專利名稱：具有三氟甲基取代的2-氮雜二環(huán)辛烷的新假肽的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有三氟甲基取代的2-氮雜二環(huán)辛烷的新假肽(pseudopeptides)、其制備方法以及它們作為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的用途。
含三氟甲基的假肽還作為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑在EP 528242中有描述，這里所提及的一些按照本發(fā)明的化合物被包括在該公開文件最寬的意義范圍之內(nèi)。
本發(fā)明涉及具有三氟甲基取代的2-氮雜二環(huán)辛烷的通式(I)新的高活性假肽及其鹽 式中A代表氰基或式-CO-NH2基團，R1代表下式基團 式中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12相同或不同，代表苯基，羥基，氫，鹵素，具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，嗎啉基，苯硫基或具有3至6個碳原子的環(huán)烷基，a是數(shù)字0或1。
按照本發(fā)明的通式(I)化合物具有幾個不對稱碳原子。
通式(A)基團 具有6個不對稱碳原子(*)，它們以R-或S-構型互相獨立地存在。構型1(R)、2(R)、3(S)、4(S)、5(S)和6(S)是優(yōu)選的。
具有三氟甲基取代的2-氮雜二環(huán)辛烷的假肽的生理上可接受的鹽可以是按照本發(fā)明的物質(zhì)與無機酸、羧酸或磺酸形成的鹽。特別優(yōu)選的鹽是例如與下列酸形成的鹽鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，檸檬酸，富馬酸，馬來酸或苯甲酸。
可提及的鹽是與常規(guī)堿形成的鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)，或銨鹽，衍生自氨或有機胺例如二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、普魯卡因、二芐基胺、N-甲基嗎啉、二氫樅胺、1-麻黃胺(1-ephedrinamine)或甲基哌啶的鹽。
優(yōu)選的通式(I)化合物是式中取代基如下定義的通式(I)化合物及其鹽A代表氰基或式-CO-NH2基團，R1代表下式基團 式中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12相同或不同，代表苯基，羥基，氫，氟，氯，溴，具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，嗎啉基，苯硫基，環(huán)戊基或環(huán)己基，a代表數(shù)字0或1。
特別優(yōu)選的通式(I)化合物是式中取代基如下定義的通式(I)化合物及其鹽A代表氰基或式-CO-NH2基團，R1代表下式基團 式中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12相同或不同，代表氫，苯基，羥基，氟，氯，溴，甲基，苯硫基，環(huán)戊基，環(huán)己基或嗎啉基，a代表數(shù)字0或1。
我們還發(fā)現(xiàn)了通式(I)化合物的制備方法，其特征在于使通式(II)羧酸在惰性溶劑中并在堿和/或助劑存在下與式(III)化合物反應，該羧酸可被可選地預先活化，并且，若A＝CN，則最后與二甲基氨基甲酰氯同樣在上述的一種溶劑中反應；所述通式(II)和式(III)化合物如下R1-CO2H (II) 按照本發(fā)明的方法可用下列反應式舉例說明 對所有操作步驟均適宜的溶劑是在反應條件下不發(fā)生變化的常規(guī)惰性溶劑。優(yōu)選的溶劑包括有機溶劑，例如醚類，如乙醚、乙二醇一甲醚或二甲醚、二氧六環(huán)或四氫呋喃，或烴類例如苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷或石油餾分，或鹵代烴類例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，或二甲亞砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，乙酸乙酯，吡啶，三乙胺或甲基吡啶。還可以使用所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選二氯甲烷、二甲基甲酰胺和四氫呋喃。
適宜的堿，視具體操作步驟而定，是常規(guī)的無機或有機堿。優(yōu)選的堿包括堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸鉀，或堿金屬醇鹽例如甲醇鈉或甲醇鉀、或乙醇鈉或乙醇鉀，或有機胺例如乙基二異丙基胺、三乙胺、甲基吡啶、吡啶或N-甲基哌啶，或氨化物例如氨基化鈉或二異丙基氨基化鋰或N-甲硅烷基烷基氨基化鋰例如N-(二)三苯基甲硅烷基氨基化鋰，或烷基鋰例如正丁基鋰。
堿的用量，基于1摩爾通式(II)化合物計，為1-10mol，優(yōu)選1-3mol。
適宜的助劑優(yōu)選還可以是堿的縮合劑，特別是若羧基以酐的活化形式存在時。這里，優(yōu)選的縮合劑是常規(guī)的縮合劑，例如碳化二亞胺，如N，N’-二乙基-、N，N’-二異丙基-、N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺，N-(3-二甲氨基異丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，N-環(huán)己基-N’-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺甲對甲苯磺酸鹽(metho-p-toluenesulphonate)(CMCT或morpho-CDI)，或羰基化合物例如碳酰二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸鹽或高氯酸2-叔丁基-5-甲基異噁唑鎓，或酰氨基化合物例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉，或丙膦酸酐，或氯甲酸異丁酯，或六氟磷酸苯并三唑基氧基三(二甲氨基)鏻或1-羥基苯并三唑。
反應可在常壓或者在加壓或減壓(例如0.5-5巴)下進行，優(yōu)選在常壓下進行。
反應一般在-20℃至+40℃范圍內(nèi)、優(yōu)選0℃至室溫范圍內(nèi)的溫度進行。
與二甲基氨基甲酰氯的反應最好在吡啶中并在保護性氣體氣氛下進行。
反應一般在+80℃至+120℃范圍內(nèi)的溫度、最好在100℃進行。
在喹啉類、苯基類、吡啶基類和聯(lián)苯類的情況下，通式(II)羧酸本身是已知的。喹喔啉-羧酸在某些情況下是已知的或是新的，可以例如這樣來制備使相應的苯二胺與D-果糖的鄰酮醛糖(通過苯腙與NaNo2和鹽酸的反應就地制備)反應，接著用H2O2溶液氧化〔參見，G.Henseke，Chem.Ber.91，1958，1605-11和DE 2410852〕。
通式(III)化合物是新的，可以例如這樣來制備將通式(IV)化合物首先采用環(huán)氧化反應，可選地借助于堿或相轉(zhuǎn)移催化劑，轉(zhuǎn)化成通式(V)化合物，然后在溶劑中與式(VI)3-三氟甲基-2-氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷反應并按照常規(guī)方法除去保護基團；所述通式(IV)和(V)和式(VI)化合物如下 式中W代表氨基保護基團，優(yōu)選叔丁氧基羰基， 式中W的定義同上， 適宜的溶劑是在反應條件下不發(fā)生變化的常規(guī)有機溶劑。優(yōu)選的溶劑包括有機溶劑例如醇類，如甲醇、乙醇或正丙醇，醚類，如乙醚、乙二醇一甲醚或二甲醚、二氧六環(huán)或四氫呋喃，或烴類例如苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷或石油餾分，或鹵代烴類例如二氯甲烷、二氯乙烷(DCE)、氯仿、四氯化碳，或二甲亞砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，乙酸乙酯，吡啶，三乙胺或甲基吡啶。還可以使用所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺和正丙醇。
對于環(huán)氧化適宜的試劑是由文獻中得知的化合物，例如間氯苯甲酸，單過氧鄰苯二甲酸鎂，二甲基二氧雜丙環(huán)或甲基(三氟甲基)二氧雜丙環(huán)。間氯過苯甲酸和單過氧鄰苯二甲酸鎂是優(yōu)選的〔參見P.Brongham等人，Synthesis(1987)，1015；W.Adam等人，J.Org.Chem.52，2800(1987)和R.Curci等人，J.Org，Chem 53，3890(1988)〕。
若環(huán)氧化借助相轉(zhuǎn)移催化劑來實施，則所用的助劑是例如氯化或溴化有機銨，例如氯化或溴化芐基三乙基銨、氯化甲基三辛基銨、溴化四丁基銨或氯化三辛基甲基銨(tricaprylmethylammoniumchloride)(Aliquat 336)。優(yōu)選氯化芐基三乙基銨和溴化芐基三乙基銨。
環(huán)氧化反應在-10℃-+90℃、最好在10℃-+60℃范圍內(nèi)的溫度進行。
反應可在常壓或者加壓或減壓(例如0.5-5巴)下進行，優(yōu)選在常壓下進行。
通式(IV)和(V)化合物大體上是已知的〔參見EP 528242〕。
通式(VI)化合物是新的，可例如通過將相應構型的2-氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-羧酸用HF和SF4氟化來制備。
現(xiàn)已令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，通式(I)化合物具有極強的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的作用，這可用HIV-特異性蛋白酶酶試驗來證實。
下面所述的實施例的效果按照下列文獻〔參見Hansen，J.，Billich，S.，Schulze，T.，Sukrow，S.和Molling，K.(1988)，EMBO Journal，第7卷，第6期，第1785-1791頁〕中所述的HIV測試系統(tǒng)來測定將精制的HIV蛋白酶用在Gap前體蛋白質(zhì)中模擬分裂位點并是HIV蛋白酶的體內(nèi)試驗的裂解位點的合成肽培養(yǎng)。所得到的該合成肽的裂解產(chǎn)物用反相高效液相色譜法(RP-HPLC)分析。IC50值表示在上述的測試條件下能對蛋白酶活性產(chǎn)生50％抑制的物質(zhì)濃度。
酶測定，HIV-1表I
按照本發(fā)明的化合物還在慢病毒(lentivirus)感染的細胞培養(yǎng)中顯示出作用?？梢砸訦IV病毒為例來顯示此作用。
在細胞培養(yǎng)中感染HIVHIV試驗按Pauwels等人的方法〔參見Joumal of VirologicalMethods 20，(1988)，309-321〕進行，略有改動。
用Ficoll-Hypaque富集正常人血淋巴細胞(PBLs)，并將其在RPMI1640和含植物凝集素(90μg/ml)和interleukin-2(40U/ml)的20％胎牛血清中刺激。為感染HIV，將PBLs制成粒狀，然后將此細胞粒懸浮在1ml HIV病毒吸附溶液中，并于37℃培養(yǎng)1小時。
將此病毒吸附溶液離心，將感染的細胞粒吸收至生長培養(yǎng)基中使得其濃度達到1×105細胞/ml。將用此方法感染的細胞按1×104細胞/孔用移液管移至96孔微滴板的孔中。
該微滴板的第一縱列僅含生長培養(yǎng)基和未被感染的細胞，但卻完全按上述方法進行了處理(細胞對照組)。微滴板的第二縱列在生長培養(yǎng)基中僅含有HIV感染的細胞(病毒對照組)。其它孔中含有不同濃度的本發(fā)明化合物，由微滴板的第3縱列的孔起，試驗物質(zhì)以2倍為一級被稀釋210倍。
在未處理的病毒對照組中，將各試驗組在37℃培養(yǎng)直至出現(xiàn)HIV的典型的合胞體生成(感染后3-6天之間)，，然后用顯微鏡測定。在未處理的病毒對照組中，在這些試驗條件下產(chǎn)生約20個合胞體，而未處理的細胞對照組未顯示出合胞體。
以處理的和感染的細胞的濃度測定IC50值，在此值時，50％(約10個合胞體)的病毒誘發(fā)的合胞體被用本發(fā)明化合物處理所抑制。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，按照本發(fā)明的化合物能保護HIV感染的細胞免于病毒所致細胞破壞。
細胞培養(yǎng)測定，PBL表II
按照本發(fā)明的化合物可作為活性物質(zhì)用在治療或預防由逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的疾病的人用和獸用藥中。
可提及的人用藥適應征方面的實例是1)治療和預防人逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。
2)治療或預防由HIV I(人類免疫缺陷病毒；早期稱作HTLV III/LAV)和HIV II引起的疾病(AIDS)和與此有關的階段例如ARC(AIDS相關復征)和LAS(淋巴結病綜合征)以及由此病毒引起的免疫缺陷和腦病。
3)治療或預防HTLV-I或HTLV-II感染。
4)治療或預防AIDS帶菌狀態(tài)(AIDS傳遞狀態(tài))。
可提及的獸用藥方面適應征的實例是a)梅迪一維斯那病毒感染(綿羊和山羊中)
b)進行性肺炎病毒(PPV)感染(綿羊和山羊中)c)山羊關節(jié)炎腦炎病毒感染(綿羊和山羊中)d)澤沃格齊克特病毒感染(綿羊中)e)傳染性貧血(anaemia)病毒感染(馬)f)由貓白血病病毒所致感染g)由貓免疫缺陷病毒(FIV)所致感染h)由猿猴免疫缺陷病毒(SIV)所致感染在人用藥方面的適應征中，上述第2，3和4項是優(yōu)選的。
本發(fā)明包括藥用制劑和這些制劑的制備方法，所述藥用制劑中除無毒、惰性的適宜藥用的賦形劑外，還含有一種或多種式(I)化合物，或者該制劑由一種或多種式(I)活性物質(zhì)組成。
式(1)活性物質(zhì)在上述藥用制劑中存在的濃度應為該混合物總重量的大約0.1-99.5％(重量)，優(yōu)選大約0.5-95％(重量)。
除式(I)化合物外，上述藥用制劑還可含有其它的藥用活性物質(zhì)。
上述藥用制劑按常規(guī)方式用已知方法例如將活性物質(zhì)(一種或多種)與賦形劑(一種或多種)混合來制備。
為獲得期望的效果，業(yè)已證明，一般在人用和獸用藥方面，每24小時使用按照本發(fā)明的活性物質(zhì)(一種或多種)的總量大約為0.5-500mg/kg體重有利，優(yōu)選1-100mg/kg體重，若合適，以若干獨立的劑量形式使用。獨立劑量最好含約1-80、特別是1-30mg/kg體重的活性物質(zhì)(一種或多種)。然而，可能有必要改變所述的劑量，即根據(jù)待治療的對象的種類和體重、疾病的性質(zhì)和嚴重程度、藥物的制劑類型和使用形式以及使用藥物的時間或間隔改變劑量。
按照本發(fā)明的化合物是酶抑制劑，可將其直接用于可使用酶抑制劑的所有實用場合?？商峒暗膶嵗杏米饔H和層析的標記，用作測定酶結構和反應機制的助劑，和用作診斷用試劑。起始化合物實施例I6，7-二甲基-2-〔D-阿糖型-四羥基丁基〕喹喔啉 將2.0g(5.58mmol)D-果糖苯脎(按照C.L.Butler，J.Am.Chem.Soc.51，1929，3163制備)懸浮于12ml水、12ml乙醇和1.4ml濃鹽酸中，將混合物溫熱至45℃并向其中滴加0.8g(11.2mmol)NaNO2在2.5ml水中的溶液。獲得暗紅色澄清的溶液，將其在室溫用乙酸鈉進行緩沖處理。在攪拌下用15ml乙酸乙酯萃取，分除暗紅色的有機相，將黃色的水相稍加濃縮，用0.5g(3.67mmol)4，5-二甲基苯二胺處理。將混合物在沸水浴上加熱20分鐘，然后濾出黃色沉淀，隨后在一些乙醇中攪拌，再次過濾并干燥。產(chǎn)量0.3g(收率29.4％)黃色晶體M.p.190℃(分解)TLCRf物質(zhì)非常難溶)＝0.4(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)實施例II6，7-二甲基喹喔啉-2-羧酸 將0.3g(1.08mmol)得自實施例I的化合物懸浮于10ml濃度為10％的H2O2溶液中。將混合物在攪拌下用0.6g(15mmol)NaOH(固體)處理。在此過程中可見到發(fā)泡。攪拌約1小時后獲得澄清的溶液。用濃鹽酸酸化時，沉積出無色沉淀。將其過濾，用水洗滌并干燥。產(chǎn)量160mg(收率73.3％)無色晶體M.p.203℃(分解)TLC∶Rf＝0.5(二氯甲烷/冰乙酸/甲醇＝90∶10∶2)按與實施例I和II類似的方法制得下表I中的取代的喹喔啉-2-羧酸表I *＝二氯甲烷/冰乙酸/甲醇＝90∶10∶2實施例VI3-甲基-4，7-二氯喹啉-2-羧酸乙酯 將5g(0.0187mol)3-甲基-4-羥基-7-氯喹啉-2-羧酸乙酯在氬氣下與25ml POCl3一起在140℃的油浴中加熱2小時。接著真空蒸除POCl3，并將冰水小心倒在殘留物上。濾出析出的沉淀，用水洗滌，干燥并用二氯甲烷/環(huán)己烷(1∶1)重結晶。產(chǎn)量3.8g(收率71.0％)無色晶體M.p.104℃Rf(二氯甲烷)～0.9實施例VII3-甲基-4-嗎啉基-7-氯喹啉-2-羧酸乙酯
將1g(3.5mmol)得自實施例VI的化合物和0.4g(4.5mmol)嗎啉用2滴濃鹽酸處理并在5ml無水乙醇中加熱回流6小時。未發(fā)生反應。加入1g(11.25mmol)嗎啉后，將混合物再加熱12小時。真空濃縮混合物，并將殘余物用柱層析分離(硅膠60，二氯甲烷/乙酸乙酯＝100∶5)。產(chǎn)量100mg(收率8.5％)無色晶體M.p.74℃Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯＝100∶3)＝0.45實施例VIII3-甲基-4-嗎啉基-7-氯喹啉-2-羧酸 將0.2g(0.6mmol)得自實施例VII的化合物溶于5ml乙醇中，并將該溶液溫熱至50℃。用1ml 1N氫氧化鈉溶液處理，并在50℃攪拌10分鐘。冷卻后，用1ml 1N鹽酸處理混合物，得到淡黃色沉淀物。將其過濾并干燥。產(chǎn)量130mg(收率70％)淡黃色晶體M.P.196℃Rf(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)＝0.5實施例IX(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷 將55g(0.355mmol)(S，S，S)-2-氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-羧酸用HF和SF4氟化。將暗棕色堿性懸浮液(約200ml)過濾，真空濃縮至約50ml，用50ml二氯甲烷萃取3次。將有機相干燥，真空濃縮至小體積(暗棕色油狀物)并用柱層析分離(硅膠60，二氯甲烷)。產(chǎn)量28.8g(收率45.3％)略帶棕色的油狀物M.p.約0℃，GC99％Rf＝0.4(二氯甲烷)實施例X(2R，3S)-3-(N-芐氧基羰基)氨基-1-{(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-2-基}-2-羥基-4-苯基丁烷
將0.3g(1mmol)(2R)-〔1-(N-芐氧基羰基)氨基-2-苯基-(1S)-乙基〕環(huán)氧乙烷和0.15g(0.84mmol)得自實施例IX的化合物溶于2ml 2-丙醇中并在封閉容器內(nèi)在130℃的油浴中攪拌。冷卻后，將內(nèi)容物濃縮至小體積并用柱層析分離(硅膠60，甲笨/乙酸乙酯100∶5)。產(chǎn)量72mg(收率18％)無色泡沫狀物Rf＝0.2(甲笨/乙酸乙酯＝100∶5)實施例XI(2R，3S)-3-氨基-1-{(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-2-基}-2-羥基-4-苯基丁烷 將112mg(0.235mmol)得自實施例X的化合物溶于15ml甲醇/THF(1∶1)中，用一些Pd/C(濃度為10％)處理該溶液并于室溫氫化2小時。濾除催化劑并蒸發(fā)溶劑后，得到淡黃色油狀物。產(chǎn)量80mg(～定量)Rf＝0.6(二氯甲烷./甲醇＝100∶5)實施例XII(2R，3S)-3-〔N-芐氧基羰基-L-天冬酰胺?！嘲被?1-{(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-2-基}-2-羥基-4-苯基丁烷 將0.074g(0.28mmol)Z-L-Asn-OH和0.038g(0.28mmol)HOBT(羥基苯并三唑)在氬氣氛下溶于5ml DMF中，將該溶液在冰浴中冷卻至0℃，并在攪拌下用0.119g(0.28mmol)morpho-CDI處理。將混合物在0℃攪拌3小時，然后用溶于3ml DMF的0.08g(0.234mmol)得自實施例XI的化合物處理。使溫度升至RT，并將混合物繼續(xù)攪拌過夜。加水后，得到無色沉淀，將其過濾、用水洗滌并干燥。產(chǎn)量87mg(收率63.0％)無色晶體M.p.162℃HPLC97.53％實施例XIII(2R，3S)-3-(L-天冬酰胺酰)氨基-1-{(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-2-基}-2-羥基-4-苯基丁烷
將0.008g(0.135mmol)得自實施例XII的化合物溶于10ml甲醇/THF(1∶1)中，并將該溶液用一些Pd/C(10％)處理并在RT氫化2小時。濾除催化劑并真空蒸發(fā)溶劑后，得到無色油狀物。產(chǎn)量58mg(收率95％)Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝100∶5)(用茚三酮噴霧)制備實施例實施例1(2R，3S)-3-(喹喔啉-2-基-L-天冬酰胺酰)氨基-1-{(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-2-基}-2-羥基-4-苯基丁烷 將0.095g(6.7mmol)HOBT和0.071g(0.7mmol)三乙胺在氬氣氛下溶于2ml DMF中，將此溶液冷卻至-40℃，并在攪拌下滴加在3ml DMF中的0.14g(0.7mmol)喹喔啉-2-碳酰氯。使混合物在冰浴中反應2小時，然后用0.3g(0.657mmol)得自實施例XIII的化合物處理。將混合物攪拌過夜，溫度升至室溫。然后將所需產(chǎn)物用水沉淀，并用柱層析純化(硅膠60，洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝100∶5)。產(chǎn)量130mg(收率 32.3％)無色泡沫狀物Rf＝0.5(二氯甲烷/甲醇＝100∶5)實施例2(2R，3S)-3-(喹喔啉-2-基-L-天冬酰胺酰)氨基-1-{(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-2-基}-2-羥基-4-苯基丁烷鹽酸鹽 將87mg(0.142mmol)得自實施例1的化合物溶于1ml甲醇中，將此溶液用1.42ml 0.1N鹽酸(0.142mmol)處理并將該澄清溶液凍干。產(chǎn)量89mg(收率96％)無色泡沫狀物實施例3(2R，3S)-3-(喹啉-2-基-L-天冬酰胺酰)氨基-1-{(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-2-基}-2-羥基-4-苯基丁烷 將0.014g(0.08mol)喹啉-2-羧酸和0.011g(0.08mol)HOBT在氬氣下溶于5ml DMF中，將此溶液在冰浴中冷卻至0℃，并用0.034g(0.08mol)morpho-CDI處理。在0℃攪拌3小時后，加入溶于1mlDMF中的0.03g(0.0657mol)得自實施例XIII的化合物，將混合物攪拌過夜，溫度升至室溫。然后將目標產(chǎn)物通過加水沉淀，過濾，干燥并通過用甲醇和異丙醚沉淀純化。產(chǎn)量270mg(收率67.2％)無色玻璃狀物Rf＝0.5(二氯甲烷/甲醇＝100∶5)實施例4(2R，3S)-3-(喹啉-2-基-L-天冬酰胺酰)氨基-1-{(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-2-基}-2-羥基-4-苯基丁烷鹽酸鹽 按與實施例2類似的方法，由0.5g(0.8175mmol)得自實施例3的化合物和0.82ml 0.1N鹽酸(0.82mmol)制得標題化合物。產(chǎn)量0.5g(收率96％)無色玻璃狀物按與上述實施例相似的方法，制得下表1中具有三氟甲基取代的2-氮雜二環(huán)辛烷的新假肽表1 ＝6位和7位～1∶1實施例19 將50mg(0.08mmol)得自實施例3的化合物溶于2ml吡啶中，并將此溶液在氬氣氛下用100mg(0.92mmol)二甲基氨基甲酰氯處理，并在油浴(100℃)中加熱過夜。冷卻后，將混合物真空蒸發(fā)至干，并將殘余物用5ml水和5ml二氯甲烷攪拌處理。
分出有機相，干燥，并蒸發(fā)至干。將殘余物用柱層析分離(硅膠60，洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)。產(chǎn)量26mg(收率53.6％)無色泡沫狀物Rf＝0.8(二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)
權利要求
1.具有三氟甲基取代的2-氮雜二環(huán)辛烷的通式(I)假肽及其鹽 式中A代表氰基或式-CO-NH2基團，R1代表下式基團 式中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12相同或不同，代表苯基，羥基，氫，鹵素，具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，嗎啉基，苯硫基或具有3至6個碳原子的環(huán)烷基，a是數(shù)字0或1。
2.按照權利要求1的通式(I)化合物及其鹽，其中A代表氰基或式-CO-NH2基團，R1代表下式基團 式中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12相同或不同，代表苯基，羥基，氫，氟，氯，溴，具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，嗎啉基，苯硫基，環(huán)戊基或環(huán)己基，a代表數(shù)字0或1。
3.按照權利要求1的通式(I)化合物及其鹽，其中A代表氰基或式-CO-NH2基團，R1代表下式基團 式中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12相同或不同，代表氫，苯基，羥基，氟，氯，溴，甲基，苯硫基，環(huán)戊基，環(huán)己基或嗎啉基，a代表數(shù)字0或1。
4.制備按照權利要求1的通式(I)化合物的方法，其特征在于使通式(II)羧酸在惰性溶劑中并在堿和/或助劑存在下與式(III)化合物反應，該羧酸可被可選地預先活化，并且，若A＝CN，則最后與二甲基氨基甲酰氯同樣在上述的一種溶劑中反應；所述通式(II)和式(III)化合物如下R1-CO2H(II)式中R1的定義同權利要求1，
5.含有一種或多種按照權利要求1的化合物的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有三氟甲基取代的2-氮雜二環(huán)辛烷的通式(I)新假肽。
文檔編號C07D403/12GK1134941SQ96100928
公開日1996年11月6日 申請日期1996年1月4日 優(yōu)先權日1995年1月4日
發(fā)明者S·拉達茨, H·懷爾德, D·哈比希, W·勒賓, J·漢森, A·佩森斯 申請人:拜爾公司