專利名稱：包含三氟甲基取代的2-氮雜二環(huán)辛烷的新的?；匐牡闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有三氟甲基取代的2-氮雜二環(huán)辛烷的新的?；匐?pseudopeptides)、其制備方法以及它們作為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的用途。
公報EP594540 A1披露了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的?；衔铩?br> 本發(fā)明涉及含有三氟甲基取代的2-氮雜二環(huán)辛烷的通式(I)新的?；匐募捌潲} 式中R1代表下式基團(tuán) 或 式中A，D，E，L和T相同或不同，代表氫、鹵素、具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、嗎啉基、苯硫基或具有3至6個碳原子的環(huán)烷基，R2代表可任選地被羧基、具有不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基或式-NR3R4基團(tuán)取代的具有不超過20個碳原子的直鏈或支鏈?；街蠷3和R4相同或不同，代表氫、苯基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；代表式-CO-NR5R6或P(O)(OR7)(OR8)基團(tuán)，式中R5和R6的意義同上述的R3和R4，并與此相同或不同，R7和R8相同或不同，代表氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或代表可任選地被二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基取代的具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；或代表下式基團(tuán) 或 按照本發(fā)明的通式(I)化合物具有幾個不對稱碳原子。通式(A)基團(tuán) 具有6個不對稱碳原子(*)，它們以R-或S-構(gòu)型互相獨立地存在。構(gòu)型1(R)、2(R)、3(S)、4(S)、5(S)和6(S)是優(yōu)選的。
含有三氟甲基取代的2-氮雜二環(huán)辛烷的酰化假肽的生理上可接受的鹽可以是按照本發(fā)明的物質(zhì)與無機酸、羧酸或磺酸形成的鹽。特別優(yōu)選的鹽是例如與下列酸形成的鹽鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，檸檬酸，富馬酸，馬來酸或苯甲酸。
可提及的鹽是與常規(guī)堿形成的鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)，或銨鹽，衍生自氨或有機胺例如二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、普魯卡因、二芐基胺、N-甲基嗎啉、二氫樅胺、1-麻黃胺(1-ephedrinamine)或甲基哌啶的鹽。
優(yōu)選的通式(I)化合物是式中取代基如下定義的通式(I)化合物及其鹽R1代表下式基團(tuán) 或 式中A，D，E，L和T相同或不同，代表氫、氟、氯、溴、具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基、嗎啉基、苯硫基、環(huán)戊基或環(huán)己基，R2代表可任選地被羧基、具有不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基或式-NR3R4基團(tuán)取代的具有不超過17個碳原子的直鏈或支鏈?；街蠷3和R4相同或不同，代表氫、苯基或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；代表式-CO-NR5R6或P(O)(OR7)(OR8)基團(tuán)，式中R5和R6的意義同上述的R3和R4，并與此相同或不同，R7和R8相同或不同，代表氫或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或代表可任選地被二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基取代的具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；或代表下式基團(tuán) 或 特別優(yōu)選的通式(I)化合物是式中取代基如下定義的通式(I)化合物及其鹽R1代表下式基團(tuán) 或 式中A，D，E，L和T相同或不同，代表氫、氟、氯、溴、甲基、苯硫基、環(huán)戊基或環(huán)己基，R2代表可任選地被羧基、具有不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基基或式-NR3R4基團(tuán)取代的具有不超過15個碳原子的直鏈或支鏈?；街蠷3和R4相同或不同，代表氫、苯基或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基；代表式-CO-NR5R6或P(O)(OR7)(OR8)基團(tuán)，式中R5和R6的意義同上述的R3和R4，并與此相同或不同，R7和R8相同或不同，代表氫、甲基或乙基；或代表可任選地被二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基取代的具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；或代表下式基團(tuán) 或 我們還發(fā)現(xiàn)了按照本發(fā)明的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于首先使通式(II)羧酸通過在惰性溶劑中并在堿和/或助劑存在下與式(III)化合物反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成通式(IV)化合物，若合適，將該羧酸預(yù)先活化；第二步，在惰性溶劑中，若合適，在堿和/或助劑存在下，進(jìn)行酰化反應(yīng)；所述通式(II)、(III)和(IV)如下R1-CO2-H(II)， 式中R1的定義同上。
按照本發(fā)明的方法可用下面的反應(yīng)路線舉例說明 對所有操作步驟均適宜的溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的常規(guī)惰性溶劑。優(yōu)選的溶劑包括有機溶劑，例如醚類，如乙醚、乙二醇一甲醚或二甲醚、二氧六環(huán)或四氫呋喃，或烴類例如苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷或石油餾分，或鹵代烴類例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，或二甲亞砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，乙酸乙酯，吡啶，三乙胺或甲基吡啶。還可以使用所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選二氯甲烷、二甲基甲酰胺和四氫呋喃。
適宜的堿，視具體操作步驟而定，是常規(guī)的無機或有機堿。優(yōu)選的堿包括堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸鉀，或堿金屬醇鹽例如甲醇鈉或甲醇鉀、或乙醇鈉或乙醇鉀，或有機胺例如乙基二異丙基胺、三乙胺、甲基吡啶、吡啶、二甲氨基吡啶或N-甲基哌啶，或氨化物例如氨基化鈉或二異丙基氨基化鋰或N-甲硅烷基烷基氨基化鋰?yán)鏝-(二)三苯基甲硅烷基氨基化鋰，或烷基鋰?yán)缯』嚒?br> 堿的用量，基于1摩爾通式(II)化合物計，為1-10mol，優(yōu)選1-3mol。
適宜的助劑優(yōu)選還可以是堿的縮合劑，特別是若羧基以酐的活化形式存在時。這里，優(yōu)選常規(guī)的縮合劑，例如碳化二亞胺，如N，N’-二乙基-、N，N’-二異丙基-、N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺，N-(3-二甲氨基異丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，N-環(huán)己基-N’-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺甲對甲苯磺酸鹽(metho-p-toluenesulphonate)(CMCT或morpho-CDI)，或羰基化合物例如碳酰二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸鹽或高氯酸2-叔丁基-5-甲基異噁唑鎓，或酰氨基化合物例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉，或丙膦酸酐，或氯甲酸異丁酯，或六氟磷酸苯并三唑基氧基三(二甲氨基)鏻，1-羥基苯并三唑或二甲氨基吡啶。
反應(yīng)可在常壓或者在加壓或減壓(例如0.5-5巴)下進(jìn)行，優(yōu)選在常壓下進(jìn)行。
反應(yīng)一般在-20℃至+40℃范圍內(nèi)、優(yōu)選0℃至室溫范圍內(nèi)的溫度進(jìn)行。
?；磻?yīng)一般在一種上述的醚或鹵代烴、優(yōu)選四氫呋喃或二氯甲烷中在-30℃至+50℃、優(yōu)選-10℃至室溫范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。
?；磻?yīng)適宜的堿和/或助劑一般是上述的有機胺類或吡啶類。優(yōu)選三乙胺和二甲氨基吡啶。
堿的用量，基于1摩爾相應(yīng)的醇計，為1-10摩爾，優(yōu)選1至3摩爾。
在喹啉類、苯基類、吡啶基類和聯(lián)苯類的情況下，通式(II)羧酸本身是已知的。喹喔啉-羧酸在某些情況下是已知的或是新的，可以例如這樣來制備使相應(yīng)的苯二胺與D-果糖的鄰?fù)┨?通過苯腙與NaNo2和鹽酸的反應(yīng)就地制備)反應(yīng)，接著用H2O2溶液氧化〔參見，G.Henseke，Chem.Ber.91，1958，1605-11和DE 2410852〕。
通式(III)化合物是新的，可以例如這樣來制備將通式(V)化合物首先采用環(huán)氧化反應(yīng)，若合適，借助于堿或相轉(zhuǎn)移催化劑，轉(zhuǎn)化成通式(VI)化合物，然后在溶劑中與式(VII)3-三氟甲基-2-氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷反應(yīng)并按照常規(guī)方法除去保護(hù)基團(tuán)；所述通式(V)和(VI)和式(VII)化合物如下 式中W代表氨基保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選叔丁氧基羰基， 式中W的定義同上，
適宜的溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的常規(guī)有機溶劑。優(yōu)選的溶劑包括有機溶劑例如醇類，如甲醇、乙醇或正丙醇，醚類，如乙醚、乙二醇一甲醚或二甲醚、二氧六環(huán)或四氫呋喃，或烴類例如苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷或石油餾分，或鹵代烴類例如二氯甲烷、二氯乙烷(DCE)、氯仿、四氯化碳，或二甲亞砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，乙酸乙酯，吡啶，三乙胺或甲基吡啶。還可以使用所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺和正丙醇。
對于環(huán)氧化適宜的試劑是由文獻(xiàn)中得知的化合物，例如間氯苯甲酸，單過氧鄰苯二甲酸鎂，二甲基二氧雜丙環(huán)或甲基(三氟甲基)二氧雜丙環(huán)。間氯過苯甲酸和單過氧鄰苯二甲酸鎂是優(yōu)選的〔參見P.Brongham等人，Synthesis(1987)，1015；W.Adam等人，J.Org.Chem.52，2800(1987)和R.Curci等人，J.Org，Chem 53，3890(1988)〕。
若環(huán)氧化借助相轉(zhuǎn)移催化劑來實施，則所用的助劑是例如氯化或溴化有機銨，例如氯化或溴化芐基三乙基銨、氯化甲基三辛基銨、溴化四丁基銨或氯化三辛基甲基銨(tricaprylmethylammoniumchloride)(Aliquat 336)。優(yōu)選氯化芐基三乙基銨和溴化芐基三乙基銨。
環(huán)氧化反應(yīng)在-10℃-+90℃、最好在10℃-+60℃范圍內(nèi)的溫度進(jìn)行。
反應(yīng)可在常壓或者加壓或減壓(例如0.5-5巴)下進(jìn)行，優(yōu)選在常壓下進(jìn)行。
通式(IV)化合物是已知的，可例如按上述方法制備。
通式(V)和(VI)化合物大體上是已知的〔參見EP 528242〕。
通式(VII)化合物是新的，可例如通過將相應(yīng)構(gòu)型的2-氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-羧酸用HF和SF4氟化來制備。
現(xiàn)已令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，通式(I)化合物具有極強的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的作用，這可用HIV-特異性蛋白酶酶試驗來證實。
下面所述的實施例的效果按照下列文獻(xiàn)[參見Hansen，J.，Billich，S.，Schulze，T.，Sukrow，S.和Mlling，K.(1988)，EMBO Journal，第7卷，第6期，第1785-1791頁〕中所述的HIV測試系統(tǒng)來測定將精制的HIV蛋白酶用在Gap前體蛋白質(zhì)中模擬分裂位點并是HIV蛋白酶的體內(nèi)試驗的裂解位點的合成肽培養(yǎng)。所得到的該合成肽的裂解產(chǎn)物用反相高效液相色譜法(RP-HPLC)分析。IC50值表示在上述的測試條件下能對蛋白酶活性產(chǎn)生50％抑制的物質(zhì)濃度。
酶測定，HIV-1表I
按照本發(fā)明的化合物還在慢病毒(lentivirus)感染的細(xì)胞培養(yǎng)中顯示出作用?？梢砸訦IV病毒為例來顯示此作用。
在細(xì)胞培養(yǎng)中感染HIVHIV試驗按Pauwels等人的方法〔參見Journal of VirologicalMethods 20，(1988)，309-321〕進(jìn)行，略有改動。
用Ficoll-Hypaque富集正常人血淋巴細(xì)胞(PBLs)，并將其在RPMI1640和含植物凝集素(90μg/ml)和interleukin-2(40U/ml)的20％胎牛血清中刺激。為感染HIV，將PBLs制成粒狀，然后將此細(xì)胞粒懸浮在1ml HIV病毒吸附溶液中，并于37℃培養(yǎng)1小時。
將此病毒吸附溶液離心，將感染的細(xì)胞粒吸收至生長培養(yǎng)基中使得其濃度達(dá)到1×105細(xì)胞/ml。將用此方法感染的細(xì)胞按1×104細(xì)胞/孔用移液管移至96孔微滴板的孔中。
該微滴板的第一縱列僅含生長培養(yǎng)基和未被感染的細(xì)胞，但卻完全按上述方法進(jìn)行了處理(細(xì)胞對照組)。微滴板的第二縱列在生長培養(yǎng)基中僅含有HIV感染的細(xì)胞(病毒對照組)。其它孔中含有不同濃度的本發(fā)明化合物，由微滴板的第3縱列的孔起，試驗物質(zhì)以2倍為一級被稀釋210倍。
在未處理的病毒對照組中，將各試驗組在37℃培養(yǎng)直至出現(xiàn)HIV的典型的合胞體生成(感染后3-6天之間)，，然后用顯微鏡測定。在未處理的病毒對照組中，在這些試驗條件下產(chǎn)生約20個合胞體，而未處理的細(xì)胞對照組未顯示出合胞體。
以處理的和感染的細(xì)胞的濃度測定IC50值，在此值時，50％(約10個合胞體)的病毒誘發(fā)的合胞體被用本發(fā)明化合物處理所抑制。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，按照本發(fā)明的化合物能保護(hù)HIV感染的細(xì)胞免于病毒所致細(xì)胞破壞細(xì)胞培養(yǎng)測定，PBL表II
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按照本發(fā)明的化合物可作為活性化合物用在治療或預(yù)防由逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的疾病的人用和獸用藥中。
可提及的人用藥適應(yīng)征方面的實例是1)治療和預(yù)防人逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。
2)治療或預(yù)防由HIVI(人類免疫缺陷病毒；早期稱作HTLVIII/LAV)和HIVII引起的疾病(AIDS)和與此有關(guān)的階段例如ARC(AIDS相關(guān)復(fù)征)和LAS(淋巴結(jié)病綜合征)以及由此病毒引起的免疫缺陷和腦病。
3)治療或預(yù)防HTLV-I或HTLV-II感染。
4)治療或預(yù)防AIDS帶菌狀態(tài)(AIDS傳遞狀態(tài))。
可提及的獸用藥方面適應(yīng)征的實例是a)梅迪一維斯那病毒感染(綿羊和山羊中)b)進(jìn)行性肺炎病毒(PPV)感染(綿羊和山羊中)c)山羊關(guān)節(jié)炎腦炎病毒感染(綿羊和山羊中)d)澤沃格齊克特病毒感染(綿羊中)e)傳染性貧血(anaemia)病毒感染(馬)f)由貓白血病病毒所致感染g)由貓免疫缺陷病毒(FIV)所致感染h)由猿猴免疫缺陷病毒(SIV)所致感染在人用藥方面的適應(yīng)征中，上述第2，3和4項是優(yōu)選的。
本發(fā)明包括藥用制劑和這些制劑的制備方法，所述藥用制劑中除無毒、惰性的適宜藥用的賦形劑外，還含有一種或多種式(I)化合物，或者該制劑由一種或多種式(I)活性化合物組成。
式(1)活性化合物在上述藥用制劑中存在的濃度應(yīng)為該混合物總重量的大約0.1-99.5％(重量)，優(yōu)選大約0.5-95％(重量)。
除式(I)化合物外，上述藥用制劑還可含有其它的藥用活性化合物。
上述藥用制劑按常規(guī)方式用已知方法例如將活性化合物(一種或多種)與賦形劑(一種或多種)混合來制備。
為獲得期望的效果，業(yè)已證明，一般在人用和獸用藥方面，每24小時使用按照本發(fā)明的活性化合物(一種或多種)的總量大約為0.5-500mg/kg體重有利，優(yōu)選1-100mg/kg體重，若合適，以若干獨立的劑量形式使用。獨立劑量最好含約1-80、特別是1-30mg/kg體重的活性化合物(一種或多種)。然而，可能有必要改變所述的劑量，即根據(jù)待治療的對象的種類和體重、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、藥物的制劑類型和使用形式以及使用藥物的時間或間隔改變劑量。
按照本發(fā)明的化合物是酶抑制劑，可將其直接用于可使用酶抑制劑的所有實用場合?？商峒暗膶嵗杏米饔H和層析的標(biāo)記，用作測定酶結(jié)構(gòu)和反應(yīng)機制的助劑，還可以用作診斷用試劑。起始化合物實施例I6，7-二甲基-2-〔D-阿糖型-四羥基丁基〕喹喔啉 將2.0g(5.58mmol)D-果糖苯脎(按照C.L.Butler，J.Am.Chem.Soc.51，1929，3163制備)懸浮于12ml水、12ml乙醇和1.4ml濃鹽酸中，溫?zé)嶂?5℃并向其中滴加0.8g(11.2mmol)NaNO2在2.5ml水中的溶液。獲得暗紅色澄清的溶液，將其在室溫用乙酸鈉進(jìn)行緩沖處理。在攪拌下用15ml乙酸乙酯萃取，分除暗紅色的有機相，將黃色的水相稍濃縮，用0.5g(3.67mmol)4，5-二甲基苯二胺處理。將混合物在沸水浴上加熱20分鐘，然后濾出黃色沉淀，隨后在攪拌下用一些甲醇洗滌，再次過濾并干燥。產(chǎn)量0.3g(收率29.4％)黃色晶體M.p.190℃(分解)TLCRf(物質(zhì)非常難溶)＝0.4(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)實施例II6，7-二甲基喹喔啉-2-羧酸
將0.3g(1.08mmol)得自實施例I的化合物懸浮于10ml濃度為10％的H2O2溶液中。將混合物在攪拌下用0.6g(15mmol)NaOH(固體)處理。在此過程中可見到發(fā)泡。攪拌約1小時后獲得澄清的溶液。用濃鹽酸酸化時，沉積出無色沉淀。將其過濾，用水洗滌并干燥。產(chǎn)量160mg(收率73.3％)無色晶體M.p.203℃(分解)TLCRf＝0.5(二氯甲烷/冰乙酸/甲醇＝90∶10∶2)實施例III(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷 將55g(0.355mmol)(S，S，S)-2-氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-羧酸用HF和SF4氟化。將暗棕色堿性懸浮液(約200ml)過濾，真空濃縮至約50ml，用50ml二氯甲烷萃取3次。將有機相干燥，真空濃縮至小體積(暗棕色油狀物)并用柱層析分離(硅膠60，二氯甲烷)。產(chǎn)量28.8g(收率45.3％)略帶棕色的油狀物M.p.約0℃，GC99％Rf＝0.4(二氯甲烷)實施例IV(2R，3S)-3-(N-芐氧基羰基)氨基-1-{(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-2-基}-2-羥基-4-苯基丁烷 將0.3g(1mmol)(2R)-〔1-(N-芐氧基羰基)氨基-2-苯基-(1S)-乙基〕環(huán)氧乙烷和0.15g(0.84mmol)得自實施例III的化合物溶于2ml 2-丙醇中并在封閉容器內(nèi)在加熱至130℃的油浴中攪拌12小時。冷卻后，將內(nèi)容物濃縮至小體積并用柱層析分離(硅膠60，甲苯/乙酸乙酯100∶5)。產(chǎn)量72mg(收率18％)無色泡沫狀物Rf＝0.2(甲苯/乙酸乙酯＝100∶5)實施例V(2R，3S)-3-氨基-1-{(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-2-基}-2-羥基-4-苯基丁烷 將112mg(0.235mmol)得自實施例IV的化合物溶于15ml甲醇/THF(1∶1)中，用一些Pd/C(濃度為10％)處理并于室溫氫化2小時。濾除催化劑并蒸發(fā)溶劑后，得到淡黃色油狀物。產(chǎn)量80mg(～定量)Rf＝0.6(二氯甲烷/甲醇＝100∶5)實施例VI(2R，3S)-3-〔N-芐氧基羰基-L-天冬酰胺?！嘲被?1-{(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-2-基}-2-羥基-4-苯基丁烷 將0.074g(0.28mmol)Z-L-Asn-OH和0.038g(0.28mmol)HOBT(羥基苯并三唑)在氬氣氛下溶于5ml DMF中，在冰浴中冷卻至0℃，并在攪拌下用0.119g(0.28mmol)morpho-CDI處理。將混合物在0℃攪拌3小時，然后用溶于3ml DMF的0.08g(0.234mmol)得自實施例V的化合物處理。使溫度升至RT，并繼續(xù)攪拌過夜。加水后，得到無色沉淀，將其過濾、用水洗滌并干燥。產(chǎn)量87mg(收率63.0％)無色晶體M.p.162℃HPLC97.53％實施例VII(2R，3S)-3-(L-天冬酰胺酰)氨基-1-{(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-2-基}-2-羥基-4-苯基丁烷 將0.008g(0.135mmol)得自實施例VI的化合物溶于10ml甲醇/THF(1∶1)中，用一些Pd/C(濃度為10％)處理并在RT氫化2小時。濾除催化劑并真空蒸發(fā)溶劑后，得到無色油狀物。產(chǎn)量58mg(收率95％)Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝100∶5)(用茚三酮噴霧)實施例VIII(2R，3S)-3-(喹喔啉-2-基-L-天冬酰胺酰)氨基-1-{(S，S，S)- 3-三氟甲基-2-氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-2-基}-2-羥基-4-苯基丁烷 將0.095g(6.7mmol)HOBT和0.071g(0.7mmol)三乙胺在氬氣氛下溶于2ml DMF中，將此溶液冷卻至-40℃，并在攪拌下滴加在3ml DMF中的0.149(0.7mmol)喹喔啉-2-碳酰氯。使混合物在冰浴中反應(yīng)2小時，然后用0.3g(0.657mmol)得自實施例VII的化合物處理。將混合物攪拌過夜，溫度升至室溫。然后將所需產(chǎn)物用水沉淀，并用柱層析純化(硅膠60，洗脫劑∶二氯甲烷/甲醇=100∶5)。產(chǎn)量130mg(收率 32.3％)無色泡沫狀物Rf＝0.5(二氯甲烷/甲醇=100∶5)實施例IX(2R，3S)-3-(喹啉-2-基-L-天冬酰胺酰)氨基-1-{(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}-2-羥基-4-苯基丁烷 將0.0149(0.08mol)喹啉-2-羧酸和0.011g(0.08mol)HOBT在氬氣下溶于5ml DMF中，將此溶液在冰浴中冷卻至0℃，并用0.0349(0.08mol)morpho-CDI處理。在0℃攪拌3小時后，加入溶于1mlDMF中的0.039(0.657mol)得自實施例VII的化合物，將混合物攪拌過夜，溫度升至室溫。然后將目標(biāo)產(chǎn)物通過加水沉淀，過濾，干燥并通過用甲醇和異丙醚沉淀純化。產(chǎn)量270mg(收率67.2％)無色玻璃狀物Rf＝0.5(二氯甲烷/甲醇＝100∶5)按與上述實施例相似的方法，制得下表I中含三氟甲基取代的2-氮雜二環(huán)辛烷的新假肽表I
制備實施例實施例1(2R，3S)-3-(喹啉-2-基-L-天冬酰胺酰)氨基-1-{(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}-2-(3-乙氧基羰基)丙酰-4-苯基丁烷 將0.6g(0.981mmol)得自實施例IX的化合物與0.4g(3.93mmol 0.54ml)三乙胺(d＝0.73)、0.329(1.96mmol 0.278ml)琥珀酰氯乙酯(ethylsuccmyl chloride)(d=1.15)和在15ml無水THF中的0.69(4.92mmol)二甲氨基吡啶(DMAP)一起在氬氣下于室溫攪拌過夜。用水處理混合物，分離出沉淀，用水洗滌，并將其溶于甲苯中。將溶液干燥并濃縮。產(chǎn)量0.58mg(收率≈80％)無色晶體M.p.138℃Rf～0.6(二氯甲烷/甲醇=100∶5)HPLC92.5％用二氯甲烷/二異丙醚重結(jié)晶后HPLC94.2％按與實施例1相似的方法制得表1中所示的化合物表1 *(二氯甲烷/甲醇＝100∶4)**二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶權(quán)利要求
1.含有三氟甲基取代的2-氮雜二環(huán)辛烷的通式(I)假肽及其鹽 式中R1代表下式基團(tuán) 或 式中A，D，E，L和T相同或不同，代表氫、鹵素、具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、嗎啉基、苯硫基或具有3至6個碳原子的環(huán)烷基，R2代表可任選地被羧基、具有不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基或式-NR3R4基團(tuán)取代的具有不超過20個碳原子的直鏈或支鏈酰基，式中R3和R4相同或不同，代表氫、苯基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；代表式-CO-NRR5R6或P(O)(OR7)(OR8)基團(tuán)，式中R5和R6的意義同上述的R3和R4，并與此相同或不同，R7和R8相同或不同，代表氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或代表可任選地被二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基取代的具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；或代表下式基團(tuán) 或
2.按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物及其鹽，其中R1代表下式基團(tuán) 或 式中A，D，E，L和T相同或不同，代表氫、氟、氯、溴、具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基、嗎啉基、苯硫基、環(huán)戊基或環(huán)己基，R2代表可任選地被羧基、具有不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基或式-NR3R4基團(tuán)取代的具有不超過17個碳原子的直鏈或支鏈?；?，式中R3和R4相同或不同，代表氫、苯基或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；代表式-CO-NR5R6或P(O)(OR7)(OR8)基團(tuán)，式中R5和R6的意義同上述的R3和R4，并與此相同或不同，R7和R8相同或不同，代表氫或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或代表可任選地被二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基取代的具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；或代表下式基團(tuán) 或
3.按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物及其鹽，其中R1代表下式基團(tuán) 或 式中A，D，E，L和T相同或不同，代表氫、氟、氯、溴、甲基、苯硫基、環(huán)戊基或環(huán)己基，R2代表可任選地被羧基、具有不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基或式-NR3R4基團(tuán)取代的具有不超過15個碳原子的直鏈或支鏈?；街蠷3和R4相同或不同，代表氫、苯基或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基；代表式-CO-NR5R6或P(O)(OR7)(OR8)基團(tuán)，式中R5和R6的意義同上述的R3和R4，并與此相同或不同，R7和R8相同或不同，代表氫、甲基或乙基；或代表可任選地被二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基取代的具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；或代表下式基團(tuán) 或
4.按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于首先使通式(II)羧酸通過在惰性溶劑中并在堿和/或助劑存在下與式(III)化合物反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成通式(IV)化合物，若合適，將該羧酸預(yù)先活化；第二步，在惰性溶劑中，若合適，在堿和/或助劑存在下，進(jìn)行?；磻?yīng)；所述通式(II)、(III)和(IV)如下R1-CO2-H (II)， 式中R1的定義與權(quán)利要求1中所述的定義相同。
5.含有一種或多種按照權(quán)利要求1的化合物的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有三氟甲基取代的2-氮雜二環(huán)辛烷的通式(I)新的酰化的假肽、其制備方法及其作為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的用途。
文檔編號C07K5/06GK1134940SQ9610092
公開日1996年11月6日 申請日期1996年1月4日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月4日
發(fā)明者S·拉達(dá)茨, H·懷爾德, D·哈比希, W·勒賓, J·漢森, A·佩森斯, K·亨寧格 申請人:拜爾公司