mmol)和甲磺酰氯(99.2mg，0.98mmol)，然后在0℃，氮?dú)夥障聰嚢?小時。反應(yīng)完全后，除去溶劑，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。濃縮液用柱色譜(已烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提純，得到所希望的純化合物(380mg，93％)，為白色固體。1HNMR(CDCl3)δ5.24(1H，m)，4.69-4.62(1H，m)，3.60(3H，s)，3.57(1H，d，J＝10.5Hz)，3.53(1H，d，J＝10.5HZ)，3.49(1H，d，J＝10.5Hz)3.01(3H，s)，2.26-2.20(1H，m)，2.23(1H，bs)，1.44(3H，s)，1.40(3H，s)，1.11(3H，s)，1.09(3H，s)，1.07(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6.0Hz)，0.85(3H，d，J＝7.0Hz)，0.72(3H，s)實(shí)施例82-甲磺?；e雪草酸甲酯(9)的制備化合物8(1.2，1.92mmol)溶于甲醇(30ml)，加入對-甲苯磺酸(480mg，2.52mmol)，然后在氮?dú)夥障禄亓?0分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水(100ml)，溶液用5％碳酸鉀溶液中和，再用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。有機(jī)相用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。濃縮物用柱色譜(已烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提純，得到所希望的純化合物(1.06g，94％)，為無色油狀液體。1HNMR(CDCl3)δ5.24(1H，m)，4.77-4.74(1H，m)，3.69(1H，d，J＝10.5Hz)，3.61(3H，s)，3.44(1H，d，J＝10.5Hz)，3.20(1H，bs)，3.10(3H，s)，1.08(3H，s)，1.07(3H，s)，0.95(3H，s)，0.94(3H，d，J＝5.1Hz)，0.85(3H，d，J＝6.5Hz)，0.74(3H，s)實(shí)施例92α，2β-環(huán)氧基-23-羥基烏斯-12-烯-28-酸甲酯(10)的制備將化合物9(2.78g，4.77mmol)溶于甲醇(60ml)中，加入碳酸鉀(1.32g，9.53mmol)，然后在室溫，氮?dú)夥障聰嚢?天。反應(yīng)完全后，除去溶劑，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。有機(jī)相用5％稀鹽酸、水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。濃縮物用柱色譜(已烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提純，得到所希望的純化合物(2.05g，89％)，為白色固體。1HNMR(CDCl3)δ5.27(1H，m)，3.60(3H，s)，3.56(1H，m)，3.31(3H，m)，3.27(1H，m)，3.11(1H，d，J＝4.0Hz)，1.12(3H，s)，1.06(3H，s)，0.96(3H，s)，0.94(3H，d，J＝5.1Hz)，0.86(3H，d，J＝6.4Hz)，0.74(3H，s)實(shí)施例102α，3β，-環(huán)氧基烏斯-12-烯-23，28-二醇(11)和3-脫氧積雪草醇(12)的制備將化合物10(140.9mg，0.29mmol)溶于四氫呋喃(5ml)中并加入氫化鋰鋁(11.0mg，0.29mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫及氮?dú)夥障乱贿厰嚢瑁贿吋尤氪呋康腖AH，直到原料完全反應(yīng)(約需2天)。0℃下向反應(yīng)混合物中加入水和四氫呋喃(1∶1)混合液以使反應(yīng)終止。再向反應(yīng)混合物中加入5％稀鹽酸(10ml)，并用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。有機(jī)相用飽合碳酸鈉溶液、水及鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。濃縮物用柱色譜(已烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提純，分別得到純化合物11(44.1mg，33％)和12(63.7mg，47％)，為白色固體。2α，3β-環(huán)氧基烏斯-12-烯-23，28-二醇(11)1HNMR(CDCl3)δ5.16(1H，m)，3.56-3.48(3H，m)，3.27(1H，bs)，3.19(1H，d，J＝10.3Hz)，3.11(1H，d，J＝4.0Hz)，1.15(3H，s)，1.09(3H，s)，0.99(3H，s)，0.98(3H，d，J＝6.4Hz)，0.93(3H，s)，0.81(3H，d，J＝5.6Hz)3-脫氧積雪草醇(12)1HNMR(CDCl3)δ5.08(1H，m)，4.04-3.97(1H，m)，3.47(1H，d，J＝11.0Hz)，3.25(1H，d，J＝11.0Hz)，3.00(1H，d，10.9Hz)，2.94(1H，d，J＝11.0Hz)，1.17(3H，s)，1.05(3H，s)，0.95(3H，s)，0.84(6H，bs)，0.74(3H，d，J＝5.9Hz)實(shí)施例113-脫氧積雪草醇(12)的制備將實(shí)施例9得到的化合物10(87.4mg，0.18mmol)溶于四氫呋喃(5ml)中，并加入氫化鋰鋁(13.6mg，0.36mmol)，然后在氮?dú)夥障禄亓?小時。0℃下向反應(yīng)混合物中加入少量水和四氫呋喃(1∶1)的混合液以使反應(yīng)終止。再向反應(yīng)混合物中加入5％稀鹽酸(10ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。有機(jī)相用碳酸鈉飽含溶液、水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。濃縮物用柱色譜(已烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提純，得到所希望的純化合物(80.0mg，97％)，為白色固體。實(shí)施例122-脫氧基-23-叔丁基二甲基甲硅烷基積雪草酸甲酯(13)的制備將實(shí)施例9制得的化合物10(200mg，0.41mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(68.5mg，0.45mmol)和咪唑(61.9mg，0.91mmol)，然后在室溫及氮?dú)夥障聰嚢?天。0℃下向反應(yīng)混合物中加入氯化銨飽合溶液以使反應(yīng)停止，并將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(50ml×3)萃取。有機(jī)相用5％稀鹽酸、碳酸鈉飽和溶液、水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。濃縮物用柱色譜(已烷∶乙酸酯＝4∶1)提純，得到所希望的純化合物(273.5mg，＞100％)，為無色油狀液體。1HNMR(CDCl3)δ5.28-5.26(1H，m)，3.60(3H，s)，3.49(1H，d，J＝9.7Hz)，3.32(1H，d，J＝9.6Hz)，3.21(1H，m)，3.04(1H，d，J＝4.1Hz)，1.10(3H，s)，1.05(3H，s)，0.95(3H，s)，0.92-0.85(15H，m)，0.74(3H，s)，0.05(3H，s)，0.04(3H，s).實(shí)施例132-脫氧積雪草酸甲酯(14)和3-脫氧積雪草酸甲酯(15)的制備將實(shí)施例9制得的化合物10(77.5mg，0.16mmol)溶于四氫呋喃(2ml)中，加入二甲基硫醚(0.11ml，2M溶液)，硼氫化鈉(1.6mg，0.04mmol)，然后在氮?dú)夥障禄亓?天。0℃下向反應(yīng)混合物中加入1M硫酸和四氫呋喃(1∶1)的混合液(1ml)以使反應(yīng)停止。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。有機(jī)相用碳酸鈉飽和溶液、水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。濃縮物用柱色譜(已烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提純，得到純化合物14(48.4mg，62％)和純化合物15(16.3mg，21％)，為白色固體。2-脫氧積雪草酸甲酯(14)熔點(diǎn)250-254℃1HNMR(CDCl3)δ5.22(1H，m)，3，69(1H，d，J＝10.3Hz)，3.61-3.59(1H，m)，3.58(3H，s)，3.39(1H，d，J＝10.3Hz)，2.18(1H，d，J＝11.5Hz)，1.05(3H，s)，0.94(3H，s)，0.91(3H，d，J＝5.0Hz)，0.86(3H，s)，0.83(3H，d，J＝6.5Hz)，0.72(3H，s).2β，23-二羥基烏斯-12-烯-28-酸甲酯(15)1HNMR(CDCl3)δ5.28(1H，m)，4.22-4.16(1H，m)，3.61(3H，s)，3.42(1H，d，J＝10.8Hz)，3.18(1H，d，J＝10.8Hz)，1，24(3H，s)，1.08(3H，s)，0.98(3H，s)，0.94(3H，d，J＝5.5Hz)，0.86(3H，d，J＝6.5Hz)，0.77(3H，s).實(shí)施例142-脫氧積雪草醇(16)的制備將化合物14(463mg，0.94mmol)溶于四氫呋喃(15ml)中，加入氫化鋰鋁(71，7mg，1，89mmol)，然后在氮?dú)夥障禄亓?小時?！嫦孪蚍磻?yīng)混合物中加入少量水和四氫呋喃(1∶1)的混合液以使反應(yīng)終止，隨后再加入5％稀鹽酸(20ml)，并用乙酸乙酯萃取ǎ擔(dān)埃恚禪3)。有機(jī)相用碳酸鈉飽和溶液、水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。濃縮物用柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提純，得到所希望的純化合物(415.7mg，95％)，為白色固體。1HNMR(CDCl3)δ5.13(1H，m)，3.69(1H，d，J＝10.3Hz)，3.63(1H，m)，3.53(1H，d，J＝10.9Hz)，3.40(1H，d，J＝10.3Hz)，3.16(1H，d，J＝10.8Hz)，1.10(3H，s)，0.99(6H，s)，0.93(3H，s)，0.88(3H，s)，0.81(3H，bs).實(shí)施例153，23-O-異亞丙基-2α-甲基積雪草酸(17，R’＝甲基)的制備將3，23-O-異亞丙基-2-氧代積雪草酸(4，R＝H，1.0g，1.90mmol)溶于四氫呋喃(140ml)中，冷卻至-78℃。向該混合物中加入甲基氯化鎂(3.0M四氫呋喃溶液1.9ml，5.60mmol)并攪拌10分鐘。反應(yīng)混合物用水(1ml)處理后減壓除去溶劑以使其濃縮。濃縮物加入乙酸乙酯(50ml)和氯化銨飽和溶液(5ml)萃取。有機(jī)相用鹽水(5ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。濃縮物用柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)提純，得到所希望的純化合物(980mg，95％)，為白色固體。[α]22D；+53.4(CHCI3，C＝1.19)IR(neat)3400，1696cm-11HNMR(CDCl3)δ5.19(1H，bt)，3.37，3.43(2H，d)，3.20(1H，s)，2.13(1H，d，J＝9.2Hz)，0.89(3H，d，J＝6.0Hz)，0.80(3H，d，J＝6.4Hz)，0.72，1.03，1.08，1.21，1.23，1.36，1.40，(each3H，s).實(shí)施例163，23-O-異亞丙基-2α-乙基積雪草酸(17，R’＝乙基)的制備用與實(shí)施例15相同的制備方法，只是用溴化乙基鎂(1.0M四氯呋喃溶液373mg，280mmol)代替氯化甲基鎂。得到所希望的純化合物(490mg，92％)，為白色固體。1HNMR(CDCl3)δ5.26(1H，bt)，3.42，3.51(2H，d，J＝10.8Hz)，3.28(1H，s)，2.18(1H，d)，1.41，1.44(each3H，s)實(shí)施例172α-甲基積雪草酸(18，R’＝甲基)的制備將3，23-O-異亞丙基-2α-甲基積雪草酸(17，R’＝甲基；370mg，0.68mmol)加入到甲醇(10ml)和1N鹽酸(0.5ml)的混合溶液中，并在室溫下攪拌10小時。減壓下蒸餾反應(yīng)混合物以除去溶劑，濃縮物用柱色譜(二氯甲烷二甲醇30∶1)提純，得到所希望的純化合物(325mg，95％)，為白色固體。粗產(chǎn)品用甲醇重結(jié)晶得針狀晶體1HNMR(CDCl3)δ5.15(1H，brt)，3.35(1H，s)，3.58(2H，ABq，J＝10.4Hz)，3.25，2.15(1H，d，J＝11.2Hz)，0.79(3H，d，J＝6.4Hz)，0.73(3H，d，J＝6.0Hz)，1.18，1.13，0.93，0.92，0.66(3H，eachs)實(shí)施例182α-乙基積雪草酸(18，R’＝乙基)的制備采用與實(shí)施例17相同的制備方法，將化合物(17，R’＝乙基；260mg，0.47mg)脫保護(hù)基得白色固體(227mg，94％)。粗產(chǎn)品在甲醇中重結(jié)晶得針狀晶體。1HNMR(CDCl3)δ5.32(1H，brt，J＝3.4，7.7Hz)，3.53(1H，s)，3.75，3.42(2H，ABq，J＝10.3Hz)，2.32(1H，d，J＝11.7Hz)，1.29，1.12，1.10，0.86(each3H，s)實(shí)施例193，23-O-異亞丙基-2-「(甲硫基)硫代羰基」積雪草酸甲酯的制備將3，23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯(50mg，0.092mmol)加入到氫化鈉(60％礦物油分散液；18.3mg，0.46mmol)、咪唑(2mg)和四氫呋喃(2ml)的混合物中，并將混合物攪拌30分鐘。然后加入二硫化碳(0.2ml，過量)，回流2小時。再加入甲基碘(0.1ml，過量)，并將混合物再加熱回流1小時。反應(yīng)混合物用水(1ml)處理，減壓下蒸去溶劑?；旌衔镉靡宜嵋宜?10ml)萃取，再用水(2ml×3)和鹽水(2ml×3)洗滌，無水硫酸鎂干燥。有機(jī)相在減壓下濃縮。濃縮物用柱色譜(已烷∶乙酸乙酯＝10∶1)提純，得白色固體(56ml，96％)。25D；-32.3(c＝1.33，CHCl3)IR(neat)1723，1233，1057cm-11HNMR(CDCl3)δ5.78(1H，m)，5.24(1H，bt)，3.80(1H，d，J＝10Hz)，3.60(3H，s)，3.54，3.58(2H，dd，J＝7.2Hz)，2.5l(3H，s)2.23(1H，d，J＝11.2Hz)，0.94(3H，d，J＝5.2Hz)，0.84(3H，d，J＝6Hz)，0.73，1.09，1.11，1.14，1.4l，1.45(each3H，s).實(shí)施例202-脫氧基-3，23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯(20)的制備向克山酸酯化合物19(202mg，0.32mmol)中加入催化量的AIBN和苯(10ml)，并加熱回流。然后向混合物中加入三丁基錫氫化物(0.26ml，0.96mmol)并攪拌1.5小時。減壓下將反應(yīng)混合物中的溶劑蒸去，濃縮物用柱色譜(已烷∶乙酸乙酯＝10∶1)提純，得白色固體(168mg，100％)。粗產(chǎn)品在己烷中重結(jié)晶得針狀晶體。25D；+56.2(c＝1.07，CHCl3)IR(neat)1724cm-1MS(EI)527(M++1)，512，407，262，203，133.1HNMR(CDCl3)δ5.25(1H，bt)，3.60(3H，s)，3.52(1H，t)，3.44，3.54(2H，dd，J＝10Hz)，2.23(1H，d，J＝11.2Hz)，0.94(3H，d，J＝5.6Hz)，0.85(3H，d，J＝6.4Hz)，0.73，0.97，1.07，1.09，1.42，1.45(each3H，s)實(shí)施例212-脫氧積雪草酸甲酯(21)的制備將化合物20(460mg，0，87mmol)加入到四氫呋喃(10ml)和1N鹽酸(1ml)的混合物中并在室溫下攪拌5小時?；旌衔餃p壓蒸餾完全除去溶劑。濃縮物用柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)提純，得白色固體(402mg，95％)。粗產(chǎn)品在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得針狀晶體。[α]25D；+69.6(c＝1.22，CHCl3)IR(neat)3400，1724cm-1MS(EI)486(M+)，426，262，203，133實(shí)施例222-脫氧積雪草酸(22)的制備向2-脫氧積雪草酸甲酯21(38mg，0.78mmol)中加入LiI·3H2O(450mg，2.39mmol)和2.4.6-可力丁(5mg)，并加熱回流10小時。回流時，用鋁箔包住反應(yīng)瓶以防止光照。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮以除去可力丁。濃縮物用柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)提純，得淺黃色固體。粗產(chǎn)品在甲醇中重結(jié)晶，得針狀晶體(280mg，76％)。IR(KBr)3436，1693cm-1MS(EI)472(M+)，426，248，203，1331HNMR(CDCl3+pyridine-d5)δ5.21(1H，bt，J＝2.8Hz，3.6Hz)，3.60(1H，t，J＝7.2Hz，8.2Hz)，3.36，3.70(2H，dd，J＝10.0Hz)，2.21(1H，d，J＝11.2Hz).實(shí)施例232-O-芐基-3，23-異亞丙基積雪草酸甲酯(23)的制備將氫化鈉(60％礦物油分散液；35mg，0.88mmol)用無水己烷洗滌后，加入到3，23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯3(240mg，0.44mmol)和四丁基銨化碘(20mg)溶于無水四氫呋喃中所形成的溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，加入芐基溴(114mg，0.67mmol)并加熱回流。減壓下蒸去溶劑后，混合物用水(3ml)處理，用乙酸乙酯(20ml)萃取。有機(jī)相用水(2ml×3)、氯化鈉飽和溶液(3mol×3)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。濃縮物用柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)提純，得白色固體(258mg，92％)。粗產(chǎn)品在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得針狀晶體。[α]23D；+27.3(c＝1.31，CHCl3)IR(neat)1724cm-11HNMR(CDCl3)δ7.24-7.33(5H，m)，5.25(1H，bt)，4.58，4.80(2H，dd，J＝11.6Hz)，3.62(3H，s)，3.60-3.50(4H，m)，2.23(1H，d，J＝11.2Hz)，1.46，1.47(each3H，s).實(shí)施例242-O-芐基-3，23-O-異亞丙基積雪草醇(24)的制備將化合物23(940mg，1.49mmol)溶于無水乙醚(5ml)中，加入氫化鋰鋁(1.0M乙醚溶液；1.5ml，1.49mmol)并加熱攪拌1小時。反應(yīng)混合物中加入少量水，濾去生成的氫氧化鋁。有機(jī)相在減壓下濃縮。濃縮物用柱色譜提純(已烷∶乙酸乙酯＝1∶3)，得白色固體(890mg，99％)。[α]25D；+32.6(C＝1.17，CHCl3)IR(neat)3467cm-17.25-7.35(5H，m)，5.14(1H，bt)，4.82(2H，ABq，J＝12.0Hz)，3.46-3.64(5H，m)，3.19(1H，d，J＝11.2Hz)，2.09(1H，d)，1.47，1.48(each3H，s)實(shí)施例252α-芐氧基-3β，23-異亞丙基二氧烏斯-12-烯-28-甲磺酸酯(25)的制備將化合物24(400mg，0.66mmol)和三乙胺(0.28ml，1.98mmol)溶于無水二氧甲烷(5ml)中，0℃時加入甲磺酰氯(76μl，0.99mmol)，并攪拌30分鐘?；旌衔餃p壓蒸去溶劑后用乙酸乙酯(20ml)萃取。有機(jī)相用水(30ml×3)、氯化鈉飽和溶液(3ml×3)洗滌，無水硫酸鎂干燥。有機(jī)相在減壓下濃縮。濃縮物用柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提純，得白色固體(430mg，95％)。[α]23D；+23.4(c＝1.28，CHCl3)IR(neat)1361，1176cm-11HNMR(CDCl3)δ7.25-7.35(5H，m)，5.17(1H，bt，J＝2.8Hz，3.6Hz)，4.58，4.81(2H，dd，J＝11.6Hz)，3.74，4.19(2H，dd，J＝9.2Hz)，3.48-3.71(4H，m)，2.96(3H，s)，1.46，1.47(each3H，s).實(shí)施例262α-芐氧基-28-氰基-3β，23-異亞丙基二氧烏斯-12-烯(26)的制備將化合物25(500mg，0.73mmol)和氰化鈉(90％，121mg，2.22mmol)溶于無水二甲基甲酰胺中并加熱回流12小時。混合物減壓蒸餾完全除去溶劑后，加入乙酸乙酯(10ml)以溶解生成的腈，并過濾除去鹽。有機(jī)相減壓下濃縮，濃縮物用柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)提純，得白色固體(383mg，85％)。[α]23D；+27.7(c＝1.13，CHCl3)IR(neat)2241cm-11HNMR(CDCl3)δ7.22-7.27(5H，m)，5.20(1H，t)，4.54，4.78(2H，dd，J＝11.6Hz)，3.47-3.60(4H，m)，2.38(1H，d).實(shí)施例272α-芐氧基-28-氰基-3β，23-二羥基烏斯-12-烯(27)的制備采用與實(shí)施例7相同的制備方法，將化合物26(95mg，0.155mmol)的丙硐基脫去，得到白色固體(85mg，96％)IR(neat)3436，2240cm-1MS(EI)573(M+)，482，434，331，243，203，133，911HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.26(1H，bt)，4.46，4.68(2H，ABquartet，J＝11.2Hz)，3.57(1H，m)，3.53(1H，d，J＝9.2Hz)，3.41，3.67(2H，ABquartet，J＝10.4Hz)，2.09，2.42(2H，ABquartet，J＝16.4Hz).實(shí)施例2828-氰基-2α，3β，23-三羥基烏斯-12-烯(28)的制備將化合物27(500mg，0.873mmol)和10％Pd/C(90mg，約3mol％)溶于甲醇(10mol)中，反應(yīng)瓶內(nèi)充滿氫氣。然后將混合物在常壓下攪拌8小時，過濾除去Pd/C。反應(yīng)混合物減壓下濃縮得白色固體(420mg，99.6％)。IR(neat)3401，2240cm-1MS(EI)483(M+)，465，447，435，243，203，199，1331HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.25(1H，bt)，3.77(1H，m)3.69(1H，d，J＝10.4Hz)，3.43，3.45(2H，ABquartet)，2.03，2.45(2H，ABquartet，J＝10.8Hz).實(shí)施例2924-降烏斯(norurs)-12-烯-3-酮-28-酸甲酯(29)的制備2-脫氧積雪草酸甲酯14(24mg，0.05mmol)和重鉻酸吡啶翁鹽(56mg，0.15mmol)裝入反應(yīng)瓶中，用氮?dú)夥罩脫Q空氣，然后加入二氯甲烷(4mol)，混合物在室溫?cái)嚢?小時，用硅膠墊過濾，減壓下濃縮。濃縮物用柱色譜提純，得泡沫狀白色固體(16mg，71％)。1HNMR(CDCl3)δ5.27(1H，t)，3.62(3H，s)，2.46(1H，dt，J＝12Hz，J＝6.8Hz)，2.33-2.27(2H，m)，2.25(1H，d，J＝12Hz)，1.13，1.07，0.827(each3H，s)，1.00(3H，d，J＝6.4Hz)，0.96(3H，d，J＝10Hz)，0.86(3H，d，J＝6.8Hz)實(shí)施例303β-羥基-24-降烏斯-12-烯-28-酸甲酯的制備1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.24(1H，t)，3.58(3H，s)，3.06(1H，dt)，2.21(1H，d，J＝11.2Hz)，1.24(3H，s)，1.05(3H，s)，0.95(3H，d，J＝6.4Hz)，0.84(3H，d，J＝7Hz)，0.84(3H，d，J＝6.6Hz)，0.75(3H，s)實(shí)施例313β-羥基-3α-乙烯基-24-降烏斯-12-烯-28-酸甲酯的制備1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.79(1H，dd，J＝12.2Hz，J＝21.4Hz)，5.24(1H，dd，J＝1.4Hz，J＝21.4Hz)，5.03(1H，dd，J＝1.4Hz，J＝12.2Hz)，3.57(3H，s)，2.22(1H，d)，1.08(3H，s)，0.93(3H，s)，0.76(3H，s)實(shí)施例323β-羥基-3α-甲基-24-降烏斯-12-烯-28-酸甲酯的制備將化合物29(15mg，0.034mmol)溶于無水四氫呋喃(4ml)中，并加入氯化甲基鎂(34μl，0.1mmol)?；旌衔锿粶囟认聰嚢?小時，然后加入少量水中止反應(yīng)。反應(yīng)混合物過濾，減壓濃縮。濃縮物用柱色譜提純得到所需的化合物，產(chǎn)率98％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ65.26(1H，t)，3.60(3H，s)，2.23(1H，d，J＝11.2Hz)，1.18(3H，s)，1.09(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.85(3H，s)，0.77(3H，s)實(shí)施例333，23-異亞丙基二氧基-2-甲氧基烏斯-2，12-二烯-28-酸甲酯(33)的制備1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.30(1H，t)，3.62(3H，s)，3.56(1H，d，J＝6Hz)，3.54(3H，s)，2.27(1H，d)，1.53，1.42，1.26，1.10，1.04，0.78(each3H，s)，0.95(3H，d，J＝6.4Hz)，0.88(3H，d，J＝4.4Hz)實(shí)施例3423-羥基-2-甲氧基烏斯-12-烯-3-酮-28-酸甲酯(34)的制備1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.28(1H，t)，4.25(1H，dd，J＝7.2Hz，J＝11.2Hz)，3.60(3H，s)，3.40(3H，s)，2.26(1H，d，J＝12Hz)，1.13(3H，s)，1.07(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6Hz)，0.90(3H，s)，0.87(3H，d，J＝6.4Hz)實(shí)施例352，3，23-三乙酰基積雪草酸甲氧基甲酯(35，R8＝H，R9＝甲基)的制備將2，3，23-三乙?；e雪草酸(300mg，0.49mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入二異丙基乙胺(0.3ml，1.7mmol)，然后冷卻。混合物邊攪拌邊加入少量氯甲基醚(0.07ml，0.6mmol)。在確認(rèn)原料完全反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相用5％鹽酸、水、重碳酸鈉飽和溶液以及飽和鹽水順序洗滌。溶液用無水硫酸鈉干燥并過濾。濾液減壓下濃縮。濃縮物用柱色譜(已烷∶乙酸乙酯-5∶1)提純，得到所希望的化合物(250mg，78％)，為固體。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.28(1H，t，J＝3.6Hz)，5.21(1H，d，J＝6Hz)，5.17(1H，d，J＝6Hz)，5.18(1H，td，J＝10.2Hz，J＝3.9Hz)，5.08(1H，d，J＝10.2Hz)，3.86(1H，d，J＝11.7Hz)，3.58(1H，d，J＝11.7Hz)，3.45(3H，s)，2.28(1H，d，J＝11.4Hz)，2.09，2.03，1.98，1.11，1.09，0.89，0.79(each3H，s)，0.96(3H，d，J＝6.0Hz)，0.86(3H，d，J＝6.6Hz)，2.0-1.0(20H，m)實(shí)施例36-46采用與實(shí)施例5類似的方法，或采用脫保護(hù)基法，制備了一些化合物，其中的一些化合物列于下表1中。表1</tables></tables>實(shí)施例472’-四羥基吡喃基-2，3，23-三乙酰基積雪草酸酯(37，R10-R11＝-CH2CH2CH2-)的制備將2，3，23-三乙?；e雪草酸(1150mg，1.88mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，加入3，4-二氫-2H-吡喃(0.68ml，7.25mmol)，然后冷卻。向混合物中加入對-甲苯磺酸(10mg)，攪拌12小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，無水硫酸鈉干燥并過濾。將濾液減壓下濃縮。濃縮物用柱色譜(已烷∶甲醇＝20∶1)提純，得到所希望的化合物(1185mg，90％)，為白色粉末。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.88(1/2H，m)，5.84(1/2H，m)，5.20(1H，m)，5.09(td，J＝4Hz，J＝10Hz，)，5.01(1H，d，J＝10Hz)，3.80(1H，m)，3.78(1H，d，J＝12Hz)，3.60(1H，m)，3.52(1H，d，J＝12Hz)，2.22(1/2H，d，J＝11Hz)，2.19(1/2H，d，J＝11Hz)，2.02，1.95，1.91，1.03，1.02，0.81(each3H，s)，0.88(3H，d，J＝6Hz)，0.79(3H，d，J＝6.4Hz)，0.71(3H，d，J＝3.6Hz)，2.0-1.0(26H，m)實(shí)施例48-54采用與實(shí)施例47類似的方法及脫去所制得的化合物的羥基保護(hù)基的方法，制備了表2中所列化合物(48-52)?；衔?3和54是根據(jù)實(shí)施例35的方法，或是用碳酸鉀脫去所得化合物的羥基保護(hù)基的方法制得的。表2實(shí)施例552-O-甲基積雪草酸甲酯(41，R3＝甲基)的制備1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.26(1H，t，J＝3.6Hz)，3.24-3.32(1H，m)2.24(d，J＝11.2Hz)，3.60，3.39，1.07，1.03，0.92，0.75，(each3H，s)，0.94(3H，d，J＝5.8Hz)，0.85(3H，d，J＝6.4Hz)實(shí)施例563，23-二乙酰基-2-O-甲基-11氧代積雪草酸甲酯(42，R3＝甲基)的制備將化合物41(R3＝甲基，400mg)和DMAP(30mg)放入反應(yīng)瓶中，用氮?dú)夥罩脫Q空氣后，順序加入四氫呋喃(10ml)和乙酸酐(1ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。用薄層色譜證實(shí)反應(yīng)完全后，向反應(yīng)混合物中加入甲醇(10ml)，隨后減壓下濃縮。向反應(yīng)混合物中加入重鉻酸鈉(460mg)，再加入乙酸(20ml)。將反應(yīng)混合物在油浴上加熱回流2小時，用薄層色譜證實(shí)反應(yīng)的進(jìn)程。減壓下過濾除去乙酸。將濾液用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水洗滌五次并在減壓下濃縮。得到所希望的化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.63(1H，s)，4.95(1H，d，J＝10Hz)，3.80，3.56(2H，ABq，J＝11.6Hz)，3.40-3.48(1H，m)，3.61，3.33，1.30，1.23，0.90，0.85(each3H，s)，2.06(6H，s)，0.97(3H，d，J＝6.4Hz)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，2.43(1H，d，J＝11.2Hz)實(shí)施例572-O-甲基-11-氧代積雪草酸甲酯(43，R3＝甲基)的制備1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.63(1H，s)，3.62，3.41，1.31，1.20，0.92，0.89(each3H，s)，2.42(1H，d)，0.98(3H，d，J＝7Hz)，0.87(3H，d，J＝6.4Hz)實(shí)施例582-O-乙基積雪草酸甲酯(43，R3＝乙基)的制備1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.26(1H，t)，3.61(3H，s)，2.23(1H，d)，1.20(3H，t，J＝6.8Hz)，0.94(3H，d，J＝6.4Hz)，0.85(3H，d，J＝6.4Hz)，0.75，0.90，1.04，1.56(each3H，s)實(shí)施例592-O-乙基-11-氧代積雪草酸甲酯(43，R3＝乙基)的制備1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.61(1H，s)，3.61(3H，s)，2.41(1H，d)，1.19(3H，t，J＝6.8Hz)，0.97，(3H，d，J＝6.0Hz)，0.86(3H，d，J＝6.8Hz)，0.89，0.91，1.23，1.30(each3H，s)實(shí)施例602-O-乙酰基積雪草酸甲酯(44)的合成1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.24(1H，t，J＝3.6Hz)，4.97-5.03(1H，m)，3.60(3H，s)，2.23(1H，d，J＝11.6Hz)，2.02(3H，s)，1.08(3H，d，J＝6.0Hz)，0.84(3H，d，J＝6.4Hz)，0.75，0.90，1.07，1.09(each3H，s)實(shí)施例612α-乙?；?3β-羥基烏斯-12-烯-23-醛-28-酸甲酯(45)的合成反應(yīng)瓶中加入化合物44(300mg，0.55mmol)和重鉻酸吡啶翁鹽(4.13mg，2當(dāng)量)，用氮?dú)夥罩脫Q空氣后，加入二氯甲烷(9ml)，并在室溫下攪拌3小時。用薄層色譜確認(rèn)反應(yīng)完全后，向反應(yīng)混合物中加入異丙醇(1ml)，用乙酸乙酯在短硅膠柱上洗脫以除去礦物質(zhì)。得到的溶液用無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。濃縮物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)提純，得到所希望的化合物(150mg，53％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(1H，s)，5.25(1H，t，J＝4Hz)，4.99-5.05(1H，m)，3.60(3H，s)，2.24(1H，d，J＝12Hz)，2.08(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6Hz)，0.85(3H，d，J＝6.4Hz)，0.75，1.09，1.11，1.29(each3H，s)實(shí)施例622α-乙?；鶠跛?12-烯-23-醛-3-酮-28-酸甲酯(45)的合成1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.43(1H，s)，5.47-5.55(1H，m)，5.27(1H，t)，3.61(3H，s)，2.25(1H，d，J＝11Hz)，2.13(3H，s)，0.94(3Hd，J＝6.4Hz)，0.86(3H，d，J＝6.4Hz)，0.82，1.10，1.33，1.34(each3H，s)實(shí)施例632α-芐基-3β，23-二羥基烏斯-12-烯-28-酸甲酯(47)的合成1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.36(5H，m)，4.68，4.44(2H，ABq，J＝11.2Hz)，3.61(3H，s)，2.21(1H，d)，1.08，1.03，0.90，0.75(each3H，s)，0.94(3H，d，J＝5.8Hz)，0.86(3H，d，J＝6.4Hz)實(shí)施例642α-芐基-3β-羥基烏斯-12-烯-23-醛-28-酸甲酯(48)的合成1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.35(1H，s)，7.29-7.36(5H，m)，5.27(1H，t)，4.69，4.46(ABq，2H，J＝11.2Hz)，3.60(3H，s)，2.25(1H，d)，1.11，1.09，1.04，0.75(each3H，s)0.95(3H，d，J＝6.4Hz)，0.91(3H，d，J＝6.0Hz)實(shí)施例652α-芐氧基-3β，23-羥基烏斯-12-烯-28-羧酸(49)的制備1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.40(5H，m)，5.21(1H，t)，4.70，4.47(2H，ABq，J＝11.6Hz)，3.67，3.43(2H，ABq，J＝10.8Hz)，2.28(1H，t，J＝13.7Hz)，1.13，1.08，1.05，0.94(each3H，s)，0.93(3H，d，J＝8.8Hz)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)實(shí)施例662α，2β，23-三羥基烏斯-12-烯-28-羧酸(50，28-一元積雪草酸)的制備1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.17(1H，t，J＝3.4Hz)，3.87-3.93(1H，m)，3.82，3.70(2H，ABq，J＝10.3Hz)，3.50(1H，d，J＝7.8Hz)，2.43(1H，d，J＝13.2Hz)，1.98，1.89(2H，ABq，J＝13.2Hz)，1.08，1.06，1.02，0.93(each3H，s)，0.92(3H，d，J＝8.8Hz)，0.81(3H，d，J＝6.4Hz)實(shí)施例673，23-異亞丙基-2-氧代積雪草酸(51)的制備1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.23(1H，m)，4.39(1H，bs)，3.62(1H，bs)，3.49(1H，bs)，2.62(1H，s)，1.50(3H，s)，1.44(3H，s)，1.24(3H，s)，1.13(3H，s)1.01(3H，s)，0.95-0.85(6H，m)，0.75(3H，s)實(shí)施例68-69，71-73和75-80采用和實(shí)施例35或?qū)嵤├?7類似的方法，或用一般方法脫去所得化合物的羥基的保護(hù)基，合成了表3所列的化合物。表3實(shí)施例702-O-乙?；?3，23-O-異亞丙基積雪草酸(54)的制備1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.23(t，1H，J＝3.6Hz)，4.96-5.03(m，1H)，3.67，3.42(ABq，2H，J＝10.8Hz)，3.65(d，1H，J＝9.8Hz)，2.18(d，1H，J＝11.7Hz)，2.09，1.09，1.08，0.88，0.78(eachs，3H)，0.94(d，3H，J＝6Hz)，0.84(d，3H，J＝6.8Hz)實(shí)施例742-脫氧基-3，23-O-二乙?；e雪草酸(60)的制備1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.25(1H，s)，4.79(1H，t)，3.88，3.70(ABq，2H，J＝11.2Hz)，2.19(1H，d，J＝10.8Hz)，2.03，2.06，1.08，0.99，0.86，0.78(eachs，3H)，0.86(d，3H，J＝5.6Hz)實(shí)施例782，23-二乙酰基烏斯-12-烯-28-酸(68)的制備1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.26(1H，t)，5.17(1H，t，J＝9.2Hz)，3，89，3.69(2H，ABq，J＝10.8Hz)，2.19(1H，d，J＝10.8Hz)，2.08，2.02，1.20，1.08，0.99，0.79(each3H，s)，0.95(3H，d，J＝6.4Hz)，0.85(3H，d，J＝6.8Hz)實(shí)施例812α-疊氮基積雪草酸甲酯(74)的制備1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.25(1H，m)，3.65-3.39(4H，m)，3.55(3H，s)，1.18(3H，s)，1.05(3H，s)，0.98(3H，s)，0.94(3H，m，J＝5.0Hz)，0.86(3H，m，J＝8.0Hz)，0.75(3H，s).實(shí)施例822α-硫代苯氧基積雪草酸甲酯(75)的制備熔點(diǎn)229-223℃。實(shí)施例833β-羥基-23-十一碳烯氧基烏斯-12-烯-28-酸甲酯(76)的制備將由實(shí)施例13制得的化合物14(200mg，0.41mmol)和DCC(93.4mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，然后在0℃下向該混合物中加入十一碳烯酸(83.4mg，0.45mmol)和二甲基氨基吡淀(40.2mg，0.33mmol)，并在室溫及氮?dú)夥障聰嚢?小時。將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾。濾液在減壓下濃縮隨后加入水。有機(jī)相用乙酸乙酯苯取再用10％鹽酸、飽和碳酸鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。濃縮物用柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提純，得到所希望的化合物(225mg，85％)，為油狀液體。實(shí)施例842β，3β-環(huán)氧基-23-十一碳烯氧基烏斯-12-烯-28-酸甲酯(77)的制備1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.80(1H，m)，5.27(1H，m)，4.99(1H，d，J＝17.0Hz)，4.93(1H，d，-74J＝12.3Hz)，4.10(1H，d，J＝11.1Hz)，3.88(1H，d，J＝11.1Hz)，3.60(3H，s)，3.25(1H，bs)，3.04(1H，d，J＝3.2Hz).實(shí)施例852β，3β-環(huán)氧基烏斯-12-烯-23，28-二酸甲酯(79)的制備1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.26(1H，m)，3.75(3H，s)，3.60(3H，s)，3.30(1H，d，J＝3.8Hz)，3.19(1H，d，J＝3.9Hz)，1.25(3H，s)，1.09(3H，s)，1.06(3H，s)，0.94(3H，d，J＝5.2Hz)，0.86(3H，d，J＝8.0Hz)，0.72(3H，s).粗產(chǎn)物(化合物78)的制備1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.27(1H，m)，3.60(3H，s)，3.32(1H，d，J＝3.8Hz)，3.28-3.27(1H，m)，1.24(3H，s)，1.10(3H，s)，1.06(3H，s)，0.94(3H，d，J＝5.3Hz)，0.86(3H，d，J＝6.4Hz)，0.73(3H，s).實(shí)施例862β，3β-環(huán)氧烏斯-12-烯-23-N-苯基胺基-28-酸甲酯(80)的制備1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61-7.55(1H，m)，7.49-7.43(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8.5Hz)，5.29(1H，m)，3.62-3.60(1H，m)，3.60(3H，s)，3.50-3.47(1H，m)，1.25(3H，s)，1.19(3H，s)，1.11(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6.0Hz)，0.86(3H，d，J＝6.4Hz)，0.78(3H，s).試驗(yàn)1本發(fā)明的創(chuàng)傷治療性能藥膏的制備將精確稱重的本發(fā)明的化合物200mg，放入一注射器(20ml)內(nèi)，再加入精確稱重的丙二醇(6g)、硬酯酸乙二醇酯(3g)、白凡士林(1g)。將注射器浸入80℃的熱水浴中使內(nèi)容物完全熔化。攪拌約5分鐘以使得活性組份均勻分散到所述的3個基礎(chǔ)組份中。將另一個注射器在純水中加熱到80℃。將兩個注射器用一個三通連接器連接起來，并從兩側(cè)重復(fù)注入約20次，以使內(nèi)容物勻化。將勻化的內(nèi)容物注入到一容器中并使其在室溫下慢慢凝固。方法用受傷的小白鼠評價新合成的積雪草甙衍生物和從自然原料分離的積雪草甙、積雪草酸、和精制山扁豆的創(chuàng)傷治療效果。創(chuàng)傷治療的基本原理是通過諸如新生肉芽之類的組織再生使與損傷或壞死相聯(lián)系的創(chuàng)傷得以愈合。在測定創(chuàng)傷治療效果的幾個方法中，抗張強(qiáng)度法的依據(jù)是在受傷組織的愈合部位兩側(cè)施以拉力直至該部位重新裂開之前，抗張拉力強(qiáng)度應(yīng)是平穩(wěn)地增加的。同時還注意到，在裂開的傷口上，抗張強(qiáng)度很好地反映了組織再生的質(zhì)量和速度。在下表中，用抗張強(qiáng)度法比較了目前使用的精制山扁豆醇油膏中的活性組份之一-TECA0(標(biāo)定過的圣特那積雪草萃取物)和新合成的積雪草甙衍生物的創(chuàng)傷治療效能。新型積雪草甙衍生物的創(chuàng)傷治療效能抗張強(qiáng)度試驗(yàn)化合物(g±標(biāo)準(zhǔn)偏差)相對TECA的增量％化合物5(R＝H)348.75±64.79-23.8化合物22386.25±25.06-15.6TECA457.50±45.24化合物7(R＝H)345.00±29.74-0.3化合物7(R＝CH3)383.00±28.7810.7化合物5(R＝CH3)357.00±21.543.2TECA346.00±22.64化合物14520.00±46.947.7化合物10321.25±26.66-3.3化合物15506.25±41.574.9TECA482.50±42.71化合物12306.25±26.69-20.7化合物16303.75±32.01-21.4化合物74316.25±25.24-18.1化合物41(R3＝CH3)331.25±20.19-14.2化合物43(R3＝CH3)392.50±27.831.6TECA386.25±41.11化合物41(R3＝C2H5)355.00±52.354.8化合物43(R3＝C2H5)405.00±43.5919.6化合物2a416.25±23.5822.9化合物2b452.50±43.8633.6TECA338.75±30.38化合物75418.75±32.51-2.9化合物78(R5＝OH)368.57±30.85-14.5化合物79(R5＝OMe)367.50±56.12-14.8化合物77362.50±32.90-15.9TECA431.11±42.09化合物76391.25±40.754.7化合物18(R′＝CH3)277.78±14.72-25.7化合物18(R′＝C2H5)297.50±25.66-20.4TECA373.75±23.45化合物45287.50±2.83-4.2化合物53351.15±49.5117.1化合物52303.75±17.491.3化合物64336.25±31.0212.1化合物61360.00±21.5820.0化合物59323.75±47.377.9化合物58327.50±40.969.2化會物57320.00±28.506.7TECA300.00±34.68抗張強(qiáng)度試驗(yàn)化合物(g±標(biāo)準(zhǔn)偏差)相對TECA的增量％化合物38(R10-R11＝-CH2CH2CH2-)488.89±33.0521.55化合物36(R8＝H，R9＝octyl)396.00±26.43-1.55化合物36(R8＝H，R9＝ethyl)410.00±32.321.93化合物37(R10-R11＝-CH2CH2CH2-)426.67±22.506.08化合物35(R8＝H，R9＝ethyl)538.00±38.7533.76TECA402.22±27.48權(quán)利要求1.用下面的通式「I」表示的積雪草酸衍生物及其藥物學(xué)上可接受的鹽或酯其中R1選自氫原子，可由乙?；蚱S基保護(hù)的羥基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，乙炔基，氰基，疊氮基，甲基磺酰氧基，硫酚基，或(甲硫基)硫代羰基氧基；R2選自氫原子，可由乙?；蚱S基保護(hù)的羥基，甲氧基，或乙氧基；R1和R2可一起形成氧代(oxo)；R3選自氫原子，可由乙酰基或芐基保護(hù)的羥基，乙烯基，甲基，或乙基；R4選自氫原子，甲基，乙基，乙烯基，或可由乙?；蚱S基保護(hù)的羥基；R2和R4可一起形成環(huán)氧基；R3和R4可一起形成氧代；R5選自甲基，羥甲基，其羥基可由乙?；蚱S基保護(hù)，叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基，羧基，羧酸酯基，羧酸酰氨基，或醛基；R4和R5可一起形成-OC(CH3)2OCH2-；R6選自氫原子或甲基；R7選自-CH2COOR或-COOR「其中R為氫原子，甲基，CH(OR9)R8，和CH(OR11)CH2R10(R8選自氫原子，甲基或乙基；R9選自甲基，乙基，辛基，芐基，甲氧基甲基，或甲氧基乙基；R10選自氫原子，甲基，或乙基；R11選自甲基或乙基；R10和R11可共同形成-CH2CH2CH2-，葡糖基或鼠李糖基，其中羥基可由乙?；蚱S基保護(hù)」，羥甲基，其中羥基可由乙酰基或芐基保護(hù)，甲基磺酰氧基甲基，或氰基甲基；R12和R13或分別代表氫原子，或一起形成氧代，「當(dāng)R1，R2，R3，R4，R5和R6分別代表羥基，氫原子，氫原子，羥基，羥甲基和甲基時，R不為氫原子或甲基，并且R8不為氫原子；當(dāng)R1為羥基R2為氫原子，R3和R4與R5一起形成-OC(CH3)2OCH2-，且R6為甲基時，R不為甲基」。2.制備由下面的通式「I」表示的化合物的方法，該化合物中R7為-COOR「R為葡糖基或鼠素糖基，其羥基可由乙?；蚱S基保護(hù)」，該方法包括將由下面的通式「II」表示的積雪草酸衍生物和葡糖吡喃糖基鹵化物或鼠素糖吡喃糖基鹵化物進(jìn)行反應(yīng)，所述的葡糖吡喃糖基鹵化物或鼠素糖吡喃糖基鹵化物中的羥基可由乙酰基或芐基保護(hù)其中R1選自氫原子，可由乙?；蚱S基保護(hù)的羥基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，乙炔基，氰基，疊氮基，甲基磺酰氧基，硫酚基，或(甲硫基)硫代羰基氧基；R2選自氫原子，可由乙酰基或芐基保護(hù)的羥基，甲氧基，或乙氧基；R1和R2可一起形成氧代(oxo)；R3選自氫原子，可由乙酰基或芐基保護(hù)的羥基，乙烯基，甲基，或乙基；R4選自氫原子，甲基，乙基，乙烯基，或由乙?；蚱S基保護(hù)的羥基；R2和R4可一起形成環(huán)氧基；R3和R4可一起形成氧代；R5選自甲基，羥甲基，其羥基可由乙?；蚱S基保護(hù)，叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基，羧基，羧酸酯基，羧酸酰氨基，或醛基；R4和R5可一起形成-OC(CH3)2OCH2-；R6選自氫原子或甲基；R12和R13可分別表示氫原子，或一起形成氧代；M為氫原子或堿金屬；其中R1至R6，R12和R13同上所述；R7為-COOR「R為葡糖基或鼠素糖基，其羥基可由乙?；蚱S基保護(hù)」。3.制備由下面的通式「V」表示的化合物的方法，該方法包括將由下面的分子式「III」表示的化合物與下面的分子式「IV」表示的化合物在堿存在下反應(yīng)其中R1選自氫原子，可由乙酰基或芐基保護(hù)的羥基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，乙炔基，氰基，疊氮基，甲基磺酰氧基，硫酚基，或(甲硫基)硫代羰基氧基；R2選自氫原子，可由乙?；蚱S基保護(hù)的羥基，甲氧基，或乙氧基；R1和R2可一起形成氧代(oxo)；R3選自氫原子，可由乙?；蚱S基保護(hù)的羥基，乙烯基，甲基，或乙基；R4選自氫原子，甲基，乙基，乙烯基，或由乙?；蚱S基保護(hù)的羥基；R2和R4可一起形成環(huán)氧基；R3和R4可一起形成氧代；R5選自甲基，羥甲基(其羥基可由乙?；蚱S基保護(hù))，叔丁基二甲基硅氧烷基甲基，羧基，羧酸酯基，羧酸酰氨基，或醛基；R4和R5可一起形成-OC(CH3)2OCH2-；R6選自氫原子或甲基；其中R8選自氫原子，甲基或乙基)；R9選自甲基，乙基，辛基，芐基，甲氧基甲基，或甲氧基乙基；X為鹵素，甲磺酰氧基或甲苯氧基；其中R1至R6，R8和R9如上所述。4.制備由下面的分子式「VII」表示的化合物的方法，該方法包括將由下面的分子式「III」所表示的化合物與下面的分子式「VI」所表示的化合物在酸性催化劑存在下反應(yīng)其中R1選自氫原子，可由乙?；蚱S基保護(hù)的羥基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，乙炔基，氰基，疊氮基，甲基磺酰氧基，硫酚基，或(甲硫基)硫代羧基；R2選自氫原子，可由乙?；蚱S基保護(hù)的羥基，甲氧基，或乙氧基；R1和R2可一起形成氧代(oxo)；R3選自氫原子，可由乙酰基或芐基保護(hù)的羥基，乙烯基，甲基，或乙基；R4選自氫原子，甲基，乙基，乙烯基，或由乙酰基或芐基保護(hù)的羥基；R2和R4可一起形成環(huán)氧基；R3和R4可一起形成氧代；R5選自甲基，羥甲基，其羥基可由乙?；蚱S基保護(hù)，叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基，羧基，羧酸酯基，羧酸酰氨基，或醛基；R4和R5可一起形成-OC(CH3)2OCH2-；R6選自氫原子或甲基；其中R10為氫原子，甲基，或乙基；R11為甲基或乙基；R10和R11可以一起形成-CH2CH2CH2-；其中R1至R6，R10和R11如上所述。5.由下面的通式「I」表示的積雪草酸衍生物或含有該衍生物的藥物學(xué)上可接受的鹽或酯的皮科制劑其中R1選自氫原子，可由乙?；蚱S基保護(hù)的羥基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，乙炔基，氰基，疊氮基，甲基磺酰氧基，硫酚基，或(甲硫基)硫代羰基氧基；R2選自氫原子，可由乙?；蚱S基保護(hù)的羥基，甲氧基，或乙氧基；R1和R2可一起形成氧代；R3選自氫原子，可由乙?；蚱S基保護(hù)的羥基，乙烯基，甲基，或乙基；R4選自氫原子，甲基，乙基，乙烯基，或由乙?；蚱S基保護(hù)的羥基；R2和R4可一起形成環(huán)氧基；R3和R4可一起形成氧代；R5選自甲基，羥甲基，其羥基可由乙?；蚱S基保護(hù)，叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基，羧基，羧酸酯基，羧酸酰氨基，或醛基；R4和R5可一起形成-OC(CH3)2OCH2-；R6選自氫原子或甲基；R7選自-CH2COOR或-COOR「其中R為氫原子，甲基，CH(OR9)R8，和CH(OR11)CH2R10(R8選自氫原子，甲基或乙基；R9選自甲基，乙基，辛基，芐基，甲氧基甲基，或甲氧基乙基；R10選自氫原子，甲基，或乙基；R11選自甲基，或乙基；R10和R11可共同形成-CH2CH2CH2-)，葡糖基或鼠李糖基，其中羥基可由乙?；蚱S基保護(hù)」，羥甲基，其中羥基可由乙酰基或芐基保護(hù)，甲基磺酰氧基甲基，或氰基甲基；R12和R13或分別代表氫原子，或一起形成氧代，「當(dāng)R1，R2，R3，R4，R5和R6分別代表羥基，氫原子，氫原子，羥基，羥甲基和甲基時，R不為氫原子或甲基，并且R8不為氫原子；當(dāng)R1為羥基R2為氫原子，R3和R4與R5一起形成-OC(CH3)2OCH2-，且R6為甲基時，R不為甲基」。全文摘要本發(fā)明的目的是提供積雪草酸衍生物「I」及其藥物學(xué)上可接受的鹽或酯。從圣特那積雪草萃取而得的積雪草酸，其三糖積雪草糖甙和精制山扁豆酸長期來一直用于治療皮膚創(chuàng)傷和慢性潰瘍。本發(fā)明的從積雪草酸合成的積雪草酸衍生物顯示了優(yōu)良的治療創(chuàng)傷性能。文檔編號C07C62/38GK1168662SQ95196588公開日1997年12月24日申請日期1995年11月30日優(yōu)先權(quán)日1994年12月3日發(fā)明者朱尚涉,金熙斗,鄭英勛,樸恩希,徐城基,南泰圭,韓德熙,樸在浩,沈必鐘,林珉廷,任景花申請人:東國制藥株式會社