專利名稱：二氫嘧啶類化合物及其用途的制作方法
本申請是1994年11月16日提交的序號為08/340,611的美國專利申請的部分后續(xù)申請，所述申請引入本文作為參考。在本申請全文中，各種參考文獻以括號標注作為參考。因此，這些出版物的全部內(nèi)容均引入本申請中作為參考，以便更充分地描述本發(fā)明所涉及領(lǐng)域的狀況。
背景技術(shù)：
“α1A”是最近由IUPHAR委員會認可的名稱，以前被稱作“α1C”克隆亞型，在1995年的受體與離子通道命名補充規(guī)定(Receptor andIon Channel Nomenclature Supplement)(Watson與Girdlestone，1995)上有所描述。但是，在本申請全文中以及說明圖表中所用的α1C是指新近命名的“α1A”受體亞型。由于在新舊命名中僅有一個唯一的受體亞型，被稱作α1C(即在目前的命名法中沒有α1C)，因此“α1A”是對該唯一受體亞型的清楚說明。
良性前列腺增生(BPH)也稱作良性前列腺肥大，是進行性疾病，其癥狀是前列腺組織小結(jié)擴增，導(dǎo)致尿路阻塞。這樣就導(dǎo)致排尿頻率增加、夜尿癥、尿流不暢或開始尿流延遲。BPH的長期結(jié)果可以包括膀胱平滑肌肥大、膀胱代償失調(diào)和出現(xiàn)尿道感染。造成出口阻塞的前列腺瘤的具體生物化學(xué)、組織學(xué)和藥學(xué)性質(zhì)目前是未知的。但是，BPH的發(fā)展被認為是成年男性人群中不可避免的現(xiàn)象。在70歲以上年齡的男性中，約70％患有BPH。目前，在美國，對BPH選擇手術(shù)治療方法(Lepor，H.，Urol. Clinics North Amer.，17，651(1990))。每年要施行400,000例前列腺切除術(shù)(1986年的數(shù)據(jù))。顯然非常需要替代手術(shù)的醫(yī)治方法。手術(shù)治療BPH的局限性包括在老年男性中手術(shù)處理的發(fā)病率、阻塞和刺激癥狀的持續(xù)與復(fù)發(fā)、以及手術(shù)的巨大經(jīng)濟開支。
α-腎上腺素能受體(McGrath等，Med. Res. Rev.，9，407-533，1989)是位于遍布全身組織和器官的外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)上的特殊神經(jīng)受體蛋白。這些受體對于控制許多生理功能具有重要意義，因此代表了藥物開發(fā)的重要方向。實際上，在過去40年中乙腈開發(fā)出許多腎上腺素能藥物，其實例包括氯壓定、苯氧芐胺和哌唑嗪(治療高血壓藥物)、萘唑啉(鼻減充血劑)和安普尼定(治療青光眼用藥)。α-腎上腺素能藥可以被分成兩中不同的類別興奮藥(氯壓定和萘唑啉是興奮藥)，它們模擬內(nèi)源神經(jīng)介質(zhì)去甲腎上腺素的受體活性，以及拮抗劑(苯氧芐胺和哌唑嗪是拮抗劑)，它們起著阻滯去甲腎上腺素的作用。這些藥物中許多是有效的，但是也產(chǎn)生了不希望的副作用(例如氯壓定處理具有抗高血壓作用之外，還產(chǎn)生口干和鎮(zhèn)靜作用)。
在過去15年中，通過增加詳細的科學(xué)研究，對α-腎上腺素能受體及其藥物有了更精確的了解。1977年前，僅知道α-腎上腺素能受體是存在的。1977-1988年期間，科學(xué)團體接受了至少兩種存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的α-腎上腺素能受體--α1和α2。1988年以來，分子生物學(xué)中的新技術(shù)使得人們鑒別出至少6種α-腎上腺素能受體，它們遍布中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)α1A、α1B、α1C、α2A、α2B和α2C(Bylund，D.B.，F(xiàn)ASEB J.，6，832(1992))。在許多情況下，已經(jīng)準確地知道體內(nèi)的生理反應(yīng)是受這些受體控制的。另外，目前的α-腎上腺素能藥物對于許多特定的α-腎上腺素能受體不具有選擇性。這些藥物中的許多產(chǎn)生不希望的副作用這可以歸因于其α-腎上腺素能受體選擇性差。
從20世紀70年代中以來，已經(jīng)處方了非選擇性α-拮抗劑用于治療BPH。在1976年，M. Caine等(Brit.J.Urol.，48,255(1976))報道了非選擇性α-拮抗劑苯氧芐胺用于緩解BPH癥狀，該藥物可以與α-受體定位于前列腺相互產(chǎn)生作用。該藥物也具有明顯的副作用，例如頭暈和無力，這嚴重限制了其在長期治療患者中的應(yīng)用。更近期以來，發(fā)現(xiàn)α-腎上腺素能拮抗劑哌唑嗪和特拉唑嗪也適用于治療BPH。但是，這些藥物也產(chǎn)生不希望的副作用。近來發(fā)現(xiàn)，α1C受體可對介導(dǎo)人腎上腺平滑肌收縮產(chǎn)生應(yīng)答(Gluchowski，C.等，WO94/10989，1994；Forray，C.等，Mol.Pharmacol.45,703,1994)。這一發(fā)現(xiàn)表明α1C拮抗劑是治療BPH的有效藥物，而同時降低了副作用。另一研究還表明，α1C受體也存在于下部尿道組織例如尿道平滑肌中(Ford等，Br.J.Pharmacol.，114，24P，(1995))。
本發(fā)明涉及二氫嘧啶類化合物，它們是克隆人α1C受體的選擇性拮抗劑。本發(fā)明還涉及這些化合物在降低眼內(nèi)壓(Zhan等，Ophthalmol. Vis. Sci.，34 Abst.#1133，928，1993)、抑制膽固醇合成(D′Eletto和Javitt，J.Cardiovascular Pharmacol.，13(Suppl.2)S1-S4，1989)、治療良性前列腺增生、陽痿(Milne和Wyllie，EP0459666A2，1991)、治療交感神經(jīng)介導(dǎo)的疼痛(Campbell，WO92/14453，1992)、心率失常(Spiers等，J. Cardiovascular Pharmacol.，16，824-830，1990)和治療可以使用α1c受體拮抗作用治療的任何疾病中的用途。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及二氫嘧啶類化合物，它們是人α1C受體的選擇性拮抗劑。本發(fā)明還涉及這些化合物在降低眼內(nèi)壓、抑制膽固醇合成、使下部尿道組織松弛、治療良性前列腺增生、陽痿、心率失常和治療可以使用α1c受體拮抗作用治療的任何疾病中的用途。本發(fā)明還提供了含有治療有效量的上述化合物及可藥用載體的藥物組合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及具有如下結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用鹽
或
其中A是
或
其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自獨立為-H；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；-F、-Cl、-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR3、-OCOR3、-COR3、-CONHR3、-CON(R3)2、或-COOR3；或者位于相鄰碳原子上的Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的任何兩個可以構(gòu)成亞甲基二氧基；其中X是S；O；或NR3；其中R1是-H；-NO2；-CN；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；-N(R3)2；-OR3；-(CH2)pOR3；-COR3；-CO2R3；或-CON(R3)2；其中R2是-H；直鏈或支鏈C1-C7烷基、羥烷基、烷氧烷基、氨基烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；C3-C10環(huán)烷基-C1-C10-烷基、C3-C10環(huán)烷基-C1-C10-單氟烷基或C3-C10環(huán)烷基-C1-C10-多氟烷基；-CN；-CH2XR3、-CH2X(CH2)pNHR3、-(CH2)nNHR3、-CH2X(CH2)pN(R3)2、-CH2X(CH2)pN3、或-CH2X(CH2)pNHCXR7；或-OR3；其中每個p獨立地為1-7的整數(shù)；其中每個n獨立地為0-5的整數(shù)；其中每個R3獨立地為-H；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；其中R4是
或
其中Z是C2-C7鏈烯基或鏈炔基；CH2；O；CO；CO2；CONR3；S；SO；SO2；或NR3；其中每個D獨立地為；CH2；O；S；NR3；CO；或CS；其中W是C＝O；C＝NOR3；取代或未取代的苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基(benzfurazanyl)、苯并呋喃基或苯并咪唑基，其中苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基或苯并咪唑基是被-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鏈或支鏈C1-C7烷基、直鏈或支鏈C1-C7單氟烷基、直鏈或支鏈C1-C7多氟烷基、直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基、直鏈或支鏈C2-C7鏈炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7單氟環(huán)烷基、C3-C7多氟環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、-N(R3)2、-OR3、-COR3、-CO2R3、或-CON(R3)2取代的；其中每個V獨立地為O；S；CR5R7；C(R7)2；或NR7；其中每個m獨立地為0-3的整數(shù)；其中o是1-3的整數(shù)；其中每個R獨立地為-H；-F；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；-N(R3)2；-NO2；CN；-CO2R3；或-OR3；其中R5是-H；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；苯基、苯硫基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、咪唑基或吲哚基；-COOR3、-COR3、-CONHR3、-CN、或-OR3；其中每個R6獨立地為-H；直鏈或支鏈C1-C7烷基、羥烷基、氨基烷基、烷氧烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；或-OR3；其中每個R7獨立地為-H；取代或未取代的芐基、苯甲?；?、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基，其中芐基、苯甲?；?、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基是被-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鏈或支鏈C1-C7烷基、直鏈或支鏈C1-C7單氟烷基、直鏈或支鏈C1-C7多氟烷基、直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基、直鏈或支鏈C2-C7鏈炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7單氟環(huán)烷基、C3-C7多氟環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、-N(R3)2、-OR3、-COR3、-CO2R3、或-CON(R3)2取代的；取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；取代或未取代的直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基，其中烷基、單氟烷基、多氟烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基是被-H、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基取代的；以及其中R8是-H；取代或未取代的芐基、苯甲?；⒈交?、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基，其中芐基、苯甲酰基、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基是被-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鏈或支鏈C1-C7烷基、直鏈或支鏈C1-C7單氟烷基、直鏈或支鏈C1-C7多氟烷基、直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基、直鏈或支鏈C2-C7鏈炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7單氟環(huán)烷基、C3-C7多氟環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、-N(R3)2、-OR3、-COR3、-CO2R3、或-CON(R3)2取代的；取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；取代或未取代的直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基，其中烷基、單氟烷基、多氟烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基是被-H、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、-N(R3)2、-NO2、-CN、-CO2R3、-OR3取代的；
或
本發(fā)明還提供了本文所述化合物的(-)和(+)對映體。在那些具有下列結(jié)構(gòu)的具體化合物中
目前優(yōu)選的化合物包括以下化合物
在優(yōu)選的具體化合物中可以具有下列結(jié)構(gòu)
其中V選自CR5R7或NR7，并且p選自1-3。
本發(fā)明提供了具有下列結(jié)構(gòu)的優(yōu)選具體化合物
和
本發(fā)明還提供了具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
本發(fā)明還提供了具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
本發(fā)明還提供了具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
和
在那些具有下列結(jié)構(gòu)的具體化合物中
目前優(yōu)選的化合物包括以下化合物
和
本發(fā)明提供了具有下列結(jié)構(gòu)的優(yōu)選具體化合物
在那些具有下列結(jié)構(gòu)的具體化合物中
目前優(yōu)選的化合物包括以下化合物
和
本發(fā)明提供了具有下列結(jié)構(gòu)的優(yōu)選具體化合物
其中R5選自-CO2CH3或-H。
本發(fā)明涉及具有如下結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用鹽
或
其中A是
或
其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自獨立為-H；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；-F、-Cl、-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4、-OCOR4、-COR4、-CONHR4、-CON(R4)2或-COOR4；或者位于相鄰碳原子上的Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的任何兩個可以構(gòu)成亞甲基二氧基；其中X是S；O；或NR4；其中B是-H；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基、多氟烷基、烷氧基或硫代烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基；-SCH2C6H4OR4；-(CH2)NC6H5；-CH2X(CH2)nNHR4；-(CH2)nNHR4；或-OR4；其中R1是-H；-NO2；-CN；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；-N(R4)2；-OR4；-(CH2)pOR4；-COR4；-CO2R4；或-CON(R4)2；其中R2是-H；直鏈或支鏈C1-C7烷基、羥烷基、烷氧烷基、氨基烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；C3-C10環(huán)烷基-C1-C10-烷基、C3-C10環(huán)烷基-C1-C10-單氟烷基或C3-C10環(huán)烷基-C1-C10-多氟烷基；-CN；-CH2XR4、-CH2X(CH2)pNHR4、-(CH2)nNHR4、-CH2X(CH2)pN(R4)2、-CH2X(CH2)pN3、或-CH2X(CH2)pNHCXR7；或-OR4；其中每個p獨立地為1-7的整數(shù)；其中每個n獨立地為0-5的整數(shù)；其中R3是
或
其中Z是C2-C7鏈烯基或鏈炔基；CH2；O；CO；CO2；CONR4；S；SO；SO2；或NR4；其中每個D獨立地為；CH2；O；S；NR4；CO；或CS；其中W是C＝O；C＝NOR4；取代或未取代的苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基或苯并咪唑基，其中苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基或苯并咪唑基是被-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鏈或支鏈C1-C7烷基、直鏈或支鏈C1-C7單氟烷基、直鏈或支鏈C1-C7多氟烷基、直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基、直鏈或支鏈C2-C7鏈炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7單氟環(huán)烷基、C3-C7多氟環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、-N(R4)2、-OR4、-COR4、-CO2R4、或-CON(R4)2取代的；其中每個V獨立地為O；S；CR5R7；C(R7)2；或NR7；其中每個m獨立地為0-3的整數(shù)；其中o是1-3的整數(shù)；其中每個R獨立地為-H；-F；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；-N(R4)2；-NO2；-CN；-CO2R4；或-OR4；其中每個R4獨立地為-H；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；其中R5是-H；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；苯基、苯硫基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、咪唑基或吲哚基；-COOR4、-COR4、-CONHR4、-CN、或-OR4；其中每個R6獨立地為-H；直鏈或支鏈C1-C7烷基、羥烷基、氨基烷基、烷氧烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；或-OR4；其中每個R7獨立地為-H；取代或未取代的芐基、苯甲酰基、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基，其中芐基、苯甲?；?、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基是被-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鏈或支鏈C1-C7烷基、直鏈或支鏈C1-C7單氟烷基、直鏈或支鏈C1-C7多氟烷基、直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基、直鏈或支鏈C2-C7鏈炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7單氟環(huán)烷基、C3-C7多氟環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、-N(R4)2、-OR4、-COR4、-CO2R4、或-CON(R4)2取代的；取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；取代或未取代的直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基，其中烷基、單氟烷基、多氟烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基是被-H、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基取代的；以及其中R8是-H；取代或未取代的芐基、苯甲?；⒈交?、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基，其中芐基、苯甲?；⒈交⑦拎せ?、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基是被-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鏈或支鏈C1-C7烷基、直鏈或支鏈C1-C7單氟烷基、直鏈或支鏈C1-C7多氟烷基、直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基、直鏈或支鏈C2-C7鏈炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7單氟環(huán)烷基、C3-C7多氟環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、-N(R4)2、-OR4、-COR4、-CO2R4、或-CON(R4)2取代的；取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；取代或未取代的直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基，其中烷基、單氟烷基、多氟烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基是被-H、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、-N(R4)2、-NO2、-CN、-CO2R4、-OR4取代的；
或
本發(fā)明還提供了上述化合物的(-)和(+)對映體。在那些具有下列結(jié)構(gòu)的具體化合物中
目前優(yōu)選的化合物包括以下化合物
本發(fā)明提供了具有下列結(jié)構(gòu)的優(yōu)選具體化合物
在那些具有下列結(jié)構(gòu)的具體化合物中
目前優(yōu)選的化合物包括以下化合物
和
本發(fā)明還提供了具有下列結(jié)構(gòu)的優(yōu)選具體化合物
其中R5選自-H或-CO2CH3。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，其中含有治療有效量的本文所述的任何一種化合物及可藥用載體。在一個具體實施方案中，治療有效量是每位患者每天約0.01毫克至每位患者每天約500毫克，優(yōu)選約0.1毫克/患者/天至約60毫克/患者/天，最優(yōu)選約1毫克/患者/天至約20毫克/患者/天。治療有效量是約0.01毫克至約500毫克。
在一個優(yōu)選的具體實施方案中，藥物載體可以是液體，并且藥物組合物為溶液劑型。在另一個同樣優(yōu)選的具體實施方案中，可藥用載體是固體，并且組合物為粉末或片劑。在另一具體實施方案中，藥物載體是凝膠，并且組合物為栓劑或乳膏劑。
在一個優(yōu)選的具體實施方案中，藥物組合物中的化合物在有效緩解良性前列腺增生的劑量時不會引起血壓下降。在另一個優(yōu)選的具體實施方案中，藥物組合物中的化合物在10微克化合物/公斤大鼠的劑量時不會引起血壓下降。
本發(fā)明提供了治療患有良性前列腺增生患者的方法，該方法包括給所述患者施用有效治療良性前列腺增生的本文所述的一種化合物。本發(fā)明還提供了在有效緩解良性前列腺增生的劑量時不會引起血壓下降的化合物。在一個具體實施方案中，所述化合物在10微克化合物/公斤大鼠的劑量時不會引起血壓下降。在一個優(yōu)選的具體實施方案中，所述化合物通過使下部尿道組織松弛可以有效地治療良性前列腺增生，這里所說的下部尿道組織是指尿道平滑肌。
本發(fā)明還提供了治療患有高眼內(nèi)壓患者的方法，該方法包括給所述患者施用有效降低眼內(nèi)壓的本文所述的一種化合物。
本發(fā)明還提供了治療患有與高膽固醇有關(guān)疾病的患者的方法，該方法包括給所述患者施用有效抑制膽固醇合成的本文所述的一種化合物。
本發(fā)明還提供了治療患有那些對通過α1c受體拮抗作用治療敏感的疾病的方法，該方法包括給所述患者施用有效治療所述疾病的本文所述的一種化合物。
本發(fā)明還提供了治療患有陽痿患者的方法，該方法包括給所述患者施用有效治療陽痿的本文所述的一種化合物。
本發(fā)明還提供了治療患有交感神經(jīng)介導(dǎo)的疼痛患者的方法，該方法包括給所述患者施用有效治療交感神經(jīng)介導(dǎo)的疼痛的本文所述的一種化合物。
本發(fā)明提供了治療患有心率失?；颊叩姆椒ǎ摲椒òńo所述患者施用有效治療心率失常的本文所述的一種化合物。
本發(fā)明提供了治療患有良性前列腺增生患者的方法，該方法包括給所述患者施用與5α還原酶抑制劑聯(lián)合的、有效治療良性前列腺增生的本文所述的一種化合物。在一個優(yōu)選的具體實施方案中，5α還原酶抑制劑是非那斯提。
藥物組合物，其中含有與治療有效量的非那斯提結(jié)合的、治療有效量的一種本文所述的化合物以及可藥用載體。在一個優(yōu)選的具體實施方案中，本文所述的一種化合物的治療有效量是約0.01毫克至約500毫克，而非那斯提的治療有效量是約5毫克。在更優(yōu)選的具體實施方案中，本文所述的一種化合物的治療有效量是約0.1毫克至約60毫克，而非那斯提的治療有效量是約5毫克。在本發(fā)明另一個具體實施方案中，本文所述的一種化合物的治療有效量是約1毫克至約20毫克，而非那斯提的治療有效量是約5毫克。
本發(fā)明還提供了使下部尿道組織松弛的方法，該方法包括使下部尿道組織與使下部尿道組織松弛有效量的本文所述的一種化合物接觸。在一個具體實施方案中，下部尿道組織是指尿道平滑肌。
本發(fā)明提供了使患者下部尿道組織松弛的方法，該方法包括給所述患者施用使下部尿道組織松弛有效量的本文所述的一種化合物。在一個具體實施方案中，下部尿道組織是指尿道平滑肌。
本發(fā)明提供了本文所述化合物在制備用于降低眼內(nèi)壓、抑制膽固醇合成以及治療良性前列腺增生、陽痿、心率失常和可以使用α1c受體拮抗作用治療的任何疾病的藥物組合物中的用途。本發(fā)明提供了本文所述化合物在制備用于使下部尿道組織、特別是尿道平滑肌松弛的藥物組合物中的用途。本發(fā)明還提供了本文所述任何化合物在制備藥物組合物中的用途，其中所述的化合物在有效降低眼內(nèi)壓、抑制膽固醇合成以及治療良性前列腺增生、陽痿、心率失常和可以使用α1c受體拮抗作用治療的任何疾病的劑量時不會引起血壓下降。此外，本發(fā)明提供了用于制備藥物組合物的化合物，所述化合物在10微克化合物/公斤/大鼠的劑量時不會引起血壓下降。
本發(fā)明提供了本文所述化合物在制備用于降低眼內(nèi)壓、抑制膽固醇合成以及治療良性前列腺增生、陽痿、心率失常和可以使用α1c受體拮抗作用治療的任何疾病的藥物中的用途。本發(fā)明提供了本文所述化合物在制備用于使下部尿道組織、特別是尿道平滑肌松弛的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了本文所述任何化合物在制備藥物中的用途，其中所述的化合物在有效降低眼內(nèi)壓、抑制膽固醇合成以及治療良性前列腺增生、陽痿、心率失常和可以使用α1c受體拮抗作用治療的任何疾病的劑量時不會引起血壓下降。此外，本發(fā)明提供了用于藥物中的化合物，所述化合物在10微克化合物/公斤/大鼠的劑量時不會引起血壓下降。
本發(fā)明提供了用于降低眼內(nèi)壓、抑制膽固醇合成以及治療良性前列腺增生、陽痿、心率失常和可以使用α1c受體拮抗作用治療的任何疾病的藥物，所述藥物的有效成分是本文所述的任何一種化合物。本發(fā)明還提供了本文所述的藥物，該藥物在有效降低眼內(nèi)壓、抑制膽固醇合成以及治療良性前列腺增生、陽痿、心率失常和可以使用α1c受體拮抗作用治療的任何疾病的劑量時不會引起血壓下降。此外，本發(fā)明提供了藥物，所述藥物在10微克化合物/公斤/大鼠的劑量時不會引起血壓下降。
本發(fā)明提供了適用于使下部尿道組織、特別是尿道平滑肌松弛的藥物，所述藥物的有效成分是本文所述的任何一種化合物。本發(fā)明還提供了適用于使下部尿道組織松弛的藥物，該藥物在使下部尿道組織有效松弛的劑量時不會引起血壓下降。此外，本發(fā)明提供了適用于使下部尿道組織松弛的藥物，所述藥物在10微克化合物/公斤/大鼠的劑量時不會引起血壓下降。
本發(fā)明還提供了本文所述目的應(yīng)用的所有化合物的(-)和(+)對映體。在本發(fā)明中包括本文所述所有化合物的可藥用鹽和復(fù)合物。所述鹽包括、但不限于下列酸和堿的鹽。無機酸如下鹽酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和硼酸。有機酸包括乙酸、三氟乙酸、甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯甲酸、乙醇酸、乳酸和扁桃酸。無機堿如下氨、羥乙胺和肼。有機堿如下甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、羥基乙胺、嗎啉、哌嗪和胍。本發(fā)明還提供了本文所述所有化合物的水合物和多晶形物。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，其中含有治療有效量的上述化合物和可藥用載體。在本發(fā)明中，“治療有效量”是指當給疾病患者施用時所用化合物可以有效地使疾病減少、減輕或消退的化合物的量。在一個具體實施方案中，治療有效量是約0.01毫克/患者/天至約500毫克/患者/天，優(yōu)選約0.1毫克/患者/天至約60毫克/患者/天，最優(yōu)選約1毫克/患者/天至約20毫克/患者/天。在本發(fā)明的實踐中，“可藥用載體”是本領(lǐng)域普通專業(yè)人員已知的、用于配制藥物組合物的任何生理可接受的載體。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，其中含有與治療有效量的非那斯提結(jié)合的、治療有效量的任何本文所述化合物和可藥用載體。在一個具體實施方案中，藥物組合物中本文所述的任何一種化合物的治療有效量是約0.01毫克/患者/天至約500毫克/患者/天，并且非那斯提的治療有效量是約5毫克/患者/天。更優(yōu)選的藥物組合物的具體實施方案是，本文所述的任何一種化合物的治療有效量是約0.1毫克/患者/天至約60毫克/患者/天，并且非那斯提的治療有效量是約5毫克/患者/天。最優(yōu)選的藥物組合物的具體實施方案是，本文所述的任何一種化合物的治療有效量是約1毫克/患者/天至約20毫克/患者/天，并且非那斯提的治療有效量是約5毫克/患者/天。
在一個優(yōu)選的具體實施方案中，藥物載體可以是液體，并且藥物組合物為溶液劑型。在另一個同樣優(yōu)選的具體實施方案中，可藥用載體是固體，并且組合物為粉末或片劑。在另一具體實施方案中，藥物載體是凝膠，并且組合物為栓劑或乳膏劑。在另一個具體實施方案中，可將化合物作為可藥用透皮貼的一部分進行配制。
固體載體可以包括一種或多種物質(zhì)，它們還可以用作矯味劑、潤滑劑、助溶劑、懸浮劑、填料、助流劑、壓片助劑、粘結(jié)劑或片劑崩解劑；所述載體還可以是包封膠囊用的物質(zhì)。對于粉末來說，載體可以是細分散的固體，該固體與細分散的活性成分攙和。對于片劑來說，將活性成分與具有所需壓片性質(zhì)的載體按適當?shù)谋壤旌希褐瞥伤璧男螤詈痛笮?。粉末和片劑?yōu)選含有最多達99％的活性成分。合適的固體載體包括，例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點蠟和離子交換樹脂。
液體載體用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑和加壓組合物?？梢詫⒒钚猿煞秩芙饣驊腋≡诳伤幱靡后w載體如水、有機溶劑、上述二者或可藥用油或脂肪的混合物中。液體載體可以含有其他適合的藥物添加劑，例如助溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑?？诜头悄c道給藥用的合適的液體載體實例包括水(部分含有上述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)及其衍生物和油(例如精餾椰子油和花生油)。對于非腸道給藥來說，載體還可以是油狀酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌液體載體適用于非腸道給藥用的無菌液體劑型。加壓組合物用的液體載體可以是鹵代烴或其他可藥用推進劑。
無菌溶液或懸浮液形式的液體藥物組合物可以通過例如肌內(nèi)、鞘內(nèi)、硬膜外、腹膜內(nèi)或皮下注射的方式使用。無菌溶液還可以通過靜脈注射給藥。所述化合物可以制備成無菌固體組合物，在給藥時，將該組合物溶解或懸浮在無菌水、鹽水或其他合適的無菌可注射介質(zhì)中。載體將包括必需的和惰性的粘結(jié)劑、懸浮劑、潤滑劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣材料。
所述化合物可以以無菌溶液或懸浮液的形式口服，其中含有其他溶質(zhì)或懸浮劑，例如足量的鹽水或葡萄糖以使該溶液等滲、膽汁鹽、阿拉伯膠、明膠、脫水山梨醇一油酸酯和吐溫80(與環(huán)氧乙烷共聚的山梨醇及其酐的油酸酯)等。
該化合物還可以以液體或固體組合物的形式口服。適用于口服的組合物包括固體劑型，例如丸劑、膠囊、顆粒劑、片劑和粉末，以及液體劑型，例如溶液、糖漿、酏劑和懸浮液。適用于非腸道給藥的劑型包括無菌溶液、乳液和懸浮液。
給藥的最佳劑型可以由本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員確定，并且將根據(jù)所用的具體化合物、制劑的濃度、給藥方式和疾病的改進等變化。根據(jù)接受治療的具體患者的其他因素，包括患者的年齡、體重、性別、飲食和給藥時間還需調(diào)整劑量。
本發(fā)明還提供了治療患有良性前列腺增生患者的方法，該方法包括給所述患者施用治療良性前列腺增生有效量的上述一種化合物。
本發(fā)明還提供了治療患有高眼內(nèi)壓患者的方法，該方法包括給所述患者施用降低眼內(nèi)壓有效量的上述任何一種化合物。
本發(fā)明還提供了治療患有與高膽固醇有關(guān)疾病的患者的方法，該方法包括給所述患者施用抑制膽固醇合成有效量的上述任何一種化合物。
本發(fā)明還提供了治療患有那些對通過α1c受體拮抗作用治療敏感的疾病的方法，該方法包括給所述患者施用治療所述疾病有效量的上述任何一種化合物。
本發(fā)明還提供了治療患有陽痿患者的方法，該方法包括給所述患者施用治療陽痿有效量的上述任何一種化合物。
本發(fā)明還提供了治療患有交感神經(jīng)介導(dǎo)的疼痛患者的方法，該方法包括給所述患者施用治療交感神經(jīng)介導(dǎo)的疼痛有效量的上述任何一種化合物。
本發(fā)明還提供了治療患有心率失常患者的方法，該方法包括給所述患者施用治療心率失常有效量的上述任何一種化合物。
本發(fā)明還提供了治療患有良性前列腺增生患者的方法，該方法包括給所述患者施用與5α還原酶抑制劑聯(lián)合的、治療良性前列腺增生有效量的上述任何一種化合物。5α還原酶抑制劑是非那斯提對患者的給藥劑量是約0.01毫克/患者/天至50毫克/患者/天非那斯提與α1c拮抗劑聯(lián)合給藥。優(yōu)選的對患者的給藥劑量是約0.2毫克/患者/天至10毫克/患者/天非那斯提與α1c拮抗劑聯(lián)合給藥。更優(yōu)選的對患者的給藥劑量是約1毫克/患者/天至7毫克/患者/天非那斯提與α1c拮抗劑聯(lián)合給藥。最優(yōu)選的對患者的給藥劑量是約5毫克/患者/天與α1c拮抗劑聯(lián)合給藥。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該知道，使用那些合適的生物學(xué)分析方法測定所要求保護的化合物用于治療上述疾病的療效。
下文的具體詳細描述將使本發(fā)明更加便于理解。然而，作為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該知道，所述的具體方法和所討論的結(jié)果僅僅是對本發(fā)明的說明，而本發(fā)明的內(nèi)容將在后附的權(quán)利要求書中更充分地描述。實驗詳述對于實施例1-17，反應(yīng)方案1描述了一般的合成制備。所有的核磁共振數(shù)據(jù)都是使用300MHz GE QEPLUS NMR儀測得的。實施例13，6-二氫-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基嘧啶。a.4，4-二苯基哌啶鹽酸鹽。
將4-哌啶酮一水合物鹽酸鹽(15.0克，0.0976摩爾)和三氯化鋁(130克，0.976摩爾，10.0當量)在無水苯(600毫升)中的混合物攪拌回流4小時。將該混合物冷卻至室溫，倒入冰(300克)和水(50毫升)中，并過濾。固體用甲苯洗滌并干燥，得到19.2克(72％)米色固體，對其進行光譜測定。b.3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙腈。
向4，4-二苯基哌啶鹽酸鹽(0.195克，0.712毫摩爾)在乙醇(1.5毫升)中的懸浮液中加入三乙胺(0.25毫升，1.8毫摩爾，2.6當量)，然后加入丙烯腈(0.13毫升，2.01毫摩爾，2.8當量)。在室溫和氬氣氛下攪拌所得溶液15分鐘，然后濃縮。加入水，混合物用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。合并的有機提取物用硫酸鎂干燥，并濃縮，得到170毫克(87％)褐色固體，對其進行光譜測定，而且不需純化即用于下一步反應(yīng)中。c.3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙胺。
在室溫和氬氣氛下，向攪拌著的3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙腈(2.00克，6.89毫摩爾)在無水THF(20毫升)中的溶液中加入BH3在THF(1.0M，24.1毫升，24毫摩爾，3.5當量)中的溶液。將該混合物回流4.5小時，然后冷卻至室溫。加入鹽酸水溶液(6N，50毫升)，連續(xù)攪拌1小時。通過加入6N氫氧化鈉水溶液將該混合物堿化至pH9，用二氯甲烷(3×10毫升)萃取，用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)閃式色譜(二氧化硅，乙酸乙酯-甲醇-異丙胺9∶1∶0至4∶1∶0.2)純化，得到1.35克(66％)褐色固體，對其進行光譜測定。d.2-(4-甲氧基芐基)-2-硫代假脲鹽酸鹽在0℃，用10分鐘，向充分攪拌著的硫脲(7.6克，0.1摩爾)在THF(50毫升)中的懸浮液中加入4-甲氧基芐基氯(16克，0.1摩爾)，并將該混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，將該混合物加熱至65℃，并在此溫度保持5小時。將其冷卻至室溫，用乙醚(200毫升)稀釋。將所形成的白色沉淀過濾并干燥(22.5克，96％)；熔點161-163℃。e.2-{(4-硝基苯基)亞甲基}-3-氧代丁酸甲酯。
將4-硝基苯甲醛(15.1克，0.1摩爾)、乙酰乙酸甲酯(12.773克，0.11摩爾)、哌啶(0.41克，476毫升，4.8摩爾)和乙酸(0.288克，274毫升，4.8摩爾)在2-丙醇(400毫升)中的混合物在室溫攪拌48小時。將所形成的白色固體2-{(4-硝基苯基)亞甲基}-3-氧代丁酸甲酯過濾，用2-丙醇(2×50毫升)洗滌并干燥(21.80克，93％)。f.1，6-二氫-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。
將2-{(4-硝基苯基)亞甲基}-3-氧代丁酸甲酯(8.96克，0.04摩爾)、2-(4-甲氧基芐基)-2-硫代假脲鹽酸鹽(9.28克，0.04摩爾)和乙酸鈉(3.28克，0.04摩爾)在DMF(100毫升)中的混合物在70-75℃加熱攪拌4.5小時。將該混合物冷卻，倒入冰水(300毫升)中，用乙酸乙酯(2×400毫升)萃取。合并的乙酸乙酯提取液用10％碳酸氫鈉溶液(2×60毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)閃式柱色譜純化，用10％至30％乙酸乙酯的己烷溶液作為梯度洗脫劑，得到油狀產(chǎn)物，將該產(chǎn)物與乙酸乙酯/己烷一起研制，得到黃色固體(11.4克，66.7％)；m.p.138-139℃；1H-NMR(CDCl3)δ2.15(s，3H)，3.62(s，3H)，3.72(s，3H)，4.05，5.78(s，d，J＝3Hz，1H)，4.08，4.20(AB q，J＝12.5Hz，2H)，4.21，6.40(s，d，J＝3Hz，1H)，6.66(2d，J＝8.5Hz，2H)，7.08(2d，J＝8.5Hz，2H)，7.37(2d，J＝8.8Hz，2H)，8.7(2d，J＝8.8Hz，2H)；C21H21N3O5S的分析，計算值C，59.00；H，4.95；N，9.83。實測值C，59.02；H，4.93；N，9.77。g.1，6-二氫-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。
在0-5℃，用5分鐘，向充分攪拌著的1，6-二氫-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶(4.5克，0.0105摩爾)、碳酸氫鈉(3.69克，0.044摩爾)、二氯甲烷(200毫升)和水(50毫升)的混合物中加入氯甲酸4-硝基苯酯(2.4克，0.0119摩爾)，并將該混合物溫?zé)嶂潦覝亍?0小時后，反應(yīng)混合物的TLC分析表明存在少量的原料嘧啶，因此，加入更多的氯甲酸4-硝基苯酯(0.65克，0.0032摩爾)，繼續(xù)攪拌4小時。分離兩層，二氯甲烷層用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)溶劑。殘余物從二氯甲烷和己烷中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶產(chǎn)物(5.5克，88.4％)；熔點156-157℃；1H-NMR(CDCl3)δ2.53(s，3H)，3.70(s，3H)，3.81(s，3H)，4.06，4.36(AB q，J＝13.5Hz，2H)，6.30(s，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.32(d，J＝8.8 Hz，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，8.25(d，J＝8.8Hz，2H)；C28H24N4O9S的分析，計算值C，56.75；H，4.08；N，9.45。實測值C，56.49；H，4.28；N，9.25。h.1，6-二氫-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基嘧啶。
在室溫和氬氣氛下，向攪拌著的1，6-二氫-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.592克，1毫摩爾)在無水THF(10毫升)中的溶液中加入3-[4，4-二苯基哌啶-1-基]丙胺(0.441克，1.5毫摩爾，1.5當量)在THF(5毫升)中的溶液，并連續(xù)攪拌1小時。從反應(yīng)混合物中蒸發(fā)溶劑，將殘余物再溶解于二氯甲烷(50毫升)中，用5％碳酸氫鈉(3×25毫升)、鹽水(50毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜純化，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液作洗脫劑，得到油狀的所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物與己烷和幾滴乙酸乙酯一起研制，得到白色粉末(0.32克，43％)；m.p.79-80℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.61-1.82(m，4H)，2.27(s，3H)，2.30-2.51(m，8H)，3.19-3.36(m，1H)，3.42-3.60(m，1H)，3.68(s，3H)，3.76(s，3H)，3.95，4.22(AB q，J＝13.6Hz，2H)，6.16(s，1H)，6.70(d，J＝8.6Hz，2H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，7.11-7.29(m，12H)，7.68(br t，1H，NH)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)；C42H45N5O6S.0.33 CH2Cl2的分析，計算值C，65.52；H，5.93；N，9.03。實測值C，65.52；H，6.01；N，9.20。實施例21，6-二氫-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[3-(4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基嘧啶。a.3-(4-苯基哌啶-1-基)丙腈。
向4-苯基哌啶(3.0克，18毫摩爾)在乙醇(40毫升)中的溶液中加入丙烯腈(3.1毫升，44毫摩爾，2.5當量)，并在室溫攪拌該混合物1.5小時。除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到3.8克純產(chǎn)物(棕色油，99％)，對其進行光譜測定。b.3-(4-苯基哌啶-1-基)丙胺。
在室溫和氬氣氛下，向3-(4-苯基哌啶-1-基)丙腈(5.1克，24毫摩爾)在無水THF(20毫升)中的溶液中加入BH3在THF(1.0M，83毫升，83毫摩爾，3.5當量)中的溶液。將該混合物回流4.5小時，然后冷卻至室溫。加入鹽酸水溶液(6N，130毫升)，并在50-70℃連續(xù)攪拌2小時。通過加入6N氫氧化鈉水溶液將該混合物堿化至pH9，用乙酸乙酯(100毫升)和二氯甲烷(3×100毫升)萃取。合并的有機提取液用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷(20毫升)中，用在乙醚中的鹽酸(1.0M，50毫升)處理。除去溶劑，加入乙醚(250毫升)，將該混合物過濾，濾餅用乙醚洗滌。向所得白色固體中加入水(60毫升)，用1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為10-11，水相用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。合并的提取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到4.5克(87％)純產(chǎn)物(淡棕色固體)，對其進行光譜測定。c.1，6-二氫-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[3-(4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基嘧啶。
采用與實施例1所述類似的條件，由1，6-二氫-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.77克，1.3毫摩爾)、3-[4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.34克，1.56毫摩爾，1.2當量)制備標題化合物，并進行純化(0.63克，72％)；m.p.123-124℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.65-2.10(m，8H)，2.41(s，3H)，2.41-2.55(m，3H)，2.99-3.06(m，2H)，3.2-3.35(m，1H)，3.45-3.60(m，1H)，3.67(s，3H)，3.75(s，3H)，4.10，4.33(AB q，J＝13.6Hz，2H)，6.19(s，1H)，6.71(d，J＝8.6 Hz，2H) 7.09(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20-7.34(m，7H)，7.97(br t，1H，NH)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)；C36H41N5O6S.0.25CH2Cl2的分析，計算值C，62.82；H，6.04；N，10.11。實測值C，62.54；H，6.13；N，10.03。實施例31-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，6-二氫-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。a.3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙胺。
將4-氰基-4-苯基哌啶鹽酸鹽(5.01克，22.5毫摩爾)加入水(100毫升)中，并通過加入6N氫氧化鈉水溶液將該溶液堿化至pH 10-11。用二氯甲烷(3×100毫升)萃取該混合物。合并的有機提取液用硫酸鎂干燥并濃縮。向殘余物中加入3-溴丙胺氫溴酸鹽(4.92克，22.5毫摩爾)、無水碳酸鉀(3.42克，24.8毫摩爾1.10當量)和1，4-二噁烷(100毫升)。在使用硫酸鈣干燥管干燥條件下，將該混合物攪拌回流24小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)閃式色譜(二氧化硅，氯仿/甲醇/2MNH3的甲醇溶液(100∶8∶4至100∶20∶8))，得到3.23克(59％)無色油，對其進行光譜測定。b.1-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，6-二氫-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。
采用與實施例1所述類似的條件，由1，6-二氫-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.592克，1毫摩爾)、3-[4-氰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.292克，1.2毫摩爾，1.2當量)制備標題化合物，并進行純化(0.445克，64％)；m.p.143-144℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.70-1.86(m，2H)，2.02-2.09(m，4H)，2.38(s，3H)，2.41-2.56(m，4H)，2.95-3.02(m，2H)，3.24-3.40(m，1H)，3.42-3.58(m，1H)，3.68(s，3H)，3.76(s，3H)，4.08，4.23(AB q，J＝13.5Hz，2H)，6.23(s，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，2H)，6.94(br t，1H，NH)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33-7.49(m，5H)，7.94(d，J＝8.8Hz，2H)；C37H40N6O6S的分析，計算值C，63.78；H，5.79；N，12.06。實測值C，63.86；H，5.90；N，11.92。實施例41，6-二氫-5-甲氧羰基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。a.4-甲氧羰基-4-苯基哌啶。
向攪拌著的硫酸(16毫升)在甲醇(400毫升)中的溶液中加入4-苯基-4-哌啶甲酸4-甲基苯磺酸酯(37.7克，0.1摩爾)，并將該混合物攪拌回流8小時。減壓蒸發(fā)掉過量的甲醇，將殘余物倒入冰和6N氫氧化鈉的混合物中。通過加入更多的6N氫氧化鈉將pH調(diào)至10-11，并用二氯甲烷(3×150毫升)萃取。合并的二氯甲烷提取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑，得到粘稠油狀的所需產(chǎn)物。該產(chǎn)物(20.2克，92％)不需進一步純化即使用。b.3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙胺。
將4-甲氧羰基-4-苯基哌啶(8.5克，0.039毫摩爾)、3-溴丙胺氫溴酸鹽(12.7克，0.058摩爾)、碳酸鉀(13.475克，0.0957摩爾)和KI(3.24克，0.0195摩爾)在1，4-二噁烷(200毫升)中的混合物攪拌并回流24小時。減壓蒸發(fā)二噁烷，殘余物用冰冷卻的6N氫氧化鈉(400毫升)處理，用二氯甲烷(4×120毫升)萃取。從合并的干燥(碳酸鉀)提取液中蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜純化，用氯仿/甲醇/2MNH3的甲醇溶液(20∶2∶1)洗脫，得到粘稠油狀的產(chǎn)物(7.8克，72％)。c.1，6-二氫-5-甲氧羰基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。
采用與實施例1所述類似的條件，由1，6-二氫-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(1.0克，1.69毫摩爾)、3-[4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.56克，2.03毫摩爾，1.2當量)制備標題化合物，并進行純化(1.085克，88％)；
m.p.140-141℃；1H-NMR(C-DCl3)δ1.62-1.74(m，2H)，1.82-2.18(m，4H)，2.21(s，3H)，2.35-2.58(m，4H)，2.75-2.89(m，2H)，3.18-3.30(m，1H)，3.42-3.58(m，1H)，3.61(s，3H)，3.66(s，3H)，3.75(s，3H)，3.91，4.15(AB q，J＝13.6Hz，2H)，6.14(s，1H)，6.69(d，J＝8.6Hz，2H)，7.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20-7.37(m，7H)，7.56(brt，1H，NH)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)；C38H43N5O8S的分析，計算值C，62.54；H，5.94；N，9.60。實測值C，62.41；H，6.06；N，9.34。實施例55-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氫-2-硫代嘧啶。
在5℃和氬氣氛下，向攪拌著的1，6-二氫-6-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基嘧啶(0.14克，0.187毫摩爾)和乙硫醇(0.5毫升)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中加入TFA(0.5毫升)，并將該混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，完全蒸發(fā)溶劑，將殘余物再溶解于乙酸乙酯(10毫升)中，用5％碳酸氫鈉(5×1毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作梯度洗脫劑。從己烷與乙酸乙酯中結(jié)晶出油狀產(chǎn)物(0.096克，82％)；m.p.130-131℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.80(m，2H)，2.31(s，3H)，2.31-2.49(m，10H)，3.25-3.55(m，2H)，3.76(s，3H)，7.01(s，1H)，7.09-7.29(m，6H)，7.41(d，J＝8.2Hz，2H)，8.11(d，J＝8.8Hz，2H)，9.76(br t，1H，NH)；C34H37N5O6S.0.3H2O的分析，計算值C，64.50；H，5.89；N，11.06。實測值C，64.45；H，6.05；N，10.87。實施例65-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氫-2-硫代嘧啶。
采用實施例5所述的方法，并且通過閃式柱色譜純化，由1，6-二氫-3-{N-[3-(4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-6-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-6-(4-硝基苯基)-4-甲基嘧啶(0.15克，0.223毫摩爾)得到標題化合物(0.102克，83％)；m.p.134-135℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.72-1.94(m，4H)，1.96-2.11(m，2H)，2.36(s，3H)，3.0-3.09(m，2H)，3.32-3.49(m，2H)，3.76(s，3H)，7.06(s，1H)，7.17-7.30(m，6H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，8.11(d，J＝8.8Hz，2H)，9.80(br t，1H，NH)；C28H33N5O5S的分析，計算值C，60.96；H，6.03；N，12.70。實測值C，60.63；H，5.78；N，12.55。實施例71-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧基羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫-2-硫代嘧啶。
采用實施例5所述的方法，并且通過閃式柱色譜純化，由1-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，6-二氫-6-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-6-(4-硝基苯基)-4-甲基嘧啶(0.15克，0.215毫摩爾)得到標題化合物(0.118克，95％)；m.p.137-138℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.69-1.85(m，2H)，2.07-2.20(m，4H)，2.37(s，3H)，2.37-2.60(m，4H)，2.96-3.06(m，2H)，3.31-3.86(m，2H)，3.76(s，3H)，7.09(s，1H)，7.31-7.49(m，7H)，7.92(br s，1H，NH)，8.12(d，J＝8.8Hz，2H)，9.84(br t，1H，NH)；C29H32N6O5S的分析，計算值C，60.53；H，5.74；N，14.49。實測值C，60.53；H，5.74；N，14.48。實施例85-甲氧羰基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫-2-硫代嘧啶。
采用實施例5所述的方法，并且通過閃式柱色譜純化，由1，6-二氫-6-甲氧羰基-3-{N-[4-甲氧羰基-苯基-哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-6-(4-硝基苯基)-4-甲基嘧啶(0.730克，1毫摩爾)得到標題化合物(0.57克，94％)；m.p.135-136℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.62-2.13(m，6H)，2.32(s，3H)，2.33-2.39(m，4H)，2.76-2.84(m，2H)，3.34-3.43(m，2H)，3.61(s，3H)，3.75(s，3H)，7.04(s，1H)，7.21-7.35(m，5H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.82(brs，1H，NH)，8.10(d，J＝8.9Hz，2H)，9.76(br t，1H，NH)；C30H35N5O7S的分析，計算值C，59.10；H，5.79；N，11.49。實測值C，59.08；H，5.91；N，11.31。實施例91-{N-[3-(4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫-2-硫代嘧啶。a.4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哌啶。
向三氯化鋁(18.8克，0.141摩爾，5.00當量)在無水苯甲醚(100毫升)中的懸浮液中加入4-羥基-4-苯基哌啶(5.00克，28.2毫摩爾)。在室溫攪拌該混合物1小時，然后加熱至50℃，保持3.5小時。將其冷卻至室溫并小心地倒入冰水中，通過加入6N氫氧化鈉水溶液將該混合物堿化至pH11，并用乙酸乙酯(3×75毫升)萃取。將合并的有機提取液上閃式色譜柱，用二氯甲烷/0.67M NH3的甲醇(4∶1)溶液洗脫，得到1.683克(22％)淡黃色油，對該產(chǎn)物進行光譜測定。b.3-[4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哌啶-1-基]丙腈。
在0℃，向4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哌啶(1.68克，6.28毫摩爾)在乙醇(20毫升)中的溶液中加入丙烯腈(1.03毫升，15.7毫摩爾，2.50當量)，并在室溫攪拌所得溶液1.5小時。除去溶劑后，殘余物經(jīng)閃式色譜純化(二氧化硅，乙酸乙酯-三氯甲烷1∶3)，得到1.41克(70％)無色油，對其進行光譜測定。c.3-[4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哌啶-1-基]丙胺。
在室溫和氬氣氛下，向攪拌著的3-[4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哌啶-1-基]丙腈(1.41克，4.40毫摩爾)在無水THF(10毫升)中的溶液中加入BH3在THF中的溶液(1.0M，11.0毫升，2.5當量)。將該混合物回流4.5小時，然后冷卻至室溫。加入鹽酸水溶液(6N，15毫升)，并在55-60℃繼續(xù)攪拌2小時。通過加入6N氫氧化鈉水溶液使該混合物堿化至pH9，用二氯甲烷(3×75毫升)萃取。合并的有機溶液用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷(10毫升)中，用在乙醚中的鹽酸(1.0M，9.0毫升，2.0當量)處理。除去溶劑，加入乙醚(30毫升)，將該混合物過濾，濾餅用乙醚(2×10毫升)洗滌。向所得白色固體中加入水(20毫升)，用1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至10，并用二氯甲烷(3×40毫升)萃取水相。合并的有機提取液用硫酸鎂干燥并濃縮，得到610毫克(43％)白色固體，對其進行光譜測定。d.1-{N-[3-(4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫-2-硫代嘧啶。
在室溫和氬氣氛下，向攪拌著的1，6-二氫-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[N-(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.592克，1毫摩爾)和碳酸鉀(0.276克，2毫摩爾)在無水THF(10毫升)中的混合物中加入3-[4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.390克，1.2毫摩爾，1.2當量)在THF(10毫升)中的溶液，并繼續(xù)攪拌1小時。從反應(yīng)混合物中蒸發(fā)溶劑，并將殘余物再溶解于二氯甲烷(50毫升)中，用5％碳酸氫鈉(3×25毫升)、鹽水(50毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。將二氯甲烷溶液過濾并冷卻至5℃。向該溶液中加入乙硫醇(0.5毫升)和TFA(0.5毫升)，攪拌該混合物并將其溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，完全蒸發(fā)溶劑，將殘余物再溶解于乙酸乙酯(10毫升)中，用5％碳酸氫鈉(5×1毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作梯度洗脫劑。從己烷與乙酸乙酯中結(jié)晶出油狀產(chǎn)物(0.41克，62％)；m.p.120-121℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.60-1.80(m，2H)，2.31(s，3H)，2.31-2.51(m，8H)，3.32-3.43(m，2H)，3.75(s，3H)，3.76(s，3H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(s，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20-7.27(m，6H)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H)，8.11(d，J＝8.8Hz，2H)，9.76(br t，1H，NH)；C35H39N5O6S的分析，計算值C，63.91；H，5.98；N，10.65。實測值C，64.19；H，6.22；N，10.36。實施例10a.4-乙氧羰基-4-苯基哌啶。
向攪拌著的硫酸(1.62克，16.56毫摩爾)在乙醇(200毫升)中的溶液中加入4-苯基-4-哌啶甲酸4-甲基苯磺酸酯(25克，66.23毫摩爾)，并將該混合物攪拌回流12小時。減壓蒸發(fā)過量的乙醇，將殘余物倒入冰和6N氫氧化鈉的混合物中。通過加入更多的6N氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至10-11，并用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。合并的二氯甲烷提取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到所需的無色粘稠油狀的產(chǎn)物，1H-NMR表明其為純品(14.68克，95％)，該產(chǎn)物不需進一步純化即可使用。b.3-(4-乙氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙胺。
將4-乙氧羰基-4-苯基哌啶(30.5克，0.131摩爾)、三溴丙胺氫溴酸鹽(42.93克，0.196摩爾)、碳酸鉀(36.14克，0.241摩爾)和碘化鉀(10.8克，0.065摩爾)在1，4-二噁烷(500毫升)中的混合物攪拌回流24小時。減壓蒸發(fā)二噁烷，殘余物用冰冷卻的6N氫氧化鈉(400毫升)處理，并用二氯甲烷(4×1 20毫升)萃取。從合并的、用碳酸鉀干燥的二氯甲烷提取液中蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上用氯仿/甲醇/在甲醇中的2M NH3(20∶2∶1)作洗脫劑經(jīng)柱色譜純化，得到粘稠油狀的產(chǎn)物(24.2克，83.3％)。c.1-{N-[3-(4-乙氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫-2-硫代嘧啶。
采用實施例10所述的方法，并通過閃式柱色譜純化，由1，6-二氫-5-甲氧羰基-2-[{(4-甲氧基苯基)甲基}硫代]-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.592克，1毫摩爾)、碳酸鉀(0.276克，2毫摩爾)、3-[4-乙氧羰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.350克，1.2毫摩爾，1.2當量)、乙硫醇(0.5毫升)和TFA(0.5毫升)制備標題化合物(0.295克，47％)；m.p.125-126℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.13(t，J＝7Hz，3H)，1.62-1.80(m，2H)，1.87-2.0(m，2H)，2.06-2.18(m，2H)，2.31(s，3H)，2.34-2.39(m，2H)，2.50-2.55(m，2H)，2.79-2.83(m，2H)，3.30-3.51(m，2H)，3.74(s，3H)，4.07(q，J＝7Hz，2H)，7.03(s，1H)，7.18-7.36(m，6H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，8.08(d，J＝8.8Hz，2H)，9.78(br t，1H，NH)；C31H37N5O7S的分析，計算值C，59.70；H，5.98；N，11.23。實測值C，59.55；H，5.99；N，11.43。實施例111，6-二氫-1-{N-[3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。
在室溫和氬氣氛下，向攪拌著的1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.940克，2毫摩爾)和碳酸鉀(0.552克，4毫摩爾)在無水THF(20毫升)中的混合物中加入3-[4，4-二苯基哌啶-1-基]丙胺(0.882克，3毫摩爾，1.5當量)在THF(5毫升)中的溶液，并繼續(xù)攪拌1小時。從反應(yīng)混合物中蒸發(fā)溶劑，并將殘余物再溶解于二氯甲烷(50毫升)中，用5％碳酸氫鈉(3×25毫升)、鹽水(50毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜純化，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液作洗脫劑，得到油狀的所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物與己烷和幾滴乙酸乙酯一起研制變成白色粉末(1.10克，88％)；m.p.95-96℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.61-1.71(m，2H)，2.26-2.33(m，2H)，2.38(s，3H)，2.39-2.50(m，8H)，3.20-3.41(m，2H)，3.65(s，3H)，3.89(s，3H)，6.65(s，1H)，6.84(br t，1H，NH)，7.08-7.29(m，10H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，8.03(d，J＝8.6Hz，2H)；C35H39N5O6.0.75CH2Cl2的分析，計算值C，62.28；H，5.92；N，10.16。實測值C，62.23；H，5.76；N，10.12。實施例125-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶。a.1，6-二氫-5-甲氧羰基-2-甲氧基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。
將2-{(4-硝基苯基)亞甲基}-3-氧代丁酸甲酯(12.46克，0.05摩爾)、硫酸氫O-甲基異脲(10.32克，0.06摩爾)和乙酸鈉(9.84克，0.06摩爾)在DMF(50毫升)中的混合物在70-75℃攪拌加熱4小時。將該混合物冷卻并倒入冰水(300毫升)中。過濾所形成的沉淀，用水洗滌并干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)閃式柱色譜純化，用10％-30％乙酸乙酯的己烷溶液作梯度洗脫劑(9.8克，64％)。產(chǎn)物的1H-NMR分析表明其為胺/亞胺的19∶1互變異構(gòu)體混合物，該產(chǎn)物直接用于下一步驟。
1H-NMR(CDCl3)δ2.32，2.38(2s，3H)，3.59，3.70(2s，3H)，3.70，3.85(2s，3H)，5.40，5.66(s，d，J＝3Hz，1H)，5.50，6.08(s，d，J＝3Hz，1H)，7.43，7.45(2d，J＝9Hz，2H)，8.10，8.11(2d，J＝9Hz，2H).b.1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。
在0-5℃，用5分鐘，向充分攪拌著的1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶(5.7克，0.0187摩爾)、碳酸氫鈉(6.27克，0.074摩爾)、二氯甲烷(200毫升)和水(50毫升)的混合物中加入氯甲酸4-硝基苯酯(3.76克，0.0186摩爾)，并使該混合物溫?zé)嶂潦覝亍?0小時后，反應(yīng)混合物的TLC分析表明存在少量原料嘧啶，因此，加入更多的氯甲酸4-硝基苯酯(0.65克，0.0032摩爾)，并繼續(xù)攪拌4小時。分離兩層，二氯甲烷層用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)溶劑。殘余物從二氯甲烷和己烷中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶狀的產(chǎn)物(12.8克，89％)；1H-NMR(CDCl3)δ2.48(s，3H)，3.69(s，3H)，3.94(s，3H)，6.34(s，1H)，7.36(d，J＝9.1Hz，2H)，7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，8.14(d，J＝8.7Hz，2H)，8.26(d，J＝9.1Hz，2H)；m.p.168-169℃.C21H18N4O9的分析，計算值C，53.62；H，3.86；N，11.91。實測值C，53.69；H，3.92；N，11.85。c.5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶。
在5℃和氬氣氛下，向攪拌著的1，6-二氫-2-甲氧基-6-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基嘧啶(0.208克，0.33毫摩爾)在THF(10毫升)中的溶液中加入3N鹽酸(6毫升)，并使該混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，完全蒸發(fā)溶劑，殘余物用40毫升10％碳酸氫鈉處理，產(chǎn)物用二氯甲烷(2×15毫升)萃取，并用硫酸鎂干燥合并的提取液。蒸發(fā)溶劑，殘余物從己烷和乙酸乙酯中結(jié)晶(0.20克，97％)；m.p.197-198℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.63-1.67(m，2H)，2.23-2.28(m，2H)，2.34(s，3H)，2.37-2.42(m，8H)，3.20-3.41(m，2H)，3.69(s，3H)，6.75(s，1H)，7.08-7.26(m，11H)，7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，8.08(d，J＝8.7Hz，2H)，8.77(br t，1H，NH)；C34H37N5O6的分析，計算值C，66.76；H，6.10；N，11.45。實測值C，66.48；H，5.97；N，11.25。實施例131-{N-[3-(4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶。
在室溫和氬氣氛下，向攪拌著的1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.47克，1毫摩爾)和碳酸鉀(0.552克，4毫摩爾)在無水THF(10毫升)中的混合物中加入3-[4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.390克，1.2毫摩爾，1.2當量)在THF(10毫升)中的溶液，并繼續(xù)攪拌2小時。過濾除去固體，并將溶液冷卻至0-5℃。向該溶液中加入6N鹽酸(2毫升)并繼續(xù)攪拌。3小時后，完全蒸發(fā)溶劑，殘余物再溶解于二氯甲烷(20毫升)中，用10％碳酸氫鈉(2×10毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作梯度洗脫劑。所得油狀產(chǎn)物從己烷和乙酸乙酯中結(jié)晶(0.55克，86％)；m.p.100-102℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.80(m，2H)，2.26-2.31(m，2H)，2.35(s，3H)，2.39-2.44(m，6H)，3.18-3.40(m，2H)，3.69(s，3H)，3.73(s，3H)，6.75(s，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(br s，1H，NH)，7.10(d，J
＝8.7Hz，2H)，7.18-7.26(m，5H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，8.08(d，J＝8.6Hz，2H)，8.78(br t，1H，NH)；C35H39N5O7.0.12CH2Cl2.0.12 EtOAc的分析，計算值C，64.54；H，6.12；N，10.57。實測值C，64.44；H，6.12；N，10.28。實施例141-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶(反應(yīng)方案2)。
在室溫和氬氣氛下，向攪拌著的1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.47克，1毫摩爾)和碳酸鉀(0.276克，2毫摩爾)在無水THF(10毫升)中的混合物中加入3-[4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.332克，1.2毫摩爾，1.2當量)在THF(10毫升)中的溶液，并繼續(xù)攪拌2小時。過濾除去固體，并將溶液冷卻至0-5℃。向該溶液中加入6N鹽酸(2毫升)并繼續(xù)攪拌。3小時后，完全蒸發(fā)溶劑，殘余物再溶解于二氯甲烷(20毫升)中，用10％碳酸氫鈉(2×10毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作梯度洗脫劑。所得油狀產(chǎn)物從己烷和乙酸乙酯中結(jié)晶(0.55克，86％)；m.p.180-181℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.60-1.80(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.03-2.10(m，2H)，2.28-2.33(m，2H)，2.35(s，3H)，2.48-2.50(m，2H)，3.20-3.40(m，2H)，3.60(s，3H)，3.68(s，3H)，6.75(s，1H)，7.20-7.34(m，6H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，8.78(br t，1H，NH)；C30H35N508的分析，計算值C，60.70；H，5.94；N，11.80。實測值C，60.71；H，5.99；N，11.43。實施例14a & 14b(+)-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶，和(-)-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶。(反應(yīng)方案3)a.(-)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基嘧啶和(+)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基嘧啶。
在室溫和氬氣氛下，向攪拌著的(±)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(2.66克，5.6毫摩爾)在無水THF(80毫升)中的溶液中加入(S)-(-)-α-甲基芐胺(0.82克，6.78毫摩爾，1.2當量)在THF(5毫升)中的溶液，并繼續(xù)攪拌6小時。從反應(yīng)混合物中蒸發(fā)溶劑，將殘余物再溶解于二氯甲烷(50毫升)中，用5％碳酸氫鈉(3×25毫升)和鹽水(50毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜純化，用5％-30％乙酸乙酯的己烷溶液作梯度洗脫劑。洗脫出的第一個主要產(chǎn)物是(-)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基嘧啶，并將該化合物從異丙醚中結(jié)晶(0.85克，33.6％)；m.p.
119-120℃；[α]D＝-329.32(CH2Cl2，10.3g/100mL)；1H-NMR(CDCl3)δ1.47(d，J＝7Hz，3H)，2.40(s，3H)，3.61(s，3H)，3.95(s，3H)，4.96(quint，J＝6.5Hz，2H)，6.66(s，1H)，6.82(d，J＝6.8Hz，1H，NH)，7.22-7.36(m，5H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，8.09(d，J＝8.6Hz，2H)；C23H24N4O6的分析，計算值C，61.06；H，5.35；N，12.38。實測值C，60.85；H，5.13；N，12.42。洗脫出的第二個主要化合物是(+)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基嘧啶，并將該化合物從異丙醚中結(jié)晶(0.92克，36.4％)；m.p.138-140℃；[α]D＝+171.81(CH2Cl2，11.31 g/100mL)；1H-NMR(CDCl3)δ1.47(d，J＝7Hz，3H)，2.42(s，3H)，3.644(s，3H)，3.917(s，3H)，4.989(quint，J＝6.5Hz，2H)，6.70(s，1H)，6.81(d，J＝6.8Hz，1H，NH)，7.22-7.35(m，5H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，8.04(d，J＝8.6Hz，2H)；C23H24N4O6的分析，計算值C，61.06；H，5.35；N，12.38。實測值C，60.95；H，5.20；N，12.38。b.(+)-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶。
將(+)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基嘧啶(0.226克，0.5毫摩爾)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(0.076克，0.5毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液攪拌回流4小時，并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液作洗脫劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)物為胺-亞胺互變異構(gòu)體的混合物(0.120克，78.7％)；[α]D＝+14.5(二氯甲烷，6克/100毫升)。
在0-5℃，用5分鐘，向充分攪拌著的(+)-1，6-二氫-5-甲氧羰基-2-甲氧基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶(0.12克，0.393毫摩爾)和吡啶(0.5毫升)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.095克，0.472毫摩爾)，并使該混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10毫升)并繼續(xù)攪拌30分鐘。分離兩層，二氯甲烷層用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×5毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物再溶解于THF(10毫升)中，并與碳酸鉀(0.11克，0.8毫摩爾)混合。向其中加入3-[4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.138克，0.5毫摩爾)在THF(5毫升)中的溶液，并攪拌該混合物2小時。過濾除去固體，將溶液冷卻至0-5℃。向其中加入6N鹽酸(0.5毫升)并繼續(xù)攪拌。3小時后，完全蒸發(fā)溶劑，將殘余物再溶解于二氯甲烷(20毫升)中，用10％碳酸氫鈉(4×5毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作梯度洗脫劑。從己烷和乙酸乙酯中結(jié)晶出油狀產(chǎn)物(0.19克，82％)；m.p.138-140℃；[α]D＝+108(CH2Cl2，6.65g/100mL)；1H-NMR(CDCl3)δ1.60-1.80(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.03-2.10(m，2H)，2.28-2.33(m，2H)，2.35(s，3H)，2.48-2.50(m，2H)，3.20-3.40(m，2H)，3.60(s，3H)，3.68(s，3H)，6.75(s，1H)，7.20-7.34(m，5H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(br s，1H，NH)，8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，8.78(br t， 1H，NH)；C30H35N5O8.0.2CH2Cl2.0.2 EtOAc的分析，計算值C，59.27；H，5.94；N，11.15。實測值C，59.07；H，5.76；N，10.99。c.(-)-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶。
將(-)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基嘧啶(0.35克，0.774毫摩爾)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(0.117克，0.774毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液攪拌回流8小時，并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液作洗脫劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)物，(-)-1，6-二氫-5-甲氧羰基-2-甲氧基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶為胺-亞胺互變異構(gòu)體的混合物(0.170克，72％)。在0-5℃，用5分鐘，向充分攪拌著的(-)-1，6-二氫-5-甲氧羰基-2-甲氧基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶(0.152克，0.5毫摩爾)和吡啶(0.5毫升)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.121克，0.6毫摩爾)，并使該混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10毫升)并繼續(xù)攪拌30分鐘。分離兩層，二氯甲烷層用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×5毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物再溶解于THF(10毫升)中，并與碳酸鉀(0.165克，1.2毫摩爾)混合。向其中加入3-[4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.166克，0.6毫摩爾)在THF(5毫升)中的溶液，并攪拌該混合物2小時。過濾除去固體，將溶液冷卻至0-5℃。向其中加入6N鹽酸(0.5毫升)并繼續(xù)攪拌。3小時后，完全蒸發(fā)溶劑，將殘余物再溶解于二氯甲烷(20毫升)中，用10％碳酸氫鈉(4×5毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作梯度洗脫劑。從己烷和乙酸乙酯中結(jié)晶出油狀產(chǎn)物(0.19克，64％)；m.p.138-140℃；[α]D＝-106(CH2Cl2，3.95g/l00mL)；1H-NMR(CDCl3)δ1.60-1.80(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.03-2.10(m，2H)，2.28-2.33(m，2H)，2.35(s，3H)，2.48-2.50(m，2H)，3.20-3.40(m，2H)，3.60(s，3H)，3.68(s，3H)，6.75(s，1H)，7.20-7.34(m，6H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，8.78(br t，1H，NH)；C30H35N5O8.0.4CH2Cl2的分析，計算值C，58.18；H，5.75；N，11.16。實測值C，58.25；H，5.67；N，10.98。實施例151-{N-[3-(4-乙氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶。
在室溫和氬氣氛下，向攪拌著的1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.235克，0.5毫摩爾)和碳酸鉀(0.138克，1毫摩爾)在無水THF(10毫升)中的混合物中加入3-[4-乙氧羰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.174克，0.6毫摩爾，1.2當量)在THF(5毫升)中的溶液，并繼續(xù)攪拌4.5小時。在該溶液冰卻0～5℃時經(jīng)過濾除去該固體。向該溶液中加入6N鹽酸(0.5毫升)并繼續(xù)攪拌。1小時后，完全蒸發(fā)溶劑，殘余物再溶解于二氯甲烷(20毫升)中，用1N碳酸氫鈉(2×10毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作梯度洗脫劑。所得油狀產(chǎn)物從己烷和乙酸乙酯中結(jié)晶(0.182克，60％)；m.p.79-80℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.13(t，J＝7Hz，3H)，1.62-1.78(m，2H)，1.87-2.0(m，2H)，2.06-2.18(m，2H)，2.2-2.31(m，2H)，2.37(s，3H)，2.50-2.55(m，2H)，2.72-2.80(m，2H)，3.25-3.40(m，2H)，3.68(s，3H)，4.07(q，J＝7Hz，2H)，6.75(s，1H)，7.18-7.36(m，6H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，8.11(d，J＝8.7Hz，2H)，8.79(br t，1H，NH)；C31H37N5O8.0.5C6H12.1.25H2O的分析，計算值C，62.71；H，7.06；N，11.55。實測值C，62.90；H，7.20；N，11.33。實施例165-芐氧羰基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(3，4-亞甲基二氧苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶。a.2-{(3，4-亞甲基二氧苯基)亞甲基}-3-氧代丁酸芐酯。
將3，4-亞甲基二氧苯甲醛(15.013克，0.1摩爾)、乙酰乙酸芐酯(20.18克，0.105摩爾)、哌啶(0.41克，476毫升，4.8摩爾)和乙酸(0.288克，274毫升，4.8毫摩爾)在2-丙醇(500毫升)中的混合物在室溫攪拌48小時。將所形成的白色固體2-{(3，4-亞甲基二氧苯基)亞甲基}-3-氧代丁酸芐酯過濾，用2-丙醇(2×50毫升)洗滌并干燥(29.84克，92％)。熔點137-138℃。b.5-芐氧羰基-1，6-二氫-2-甲氧基-4-甲基-6-(3，4-亞甲基二氧苯基)嘧啶。
將2-{(3，4-亞甲基二氧苯基)亞甲基}-3-氧代丁酸芐酯(16.266克，0.05摩爾)、硫酸氫O-甲基異脲(10.32克，0.06摩爾)和碳酸氫鈉(8.4克，0.1摩爾)在乙醇(400毫升)中的混合物在85-90℃攪拌加熱48小時。過濾除去固體，從濾液中蒸發(fā)乙醇。將殘余物再溶解于乙酸乙酯(300毫升)中，用水(2×100毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)閃式柱色譜純化，用10％-30％乙酸乙酯的己烷溶液作梯度洗脫劑，得到粘稠油狀的產(chǎn)物(11.8克，62％)。產(chǎn)物的1H-NMR分析表明其為胺/亞胺的1∶1互變異構(gòu)體混合物，該產(chǎn)物直接用于下一步驟。c.5-芐氧羰基-1，6-二氫-2-甲氧基-4-甲基-6-(3，4-亞甲基二氧苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。
在0-5℃，用5分鐘，向充分攪拌著的5-芐氧羰基-1，6-二氫-2-甲氧基-4-甲基-6-(3，4-亞甲基二氧苯基)嘧啶(10.0克，0.0263摩爾)和吡啶(5毫升)在二氯甲烷(500毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(7.56克，0.038摩爾)，并使該混合物溫?zé)嶂潦覝亍?6小時后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)，并繼續(xù)攪拌30分鐘。分離兩層，二氯甲烷層用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×50毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑。殘余物與異丙醚一起研制，得到白色結(jié)晶狀的產(chǎn)物(12.8克，89％)；m.p.146-147℃；1H-NMR(CDCl3)δ2.46(s，3H)，3.93(s，3H)，5.19，5.92(ABq，J＝12.6Hz，2H)，5.92(s，2H)，6.22(s，1H)，6.68-6.78(m，3H)，7.15-7.29(m，5H)，7.30(d，J＝9.1Hz，2H)，8.22(d，J＝9.1Hz，2H)；C28H23N3O9.0.25H2O.0.25CH2Cl2的分析，計算值C，59.40；H，4.23；N，7.36。實測值C，59.42；H，4.07；N，7.30。d.5-芐氧羰基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(3，4-亞甲基二氧苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶。
在室溫和氬氣氛下，向攪拌著的5-芐氧羰基-1，6-二氫-2-甲氧基-4-甲基-6-(3，4-亞甲基二氧苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(1.091克，2毫摩爾)、碳酸鉀(0.552克，4毫摩爾)在無水THF(20毫升)中的混合物中加入3-[4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.663克，2.4毫摩爾，1.2當量)在THF(10毫升)中的溶液，并繼續(xù)攪拌2小時。過濾除去固體，將溶液冷卻至0-5℃。向其中加入6N鹽酸(2毫升)，并繼續(xù)攪拌。3小時后，完全蒸發(fā)溶劑，將殘余物再溶解于二氯甲烷(20毫升)中，用10％碳酸氫鈉(2×10毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作梯度洗脫劑，得到白色泡沫狀純的產(chǎn)物(0.55克，86％)；m.p.100-102℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.64-1.80(m，2H)，1.80-1.99(m，2H)，2.0-2.09(m，2H)，2.24-2.29(m，2H)，2.33(s，3H)，2.48-2.50(m，2H)，2.76-2.83(m，2H)，3.21-3.37(m，2H)，3.60(s，3H)，5.02，5.18(ABq，J＝12.5Hz，2H)，5.88(s，2H)，6.61-6.78(m，3H)，6.80(s，1H)，7.14-7.39(m，11H)，8.75(br t，1H，NH)；C37H40N4O8.0.3H2O的分析，計算值C，65.92；H，6.07；N，8.31。實測值C，65.95；H，6.00；N，8.18。實施例175-甲氧羰基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(3，4-亞甲基二氧苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶。
在0-5℃，向攪拌著的5-芐氧羰基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(3，4-亞甲基二氧苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶(0.320克，0.48毫摩爾)在甲醇(20毫升)和甲酸(1毫升)中的溶液中分批加入10％Pd-C(0.26克)，并移去冷浴。以頻繁的時間間隔對反應(yīng)混合物進行的TLC分析表明2小時后反應(yīng)完全。濾出催化劑，蒸發(fā)溶劑，得到1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(3，4-亞甲基二氧苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶-5-甲酸，為白色固體(0.275克，99％)。該產(chǎn)物不需進一步純化和測定即用于下一步驟。將1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(3，4-亞甲基二氧苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶-5-甲酸(0.2克，0.346毫摩爾)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.382克，2毫摩爾)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.488克，4毫摩爾)在甲醇(20毫升)中的混合物攪拌回流5小時，蒸發(fā)溶劑。將殘余物再溶解于二氯甲烷(15毫升)中，用飽和氯化銨水溶液(3×10毫升)洗滌，并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，得到白色粉末狀純的產(chǎn)物(0.202克，99％)；m.p.139-141℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.80(m，2H)，1.95-2.20(m，4H)，2.35(s，3H)，2.30-2.55(m，4H)，2.76-2.90(m，2H)，3.21-3.40(m，2H)，3.61(s，3H)，3.67(s，3H)，5.89(s，2H)，6.61-6.82(m，3H)，6.63(s，1H)，7.21-7.35(m，6H)，8.79(br t，1H，NH)；C31H36N4O8.0.3EtOAc的分析，計算值C，62.47；H，6.25；N，9.05。實測值C，62.64；H，6.25；N，8.87。實施例185-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。a.3-{(4-硝基苯基)亞甲基}-4-氧代戊酸2-氰基乙酯。
將丙酰乙酸乙酯(25克，0.173摩爾)和3-羥基丙腈(18.48克，0.26摩爾)的混合物在200-205℃攪拌加熱2小時，蒸餾掉所形成的乙醇。對殘余物進行高真空蒸餾，收集在0.4mmHg壓力下、在120-125℃的餾分，得到丙酰乙酸2-氰基乙酯(21.5克，73.4％)。將4-硝基苯甲醛(14.46克，0.957摩爾)、丙酰乙酸2-氰基乙酯(17.0克，0.1005摩爾)、哌啶(0.41克，476毫升，4.8毫摩爾)和乙酸(0.288克，274毫升，4.8毫摩爾)在2-丙醇(400ml)中的混合物在室溫攪拌24小時。濾出白色固體，用2-丙醇(2×50毫升)洗滌，并干燥，得到3-{(4-硝基苯基)亞甲基}-4-氧代戊酸2-氰基乙酯，該產(chǎn)物不需進一步純化即可使用(產(chǎn)率28.34克，97％)；熔點98-100℃。b.5-(2-氰基乙氧羰基)-1，6-二氫-2-甲氧基-4-乙基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。
將3-{(4-硝基苯基)亞甲基}-4-氧代戊酸2-氰基乙酯(5.00克，16.54毫摩爾)、硫酸氫0-甲基異脲(3.422克，19.85毫摩爾)和碳酸氫鈉(2.78克，33.08摩爾)在乙醇(70毫升)中的混合物在85-90℃攪拌加熱5小時。過濾除去固體，從濾液中蒸發(fā)乙醇。將殘余物再溶解于乙酸乙酯(300毫升)中，用水(2×100毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)閃式柱色譜純化，用氯仿/甲醇(30∶1)作洗脫劑，得到白色固體狀的產(chǎn)物(2.95克，50％)。產(chǎn)物的1H-NMR分析表明其為胺/亞胺互變異構(gòu)體的5∶1混合物，并且該產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。c.5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。
在0-5℃，用5分鐘，向充分攪拌著的5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)嘧啶(2.64克，7.36毫摩爾)和吡啶(1.19毫升，14.72毫摩爾)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(1.485克，7.36毫摩爾)，并將該混合物溫?zé)嶂潦覝亍?6小時后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(25毫升)，并繼續(xù)攪拌30分鐘。分離兩層，二氯甲烷層用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×50毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)閃式柱色譜純化，用氯仿/乙酸乙酯(25∶1)作洗脫劑，得到粘稠油狀的產(chǎn)物(1.70克，44％)；1H-NMR(CDCl3)δ1.24(t，J＝7Hz，3H)，2.61-2.68(m，2H)，2.88-2.92(m，2H)，3.97(s，3H)，4.32(t，J＝7Hz，2 H)，6.34(s，1H)，7.37(d，J＝9.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，8.18(d，J＝8.7Hz，2H)，8.28(d，J＝9.2Hz，2H).d.5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。
在室溫和氬氣氛下，向攪拌著的5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.940克，2毫摩爾)和碳酸鉀(0.552克，4毫摩爾)在無水THF(20毫升)中的混合物中加入3-[4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.882克，3毫摩爾，1.5當量)在THF(5毫升)中的溶液，并連續(xù)攪拌1小時。從反應(yīng)混合物中蒸發(fā)溶劑，將殘余物再溶解于二氯甲烷(50毫升)中，用5％碳酸氫鈉(3×25毫升)、鹽水(50毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜純化，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液作洗脫劑，得到油狀的所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物與己烷和幾滴乙酸乙酯一起研制，得到白色粉末(1.71克，80％)；m.p.62-63℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.16(t，J＝7.5Hz，3H)，1.62-1.78(m，2H)，1.80-1.84(m，2H)，2.06-2.18(m，2H)，2.28-2.36(m，2H)，2.50-2.53(m，4H)，2.58-2.63(m，2H)，2.70-2.84(m，4H)，3.25-3.40(m，2H)，3.61(s，3H)，3.92(s，3H)，4.26(m，2H)，6.66(s，1H)，6.82(br t，1H，NH)，7.22-7.33(m，6H)，7.43(d，J＝7.8Hz，2H)，8.10(d，J＝7.8Hz，2H)；C34H40N6O8.0.1C6H12.0.5H2O的分析，計算值C，61.44；H，6.27；N，12.93。實測值C，61.44；H，6.27；N，12.11。實施例19(+)-5-甲酰氨基-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶(反應(yīng)方案4)。a.3-{(4-硝基苯基)亞甲基}-4-氧代戊酸2-氰基乙酯。
將丙酰乙酸乙酯(25克，0.173摩爾)和3-羥基丙腈(18.48克，0.26摩爾)的混合物在200-205℃攪拌加熱2小時，蒸餾掉所形成的乙醇。對殘余物進行高真空蒸餾，收集在0.4mmHg壓力下、在120-125℃的餾分，得到丙酰乙酸2-氰基乙酯(21.5克，73.4％)。
將4-硝基苯甲醛(14.46克，0.957摩爾)、丙酰乙酸2-氰基乙酯(17.0克，0.1005摩爾)、哌啶(0.41克，476毫升，4.8毫摩爾)和乙酸(0.288克，274毫升，4.8毫摩爾)在2-丙醇(400ml)中的混合物在室溫攪拌24小時。濾出白色固體，用2-丙醇(2×50毫升)洗滌，并干燥，得到3-{(4-硝基苯基)亞甲基}-4-氧代戊酸2-氰基乙酯，該產(chǎn)物不需進一步純化即可使用(產(chǎn)率28.34克，97％)；熔點98-100℃。b.5-(2-氰基乙氧羰基)-1，6-二氫-2-甲氧基-4-乙基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。
將3-{(4-硝基苯基)亞甲基}-4-氧代戊酸2-氰基乙酯(5.00克，16.45毫摩爾)、硫酸氫O-甲基異脲(3.422克，19.85毫摩爾)和碳酸氫鈉(2.78克，33.08摩爾)在乙醇(70毫升)中的混合物在85-90℃攪拌加熱5小時。過濾除去固體，從濾液中蒸發(fā)乙醇。將殘余物再溶解于乙酸乙酯(300毫升)中，用水(2×100毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)閃式柱色譜純化，用氯仿/甲醇(30∶1)作洗脫劑，得到白色固體狀的產(chǎn)物(2.95克，50％)。產(chǎn)物的1H-NMR分析表明其為胺/亞胺互變異構(gòu)體的5∶1混合物，并且該產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。c.5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。
在0-5℃，用5分鐘，向充分攪拌著的5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)嘧啶(2.64克，7.36毫摩爾)和吡啶(1.19毫升，14.72毫摩爾)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(1.485克，7.36毫摩爾)，并將該混合物溫?zé)嶂潦覝亍?6小時后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(25毫升)，并繼續(xù)攪拌30分鐘。分離兩層，二氯甲烷層用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×50毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)閃式柱色譜純化，用氯仿/乙酸乙酯(25∶1)作洗脫劑，得到粘稠油狀的產(chǎn)物(1.70克，44％)；1H-NMR(CDCl3)δ1.24(t，J＝7Hz，3H)，2.61-2.68(m，2H)，2.88-2.92(m，2H)，3.97(s，3H)，4.32(t，J＝7Hz，2H)，6.34(s，1H)，7.37(d，J＝9.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，8.18(d，J＝8.7Hz，2H)，8.28(d，J＝9.2Hz，2H).d.5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基嘧啶。
在室溫和氬氣氛下，向攪拌著的5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(17.5克，33.43毫摩爾)在無水THF(200毫升)中的溶液中加入(R)-(+)-a-甲基芐胺(4.86克，40.11毫摩爾)，并連續(xù)攪拌16小時。從反應(yīng)混合物中蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜純化，用甲苯/乙酸乙酯(20∶3)作洗脫劑。洗脫出的第一個主要產(chǎn)物是(+).5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基嘧啶，為粘稠的油狀(6.11克，36.2％)；[α]D＝+299.5(c＝1.95，CHCl3)；1H-NMR(CDCl3)δ1.18(t，J＝7Hz，3H)，1.47(d，J＝7Hz，3H)，2.61(t，2H)，2.7-2.92(m，2H)，3.98(s，3H)，4.20-4.32(m，2H)，4.96(quint，J＝6.5Hz，2H)，6.66(s，1H)，6.82(d，J＝6.8Hz，1H，NH)，7.22-7.36(m，5H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，8.11(d，J＝8.6Hz，2H).洗脫出的第二個主要化合物是(-)-5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基嘧啶，為粘稠的油狀(5.92克，35％)；[α]D＝-105.1(c＝3.9，CHCl3)；1H-NMR(CDCl3)δ1.20(t，J＝7Hz，3H)，1.48(d，J＝7Hz，3H)，2.62(t，2H)，2.82(q，2H)，3.94(s，3H)，4.20-4.32(m，2H)，4.96(quint，J＝6.5Hz，2H)，6.69(s，1H)，6.84(d，J＝6.8Hz，1H，NH)，7.22-7.36(m，5H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，8.06(d，J＝8.6Hz，2H).e.(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-1，6-二氫-2-甲氧基-4-乙基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。
在室溫向攪拌著的(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基嘧啶(2.62克，5.182毫摩爾)在甲苯(40毫升)中的溶液中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-十一-7-烯(0.237克，1.55毫摩爾)，并在90℃將所得溶液加熱3.5分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式柱色譜純化，用9∶1氯仿/乙酸乙酯作洗脫劑，得到1.32克(71％)(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-1，6-二氫-2-甲氧基-4-乙基-6-(4-硝基苯基)嘧啶；[α]D＝+4.0(c＝3.25，氯仿)。f.(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。
在0-5℃，用5分鐘，向充分攪拌著的5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)嘧啶(1.62克，4.52毫摩爾)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.663克，5.43毫摩爾)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(1.094克，5.43毫摩爾)，并將該混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)閃式柱色譜純化，用氯仿/乙酸乙酯(25∶1)作洗脫劑，得到白色固體的產(chǎn)物(2.25克，95％)；1H-NMR(CDCl3)δ1.24(t，J＝7Hz，3H)，2.61-2.68(m，2H)，2.88-2.92(m，2H)，3.97(s，3H)，4.32(t，J＝7Hz，2H)，6.34(s，1H)，7.37(d，J＝9.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，8.18(d，J＝8.7Hz，2H)，8.28(d，J＝9.2Hz，2H)；[α]D＝+317.2(c＝3.9，CHCl3).g.(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶。
在室溫和氬氣氛下，向攪拌著的(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(3.60克，6.878毫摩爾)在無水THF(100毫升)中的混合物中加入3-[4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(2.47克，8.94毫摩爾，1.3當量)在THF(10毫升)中的溶液，并繼續(xù)攪拌12小時。將該混合物冷卻至0℃，加入6N鹽酸水溶液(10毫升)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，并繼續(xù)攪拌5小時。從反應(yīng)混合物中蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜純化，用乙酸乙酯(800毫升)、然后用氯仿-甲醇-2M氨的甲醇溶液(90/8/4)作洗脫劑，得到白色粉末狀所需的產(chǎn)物(4.40克，98.5％)；1H-NMR(CDCl3)δ1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，2.0-2.1(m，2H)，2.40-2.95(m，12H)，3.25-3.50(m，4H)，3.65(s，3H)，4.27-4.32(m，2H)，6.64(s，1H)，7.20-7.33(m，5H)，7.49(d，J＝7.8Hz，2H)，8.08(d，J＝7.8Hz，2H)，8.70-8.90(m，2H)；[α]D＝+112.1(c＝2.15，CHCl3)；該產(chǎn)物不需進行其他分析即用于下一步驟。h.(+)-5-甲酰氨基-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶。
在0℃，向攪拌著的5-(2-氰基乙氧羰基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶(4.40克，6.8毫摩爾)在丙酮(50毫升)中的溶液中滴加氫氧化鈉溶液(1N，27.2毫升，4當量)并繼續(xù)攪拌，直到原料消失(1小時)。減壓蒸發(fā)該混合物中的大多數(shù)丙酮，同時保持溫度為0℃，通過加入1N鹽酸調(diào)節(jié)殘余物的pH為7.0。濾出所形成的白色沉淀并真空干燥，得到(+)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶-5-甲酸(3.59克，89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(t，J＝7.5Hz，3H)，1.55-1.70(m，2H)，1.72-1.84(m，2H)，1.84-2.15(m，2H)，2.20-2.40(m，4H)，2.70-2.90(m，2H)，3.10-3.40(m，4H)，3.51(s，3H)，6.54(s，1H)，7.18-7.38(m，6H)，7.41(d，J＝7.8Hz，2H)，8.15(d，J＝7.8Hz，2H)，8.79(br t，1H，NH)，10.05(br S，1H，COOH)；該產(chǎn)物不需進行其他分析即用于下一步驟。
將(+)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶-5-甲酸(0.350克，0.59毫摩爾)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.2264克，1.181毫摩爾，2當量)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.1443克，1.181毫摩爾，2當量)在無水二氯甲烷中的混合物在室溫攪拌2小時。向其中加入40％氨水(0.6毫升)，并繼續(xù)攪拌12小時。該混合物用100毫升二氯甲烷稀釋，并用飽和氯化銨水溶液(3×20毫升)洗滌。從干燥的(硫酸鎂)二氯甲烷溶液中蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜純化，用氯仿-甲醇-2M氨的甲醇溶液(500/16/8)作洗脫劑，得到白色粉末狀的所需產(chǎn)物(0.24克，69％)；m.p.107-109℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.20(t，J＝7.5Hz，3H)，1.66-1.72(m，2H)，1.79-2.00(m，3H)，2.00-2.20(m，2H)，2.29-2.35(m，2H)，2.42-2.60(m，2H)，2.62-2.82(m，3H)，3.20-3.40(m，2H)，3.60(s，3H)，5.70(br m，2H，NH2)，6.59(s，1H)，7.20-7.39(m，6H)，7.52(d，J＝7.8Hz，2H)，8.13(d，J＝7.8Hz，2H)，8.82(t，1H)；[α]D＝+115.71(c＝1.4，CHCl3)；C30H36N6O7.0.8H2O的分析，計算值C，59.36；H，6.24；N，13.84。實測值C，59.47；H，6.07；N，13.64。實施例20(+)-5-甲酰氨基-6-(3，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶(反應(yīng)方案5)。a.3-[(3，4-二氟苯基)亞甲基]-4-氧代戊酸芐酯。
將丙酰乙酸芐酯(36.3克，176毫摩爾)、3，4-二氟苯甲醛(25.0克，176毫摩爾)、哌啶(0.86毫升，9.0毫摩爾)和乙酸(0.49毫升，9.0毫摩爾)的溶液用迪安-斯榻克分水器除水回流5小時。真空除去溶劑，將殘余物溶解于乙酸乙酯中。用水(100毫升)洗滌，然后用鹽水(100毫升)洗滌，并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，得到淡黃色漿(60.2克)。該產(chǎn)物不需進一步純化即用于下一步驟。b.5-(芐氧羰基)-1，6-二氫-2-甲氧基-4-乙基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶。
將3-[(3，4-二氟苯基)亞甲基]-4-氧代戊酸芐酯(16.0克，48.0毫摩爾)、硫酸氫O-甲基異脲(16.65克，97.02毫摩爾)和碳酸氫鈉(16.3克，130.2毫摩爾)在DMF(190毫升)中的懸浮液在70℃攪拌20小時。冷卻至室溫后，將該混合物過濾，濾液用乙酸乙酯(300毫升)稀釋，然后用水(4×100毫升)、鹽水(200毫升)洗滌，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，殘余物經(jīng)柱色譜(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷，10％-30％)純化，得到無色油狀的5-(芐氧羰基)-1，6-二氫-2-甲氧基-4-乙基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(10.6克，58％)。NMR分析表明其為胺/亞胺互變異構(gòu)體的混合物，并且該產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。c.5-(芐氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。
在室溫，向充分攪拌著的5-(芐氧羰基)-1，6-二氫-2-甲氧基-4-乙基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(17.0克，44.04毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(6.99克，57.25毫摩爾)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中加入粉末狀氯甲酸4-硝基苯酯(11.54克，57.25毫摩爾)。攪拌該混合物12小時，然后真空除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷，10-30％)純化，得到無色粘稠油狀的產(chǎn)物5-(芐氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(12.6克，50％)；1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，2.81-2.98(m，3H)，3.97(s，3H)，5.14(ABq，δA＝5.08，δB＝5.20，J＝12.3Hz，2H)，6.28(s，3H)，7.03-7.29(m，8H)，7.35(d，J＝9.2Hz，2H)，8.26(d，J＝9.2Hz，2H).d.5-(芐氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶。
在室溫，向攪拌著的5-(芐氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(12.6克，22.86毫摩爾)在THF(150毫升)中的混合物中加入(R)-(+)-a-甲基芐胺(3.53克，27.44毫摩爾)。繼續(xù)攪拌12小時。真空除去溶劑。將黃色殘余物溶解于氯仿(200毫升)中，用10％碳酸鉀溶液(2×30毫升)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾并真空除去溶劑。所得非對映體的混合物在硅膠上經(jīng)柱色譜分離，用9∶1石油醚∶乙醚至4∶1石油醚∶乙醚作洗脫劑。洗脫出的第一個主要產(chǎn)物是(+)-5-(芐氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶，為無色油狀。Rf＝0.31(4∶1石油醚∶乙醚)，wt.＝3.8g(60％)，[α]D＝+267.05(c＝0.76，CHCl3)1H NMRδ1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，1.52(d，J＝6.9Hz，3H)，2.88(q，J＝6.0Hz，2H)，3.99(s，3H)，4.99(m，1H)，5.09(ABq，δA＝5.00，δB＝5.19，J＝12.6Hz，2H)，6.66(s，1H)，6.99-7.36(m，13H).；洗脫出的第二個主要產(chǎn)物是(-)-5-(芐氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶，為無色油狀。Rf＝0.22(4∶1石油醚∶乙醚)，wt.＝3.2g(51.2％)，[α]D＝-146.89(c＝0.38，CHCl3)，1H NMRδ1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，1.49(d，J＝6.6Hz，3H)，2.88(q，J＝6.0Hz，2H)，3.94(s，3H)，5.03(m，1H)，5.11(ABq，δA＝5.02，δB＝5.19，J＝12.6Hz，2H)，6.68(s，1H)，6.91-7.34(m，13H).e.(+)-5-(芐氧羰基)-1，6-二氫-2-甲氧基-4-乙基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶。
在室溫向攪拌著的(+)-5-(芐氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(1.83毫摩爾，1.0克)在甲苯(10毫升)中的溶液中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-十一-7-烯(0.81毫摩爾，0.12毫升)，并將所得溶液加熱回流5小時，然后在室溫攪拌12小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式柱色譜純化，用3∶1乙酸乙酯/己烷作洗脫劑，得到0.56克(+)-5-(芐氧羰基)-1，6-二氫-2-甲氧基-4-乙基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(77％)。f.(+)-5-(芐氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。
在室溫，向充分攪拌著的(+)-5-(芐氧羰基)-1，6-二氫-2-甲氧基-4-乙基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(17.0克，44.04毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(6.99克，57.25毫摩爾)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中加入粉末狀的氯甲酸4-硝基苯酯(11.54克，57.25毫摩爾)。攪拌該混合物12小時，然后真空除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷10-30％)純化，得到無色粘稠油狀的產(chǎn)物，為(+)-5-(芐氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(19.3克，76％)；g.(+)-5-(芐氧羰基)-6-(3，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶。
在室溫，向攪拌著的(+)-5-(芐氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.55克，1.12毫摩爾)在THF(5毫升)中的混合物中加入3-[4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(0.31克，1.12毫摩爾)在THF(5毫升)中的溶液。繼續(xù)攪拌12小時。加入10％鹽酸水溶液(2毫升)并攪拌2小時。真空除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。用10％氫氧化鉀水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空除去溶劑，得到白色泡沫狀的化合物，為(+)-5-(芐氧羰基)-6-(3，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶(0.73克，96.6％)，對其鹽酸鹽的純度進行測定。該產(chǎn)物不需進一步純化即用于下一步驟。C37H41ClF2N4O6.0.5CHCl3的分析，計算值C，58.43；H，5.43；N，7.27。實測值C，58.11；H，5.85；N，7.64。h.6-(3，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氫-2-氧代嘧啶-5-甲酸。
在室溫和持續(xù)攪拌下，向(+)-5-(芐氧羰基)-6-(3，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶的溶液中加入10％Pd-C(0.14克，20％(重量))在甲醇(3毫升)中的懸浮液。連上裝有氫氣的球形瓶，并攪拌反應(yīng)混合物48小時。黑色懸浮液經(jīng)硅藻土墊過濾，真空濃縮濾液。殘余物經(jīng)柱色譜(二氧化硅，10％甲醇的乙酸乙酯溶液)純化，得到白色固體狀的(+)-6-(3，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氫-2-氧代嘧啶-5-甲酸。熔點184-186℃；[α]D＝+142.2(c＝0.25，氯仿)。通過燃燒分析測定該產(chǎn)物鹽酸鹽的純度。C30H35ClF2N4O6.0.3CHCl3的分析，計算值C，55.40；H，5.42；N，8.53。實測值C，55.34；H，5.80；N，8.13。i.(+)-5-甲酰氨基-6-(3，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶。
在氬氣氛下，向(+)-6-(3，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氫-2-氧代嘧啶-5-甲酸(0.22克，0.375毫摩爾)在二氯甲烷(3毫升)中的溶液中加入4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.14克，1.12毫摩爾)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.21克，1.12毫摩爾)，并在室溫攪拌所得溶液2小時。然后加入3滴飽和NH4OH，并攪拌該溶液48小時。該溶液用水(5毫升)洗滌，并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(二氧化硅，10％甲醇的氯仿溶液)純化，得到米色固體狀的5-甲酰氨基-6-(3，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶(0.1克，45％)。其鹽酸鹽的特征如下。
M.P.136-138℃，[α]D＝+111.44(c＝0.18，MeOH)δ1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，1.60-1.75(m，2H)，1.92-2.1(m，8H)，2.33(t，J＝6.6Hz，2H)，2.44-2.52(m，2H)，2.53-2.84(m，4H)，3.27-3.32(m，2H)，3.60(s，3H)，5.60(br s，2H)，6.47(s，1H)，7.05-7.33(m，8H)，8.80(br t，1H)，C30H35ClF2N4O6.1.0CHCl3的分析，計算值C，50.35；H，5.04；N，9.47。實測值C，50.40；H，5.33；N，9.13。實施例216-(3，4-二氟苯基)-5-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氫嘧啶二鹽酸鹽(反應(yīng)方案7)。a.1-芐基-4-氰基-4-(2-吡啶基)哌啶。
用20分鐘，向N，N-二-(2-氯乙基)芐胺(E.Szarvasi，Eup. J. Med，Chem. Chim. Ther. 11(2)，115-124，1976)(60克，22毫摩爾)、2-吡啶基乙腈(2.51毫升，22毫摩爾)和硫酸氫四丁基銨(0.26克，0.7毫摩爾)在甲苯(10毫升)中的混合物中加入氫氧化鈉溶液(2.43克，在4.86毫升水中)。在65℃加熱反應(yīng)混合物4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入10毫升水，并將溶液在乙酸乙酯(45毫升)和水之間分配。有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜(己烷∶乙酸乙酯，2∶3)純化，得到6.2克(87％)紅色固體狀的標題化合物；1H-NMR(CDCl3)δ2.05(d，J＝13.1Hz，2H)，2.30(t，J＝13.2Hz，2H)，2.48(t，J＝13.2Hz，2H)，2.97(d，J＝12.1Hz，2H)，3.57(s，2H)，7.19-7.27(m，6H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，8.58(d，J＝4.6Hz，1H).b.1-芐基-4-甲酰氨基-4-(2-吡啶基)哌啶。
向1-芐基-4-氰基-4-(2-吡啶基)哌啶(4.5克，14.3毫摩爾)中加入10毫升濃硫酸，并在室溫攪拌該溶液24小時。將其冷卻至0℃，用冰塊稀釋，并倒入碎冰中。然后用50％氫氧化鈉溶液小心地中和該混合物。反應(yīng)混合物反復(fù)用氯仿(3×25毫升)萃取，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到4.5克(95％)粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接用于下一步驟；1H-NMR(CDCl3)δ2.21-2.28(m，2H)，2.47(s，6H)，3.41(s，2H)，5.23(s，1H)，6.40(s，1H)，7.12-7.29(m，6H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，8.55(d，J＝4.6Hz，1H).c.1-芐基-4-(2-吡啶基)哌啶。
在0℃，向在無水甲醇(100毫升)中的1-芐基-4-甲酰氨基-4-(2-吡啶基)哌啶(4.5克，13.5毫摩爾)中通入氯化氫氣體15分鐘。將反應(yīng)混合物回流24小時。將其冷卻至室溫，濃縮，用50％氫氧化鈉中和，并反復(fù)用氯仿(3×25毫升)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式色譜(己烷∶乙酸乙酯1∶4)純化，得到1.72克(50％)漿狀產(chǎn)物；1H-NMR(CDCl3)δ1.8-1.94(m，4H)，2.11(t，J＝11.4Hz，2H)，2.70-2.72(m，1H)，3.02(d，J＝11.4Hz，2H)，3.54(s，2H)，7.07-7.36(m，7H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，8.52(d，J＝4.6Hz，1H).d.3-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基]丙胺(反應(yīng)方案6)。
向在無水甲醇(25毫升)中的1-芐基-4-(2-吡啶基)哌啶(3.26克，12.9毫摩爾)中加入10％氫氧化鈀(1.9克)，并在200psi將該溶液氫化24小時。該溶液用硅藻土過濾，濃縮，得到2.1克(99％)4-(2-吡啶基)-哌啶，該產(chǎn)物直接用于下一步驟。將3-溴丙胺氫溴酸鹽(20克，91.3毫摩爾)、碳酸鉀(37.85克，273.9毫摩爾)和二碳酸二叔丁酯(21.90克，100毫摩爾)甲醇中的混合物在室溫攪拌24小時。將反應(yīng)混合物濃縮，并在250毫升乙酸乙酯和50毫升水之間分配，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜(己烷∶乙酸乙酯，4.5∶0.5)純化，得到淡黃色油狀的產(chǎn)物17.5g(80％)。向攪拌著的4-(2-吡啶基)哌啶(1.86克，11.4毫摩爾)在二噁烷(20毫升)中的溶液中加入N-(叔丁氧羰基)-3-溴丙胺(2.82克，11.4毫摩爾)和碳酸鉀(3.16克，22.9毫摩爾)，并將該溶液回流24小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮并在40毫升氯仿和5毫升水之間分配。有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇，4∶1)純化，得到1.86克(49％)無色油狀的所需產(chǎn)物；
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.54-1.69(m，8H)，2.21-2.68(m，2H)，2.74-2.80(m，1H)，3.02-3.22(m，4H)，5.41(s，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.33(d，J＝7.93Hz，1H).7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，8.54(d，J＝4.6Hz，1H).向在5毫升二氯甲烷中的N-(叔丁氧羰基)-3-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基]丙胺(0.15克，0.45毫摩爾)中加入1毫升三氟乙酸，并在室溫攪拌該溶液1小時。將該溶液濃縮，用10％KOH溶液中和，并用25毫升二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到0.098克(100％)3-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基]丙胺，該產(chǎn)物直接用于下一步驟(步驟h)。e.2-{(3，4-二氟苯基)亞甲基}-3-氧代丁酸甲酯。
將3，4-二氟苯甲醛(14.2克，0.1摩爾)、乙酰乙酸甲酯(12.2克，0.105摩爾)、哌啶(0.430克，5毫摩爾)和乙酸(0.30克，5毫摩爾)在苯(150毫升)中的混合物攪拌并用迪安-斯榻克分水器回流8小時。蒸發(fā)苯，將殘余物溶解在乙酸乙酯(200毫升)中，并依次用鹽水(50毫升)、飽和硫酸氫鉀溶液(50毫升)和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。乙酸乙酯溶液用硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷，10％-15％)純化，得到淡黃色油狀產(chǎn)物，即2-{(3，4-二氟苯基)亞甲基}-3-氧代丁酸甲酯(0.98克，98.3％)，該產(chǎn)物不需進一步測定即用于下一步驟。f.6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基嘧啶。
將2-{(3，4-二氟苯基)亞甲基}-3-氧代丁酸甲酯(8.8克，36.6毫摩爾)、硫酸氫O-甲基異脲(9.4克，55毫摩爾)和碳酸氫鈉(12.3克，0.146摩爾)在DMF(30毫升)中的混合物在70℃加熱16小時。將該混合物冷卻，用乙酸乙酯(300毫升)稀釋，用水(5×300毫升)、鹽水(300毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜純化，用10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液作梯度洗脫劑，得到油狀產(chǎn)物(3.82克，30.2％)；1H-NMR(CDCl3)δ2.32，2.39(2s，3H)，3.58，3.64(2s，3H)，3.72，3.85(2s，3H)，5.55(s，1H)，6.13-7.8(m，4H).g.6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。
在0-5℃，向6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基嘧啶(2.82克，9.52毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(1.16克，9.52毫摩爾)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(1.82克，9.04毫摩爾)，并使該混合物溫?zé)嶂潦覝亍?2小時后蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)閃式柱色譜(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷10％-15％)純化，得到白色結(jié)晶狀產(chǎn)物(3.72克，84.7％)；m.p.172-174℃；1H-NMR(CDCl3)δ2.51(s，3H)，3.72(s，3H)，3.97(s，3H)，6.26(s，1H)，7.0-7.3(m，3H)，7.38(d，J＝9.3Hz，2H)，8.32(d，J＝9.3Hz，2H).h.6-(3，4-二氟苯基)-5-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氫嘧啶二鹽酸鹽。
向在10毫升無水二氯甲烷中的6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基嘧啶(0.04克，0.086毫摩爾)中加入3-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基]丙胺(0.038克，0.17毫摩爾)，并將該溶液在室溫攪拌24小時。加入2毫升6N鹽酸后再攪拌反應(yīng)混合物1小時。用10％氫氧化鉀溶液中和后，用二氯甲烷(3×10毫升)萃取反應(yīng)混合物。有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式色譜(乙酸乙酯∶甲醇，4.5∶0.5)純化，得到0.040克(89％)漿狀產(chǎn)物；1H-NMR(CDCl3)δ1.73-2.11(m，7H)，2.41(s，6H)，2.69(m，1H)，3.04(d，J＝12.1Hz，2H)，3.31-3.48(m，2H)，3.71(s，3H)，6.70(s，1H)，7.24-7.27(m，5H)，7.61(t，J＝8.0Hz，2H)，8.51(d，J＝4.6Hz，1H)，8.89(t，J＝5.1Hz，2H).向在4毫升二氯甲烷中的游離堿(0.04克，0.07毫摩爾)中加入5毫升1N鹽酸的乙醚溶液，并減壓濃縮該溶液。從乙醚中重結(jié)晶，得到0.046克(98％)白色固體狀的6-(3，4-二氟苯基)-5-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氫嘧啶二鹽酸鹽；熔點170-174℃；C27H33Cl2F2N5O4.1.0H2O的分析，計算值C，52.43；H，5.70；N，11.30。實測值C，52.16；H，5.35；N，11.10。實施例226-(3，4-苯并呋咱-5-基)-5-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氫嘧啶二鹽酸鹽(反應(yīng)方案8)。5-甲基苯并furoxan。
將4-甲基-2-硝基苯胺(100克，0.650摩爾)懸浮在飽和氫氧化鈉的乙醇溶液(1.50升)中。在冷卻(5℃)下向該懸浮液中加入市售次氯酸鈉水溶液，直至紅色消失。將所形成的松散的黃色沉淀過濾，用冷水洗滌，并從乙醇中重結(jié)晶，得到灰白色固體狀的5-甲基苯并furoxan(88.2克，產(chǎn)率89％)。5-甲基苯并呋咱。
向在回流乙醇(75毫升)中的5-甲基苯并furoxan(88.2克，0.59摩爾)中滴加P(OEt)3(150毫升)。添加完成后，再回流1小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并將殘余物與水(200毫升)一起振搖，在0-5℃放置過夜。將所得棕色固體過濾，用水洗滌，并在硅膠上進行色譜純化，得到白色針狀5-甲基苯并呋咱(70克，87％)。5-二溴甲基苯并呋咱。
在無水條件下，將5-甲基苯并呋咱(70克，0.52毫摩爾)、NBS(325克)和過氧化苯甲酰(0.5克)在四氯化碳(1.5升)中攪拌回流30分鐘，反應(yīng)混合物用水(2×0.5升)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜(二氧化硅，乙酸乙酯-己烷1∶150)純化，得到122克(80％)標題化合物。所得白色固體不需進一步測定即用于下一步驟中。5-甲酰苯并呋咱。
向二溴甲基苯并呋咱(122克，418毫摩爾)在乙醇(1升)中的回流混合物中加入在2升水中的硝酸銀(163克)。繼續(xù)回流2小時。將該混合物冷卻，經(jīng)硅藻土過濾除去溴化銀，并將溶劑濃縮至小體積。所得溶液用甲苯(10×100毫升)萃取，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。殘余物在硅膠上進行色譜(乙酸乙酯-己烷，8∶1000)純化，得到48.2克白色固體狀標題的醛(78％)。a.2-{(苯并呋喃-5-基)亞甲基}-3-氧代丁酸甲酯。
將5-甲酰苯并呋咱(0.6克，4.1.毫摩爾)、乙酰乙酸甲酯(0.52克，4.5毫摩爾)、哌啶(0.019克，0.225毫摩爾)和乙酸(0.014克，0.225毫摩爾)在苯(30毫升)中的混合物攪拌并用迪安-斯榻克分水器回流8小時。蒸發(fā)苯，將殘余物溶解在乙酸乙酯(80毫升)中，并依次用鹽水(50毫升)、飽和硫酸氫鉀溶液(50毫升)和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。乙酸乙酯溶液用硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷，10％-15％)純化。得到油狀產(chǎn)物，即2-{(苯并呋喃-5-基)亞甲基}-3-氧代丁酸甲酯(0.98克，98.3％)，該產(chǎn)物不需進一步測定即用于下一步驟。b.6-(苯并呋咱-5-基)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基嘧啶。
將2-{(苯并呋喃-5-基)亞甲基}-3-氧代丁酸甲酯(1.02克，4.1毫摩爾)、硫酸氫O-甲基異脲(1.06克，6.2毫摩爾)和碳酸氫鈉(1.3克，16.4毫摩爾)在DMF(15毫升)中的混合物在70℃加熱16小時。將該混合物冷卻，用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用水(5×50毫升)、鹽水(50毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)閃式柱色譜純化，用10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液作梯度洗脫劑，得到油狀產(chǎn)物(0.52克，43％)；1H-NMR(CDCl3)δ2.38，2.42(2s，3H)，3.60，3.66(2s，3H)，3.74，3.82(2s，3H)，5.53，5.68(2s，1H)，6.31，6.32(br s，1H)，7.0-7.8(m，3H).c.6-(苯并呋咱-5-基)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。
在0-5℃，向6-(苯并呋咱-5-基)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基嘧啶(0.485克，1.6毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(0.2克，1.6毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.307克，1.52毫摩爾)，并使該混合物溫?zé)嶂潦覝亍?2小時后蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)閃式柱色譜(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷10％-15％)純化，得到白色結(jié)晶狀產(chǎn)物(0.665克，89％)；m.p.180-183℃；1H-NMR(CDCl3)δ2.54(s，3H)，3.75(s，3H)，3.98(s，3H)，6.37(s，1H)，7.40(d，J＝9.3Hz，2H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，8.32(d，J＝9.3Hz，2H).d.6-(3，4-苯并呋咱-5-基)-5-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氫嘧啶二鹽酸鹽。
向在10毫升無水二氯甲烷中的6-(苯并呋咱-5-基)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基嘧啶(0.04克，0.085毫摩爾)中加入3-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基]丙胺(0.037克，0.17毫摩爾)，并將該溶液在室溫攪拌24小時。加入2毫升6N鹽酸后再攪拌反應(yīng)混合物1小時。用10％氫氧化鉀溶液中和后，用二氯甲烷(3×10毫升)萃取反應(yīng)混合物。有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式色譜(乙酸乙酯∶甲醇，4.5∶0.5)純化，得到0.040克(89％)漿狀產(chǎn)物；1H-NMR(CDCl3)δ1.74-2.10(m，7H)，2.46(s，6H)，2.70-2.72(m，1H)，3.05(d，J＝12.1Hz，2H)，3.34-3.48(m，2H)，3.76(s，3H)，6.82(s，1H)，7.11-7.32(m，3H)，7.54-7.78(m，4H)，8.53(d，J＝4.6Hz，1H)，8.89(t.J＝5.16Hz，2H).向在4毫升二氯甲烷中的游離堿(0.04克，0.07毫摩爾)中加入5毫升1N鹽酸的乙醚溶液，并減壓濃縮該溶液。從乙醚中重結(jié)晶，得到0.040克(87％)白色固體狀的6-(3，4-苯并呋咱-5-基)-5-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氫嘧啶二鹽酸鹽；熔點200-204℃；C27H33Cl2N7O5.2.5H2O的分析，計算值C，49.77；H，5.88。實測值C，49.41；H，5.20。實施例236-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-5-甲氧羰基-1-(5-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)戊基)-2，4-二甲基嘧啶(反應(yīng)方案9)。a.6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-2，4-二甲基-5-甲氧羰基嘧啶。
在0℃，向乙脒鹽酸鹽(1.53克，16.2毫摩爾)在DMF(10毫升)中的溶液中加入叔丁醇鉀(1.33克，11.8毫摩爾)在DMF(10毫升)中的溶液和{2-(3，4-二氟苯基)亞甲基}-3-氧代丁酸甲酯(2.6克，10.8毫摩爾)在DMF(10毫升)中的溶液。在0℃攪拌該混合物0.5小時后，加入對甲苯磺酸一水合物(4.1克，21.5毫摩爾)。在100-120℃加熱該混合物2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用氫氧化鈉水溶液(2N，60毫升)終止反應(yīng)，用乙醚萃取。有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(洗脫劑∶乙酸乙酯)純化，得到產(chǎn)率59％的黃色固體狀產(chǎn)物(1.8克)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.98(3H，s)，2.31(3H，s)，3.59(3H，s)，5.47(1H，s)，7.03-7.05(3H，m).b.1-(5-氯戊基)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-2，4-二甲基-5-甲氧羰基嘧啶。
在0℃，向氫化鈉(90毫克，60％，分散在礦物油中，2.25毫摩爾)在THF(7毫升)中的懸浮液中加入上述黃色固體(0.6克，2.14毫摩爾)在THF(8毫升)中的溶液。20分鐘后，加入1-溴-5-氯戊烷(1毫升，d1.408，7.59毫摩爾)。然后將反應(yīng)混合物回流過夜。除去溶劑后，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(洗脫劑∶乙酸乙酯)純化，得到產(chǎn)率75％(0.614克)的黃色油狀產(chǎn)物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42-1.75(6H，m)，2.17(3H，s)，2.28(3H，s)，3.05-3.45(2H，m)，3.49(2H，t，J＝5.88Hz)，3.63(3H，s)，5.23(1H，s)，7.01-7.15(3H，m).c.6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-5-甲氧羰基-1-(5-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)-戊基)-2，4-二甲基嘧啶。
將上述黃色油(0.667克，1.73毫摩爾)、4.甲氧羰基-4-苯基哌啶(0.76克，3.47毫摩爾)、碳酸鉀(0.96克，6.95毫摩爾)、碘化鈉(0.52克，3.47毫摩爾)和1，4-二噁烷(15毫升)的混合物回流過夜。然后濾出未溶解的固體，并蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(洗脫劑80∶20v/v乙酸乙酯-2M氨的甲醇溶液)純化，得到黃色油CIMS m/z 568(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23-1.28(2H，m)，1.43-1.51(2H，m)，1.77-2.13(8H，m)，2.16(3H，s)，2.28(3H，s)，2.47-2.55(2H，m)，2.74-2.81(2H，m)，3.00-3.12(1H，m)，3.22-3.38(1H，m)，3.613(3H，s)，3.615(3H，s)，5.22(1H，s)，6.99-7.35(3H，m).用2當量1M鹽酸的乙醚溶液處理游離堿，得到黃色泡沫狀的鹽酸鹽熔點170-176℃。C32H39F2N3O4·2HCl·2.3H2O的分析，計算值C，56.35；H，6.74；N，6.16。實測值C，56.34；H，6.62；N，5.86。實施例24(+)-6-(3，4-二氟苯基)-5-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-4-羥基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氫嘧啶二鹽酸鹽。
將(+)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基嘧啶(0.894克，2毫摩爾)、3-[4-(2-吡啶基)-4-羥基哌啶-1-基]丙胺(0.517克，2.2毫摩爾)在四氫呋喃(100毫升)中的溶液在室溫攪拌24小時。加入2毫升6N鹽酸后再攪拌反應(yīng)混合物1小時。減壓蒸發(fā)溶劑，用10％氫氧化鉀水溶液處理將殘余物堿化，并用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并的提取液用碳酸鉀干燥，并蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(二氯甲烷∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液，90∶8∶4)純化，得到1.20克(97％)漿狀物。將游離堿溶解于20毫升無水乙醚中，冷卻至0-5℃，并用在乙醚中的10毫升1N鹽酸處理。濾出白色粉末并干燥，得到6-(3，4-二氟苯基)-5-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-4-羥基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氫嘧啶二鹽酸鹽；熔點200-206℃；[α]D＝+91(c＝1.15克，在100毫升氯仿中)。C27H33Cl2F2N5O4·0.4CHCl3的分析，計算值C，48.18；H，4.92；N，10.18。實測值C，48.34；H，5.01；N，10.08。實施例25(+)-1，2，3，6-四氫-1-{N-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基]-(2-羥基丙基)}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲基嘧啶二鹽酸鹽。a)3-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基](2-羥基丙基)鄰苯二甲酰亞胺。
將4-(2-吡啶基)哌啶(3.25克，19.90毫摩爾)和2，3-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(4.449克，21.89毫摩爾)在DMF(20毫升)中的混合物在70℃攪拌加熱48小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜純化，用氯仿-甲醇-2M氨的甲醇溶液(1000/28/14)作洗脫劑，得到粘稠油狀的所需產(chǎn)物(6.15克，84％)。b)3-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基]-2-羥基丙胺。
將3-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基](2-羥基丙基)鄰苯二甲酰亞胺(1.35克，3.68毫摩爾)和肼(0.588克，18.4毫摩爾)在甲醇(15毫升)中的混合物攪拌回流4.5小時。將其冷卻，過濾，用甲醇(30毫升)洗滌固體。從濾液中蒸發(fā)溶劑，得到粘稠油狀的產(chǎn)物(0.85克，98％)。c)(+)-1，2，3，6-四氫-1-{N-[4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基]-(2-羥基丙基)}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲基嘧啶二鹽酸鹽。
將(+)-6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氫-2-氧代-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基嘧啶(105毫克，0.23毫摩爾)、3-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]-2-羥基丙胺(50毫克，0.23毫摩爾)在四氫呋喃(20毫升)中的溶液在室溫攪拌24小時。減壓蒸發(fā)溶劑，用10％氫氧化鉀水溶液處理將殘余物堿化，并用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并的提取液用碳酸鉀干燥，并蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式色譜(二氯甲烷∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液，90∶8∶4)純化，得到120毫克(97％)漿狀物；通過用在乙醚中的1N鹽酸處理制備其鹽酸鹽；熔點215-220℃；[α]D＝+41(c＝1.15克，在100毫升甲醇中)。C27H33N5O6F2Cl2·0.8MeOH的分析，計算值C，52.00；H，5.68；N，10.90。實測值C，52.08；H，5.70；N，10.53。實施例26和實施例27(+)-1，2，3，6-四氫-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)-(2-氟)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲基嘧啶二鹽酸鹽。
在70℃和干燥的氬氣氛下，將(+)-1，2，3，6-四氫-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)-(2-羥基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲基嘧啶(0.50克，0.92毫摩爾)、三氟化二乙氨基硫(DAST，0.222克，1.38毫摩爾，1.5當量)和苯(50毫升)的混合物攪拌24小時。反應(yīng)混合物的TLC分析表明原料完全消失。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠(20克)上經(jīng)柱色譜純化，用氯仿∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液(500/16/8)作洗脫劑，得到兩種非對映體混合物的兩種產(chǎn)物。這些非對映體在Chiralpak A3(4.6×250毫米柱)上通過手性HPLC分離純化，采用isocratic條件(含有0.5％DEA的90％己烷和10％乙醇)。第一產(chǎn)物(實施例26)的保留時間為12.97分鐘，第二產(chǎn)物(實施例27)的保留時間為16.18分鐘。這些產(chǎn)物的產(chǎn)率之和為(65毫克+65毫克)24％。通過用在乙醚中的1N鹽酸處理制備其鹽酸鹽；實施例26熔點132-134℃；[α]D＝+108(c＝0.715克，在100毫升氯仿中)。C28H32N5O4F3Cl2·2.0H2O的分析，計算值C，53.38；H，5.60；N，11.12。實測值C，53.28；H，5.89；N，10.96。實施例27熔點130-132℃；[α]D＝+100(c＝0.7克，在100毫升氯仿中)。C28H32N5O4F3Cl2·1.5H2O的分析，計算值C，54.15；H，5.52；N，11.28。實測值C，54.17；H，5.57；N，11.00。注意實施例26和27是由在嘧啶部分的(+)-對映體和相對于氟亞甲基手性中心的兩種可能的對映體化合物衍生的兩種非對映體產(chǎn)物。實施例28(+)-5-甲酰氨基-6-(2，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶。a)3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基鄰苯二甲酰亞胺。
將4-氰基-4-苯基哌啶鹽酸鹽(111克，0.5摩爾)、3-溴丙基鄰苯二甲酰亞胺(135.39克，0.505摩爾)、碳酸鉀(276.42克，2摩爾)和碘化鉀(5.4克)在DMF(1升)中的混合物在100-110℃攪拌加熱8小時。減壓蒸發(fā)約80％的溶劑，殘余物用二氯甲烷(1升)稀釋，用鹽水(3×300毫升)洗滌，并用硫酸鈉干燥。從二氯甲烷溶液中蒸發(fā)溶劑，殘余物用異丙醇(400毫升)處理，并冷卻。將該淡黃色結(jié)晶產(chǎn)物過濾，用冰冷卻的異丙醇洗滌，并干燥(168.6克，90％)；熔點96-98℃。b)3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙胺。
向3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基鄰苯二甲酰亞胺(112克，0.3摩爾)在甲醇(1.5升)中的溶液中加入肼(30毫升)，并將該混合物攪拌回流20小時。將其冷卻，過濾所形成的白色固體，用更多的甲醇(200毫升)洗滌。從濾液中蒸發(fā)溶劑，殘余物在真空下干燥4小時。向其中加入氯仿(500ml)，攪拌1小時并過濾。用更多的氯仿(200毫升)洗滌白色固體，從合并的濾液中蒸發(fā)溶劑，得到油狀產(chǎn)物(70克，96％)。c)2-[(2，4-二氟苯基)亞甲基]-3-氧代戊酸芐酯。
將丙酰乙酸芐酯(157克，0.758摩爾)、2，4-二氟苯甲醛(107.65克，0.758摩爾)和乙酸哌啶翁(5.49毫升，38毫摩爾)在苯(1升)中的溶液在室溫攪拌96小時。該混合物用水(2×100毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到淡黃色漿(251.2克)。該產(chǎn)物不需進一步純化即用于下一步驟。d)5-(芐氧羰基)-1，6-二氫-2-甲氧基-4-乙基-6-(2，4-二氟苯基)嘧啶。
將2-[(2，4-二氟苯基)亞甲基]-3-氧代戊酸芐酯(80.0克，0.241摩爾)、半硫酸O-甲基異脲(63.8克，0.362毫摩爾，1.5當量)、碳酸氫鈉(60.48克，0.72摩爾)在乙醇(800毫升)中的懸浮液在60-70℃攪拌20小時。冷卻至室溫后，將該混合物過濾，用乙醇(200毫升)洗滌固體。從合并的濾液中蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷，10％-30％)純化，得到淡黃色油狀的5-(芐氧羰基)-1，6-二氫-2甲氧基-4-乙基-6-(2，4-二氟苯基)嘧啶(39克，42％)。1H-NMR分析表明其為胺/亞胺互變異構(gòu)體的混合物，并且該產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。e)5-(芐氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(2，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。
在0℃，向充分攪拌著的5-(芐氧羰基)-1，6-二氫-2-甲氧基-4-乙基-6-(2，4-二氟苯基)嘧啶(22.5克，59.3毫摩爾)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(9.3克，75.8毫摩爾)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中加入粉末狀氯甲酸4-硝基苯酯(15.3克，75.8毫摩爾)。在室溫攪拌該混合物12小時，然后加入水(50毫升)。通過加入6N氫氧化鈉將水層的pH調(diào)節(jié)至10-11。分離二氯甲烷層并用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(二氧化硅，二氯甲烷/己烷，20-50％)純化，得到粘稠油狀的產(chǎn)物(32.0克，98％)。f)5-(芐氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(2，4-二氟苯基)嘧啶。
在室溫，向攪拌著的5-(芐氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(2，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(32克，58.17毫摩爾)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中加入(R)-(+)-α-甲基芐胺(9.16克，75.6毫摩爾)，繼續(xù)攪拌12小時。該混合物用更多的二氯甲烷(200毫升)稀釋，用0.5N氫氧化鈉溶液(2×60毫升)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。所得非對映體的混合物經(jīng)柱色譜(二氧化硅，在甲苯中的3％乙酸乙酯)分離。洗脫出的第一個主要產(chǎn)物是(+)-5-(芐氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(2，4-二氟苯基)嘧啶(12.15克，38％)，[α]D＝+214(c＝1.5克，在100毫升氯仿中)；洗脫出的第二個主要產(chǎn)物是另一個非對映體，不對其進行分離。g)(+)-5-(芐氧羰基)-1，6-二氫-2-甲氧基-4-乙基-6-(2，4-二氟苯基)嘧啶。
向攪拌著的(+)-5-(芐氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(2，4-二氟苯基)嘧啶(11.15克，20.41毫摩爾)在甲苯(250毫升)中的溶液中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-十一-7-烯(4.04克，26.53毫摩爾)，并在室溫攪拌該混合物14小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式柱色譜純化，用3∶1乙酸乙酯/己烷作洗脫劑，得到粘稠油狀的(+)-5-(芐氧羰基)-1，6-二氫-2-甲氧基-4-乙基-6-(2，4-二氟苯基)嘧啶(6.15克，78％)。h)(+)-5-(芐氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(2，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。
在室溫，向充分攪拌著的(+)-5-(芐氧羰基)-1，6-二氫-2-甲氧基-4-乙基-6-(2，4-二氟苯基)嘧啶(4.1克，10.62毫摩爾)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(1.69克，13.80毫摩爾)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中加入粉末狀的氯甲酸4-硝基苯酯(2.78克，13.80毫摩爾)。攪拌反應(yīng)混合物12小時，用0.5N氫氧化鈉溶液(2×50毫升)洗滌。分離有機層并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/己烷(20％-50％)作洗脫劑，得到粘稠油狀的產(chǎn)物，為(+)-5-(芐氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(2，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(5.37克，92％)；i)(+)-5-(芐氧羰基)-6-(2，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶。
將(+)-5-(芐氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(2，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(6.50克，11.81毫摩爾)和3-[4-氰基-4-苯基哌啶-1-基]丙胺(3.60克，15.36毫摩爾)在THF(500毫升)中的混合物在室溫攪拌18小時。將其冷卻至0℃，加入10％鹽酸水溶液(2毫升)，并攪拌2小時。用0.5N氫氧化鉀水溶液(30毫升)洗滌該混合物，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑。殘余物在二氧化硅上經(jīng)柱色譜純化，用氯仿/甲醇/2N氨的甲醇溶液(100/2/1)作洗脫劑，得到白色泡沫狀固體的(+)-5-(芐氧羰基)-6-(2，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶(7.05克，93％)。j)6-(2，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氫-2-氧代嘧啶-5-甲酸。
向10％Pd-C(2.1克)在甲醇(100毫升)和水(20毫升)中的懸浮液中加入(+)-5-(芐氧羰基)-6-(2，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶(7.55g，11.2ml)在甲醇(100毫升)中的溶液，并將該混合物在80psi氫化14小時。黑色懸浮液經(jīng)硅藻土墊過濾，用甲醇(2.0升)和甲醇/氯仿(1∶2，200毫升)徹底洗滌。從合并的濾液中蒸發(fā)溶劑，得到白色固體狀的(+)-6-(2，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氫-2-氧代嘧啶-5-甲酸(6.06克，98％)。該產(chǎn)物不需進一步純化即用于下一步驟。k)(+)-5-甲酰氨基-6-(2，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶。
將(+)-6-(2，4-二氟苯基)-4-乙基-1-{N-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氫-2-氧代嘧啶-5-甲酸(6.30克，11.18毫摩爾)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(4.29克，22.36毫摩爾，2當量)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(3.41克，27.95毫摩爾，2.5當量)在無水二氯甲烷(400毫升)中的混合物在室溫攪拌2小時。向其中加入40％氨水(6.13克，5當量)，繼續(xù)攪拌12小時。該混合物用200毫升二氯甲烷稀釋，并飽和氯化銨水溶液(3×200毫升)洗滌。從干燥(硫酸鈉)的二氯甲烷溶液中蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜純化，用氯仿-甲醇-2M氨的甲醇溶液(100/2/1)作洗脫劑，得到白色粉末狀的所需產(chǎn)物(5.45克，87％)；熔點210-211℃；將部分化合物(300毫克)溶解在二氯甲烷(3毫升)中，冷卻至0-5℃，用在乙醚中的1N鹽酸(10毫升)處理，然后用無水乙醚(20毫升)處理。將所形成的白色粉末過濾，用乙醚(100毫升)洗滌，并干燥(320毫克，100％)；熔點196-97℃；[α]D＝+126(c＝0.505克，在100毫升1∶1氯仿/甲醇中)。C29H33N6O3F2Cl的分析，計算值C，59.27；H，5.78；N，14.24。實測值C，59.33；H，5.67；N，14.32。實施例29(+)-5-甲酰氨基-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶二鹽酸鹽。a)4-甲氧基乙酰乙酸2-氰基乙酯。
在蒸餾裝置中，將4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(50克，0.342摩爾)和3-羥基丙腈(31.61克，0.444摩爾)的混合物加熱至160-180℃。在此溫度下保持2小時，直至甲醇停止蒸餾。所得殘余的黃色油狀4-甲氧基乙酰乙酸2-氰基乙酯(56.4克，90％)不需進一步純化即可使用。b)2-[(3，4-二氟苯基)亞甲基]-3-氧代-4-甲氧基丁酸2-氰基乙酯。
將4-甲氧基乙酰乙酸2-氰基乙酯(17.8克，0.125摩爾)、3，4-二氟苯甲醛(25.5克，6.26毫摩爾)、乙酸(0.376克，6.26毫摩爾)和哌啶(0.533克，6.26毫摩爾)和在苯(500毫升)中的溶液加入分子篩(200克)中，并在室溫攪拌該混合物24小時。然后減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜純化，用氯仿/乙酸乙酯(100∶5)作洗脫劑，得到油狀產(chǎn)物(29克，75％)。c)5-(2-氰基乙氧羰基)-1，6-二氫-2-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶。
將2-[(3，4-二氟苯基)亞甲基]-3-氧代-4-甲氧基丁酸2-氰基乙酯(29克，0.094摩爾)、半硫酸O-甲基異脲(21克，0.121毫摩爾，1.3當量)、二甲氨基吡啶(29.67克，0.243摩爾，2.5當量)在乙醇(400毫升)中的懸浮液在50-55℃攪拌6小時。從合并的濾液中蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷，10％-30％)純化，得到淡黃色油狀的5-(2-氰基乙氧羰基)-1，6-二氫-2-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(10.5克，31％)。1H-NMR分析表明其為胺/亞胺互變異構(gòu)體的混合物，并且該產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。d)5-(2-氰基乙氧羰基)-4-甲氧基甲基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。
在0℃，向充分攪拌著的5-(2-氰基乙氧羰基)-1，6-氫-2-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(10.5克，28.74毫摩爾)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(6.95克，34.49毫摩爾)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中加入粉末狀氯甲酸4-硝基苯酯(4.21克，34.49毫摩爾)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物12小時，然后蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(二氧化硅，二氯甲烷/己烷，20％-50％)純化，得到粘稠油狀的產(chǎn)物(6.5克，43％)。e)5-(2-氰基乙氧羰基)-4-甲氧基甲基-1，6-二氫-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶。
在室溫，向攪拌著的5-(2-氰基乙氧羰基)-4-甲氧基甲基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(6.5克，12.25毫摩爾)在二氯甲烷(150毫升)中的溶液中加入(R)-(+)-α-甲基芐胺(1.78克，14.7毫摩爾)，繼續(xù)攪拌12小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(二氧化硅，在己烷中的10-20％乙酸乙酯)分離。洗脫出的第一個主要產(chǎn)物是(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-4-甲氧基甲基-1，6-二氫-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(2.54克，44.5％)。[α]D＝+177.8(c＝9.2克，在100毫升氯仿中)；洗脫出的第二個主要產(chǎn)物是另一個非對映體，不對其進行分離。f)(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-1，6-二氫-2-甲氧基-4-乙基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶。
向攪拌著的(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-4-甲氧基甲基-1，6-二氫-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(2.80克，5.46毫摩爾)在甲苯(80毫升)中的溶液中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-十一-7-烯(0.250克，1.64毫摩爾)，并在75℃攪拌該混合物1小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式柱色譜純化，用3∶1乙酸乙酯/己烷作洗脫劑，得到粘稠油狀的(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-1，6-二氫-2-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(0.82克，40.5％)。g)(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-4-甲氧基甲基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。
在室溫，向充分攪拌著的(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-1，6-二氫-2-甲氧基4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(0.82克，2.24毫摩爾)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.329克，2.69毫摩爾)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中加入粉末狀的氯甲酸4-硝基苯酯(0.543克，2.69毫摩爾)。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/己烷(20％-50％)作洗脫劑，得到粘稠油狀的產(chǎn)物，為(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-4-甲氧基甲基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.80克，67％)；h)(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶。
將(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-4-甲氧基甲基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(0.44克，0.83毫摩爾)和3-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙胺(0.218克，0.996毫摩爾)在THF(15毫升)中的混合物在室溫攪拌12小時。將其冷卻至0℃，加入10％鹽酸水溶液(2毫升)，并攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物在二氧化硅上經(jīng)柱色譜純化，用氯仿/甲醇/2N氨的甲醇溶液(100/2/1)作洗脫劑，得到白色泡沫狀固體(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶(0.41克，83％)。i)6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氫-2-氧代嘧啶-5-甲酸。
在0℃，向攪拌著的(+)-5-(2-氰基乙氧羰基)-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶(0.34克，0.57毫摩爾)在丙酮(5毫升)中的溶液中滴加氫氧化鈉溶液(1N，1.71毫升)，繼續(xù)攪拌直至原料消失(1小時)。從混合物中減壓蒸發(fā)更多的丙酮，同時保持溫度為0℃，通過加入1N鹽酸調(diào)節(jié)殘余物的pH為7.0。過濾所形成的白色沉淀6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氫-2-氧代嘧啶-5-甲酸(0.30克，96％)并真空干燥。j)(+)-5-甲酰氨基-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶。
將(+)6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氫-2-氧代嘧啶-5-甲酸(0.30克，0.55毫摩爾)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.212克，1.1毫摩爾，2當量)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.134克，1.1毫摩爾，2當量)在無水二氯甲烷(20毫升)中的混合物在室溫攪拌2小時。向其中加入40％氨水(0.64克，10當量)，繼續(xù)攪拌12小時。該混合物用20毫升二氯甲烷稀釋，并飽和氯化銨水溶液(3×200毫升)洗滌。從干燥(硫酸鈉)的二氯甲烷溶液中蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜純化，用氯仿-甲醇-2M氨的甲醇溶液(100/2/1)作洗脫劑，得到白色粉末狀的所需產(chǎn)物(0.232克，78％)；通過用在乙醚中的1N鹽酸處理制備該化合物的鹽酸鹽；熔點95-97℃；[α]D＝+139(c＝2.1克，在100毫升氯仿中)。C27H34N6O4F2Cl2·2.2H2O的分析，計算值C，49.50；H，5.91；N，12.83。實測值C，49.50；H，5.89；N，12.43。實施例30(+)-5-甲氧羰基-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶。
將(+)-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-1，2，3，6-四氫-2-氧代嘧啶-5-甲酸(0.30克，0.55毫摩爾)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.212克，1.1毫摩爾，2當量)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.134克，1.1毫摩爾，2當量)在甲醇(20毫升)中的混合物在室溫攪拌20小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在20毫升二氯甲烷中，用飽和氯化銨水溶液(3×200毫升)洗滌。從干燥(硫酸鈉)的二氯甲烷溶液中蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜純化，用氯仿-甲醇-2M氨的甲醇溶液(100/2/1)作洗脫劑，得到白色粉末狀的所需產(chǎn)物(278毫克，91％)；通過用在乙醚中的1N鹽酸處理制備該化合物的鹽酸鹽；熔點180-184℃；[α]D＝+122(c＝1.25克，在100毫升甲醇中)。C28H35N505F2C12·1.0H2O的分析，計算值C，51.86；H，5.75；N，10.80。實測值C，52.14；H，5.72；N，10.53。實施例31(+)-1，2，3，6-四氫-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)-(2-氧代)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基嘧啶二鹽酸鹽。a)2-[(3，4-二氟苯基)亞甲基]-3-氧代-4-甲氧基丁酸甲酯。
將4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(84.32克，0.577摩爾)、3，4-二氟苯甲醛(82克，0.577毫摩爾)和乙酸哌啶翁(5.86克，0.068摩爾)在苯(1.5升)中的溶液加入分子篩(400克)中，并在室溫攪拌該混合物48小時。過濾除去分子篩，從濾液中減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜純化，用氯仿/乙酸乙酯(100∶3)作洗脫劑，得到油狀產(chǎn)物(67克，47％)。b)5-甲氧羰基-1，6-二氫-2-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶。
將2-[(3，4-二氟苯基)亞甲基]-3-氧代-4-甲氧基丁酸甲酯(7.50克，27.75毫摩爾)、半硫酸O-甲基異脲(7.17克，41.63毫摩爾，1.5當量)、碳酸氫鈉(6.99克，83.25毫摩爾，3當量)在乙醇(400毫升)中的懸浮液在50-55℃攪拌6小時。從合并的濾液中蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷，10％-30％)純化，得到淡黃色油狀5-甲氧羰基-1，6-二氫-2-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(4.3克，47％)。1H-NMR分析表明其為胺/亞胺互變異構(gòu)體的混合物，并且該產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。c)5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。
在0℃，向充分攪拌著的5-甲氧羰基-1，6-二氫-2-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(4.3克，13.18毫摩爾)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(2.09克，17.13毫摩爾)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中加入粉末狀氯甲酸4-硝基苯酯(3.45克，17.13毫摩爾)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物12小時，過濾除去所形成的沉淀。從濾液中蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(二氧化硅，二氯甲烷/己烷，20％-50％)純化，得到粘稠油狀的產(chǎn)物(3.85克，59％)。d)5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1，6-二氫-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶。
在室溫，向攪拌著的5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(3.82克，7.77毫摩爾)在THF(140毫升)中的溶液中加入(R)-(+)-α-甲基芐胺(1.13克，9.33毫摩爾，1.2當量)，繼續(xù)攪拌12小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(二氧化硅，在己烷中的10-20％乙酸乙酯)分離。洗脫出的第一個主要產(chǎn)物是(+)-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1，6-二氫-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(1.74克，44.5％)。[α]D＝+205.5(c＝5.1克，在100毫升氯仿中)；洗脫出的第二個主要產(chǎn)物是另一個非對映體，不對其進行分離。e)(+)-5-甲氧羰基-1，6-二氫-2-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶。
向攪拌著的(+)-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1，6-二氫-1-{N-[(2-苯基)乙基]}甲酰氨基-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(1.74克，3.67毫摩爾)在甲苯(40毫升)中的溶液中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-十一-7-烯(0.250克，1.64毫摩爾)，并在70-80℃攪拌該混合物1.5小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式柱色譜純化，用9∶1氯仿/乙酸乙酯作洗脫劑，得到粘稠油狀的(+)-5-甲氧羰基-1，6-二氫-2-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(1.11克，92.5％)。f)(+)-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。
在室溫，向充分攪拌著的(+)-5-甲氧羰基-1，6-二氫-2-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(1.11克，3.4毫摩爾)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.54克，4.42毫摩爾)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中加入粉末狀的氯甲酸4-硝基苯酯(0.891克，4.42毫摩爾)。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜純化，用氯仿/乙酸乙酯(20％-50％)作洗脫劑，得到粘稠油狀的產(chǎn)物，為(+)-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(1.30克，78％)。[α]D＝+262.2(c＝2.3克，在100毫升氯仿中)。g)(+)-1，2，3，6-四氫-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)-(2-羥基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基嘧啶。
將(+)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基嘧啶(0.450克，0.91毫摩爾)、3-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]-2-羥基丙胺(0.280克，1.19毫摩爾)在四氫呋喃(100毫升)中的溶液在室溫攪拌24小時。加入2毫升6N鹽酸后再攪拌反應(yīng)混合物1小時。減壓蒸發(fā)溶劑，通過用10％氫氧化鉀水溶液處理將殘余物堿化，用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并的提取液用碳酸鉀干燥，蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式色譜(二氯甲烷∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液，90∶8∶4)純化，得到0.514克(98％)漿狀產(chǎn)物。h)(+)-1，2，3，6-四氫-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)-(2-氧代)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基嘧啶二鹽酸鹽。
在-78℃，向攪拌著的DMSO(0.174克，2.23毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中加入在二氯甲烷(5毫升)中的草酰氯(0.135克，1.07毫摩爾)，并攪拌該混合物3分鐘。向其中加入(+)-1，2，3，6-四氫-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)-(2-羥基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基嘧啶(0.51克，0.889毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液，繼續(xù)攪拌15分鐘。將其溫?zé)嶂潦覝兀尤?毫升水。通過加入1N氫氧化鈉將混合物的pH調(diào)節(jié)為10-11，分離二氯甲烷層。水層用更多的二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并的二氯甲烷提取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)閃式色譜(二氯甲烷∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液，90∶8∶4)純化，得到0.32克(63％)漿狀產(chǎn)物。[α]D＝+122(c＝0.55克，在100毫升氯仿中)；C29H33N5O6F2Cl2·2.5H2O的分析，計算值C，48.77；H，5.55；N，10.16。實測值C，48.71；H，5.72；N，9.87。實施例32和實施例33(+)-1，2，3，6-四氫-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)-(2-肟基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基嘧啶二鹽酸鹽的順式和反式異構(gòu)體將(+)-1，2，3，6-四氫-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)-(2-氧代)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基嘧啶(0.14克，0.22毫摩爾)、羥胺鹽酸鹽(19.6毫克，0.28毫摩爾)和乙酸鈉(74.8毫克，0.55毫摩爾)在甲醇(5毫升)中的溶液在室溫攪拌24小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物與二氯甲烷(30毫升)混合，用水洗滌。將二氯甲烷溶液干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜(二氯甲烷∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液，90∶8∶4)純化。洗脫出的第一個產(chǎn)物是實施例32的與肟羥基和哌啶對應(yīng)的順式異構(gòu)體(30毫克)；[α]D＝+94.1(c＝0.528克，在100毫升氯仿中)；通過用在乙醚中的1N鹽酸處理制備其鹽酸鹽；熔點90-92℃；C28H34N6O6F2Cl2·1.5H2O·0.6CH2Cl2的分析，計算值C，47.65；H，5.35；N，11.26。實測值C，47.64；H，5.56；N，11.36。洗脫出的第二個產(chǎn)物是實施例33的與肟羥基和哌啶對應(yīng)的反式異構(gòu)體(70毫克)；[α]D＝+104(c＝0.3克，在100毫升氯仿中)；通過用在乙醚中的1N鹽酸處理制備其鹽酸鹽；熔點103-105℃；C28H34N606F2Cl2·2.2H2O·0.22CH2Cl2的分析，計算值C，47.74；H，5.51；N，11.84。實測值C，48.01；H，5.72；N，11.57。實施例34(+)-1，2，3，6-四氫-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)-(2-甲氧亞氨基(methoximino))丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基嘧啶二鹽酸鹽將(+)-1，2，3，6-四氫-1-{N-[3-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)-(2-氧代)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基甲基嘧啶(30毫克，0.047毫摩爾)、O-甲氧基胺鹽酸鹽(7.78毫克，0.093毫摩爾)和乙酸鈉(32毫克，0.24毫摩爾)在甲醇(5毫升)中的溶液在室溫攪拌24小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物與二氯甲烷(30毫升)混合，用水洗滌。將二氯甲烷溶液干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜(二氯甲烷∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液，90∶8∶4)純化。通過該純化步驟只檢測到一個異構(gòu)體產(chǎn)物(20毫克，71％)；[α]D＝+98(c＝0.4克，在100毫升氯仿中)；通過用在乙醚中的1N鹽酸處理制備其鹽酸鹽；熔點109-112℃；C29H36N6O6F2Cl2·2.3H2O·0.46CH2Cl2的分析，計算值C，46.93；H，5.55；N，11.15。實測值C，47.08；H，5.66；N，10.88。實施例35(±)-1，2，3，6-四氫-1-{N-[3-(4-(2-甲酰氨基苯基)-哌嗪-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-乙酰基-2-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)-4-甲基嘧啶二鹽酸鹽a)3-{(3，4，5-三氟苯基)亞甲基}-2，4-戊二酮。
將3，4，5-三氟苯甲醛(4.2克，26.2毫摩爾)、2，4-戊二酮(2.62克，26.2毫摩爾)、哌啶(0.430克，5毫摩爾)在苯(150毫升)中的混合物攪拌并用迪安-斯榻克分水器回流8小時。蒸發(fā)苯，得到黃色油狀產(chǎn)物，即2-{(3，4，5-三氟苯基)亞甲基}-2，4-戊二酮，該產(chǎn)物不需進一步純化即用于下一步驟。b)6-(3，4，5-三氟苯基)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-乙?；?4-甲基嘧啶。
將2-{(3，4，5-三氟苯基)亞甲基}-2，4-戊二酮(26.2毫摩爾)、硫酸氫O-甲基異脲(3.22克，39.3毫摩爾)和碳酸氫鈉(6.6克，78.6毫摩爾)在乙醇(400毫升)中的混合物在95-100℃攪拌加熱6小時。將該混合物過濾，固體殘余物用乙醇(100毫升)洗滌。從合并的濾液中蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)閃式柱色譜純化，用10％-25％乙酸乙酯的己烷溶液作梯度洗脫劑，得到油狀產(chǎn)物(2.80克，36％)。c)6-(3，4，5-三氟苯基)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-乙?；?4-甲基-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。
在0-5℃，向6-(3，4，5-三氟苯基)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-乙?；?4-甲基嘧啶(2.8克，9.38毫摩爾)和吡啶(10毫升)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(1.886克，9.38毫摩爾)，并使該混合物溫?zé)嶂潦覝亍?2小時后蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)閃式柱色譜(二氧化硅，二氯甲烷/乙酸乙酯10％-15％)純化，得到白色粉末狀產(chǎn)物(4.0克，92％)。d)6-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，3，6-四氫-2-氧代-5-乙?；?4-甲基-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。
在0-5℃，向充分攪拌著的6-(3，4，5-三氟苯基)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-乙?；?4-甲基-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(4.0克，8.63毫摩爾)在THF(100毫升)中的溶液中加入6N鹽酸水溶液(4毫升)，使該混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，蒸發(fā)溶劑，并將產(chǎn)物真空干燥。所得產(chǎn)物為純的單一成分，并且不需要進一步純化(3.88g，100％)。e)(±)-1，2，3，6-四氫-1-{N-[3-(4-(2-甲酰氨基苯基)哌嗪-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-乙酰基-2-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)-4-甲基嘧啶二鹽酸鹽。
將6-(3，4，5-二氟苯基)-1，2，3，6-四氫-2-氧代-5-乙?；?4-甲基-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(44.9毫克，0.1毫摩爾)和3-[4-(2-甲酰氨基苯基)-哌嗪-1-基]丙胺(26.2毫克，0.1毫摩爾)在THF(10毫升)中的混合物在室溫攪拌10小時，并蒸發(fā)溶劑。將其再溶解于二氯甲烷(10毫升)中，用冰冷卻的0.5N氫氧化鈉(2×5毫升)洗滌，干燥并蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)制備薄層色譜純化，用氯仿∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液(100/2/1)作洗脫劑，得到白色粉末狀產(chǎn)物(60毫克，93％)；通過用在乙醚中的1N鹽酸處理制備其鹽酸鹽，得到二鹽酸鹽產(chǎn)物。C28H33N6O4Cl2F3.0.4H2O的分析，計算值C，51.52；H，5.22；N，12.88。實測值C，51.70；H，5.25；N，12.53。實施例361，2，3，6-四氫-1-{N-[3-(4-(4-氟苯甲酰)-哌啶-1-基)乙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶鹽酸鹽。a)6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氫-2-氧代-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基嘧啶。
在室溫，向充分攪拌著的6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基嘧啶(10克)在THF(200毫升)中的溶液中加入6N鹽酸水溶液(10毫升)，繼續(xù)攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物真空干燥，得到白色粉末狀產(chǎn)物(9.7克，100％)；熔點185-186℃。b)6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氫-2-氧代-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(2-溴乙氨基羰基)嘧啶。
將6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氫-2-氧代-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基嘧啶(0.5克，1.118毫摩爾)、2-溴乙胺氫溴酸鹽(0.458克，2.237毫摩爾)和碳酸鉀(2.0克)在THF/水(50毫升/5毫升)中的混合物在室溫攪拌1小時。然后減壓蒸發(fā)大多數(shù)溶劑。殘余物在二氯甲烷和水(100毫升和100毫升)之間分配。分離二氯甲烷層，用冰冷卻的0.5N氫氧化鈉(2×50毫升)洗滌，并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，得到白色粉末狀單一的產(chǎn)物(0.48克，100％)；熔點159-160℃。c)1，2，3，6-四氫-1-{N-[2-(4-(4-氟苯甲酰)-哌啶-1-基)乙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶鹽酸鹽。
將6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氫-2-氧代-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(2-溴乙氨基羰基)嘧啶(43毫克，0.1毫摩爾)、4-(4-氟苯甲?；?-哌啶對甲苯磺酸酯(57毫克，0.15毫摩爾)、碳酸鉀(300毫克)和碘化鉀(30毫克)在THF(10毫升)中的混合物在室溫攪拌20小時。過濾除去固體物質(zhì)，蒸發(fā)濾液中的溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)制備薄層色譜純化，用氯仿∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液(100/2/1)作洗脫劑，得到粘稠油狀的產(chǎn)物，通過用在乙醚中的1N鹽酸處理將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽；熔點159-160℃；C29H29N4O5F3.1HCl.0.8Et2O的分析，計算值C，57.27；H，5.85；N，8.56。實測值C，57.31；H，5.75；N，8.79。實施例371，2，3，6-四氫-1-{N-[3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶鹽酸鹽。a)6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氫-2-氧代-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(3-溴丙氨基羰基)嘧啶。
將6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氫-2-氧代-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基嘧啶(1.0克，2.237毫摩爾)、3-溴丙胺氫溴酸鹽(0.979克，4.474毫摩爾)和碳酸鉀(4.0克)在THF/水(100毫升/10毫升)中的混合物在室溫攪拌1小時。然后減壓蒸發(fā)大多數(shù)溶劑。殘余物在二氯甲烷和水(100毫升和100毫升)之間分配。分離二氯甲烷層，用冰冷卻的0.5N氫氧化鈉(2×50毫升)洗滌，并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，得到白色粉末狀單-的產(chǎn)物(0.98克，100％)，并進行1H-NMR測定。b)1，2，3，6-四氫-1-{N-[3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶鹽酸鹽。
將6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氫-2-氧代-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(3-溴丙氨基羰基)嘧啶(44.6毫克，0.1毫摩爾)、4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶(28.7毫克，0.15毫摩爾)、碳酸鉀(300毫克)和碘化鉀(30毫克)在THF(10毫升)中的混合物在室溫攪拌20小時。過濾除去固體物質(zhì)，蒸發(fā)濾液中的溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)制備薄層色譜純化，用氯仿∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液(100/2/1)作洗脫劑，得到粘稠油狀的產(chǎn)物，通過用在乙醚中的1N鹽酸處理將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽；熔點160-164℃；C29H29N4O5F3.1HCl.0.8Et2O的分析，計算值C，57.27；H，5.85；N，8.56。實測值C，57.31；H，5.75；N，8.79。實施例38a)(-)-5-(芐氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-甲氧羰基]嘧啶。
在室溫，向充分攪拌著的(-)-5-(芐氧羰基)-1，6-二氫-2-甲氧基-4-乙基-6-(3，4-二氟苯基)嘧啶(0.6克，1.5毫摩爾)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.32克，2.66毫摩爾)在二氯甲烷(6毫升)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(0.2毫升，2.66毫摩爾)。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜純化，用3∶1的石油醚/乙酸乙酯作洗脫劑，得到0.45克(產(chǎn)率78％)無色油狀的(-)-5-(芐氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-甲氧羰基]嘧啶。b)(-)-1，2，3，6-四氫-4-乙基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-1-[甲氧羰基]嘧啶-5-甲酸。
向(-)-5-(芐氧羰基)-4-乙基-1，6-二氫-2-甲氧基-6-(3，4-二氟苯基)-1-甲氧羰基]嘧啶(0.45克，1.18毫摩爾)在20毫升甲醇中的溶液中加入0.05克10％披鈀碳，并在100psi將所得懸浮液氫化12小時。然后將催化劑通過硅藻土墊過濾，用甲醇徹底洗滌。收集所有的甲醇洗液，真空除去溶劑，得到0.42克(產(chǎn)率99％)(-)-1，2，3，6-四氫-4-乙基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-1-[甲氧羰基]嘧啶-5-甲酸，為白色固體，該產(chǎn)物不需進一步純化即用于下一步反應(yīng)。c)(-)-1，2，3，6-四氫-5-{N-[3-(4-甲氧羰基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-1-甲氧羰基-4-乙基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶。
向(-)-1，2，3，6-四氫-4-乙基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-1-[甲氧羰基]嘧啶-5-甲酸(1.18毫摩爾，0.4克)和3-[4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙胺(1.23毫摩爾，0.34克)在20毫升二氯甲烷中的溶液中加入4-(N，N-二甲氨基)吡啶(1.16毫摩爾，0.15克)，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(1.84毫摩爾，0.54克)，并在室溫和氬氣氛下攪拌所得溶液2天。然后將該溶液轉(zhuǎn)入分液漏斗中，用二氯甲烷萃取，用飽和氯化銨溶液(2×20毫升)洗滌，然后用鹽水(20毫升)洗滌。分離有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到米色固體。將其在硅膠上經(jīng)柱色譜純化，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液作洗脫劑，得到白色固體狀的(-)-1，2，3，6-四氫-5-{N-[3-(4-甲氧羰基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-1-甲氧羰基-4-乙基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶(0.55克，產(chǎn)率79％)。熔點53-55℃；[α]D＝-48.5(c＝0.43，氯仿)。對其鹽酸鹽進行測定。C31H37N4O6F2Cl·0.4CHCl3的分析，計算值C，55.23；H，5.52；N，8.20。實測值C，55.29；H，5.35；N，7.99。實施例39(+)-1-3-{[4-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氧代-1，2，5，7-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]嘧啶-3-羰基]氨基}-丙基-4-苯基哌啶-5-甲酸甲酯。a)(+)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-2-氧代-5-甲氧羰基-4-溴甲基-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。
在0℃，向充分攪拌著的(+)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(1.5毫摩爾，0.66克)在5毫升氯仿中的溶液中加入溴(1.5毫摩爾，0.09毫升)在3毫升氯仿中的溶液，使該溶液用1.5小時溫?zé)嶂潦覝?。真空除去溶劑，將殘余物再溶解于氯?20毫升)中，并用鹽水洗滌。分離有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并真空除去溶劑，得到0.81克黃色泡沫狀的(+)-6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氫-2-氧代-5-甲氧羰基-4-溴甲基-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶。該產(chǎn)物不需純化即用下一步驟。b)(+)-4-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氧代-1，2，4，5，6，7-六氫-環(huán)戊二烯并嘧啶3-甲酸-4-硝基苯酯。
將(+)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-2-氧代-5-甲氧羰基-4-溴甲基-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶(1.5毫摩爾，0.81克)在油浴(浴溫130℃)中加熱3小時。如此得到的棕色殘余物用氯仿洗滌，得到淡棕色固體狀的(+)-4-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氧代-1，2，4，5，6，7-六氫-環(huán)戊二烯并嘧啶3-甲酸-4-硝基苯酯，該產(chǎn)物不需進一步純化即用于下一步驟(粗產(chǎn)物重量0.51克)。c)(+)-1-3-{[4-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氧代-1，2，5，7-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]嘧啶-3-羰基]氨基}-丙基-4-苯基哌啶-5-甲酸甲酯。
將(+)-4-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氧代-1，2，4，5，6，7-六氫-環(huán)戊二烯并嘧啶3-甲酸-4-硝基苯酯(0.30毫摩爾，0.13克)和3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙胺(0.32毫摩爾，0.09克)在10毫升無水THF中的溶液在室溫攪拌過夜。真空除去溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(二氯甲烷，然后是9∶1二氯甲烷/甲醇)純化，得到(+)-1-3-{[4-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氧代-1，2，5，7-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]嘧啶-3-羰基]氨基}-丙基-4-苯基哌啶-5-甲酸甲酯，為淡黃色固體(0.12克，70％)。[α]D＝128.1(c＝0.525，氯仿)。對其鹽酸鹽進行測定。熔點142-145℃；C29H31N4O6F2Cl·0.23CHCl3的分析，計算值C，55.55；H，4.98；N，8.87。實測值C，55.25；H，5.03；N，8.52。實施例40(-)-1-3-{[4-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氧代-1，2，5，7-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]嘧啶-3-羰基]氨基}-丙基-4-苯基哌啶-5-甲酸甲酯。
采用類似的方法，由(-)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-[(4-硝基苯氧基)羰基]嘧啶開始，制備(-)-1-3-{[4-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氧代-1，2，5，7-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]嘧啶-3-羰基]氨基}-丙基-4-苯基哌啶-5-甲酸甲酯(總產(chǎn)率27％)。熔點162-165℃。[α]D＝-121.3(c＝0.52，氯仿)。實施例41(+)-1，2，3，6-四氫-1-{N-[4-(2-甲酰氨基苯基)哌嗪-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶。a)1-(2-甲酰氨基苯基)哌嗪。
向在圓底燒瓶中的1-(2-氰基苯基)哌嗪(1.5克，8.0毫摩爾)中加入濃硫酸(15毫升)，并在室溫攪拌所得漿料48小時。將反應(yīng)混合物非常緩慢地倒入碎冰中，然后用50％氫氧化鈉溶液將其堿化(pH9)。水層用乙酸乙酯萃取幾次，用碳酸鉀干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。得到米色固體狀的1-(2-甲酰氨基苯基)哌嗪(1.2克，73％)。該產(chǎn)物不需進一步純化即用下一步驟。質(zhì)譜206(M+1，100％)；對其鹽酸鹽進行燃燒分析。C11H17N3OCl·0.3CHCl3的分析，計算值C，43.23；H，5.55；N，13.30。實測值C，43.58；H，5.70；N，12.79。b)(+)-1，2，3，6-四氫-1-{N-[4-(2-甲酰氨基苯基)哌嗪-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶。
向(+)-6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氫-2-氧代-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(3-溴丙氨基羰基)嘧啶(0.435克，1.0毫摩爾)和1-(2-甲酰氨基苯基)哌嗪(0.4克，2.0毫摩爾)在25毫升無水丙酮中的溶液中加入碳酸鉀粉末(0.69克，5.0毫摩爾)和碘化鉀(0.17克，1.0毫摩爾)，并將所得懸浮液加熱回流10小時。TLC分析表明產(chǎn)物完全形成(Rf＝0.4，3∶0.5乙酸乙酯/甲醇)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在水(10毫升)中。水層用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取，分離的有機提取液用硫酸鈉干燥，并真空除去溶劑。如此得到的殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯/甲醇(5∶1)作洗脫劑。得到淡黃色粉末狀的(+)-1，2，3，6-四氫-1-{N-[4-(2-甲酰氨基苯基)哌嗪-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶(0.48克，產(chǎn)率84％)。對其二鹽酸鹽進行產(chǎn)物分析。熔點190-193℃；[α]D＝98.8(c＝0.31，甲醇)。C28H34N6F2O5Cl2.0.35EtOAc的分析，計算值C，52.16；H，5.50；N，12.46。實測值C，51.84；H，5.67；N，12.05。實施例421，2，3，6-四氫-1-{N-[4-(N-苯并咪唑基)哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶。
向6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氫-2-氧代-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(3-溴丙氨基羰基)嘧啶(43毫克，0.1毫摩爾)在10毫升無水丙酮中的溶液中加入4-(N-苯并咪唑基)-哌啶(32.6毫克，0.15毫摩爾)，然后加入碳酸氫鈉(41毫克，0.3毫摩爾)和碘化鉀(16毫克，0.1毫摩爾)。將所得懸浮液加熱回流10小時，然后冷卻至室溫。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式柱色譜純化，用乙酸乙酯、然后用10％甲醇的乙酸乙酯溶液作洗脫劑，得到油狀的1，2，3，6-四氫-1-{N-[4-(N-苯并咪唑基)哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶(15毫克，產(chǎn)率26％)。然后將如此得到的產(chǎn)物溶解在2毫升氯仿中，并在室溫加入在乙醚中的0.5毫升鹽酸(1M)。真空除去溶劑，對其鹽酸鹽進行燃燒分析。熔點168-172℃。C29H33N6F2O5Cl.0.75CHCl3的分析，計算值C，50.43；H，4.90；N，11.86。實測值C，50.84；H，5.44；N，11.46。實施例43(-)-6-(苯并[1，2，5]噁二唑-5-基)-1-甲酰氨基-4-乙基-5-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶。a)5-甲基苯并furoxan。
將4-甲基-2-硝基苯胺(100克，0.650摩爾)懸浮在飽和氫氧化鈉的乙醇溶液(1.50升)中。在冷卻(5℃)下向該懸浮液中加入市售次氯酸鈉水溶液，直至紅色消失。將所形成的松散的黃色沉淀過濾，用冷水洗滌，并從乙醇中重結(jié)晶，得到灰白色固體狀的5-甲基苯并furoxan(88.2克，產(chǎn)率89％)。b)5-甲基苯并呋咱。
向在回流乙醇(75毫升)中的5-甲基苯并furoxan(88.2克，0.59摩爾)中滴加P(OEt)3(150毫升)。添加完成后，再回流1小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并將殘余物與水(200毫升)一起振搖，在0-5℃放置過夜。將所得棕色固體過濾，用水洗滌，并在硅膠上進行色譜純化，得到白色針狀5-甲基苯并呋咱(70克，87％)。c)5-二溴甲基苯并呋咱。
在無水條件下，將5-甲基苯并呋咱(70克，0.52摩爾)、NBS(325克)和過氧化苯甲酰(0.5克)在四氯化碳(1.5升)中攪拌回流除去水份2天。反應(yīng)混合物用水(2×0.5升)，鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)色譜(己烷/乙酸乙酯＝150/1)純化，得到122克(80％)標題化合物，為粉色固體。還分離出5-三溴甲基苯并呋咱(17克，9％)，為粉色固體。d)5-甲酰苯并呋咱。
向5-二溴甲基苯并呋咱(122克，418毫摩爾)在乙醇(1升)中的回流混合物中加入在2升水中的硝酸銀(163克)。當加完時，繼續(xù)回流2小時。將該混合物冷卻，經(jīng)過濾除去所形成的溴化銀。將所得溶液濃縮至小體積，用甲苯(10×300毫升)萃取。濃縮提取液，所收集的殘余物在硅膠(3公斤)上進行色譜(乙酸乙酯/己烷＝8/1000)純化，得到48.2克白色固體狀標題化合物(78％)。e)3-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-2-丙酰丙烯酸2-氰基乙酯。
將5-甲酰苯并呋咱(25.0克，168.8毫摩爾)、3-氧代戊酸2-氰基乙酯(31.4克，203毫摩爾)、乙酸哌啶鎓(1.22克，8.40毫摩爾)在苯(1.5升)中的混合物用迪安-斯榻克分水器回流24小時。蒸發(fā)苯，殘余物在硅膠(200克)上經(jīng)色譜(乙酸乙酯/氯仿＝5/100)純化，得到橙色油狀標題化合物(32.36，產(chǎn)率62.1％)。f)6-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-乙基-2-甲氧基-1，6-二氫嘧啶-5-甲酸2-氰基乙酯。
將3-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-2-丙酰丙烯酸2-氰基乙酯(19克，63.48毫摩爾)、硫酸氫O-甲基異脲(15.3克，88.9毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(21.3克，175毫摩爾)在THF(200毫升)中的混合物在65℃攪拌6小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠(約300克)上經(jīng)色譜(己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化，得到8克橙色油狀固體的標題化合物。重復(fù)該反應(yīng)多次，使產(chǎn)率為5％-38％。g)6-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-乙基-2-甲氧基-6H-嘧啶-1，5-二甲酸5-(2-氰基乙基)酯1-(4-硝基苯基)酯。
在0℃，向6-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-乙基-2-甲氧基-1，6-二氫嘧啶-5-甲酸2-氰基乙酯(3.62克，10.19毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(1.49克，12.2毫摩爾)在二氯甲烷(75毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(2.46克，12.22毫摩爾)。使反應(yīng)混合物緩緩溫?zé)嶂潦覝兀溟g攪拌20小時。然后蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)閃式柱色譜(約60克二氧化硅，氯仿/乙酸乙酯＝100/3)純化，得到黃色固體狀標題化合物(1.96克，產(chǎn)率37％)。h)6-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-乙基-2-甲氧基-1-(1-苯基-乙基氨基甲?；?-1，6-二氫嘧啶-5-甲酸2-氰基乙酯。
將6-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-乙基-2-甲氧基-6H-嘧啶-1，5-二甲酸5-(2-氰基乙基)酯1-(4-硝基苯基)酯(2.2克，4.22毫摩爾)和(R)-(+)-α-甲基芐胺(1.36毫升，10.6毫摩爾)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液在室溫攪拌10小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠(100克)上經(jīng)色譜(氯仿/乙酸乙酯＝30/1)純化，得到標題化合物的兩種非對映體(總共1.03克，49％)。i)6-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-乙基-2-甲氧基-1，6-二氫嘧啶-5-甲酸(-)-2-氰基乙酯。
將6-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-乙基-2-甲氧基-1-(1-苯基-乙基氨基甲?；?-1，6-二氫嘧啶-5-甲酸(-)-2-氰基乙酯(557毫克，1.11毫摩爾)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-十一-7-烯(82.5毫升，0.55毫摩爾)在苯(15毫升)中的混合物在50℃攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠(約30克)上經(jīng)色譜(氯仿/乙酸乙酯/2N氨的甲醇溶液＝40/10/1)純化，得到黃色固體狀的標題化合物(270毫克，產(chǎn)率68.5％)。未觀察到該化合物的旋光性。j)(-)-6-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-乙基-2-甲氧基-6H-嘧啶-1，5-二甲酸5-(2-氰基乙基)酯1-(4-硝基苯基)酯。
在0℃，向6-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-乙基-2-甲氧基-1，6-二氫嘧啶-5-甲酸(-)-2-氰基乙酯(220毫克，0.62毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(99毫克，0.81毫摩爾)在二氯甲烷(12毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(164毫克，0.81毫摩爾)。將反應(yīng)混合物緩緩地溫?zé)嶂潦覝?，其間攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)閃式柱色譜(約30克二氧化硅，氯仿/乙酸乙酯＝38/1)純化，得到黃色固體狀的標題化合物(301毫克，產(chǎn)率93％)。k)(-)-6-(苯并[1，2，5]噁二唑-5-基)-1-甲酰氨基-4-乙基-5-{N-[3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]}甲酰氨基-2-氧代-1，6-二氫嘧啶。
在室溫，向在無水THF(10毫升)中的(-)-6-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-乙基-2-甲氧基-6H-嘧啶-1，5-二甲酸5-(2-氰基乙基)酯1-(4-硝基苯基)酯(100毫克，0.19毫摩爾)中通入氨氣。將其在室溫攪拌14小時。反應(yīng)混合物的TLC和1HNMR分析表明反應(yīng)完全。在室溫加入氫氧化鈉(1N，3毫升)。攪拌6小時后，加入鹽酸溶液(6N，4毫升)。在室溫攪拌14小時。蒸發(fā)溶劑得到白色固體，該產(chǎn)物直接用于下一步驟。
將上述步驟中的粗產(chǎn)物、4-二甲氨基吡啶(61毫克，0.5毫摩爾)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(96毫克，0.5毫摩爾)在二氯甲烷(15毫升)中的混合物在室溫攪拌4小時。加入1-(3-氨基丙基)-4-苯基哌啶-4-甲酸甲酯(140毫克，0.5毫摩爾)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物16小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠(5克)上經(jīng)色譜(氯仿/甲醇/2N氨MeH＝250/2/1)純化，得到白色固體狀標題化合物(10.8毫克，三步的產(chǎn)率為10％)。[α]D＝-303.9。用在乙醚中的鹽酸制備標題化合物的鹽酸鹽。鹽的熔點為140-143℃。C30H35N7O6+1.0HCl+0.6乙醚的分析，計算值C，58.03％；H，6.31％；N，14.62％。實測值C，58.07％；H，6.08％；N，14.66％。實施例446-(3，4-二氟苯基)-1-[3-(3′，6′-二氫-[2，4′]聯(lián)吡啶-1′-基)-丙基氨基甲?；鵠-4-甲基-5-甲氧羰基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶鹽酸鹽。a)溴化1-(3-氨基丙基)-4-[吡啶-2-基]吡啶鎓氫溴酸鹽。
將2，4′-聯(lián)吡啶(5.0克，32.0毫摩爾)和3-溴丙胺氫溴酸鹽(7.0克，32.0毫摩爾)在DMF(50.0毫升)和乙腈(50.0毫升)中的溶液在90-95℃加熱1小時。冷卻后，濾出白色固體，用乙醚洗滌，并干燥。將母液濃縮，以除去乙醚，然后加熱至90-95℃，保持4小時。蒸發(fā)溶劑，白色殘余物與乙醚(100.0毫升)一起研制，并過濾。鹽的總重量為11.6克(97％)。b)3-(3′，6′-二氫-2′-H-[2，4′]聯(lián)吡啶-1′-基)丙胺。
向溴化1-(3-氨基丙基)-4-[吡啶-2-基]吡啶鎓氫溴酸鹽(0.66克，1.75毫摩爾)在20.0毫升甲醇中的溶液中分小份加入硼氫化鈉(0.101克，2.62毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后用6M鹽酸終止反應(yīng)。將溶液濃縮至20.0毫升，用50％氫氧化鈉溶液將其堿化至pH12。用氯仿(5×30.0毫升)萃取，用硫酸鎂干燥，并除去溶劑，得到油狀的3-(3′，6′-二氫-2′-H-[2，4′]聯(lián)吡啶-1′-基)丙胺(0.37克，產(chǎn)率96％)。該產(chǎn)物不需純化立即用于下一步驟。c)6-(3，4-二氟苯基)-1-[3-(3′，6′-二氫-[2，4′]聯(lián)吡啶-1′-基)-丙基氨基甲?；鵠-4-甲基-5-甲氧羰基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶鹽酸鹽。
將6-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-5-甲氧羰基-1-(4-硝基苯氧基)羰基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶(20毫克，0.045毫摩爾)和3-(3′，6′-二氫-2′-H-[2，4′]聯(lián)吡啶-1′-基)丙胺(9.7毫克，0.045毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液在室溫攪拌3天。真空除去溶劑。殘余物經(jīng)制備薄層色譜(氯仿/甲醇＝100/15)分離，得到黃色固體狀的標題化合物(21mg，89％)。用在乙醚中的鹽酸制備其鹽酸鹽。鹽的熔點242-244℃；C27H29N5O4F2+2.0HCl+1.05氯仿+1.05乙醚的分析，計算值C，48.32％；H，5.35％；N，8.74％。實測值C，48.10％；H，5.13％；N，8.72％。實施例456-(3，4-二氟苯基)-1-(3-咪唑-1-基丙基氨基甲酰基)-4-甲基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶-5-甲酸甲酯。
將6-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-5-甲氧羰基-1-(4-硝基苯氧基)羰基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶(100毫克，0.22毫摩爾)和1-(3-氨基丙基)咪唑(40毫升，0.34毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液在室溫攪拌3小時。真空除去溶劑。殘余物經(jīng)制備薄層色譜(氯仿/甲醇＝100/15)分離，得到白色固體狀的標題化合物(80毫克，產(chǎn)率84％)。用在乙醚中的鹽酸制備標題化合物的鹽酸鹽。C20H21N5O4F2+0.3H2O的分析，計算值C，54.74％；H，4.99％；N，15.89％。實測值C，54.92％；H，4.65％；N，15.77％。鹽的熔點221-224℃。實施例466-(3，4-二氟苯基)-1-{N-[3-(2-苯基咪唑-1-基)丙基]}甲酰氨基-4-甲基-5-甲氧羰基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶鹽酸鹽。
將6-(3，4-二氟苯基)-1，2，3，6-四氫-2-氧代-5-甲氧羰基-4-甲基-1-(3-溴并氨基羰基)嘧啶(100毫克，0.22毫摩爾)、2-苯基咪唑(32.3毫克，0.22毫摩爾)和CsCO3(358毫克，1.1毫摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物在室溫攪拌2天。濾出固體。濃縮溶液，經(jīng)制備薄層色譜(乙酸乙酯/己烷＝3/1)分離，得到白色油狀的標題化合物(41毫克，產(chǎn)率37％)。用在乙醚中的鹽酸制備標題化合物的鹽酸鹽。鹽的熔點278-282℃。C26H25N5O4F2+2.0HCl+0.25H2O的分析，計算值C，52.23％；H，4.60％；N，11.60％。實測值C，52.21％；H，4.69％；N，11.11％。實施例47和實施例48(+)-和(-)-3，6-二氫-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)-4-甲基嘧啶二鹽酸鹽。a)2-乙酰-3-(3，4，5-三氟苯基)丙烯酸甲酯。
將3，4，5-三氟苯甲醛(1.0克，6.3毫摩爾)、乙酰乙酸甲酯(0.81毫升，7.5毫摩爾)和乙酸哌啶翁(45毫克，0.31毫摩爾)在苯(10毫升)中的混合物用迪安-斯榻克分水器回流12小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠(約50克)上經(jīng)色譜(乙酸乙酯/己烷＝1/6)純化，得到標題化合物(825毫克，產(chǎn)率51％)，為順式和反式異構(gòu)體的混合物(黃色油狀)。b)2-甲氧基-4-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)-1，6-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯。
將2-乙酰-3-(3，4，5-三氟苯基)丙烯酸甲酯(670毫克，2.60毫摩爾)、半硫酸氫O-甲基異脲(448毫克，3.63毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(407毫克，3.63毫摩爾)在乙醇(20毫升)中的混合物在65℃攪拌2天。濾出所形成的固體。濃縮濾液，在硅膠(30克)上經(jīng)色譜(二氯甲烷/乙酸乙酯＝9/1)純化，得到淡黃色油狀的標題化合物(390毫克，產(chǎn)率48％)。C14H13N2O3F3的分析，計算值C，53.50％；H，4.20％；N，8.90％。實測值C，53.24％；H，4.20％；N，8.60％。c)1，6-二氫-5-甲氧羰基-2-甲氧基-4-甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶。
在室溫，向1，6-二氫-2-甲氧基-4-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶-5-甲酸甲酯(385毫克，1.23毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(195毫克，1.60毫摩爾)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(322毫克，1.60毫摩爾)。將反應(yīng)溶液在室溫攪拌2天。濾出所形成的白色固體。濃縮濾液，在硅膠(約20克)上經(jīng)色譜(氯仿/甲醇＝9/1)純化，得到白色固體狀的標題化合物(206毫克，產(chǎn)率35％)。C21H16N3O7F3+1.0H2O的分析，計算值C，50.71％；H，3.65％；N，8.45％。實測值C，50.83％；H，3.29％；N，8.33％。d)1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}氨基甲?；?6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶。
將1，6-二氫-5-甲氧羰基-2-甲氧基-(4-硝基苯氧基)羰基-6-(3，4，5-三氟苯基)-4-甲基嘧啶(25毫克，0.05毫摩爾)和3-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙胺(16毫克，0.078毫摩爾)的混合物在室溫攪拌12小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠(約5克)上經(jīng)色譜(氯仿/乙酸乙酯＝30/1)純化，得到灰白色固體狀的標題化合物(16毫克，產(chǎn)率57％)。e)1，2，3，6-四氫-5-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶二鹽酸鹽。
將前一步驟得到的1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}氨基甲?；?6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶溶解在5毫升二氯甲烷中，加入濃鹽酸溶液(0.5毫升)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。加入氫氧化鈉溶液(1N)中和反應(yīng)混合物。用二氯甲烷萃取。提取液用硫酸鈉干燥并濃縮，得到灰白色固體狀的標題化合物(16毫克，定量)。用在乙醚中的鹽酸制備標題化合物的鹽酸鹽。C27H29N5O4F3+2.0HCl+4.0THF+0.8CH2Cl2的分析，計算值C，54.02％；H，6.69％；N，7.19％。實測值C，54.00％；H，6.48％；N，7.42％。f)(+)-和(-)-3，6-二氫-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)-4-甲基嘧啶二鹽酸鹽。
通過對前一步驟合成的外消旋1，2，3，6-四氫-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)4-甲基嘧啶二鹽酸鹽進行手性HPLC分離(柱Chiralpak AS)，分離對映體。(+)異構(gòu)體[α]D＝+80.4(c＝0.2克，在100毫升二氯甲烷中)。(+)異構(gòu)體[α]D＝-82.2。用在乙醚中的鹽酸制備標題化合物的鹽酸鹽。實施例49(+)-1，2，3，6-四氫-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶二鹽酸鹽。a)2-甲氧基乙酰-3-(3，4，5-三氟苯基)丙烯酸甲酯。
將3，4，5-三氟苯甲醛(10克，62.5毫摩爾)、4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(9.7毫升，75.0毫摩爾)和乙酸哌啶鎓(450毫克，3.1毫摩爾)在苯(100毫升)中的混合物用迪安-斯榻克分水器回流8小時。濾出所形成的白色固體(一些副產(chǎn)物)。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠(約1公斤)上經(jīng)色譜(甲苯/叔丁基甲基醚＝8/1)純化，得到標題化合物(4.5克，產(chǎn)率25％)，為順式和反式異構(gòu)體的混合物(白色固體)。b)1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)-嘧啶。
將2-甲氧基乙酰-3-(3，4，5-三氟苯基)丙烯酸甲酯(6.0克，20.8毫摩爾)、半硫酸氫O-甲基異脲(3.6克，29.2毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(3.6克，29.2毫摩爾)在乙醇(20毫升)中的混合物在65℃攪拌12小時。濾出所形成的固體。濃縮濾液，在硅膠(約1公斤)上經(jīng)色譜(己烷/乙醚＝2/1)純化，得到灰白色油狀固體的標題化合物(4.0克，產(chǎn)率56％)。c)1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶。
在室溫，向1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)-嘧啶(3.24克，9.41毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(1.38克，11.3毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(2.28克，11.3毫摩爾)。將反應(yīng)溶液在室溫攪拌2天。濾出所形成的白色固體。濃縮濾液，在硅膠上經(jīng)色譜(己烷/乙醚＝1/1)純化，得到黃色固體狀的標題化合物(3.70克，產(chǎn)率77％)。d)(+)-，和(-)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-[N-(2-甲基芐基)]氨基甲?；?6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶。
將1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶(3.80克，7.46毫摩爾)和(R)-(+)-α-甲基芐胺(2.02毫克，16.4毫摩爾)在二氯甲烷中的的混合物在室溫攪拌2天。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)色譜(甲苯/叔丁基甲基醚＝5/1)純化，得到黃色油狀固體。低極性異構(gòu)體(1.81克，產(chǎn)率50％)[α]D＝+164.3。較高極性異構(gòu)體(1.79克，產(chǎn)率50％)[α]D＝-86.2。e)(+)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶。
將(+)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-[N-(2-甲基芐基)]氨基甲酰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶(1.81克，3.81毫摩爾)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(0.28毫升，1.90毫摩爾)在苯(10毫升)中的混合物在室溫攪拌4天。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠(約500克)上經(jīng)色譜(己烷/乙醚＝2.5/1)純化，得到黃色油狀固體標題化合物(1.2克，產(chǎn)率91％)。未檢測到該化合物的旋光性。f)(+)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶。
在室溫，向1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶(1.20克，3.49毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(0.51克，4.18毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.84克，11.3毫摩爾)。在室溫攪拌反應(yīng)溶液12小時。濾出所形成的白色固體。在硅膠上純化粗產(chǎn)物，僅僅將所需產(chǎn)物水解成原料。粗產(chǎn)物不需進一步純化即用于下一步驟。g)(+)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}氨基甲?；?6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶。
將(+)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶和3-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙胺(215毫克，1.05毫摩爾)的混合物在室溫攪拌12小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)制備TLC(氯仿/甲醇＝100/15)純化，得到黃色油狀標題化合物(115毫克，2步的產(chǎn)率為22％)。h)(+)-1，2，3，6-四氫-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶二鹽酸鹽。
將前一步驟得到的1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}氨基甲?；?6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶溶解在二氯甲烷(5毫升)中，加入鹽酸溶液(6N，0.5毫升)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物4小時。加入氫氧化鉀溶液(1N)以中和反應(yīng)混合物。用二氯甲烷萃取。提取液用硫酸鈉干燥并濃縮，得到灰白色油狀固體的標題化合物(106毫克，產(chǎn)率94％)。[α]D＝+78.6(c＝0.5克，在100毫升二氯甲烷中)。用在乙醚中的鹽酸制備標題化合物的鹽酸鹽。C28H32N5O5F3+3.8HCl+1.8EtOAc的分析，計算值C，48.44％；H，5.80％；N，8.02％。實測值C，48.19％；H，5.38％；N，8.32％。實施例50(-)-1，2，3，6-四氫-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶二鹽酸鹽。a)(-)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶。
將(-)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-[N-(2-甲基芐基)]氨基甲?；?6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶(1.79克，3.80毫摩爾)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(0.28毫升，1.90毫摩爾)在苯(10毫升)中的混合物在室溫攪拌4天。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠(約500克)上經(jīng)色譜(己烷/乙醚＝2.5/1)純化，得到黃色油狀固體標題化合物(0.92克，產(chǎn)率70％)。未檢測到該化合物的旋光性。b)(-)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶。
在室溫，向-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶(0.92克，2.67毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(0.46克，3.74毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.75克，3.74毫摩爾)。在室溫攪拌反應(yīng)溶液2天。濾出所形成的白色固體。濃縮濾液，并在硅膠上經(jīng)色譜(己烷/乙醚＝3/1)純化，得到黃色固體狀的標題化合物(1.01克，產(chǎn)率79％)。c)(-)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}氨基甲酰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶。
將(-)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶(300毫克，0.59毫摩爾)和3-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙胺(1 60毫克，0.77毫摩爾)的混合物在室溫攪拌12小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)制備TLC(氯仿/甲醇/2N氨的甲醇溶液＝20/2/1)純化，得到黃色油狀標題化合物(290毫克，產(chǎn)率為83％)。d)(-)-1，2，3，6-四氫-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶二鹽酸鹽。
將(-)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}氨基甲?；?6-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶(290毫克，0.49毫摩爾)溶解在二氯甲烷(5毫升)中，加入鹽酸溶液(6N，2毫升)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物10小時。加入氫氧化鉀溶液(1N)以中和反應(yīng)混合物。用二氯甲烷萃取。提取液用硫酸鈉干燥并濃縮，得到灰白色油狀固體的標題化合物(180毫克，產(chǎn)率64％)。[α]D＝-31.4(c＝0.44克，在100毫升二氯甲烷中)。用在乙醚中的鹽酸制備標題化合物的鹽酸鹽。C28H32N5O5F3+2.0HCl+0.8乙醚+0.8CH2Cl2的分析，計算值C，50.59％；H，5.78％；N，9.22％。實測值C，50.86％；H，5.82％；N，8.75％。實施例511，2，3，6-四氫-5-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-6-(2，4，5-三氟苯基)嘧啶二鹽酸鹽。a)2-乙酰-3-(2，4，5-三氟苯基)丙烯酸甲酯。
將2，4，5-三氟苯甲醛(1.0克，6.3毫摩爾)、乙酰乙酸甲酯(0.81毫升，7.4毫摩爾)和乙酸哌啶翁(38毫克，0.26毫摩爾)在苯(10毫升)中的混合物在室溫攪拌2天。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠(約50克)上經(jīng)色譜(己烷/乙醚＝5/1)純化，得到標題化合物(1.60克，定量)，為順式和反式異構(gòu)體的混合物(無色油狀)。b)1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(2，4，5-三氟苯基)嘧啶。
將2-乙酰-3-(2，4，5-三氟苯基)丙烯酸甲酯(1.60克，6.20毫摩爾)、半硫酸氫O-甲基異脲(1.07克，8.68毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(1.06克，8.68毫摩爾)在乙醇(10毫升)中的混合物在65℃攪拌2天。濾出所形成的固體。濃縮濾液，在硅膠(約50克)上經(jīng)色譜(二氯甲烷/乙酸乙酯＝9/1)純化，得到灰白色油狀固體的標題化合物(982毫克，產(chǎn)率50％)。c)1，6-二氫-5-甲氧羰基-2-甲氧基-4-甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基-6-(2，4，5-三氟苯基)嘧啶。
在室溫，向1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(2，4，5-三氟苯基)嘧啶(600毫克，1.91毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(280毫克，2.29毫摩爾)在二氯甲烷(8毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(462毫克，2.29毫摩爾)。將反應(yīng)溶液在室溫攪拌18小時。濾出所形成的白色固體。濃縮濾液，在硅膠(約50克)上經(jīng)色譜(己烷/乙醚＝4/1)純化，得到白色固體狀的標題化合物(143毫克，產(chǎn)率16％)。d)1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}氨基甲?；?6-(2，4，5-三氟苯基)嘧啶。
將1，6-二氫-5-甲氧羰基-2-甲氧基-4-甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基-6-(2，4，5-三氟苯基)嘧啶(70毫克，0.146毫摩爾)和3-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙胺(46毫克，0.220毫摩爾)的混合物在室溫攪拌12小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)制備TLC(氯仿/甲醇/2N氨的甲醇溶液＝20/2/1)分離，得到黃色油狀的標題化合物(59毫克，產(chǎn)率72％)。e)1，2，3，6-四氫-5-甲氧羰基-4-甲基-2-氧代-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}甲酰氨基-6-(2，4，5-三氟苯基)嘧啶二鹽酸鹽。
將1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基-1-{N-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙基}氨基甲?；?6-(2，4，5-三氟苯基)嘧啶(59毫克，0.11毫摩爾)溶解在THF(3毫升)中，加入鹽酸溶液(6N，2毫升)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌6小時。加入氫氧化鉀溶液(1N)中和反應(yīng)混合物。用二氯甲烷萃取。提取液用硫酸鈉干燥并濃縮，得到灰白色固體狀的標題化合物(50毫克，產(chǎn)率87％)。用在乙醚中的鹽酸制備標題化合物的鹽酸鹽。C27H30N5O4F2+2.0HCl+1.0C6H12+1.0CHCl3的分析，計算值C，49.68％；H，5.52％；N，8.52％。實測值C，49.22％；H，6.11％；N，8.59％。鹽的熔點239-243℃。實施例524-(3，4-二氟苯基)-3-[3-(3-羥基-3-苯基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)丙基氨基甲?；鵠-6-甲基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶-5-甲酸甲酯。a)8-芐基-3-苯基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇向溴化苯基鎂的溶液(100毫升，0.1M，在THF中)中滴加(純的)N-芐基托品(14.4克，66.7毫摩爾)。以保持適度回流的速度持續(xù)添加。一旦添加完成，即將反應(yīng)混合物在回流溫度加熱19小時，冷卻至室溫，倒入200毫升碎冰中，用氯化銨飽和，并用3×100毫升乙酸乙酯萃取。合并的有機提取液用碳酸鉀干燥，真空除去溶劑，粗產(chǎn)物在裝有氯仿的500克二氧化硅上進行色譜純化。色譜柱用氯仿(1升)、5％乙酸乙酯-氯仿(1升)、10％(1升)、20％(1升)、30％(1升)、50％(1升)、100％(1升)、和10％甲醇-乙酸乙酯(2升)洗脫，得到11.8克(40％)淡黃色油狀固體所需產(chǎn)物。C20H23N1O1的分析，計算值C，81.87；H，7.90；N，4.77。實測值C，81.63；H，8.01；N，4.70。b)3-苯基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇將在50毫升95％乙醇中的5.10克8-芐基-3-苯基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇(17.4毫摩爾)、3.15克10％Pd/C在加壓泵(200psi)中在60-70℃(浴溫)氫化16小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，固體用5×30毫升甲醇洗滌。將合并的有機提取液濃縮，粗產(chǎn)物在裝有乙酸乙酯-甲醇-異丙醇(30∶2∶1)的300克二氧化硅上進行色譜純化。色譜柱用乙酸乙酯-甲醇-異丙醇25∶2∶1(1升)、20∶2∶1(1升)和15∶2∶1(1升)洗脫，得到3.16克(89％)淡黃色油狀固體的所需產(chǎn)物。C13H17N1O1的分析，計算值C，76.81；H，8.43；N，6.89。實測值C，76.57；H，8.53；N，6.80。c)4-(3，4-二氟苯基)-3-[3-(3-羥基-3-苯基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)丙基氨基甲?；鵠-6-甲基-2-氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶-5-甲酸甲酯。
將3-苯基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇(1.2毫摩爾)、640毫克1，2，3，6-四氫-1-{3-溴丙基}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶(1.44毫摩爾)、197毫克碳酸鉀(1.44毫摩爾)、催化量的(少量催化劑)KI在10毫升乙醇中的混合物在回流溫度加熱4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，粗產(chǎn)物經(jīng)制備TLC(2000微米，10％甲醇-乙酸乙酯)純化，得到290毫克(43％)淡黃色粘稠油狀的所需產(chǎn)物。C30H34F2N4O5+1.0甲醇的分析，計算值C，61.99；H，6.38；N，9.33。實測值C，62.12；H，6.02；N，9.58。通過將150毫克游離堿溶解在最少量的乙酸乙酯中并加入過量在乙醚中的1N鹽酸，制備其鹽酸鹽，傾析出溶劑，將分離的油與乙醚一起研制，得到淡黃色粉末狀的鹽酸鹽C30H34F2N4O5+1.0鹽酸+1.2水的分析，計算值C，57.50；H，6.01；N，8.94。實測值C，57.76；H，5.82；N，8.50。實施例53和實施例541，2，3，6-四氫-1-(N-(3-(3-咪唑-1-基)丙基)氨基)丙基甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲基嘧啶二鹽酸鹽和1，2，3，6-四氫-1-(N-(3-(2-吲哚-3-基)乙基)氨基)丙基甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲基嘧啶鹽酸鹽。
在兩個分離的反應(yīng)瓶中，將89毫克1，2，3，6-四氫-1-{3-溴丙基}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶(0.200毫摩爾)、0.200毫摩爾下列親核劑(25.0毫克1-(3-氨基丙基)咪唑，25毫克色胺)、89毫克碳酸鉀在1毫升乙腈中的混合物在回流溫度加熱2-5天，制備TLC，用氯仿-甲醇-2N氨的甲醇溶液(10∶1∶1)洗脫，得到標題化合物。通過將標題化合物溶解在最少量的乙酸乙酯中并加入過量在乙醚中的1N鹽酸直至沒有更多的沉淀形成，制備其鹽酸鹽。濾出固體，用乙醚洗滌，并在高真空干燥。1，2，3，6-四氫-1-(N-(3-(3-咪唑-1-基)丙基)氨基)丙基甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲基嘧啶二鹽酸鹽(12毫克)C23H28F2N6O4+2.0鹽酸+0.6乙醚+0.3二氯甲烷的分析，計算值C，49.31；H，5.76；N，13.12。實測值C，49.07；H，5.78；N，13.28。1，2，3，6-四氫-1-(N-(3-(2-吲哚-3-基)乙基)氨基)丙基甲酰氨基-5-甲氧羰基-2-氧代-6-(3，4-二氟苯基)-4-甲基嘧啶鹽酸鹽(23毫克)C27H29F2N5O4+1.0鹽酸+3.7THF的分析，計算值C，60.58；H，7.25；N，8.45。實測值C，60.84；H，7.21；N，8.48。實施例556-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-1-甲氧羰基-5-(3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基氨基羰基)-2，4-二甲基嘧啶。a)3-氧代-2-(3，4-二氟亞芐基)丁酸芐酯。
將3，4-二氟苯甲醛(7.1克，50毫摩爾)、乙酰乙酸芐酯(12.48克，65毫摩爾)、乙酸(0.15克，2.5毫摩爾)、哌啶(0.212克，2.5毫摩爾)和苯(300毫升)的混合物在迪安-斯榻克分水器中回流過夜。除去溶劑后，將殘余物溶解在乙酸乙酯中，并用飽和硫酸氫鉀、飽和碳酸氫鈉和水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(洗脫劑1∶1v/v乙酸乙酯-己烷)純化，得到黃色固體狀的87％產(chǎn)率的產(chǎn)物(13.7克)。b)5-芐氧羰基-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-2，4-二甲基嘧啶。
在0℃，向攪拌著的乙脒鹽酸鹽(1.42克，15毫摩爾)在DMF(10毫升)中的溶液中加入叔丁醇鉀(1.23克，11毫摩爾)在DMF(10毫升)中的溶液以及上述黃色固體(3.16克，10毫摩爾)在DMF(10毫升)中的溶液。在0℃攪拌該混合物15分鐘后，加入對甲苯磺酸一水合物(3.8克，20毫摩爾)。將該混合物在100-110℃加熱2小時。冷卻后，用2N氫氧化鈉水溶液終止反應(yīng)，并用乙醚萃取。有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(洗脫劑100∶5v/v乙酸乙酯-2M氨的甲醇溶液)純化，得到產(chǎn)率42％(1.5克)的米色固體產(chǎn)物。c)5-芐氧羰基-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-1-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶。
在0℃，向攪拌著的氫化鈉(59毫克，60％，在礦物油中，1.47毫摩爾)在THF(5毫升)中的漿料加入上述米色固體(0.5克，1.4毫摩爾)在THF(10毫升)中的溶液。5分鐘后，在0℃加入氯甲酸甲酯(0.16克，1.7毫摩爾)。在室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。用鹽水使該混合物終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到黃色固體狀定量產(chǎn)率的產(chǎn)物。d)5-羧基-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-1-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶。
在鈀(63毫克，5％，在碳上)存在下，將上述黃色固體(0.63克，1.52毫摩爾)在甲醇(20毫升)中的溶液用氫氣球氫化。在室溫進行30分鐘反應(yīng)。濾出催化劑，真空除去溶劑，得到米色固體狀產(chǎn)物(0.487克)，產(chǎn)率99％。e)6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-1-甲氧羰基-5-(3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基氨基羰基)-2，4-二甲基嘧啶。
將上述米色固體(0.070克，0.22毫摩爾)、4-二甲氨基吡啶(0.040克，0.33毫摩爾)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.060克，0.30毫摩爾)和二氯甲烷(5毫升)的混合物在室溫攪拌0.5小時。加入3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙胺(0.075克，0.27毫摩爾)后，將該混合物回流過夜。再向該混合物中加入25毫升二氯甲烷，并用飽和氯化銨水溶液洗滌。除去溶劑后，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(洗脫劑85∶15v/v乙酸乙酯-甲醇)純化，得到白色固體狀的標題化合物(0.052克)，產(chǎn)率42％熔點55-57℃。C31H36F2N4O5·0.5二氯甲烷的分析，計算值C，60.52；H，5.97；N，8.96。實測值C，60.61；H，6.09；N，8.94。實施例566-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-5-(3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基氨基羰基)-1-甲氧基甲基-2，4-二甲基嘧啶。a)5-芐氧羰基-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-1-甲氧基甲基-2，4-二甲基嘧啶。
在0℃，向攪拌著的氫化鈉(24毫克，60％，在礦物油中，0.6毫摩爾)在THF(5毫升)中的漿料加入5-芐氧羰基-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-2，4-二甲基嘧啶(0.2克，0.56毫摩爾)在THF(10毫升)中的溶液。10分鐘后，在0℃加入氯甲基甲基醚(0.043毫升，0.57毫摩爾)。在室溫繼續(xù)攪拌3小時。用鹽水使該混合物終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到黃色油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率為44.5％。b)5-羧基-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-1-甲氧基甲基-2，4-二甲基嘧啶。
在鈀(34毫克，5％，在碳上)存在下，將上述黃色油(0.17克，0.43毫摩爾)在甲醇(20毫升)中的溶液用氫氣球氫化。在室溫進行0.5小時反應(yīng)。濾出催化劑，真空除去溶劑，得到米色固體狀產(chǎn)物(0.13克)，產(chǎn)率100％。c)6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-5-(3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基氨基羰基)-1-甲氧基甲基-2，4-二甲基嘧啶。
將5-羧基-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-1-甲氧基甲基-2，4-二甲基嘧啶(0.13克，0.42毫摩爾)、4-二甲氨基吡啶(0.1克，0.84毫摩爾)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.16克，0.82毫摩爾)和二氯甲烷(5毫升)的混合物在室溫攪拌0.5小時。加入3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙胺(0.17克，0.62毫摩爾)后，將該混合物回流過夜。再向該混合物中加入25毫升二氯甲烷，并用飽和氯化銨水溶液洗滌。除去溶劑后，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(洗脫劑80∶20v/v乙酸乙酯-甲醇)純化，得到淡黃色固體狀的標題化合物(0.075克)，產(chǎn)率32％熔點53-57℃。C31H38F2N4O4·0.25氯仿的分析，計算值C，62.71；H，6.44；N，9.36。實測值C，62.62；H，6.79；N，9.19。實施例571，6-二氫-5-甲氧羰基-1-(5-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)戊基)-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。a)1，6-二氫-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。
將鈉(0.55克，23.9毫摩爾)與無水乙醇(100毫升)反應(yīng)。然后用冰水浴將該溶液冷卻，此時乙酸甲脒(2.29克，22.0毫摩爾)形成，并加入2-(4-硝基亞芐基)乙酰乙酸甲酯(5.00克，20.1毫摩爾)。在室溫攪拌該混合物3小時。濾出產(chǎn)物，為黃色粉末(4.68克，80％)。將其與對甲苯磺酸一水合物(6.7克，35.2毫摩爾)在無水DMSO(125毫升)中混合，并在110℃加熱3小時。加入冰水(450毫升)，濾出甲磺酸鹽產(chǎn)物，為米色固體(5.55克，78％)。b)1-(5-氯戊基)-1，6-二氫-5-甲氧羰基-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。
將上述固體(2.44克，5.45毫摩爾)加入含有氫化鈉(60％油分散液，480毫克，12.0毫摩爾)的無水THF(50毫升)中，并用冰水浴冷卻。然后加入1-溴-5-氯戊烷(3毫升，22.8毫摩爾)。在室溫攪拌該混合物7小時，然后加入冰水。用乙酸乙酯萃取，得到黑色油(4.455克)，將其在硅膠(120克)上進行閃式色譜純化，得到乙酸乙酯/己烷/三乙胺(15∶15∶1)作洗脫劑，得到棕色油(1.43克，69％)。c)1，6-二氫-5-甲氧羰基-1-(5-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)戊基)-4-甲基-6-(4-硝基苯基)嘧啶。
將上述油(220毫克，0.58毫摩爾)與4-甲氧羰基-4-苯基哌啶(127毫克，0.58毫摩爾)和碘化鉀(106毫克，0.64毫摩爾)在無水甘醇二甲醚(4毫升)中混合，同時用冰水浴冷卻。然后加入氫化鈉(24毫克，60％油分散液，0.60毫摩爾)。將該混合物加熱回流過夜，加入更多的碘化鉀(106毫克)。繼續(xù)回流2天多。加入冰水。用乙酸乙酯(3×3毫升)萃取，得到棕色油(158毫克)。將其溶解于氯仿/乙酸乙酯中，并在硅膠(16克)上經(jīng)閃式色譜純化，用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺(20∶1∶1)作洗脫劑，得到黃色油(89毫克，27％)。C31H38N4O6·3/4水的分析，計算值C，64.62；H，6.91；N，9.72。實測值C，64.56；H，6.84；N，9.76。實施例586-(2，4-二氟苯基)-1，6-二氫-1-(5-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)戊基)-2，4-二甲基-5-甲基氨基羰基嘧啶。a)3-氧代-2-(2，4-二氟亞芐基)丁酸芐酯。
將2，4-二氟苯甲醛(7.1克，50毫摩爾)、乙酰乙酸芐酯(12.48克，65毫摩爾)、乙酸(0.15克，2.5毫摩爾)、哌啶(0.212克，2.5毫摩爾)和2-丙醇(300毫升)的混合物在室溫攪拌2天。除去溶劑后，將殘余物溶解在乙酸乙酯中，并用飽和硫酸氫鉀、飽和碳酸氫鈉和水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(洗脫劑1∶5v/v乙酸乙酯-己烷)純化，得到黃色固體狀的產(chǎn)物(14.3克)，產(chǎn)率91％。b)5-芐氧羰基-6-(2，4-二氟苯基)-1，6-二氫-2，4-二甲基嘧啶。
在0℃，向攪拌著的乙脒鹽酸鹽(2.84克，30毫摩爾)在DMF(20毫升)中的溶液中加入叔丁醇鉀(2.46克，22毫摩爾)在DMF(20毫升)中的溶液以及上述黃色固體(6.32克，20毫摩爾)在DMF(20毫升)中的溶液。在0℃攪拌該混合物15分鐘后，加入對甲苯磺酸一水合物(7.6克，40毫摩爾)。將該混合物在100-110℃加熱2小時。冷卻后，用2N氫氧化鈉水溶液終止反應(yīng)，并用乙醚萃取。有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(洗脫劑100∶5v/v乙酸乙酯-2M氨的甲醇溶液)純化，得到產(chǎn)率42％(1.5克)的米色固體產(chǎn)物。c)5-芐氧羰基-1-(5-溴戊基)-6-(2，4-二氟苯基)-1，6-二氫-2，4-二甲基嘧啶。
在0℃，向氫化鈉(123毫克，在礦物油中的60％分散液，3.08毫摩爾)在THF(5毫升)中的懸浮液中加入在THF(5毫升)中的上述米色固體(1.0克，2.8毫摩爾)和HMPA(0.5克，2.8毫摩爾)。15分鐘后，加入1，5-二溴戊烷(1.53毫升，11.2毫摩爾)。將該混合物回流30分鐘。濾出固體。除去溶劑后，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(洗脫劑乙酸乙酯)純化，得到黃色油狀產(chǎn)物(1.1克)，產(chǎn)率78％。d)5-芐氧羰基-6-(2，4-二氟苯基)-1，6-二氫-1-(5-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)戊基)-2，4-二甲基嘧啶。
將上述黃色油(1.62克，3.2毫摩爾)、4-甲氧羰基-4-苯基哌啶(1.4克，6.4毫摩爾)、碳酸鉀(1.76克，12.7毫摩爾)、碘化鈉(0.45克，3.0毫摩爾)和1，4-二噁烷(15毫升)的混合物回流過夜。然后濾出不溶的固體并蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(洗脫劑80∶20v/v乙酸乙酯-2M氨的甲醇溶液)純化，得到黃色油狀產(chǎn)物(1.36克)，產(chǎn)率66％。e)5-羧基-6-(2，4-二氟苯基)-1，6-二氫-1-(5-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)戊基)-2，4-二甲基嘧啶。
在鈀(36毫克，5％，在碳上)存在下，將上述黃色油(0.36克，0.56毫摩爾)在甲醇(20毫升)中的溶液用氫氣球氫化。在室溫進行30分鐘反應(yīng)。濾出催化劑，真空除去溶劑，得到米色固體狀定量產(chǎn)率的產(chǎn)物(0.31克)。f) 6-(2，4-二氟苯基)-1，6-二氫-1-(5-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)戊基)-2，4-二甲基-5-甲基氨基羰基嘧啶。
將上述米色固體(0.244克，0.44毫摩爾)、4-二甲氨基吡啶(0.26克，2.12毫摩爾)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.13克，0.66毫摩爾)和二氯甲烷(10毫升)的混合物在室溫攪拌2小時。加入甲胺鹽酸鹽(0.089克，1.32毫摩爾)后，將該混合物在室溫攪拌過夜。再向該混合物中加入25毫升二氯甲烷，并用飽和氯化銨水溶液洗滌。除去溶劑后，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(洗脫劑100∶20v/v乙酸乙酯-2M氨的甲醇溶液)純化，得到黃色油狀標題化合物(0.055克)，產(chǎn)率22％。用2當量在乙醚中的1M鹽酸處理該游離堿，得到淡黃色固體狀的鹽酸鹽熔點152-155℃。C32H40F2N4O3·2鹽酸·1.6水·0.8氯仿的分析，計算值C，51.57；H，6.07；N，7.33。實測值C，51.38；H，5.91；N，7.27。
實施例596(R，S)-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-5-甲氧羰基-1-(5-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)-4(S)-甲基)戊基-2，4-二甲基嘧啶。a)(S)-(+)-3-甲基哌啶。
將(+)-扁桃酸(45.64克，0.3摩爾)在乙酸乙酯(300毫升)中的混合物加熱成溶液，并用3-甲基哌啶(29.75克，0.3摩爾)處理。使該混合物恢復(fù)至室溫，然后過濾。結(jié)晶物質(zhì)用1∶1乙酸乙酯-乙醚(400毫升)洗滌。該鹽從乙酸乙酯中重結(jié)晶兩次，得到旋光純的鹽，產(chǎn)率56％(21.7克)b)(S)-(+)-N-苯甲酰-3-甲基哌啶。
將上述鹽(21克，0.088摩爾)溶解在氫氧化鈉溶液(1.0N，200毫升)中。將該溶液冷卻至3℃，用10分鐘滴加苯甲酰氯(12.5克，0.089摩爾)。添加完成后，將該混合物轉(zhuǎn)入分液漏斗中，用乙醚萃取。合并的提取液用硫酸鈉干燥并濃縮，得到純的酰胺，產(chǎn)率98％(17.2克)[α]D+45.9(c1.00，甲醇)。c)(S)-(-)-2-甲基-1，5-二溴戊烷。
在5℃和劇烈攪拌下，用20分鐘向上述酰胺粉末中加入三溴化磷(7.81毫升，d2.85，0.082摩爾)。添加完成后，將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，?0分鐘滴加溴(4毫升，0.082摩爾)。然后使該混合物在室溫放置過夜，并真空蒸餾(0.5-1mmHg)，直至蒸餾頭部溫度達到80℃。將餾出液溶解在己烷(100毫升)中，依次用水(20毫升)、濃硫酸(4×30毫升)、水(20毫升)、氫氧化鈉溶液(1N，2×40毫升)和水(20毫升)洗滌。然后將己烷溶液用硫酸鈉干燥，并濃縮，得到淡黃色液體狀產(chǎn)物(6.4克)，產(chǎn)率31％。d)1-(5-溴-4(S)-甲基戊基)-6(R，S)-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-5-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶。
在0℃，向氫化鈉(47毫克，在礦物油中的60％分散液，1.17毫摩爾)在THF(3毫升)中的懸浮液中加入在THF(4毫升)中的6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-5-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶(0.3克，1.07毫摩爾)和HMPA(0.193克，1.07毫摩爾)。10分鐘后，加入(-)-2-甲基-1，5-二溴戊烷(0.86克，3.53毫摩爾)在THF(5毫升)中的溶液。將該混合物回流10分鐘。濾出固體。除去溶劑后，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(洗脫劑100∶5v/v乙酸乙酯-2.0M氨的甲醇溶液)純化，得到黃色油狀產(chǎn)物(0.169克)，產(chǎn)率36％。e)6(R，S)-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-5-甲氧羰基-1-(5-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)-4(S)-甲基)戊基-2，4-二甲基嘧啶。
將上述黃色油(0.169克，0.38毫摩爾)、4-甲氧羰基-4-苯基哌啶(0.167克，0.76毫摩爾)、碳酸鉀(0.21克，1.52毫摩爾)、碘化鈉(0.057克，0.38毫摩爾)和1，4-二噁烷(8毫升)的混合物回流過夜。然后濾出不溶的固體并蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(洗脫劑100∶5v/v乙酸乙酯-2M氨的甲醇溶液)純化，得到黃色油狀標題化合物(0.025克)，產(chǎn)率11％。用2當量在乙醚中的1M鹽酸處理該游離堿，得到淡黃色固體狀的鹽酸鹽熔點155-158℃。C33H41F2N3O4·2鹽酸·0.5水的分析，計算值C，59.72；H，6.64；N，6.33。實測值C，59.47；H，6.66；N，6.10。實施例606-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-5-甲氧羰基-1-(3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)甲基)芐基-2，4-二甲基嘧啶a)1-(3-溴甲基芐基)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-5-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶。
在0℃，向氫化鈉(31毫克，在礦物油中的60％分散液，0.77毫摩爾)在THF(5毫升)中的懸浮液中加入在THF(5毫升)中的6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-5-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶(0.3克，1.07毫摩爾)和HMPA(0.193克，1.07毫摩爾)。15分鐘后，加入α，α′-二溴間二甲苯(0.99克，3.75毫摩爾)。將該混合物回流15分鐘。濾出固體。除去溶劑后，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(洗脫劑∶乙酸乙酯)純化，得到黃色油狀產(chǎn)物(0.45克)，產(chǎn)率91％。b)6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-5-甲氧羰基-1-(3-(4-甲氧羰基-4-苯基-4-苯基哌啶-1-基)甲基)芐基-2，4-二甲基嘧啶。
將上述黃色油(0.45克，0.97毫摩爾)、4-甲氧羰基-4-苯基哌啶(0.42克，1.9毫摩爾)、碳酸鉀(0.67克，4.86毫摩爾)、碘化鈉(0.14克，0.97毫摩爾)和1，4-二噁烷(10毫升)的混合物回流過夜。然后濾出不溶的固體并蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(洗脫劑100∶5v/v乙酸乙酯-2M氨的甲醇溶液)純化，得到黃色油狀標題化合物(0.10克)，產(chǎn)率17％。用2當量在乙醚中的1M鹽酸處理該游離堿，得到米色固體狀的鹽酸鹽熔點181-183℃。C35H37F2N3O4·2鹽酸·1.0水的分析，計算值C，60.69；H，5.97；N，6.07。實測值C，60.73；H，5.77；N，5.94。實施例616-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-5-甲氧羰基-2，4-二甲基-1-(5-(3-苯基丙基氨基)戊基)嘧啶。
將1-(5-溴戊基)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-5-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶(0.186克，0.433毫摩爾)、3-苯基-1-丙胺(0.12克，0.89毫摩爾)、碳酸鉀(0.3克，2.17毫摩爾)、碘化鈉(70毫克，0.46毫摩爾)和1，4-二噁烷(8毫升)的混合物回流過夜。然后濾出不溶的固體并蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(洗脫劑100∶20∶10v/v/v氯仿-甲醇-2M氨的甲醇溶液)純化，得到黃色油狀產(chǎn)物(0.114克)，產(chǎn)率54％。用2當量在乙醚中的1M鹽酸處理該游離堿，得到白色固體狀的鹽酸鹽熔點95-97℃。C28H35F2N3O2·2鹽酸·0.5二氯甲烷的分析，計算值C，57.15；H，6.39；N，7.02。實測值C，57.09；H，6.65；N，6.85。實施例62(+)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-1-(4-羥基-5-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)戊基)-5-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶a)3-溴環(huán)氧丙烷。
在0℃向5-溴-1-戊烯(2.15克，14.4毫摩爾)在二氯甲烷(40毫升)中的溶液中緩緩加入MCPBA(3.0克，17.3毫摩爾)。在室溫攪拌過夜后，將該混合物倒入冰和2N氫氧化鈉溶液的混合物中。分離的水層用二氯甲烷萃取。合并的有機層用水和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮的混合物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(洗脫劑二氯甲烷)純化，得到淡黃色液體狀的產(chǎn)物，產(chǎn)率92％(2.19克)。b)1-(4，5-環(huán)氧戊基)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-5-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶。
在0℃，向氫化鈉(78毫克，在礦物油中的60％分散液)在THF(10毫升)中的懸浮液中加入在THF(5毫升)中的6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-5-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶(0.5克，1.78毫摩爾)和HMPA(0.3毫升，1.78毫摩爾)。20分鐘后，加入上述淡黃色液體(0.6克，3.6毫摩爾)。將該混合物回流2小時。除去溶劑后，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(洗脫劑100∶5v/v乙酸乙酯-2.0M氨的甲醇溶液)純化，得到黃色油狀產(chǎn)物(0.4克)，產(chǎn)率62％。c)6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-1-(4-羥基-5-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)戊基)-5-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶。
將上述黃色油(0.48克，1.32毫摩爾)、4-(2-吡啶基)哌啶(0.32克，1.98毫摩爾)和1，4-二噁烷(10毫升)的混合物回流過夜。濃縮的混合物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(洗脫劑80∶20v/v乙酸乙酯-2.0M氨的甲醇溶液)純化，得到所有四種非對映體(0.3克)，產(chǎn)率43％。經(jīng)手性HPLC分離，得到標題的對映體，將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽[α]D＝120.6(c0.7，甲醇)；熔點163-165℃。C29H36F2N4O3·3鹽酸·0.7氯仿的分析，計算值C，49.57；H，5.56；N，7.79。實測值C，49.41；H，5.96；N，7.38。實施例636-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-5-甲氧羰基-2，4-二甲基-1-(5-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)-4-氧代)戊基嘧啶在-78℃，向草酰氯(8毫克，0.06毫摩爾)在二氯甲烷(0.25毫升)中的溶液中加入DMSO(10毫克，0.14毫摩爾)在二氯甲烷(0.3毫升)中的溶液。3分鐘后，向該混合物中加入6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-1-(4-羥基-5-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)戊基)-5-甲氧羰基-2，4-二甲基嘧啶(30毫克，0.057毫摩爾)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液，再攪拌15分鐘。該混合物用三乙胺(0.04毫升)處理，再攪拌5分鐘。然后將其溫?zé)嶂潦覝亍＜铀?，將其?N氫氧化鈉和水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)制備TLC純化(洗脫劑100∶20v/v乙酸乙酯-2.0M氨的甲醇溶液)，得到黃色油狀標題化合物，產(chǎn)率43％(13毫克)。用3當量在乙醚中的1M鹽酸處理該游離堿，得到淡黃色固體狀的鹽酸鹽熔點135-137℃。C29H34F2N403·3鹽酸·2水·0.9二氯甲烷的分析，計算值C，48.11；H，5.78；N，7.51。實測值C，47.99；H，6.08；N，7.35。實施例64(+)-4-(3，4，5-三氟苯基)-3，4-二氫-5-甲氧羰基-6-甲基-3-(5-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)戊基-2(1H)-嘧啶酮a)3-(5-溴戊基)-4-(3，4，5-三氟苯基)-3，4-二氫-5-甲氧羰基-6-甲基-2(1H)-嘧啶酮。
在0℃，向氫化鈉(0.23克，在礦物油中的60％分散液，5.8毫摩爾)在THF(40毫升)中的懸浮液中加入在THF(10毫升)中的6-(3，4，5-三氟苯基)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲基嘧啶(0.6克，1.9毫摩爾)和HMPA(0.33毫升，1.9毫摩爾)。20分鐘后，加入1，5-二溴戊烷(1.75克，9.4毫摩爾)。將該混合物回流2小時，加入水終止反應(yīng)。將該混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層，用6N鹽酸溶液(10毫升)處理，并在室溫攪拌1小時。然后將其分離，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(洗脫劑80∶20v/v己烷-乙酸乙酯)純化，得到黃色油狀產(chǎn)物(0.62克)，產(chǎn)率73％。b)(+)-4-(3，4，5-三氟苯基)-3，4-二氫-5-甲氧羰基-6-甲基-3-(5-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)戊基-2(1H)-嘧啶酮。
將3-(5-溴戊基)-4-(3，4，5-三氟苯基)-3，4-二氫-5-甲氧羰基-6-甲基-2(1H)-嘧啶酮(0.3克，0.7毫摩爾)、4-(2-吡啶基)哌啶(0.22克，1.4毫摩爾)/碳酸鉀(0.5克，3.6毫摩爾)、碘化鈉(0.1克，0.7毫摩爾)和丙酮(20毫升)的混合物回流過夜。然后濾出不溶的固體并蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜(洗脫劑80∶20v/v乙酸乙酯-2.0M氨的甲醇溶液)純化，得到黃色油狀外消旋產(chǎn)物(0.3克)，產(chǎn)率85％。經(jīng)手性HPLC分離，得到標題的對映體，將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽[α]D＝1 22(c4.1，甲醇)；熔點125-127℃。C28H33F3N4O3·2鹽酸·2水·0.2乙醚的分析，計算值C，52.86；H，6.32；N，8.56。實測值C，52.66；H，6.37；N，8.15。實施例654-(3，4，5-三氟苯基)-3，4-二氫-5-甲氧羰基-6-甲基-3-(3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丙氧羰基)-2(1H)-嘧啶酮。a)1-(3-羥基丙基)-4-(2-吡啶基)哌啶。
將在丙酮(10毫升)中的4-(2-吡啶基)哌啶(200毫克，1.23毫摩爾)、3-溴丙醇(135毫升，1.49毫摩爾)、碳酸鉀(620毫克，4.49毫摩爾)和催化量的碘化鈉的混合物加熱回流過夜。過濾，然后蒸發(fā)溶劑，得到淡棕色油(324毫克)，將其溶解于氯仿中，在硅膠(20克)上經(jīng)閃式色譜純化，用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺(20∶1∶1)洗脫，得到淡棕色固體(166毫克，61％)。b)4-(3，4，5-三氟苯基)-3，4-二氫-5-甲氧羰基-6-甲基-3-(3-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丙氧羰基)-2(1H)-嘧啶酮。
將1-(3-羥基丙基)-4-(2-吡啶基)哌啶(72毫克，0.33毫摩爾)和4-(3，4，5-三氟苯基)-3，4-二氫-5-甲氧羰基-6-甲基-3-(4-硝基苯氧基羰基)-2(1H)-嘧啶(152毫克，0.33毫摩爾)在無水THF(8毫升)中的混合物加熱回流過夜。蒸發(fā)溶劑后，將所得殘余物溶解在乙酸乙酯中，并在硅膠(18克)上經(jīng)閃式色譜純化，用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺(100∶3∶3)洗脫，得到米色固體(133毫克，75％)。將其溶解于二氯甲烷中，用在乙醚中的1M鹽酸(0.6毫升)處理，得到米色固體熔點154℃(分解)。C27H29F3N4O5·2鹽酸·2水的分析，計算值C，49.47；H，5.38；N，8.55。實測值C，49.48；H，5.16；N，8.35。實施例66(+)-1，2，3，6-四氫-1{N-[4-氰基-4-(苯基)環(huán)己-1-基]乙基}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶鹽酸鹽。a)2-[4-氰基-4-(苯基)環(huán)己-1-基]乙胺。
將4-苯基-4-氰基環(huán)己酮(5.00克，25.09毫摩爾)、乙二胺(5.58)和對甲苯磺酸在苯(200毫升)中的混合物在迪安-斯榻克分水器中回流4小時，除去所形成的水。蒸發(fā)溶劑，將殘余物再溶解在甲醇中，并冷卻至0℃。向其中分批加入硼氫化鈉(1.5克)，并在室溫攪拌該混合物3小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在二氯甲烷(300毫升)中，用鹽水(2×200毫升)洗滌，并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物在真空下干燥，得到油狀產(chǎn)物(5.2克)。該產(chǎn)物的1H-NMR表明該產(chǎn)物是純的，并且發(fā)現(xiàn)其含有約9∶1的順式/反式異構(gòu)體。該產(chǎn)物直接用于下一步驟。b)(+)-1，2，3，6-四氫-1{N-[4-氰基-4-(苯基)環(huán)己-1-基]乙基}甲酰氨基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2-氧代嘧啶鹽酸鹽。
將(+)-6-(3，4-二氟苯基)-1，6-二氫-2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-甲氧基甲基-1-(4-硝基苯氧基)羰基嘧啶(0.220克，0.448毫摩爾)、2-[4-氰基-4-(苯基)環(huán)己-1-基]乙胺(0.130克，0.538毫摩爾)在四氫呋喃(100毫升)中的溶液在室溫攪拌24小時。加入2毫升6N HCl酸后再攪拌反應(yīng)混合物1小時。減壓蒸發(fā)溶劑，通過用10％氫氧化鉀水溶液處理使殘余物堿化，并用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并的提取液用碳酸鉀干燥，并蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)制備薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液，90∶8∶4)純化。得到兩種可能的異構(gòu)體，低極性化合物是次要產(chǎn)物，較高極性化合物是主要成分(產(chǎn)量16毫克次要產(chǎn)物，160毫克主要產(chǎn)物)。通過用在乙醚中的1N鹽酸處理得到鹽酸鹽。次要異構(gòu)體鹽酸鹽熔點124-126℃；[α]D＝+112(c＝0.21克，在100毫升氯仿中)；C30H34N5O5F2Cl·0.5氯仿·0.5乙醚的分析，計算值C，54.61；H，5.57；N，9.80。實測值C，54.43；H，5.29；N，9.54。主要異構(gòu)體鹽酸鹽熔點136-138℃；[α]D＝+142(c＝0.21克，在100毫升氯仿中)；C30H34N5O5F2Cl·0.4氯仿的分析，計算值C，54.84；H，5.21；N，10.52。實測值C，55.16；H，5.39；N，10.42。實施例67作為本發(fā)明化合物口服組合物的具體實施方案，將100毫克本文所述的一種化合物與足夠細分散的乳糖一起配制，使總量達到580-590毫克，將其裝入0號硬膠囊中。本發(fā)明化合物在克隆人腎上腺素能受體中的藥物學(xué)概況。
對所選擇的本發(fā)明化合物在6個克隆人α-1和α-2受體亞型以及在L-型鈣通道中的結(jié)合親和性進行測定。實驗方案如下。測定α1拮抗劑效力的方案。
在體外，用選擇性表達令人感興趣受體的培養(yǎng)細胞系中測定化合物對不同人受體的活性。這些細胞系是通過轉(zhuǎn)染克隆cDNA或克隆基因組DNA或含有編碼下列人α-腎上腺素能受體的基因組DNA和cDNA的構(gòu)建物制備的α1A人腎上腺素能受體將包括有150個堿基對的5′非翻譯序列(5′UT)和有300個堿基對的3′非翻譯序列(3′UT)的整個α1A編碼區(qū)(1719bp)克隆到多接頭修飾的真核表達載體pCEXV-3(稱作EXJ.HR)的BamHI和ClaI位點。構(gòu)建方法包括部分重疊人淋巴細胞基因組和海馬cDNA克隆的連接在1.2kb的SmaI-XhoI基因組片段(替代內(nèi)部插入物衍生的SmaI位點的用于亞克隆的載體衍生的BamHI位點)中含有5′序列，在1.3kb的XhoI-ClaI cDNA片段(得自載體多接頭的ClaI位點)中含有3′序列。染至LM(tk-)、CHO和NIH3T3細胞中，得到合適的細胞系。在含有25mM葡萄糖并補充有10％胎牛血清、100單位/ml青霉素g和100微克/合適硫酸鏈霉素的Dulbecco′s改良的Eagle′s培養(yǎng)基(GIBCO，Grand Island，NY)中，在控制的環(huán)境(37℃，5％二氧化碳)中，使細胞單層生長。然后選擇合適的耐抗菌素G-418(1毫克/毫升)的集落，收集細胞膜，并如下文所述對其與[3H]哌唑嗪結(jié)合的能力進行測定(參見“放射配體結(jié)合分析”)。α1B人腎上腺素能受體將包括有200個堿基對的5′非翻譯序列(5′UT)和有600個堿基對的3′非翻譯序列(3′UT)的整個α1B編碼區(qū)(1563bp)克隆到pCEXV-3真核表達載體EcoRI位點。構(gòu)建方法包括將含有來自λZap II全長腦干的EcoRI cDNA片段與表達載體連接。如上所述選擇合適的細胞系。α1C人腎上腺素能受體將包括有400個堿基對的5′非翻譯序列(5′UT)和有200個堿基對的3′非翻譯序列(3′UT)的整個α1A編碼區(qū)(1401bp)克隆到多接頭修飾的pCEXV-3衍生的真核表達載體，EXJ.HR.的KpnI位點。構(gòu)建方法包括將三個部分重疊片段連接一個5′0.6kb的HincII基因組克隆，一個中心1.8 EcoRI海馬cDNA克隆，和一個3′0.6kb的PstI基因組克隆。海馬cDNA片段與5′和3′基因組克隆重疊，這樣在cDNA克隆的5′和3′端的HincII和PstI位點就分別用于連接。用分別得自載體(即pBluescript)和3′-非翻譯序列的5′和3′KpnI位點將全長克隆克隆至表達載體的KpnI位點。如上所述選擇合適的細胞系。放射配體結(jié)合分析將培養(yǎng)瓶中的轉(zhuǎn)染細胞刮下，置于5毫升5mM Tris-HCl、5mMEDTA(pH7.5)中，并通過超聲處理溶解。在4℃以1000rpm的速度將細胞溶解產(chǎn)物離心5分鐘，并在4℃以30,000×g的速度將上清液離心20分鐘、將沉淀物懸浮于50mM Tris-HCl、1mM MgCl2和0.1％抗壞血酸(pH7.5)中。在0.25毫升終體積中，使α1拮抗劑[3H]哌唑嗪(0.5nM，比活性76.2Ci/毫摩爾)與LM(tk-)細胞的膜制劑結(jié)合，并在37℃溫育20分鐘。在10μM酚妥胺存在下測定非特異性結(jié)合。使用細胞收集器，經(jīng)GF/B濾器過濾終止反應(yīng)。采用適合于計算機程序的非線性回歸曲線對抑制實驗(通常由7個濃度的實驗化合物構(gòu)成)進行分析，得到Ki值。α2人腎上腺素能受體為了測定α1拮抗劑對α2受體的作用，使用由編碼α2A、α2B和α2C受體的基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的LM(tk-)細胞系。表達α2A受體的該細胞系以L-α2A表示，并且于1992年11月6日保藏在ATCC，保藏號為CRL11180。表達α2B受體的該細胞系以L-NGC-α2B表示，并且于1989年10月25日保藏在ATCC，保藏號為CRL10275。表達α2C受體的該細胞系以L-α2C表示，并且于1992年11月6日保藏在ATCC，保藏號為CRL11181。如上所述制備細胞溶解產(chǎn)物(參見放射配體結(jié)合分析)，并懸浮在25mM甘氨酰甘氨酸緩沖液(在室溫的pH為7.6)中。使用[3H]rauwolscine(0.5nM)進行平衡競爭結(jié)合分析，并通過用10μM酚胺唑啉培養(yǎng)，測定非特異性結(jié)合。使用細胞收集器，經(jīng)GF/B濾器過濾分離結(jié)合的放射配體。測定α1拮抗劑對鈣通道的活性基本上如Glossman和Ferry所述(酶學(xué)方法109513-550，1985)，通過[3H]硝吡乙甲酯對大鼠心肌膜片段的競爭結(jié)合分析，測定α1拮抗劑對鈣通道的作用。將組織簡單地切碎并在含有0.1mM苯基甲基磺酰氟的50mM Tris-HCl(pH7.4)中勻漿。將漿以1000g離心15分鐘，所得上清液以45,000g的速度離心15分鐘。將45,000g沉淀懸浮在緩沖液中并二次離心。將等分的膜蛋白在[3H]硝吡乙甲酯(1nM)存在下于37℃溫育30分鐘，并在10μM硝苯吡啶存在下測定非特異性結(jié)合。使用細胞收集器，經(jīng)GF/B濾器過濾分離結(jié)合的放射配體。
采用人克隆α腎上腺素能受體和大鼠鈣通道對上述化合物進行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的化合物是選擇性α1C拮抗劑。在下表中對化合物19-23的結(jié)合親和性進行說明。化合物19-23在克隆人α1a、α1b和α1c受體上的結(jié)合親和性。
h＝人
反應(yīng)方案1.哌啶側(cè)鏈合成的一般合成方案。
1. NaOAc，DMF.2. 氯甲酸4-硝基苯酯， NaHCO3，CH2Cl2，H2O.3.
4. HCl/THF or EtSH/TFA.反應(yīng)方案1(續(xù))。實施例1-17的一般合成方案。
反應(yīng)方案3.實施例14a和14b的合成方案。
1.氯甲酸4-硝基苯酯，NaHCO3，CH2Cl2，H2O.2.3-[(4-甲氧羰基-4-苯基)哌啶-1-基]丙胺。3.6N HCl.4.NaOH，丙酮.5.DMAPECD，DMAP7NH3，CH2Cl2.反應(yīng)方案4.實施例19的合成方案。
1.氯甲酸4-硝基苯酯，DMAP，THF2.3-[(4-甲氧羰基-4-苯基)哌啶-1-基]丙胺。3.6N HCl.4.H2，Pd-C，MeOH.5.DMAPECD，DMAP，NH4OH，CH2Cl2.
反應(yīng)方案5.實施例20的合成方案。
反應(yīng)方案6.制備3-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙胺的合成方案(實施例21d部分)。
1. NaOAC，DMF.
2. 氯甲酸4-硝基苯酯， NaHCO3，CH2Cl2，H2O.
3. 3-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙胺，CH2Cl2。
4. 6N HCl/THF.
反應(yīng)方案7.實施例21的合成方案。
1. NaOAc，DMF.2. 氯甲酸4-硝基苯酯， NaHCO3，CH2Cl2，H2O.3. 3-[4-(2-吡啶基)哌啶-1-基]丙胺，CH2Cl2。4. 6N HCl/THF.
反應(yīng)方案8.實施例22的合成方案。
1.(a) t-BuOK，DMF，0℃；(b) TsOH.H2O，DMF，100-120℃.
2.NaH，THF，回流。
3. 4-甲氧羰基-4-苯基哌啶，K2CO3，NaI，1，4-二噁烷，回流。
反應(yīng)方案9.實施例23的合成方案。
反應(yīng)方案10.實施例24、47、48、49、50和51的一般合成方案。
反應(yīng)方案11.實施例35的制備。
反應(yīng)方案12.實施例36、37、41、43、45、46、53和54的一般合成方案。
反應(yīng)方案13.實施例43第1部分的制備。
反應(yīng)方案13(續(xù)).實施例43第2部分的制備。
反應(yīng)方案14.實施例28(第1部分)的制備。
反應(yīng)方案14(續(xù)).實施例28(第2部分)的制備。
反應(yīng)方案15.實施例29和30的制備。
反應(yīng)方案16.實施例25、26和27的制備。
反應(yīng)方案17.實施例31、32、33和34的制備。
反應(yīng)方案18.實施例39和40的制備。
1.ClCOOMe，DMAP，CH2Cl2(78％).
反應(yīng)方案19.實施例38的制備。
反應(yīng)方案20.實施例44和52的制備。
1.(a)KtBuO，DMF，(b)TsOH·H2O，DMF，100-110℃。2.(a)NaH，THF，1，5-二溴戊烷；(b)4-甲氧羰基-4-苯基哌啶，K2CO3，二噁烷。3.(a)H2，Pd/C，MeOH。(b)CH3NH2，DMAPECD，CH2Cl2。4.NaH，ClCO2Me，THF。5.(a)H2，Pd/C，MeOH.(b)3-(4-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基)丙胺，DMAPECD，CH2Cl2。反應(yīng)方案21(第2部分)。實施例55、56和57的合成方案。
反應(yīng)方案21(第1部分)。(S)-(-)-2-甲基-1，5-二溴戊烷的合成(Thurkauf等，J.Org. Chem. 1987，52，5466-5467)。
1.mCPBA，CH2Cl2.2.4-(2-吡啶基)哌啶，二噁烷。3.草酰氯，DMSO，CH2Cl2。反應(yīng)方案22.實施例62和63的合成方案。
反應(yīng)方案23.實施例65的合成方案。
權(quán)利要求
1.具有如下結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用鹽
或
其中A是
或
其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自獨立為-H；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；-F、-Cl、-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR3、-OCOR3、-COR3、-CONHR3、-CON(R3)2、或-COOR3；或者位于相鄰碳原子上的Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的任何兩個可以構(gòu)成亞甲基二氧基；其中X是S；O；或NR3；其中R1是-H；-NO2；-CN；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；-N(R3)2；-OR3；-(CH2)pOR3；-COR3；-CO2R3；或-CON(R3)2；其中R2是-H；直鏈或支鏈C1-C7烷基、羥烷基、烷氧烷基、氨基烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；C3-C10環(huán)烷基-C1-C10-烷基、C3-C10環(huán)烷基-C1-C10-單氟烷基或C3-C10環(huán)烷基-C1-C10-多氟烷基；-CN；-CH2XR3、-CH2X(CH2)pNHR3、-(CH2)nNHR3、-CH2X(CH2)pN(R3)2、-CH2X(CH2)pN3、或-CH2X(CH2)pNHCXR7；或-OR3；其中每個p獨立地為1-7的整數(shù)；其中每個n獨立地為0-5的整數(shù)；其中每個R3獨立地為-H；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；其中R4是
或
其中Z是C2-C7鏈烯基或鏈炔基；CH2；O；CO；CO2；CONR3；S；SO；SO2；或NR3；其中每個D獨立地為；CH2；O；S；NR3；CO；或CS；其中W是C＝O；C＝NOR3；取代或未取代的苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基或苯并咪唑基，其中苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基或苯并咪唑基是被-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鏈或支鏈C1-C7烷基、直鏈或支鏈C1-C7單氟烷基、直鏈或支鏈C1-C7多氟烷基、直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基、直鏈或支鏈C2-C7鏈炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7單氟環(huán)烷基、C3-C7多氟環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、-N(R3)2、-OR3、-COR3、-CO2R3、或-CON(R3)2取代的；其中每個V獨立地為O；S；CR5R7；C(R7)2；或NR7；其中每個m獨立地為0-3的整數(shù)；其中o是1-3的整數(shù)；其中每個R獨立地為-H；-F；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；-N(R3)2；-NO2；-CN；-CO2R3；或-OR3；其中R5是-H；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；苯基、苯硫基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、咪唑基或吲哚基；-COOR3、-COR3、-CONHR3、-CN、或-OR3；其中每個R6獨立地為-H；直鏈或支鏈C1-C7烷基、羥烷基、氨基烷基、烷氧烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；或-OR3；其中每個R7獨立地為-H；取代或未取代的芐基、苯甲?；⒈交?、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基，其中芐基、苯甲?；?、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基是被-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鏈或支鏈C1-C7烷基、直鏈或支鏈C1-C7單氟烷基、直鏈或支鏈C1-C7多氟烷基、直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基、直鏈或支鏈C2-C7鏈炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7單氟環(huán)烷基、C3-C7多氟環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、-N(R3)2、-OR3、-COR3、-CO2R3、或-CON(R3)2取代的；取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；取代或未取代的直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基，其中烷基、單氟烷基、多氟烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基是被-H、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基取代的；以及其中R8是-H；取代或未取代的芐基、苯甲?；?、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基，其中芐基、苯甲酰基、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基是被-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鏈或支鏈C1-C7烷基、直鏈或支鏈C1-C7單氟烷基、直鏈或支鏈C1-C7多氟烷基、直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基、直鏈或支鏈C2-C7鏈炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7單氟環(huán)烷基、C3-C7多氟環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、-N(R3)2、-OR3、-COR3、-CO2R3、或-CON(R3)2取代的；取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；取代或未取代的直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基，其中烷基、單氟烷基、多氟烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基是被-H、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、-N(R3)2、-NO2、-CN、-CO2R3、-OR3取代的；
或
2.權(quán)利要求1化合物的(-)對映體。
3.權(quán)利要求1化合物的(+)對映體。
4.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物
5.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求4的化合物
6.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求5的化合物
其中V選自CR5R7或NR7，并且p選自1-3。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物選自下列一組
和
8.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求4的化合物
9.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求5的化合物
10.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求9的化合物
11.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物
12.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求11的化合物
13.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物
14.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求13的化合物
15.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求14的化合物
16.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物
17.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求16的化合物
18.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求16的化合物
19.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求18的化合物
其中R5選自-CO2CH3或-H。
20.具有如下結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用鹽
其中A是
或
其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自獨立為-H；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；-F、-Cl、-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4、-OCOR4、-COR4、-CONHR4、-CON(R4)2或-COOR4；或者位于相鄰碳原子上的Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的任何兩個可以構(gòu)成亞甲基二氧基；其中X是S；O；或NR4；其中B是-H；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基、多氟烷基、烷氧基或硫代烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基；-SCH2C6H4OR4；-(CH2)NC6H5；-CH2X(CH2)nNHR4；-(CH2)nNHR4；或-OR4；其中R1是-H；-NO2；-CN；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；-N(R4)2；-OR4；-(CH2)pOR4；-COR4；-CO2R4；或-CON(R4)2；其中R2是-H；直鏈或支鏈C1-C7烷基、羥烷基、烷氧烷基、氨基烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；C3-C10環(huán)烷基-C1-C10-烷基、C3-C10環(huán)烷基-C1-C10-單氟烷基或C3-C10環(huán)烷基-C1-C10-多氟烷基；-CN；-CH2XR4、-CH2X(CH2)pNHR4、-(CH2)nNHR4、-CH2X(CH2)pN(R4)2、-CH2X(CH2)pN3、或-CH2X(CH2)pNHCXR7；或-OR4；其中每個p獨立地為1-7的整數(shù)；其中每個n獨立地為0-5的整數(shù)；其中R3是
或
其中Z是C2-C7鏈烯基或鏈炔基；CH2；O；CO；CO2；CONR4；S；SO；SO2；或NR4；其中每個D獨立地為；CH2；O；S；NR4；CO；或CS；其中W是C＝O；C＝NOR4；取代或未取代的苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基或苯并咪唑基，其中苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基或苯并咪唑基是被-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鏈或支鏈C1-C7烷基、直鏈或支鏈C1-C7單氟烷基、直鏈或支鏈C1-C7多氟烷基、直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基、直鏈或支鏈C2-C7鏈炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7單氟環(huán)烷基、C3-C7多氟環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、-N(R4)2、-OR4、-COR4、-CO2R4、或-CON(R4)2取代的；其中每個V獨立地為O；S；CR5R7；C(R7)2；或NR7；其中每個m獨立地為0-3的整數(shù)；其中o是1-3的整數(shù)；其中每個R獨立地為-H；-F；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；-N(R4)2；-NO2；-CN；-CO2R4；或-OR4；其中每個R4獨立地為-H；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；其中R5是-H；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；苯基、苯硫基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、咪唑基或吲哚基；-COOR4、-COR4、-CONHR4、-CN、或-OR4；其中每個R6獨立地為-H；直鏈或支鏈C1-C7烷基、羥烷基、氨基烷基、烷氧烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基、單氟環(huán)烷基、多氟環(huán)烷基或環(huán)烯基；或-OR4；其中每個R7獨立地為-H；取代或未取代的芐基、苯甲?；?、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基，其中芐基、苯甲?；?、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基是被-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鏈或支鏈C1-C7烷基、直鏈或支鏈C1-C7單氟烷基、直鏈或支鏈C1-C7多氟烷基、直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基、直鏈或支鏈C2-C7鏈炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7單氟環(huán)烷基、C3-C7多氟環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、-N(R4)2、-OR4、-COR4、-CO2R4、或-CON(R4)2取代的；取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；取代或未取代的直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基，其中烷基、單氟烷基、多氟烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基是被-H、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基取代的；以及其中R8是-H；取代或未取代的芐基、苯甲?；?、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基，其中芐基、苯甲?；⒈交?、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或2-酮-1-苯并咪唑啉基是被-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鏈或支鏈C1-C7烷基、直鏈或支鏈C1-C7單氟烷基、直鏈或支鏈C1-C7多氟烷基、直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基、直鏈或支鏈C2-C7鏈炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7單氟環(huán)烷基、C3-C7多氟環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、-N(R4)2、-OR4、-COR4、-CO2R4、或-CON(R4)2取代的；取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；取代或未取代的直鏈或支鏈C2-C7鏈烯基或鏈炔基；C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基，其中烷基、單氟烷基、多氟烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基是被-H、苯基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、萘基、吲哚基、咪唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、-N(R4)2、-NO2、-CN、-CO2R4、-OR4取代的；
21.權(quán)利要求20化合物的(-)對映體。
22.權(quán)利要求20化合物的(+)對映體。
23.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求20的化合物
24.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求23的化合物
25.權(quán)利要求24的化合物，其中所述化合物選自下列一組
和
26.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求20的化合物
27.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求26的化合物
28.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求27的化合物
其中R5選自-H或-CO2CH3。
29.藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1或20的化合物及可藥用載體。
30.權(quán)利要求29的藥物組合物，其中治療有效量是約0.01毫克至約500毫克。
31.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中治療有效量是約0.1毫克至約60毫克。
32.權(quán)利要求31的藥物組合物，其中治療有效量是約1毫克至約20毫克。
33.權(quán)利要求29的藥物組合物，其中載體是液體，并且組合物為溶液。
34.權(quán)利要求29的藥物組合物，其中載體是固體，并且組合物為片劑。
35.權(quán)利要求29的藥物組合物，其中載體是凝膠，并且組合物為栓劑。
36.權(quán)利要求29-35中任何一項的藥物組合物，其中的化合物在有效緩解良性前列腺增生的劑量時不會引起血壓下降。
37.權(quán)利要求36的藥物組合物，其中的化合物在10微克化合物/公斤/大鼠的劑量時不會引起血壓下降。
38.治療患有良性前列腺增生患者的方法，該方法包括給所述患者施用治療良性前列腺增生有效量的權(quán)利要求1或20的化合物。
39.權(quán)利要求38的方法，其中的化合物在有效緩解良性前列腺增生的劑量時不會引起血壓下降。
40.權(quán)利要求39的方法，其中的化合物在10微克化合物/公斤大鼠的劑量時不會引起血壓下降。
41.權(quán)利要求38的方法，其中的化合物通過使下部尿道組織松弛可以有效地治療良性前列腺增生。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所說的下部尿道組織是指尿道平滑肌。
43.治療患有高眼內(nèi)壓患者的方法，該方法包括給所述患者施用降低眼內(nèi)壓有效量的權(quán)利要求1或20的化合物。
44.治療患有與高膽固醇有關(guān)疾病的患者的方法，該方法包括給所述患者施用抑制膽固醇合成有效量的權(quán)利要求1或20的化合物。
45.治療患有那些對通過α1c受體拮抗作用治療敏感的疾病的方法，該方法包括給所述患者施用治療所述疾病有效量的權(quán)利要求1或20的化合物。
46.治療患有陽痿患者的方法，該方法包括給所述患者施用治療陽痿有效量的權(quán)利要求1或20的化合物。
47.治療患有交感神經(jīng)介導(dǎo)的疼痛患者的方法，該方法包括給所述患者施用治療交感神經(jīng)介導(dǎo)的疼痛有效量的權(quán)利要求1或20的化合物。
48.治療患有心率失?；颊叩姆椒?，該方法包括給所述患者施用治療心率失常有效量的權(quán)利要求1或20的化合物。
49.治療患有良性前列腺增生患者的方法，該方法包括給所述患者施用治療良性前列腺增生有效量的權(quán)利要求7、10、12、15、17或25的化合物。
50.權(quán)利要求49的方法，其中的化合物通過使下部尿道組織松弛可以有效地治療良性前列腺增生。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所說的下部尿道組織是指尿道平滑肌。
52.治療患有良性前列腺增生患者的方法，該方法包括給所述患者施用與5α還原酶抑制劑聯(lián)合的、治療良性前列腺增生有效量的權(quán)利要求1或20的化合物。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所說的5α還原酶抑制劑是非那斯提。
54.治療患有良性前列腺增生患者的方法，該方法包括給所述患者施用與5α還原酶抑制劑聯(lián)合的、治療良性前列腺增生有效量的權(quán)利要求7、10、12、15、17或25的化合物。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所說的5α還原酶抑制劑是非那斯提。
56.藥物組合物，其中含有與治療有效量的非那斯提結(jié)合的、治療有效量的權(quán)利要求1或20的化合物以及可藥用載體。
57.權(quán)利要求56的藥物組合物，其中治療有效量的權(quán)利要求1或20的化合物是約0.01毫克至約500毫克，并且非那斯提的治療有效量是約5毫克。
58.權(quán)利要求57的藥物組合物，其中治療有效量的權(quán)利要求1或20的化合物是約0.1毫克至約60毫克，并且非那斯提的治療有效量是約5毫克。
59.權(quán)利要求57的藥物組合物，其中治療有效量的權(quán)利要求1或20的化合物是約1毫克至約20毫克，并且非那斯提的治療有效量是約5毫克。
60.使下部尿道組織松弛的方法，該方法包括使下部尿道組織與使下部尿道組織松弛有效量的權(quán)利要求1或20的化合物接觸。
61.權(quán)利要求60的方法，其中下部尿道組織是尿道平滑肌。
62.使患者下部尿道組織松弛的方法，該方法包括給所述患者施用使下部尿道組織松弛有效量的權(quán)利要求1或20的化合物。
63.權(quán)利要求62的方法，其中下部尿道組織是尿道平滑肌。
全文摘要
本發(fā)明涉及二氫嘧啶類化合物,它們是人α 1C受體的選擇性拮抗劑。本發(fā)明還涉及這些化合物在降低眼內(nèi)壓、抑制膽固醇合成、使下部尿道組織松弛、治療良性前列腺增生、陽痿、心率失常和治療可以使用α 1c受體拮抗作用治療的任何疾病中的用途。本發(fā)明還提供了含有治療有效量的上述化合物及可藥用載體的藥物組合物。
文檔編號C07D401/14GK1173132SQ95197348
公開日1998年2月11日 申請日期1995年11月16日 優(yōu)先權(quán)日1994年11月16日
發(fā)明者D·納加拉納姆, G·裘, T·G·達, W·C·王, M·R·馬爾扎巴迪, C·格盧喬斯基, B·拉固, S·W·苗 申請人:辛納普蒂克制藥公司