專利名稱：有雙環(huán)氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物，其酯及鹽,以及可用作其中間體的雙環(huán)類胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作抗菌劑的新型化合物以及可用作其合成中間體的雙環(huán)類胺。
背景技術(shù)：
作為抗菌性吡啶酮羧酸衍生物，已知有許多種。例如，特開昭64-56673號公報中記載了如下通式所示的吡啶酮羧酸，

式中R系指低級烷基、鹵代低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基或也可以有取代基的苯基，X系指氮原子或C-A，其中A系指氫原子或鹵原子，Y系指氫原子或鹵原子，Z系指下式所示的基團(tuán)，

式中R1或者系指氫原子、低級烷氧羰基，或者系指也可以有鹵原子取代的?；?，R2、R3、R4和R5中有兩個直接或通過低級烷基鏈結(jié)合成環(huán)，其它系指氫原子，n系指0或1，其中，R2與R3結(jié)合的情況是直接結(jié)合；但沒有具體公開上述式(A)中R4與R5通過亞乙基鏈結(jié)合成環(huán)的化合物。
此外，歐洲專利申請公開第0343524號說明書中公開了如下通式所示的吡啶酮羧酸衍生物，但不包括n為0的化合物

式中R1是氫、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氧代、鹵素，或因情況而異，也可以有C1-C4烷基和/或C1-C4鏈烷酰取代的氨基；R2是疊氮基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4鏈烷酰，或因情況而異，也可以有C1-C4烷基和/或C1-C4鏈烷酰取代的氨基；A是

R3是氫或羧基保護(hù)基；R4是C1-C4烷基、C2-C5鏈烯基、C3-C5環(huán)烷基、一或二氟苯基，或因情況而異，也可以有鹵素和/或C1-C4烷基取代的五元或六元雜環(huán)基；R5是氫、氨基、羥基或C1-C4烷氧基；R6是鹵素；X是CH-(C1-C4烷基)、C＝CH2、N-H或N-(C1-C4烷基)；Z是CQ或N；Q是氫、C1-C4烷氧基、鹵素、C1-C4烷基或氰基；m是0或1的整數(shù)；n和p分別是1～3的整數(shù)。
此外，Chemical Abstract(化學(xué)文摘)，66，37500b(1967)或特開昭56-11729號公報中也公開了下式所示的化合物

式中R系指氫原子或羧基。
像以上通式(A)或(B)所示化合物這樣有雙環(huán)氨基取代的先有吡啶酮羧酸衍生物，雖說可作為抗菌劑使用，但其抗菌活性、尤其活體內(nèi)(invivo)的抗菌活性，不一定能說是令人滿意的。
本發(fā)明是由于針對開發(fā)抗菌活性、尤其活體內(nèi)抗菌活性更強(qiáng)的吡啶酮羧酸衍生物而進(jìn)行了各種研究才完成的。
發(fā)明公開按照本發(fā)明，提供了如下通式(I)所示的新型有雙環(huán)氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽A-Pri(I)式中Pri是吡啶酮羧酸殘基，A系指在該吡啶酮羧酸的7位或相當(dāng)于7位的位置上連接的如下式(C)所示的雙環(huán)氨基，

式中R1和R2可以相同或不同，各是氫原子、低級烷基或氨基保護(hù)基，R3和R4可以相同或不同，各是氫原子、鹵原子、氰基、羥基、氧代基、低級烷氧基或低級烷基，n系指0或1的整數(shù)。
此外，按照本發(fā)明，也提供了可用作通式(I)吡啶酮羧酸衍生物中間體的、通式(III)所示的雙環(huán)胺化合物及其鹽

式中R1、R2、R3、R4和n具有上述含義。
在本說明書中“Pri”所示吡啶酮羧酸殘基系指分子中有下式(D)所示結(jié)構(gòu)的基團(tuán)

式中x、y和z可以相同或不同，各是碳原子或氮原子，w系指碳原子。
而且，“吡啶酮羧酸的7位或相當(dāng)于7位的位置”，系指上述式(D)的w位置，例如，在具有喹啉結(jié)構(gòu)和1，8-二氮雜萘結(jié)構(gòu)的吡啶酮羧酸中系指其7位，在具有吡啶并[2，3-d]嘧啶結(jié)構(gòu)的吡啶酮羧酸中系指其2位，而在具有オフロキサシン結(jié)構(gòu)的吡啶酮羧酸中系指其10位。
因此，按照本發(fā)明，較好的是提供如下通式(I-A)所示有雙環(huán)氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽

式中R5系指低級烷基、低級鏈烯基、低級環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)基(這些基也可以有進(jìn)一步取代)；G系指C-E或氮原子，其中E或者系指氫原子，或者與R5一起形成-S-CH(CH3)-所示的交聯(lián)；T系指C-Z或氮原子，其中Z或者系指氫原子、鹵原子、氰基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷基或鹵代低級烷基，或者與R5一起形成-O-CH2-CH(CH3)-所示的交聯(lián)；X系指氫原子、鹵原子、羥基、低級烷基或也可以有保護(hù)的氨基；D系指C-Y或氮原子，其中Y系指氫原子或鹵原子；R1、R2、R3、R4和n有以上所述含義。
本發(fā)明化合物(I)的結(jié)構(gòu)特征，是選擇上述式(C)所示的特定雙環(huán)氨基作為吡啶酮羧酸的7位或相當(dāng)于7位位置的取代基。
以下說明本說明書中與取代基等有關(guān)的術(shù)語。
“鹵原子”沒有特別限定，但較好的是氟、氯和溴?！暗图墶睒?gòu)成的用語，除非有特別指明，否則系指含有1～7個碳原子的基團(tuán)。例如，“低級烷基”可以列舉申基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基等直鏈或支鏈烷基，較好的甲基。“低級鏈烯基”可以列舉乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基等，較好的是乙烯基?！暗图壄h(huán)烷基”包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，較好的是環(huán)丙基?！暗图壨檠趸笨梢粤信e甲氧基或乙氧基作為其實(shí)例。
R5的定義中“也可以有進(jìn)一步取代的低級烷基”、“也可以有進(jìn)一步取代的低級鏈烯基”或“也可以有進(jìn)一步取代的低級環(huán)烷基”中的取代基，可以列舉氟或氯等鹵原子；此外，“也可以有進(jìn)一步取代的苯基”中的取代基，可以列舉諸如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基、硝基、氨基等。R5的定義中的“雜環(huán)基”，可以列舉諸如吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、吡唑、咪唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪等含有N、O或S雜原子的五元或六元雜環(huán)基，這些雜環(huán)基也可以有諸如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基、硝基、氨基等進(jìn)一步取代。
“也可以有保護(hù)的氨基”中的“保護(hù)基”和“氨基保護(hù)基”，凡是通過水解或氫解等通常的脫保護(hù)基反應(yīng)就能容易脫除而不對其它結(jié)構(gòu)部分產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響的，任何基團(tuán)均可采用。
通過水解就能容易脫除的易水解型氨基保護(hù)基的實(shí)例，可以列舉乙氧羰基或簡稱Boc的叔丁氧羰基、芐氧羰基、對甲氧基芐氧羰基、乙烯基氧羰基、β-(對甲苯磺酰)乙氧羰基等氧羰基；甲酰、乙酰、三氟乙酰等?；秽徬趸交酋１交?、三甲基甲硅烷基、四氫吡喃基、二苯膦基等。
而通過氫解就能容易脫除的易氫解型氨基保護(hù)基，可以列舉諸如對甲苯磺酰等芳基磺?；?；芐基、三苯甲基、芐氧基甲基等有苯基或芐氧基取代的甲基；芐氧羰基或鄰甲氧基芐氧羰基等芳基甲氧羰基；β，β，β-三氯乙氧羰基、β-碘乙氧羰基等鹵代乙氧羰基等。
“酯”較好的是可利用化學(xué)手段或酶學(xué)手段脫離而轉(zhuǎn)變成本發(fā)明的游離羧酸化合物(I)的?？衫盟獾然瘜W(xué)手段轉(zhuǎn)變成對應(yīng)游離羧酸化合物的酯，可以列舉諸如甲酯或乙酯等低級烷酯。不僅能用化學(xué)手段而且也能用酶學(xué)手段轉(zhuǎn)變成對應(yīng)游離羧酸形態(tài)的酯，可以列舉諸如乙酰氧甲酯或1-乙酰氧乙酯、新戊酰氧甲酯等低級鏈烷酰氧低級烷酯；1-乙氧羰氧基乙酯等低級烷氧羰氧基低級烷酯；2-二甲胺基乙酯或2-(1-哌啶基)乙酯等氨基乙酯等，此外，還可列舉3-丁內(nèi)酯基酯、可啉酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁唑-4-基)甲酯等。
作為本發(fā)明化合物(I)的鹽，尤其好的是藥物上可接受的鹽，其實(shí)例可列舉與三氟乙酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、甲磺酸、馬來酸、丙二酸、葡糖酸、天冬氨酸或谷氨酸等氨基酸等有機(jī)酸的鹽；與鹽酸、磷酸等無機(jī)酸的鹽；鈉鹽、鉀鹽、鋅鹽、銀鹽等金屬鹽；銨鹽；與三甲胺、三乙胺、N-甲基嗎啉等有機(jī)堿的鹽。
此外，作為可用作中間體的本發(fā)明化合物(III)的鹽，可列舉與鹽酸或硫酸等無機(jī)酸的鹽；與甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等有機(jī)酸的鹽。
本發(fā)明化合物(I)和(III)有時也以水合物或溶劑合物形式存在，而且也以旋光異構(gòu)體或立體異構(gòu)體(順式、反式)等形成存在。這些化合物也包括在本發(fā)明之內(nèi)。
本發(fā)明化合物(I)中較好的化合物，是如下通式(I-B)所包含的化合物

式中R5、G、T、X、Y和n有如上所述的含義。
更好的本發(fā)明化合物(I)是如下通式(I-C)所包含的化合物

式中R5′是也可以有氟取代的環(huán)丙基、2，4-二氟苯基或叔丁基，X′是氫原子、鹵原子或氨基，T′是CH、CF、CCl、C-OCH3、C-OCHF2或氮原子。
更具體地，可以列舉以下實(shí)施例記載的化合物。
此外，以下化合物及其生理上可接受的鹽也是本發(fā)明化合物(I)的較好形式7-(1-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基)-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸；7-(1-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基)-8-溴-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸；7-(1-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸；7-(1-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-8-三氟甲基喹啉-3-羧酸。
本發(fā)明化合物(I)可以通過諸如以下所述的(a)氨基化反應(yīng)、(b)水解反應(yīng)和(c)閉環(huán)反應(yīng)來制備。
(a)氨基化反應(yīng)本發(fā)明化合物(I)、其酯及其鹽可容易地制備如下使以下通式(II)所示化合物、其酯或其鹽與以下通式(III)所示雙環(huán)胺化合物反應(yīng)，當(dāng)生成物中有硼螯合物部分存在時，使之水解，L-Pri(II)式中Pri有如上所述的含義，L是在Pri的7位或相當(dāng)于7位的位置上與Pri結(jié)合的離去基團(tuán)，但Pri所示的吡啶酮羧酸殘基中存在的羧基和氧代基也可以在這些基團(tuán)之間形成硼螯合鍵；

式中R1、R2、R3、R4和n有如上所述的含義。
作為通式(II)中的離去基團(tuán)L，可以列舉諸如鹵原子、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；⒌图壨榛酋；?、低級烷基磺酰氧基、烯丙基磺酰氧基等，其中較好的是氟或氯等鹵原子。
本反應(yīng)可通過在惰性溶劑中，在10～180℃、較好在20～130℃，將化合物(II)和化合物(III)攪拌10分鐘～24小時、較好30分鐘～3小時來實(shí)施。作為溶劑，可以列舉水、甲醇、乙醇、乙腈、氯仿、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等。這些溶劑可以單獨(dú)使用，也可以混合物形成使用。
本反應(yīng)一般是在酸受體的存在下，相對于化合物(II)而言使用當(dāng)量乃至稍微過量的化合物(III)進(jìn)行的。過量使用化合物(III)也可以兼?zhèn)渌崾荏w的作用。作為酸受體，較好的是諸如三乙胺或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、喹啉、甲基吡啶等有機(jī)堿或氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等無機(jī)堿。
化合物(II)或者是已知的，或者是可以按照已知方法制備的。雙環(huán)胺化合物(III)都是新型的，其制備方法在以下敘述。
(b)水解反應(yīng)本發(fā)明化合物(I)中的羧酸形態(tài)也可以借助于使以下通式(IV)所示的化合物發(fā)生水解反應(yīng)來制備

式中U系指可通過水解轉(zhuǎn)變成羧基的基團(tuán)，R1、R2、R3、R4、R5、n、G、T、X和D有如上所述的含義。
這里，作為可轉(zhuǎn)變成羧基的基團(tuán)U的實(shí)例，可以列舉諸如酯、氰基、酰胺基、咪基或式-C(＝NH)-O-低級烷基所示的基團(tuán)。
上述水解反應(yīng)可以通過使所述化合物(IV)與水在適當(dāng)溶劑中接觸來實(shí)施。本反應(yīng)，在促進(jìn)反應(yīng)的意義上，通常是在酸或堿等催化劑的存在下進(jìn)行的。作為能使用的酸催化劑，可以列舉鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無機(jī)酸或乙酸、三氟乙酸、甲酸、對甲苯磺酸等有機(jī)酸。作為堿催化劑，可以列舉氫氧化鈉或氫氧化鋇等金屬氫氧化物、碳酸鈉或碳酸鉀等碳酸鹽，還有乙酸鈉等。
作為溶劑，通?？梢杂盟?、但因化合物(IV)的性質(zhì)而異，可以將乙醇、乙二醇二甲醚、苯、二噁烷等水混溶性有機(jī)溶劑與水一起使用。反應(yīng)溫度通?？稍?～150℃、較好在30～100℃的范圍內(nèi)選擇。
本反應(yīng)也可以借助，于在上述酸的存在下直接加熱化合物(IV)、然后加水來實(shí)施。
(c)閉環(huán)反應(yīng)本發(fā)明化合物(I)還可以借助于使以下通式(V)所示化合物發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)來制備

式中L′是離去基團(tuán)，R5″系指低級烷基、低級鏈烯基、低級環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)基(這些基團(tuán)上還可以有取代基)，G′系指CH或氮原子，T″系指C-Z或氮原子，其中Z的以上所述的含義，R6系指低級烷基、烯丙基或芐基，R1、R2、R3、R4、n、X和D有以上所述的含義。
這里的離去基團(tuán)L′，較好的是如以上對離去基團(tuán)L所述那樣的基團(tuán)，特別是氟或氯等鹵原子。
本閉環(huán)反應(yīng)可實(shí)施如下在相對于化合物(V)而言1～3倍(摩爾)的堿如碳酸鉀或碳酸鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、氟化鉀等的存在下，使化合物(V)與溶劑的混合物在30～150℃、較好在30～100℃攪拌1～6小時。作為溶劑，較好的是乙醇和二噁烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等。
作為原料使用的化合物(V)同樣也是新型的，這可以按照諸如以下所示的反應(yīng)式(1)來制備反應(yīng)式(1)

式中R6′或者是氫原子，或者具有與上述R6相同的含義，R7與R8相同或不同，各系指低級烷基，R1、R2、R3、R4、R5″、R6、n、G′、T″、D、X、L和L′具有以上所述的含義。
用以上(a)、(b)或(c)中任何一種方法制備的本發(fā)明化合物(I)，在有氨基保護(hù)基的情況下，如果需要，可再進(jìn)行水解反應(yīng)或氫解反應(yīng)以使該氨基保護(hù)基轉(zhuǎn)化成氫原子，從而導(dǎo)致本發(fā)明化合物(I)。
水解法氨基保護(hù)基脫除反應(yīng)，可以像上述(b)法中所述的方法那樣實(shí)施。
而氫解法氨基保護(hù)基脫除反應(yīng)，較好在溶劑中，在催化劑的存在下，用氫氣處理具有易氫解性氨基保護(hù)基的本發(fā)明化合物(I)這樣來實(shí)施，就可以轉(zhuǎn)變成該氨基保護(hù)基成為氫原子的本發(fā)明化合物。能用于本反應(yīng)的催化劑，可以列舉諸如鉑、鈀、蘭尼鎳等。而作為溶劑，可以使用諸如乙二醇、二噁烷、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸、水等。本反應(yīng)可以在60℃以下，通常在室溫實(shí)施。
當(dāng)易氫解性氨基保護(hù)基是芐基、三苯甲基、芐氧羰基、對甲苯磺酰時，這樣的保護(hù)基也可以借助于在液氨中在-50～-20℃進(jìn)行金屬鈉處理來脫除。
在上述(a)法中，作為原料使用的化合物(III)可制備如下例如，使如下通式(VI)所示化合物的保護(hù)基R11脫除而轉(zhuǎn)化成氫原子，然后，在R9和/或R10是能轉(zhuǎn)化成R3和/或R4的基團(tuán)的情況下，使R9和/或R10轉(zhuǎn)化成R3和/或R4，

式中R9和R10或者分別具有與上述R3和R4相同的含義，或者是能轉(zhuǎn)化成這些基團(tuán)的基團(tuán)，R11是氨基保護(hù)基，R1、R2和n有以上所述的含義。
這里的氨基保護(hù)基R11，可列舉諸如以上所述的易氫解型氨基保護(hù)基或易水解型氨基保護(hù)基。當(dāng)化合物(VI)的R1或R2是氨基保護(hù)基時，R11的氨基保護(hù)基應(yīng)采用與R1或R2的氨基保護(hù)基性質(zhì)不同的基團(tuán)，以便于進(jìn)行后面的反應(yīng)。例如，當(dāng)R1或R2的氨基保護(hù)基是叔丁氧羰基等易水解型氨基保護(hù)基時，R11較好選擇芐基或三苯甲基等易氫解型氨基保護(hù)基。
本脫除反應(yīng)可通過使化合物(VI)發(fā)生以上所說明的氫解反應(yīng)或水解反應(yīng)來實(shí)施。
此外，對于R9和R10來說，作為“能轉(zhuǎn)化成R3和R4的基團(tuán)”，可列舉諸如甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?，芐氧基、羧基、氨基甲酰基、羥亞胺甲基、亞芐基、環(huán)狀縮醛，二硫代縮醛等。
甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸赏ㄟ^親核取代反應(yīng)轉(zhuǎn)化成作為R3或R4的鹵原子或氰基、低級烷氧基。
芐氧基可通過氫解反應(yīng)或水解反應(yīng)轉(zhuǎn)化成作為R3或R4的羥基，羧基可在衍生成酰鹵化物之后通過用威爾金森復(fù)合物{RhCl[P(C6H5)3]3｝處理而轉(zhuǎn)化成作為R3或R4的鹵原子。
此外，氨基甲?；蛄u亞胺甲基可以通過用亞硫酰二氯或氯磺酰異氰酸酯處理而轉(zhuǎn)化成作為R3或R4的氰基，亞芐基可通過氧化反應(yīng)、環(huán)狀縮醛可通過酸催化水解反應(yīng)、二硫代縮醛可通過在氯化汞存在下的水解反應(yīng)，分別轉(zhuǎn)化成作為R3或R4的氧代基。
要說明的是，化合物(VI)也是新型的，可通過諸如以下實(shí)施例I～I(xiàn)II中所述的方法或參照這些方法的方法來制備。
這樣制備的本發(fā)明化合物(I)及其中間體化合物(III)可以按常法分離，精制。這些化合物因分離、精制條件而異，可能以鹽形式、游離形式、水合物形式等形態(tài)得到，但這些可以根據(jù)不同的目的相互轉(zhuǎn)化，從而制備目標(biāo)形態(tài)的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的化合物(I)和(III)的立體異構(gòu)體可以利用通常的方法例如分步結(jié)晶法、色譜法等相互分離，而旋光異構(gòu)體則可以采用其本身已知的光學(xué)分離方法進(jìn)行分離。
這樣得到的本發(fā)明化合物(I)及其鹽都是新型化合物，它們顯示優(yōu)異的抗菌活性，有作為抗菌劑的價值。本發(fā)明化合物(I)及其鹽作為人體和動物用醫(yī)藥是不言而喻的，也可以作為魚病藥、農(nóng)藥、食品防腐劑等來使用。
本發(fā)明化合物(I)的酯形態(tài)，盡管作為本發(fā)明化合物(I)中的羧酸形態(tài)的合成原料是有價值的，但當(dāng)酯形態(tài)本身在活體內(nèi)容易轉(zhuǎn)化成羧酸形態(tài)時能發(fā)揮與羧酸形態(tài)同等的作用效果，因而也可用作抗菌劑。
此外，本發(fā)明化合物(III)可用作本發(fā)明化合物(I)的直接中間體。
本發(fā)明的最佳實(shí)施形態(tài)然后，列舉以下數(shù)據(jù)來說明本發(fā)明化合物(I)在離體試驗(yàn)和活體試驗(yàn)中的抗菌活性。結(jié)果如表1中所示。表中數(shù)字是按照Chemotherapy，29(1)，76(1981)所述方法測定的，表示最小發(fā)育抑制濃度(MIC；μg/ml)?！病硟?nèi)的數(shù)字表示對小鼠全身感染癥的效果(ED50；mg/kg)。
對小鼠全身感染癥的效果(ED50；mg/kg)是給std-ddy品系雄性小鼠(體重約20g)每一只經(jīng)腹腔內(nèi)投入表1中所述的病原菌(活菌)5×103個使之感染，感染后立即及6小時后2次經(jīng)口給藥試驗(yàn)化合物的0.4％羧甲基纖維素懸浮液，從感染7日后的小鼠存活率按概率值法計算。
作為對照化合物，采用了市場上已作為優(yōu)異抗菌劑銷售的吡哌酸和上述特開昭64-56673號公報的實(shí)施例6中公開的、如下結(jié)構(gòu)的7-(1-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。

表1抗菌活性

Ph-F22，4-二氟苯基 Me甲基如以上表1中所示，本發(fā)明化合物(I)無論在試管內(nèi)(離體試驗(yàn))還是在動物實(shí)驗(yàn)(活體試驗(yàn))中，都顯示優(yōu)異的抗菌活性。尤其在活體試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物顯示出比對照化合物更優(yōu)異的抗菌活性。
此外，本發(fā)明化合物(I)的毒性也是低的，可作為對包括人類在內(nèi)的哺乳動物的抗菌劑，用于預(yù)防、處置哺乳動物的細(xì)菌性疾病。
本發(fā)明化合物(I)作為抗菌劑用于人體的情況下，其給藥量因年齡、體重、癥狀、給藥途徑等而異，但一般是每日5mg～5g，可一次或分?jǐn)?shù)次給藥。給藥途徑無論經(jīng)口還是非經(jīng)口均可。
本發(fā)明化合物(I)可以以原藥形式對人體等給藥，但通常是以與藥物上可接受的添加劑一起配制的制劑形式給藥的。作為這樣的制劑，可以列舉錠劑(片劑)、液劑、膠囊劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、糖漿劑、注射劑、軟膏劑等。這些制劑可以用通常的添加劑。按常法制備。例如，作為經(jīng)口用的添加劑，可以使用淀粉、甘露糖醇、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素Ca、水、乙醇等制劑領(lǐng)域常用且不與本發(fā)明化合物反應(yīng)的載體或稀釋劑。作為注射用添加劑，可以列舉水、生理食鹽水、葡萄糖溶液、輸液劑等注射劑領(lǐng)域常用的添加劑。
此外，上述液劑或軟膏劑也可用于耳鼻咽喉科或眼科中的治療、處置。
以下列舉實(shí)施例更具體地說明本發(fā)明。實(shí)施例I～I(xiàn)II涉及中間體(III)的制備方法，實(shí)施例1～16涉及目標(biāo)化合物(I)的制備方法，實(shí)施例A是涉及制劑的實(shí)施例。
實(shí)施例I1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷(A)1-環(huán)丁烯-1-羧酸(J.Chem.Soc.，第3002頁，1953年)35.1g溶解在250ml二氯甲烷中，在室溫下向其中滴加二苯基重氮甲烷的二氯甲烷溶液，直至紅色不再消失。在室溫攪拌1小時后蒸發(fā)出二氯甲烷，向所得到的粗生成物中加入四氫呋喃750ml、N-芐基-N-(甲氧甲基)三甲基甲硅烷基甲胺(Chem.Pharm.Bull.，第33卷，第2762頁，1985年)93.4g、氟化銫10.9g和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(trimethylsilyltriflate)15.9g，在60℃加熱18小時。反應(yīng)混合物冷卻到0℃，滴加15％氫氧化鈉水溶液350ml，在同溫度下攪拌30分鐘。分離取出有機(jī)層、干燥(無水硫酸鎂)后、減壓蒸出溶劑。所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)和重結(jié)晶(二異丙基醚)精制，得到3-芐基-1-二苯基甲氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷52.1g。熔點(diǎn)96-99℃1H-NMR(CDCl3)δ1.69-2.32(m，4H)，2.40-3.50(m，5H)，3.71(s，2H)，6.87(s，1H)，7.17-7.44(m，15H)IR(KBr)cm-11720MS(m/z)398(MH+)(B)上述(A)得到的化合物45.8g和20％氫氧化鈉水溶液92ml添加到甲醇700ml中，加熱回流5小時。冷卻后添加20％鹽酸中和，減壓濃縮。添加水和二異丙基醚、激烈攪拌，分取水層。用氯仿連續(xù)萃取，干燥(無水硫酸鎂)后，蒸出氯仿。所得到的粗生成物溶解在叔丁醇450ml中，添加二苯膦酰疊氮(DPPA)88.2g和三乙胺32.4g，加熱回流15小時。然后，在減壓濃縮之后添加乙酸乙酯，用10％氫氧化鈉水溶液洗滌2次。有機(jī)層干燥(無水硫酸鎂)后，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)和重結(jié)晶(正己烷)精制，得到3-芐基-1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷17.6g。熔點(diǎn)69-70℃1H-NMR(CDCl3)δ1.42(s，9H)，1.50-1.77(m，1H)，2.03-2.45(m，5H)，2.60-2.80(m，1H)，2.73(d，1H，J＝9Hz)，3.01(d，1H，J＝9Hz)，3.68(s，2H)，4.73(br s，1H)，7.19-7.41(m，5H)IR(KBr)cm-13380，1685MS(m/z)303(MH+)(C)上述(B)得到的化合物5g溶解在乙醇100ml中，添加10％Pd/Clg，添加理論量氫氣。將催化劑濾出后，蒸出溶劑，得到的粗結(jié)晶用正己烷-二異丙基醚重結(jié)晶，得到1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷3g。熔點(diǎn)113-116℃1H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.41(m，1H)，1.45(s，9H)，1.96-2.35(m，4H)，2.65-2.87(m，3H)，2.95-3.15(m，2H)，4.82(br，1H)IR(KBr)cm-13294，3185，2982，1692MS(m/z)213(MH+)實(shí)施例II1-甲胺基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷(A)3-芐基-1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷6.8g溶解在二氯甲烷20ml中，添加三氟乙酸50ml，攪拌3小時。反應(yīng)液濃縮后，在冰浴冷卻下添加氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥后，蒸出氯仿。所得到的粗生成物溶解于甲酸47ml中，在冰浴冷卻下，用90分鐘時間滴加乙酸酐17g。加入冰水后，在冰浴冷卻下添加氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇＝30∶1)精制，得到3-芐基-1-甲酰胺基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷3.1g。1H-NMR(CDCl3)δ1.61-1.82(m，1H)，2.08-2.50(m，5H)，2.61-3.14(m，3H)，3.69(s，2H)，5.90(br，1H)，7.18-7.42(m，5H)，8.05(d，1H，J＝2Hz)IR(neat)cm-13270，3028，2940，2791，1659，1530MS(m/z)231(MH+)(B)上述(A)得到的化合物3.1g溶解在甲苯30ml中，添加氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉的70％甲苯溶液20ml，加熱回流2小時。冷卻后，反應(yīng)液在冰浴冷卻下徐徐添加到20％硫酸中，將不溶物濾出。向?yàn)V液中添加20％氫氧化鈉水溶液，使之達(dá)到pH11，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷∶乙酸乙酯＝100∶1)精制，得到3-芐基-1-甲胺基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷1.97g。1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.72(m，2H)，1.89-2.55(m，6H)，2.33(s，3H)，2.79(d，1H，J＝20Hz)，2.83(d，1H，J＝20Hz)，3.66(s，2H)，7.18-7.43(m，5H)IR(neat)cm-13270，2937，2788MS(m/z)217(MH+)，187(C)上述(B)得到的化合物1.95g溶解在乙醇30ml中，添加10％ Pd/C 0.4g、濃鹽酸2ml，在50℃添加理論量的氫氣。濾出催化劑，用乙醇洗滌，蒸出溶劑，殘留物中添加氫氧化鈉水溶液，使之達(dá)到pH 11，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，得到1-甲胺基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷0.96g。1H-NMR(CDCl3)δ1.21-1.45(m，1H)，1.77-3.00(m，10H)，2.38(s，3H)IR(neat)cm-13270，2942，1692實(shí)施例III1-(叔丁氧羰基氨基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷(A)3-芐基-1-二苯基甲氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷13g溶解在四氫呋喃100ml中，添加氯化鋰2.8g。分多次每次少量添加硼氫化鈉2.5g，然后徐徐添加甲醇30ml，在室溫下攪拌15小時。反應(yīng)液減壓濃縮后，添加冰水，用乙酸乙酯萃取。添加10％鹽酸，激烈攪拌，然后分取水層。添加10％氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH8，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷∶丙酮＝4∶1)精制，得到3-芐基-1-羥甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷5.4g。1H-NMR(CDCl3)δ1.64-2.19(m，6H)，2.28-2.80(m，4H)，3.52-3.77(m，4H)，7.18-7.43(m，5H)IR(neat)cm-13346，2934，2785MS(m/z)218(MH+)(B)上述(A)得到的化合物5.3g溶解在四氫呋喃200ml中，依次添加三苯膦7.1g、偶氮二羧酸二乙酯5.2g和二苯膦酰疊氮7.4g，在室溫下攪拌48小時。反應(yīng)液減壓濃縮后，添加乙酸乙酯和10％鹽酸，激烈攪拌后分取水層。添加20％氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH11，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)精制，得到1-疊氮甲基-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷5.4g。1H-NMR(CDCl3)δ1.65-2.26(m，6H)，2.39-2.52(m，1H)，2.80(d，1H，J＝9Hz)，2.81(d，1H，J＝9Hz)，3.37(d，1H，J＝20Hz)，3.43(d，1H，J＝20Hz)，3.64(d，1H，J＝16.5Hz)，3.71(d，1H，J＝16.5Hz)，7.18-7.44(m，5H)IR(neat)cm-12937，2787，2096MS(m/z)243(MH+)(C)上述(B)得到的化合物3.4g溶解在四氫呋喃70ml中，添加三苯膦5.9g，在50℃攪拌2小時。添加28％氨水溶液55ml，在50℃攪拌3小時。分取有機(jī)層，用二乙基醚萃取水層。向合并的有機(jī)層中添加1N鹽酸，激烈攪拌，然后分取水層。添加10％氫氧化鈉水溶液，調(diào)至pH 11，用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，殘留物溶解在四氫呋喃100ml中。向其中添加草酸二叔丁酯7.7g，在室溫下攪拌15小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)和重結(jié)晶(正己烷)精制，得到3-芐基-1-(叔丁氧羰基氨基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷3.92g。熔點(diǎn)78-79℃1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.64-2.47(m，7H)，2.72(d，1H，J＝9Hz)，2.74(d，1H，J＝9Hz)，3.20(dd，1H，J＝23Hz，6Hz)，3.28(dd，1H，J＝23Hz，6Hz)IR(KBr)cm-13372，2972，2932，2797，1688，1530MS(m/z)317(MH+)，259(D)上述(C)得到的化合物2.9g溶解在乙醇60ml中，添加10％Pd/C0.6g，在50℃添加理論量的氫氣。濾出催化劑后蒸出溶劑，所得到的粗結(jié)晶用正己烷-二異丙基醚重結(jié)晶，得到1-(叔丁氧羰基氨基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷1.58g。熔點(diǎn)83-86℃IR(KBr)cm-13311，3192，2960，1720，1556實(shí)施例17-(1-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(A)1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷1.9g、1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸0.83g添加到吡啶15ml中，加熱回流4小時。減壓蒸出溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇＝100∶1)和重結(jié)晶(乙酸乙酯-二異丙基醚)精制，得到0.99g 7-〔1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基〕-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(熔點(diǎn)211-215℃)。
(B)上述(A)得到的化合物0.97g溶解在35％氯化氫-乙醇溶液20ml中，在80℃加熱10分鐘。反應(yīng)混合物減壓濃縮，添加乙腈和二乙基醚，濾取所析出的結(jié)晶。用CHP-20P柱色譜法(洗脫液水∶乙腈＝7∶3)精制，得到244mg標(biāo)的物(熔點(diǎn)242-247℃(分解))。
實(shí)施例27-(1-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·三氟乙酸鹽(A)1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷1.22g、8-氯-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸0.96g和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯0.58g添加到乙腈20ml中，加熱回流3.5小時。
減壓蒸出溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇＝100∶1)和重結(jié)晶(乙酸乙酯-二異丙基醚)精制，得到0.96g 7-〔1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基〕-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(熔點(diǎn)200-202℃)。
(B)上述(A)得到的化合物0.94g溶解在二氯甲烷10ml中，添加三氟乙酸20ml，在室溫攪拌15小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，添加乙腈和二乙基醚，濾取所析出的結(jié)晶。用乙腈洗滌，得到650mg標(biāo)的物(熔點(diǎn)236-240℃(分解))。
實(shí)施例37-(1-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸·三氟乙酸鹽(A)1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷1.07g、1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸-BF2螯合物1.15g和三乙胺0.68g添加到二甲基亞砜18ml中，在室溫攪拌16小時。加水，用氯仿萃取，蒸出溶劑。向所得到的殘留物中添加80％乙醇-水300ml和三乙胺50ml，加熱回流3小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘留物中加水，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇＝100∶1)和重結(jié)晶(乙酸乙酯-二異丙基醚)精制，得到1.17g 7-〔1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基〕-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(熔點(diǎn)211-213℃)。
(B)同實(shí)施例2(B)一樣進(jìn)行，從上述(A)得到的化合物得到標(biāo)的物(熔點(diǎn)230-235℃(分解))。
實(shí)施例4-11同實(shí)施例2一樣進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到以下表2中所示的化合物。
表2

Boc叔丁氧羰基Ph-F22，4-二氟苯基Me甲基t-Bu叔丁基實(shí)施例12-16同實(shí)施例3一樣進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到以下表3中所示的化合物。
表3

Boc叔丁氧羰基Me甲基實(shí)施例A錠劑的制法實(shí)施例1或2的化合物 250g玉米淀粉 54g羧甲基纖維素Ca 40g微晶纖維素 50g硬脂酸鎂 6g
上述成分與乙醇一起混合，用常法造粒、壓片，得到400mg重量的錠劑1000片。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性以上這樣的本發(fā)明化合物(I)可用作包括人類在內(nèi)的哺乳動物的醫(yī)藥品(抗菌劑)，而本發(fā)明化合物(III)可用作化合物(I)的直接合成中間體。
權(quán)利要求
1.如下通式(I)所示有雙環(huán)氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽，A-Pri(I)式中Pri是吡啶酮羧酸殘基，A系指在該吡啶酮羧酸的7位或相當(dāng)于7位的位置上結(jié)合的、下式(C)所示的雙環(huán)氨基，
其中R1和R2可以相同或不同，各是氫原子、低級烷基或氨基保護(hù)基，R3和R4可以相同或不同，各是氫原子、鹵原子、氨基、羥基、氧代基、低級烷氧基或低級烷基，n系指0或1的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1所述的有雙環(huán)氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽，其中Pri是下式所示的吡啶酮羧酸殘基，
式中R5系指低級烷基、低級鏈烯基、低級環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)基(這些基團(tuán)也可以有進(jìn)一步取代)；G系指C-E或氮原子，其中E或者系指氫原子，或者與R5一起形成-S-CH(CH3)-所示的交聯(lián)；T系指C-Z或氮原子，其中Z或者系指氫原子、鹵原子、氰基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷基或鹵代低級烷基，或者與R5一起形成-O-CH2-CH(CH3)-所示的交聯(lián)；X系指氫原子、鹵原子、羥基、低級烷基或也可以有保護(hù)的氨基；D系指C-Y或氮原子，其中Y系指氫原子或鹵原子。
3.如下通式表示的權(quán)利要求1或2所述的有雙環(huán)氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽，
式中n有權(quán)利要求1中所述的含義，R5、G、T、X和Y有權(quán)利要求2中所述的含義。
4.如下通式表示的權(quán)利要求1、2或3所述的有雙環(huán)氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽，
式中R5′是也可以有氟取代的環(huán)丙基、2，4-二氟苯基或叔丁基，X′是氫原子、鹵原子或氨基，T′是CH、CF、CCl、C-OCH3、C-OCHF2或氮原子。
5.如下通式(III)所示的雙環(huán)胺化合物及其鹽，
式中R1、R2、R3、R4和n有權(quán)利要求1中所述的含義。
6.權(quán)利要求5所述的雙環(huán)胺化合物及其鹽，式中R1、R2、R3和R4都是氫原子，n是0。
7.抗菌劑，其特征在于含有如下通式(I)所示有雙環(huán)氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽作為有效成分，A-Pri(I)式中Pri和A有權(quán)利要求1中所述的含義。
8.抗菌組合物，其組成為如下通式(I)所示有雙環(huán)氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽和藥物上可接受的添加劑，A-Pri(I)式中Pri和A有權(quán)利要求1中所述的含義。
9.抗菌組合物的制備方法，其特征在于由如下通式(I)所示有雙環(huán)氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽和藥物上可接受的添加劑，A-Pri(I)式中Pri和A有權(quán)利要求1中所述的含義。
10.治療哺乳動物細(xì)菌性疾病的方法，其特征在于對哺乳動物施用如下通式(I)所示有雙環(huán)氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽，A-Pri(I)式中Pri和A有權(quán)利要求1中所述的含義。
11.權(quán)利要求1所述的通式(I)所示有雙環(huán)氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽的制備方法，其特征在于(a)使如下通式(II)所示化合物、其酯或其鹽與如下通式(III)所示雙環(huán)胺化合物反應(yīng)，當(dāng)生成物中有硼螯合部分存在時，使其水解，L-Pri(II)式中Pri有權(quán)利要求1中所述的含義，L是在Pri的7位或相當(dāng)于7位的位置上與Pri結(jié)合的離去基團(tuán)，但Pri所示吡啶酮羧酸殘基中存在的羧基和氧代基也可以在這些基團(tuán)之間形成硼螯合鍵；
式中R1、R2、R3、R4和n有權(quán)利要求1中所述的含義；或者(b)使如下通式(IV)所示化合物水解，以使取代基U轉(zhuǎn)化成羧基，
式中U系指可通過水解轉(zhuǎn)化成羧基的基團(tuán)，R1、R2、R3、R4和n有權(quán)利要求1中所述的含義，R5、G、T、X和D有權(quán)利要求2中所述的含義，或者(c)使如下通式(V)所示化合物發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)，
式中L′是離去基團(tuán)，R5″系指低級烷基、低級鏈烯基、低級環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)基(這些基團(tuán)也可以有進(jìn)一步取代)，G′系指CH或氮原子，T″系指C-Z或氮原子，其中Z有權(quán)利要求2中所述的含義，R6系指低級烷基、烯丙基或芐基，R1、R2、R3、R4、n、X和D有以上所述含義；然后，(d)當(dāng)所得到的化合物中有保護(hù)基存在時，如愿意，可將其脫除；然后，如有必要，(e)當(dāng)?shù)玫接坞x形態(tài)時使之轉(zhuǎn)化成鹽，而當(dāng)?shù)玫禁}時使之轉(zhuǎn)化成游離形態(tài)。
12.權(quán)利要求5所述的通式(III)所示雙環(huán)胺化合物或其鹽的制備方法，其特征在于(a)將如下通式(VI)所示化合物的氨基保護(hù)基R11脫除而轉(zhuǎn)化成氫原子，然后，在R9和/或R10是能轉(zhuǎn)化成R3和/或R4的基團(tuán)的情況下，使R9和/或R10轉(zhuǎn)化成R3和/或R4，
式中R9和R10或者分別具有與權(quán)利要求1中所述的R3和R4相同的含義，或者是能轉(zhuǎn)化成這些基團(tuán)的基團(tuán)，R11是氨基保護(hù)基，R1、R2和n有權(quán)利要求1中所述的含義；然后(b)當(dāng)所得到的化合物中R1和/或R2是氨基保護(hù)基時，如愿意，可使之脫除；然后，如有必要，(c)當(dāng)?shù)玫接坞x形態(tài)時使之轉(zhuǎn)化成鹽，而當(dāng)?shù)玫禁}時使之轉(zhuǎn)化成游離形態(tài)。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式A－Pri所示有雙環(huán)氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽,式中Pri是吡啶酮羧酸殘基,A系指在該吡啶酮羧酸的7位或相當(dāng)于7位的位置上結(jié)合的、下式所示雙環(huán)氨基,式中R
文檔編號C07D401/00GK1175251SQ95197535
公開日1998年3月4日 申請日期1995年2月2日 優(yōu)先權(quán)日1995年2月2日
發(fā)明者坂本正人, 千葉勝已, 富永幸雄, 南明 申請人:大日本制藥株式會社