專(zhuān)利名稱(chēng)：：作為多藥抗性調(diào)節(jié)劑的哌嗪－2,5－二酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用作多藥抗性(MDR)調(diào)節(jié)劑的化合物、其制備方法以及含有這類(lèi)化合物的醫(yī)藥和獸醫(yī)藥組合物。腫瘤對(duì)用某些細(xì)胞毒性劑治療的抗性，是癌癥患者的成功化學(xué)療法治療的一個(gè)障礙。腫瘤可能獲得對(duì)以前治療中使用的細(xì)胞毒性劑的抗性。腫瘤也可能對(duì)它以前沒(méi)有暴露過(guò)的細(xì)胞毒性劑表現(xiàn)出固有的抗性或交叉抗性，該藥劑在結(jié)構(gòu)上或作用機(jī)理上與該腫瘤的以前治療中使用的任何藥劑毫無(wú)關(guān)系。類(lèi)似地，某些病原體可能獲得對(duì)那些病原體所引起的疾病或病癥的以前治療中使用的藥劑的抗性。病原體也可能對(duì)它們以前沒(méi)有暴露過(guò)的藥劑表現(xiàn)出固有的抗性或交叉抗性。這種效應(yīng)的實(shí)例包括瘧疾、結(jié)核病、利什曼病和阿米巴痢疾的多藥抗性形式。以上現(xiàn)象統(tǒng)稱(chēng)為多藥抗性(MDR)。如同稍后更充分討論的，質(zhì)膜糖蛋白(P-gp)與奠定MDR基礎(chǔ)的機(jī)理有關(guān)。P-gp有約束藥物的性質(zhì)。因此，某些有MDR調(diào)節(jié)能力的藥劑也可用于促進(jìn)藥物穿越血腦屏障的輸送，和用于治療AIDS和與AIDS有關(guān)的綜合癥。迄今為止用來(lái)調(diào)節(jié)MDR的藥物(稱(chēng)為抗性改性劑或RMAs)的缺點(diǎn)在于，它們往往具有不良的藥物動(dòng)力學(xué)形象，和/或在MDR調(diào)節(jié)所需要的濃度時(shí)有毒?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一系列哌嗪二酮衍生物具有作為多藥抗性調(diào)節(jié)劑的活性。因此，本發(fā)明提供一種通式(I)的哌嗪二酮衍生物或其藥物上可接受的鹽其中R1是(i)下式所示的基團(tuán)其中P是0或2；Ra-Re中每個(gè)可以相同或不同，可獨(dú)立地選自氫、無(wú)取代或被1個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵基、羥基、硝基、任選取代的苯基、氰基、-CH2OH-CH2COOH、-CO2R11，-NHCOR11，-NHSO2R13，-SO2R13，-CON(R11R12)，-SOR13，-SO2N(R11R12)，-N(R11R12)，-O(CH2)nN(R11R12)，-O(CH2)nCO2R11，-OCOR11，-CH2OCOR11，-CH2NHCOR11，-CH2NHCOOR13，-CH2SR11，-CH2SCOR11，-CH2S(O)mR13其中m是1或2，-CH2NHCO(CH2)nCO2R11，-N(R11)COR12，-NHCOCF3，-NHCO(CH2)nCO2R11，-NHCO(CH2)nOCOR11和-NHCO(CH2)nCO2R11；其中n是0或是1-6的整數(shù)，R11和R12每個(gè)獨(dú)立地是H或C1-C6烷基，R13是C1-C6烷基；或者Ra和Rb、Rb和Rc、Rc和Rd或Rd和Re中的任何一對(duì)基團(tuán)合在一起形成一個(gè)亞甲二氧基，或者與它們所連接的碳原子一起形成一個(gè)任選取代的苯環(huán)；(ii)含有至少1個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5元或6元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)可以稠合到苯環(huán)上；(iii)C1-C6烷基或C5-C7環(huán)烷基；或(iv)無(wú)取代或被C2-C6鏈烯基取代的C5-C7環(huán)烷基；R2是H、任選地被如上面所定義的基團(tuán)-N(R11R12)取代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、-COOR11(其中R11如上面所定義)，或按上面(i)定義的苯基，但當(dāng)R1是無(wú)取代的苯基對(duì)R2不是H；和R3和R4中1個(gè)是氫，而另一個(gè)是式(A)所示的基團(tuán)式中q是1-4的整數(shù)，r是0或1，R5和R6可以相同或不同，各是H或C1-C6烷氧基，或者R5和R6一起形成一個(gè)亞甲二氧基；代表雙鍵，或當(dāng)R1按上面(i)定義時(shí)是雙鍵或單鍵。C1-C6烷基可以是直鏈的或枝化的。C1-C6烷基典型地是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。C3-C6環(huán)烷基可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。鹵素是例如氟、氯、溴或碘。C1-C6烷氧基典型地是C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。C2-C6鏈烯基是例如C2-C4鏈烯基，例如乙烯基、丙烯-1-基或丙烯-2-基。雜環(huán)基可以是例如吡啶、吡咯、呋喃或噻吩基團(tuán)。這些基團(tuán)可以通過(guò)其環(huán)原子中任何1個(gè)連接。例如可以是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基。整數(shù)q是1-4，優(yōu)選1或2。R5和R6較好是相同，且較好是C1-C4烷基，例如甲基。當(dāng)R1按上面(i)定義時(shí)，苯基是無(wú)取代的或在2-6位上有1個(gè)或多個(gè)取代基。當(dāng)它是單取代時(shí)，它可以在2-6位中任何一位上，例如3位或4位，特別是4位上帶取代基。因此，例如Ra-Re中就有1個(gè)，較好Rb或Rc，特別是Rc，不是氫。當(dāng)該苯基為單取代時(shí)取代基Ra-Re較好選自鹵素，例如氯、溴或氟；C1-C6烷氧基例如OMe；以及乙酰胺基-NHAc，其中Ac表代乙?；?。苯基也可以是2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二取代的，或2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-或3，4，5-三取代的。當(dāng)它是二取代時(shí)，Ra-Re中有3個(gè)是氫，2個(gè)不是氫。例如Ra和Rb，或Ra和Rc，或Ra和Rd，或Ra和Re，或Rb和Rc，或Rb和Rd不是氫，而在上述各種情況下Ra-Re中的其余3個(gè)基團(tuán)是氫。當(dāng)苯基是三取代時(shí)，Ra-Re中有2個(gè)是氫，而3個(gè)不是氫。例如Ra、Rb和Rc，或Ra、Rb和Rd，或Ra、Rb和Re，或Rb、Rc和Rd不是氫，而在各種情況下Ra-Re中的其余2個(gè)是氫。在一個(gè)優(yōu)選的式(I)化合物系列中，Ra-Re中每個(gè)都是氫。在另一個(gè)優(yōu)選的化合物系列中，Ra-Re中有一個(gè)選自羥基、C1-C6烷氧基、NHCOR11、-CO2R11、-N(R11R12)、-O(CH2)nN(R11R12)、-SO2R13、-CON(R11R12)、NO2、-SO2N(R11R12)、-SOR13、-N(R11)COR12和鹵素，而Ra-Re中的另外4個(gè)是H。烷氧基可以是例如OMe或OBun。-NHCOR11典型地是-NHAc。-CO2R11典型地是-COOH或-COOMe。-N(R11R12)典型地是-NMe2。-CON(R11R12)可以是-CONH2。SO2R13典型地是SO2Me，SO2N(R11R12)是例如-SO2NMe2。-SOR13可以是-SOMe，-N(R11)COR12可以是-NMeCOBut。鹵素典型地是F或Cl。較好的是，Rc是烷氧基，特別是OMe或OBun；NHCOR11，特別是-NHAc；-CO2R11，特別是-CO2H或-CO2Me；-CON(R11R12)特別是-CONH2；NO2；-NC(R11R12)特別是-NMe2；-SOR13特別是-SOMe；-SO2N(R11R12)特別是SO2NMe2，或鹵素，特別是F或Cl；而Ra、Rb、Rd和Re各個(gè)都是H。在上面提到的優(yōu)選化合物系列中，Ra-Re全都是氫，或者Ra-Re中有1個(gè)或2個(gè)不是氫，而其它是氫。例如Ra、Rb和Rc中有一個(gè)不是氫?；蛘逺a和Rc，或Rb和Rc不是氫。Ra-Re中的1個(gè)或2個(gè)不是氫的基團(tuán)較好的包括C1-C6烷氧基如OMe或OBun，鹵素如Cl或F，羥基、-N(R11R12)、-CO2R11，-CH2SCOR13，-CH2SR11，-NHCOR11，-O(CH2)nN(R11R12)，-O(CH2)nCO2R11，-CH2NHCO(CH2)nCO2R11，-NHCOCH2OR11，-NHCOCH2OCOR13，-CH2NHCOOR13和CF3.特別優(yōu)選的化合物是其中Ra、Rb、Rd和Re各是H，而Rc選自H、OMe、-NHAc、-CO2H、-CO2Me、-CONH2、NO2、-NMe2、SO2Me、-SOMe和-SO2NMe2的那些化合物。也是優(yōu)選的化合物是其中Ra-Re較好各自獨(dú)立地選自H、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、硝基、-CH2SCOR13、-CH2SR11、-CO2R11、-OCOR13，CF3，-O(CH2)nN(R11R12)，-O(CH2)nCO2R11，-CH2NHCO(CH2)nCO2R11，-NHCO(CH2)nOR11，-N(R11R12)，-NHCO(CH2)nOCOR11，-NHCO(CH2)nCO2R11和-CH2NHCO2R13或者Ra和Rb、Rb和Rc、Rc和Rd或Rd和Re形成一個(gè)亞甲二氧基，或與它們所連接的碳原子一起形成一個(gè)任選取代的苯環(huán)的那些化合物。更優(yōu)選的是，Ra和Rb獨(dú)立地是H、硝基或鹵素，Rc是H、羥基、-O(CH2)nN(R11R12)、-OCOR13、-O(CH2)nCO2R11、-CH2NHCO(CH2)nCO2R11、C1-C6烷氧基、-NHCO(CH2)nO2R11、-NHCO(CH2)nOCOR11、-N(R11R12)、-CH2NHCOR13、-CH2SR11或-NHCOR11；Rd是H、鹵素、C1-C6烷氧基、-CH2SCOR13、-CH2SR11或-CO2R11；以及Re是H、硝基或鹵素。當(dāng)Ra-Re中任何兩個(gè)相鄰的基團(tuán)與它們所連接的碳原子一起形成1個(gè)苯環(huán)時(shí)，該苯環(huán)可以是無(wú)取代的，或者也可以被上述對(duì)Ra-Re所規(guī)定的任何一個(gè)基團(tuán)取代。該苯環(huán)與苯基一起形成一個(gè)任選取代的萘環(huán)結(jié)構(gòu)。在式(I)的一個(gè)具體實(shí)施方案中，R1是如上所定義的無(wú)取代的苯基或在2、3或4位上被Cl或MeO單取代的苯基，或是吡啶基、呋喃基或噻吩基，R2是H、CH3、環(huán)丙基或苯基，且R3和R4中有一個(gè)是H，而另一個(gè)是式(A)所示的基團(tuán)，其中q是2，而R5和R6各是甲氧基。在第二個(gè)具體實(shí)施方案中，R1是無(wú)取代的苯基，R2是C1-C4烷基，優(yōu)選甲基，或者是苯基或環(huán)丙基，R3是H，R4是式(A)所示的基團(tuán)，其中q是2，而R5和R6各是MeO。在第三個(gè)具體實(shí)施方案中，R1是如上所定義的苯基，或呋喃基、噻吩基或吡啶基，R2是H，R3是H，R4是式(A)所示的基團(tuán)，其中q是2，而R5和R6各是MeO。在第四個(gè)具體實(shí)施方案中，R1是如上所定義的苯基，或呋喃基、噻吩基或吡啶基，R2是H，R3是式(A)所示的基團(tuán)，其中q是2，R5和R6各是MeO，R4是H。在第五個(gè)具體實(shí)施方案中，R1是無(wú)取代的苯基，R2是C1-C4烷基，優(yōu)選甲基，苯基或環(huán)丙基，R3是式(A)所示的基團(tuán)，其中q是2，R5和R6各是MeO，R4是H。當(dāng)上述具體實(shí)施方案中R1是呋喃基、噻吩基或吡啶基時(shí)，較好是3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基或4-吡啶基。本發(fā)明優(yōu)選化合物的例子如下。化合物編號(hào)附在本說(shuō)明書(shū)中的其它部分。N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-亞芐基-1-乙基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9112)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-芐基-6-亞芐基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9113)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-亞芐基-1-環(huán)丙甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9114)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(3-呋喃亞甲基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9108)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(4-甲氧亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9109)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(4-氯亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9091)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(2-氯亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9092)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(3-氯亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9093)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(3-吡啶亞甲基)-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9110)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(3-噻吩亞甲基)-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9111)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(2-噻吩亞甲基)-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9155)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(3-噻吩亞甲基)-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9160)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3-氯亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9157)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(2-氯亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9158)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3-呋喃亞甲基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9159)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3-甲氧亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9156)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亞芐基-1-乙基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9139)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亞芐基-1-環(huán)丙甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9141)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-烯丙基-6-亞芐基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9178)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-烯丙基-6-亞芐基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9179)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-萘基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9193)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-萘基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9194)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-萘基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9195)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(2-呋喃基)亞甲基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9196)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(2-呋喃基)亞甲基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9197)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-甲基-3-吡咯基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9198)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-甲基-3-吡咯基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9199)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-萘基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9209)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-甲基-3-吲哚基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9210)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(3-甲基苯并(b)噻吩-2-基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9211)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-甲基-3-吲哚基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9214)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(3-甲基苯并(b)噻吩-2-基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9215)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亞芐基-1-甲氧羥基甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9217)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-甲基亞丙基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9228)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-環(huán)己基亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9229)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-環(huán)己基亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9230)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-亞戊基-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9231)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-亞戊基-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9232)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-甲基亞丙基)-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9233)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(3，3-二甲基亞丁基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9234)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3，3-二甲基亞丁基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9235)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-((4s)-4-異丙烯基-1-氯己烯基)亞甲基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9236)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亞芐基-1-羧甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9241)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-((4s)-4-異丙烯基-1-環(huán)己烯基)亞甲基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9250)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-萘基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9260)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-萘基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9261)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(3-苯基亞丙基)-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9266)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(3-苯基亞丙基)-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9267)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(4-乙酰氧基亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9272)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3-乙酰氧基亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9273)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(2-乙酰氧基亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9274)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亞芐基-1-(2-二甲氨基乙基)-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9275)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(4-羥基亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9276)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亞芐基-1-乙氧羰基甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9299)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(2-羥基亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9300)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3-羥基亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9301)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6E)-1-甲基-6-亞戊基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9306)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z)-1-甲基-6-芐基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9308)式(I)化合物可按如下方法制備，該方法包括在有機(jī)溶劑中在堿的存在下用式(III)的化合物處理式(II)的化合物式中R1、R2和的定義同上，式中R7和R8中有1個(gè)是氫，而另1個(gè)是-CHO，q、r、R5和R6的定義同上；而且，如果希望，把所得到的化合物轉(zhuǎn)化成其藥物上可接受的鹽。適用的堿包括碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀和三乙胺。適用的有機(jī)溶劑包括二甲基甲酰胺(DMF)，四氫呋喃(THF)，和叔丁醇鉀情況下的叔丁醇，及其混合物。當(dāng)使用DMF作為溶劑時(shí)，溫度典型地在0℃與回流溫度之間，例如，當(dāng)用碳酸銫作為堿時(shí)是80℃-95℃。當(dāng)使用氫化鈉或叔丁醇鉀作為堿時(shí)，反應(yīng)混合物典型地從0℃升溫至室溫或40℃。反應(yīng)可進(jìn)行1-4小時(shí)，例如2-3小時(shí)。式(II)中是雙鍵的化合物的制備方法包括在有機(jī)溶劑中在堿的存在下用一種烷基化劑處理式(IV)的化合物式中R1的定義同上。該烷基化劑典型地是一種烷基鹵化物R2-CH2X、甲磺酸酯R2CH2OSO2Me或?qū)妆交撬狨2CH2OSO2C6H4Me、或二烷基硫酸酯(R2CH2O)2SO2，式中R2的定義同上，X是鹵素，例如Cl、Br或I。適用的堿和溶劑包括在THF或DMF或其混合物中的氫化鈉，和在叔丁醇或THF或DMF或其混合物中的叔丁醇鉀。反應(yīng)混合物一般從0℃加溫至室溫。式(II)中是單鍵的化合物的制備方法是用乙酸酐處理式(X)的化合物式中R1的定義同前(i)，R2的定義同上。該反應(yīng)一般在回流下進(jìn)行例如1-6小時(shí)，典型地進(jìn)行3小時(shí)。式(X)化合物的制備方法是在溶劑(典型地在CHCl3)中、在低溫下，典型地在-50℃--70℃，優(yōu)選在-65℃用甘氨酸甲酯鹽酸鹽和三乙胺處理式(XI)的化合物1-6小時(shí)然后溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。該反應(yīng)混合物然后在溶劑如甲苯中回流12-18小時(shí)，典型地回流16小時(shí)，得到所期望的式(X)化合物。式(XI)的化合物可按如下方法制備，即在THF中在0℃用光氣處理式(XII)的化合物，然后溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜式(IV)化合物可按如下方法制備，該方法包括在有機(jī)溶劑中在堿的存在下用通式R1-CHO所示的醛處理式(V)所示的1，4-二?；?2，5-哌嗪二酮適用的堿和溶劑包括在DMF或THF或其混合物中的三乙胺、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀和氫化鈉，和在DMF或THF或其混合物中的叔丁醇鉀。當(dāng)使用在DMF中的三乙胺時(shí)反應(yīng)溫度典型地為100-140℃，例如120-130℃。當(dāng)用叔丁醇鉀作為堿時(shí)反應(yīng)混合物一般溫?zé)岬?℃-室溫。1，4-二乙?；?2，5-哌嗪二酮可按公開(kāi)的文獻(xiàn)方法制備(S.M.Marcuccio和J.A.Elix，Aust.J.Chem.，(奧大利亞化學(xué)雜志)1984，37，1971)。式(III)化合物可按如下方法制備，該方法包括(i)在有機(jī)溶劑中在堿的存在下使下面通式(VI)和(VII)的化合物在一起的反應(yīng)式中q、R5和R6的定義同上，X是鹵素；(ii)將所生成的式(VIII)化合物還原(iii)用下述(a)或(b)中所述方法處理所生成的式(IX)化合物式中q、R5和R6的定義同上，r是l，(a)在偶聯(lián)劑存在下用3-甲酰基苯甲酸處理，或用3-甲酰基苯甲酸的衍生物處理，其中-COOH已被活化，活化的方法是轉(zhuǎn)化成酰鹵基團(tuán)-COX，式中X是鹵素，例如F、Cl、Br或I，優(yōu)選Cl，或轉(zhuǎn)化成混合酸酐基團(tuán)-CO(OCOR′)，式中R′是C1-C6烷基；在這兩種情況下都能得到式(III)的化合物，式中R7是氫，R8是-CHO；或(b)在偶聯(lián)劑存在下用4-甲?；郊姿崽幚恚蛴?-甲?；郊姿岬难苌锾幚恚渲?COOH已被活化，活化的方法是轉(zhuǎn)化成酰鹵基團(tuán)-COX，式中X是鹵素，例如F、Cl、Br或I，優(yōu)選Cl，或轉(zhuǎn)化成混合酸酐基團(tuán)-CO(OCOR′)，式中R′是C1-C6烷基；在這兩種情況下都能得到式(III)的化合物，式中R7是CHO，R8是氫。當(dāng)3-或4-甲?；郊姿嶂械?COOH已通過(guò)轉(zhuǎn)化成-COX而活化時(shí)，該反應(yīng)應(yīng)在有機(jī)溶劑中、并在式(IX)的胺過(guò)量的條件下進(jìn)行，或在堿例如叔胺，如Et3N或吡啶存在下進(jìn)行。所述有機(jī)溶劑是惰性有機(jī)溶劑，如CH2Cl2。當(dāng)3-或4-甲?；郊姿嶂械?COOH已通過(guò)轉(zhuǎn)化成-CO(OCOR′)而活化時(shí)，與式(IX)化合物的反應(yīng)應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑如CH2Cl2或THF中進(jìn)行。用于(a)或(b)中分別與3-或4-甲?；郊姿崤悸?lián)的偶聯(lián)劑可以是例如1-環(huán)己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺·甲基對(duì)甲苯磺酸鹽或碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓。3-或4-甲酰基苯甲酸的活化酰鹵或混合酸酐衍生物可按常規(guī)方法制備。例如，用鹵化劑諸如SOCl2、PCl3、草酰氯或PCl5之類(lèi)的氯化劑處理該羧酸就可制得其酰鹵衍生物。在堿如Et3N的存在下用鹵甲酸C1-C6烷基酯如iBuOCOCl或EtOCOCl處理該羧酸就可制得其混合酸酐衍生物。還原步驟(ii)通常用鐵粉和濃鹽酸在甲醇中進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常為約80℃，反應(yīng)時(shí)間為1-4小時(shí)，例如3小時(shí)?；蛘咴摲磻?yīng)也可以通過(guò)用披鈀炭在甲醇化HCl、異丙醇或乙酸中進(jìn)行催化加氫來(lái)實(shí)現(xiàn)。其它起始化合物是公知的化合物，或者可用傳統(tǒng)方法容易地從已知化合物合成。通式(I)的化合物可以用常用方法轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的鹽，而且鹽也可以用常用方法轉(zhuǎn)化成游離化合物。適用的鹽包括與藥物上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽。無(wú)機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、硫酸或正磷酸。有機(jī)酸的實(shí)例包括對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、粘酸和琥珀酸。顯示出多藥抗性的癌細(xì)胞(簡(jiǎn)稱(chēng)為MDR細(xì)胞)，與對(duì)應(yīng)的藥物敏感細(xì)胞相比，表現(xiàn)出細(xì)胞內(nèi)藥物積累量減少。用離體衍生MDR細(xì)胞系進(jìn)行的研究已經(jīng)顯示，MDR往往與具有藥物結(jié)合性質(zhì)的質(zhì)膜糖蛋白(P-gp)表達(dá)增多有關(guān)。P-gp被認(rèn)為起到很多疏水化合物的射出泵的作用，而且用克隆P-gp進(jìn)行的轉(zhuǎn)移感染研究已經(jīng)表明，其過(guò)度表達(dá)會(huì)賦予細(xì)胞以MDR表現(xiàn)型參閱，例如，Ann.Rev.Biochem，58，137-171(1989)。P-gp在正常組織中的主要功能是使細(xì)胞內(nèi)毒素從該細(xì)胞中輸出。有證據(jù)表明，P-gp的過(guò)度表達(dá)可能扮演多藥抗性的臨床角色。在人體癌癥的許多形式-白血病、淋巴瘤、肉瘤和癌-中已經(jīng)檢測(cè)到P-gpmRNA或蛋白水平有所提高。的確，在一些情況下，從化學(xué)療法起，在復(fù)發(fā)后得到的腫瘤活體檢查中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)P-gp水平提高了。P-gp傳遞的MDR中P-gp功能的抑制，已被顯示會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞中抗癌劑的凈積累。例如，戊脈安(Verapamil)，即一種已知鈣通道阻塞劑，已被證實(shí)在離體試驗(yàn)和活體試驗(yàn)中均可使MDR細(xì)胞對(duì)長(zhǎng)春花屬(Vinca)生物堿敏化CancerRes.，41，1967-1972(1981)。所提出的作用機(jī)理包括與該抗癌劑競(jìng)爭(zhēng)對(duì)P-gp的結(jié)合。已有人描述了通過(guò)這種機(jī)理起作用的一系列結(jié)構(gòu)上無(wú)關(guān)的抗性改性劑，例如三苯氧胺(NolvadesICI)和有關(guān)化合物，以及環(huán)孢多肽A和衍生物。通式I化合物及其藥物上可接受的鹽(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“本發(fā)明化合物”)已被發(fā)現(xiàn)，在生物學(xué)試驗(yàn)中有調(diào)節(jié)多藥抗性方面的活性。結(jié)果在隨后的實(shí)例3中列出。因此，本發(fā)明化合物可用作多藥抗性改性劑，也稱(chēng)為抗性改性劑，或RMAs。本發(fā)明化合物能調(diào)節(jié)如減少或消除多藥抗性。因此，本發(fā)明化合物可用于一種對(duì)腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒性的藥劑的細(xì)胞毒性增強(qiáng)方法。這樣一種方法包括，例如，對(duì)該腫瘤細(xì)胞施用一種本發(fā)明化合物，同時(shí)使該腫瘤細(xì)胞暴露于所施用的細(xì)胞毒性劑。從而可以增強(qiáng)一種化學(xué)治療劑或抗腫瘤劑的療效。因而可以減少或消除化學(xué)療法期間腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性劑的多藥抗性。本發(fā)明化合物也可用于一種其所涉及的病原體顯示出多藥抗性的疾病，例如瘧疾(Plasmodiumfalciparum)、結(jié)核病、利什曼病和阿米巴痢疾的多藥抗性形式的治療方法。這樣一種方法包括，例如，本發(fā)明化合物之一與所涉及病原體對(duì)其顯示出多藥抗性的藥劑一起(分別、同時(shí)或順序)給藥。這樣，可以提高該藥劑的療效。長(zhǎng)有腫瘤的人體或動(dòng)物患者，可以用一種包括對(duì)其施用一種本發(fā)明化合物的方法治療其對(duì)化學(xué)治療劑的抗性。本發(fā)明化合物是以一種能有效增強(qiáng)所述化學(xué)治療劑的細(xì)胞毒性的數(shù)量給藥的。在本發(fā)明范圍內(nèi)較好的化學(xué)治療劑或抗腫瘤劑的實(shí)例，包括長(zhǎng)春花屬生物堿如長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春花堿；蒽環(huán)型抗生素如柔毛霉素和阿霉素；米托蒽醌(mitoxantrone)；放線(xiàn)菌素D；紅豆杉提取物(taxanes)如紅豆杉醇；表鬼臼脂素如鬼臼乙叉甙和普卡霉素(plicamycin)。此外，患有其責(zé)任病原體顯示出多藥抗性的疾病的人體或動(dòng)物患者，可以用一種包括對(duì)其施用一種本發(fā)明化合物的方法治療其對(duì)治療劑的抗性。此類(lèi)疾病的實(shí)例包括瘧疾(Plasmodiumfalciparum)、結(jié)核病、利什曼病和阿米巴痢疾的多藥抗性形式。MDR調(diào)節(jié)劑在輸送藥物穿越血腦屏障和治療AIDS及與AIDS有關(guān)的復(fù)合病癥方面也有效用。因此，本發(fā)明化合物可用于促進(jìn)藥物穿越血腦屏障的方法和用于治療AIDS及與AIDS有關(guān)的復(fù)合病癥。需要此類(lèi)治療的人類(lèi)或動(dòng)物患者可以用一種包括向其施用一種本發(fā)明化合物的方法治療。本發(fā)明化合物可以以各種各樣的劑型，例如以片劑、膠囊劑、糖衣或薄膜包衣片劑、液體溶液劑或懸浮液劑等劑型經(jīng)口或非經(jīng)腸如經(jīng)肌內(nèi)、經(jīng)靜脈內(nèi)或經(jīng)皮下給藥。因此，本發(fā)明化合物可以通過(guò)注射或輸注給藥。劑量取決于各種各樣的因素，包括患者的年齡、體重和癥狀以及給藥途徑。然而，典型地說(shuō)，當(dāng)本發(fā)明化合物只對(duì)成年人給藥時(shí)每種給藥途徑所采用的劑量是0.001～50mg/kg、最常用的范圍為0.O1～5mg/kg體重。這樣一種劑量可以通過(guò)團(tuán)式輸注、若干小時(shí)內(nèi)輸注和/或重復(fù)給藥，每天給藥1～5次。通式(I)的哌嗪二酮衍生物或藥物上可接受的鹽加以配制，以用作也包含醫(yī)藥上可獸醫(yī)藥上可接受的載體或稀釋劑的醫(yī)藥或獸醫(yī)藥組合物。這些組合物典型地按照常用方法配制，以醫(yī)藥上或獸醫(yī)藥上適用的劑型給藥。因此，提供一種用作包含本發(fā)明任何一種化合物的多藥抗性調(diào)節(jié)劑的藥劑。例如，固體經(jīng)口劑型可以連同該活性化合物一起含有稀釋劑，如乳糖、右旋糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；潤(rùn)滑劑，如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或鈣和/或聚乙二醇；粘結(jié)劑如淀粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮；崩解劑，如淀粉、藻酸、藻酸鹽或淀粉羥乙酸鈉；沸騰復(fù)合劑；染料，增甜劑；潤(rùn)濕劑，如卵磷脂、縮聚山梨醇油酸酯、硫酸月桂酸鹽。這樣的制劑可以用已知方式，例如用混合、造粒、壓片、糖包衣或薄膜包衣工藝等，來(lái)制造。經(jīng)口給藥用的分散液劑可以糖漿劑、乳液劑和懸浮液劑。糖漿劑中，作為載體，可以含有諸如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇。具體地說(shuō)，糖尿病患者用的糖漿劑中，作為載體，只能含有不代謝成葡萄糖或只使非常少量代謝成葡萄糖的產(chǎn)品，例如山梨糖醇。懸浮液劑和乳液劑中，作為載體，可以含有諸如天然膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維或聚乙烯醇。肌內(nèi)注射用懸浮液劑或溶液劑可以連同該活性化合物一起含有一種藥物上可接受的載體，如無(wú)菌的水、橄欖油、油酸乙酯、二醇類(lèi)如丙二醇，如果希望，還可含有適量利多卡因鹽酸鹽。本發(fā)明的一些化合物是不溶于水的。這樣的化合物可以包封在脂質(zhì)體內(nèi)。本發(fā)明將用以下實(shí)例進(jìn)一步說(shuō)明。參考例1式(IV)起始化合物的制備方法A1，4-二乙?；?2，5-哌嗪二酮(25.0g，126mmol)(S.M.Marcuccio和J.A.Elix，loc.cit.)與三乙胺(17.6ml，126mmol)和苯甲醛(13.0ml，126mmol)一起在DMF(200ml)中在120-130℃加熱。4小時(shí)后將混合物冷卻至室溫，倒入到EtOAc(1000ml)中，然后用食鹽水洗滌3次。濾出在此步驟中生成的固體物。將濾液干燥(MgSO4)、真空脫除溶劑。殘留物用EtOAc/己烷重結(jié)晶得到11.78g(38％)1-乙?；?3-亞芐基-2，5-哌嗪二酮。該式(IV)化合物編為1.1，列于下面表1中。按照同樣的程序，但用適當(dāng)取代的苯甲醛R1-CHO(式中R1列于表1A中)代替苯甲醛，制得了其它起始化合物1.2至1.10表1A式IV化合物方法B在叔丁醇/THF(1∶1)中在叔丁醇鉀存在下于0℃用一系列苯甲醛R1-CHO(式中R1列于表1B中)處理1，4-二乙酰基-2，5-哌嗪二酮。讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀３直碇辛谐龅臅r(shí)間。任選地用指出的溶劑進(jìn)行重結(jié)晶。表1B式(IV)化合物</tables>1.25環(huán)己基2801.26正丁基14EtOAc601.27正丁基14EtOAc601.28Me2CH12EtOAc481.29Me3CCH18EtOAc621.30Me3CCH18EtOAc621.31(4s)-4-異丙烯基-1-環(huán)己烯基181.32(4s)-4-異丙烯基-1-環(huán)己烯基181.334-AcOC6H43861.343-AcOC6H43EtOAc-己烷421.352-AcOC6H43EtOAc-己烷311.36正丁基14EtOAc601.37ph-(CH2)21660</table>參考例2式(II)中是雙鍵的起始化合物的制備方法A在約0℃在DMF中用乙基溴和KOtBu/t-BuOH處理在參考例1中制得的化合物1-乙?；?3-亞芐基-2，5-哌嗪二酮，令其溫?zé)嶂潦覝氐玫?-乙?；?3-亞芐基-4-乙基-2，5-哌嗪二酮。該式(II)化合物編為2.1，列于下面表2A中。將參考例1中制得的化合物1.2至1.10在表2A列出的條件下進(jìn)行烷基化，制得了其它式(II)化合物。表2A式II化合物</tables>方法B在0℃在THF/DMF(5∶1)中，用氫化鈉和MeI處理參考例1中所述的化合物1.11。讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，保?8小時(shí)。產(chǎn)物用EtOAc進(jìn)行重結(jié)晶提純，得到相應(yīng)的式(II)化合物，收率40％。按照這一程序，但用參考例1中所述的其它式IV化合物代替化合物1.11，并按需要改變反應(yīng)時(shí)間，制得了表2B所列的化合物。表中指出了進(jìn)行純化的方法，閃色譜法或重結(jié)晶法，如腳注所說(shuō)明。表2B式II化合物化合物號(hào)R2起始化合物(IV)反應(yīng)時(shí)間純化方法(見(jiàn)腳注)收率(％)2.13H1.1118a402.14H1.1218b82.15H1.1318b82.16H1.1418a502.17H1.1518a502.18H1.16b262.19H1.17b262.20H1.1818a402.21H1.1972b182.22H1.2016c10</table></tables></tables>腳注a＝用EtOAc重結(jié)晶b＝用EtOAc/己烷(1∶1)作洗脫液進(jìn)行的閃色譜c＝用CH2Cl2作洗脫液進(jìn)行的閃色譜d＝用Et2O/己烷作洗脫液進(jìn)行的閃色譜e＝用EtOAc/己烷重結(jié)晶方法C在0℃在乙腈中用Cs2CO3(2當(dāng)量)、Me3SiCl(1當(dāng)量)和烯丙基溴(1當(dāng)量)處理參考例1中所述的化合物1.1。讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，保?小時(shí)。用20％EtAOc己烷溶液對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行閃色譜提純，得到2.39，收率50％，該產(chǎn)物是R2為-CH＝CH2的一種式(II)化合物。方法D在0℃在THF/DMF(5∶1)中用氫化鈉和溴乙酸甲酯處理參考例1中所述的化合物1.1。讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀３?小時(shí)。產(chǎn)物用EtOAc/己烷進(jìn)行重結(jié)晶提純，得到2.40，收率35％，該產(chǎn)物是R2為-CO2Me的一種式(II)化合物。方法E在0℃在DMF中用氫化鈉和2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽處理參考例1中所述的化合物1.1。在5小時(shí)內(nèi)讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃，然后再溫?zé)嶂?0℃。產(chǎn)物用1％MeOH的EtOAc溶液進(jìn)行重結(jié)晶提純，得到2.41，收率32％，該產(chǎn)物是R2為-CH2NMe2的一種式(II)化合物。方法F在-20℃在乙腈中用Cs2CO3和溴乙酸乙酯處理參考例1中所述的化合物1.1。讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃，保持2小時(shí)。產(chǎn)物用以EtAOc/己烷(1∶2)為洗脫液的閃色譜法進(jìn)行純化，得到2.42，收率35％，該產(chǎn)物是R2為-CO2Et和一種式(II)化合物。參考例3式(II)中為單健的化合物的制備在回流下用乙酸酐對(duì)1-甲基-6-芐基-2，5-哌嗪二酮進(jìn)行3小時(shí)的處理，得到化合物2.43，收率98％，該產(chǎn)物是式(II)中為單鍵、R1是ph、R2是H的一種式(II)化合物。參考例41-甲基-6-芐基-2，5-哌嗪二酮的制備化合物(i)在0℃在THF中用光氣處理15分鐘。然后使反應(yīng)混合物的溫度升至室溫，過(guò)夜。所生成的化合物(ii)在-65℃在CHCl3中用甘氨酸甲酯鹽酸鹽和三乙胺處理3小時(shí)。讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?、過(guò)夜，然后在甲苯中回流16小時(shí)，得到所期望的產(chǎn)物，收率為53％。參考例54-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯胺(a)該標(biāo)題化合物是一種式(IX)的化合物，它是按如下反應(yīng)方程式制備的化合物3.1在K2CO3的存在下、在DMF中、在100℃用3.2處理12小時(shí)，得到3.3，收率78％。然后將3.3在濃HCl和MeOH中在80℃用鐵粉還原3小時(shí)，得到3.4，收率51％。或者也可以在30磅/平方英寸壓力下用披鈀炭催化劑在甲醇鹽酸中進(jìn)行催化加氫3小時(shí)使3.3還原，以定量收率得到3.4。(b)按照(a)中所述的合成路線(xiàn)，但分別用4-溴甲基苯甲酸和4-(3-溴丙基)苯甲酸代替化合物3.1，制得了下列另外2種式(IX)的化合物(c)按照(a)中所述的合成路線(xiàn)，但用1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽代替化合物3.2，制得了下面另外的式(IX)化合物(d)按照下面的合成路線(xiàn)制備了r為0的式(IX)的胺，即化合物3.106，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(3.8)在K2CO3存在下在乙腈中在回流下用氯乙腈處理24小時(shí)，得到化合物3.9，收率92％。3.9在乙二醇二甲醚中在室溫下再用LiAlH4處理一夜。然后將溫度升至40℃，反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行30分鐘，得到所希望的胺3.10，收率98％。實(shí)例1式III化合物的制備方法1在約0℃的溫度在Et3N存在下在CH2Cl2中用碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓和3-甲?；郊姿崽幚戆凑諈⒖祭?制備的化合物3.4，讓其溫?zé)嶂潦覝?、過(guò)夜，得到下面的式III化合物，收率43％。按照同樣的程序，但分別用化合物3.5和3.6代替化合物3.4，制備了下列另外2種式III化合物方法2在甲苯中在回流下用亞硫酰氯處理4-甲?；郊姿嶂频?-甲?；郊柞Ｂ?。然后在約0℃的溫度在Et3N存在下在CH2Cl2中用按照參考例5制備的化合物3.4處理該化合物，并讓其溫?zé)嶂潦覝?，得到下面的化合?.2，收率53％按照同樣的程序，但分別用化合物3.5和3.7代替化合物3.4，制得了下列另外2種式III化合物方法3在-20℃的溫度在CH2Cl2中用Et3N處理上面方法2中所述的4-甲?；郊柞Ｂ?。然后加入按照參考例5制備的化合物3.10。在含水處理及閃色譜純化后得到下面的化合物4.7，收率43％按照同樣的程序，但用3-甲酰基苯甲酰氯代替4-甲?；郊柞Ｂ?，得到下面的化合物4.8，收率48％實(shí)例2式(I)化合物的制備讓參考例2中制得的式(II)化合物與實(shí)例1中制得的式(III)化合物在表3A中所列出的條件下一起反應(yīng)，制得了本發(fā)明的下列化合物表3A式(I)化合物</tables>實(shí)例3鹽的制備實(shí)例2中制備的化合物在THF中用氣態(tài)HCl處理就轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽酸鹽。實(shí)例4式(I)化合物的制備使參考例2或3制備的式(II)化合物與實(shí)例1中制備的式(III)化合物在DMF中于80℃在Cs2CO3的存在下一起反應(yīng)一段表4中規(guī)定的時(shí)間，制得了表中所列出的式(I)化合物。其中某些化合物采用重結(jié)晶或閃色譜方法純化，表4中也加以指明。表4式(I)的化合物</tables></tables>腳注(a)重結(jié)晶所用的溶劑(b)閃色譜所用的洗脫液。實(shí)例5鹽的制備實(shí)例4中制備的選定的化合物在CH2Cl2中用氣態(tài)HCl處理就轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽酸鹽。下面表5中編號(hào)后加“HCl”表示鹽酸鹽，在某些情況下進(jìn)行了重結(jié)晶，如表中所指明。表5鹽酸鹽</tables>實(shí)例6式(I)化合物的互變采用傳統(tǒng)的合成方法，用適當(dāng)?shù)脑噭┨幚磉x定的實(shí)例4中制備的化合物就制得了式(I)化合物，具體如下1.9217在室溫下在含水THF中用LiOH處理2小時(shí)得到化合物9241。2.9272在0℃在MeOH用NaBH處理2小時(shí)得到化合物9276，收率73％。3.在0℃在MeOH和THF中用NaBH3CN處理9274。然后在5小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物加熱至50℃，產(chǎn)物用20％EtOH的EtOAc溶液進(jìn)行重結(jié)晶，得到9300，收率58％。4.9273在MeOH和THF中在回流下用NaBH3CN處理7小時(shí)。產(chǎn)物用EtOAc/己烷(1∶5)重結(jié)晶，得到化合物9301，收率18％。實(shí)例7醫(yī)藥組合物每片重0.15g、含25mg通式(I)化合物或其鹽的片劑可按如下方法制造10,000片的組成通式(I)化合物或其鹽(250g)乳糖(800g)玉米淀粉(415g)滑石粉(30g)硬脂酸鎂(5g)將通式(I)化合物或其鹽、乳糖和一半玉米淀粉混合。然后使該混合物強(qiáng)制通過(guò)0.5mm目徑的篩網(wǎng)。使玉米淀粉(10g)懸浮在溫水(90ml)中。所形成的膏狀物用來(lái)將粉末造粒。將顆粒干燥并破碎成1.4mm目徑的篩上小碎塊。添加剩余數(shù)量的淀粉、滑石粉和硬脂酸鎂，仔細(xì)混合，加工成片劑。實(shí)例8通式(I)化合物及其鹽作為MDR調(diào)節(jié)劑的試驗(yàn)材料與方法EMT6小鼠乳腺癌細(xì)胞系和MDR抗性亞系A(chǔ)R1.0，在含有10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI1640培養(yǎng)基中，在37℃和5％CO2中培養(yǎng)。在胰酶消化(0.25％胰蛋白酶，0.2g/l，EDTA)后，在親本細(xì)胞系的情況下細(xì)胞傳代率為1/200～1/2000，在MDR抗性亞系的情況下細(xì)胞傳代率為1/20～1/200。1.藥物積累試驗(yàn)把AR1.0細(xì)胞接種到96孔不透明培養(yǎng)板(CanbrraPackard)上。試驗(yàn)培養(yǎng)基含有氚標(biāo)記柔毛霉素(DNR)、細(xì)胞毒性劑和無(wú)標(biāo)記DNR的混合物(0.3μCi/ml；2μM)。通式I化合物用試驗(yàn)培養(yǎng)基進(jìn)行系列稀釋?zhuān)蛊錆舛确秶鸀?nM～100μM。這些細(xì)胞在37℃溫育1小時(shí)，然后洗滌，測(cè)定細(xì)胞締合的放射性。結(jié)果表達(dá)為％最大積累，其中100％積累是在已知RMA戊脈安的存在下在100μM濃度觀察到的積累或作為IC50。結(jié)果列于以下表6中。表6.阿霉素毒性的增強(qiáng)對(duì)通式(I)化合物考察其在AR1.0細(xì)胞中使阿霉素毒性增強(qiáng)的能力。在初期增殖試驗(yàn)中，對(duì)于單獨(dú)存在時(shí)對(duì)AR1.0細(xì)胞無(wú)毒的、固定濃度的阿霉素(0.86μM)，滴定各化合物。與阿霉素一起溫育4天后，用比色硫氰酸胺(sulphorhodamine)B試驗(yàn)(Skehan等人；J.Natl.CancerInst.，82，1107-1112(1990))測(cè)定增殖情況。結(jié)果列于表7中。顯示出能使AR1.0細(xì)胞對(duì)0.86μM阿霉素敏化而內(nèi)在毒性不高的化合物，挑選出來(lái)做進(jìn)一步研究。在固定濃度的每種式(I)化合物存在下與0.01nM-50μM范圍濃度的阿霉素一起將細(xì)胞培養(yǎng)4天，。按Skehan等人在上述文獻(xiàn)中所述的方法量化增殖情況。推算阿霉素單獨(dú)和與式(I)化合物一起的IC50(使增殖減少到無(wú)處理對(duì)照組的50％所需要的濃度)，用來(lái)計(jì)算增強(qiáng)指數(shù)(PI)結(jié)果列于表8中表7</tables>表8<tablesid="table18"num="018"><tablewidth="807">化合物號(hào)強(qiáng)度指數(shù)PI測(cè)定條件(μM)910810001910925019111500191121000191395000.591412850.59155670.29156250.29157400.29158750.29159500.291787.127.369.8250.00.010.030.100.309193.HCl20.02.00.300.109194.HCl50.07.51.51.20.300.100.030.019195.HCl454.050.02.51.20.300.100.030.019196.HCl37.55.01.51.00.300.100.030.109197.HCl65.04.31.31.30.300.100.030.10919832.53.31.31.30.300.100.030.01</table></tables></tables>實(shí)例9本發(fā)明化合物的表征實(shí)例1和2中制備的化合物和鹽用質(zhì)譜技術(shù)和質(zhì)子核磁共振(nmr)技術(shù)表征。結(jié)果列于表9和表10中表9</tables>化合物號(hào)分子式質(zhì)譜數(shù)據(jù)1Hnmr數(shù)據(jù)質(zhì)量(強(qiáng)度)方式溶劑/磁場(chǎng)δ9112C40H40N2O5.HCl657(7)，286(60)，269(100)CId6-DMSO/300MHz0.99(3H，t)，3.0-4.7(10H，m)，3.67(2H，q)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，6.90(1H，s)，6.93(1H，s)，7.01(1H，s)，7.22(1H，s)，7.42(2H，d)，7.52(5H，m)，7.82(2H，d)，7.90(2H，d)，8.14(2H，d)，10.45(1H，s)，11.20(1H，bs)9113C45H42N4O5.HCl719(25)，286(60)，269(100)CId6-DMSO/300MHz3.0-4.7(10H，m)，3.85(2×3H，s)，4.85(2H，s)，6.92(4H，m)，7.04(1H，s)，7.20(1H，s)，7.33(3H，m)，7.40(2H，d)，7.55(5H，m)，7.85(2H，d)，7.91(2H，d)，8.14(2H，d)，10.45(1H，s)，10.83(1H，s)，11.25(1H，bs)9114C42H42N4O5.HCl683(20)，206(40)，167(80)，149(100)，57(40)CId6-DMSO/300MHz0.0-1.1(5H，m)，3.0-4.7(12H，m)，3.87(2×3H，s)，6.90(1H，s)，6.94(1H，s)，7.01(1H，s)，7.20(1H，s)，7.40(2H，d)，7.52(5H，m)，7.85(2H，d)，7.90(2H，d)，8.13(2H，d)，10.45(1H，s)，10.80(1H，s)，10.90(1H，bs)9139C40H40N4O5657(34)，431(57)，206(83)，190(100)CICDCl3/400MHz0.96(3H，t)，2.72-2.94(8H，m)，3.63(2H，s)，3.67(2H，q)，3.84(2×3H，s)，6.55(1H，s)，6.60(1H，s)，7.09(1H，s)，7.18(1H，s)，7.20-7.52(8H，m)，7.55(4H，m)，7.83(1H，d)，7.99(1H，s)，8.13(1H，s)</table></tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables><tablesid="table37"num="037"><tablewidth="1180">化合物號(hào)分子式質(zhì)譜數(shù)據(jù)1Hnmr數(shù)據(jù)質(zhì)量(強(qiáng)度)方式溶劑/磁場(chǎng)δ9267C35H38N4O5595CICDCl3/400MHz2.80(8H，m)，3.10(2H，q)，3.20(3H，s)，3.65(2H，s)，3.70(2H，t)，3.80(2×3H，s)，5.70(1H，t)，6.52(1H，s)，6.60(1H，s)，6.95(1H，s)，7.0(1H，brs)，7.10-8.10(9H，m)9272C41H40N4O7190(100)CICDCl3/400MHz2.30(3H，s)，2.70-2.90(8H，m)，3.00(3H，s)3.65(2H，s)，3.80(2×3H，s)，6.58(1H，s)，6.65(1H，s)，7.05(1H，s)，7.10(2H，d)，7.20-7.30(5H，m)，7.50-7.60(4H，m)，7.80(1H，d)，8.00(1H，s)，8.10(1H，s)，8.70(1H，brs)9273CDCl3/400MHz2.30(3H，s)，2.70-2.90(8H，m)，3.00(3H，s)，360(2H，s)，3.80(2×3H，s)，6.55(1H，s)，6.60(1H，s)，7.00(1H，s)，7.00-7.60(10H，m)，7.85(2H，t)，8.05(1H，s)，8.10(1H，s)，8.75(1H，brs)9274CDCl3/400MHz2.25(3H，s)，2.70-2.90(8H，m)，3.0(3H，s)，3.65(2H，s)，3.85(2×3H，s)，6.55(1H，s)，6.60(1H，s)，7.05(1H，s)，7.10(1H，s)，7.10-7.60(11H，m)，7.80(1H，d)，8.00(1H，s)，8.45(12H，brs)</table></tables></tables><p>表10</tables>權(quán)利要求1.通式(I)的哌嗪二酮衍生物或其藥物上可接受的鹽其中R1是(i)下式所示的基團(tuán)其中P是0或2；Ra-Re中每個(gè)可以相同或不同，可獨(dú)立地選自氫、無(wú)取代或被1個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵基、羥基、硝基、任選取代的苯基、氰基、-CH2OH、-CH2COOH、-CO2R11，-NHCOR11，-NHSO2R13，-SO2R13，-CON(R11R12)，-SOR13，-SO2N(R11R12)，-N(R11R12)，-O(CH2)nN(R11R12)，-O(CH2)nCO2R11，-OCOR11，-CH2OCOR11，-CH2NHCOR11，-CH2NHCOOR13，-CH2SR11，-CH2SCOR11，-CH2S(O)mR13其中m是1或2，-CH2NHCO(CH2)nCO2R11，-N(R11)COR12，-NHCOCF3，-NHCO(CH2)nCO2R11，-NHCO(CH2)nOCOR11和-NHCO(CH2)nCO2R11；其中n是0或是1-6的整數(shù)，R11和R12每個(gè)獨(dú)立地是H或C1-C6烷基，R13是C1-C6烷基；或者Ra和Rb、Rb和Rc、Rc和Rd或Rd和Re中的任何一對(duì)基團(tuán)合在一起形成一個(gè)亞甲二氧基，或者與它們所連接的碳原子一起形成一個(gè)任選取代的苯環(huán)；(ii)含有至少1個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5元或6元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)可以稠合到苯環(huán)上；(iii)C1-C6烷基或C5-C7環(huán)烷基；或(iv)無(wú)取代或被C2-C6鏈烯基取代的C5-C7環(huán)烷基；R2是H，任選地被如上面所定義的基團(tuán)-N(R11R12)取代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、-COOR11(其中R11如上面所定義)，或按上面(i)定義的苯基，但當(dāng)R1是無(wú)取代的苯基對(duì)R2不是H；和R3和R4中1個(gè)是氫，而另一個(gè)是式(A)所示的基團(tuán)式中q是1-4的整數(shù)，r是0或1，R5和R6可以相同或不同，各是H或C1-C6烷氧基，或者R5和R6一起形成一個(gè)亞甲二氧基；代表雙鍵，或當(dāng)R1按上面(i)定義時(shí)是雙鍵或單鍵。2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是按照(i)中定義的苯基，其中Ra-Re中有1個(gè)選自羥基、C1-C6烷氧基、NHCOR11、-CO2R11、-N(R11R12)、-O(CH2)nN(R11R12)、-SO2R13、CON(R11R12)、NO2、-SO2N(R11R12)、-SOR13、-N(R11)COR12和鹵素，而Ra-Rb中的另外4個(gè)是H。3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是按照(i)中定義的苯基，其中Ra-Re中每個(gè)都是氫，或者Ra、Rb和Rc中有1個(gè)是鹵素或C1-C6烷氧基，而Ra-Re中的其余基團(tuán)是氫；或者是一個(gè)吡啶基、呋喃基或噻吩基；R2是H、CH3、環(huán)丙基或苯基；以及R3和R4中有1個(gè)是H，而另1個(gè)是式(A)所示的基團(tuán)，式中q是2，R5和R6各個(gè)都是甲氧基。4.按照權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中R1是4-吡啶基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基。5.一種選自下列的化合物N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-亞芐基-1-乙基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9112)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-芐基-6-亞芐基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9113)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-亞芐基-1-環(huán)丙甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9114)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(3-呋喃亞甲基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9108)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(4-甲氧亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9109)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(4-氯亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9091)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(2-氯亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9092)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(3-氯亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9093)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(3-吡啶亞甲基)-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9110)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(3-噻吩亞甲基)-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9111)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(2-噻吩亞甲基)-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9155)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(3-噻吩亞甲基)-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9160)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3-氯亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9157)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(2-氯亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9158)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3-呋喃亞甲基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9159)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3-甲氧亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9156)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亞芐基-1-乙基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9139)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亞芐基-1-環(huán)丙甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9141)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-烯丙基-6-亞芐基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9178)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-烯丙基-6-亞芐基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9179)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-萘基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9193)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-萘基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9194)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-萘基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9195)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(2-呋喃基)亞甲基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9196)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(2-呋喃基)亞甲基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9197)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-甲基-3-吡咯基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9198)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-甲基-3-吡咯基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9199)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-萘基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9209)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-甲基-3-吲哚基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9210)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(3-甲基苯并(b)噻吩-2-基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9211)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-甲基-3-吲哚基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9214)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(3-甲基苯并(b)噻吩-2-基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9215)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亞芐基-1-甲氧羥基甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9217)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-甲基亞丙基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9228)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-環(huán)己基亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9229)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-環(huán)己基亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9230)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-亞戊基-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9231)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-亞戊基-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9232)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-甲基亞丙基)-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9233)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(3，3-二甲基亞丁基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9234)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3，3-二甲基亞丁基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9235)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-((4s)-4-異丙烯基-1-氯己烯基)亞甲基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9236)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亞芐基-1-羧甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9241)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-((4s)-4-異丙烯基-1-環(huán)己烯基)亞甲基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9250)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-萘基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9260)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-萘基)亞甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9261)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(3-苯基亞丙基)-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9266)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(3-苯基亞丙基)-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9267)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(4-乙酰氧基亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9272)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3-乙酰氧基亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9273)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(2-乙酰氧基亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9274)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亞芐基-1-(2-二甲氨基乙基)-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9275)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(4-羥基亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9276)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亞芐基-1-乙氧羰基甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9299)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(2-羥基亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9300)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3-羥基亞芐基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9301)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6E)-1-甲基-6-亞戊基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9306)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基-3-((3z)-1-甲基-6-芐基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9308)6.醫(yī)藥或獸醫(yī)藥組合物，該組合物包含醫(yī)藥上可接受的載體或稀釋劑，和以上任何一項(xiàng)權(quán)利要求中所述的化合物作為其主活性組分。7.權(quán)利要求1定義的化合物的制備方法，該方法包括在有機(jī)溶劑中在堿的存在下用式(III)的化合物處理式(II)的化合物式中R1、R2和的定義如權(quán)利要求1所述，式中R7和R8中有1個(gè)是氫，而另一個(gè)是-CHO，q、r、R5和R6的定義如權(quán)利要求1所述；且如希望的話(huà)，可將所生成的化合物轉(zhuǎn)化成其藥物上可接受的鹽。8.用作多藥抗性調(diào)節(jié)劑的權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)定義的化合物。9.權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)所定義的化合物用于制造一種用作多藥抗性調(diào)節(jié)劑的藥劑的用途。10.式(III)的化合物式中q、r、R5和R6的定義如權(quán)利1所述，R7和R8中有1個(gè)是氫，而R7和R8中的另1個(gè)是-CHO。全文摘要通式(Ⅰ)的哌嗪二酮及其藥物上可接受的鹽具有作為多藥抗性調(diào)節(jié)劑的活性,式中R文檔編號(hào)C07D241/02GK1175253SQ9519767公開(kāi)日1998年3月4日申請(qǐng)日期1995年12月22日優(yōu)先權(quán)日1994年12月23日發(fā)明者P·A·阿什沃思,S·赫雅,I·A·佩里斯維爾,H·賴(lài)德,S·J·布羅克希尼申請(qǐng)人:?？松Z瓦有限公司