專利名稱：N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺的制備方法、藥物組合物和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺(BBA)的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物和其醫(yī)藥應(yīng)用。
N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺是一種已知化合物。近幾年來本發(fā)明者及其同事發(fā)現(xiàn)了BBA的許多醫(yī)藥用途。鄒本田等人在《中華皮膚科雜志》1985(6)；1(19)33中披露BBA制劑治療痤瘡效果顯著。但N-(4-乙氧苯基)-2-羥基甲酰胺在其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的有效性尚有待研究。隨著BBA越來越多的生物活性和醫(yī)藥應(yīng)用的發(fā)現(xiàn)，其工業(yè)生產(chǎn)也越來越重要。劉百里等(藥學(xué)學(xué)報(bào)，1987；22(4)312-3)描述了一種通過乙酰水楊酰氯與對(duì)乙氧基苯胺反應(yīng)再經(jīng)水解制備BBA的方法，該方法收率較低(52％)，而且需要使用多種溶劑，其中包括有毒的吡啶。劉百里等在《沈陽藥學(xué)院學(xué)報(bào)》(1988；5(1)；43)中描述了水楊酸與對(duì)乙氧基苯胺直接縮合制備BBA的方法，其收率(42.6％)也較低。本領(lǐng)域中一直需要一種收率高而又對(duì)環(huán)境污染小的BBA制備方法。
本發(fā)明目的之一是提供一種收率高，不使用任何溶劑的制備N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺的制備方法。
本發(fā)明的另一目的是提供一種N-(4-乙氧苯基)-2-羥苯甲酰胺的新的醫(yī)藥用途。
本發(fā)明又一目的是提供一種含有N-(4-乙氧苯基)-2-羥苯甲酰胺作為活性成分的用于上述新醫(yī)藥用途的藥物組合物。
本發(fā)明涉及N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺的制備方法，其特征在于下式的水楊酸酯與對(duì)乙氧基苯胺于120-210℃下加熱反應(yīng)， 其中R為C1-6烷基、苯基或被選自鹵素、硝基或C1-6烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基。
本文所述“C1-6烷基”指含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及它們的支鏈異構(gòu)體，如異丙基、異丁基等?！癈1-6烷基”優(yōu)選為甲基或乙基。
“鹵素”一詞指氟、氯、溴或碘。
取代苯基的實(shí)例包括但不限于鄰、間或?qū)妆交?，3-，2，4-，2，5-或2，6-二甲苯基、3，4-二甲苯基、3，6-二甲苯基、3，4，5-三甲苯基；鄰、間或?qū)β缺交?，3-、2，4-，2，5-或2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4，5-三氯苯基；鄰、間或?qū)ο趸交?，3-，2，4-，2，5-或2，6-二硝基苯基、3，4-二硝基苯基、3，5-二硝基苯基；鄰、間或?qū)︿灞交?，3-，2，4-，2，5-或2，6-二溴苯基；鹵素和烷基取代苯；鹵素和硝基取代苯。
上述通式的酯中，R優(yōu)選為甲基、乙基或苯基。
本發(fā)明方法中的起始物水楊酸酯是已知化合物或可按本領(lǐng)域所熟知的方法制備。
本發(fā)明方法中所用水楊酸酯優(yōu)選以下述方法制備。該方法包括下式脂肪或芳香醇在縮合劑存在下與水楊酸加熱反應(yīng)，ROH其中R如上所定義。反應(yīng)中所用縮合劑例如可以是三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷(POCl3)等。該反應(yīng)中所用醇或酚如甲醇，乙醇、異丙醇、苯酚、2，4-二硝基苯酚、2，5-二甲基苯酚、2，6-二氯苯酚等都有市售。加熱溫度依不同的醇而不同，對(duì)酚類而言例如加熱反應(yīng)的溫度為90-130℃。除反應(yīng)物本身以外，該反應(yīng)體系可不加任何其他溶劑。
本發(fā)明方法中的另一反應(yīng)物對(duì)乙氧基苯胺(或?qū)Π被揭颐?有廣泛的商業(yè)供應(yīng)。
本發(fā)明方法中，加熱反應(yīng)的溫度一般為120-210℃之間，優(yōu)選在150-200℃之間。對(duì)于使用不同酯進(jìn)行本發(fā)明方法的最佳溫度，本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過少數(shù)重復(fù)實(shí)驗(yàn)即可獲得。
對(duì)于反應(yīng)時(shí)間沒有嚴(yán)格限制，它將隨著起始原料、加熱溫度而變化。但反應(yīng)一般在1-6小時(shí)內(nèi)完成。
本發(fā)明方法中不使用任何溶劑，用水楊酸酯與對(duì)乙氧基苯胺直接加熱縮合。
本發(fā)明方法中，BBA的收率一般為60-90％，優(yōu)選75-85％。
顯然，本發(fā)明方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，不使用任何溶劑而且收率提高。
本發(fā)明者對(duì)N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺(BBA)的藥理作用進(jìn)行了廣泛的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該化合物具有抗變態(tài)反應(yīng)活性，更令人驚異地是其抗變態(tài)反應(yīng)活性與甾體激素類藥可比，但無甾體激素類藥物固有的付作用。
本發(fā)明者通過以下實(shí)驗(yàn)證實(shí)了N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺的抗變態(tài)反應(yīng)活性BBA對(duì)致敏豚鼠離體回腸平滑肌收縮的影響；BBA灌胃給藥(i.g.)對(duì)大鼠Arthus反應(yīng)的影響B(tài)BA(i.g.)對(duì)大鼠腹腔肥大細(xì)胞釋放組胺的影響；BBA軟膏對(duì)DNCB誘導(dǎo)豚鼠遲發(fā)型皮膚過敏反應(yīng)的影響。這些實(shí)驗(yàn)的具體操作方法見實(shí)驗(yàn)I-V。
基于這一發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明涉及N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺在制備用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病的藥物中的用途。
本文中“變態(tài)反應(yīng)”包括I、II、III和IV型變態(tài)反應(yīng)。
本文中“變態(tài)反應(yīng)性疾病”指以變態(tài)反應(yīng)為特征的人或其他哺乳動(dòng)物疾病，包括皮膚瘙癢癥、蕁麻診、神經(jīng)性皮炎、癢疹、日光性皮炎、皮炎及蚊蟲叮咬。
本發(fā)明還提供一種用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病的藥物組合物，其包括作為活性成分的N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺，和適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的藥物組合物中還可含有其他的藥物活性成分，例如氨苯砜。BBA與氨苯砜合用，優(yōu)選口服給藥，對(duì)皮膚瘙癢癥、蕁麻疹等有協(xié)同治療作用。
本發(fā)明藥物組合物可通過表皮、口服、及胃腸外途徑給藥。胃腸外途徑包括肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)等。
用于表皮給藥的制劑包括但不限于軟膏、霜?jiǎng)?、乳劑、溶液、混懸液或噴霧劑。適于這些制劑的藥學(xué)上可接受的載體例如為硬脂酸、十八醇、乙二醇、甘油、凡士林、羊毛脂等，還可含有十二烷基硫酸鈉、吐濕-80、皮膚增滲劑和防腐劑等。這些制劑中BBA的含量約為制劑總重的1-10％。
用于口服給藥的制劑可以是片劑、丸劑、粉劑、膠囊劑或粒劑等。適于口服給藥制劑的載體和添加劑的例子有蔗糖、淀粉、纖維素、潤滑劑、甜味劑、著色劑和穩(wěn)定劑等?？诜o藥的劑量一般為0.1-30mg/kg/日，優(yōu)選為1-10mg/kg/日。
下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述，但不對(duì)本發(fā)明范圍構(gòu)成任何限制。
實(shí)施例1水楊酸苯酯的制備將17.00g(0.2132mol)水楊酸和12.00g(0.1277mol)苯酚的混合物加熱至120℃，攪拌下向此混合物中滴加約3ml POCl3，約40分鐘內(nèi)滴完。然后繼續(xù)加熱反應(yīng)2小時(shí)。將混合物冷卻至60℃，用溫水(60℃)洗滌。加入適量溫水溶解，用5％Na2CO3中和至PH7。讓該溶液冷卻，析出結(jié)晶，過濾得24.80g粗品。粗品在乙醇中重結(jié)晶，得21.35g水楊酸苯酯白色結(jié)晶，m.p.41-42℃，收率91.2％。
N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺的制備將21.4g(0.1mol)水楊酸苯酯與15.80g(0.1152mol)對(duì)乙氧基苯胺攪拌混合，加熱至200℃反應(yīng)2小時(shí)。用適量乙醇洗滌反應(yīng)混合物，得粗品24.1g。用適量活性炭脫色，在乙醇中重結(jié)晶，得N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺白色結(jié)晶性粉末22.03g，mp.141-143℃，收率為85.6％。以水楊酸計(jì)，兩步總收率為78.07％。
實(shí)施例25.22g(0.1mol)水楊酸甲酯與15.80g(0.1152mol)對(duì)乙氧基苯胺攪拌混合，加熱170℃反應(yīng)5小時(shí)，在反應(yīng)過程中回收甲醇。反應(yīng)生成的固體用適量乙醇重結(jié)晶，得N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺白色結(jié)晶性粉末18.61g，mp141～143℃，收率72.36％。
實(shí)施例330.42g(0.1mol)水楊酸-2，4-二硝基苯酯與15.80g(0.1152mol)對(duì)乙氧基苯胺攪拌混合，加熱180℃反應(yīng)1小時(shí)，用適量乙醇洗滌反應(yīng)混合物。適量活性炭脫色，乙醇中重結(jié)晶，得N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺白色結(jié)晶22.10g。收率86.32％。
實(shí)施例424.20g(0.1mol)水楊酸-2，5-二甲苯酯與15.80g(0.1152mol)對(duì)乙氧基苯胺攪拌混合，加熱150℃反應(yīng)6小時(shí)，用適量活性炭，乙醇中重結(jié)晶，得N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺白色結(jié)晶21.68g。收率84.25％。
實(shí)施例528.32g(0.1mol)水楊酸-2，6-二氯苯酯與15.80g(0.1152mol)對(duì)乙氧基苯胺攪拌混合，加熱130℃反應(yīng)5小時(shí)，適量活性炭脫色，乙醇重結(jié)晶，得N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺白色結(jié)晶21.51g。收率83.61％。
實(shí)施例1-5中所得產(chǎn)物的鑒定元素分析
C15H15NO3計(jì)算值(％) C70.02H5.88 N5.44實(shí)驗(yàn)值(％) C69.88H5.80 N5.53UV290±1nm波長處有最大吸收，249±1nm波長處有最小吸收。
IR(KBr片，cm-1)3330(NH)，3200(OH)，1625(酰胺帶I吸收)，1570(酰胺帶II吸收)，1610(C＝C苯環(huán))、1510(C-C苯環(huán))，1245(＝C-O)，1050(-C-O)，825(CH，苯環(huán))，745(CH，苯環(huán))。
1H-NMR數(shù)據(jù)見表1表1核磁共振氫譜數(shù)據(jù)及解析列表 溶劑CD3COCD3內(nèi)標(biāo)TMS質(zhì)子化學(xué)位移 裂分 偶合常數(shù)序號(hào)δ(ppm) 質(zhì)子數(shù)J(Hz)a1.39 t 3H 8.5b 3.20(變化) s 1H-c4.15 q 2H 8.5d7.07 m 1H J1＝7J2＝1.5e7.09 d 2H 9.5f7.13 q 1H J1＝7J2＝1.5g7.62 m 1H J1＝7J2＝1.5h7.85 d 2H 9.5
i8.20 q1H8.5j10.00s1H -13C-NMR數(shù)據(jù)見表2表2核磁共振碳譜數(shù)據(jù)及解析列表
溶劑CD3COCD3內(nèi)標(biāo)TMS
MSC15H15N03MW257.29m/e257，137，121，108，109，93，80，81，65，64，54，55.
由實(shí)施例l-5可見，本發(fā)明方法用水楊酸酯與對(duì)乙氧基苯胺直接氨解，不加任何溶劑，無環(huán)境污染，但收率提高。
下面是BBA的藥理和毒理試驗(yàn)方法及結(jié)果。
試驗(yàn)IBBA對(duì)致敏豚鼠離體平滑肌收縮的影響每只豚鼠兩后腿各肌肉注射5％卵白蛋白溶液0.4ml，同時(shí)腹腔注射卵白蛋白溶液1ml致敏。3～5周后體外用抗原攻擊，并用離體器官實(shí)驗(yàn)儀測(cè)定其回腸收縮作用?；啬c標(biāo)本置離體器官儀中穩(wěn)定后，先加入組胺(終濃度為10μmol·L-1)，記錄收縮高度、洗去組胺后，分別加入不同濃度的BBA混懸液(終濃度分別為1、5、10、50、100μmol·L-1)與標(biāo)本接觸10分鐘，用卵白蛋白(終濃度為1mg·ml-1)攻擊，記錄收縮高度。對(duì)照組加入等容量溶媒，并用抗原攻擊。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1 BBA對(duì)致敏豚鼠離體平滑肌收縮的影響分組標(biāo)本數(shù)濃度回腸收縮幅度的 抑制率(n) (μ mol·L-1)平均相對(duì)值(％) (％)溶媒對(duì)照7-10.4±6.37 13.67±5.8861 86.13±19.24*29.33±14.2865 78.20±4.66**48.51±18.96BBA 710 64.74±25.63**65.02±31.64650 36.68±33.63**95.49±4.8171004.73±5.09**X±SD*P＜0.05**P＜0.01 與對(duì)照組比較，采用秩和檢驗(yàn) 試驗(yàn)IIBBA對(duì)大鼠被動(dòng)Arthus反應(yīng)的影響將大鼠分為溶媒對(duì)照組，不同劑量BBA(100、200、400mg、kg-1)組和地塞米松(25mg·kg-1)組，于攻擊前24、12、1小時(shí)分別灌胃給藥，大鼠右足跖腱膜下注射Arthus反應(yīng)對(duì)照組大鼠的血清0.1ml/只，立即靜脈注射馬血清-生理鹽水(1∶5)攻擊，攻擊后1、2、4、6和24小時(shí)分別用容積測(cè)定儀檢測(cè)腳爪容積，結(jié)果見表2。
表2. BBA(ig)對(duì)大鼠被動(dòng)Arthus反應(yīng)的影響分組 劑量腳爪容積(ml)(mg/kg)1h2h 4h6h24h溶媒對(duì)照 - 0.47±0.140.46±0.07 0.43±0.090.37±0.11 0.17±0.08100 0.39±0.070.42±0.09 0.28±0.10*0.19±0.11**0.09±0.06BBA 200 0.34±0.110.26±0.10**0.27±0.09**0.10±0.05**0.09±0.06400 0.38±0.110.31±0.16*0.09±0.06**0.07±0.05**0.06±0.04*地塞米松25 0.21±0.09**0.14 ±0.10**0.07±0.06**0.01±0.01**0.01±0.02**X±SD n＝7*P＜0.05**P＜0.01 與溶媒對(duì)照組比較試驗(yàn)III BBA對(duì)DNFB誘導(dǎo)小鼠DTH反應(yīng)的影響將小鼠按表3分組，于致敏前1天至第6天分別灌胃給藥，小鼠腹部剪毛，均勻涂布1％DNFB丙酮-麻油(1∶1)溶液25μl致敏，每天1次，連續(xù)兩天。末次強(qiáng)化致敏后第4天，于每鼠右耳涂以同樣濃度的DNFB 10μl攻擊，24小時(shí)后頸椎脫臼處死。剪下左右耳殼，各取直徑8mm的耳片稱重，以左右耳片重量之差作為腫脹度(Δmg)，結(jié)果見表3。
表3 BBA(ig)對(duì)DNFB誘導(dǎo)小鼠DTH反應(yīng)的影響分組動(dòng)物數(shù)(n) 劑量(mg/kg×d) 耳腫脹度(Δmg) 抑制率(％)溶媒對(duì)照8 -×7 12.15±6.6510 100×7 7.4±4.5940.8BBA 9 200×7 6.4±4.75*48.811 400×7 2.5±1.87**80.0地塞米松7 25×72.3±1.0**81.6X±SD*p＜0.05**p＜0.01 與溶媒對(duì)照組比較 試驗(yàn)IV BBA對(duì)大鼠腹腔肥大細(xì)胞釋放組胺的影響大鼠分為溶媒對(duì)照組，BBA不同劑量組(100、200、400mg·kg-1)及強(qiáng)的松(50mg·kg-1)組，每組6只。大鼠肌肉注射卵白蛋白生理鹽水溶液10mg·kg-1，同時(shí)腹腔注射2×1010單位百日咳桿菌菌苗致敏·致敏后10～14天，分別按表4灌胃給藥，2小時(shí)后，腹腔注射5ml 0.5％卵白蛋白生理鹽水溶液攻擊，按摩腹部10分鐘，放血處死動(dòng)物，定量吸出腹腔液4ml，離心取上清液測(cè)定已釋放的組胺；將沉淀的肥大細(xì)胞加定量的生理鹽水4ml，煮沸10分鐘后，再分離，所得上清液中的組胺代表剩余的組胺。結(jié)果見表4。
組胺測(cè)定采用熒光分光光度法，并計(jì)算釋放率。
表4 BBA(ig)對(duì)大鼠腹腔肥大細(xì)胞釋放組胺的影響分組動(dòng)物數(shù) 劑量 釋放率(n)(mg·kg-1) (％)溶媒對(duì)照6 -91.67±5.726100 80.12±9.10*BBA 6200 74.63±6.01**6400 70.68±13.33**強(qiáng)的松 65066.11±9.73**X±SD*p＜0.05**p＜0.01 與溶媒對(duì)照組比較 試驗(yàn)V BBA軟膏對(duì)DNCB誘導(dǎo)豚鼠遲發(fā)型皮膚過敏反應(yīng)的影響將豚鼠48只按性別平均分成6組，每組8只。背部剃毛，每鼠于剃毛部滴50％DNCB丙酮溶液2μl(直徑4.0mm)致敏。致敏后第13日于各豚鼠腹壁處剃毛3×3cm2。每鼠在剃毛皮膚上于三個(gè)部位分別涂以2.0％、0.5％及0.15％DNCB丙酮溶液各20μl，進(jìn)行攻擊。攻擊前三日各鼠于欲攻擊部位剃毛涂藥，連續(xù)5日。三個(gè)組分別涂以1％、5％及10％的BBA軟膏，一組涂軟膏基質(zhì)，一組涂膚輕松軟膏，劑量均為1.0g/次。余下一組不涂藥。攻擊后48小時(shí)觀察結(jié)果。皮膚反應(yīng)分級(jí)別判斷見表5。結(jié)果見表6。
表5 皮膚反應(yīng)分級(jí)級(jí)別 皮膚反應(yīng)0 無反應(yīng)0.5稍有皮膚改變或皮疹1.0顏色改變明顯2.0有降起或水腫3.0紅腫稍有壞死4.0壞死結(jié)痂表6 BBA軟膏對(duì)豚鼠遲發(fā)型皮膚過敏反應(yīng)的影響藥物 劑量(g) 動(dòng)物數(shù)(只) 皮膚反應(yīng)級(jí)P(X±SD)空白組 -8 2.50±0.76膚輕松軟膏 1.0 8 0.31±0.45 ＜0.01基質(zhì)1.0 8 2.62±0.92 ＞0.051％BBA軟膏 1.0 8 2.25±0.46 ＞0.055％BBA軟膏 1.0 8 1.19±0.53 ＜0.0110％BBA軟膏 1.0 8 0.76±0.37 ＜0.01P值為與空白對(duì)照組比較。
試驗(yàn)VI BBA的毒性試驗(yàn)小鼠口服(op)LD50＞8000mg·kg-1，腹腔注射(ip)LD50＞5500mg·kg-1。長期毒性按500、200、50mg·kg-1三個(gè)劑量組，大鼠口服BBA每日早晨1次，連續(xù)給藥183天；犬按100、10mg·kg-1兩個(gè)劑量組；每日早晨口服1次，連續(xù)給藥180天。各組大鼠、犬的體重、攝食量、攝水量與空白組比較，基本無變化。各組大鼠、犬的行為、食欲、活動(dòng)能力、毛發(fā)等一般體征無異常。但高劑量組犬2例出現(xiàn)消化道出血，經(jīng)10天對(duì)癥治療后，兩只犬便血終止，食欲正常，后改為早晨喂食后給藥，再未出現(xiàn)上述癥狀。各組大鼠、犬的血液學(xué)檢查、便、尿常規(guī)，肝功檢查、均未見異常。大鼠胸腺重量、脾臟重量均降低，腎上腺重量增加，這可能與BBA的免疫抑制活性有關(guān)。犬組織切片檢查，高劑量1例重度肝細(xì)胞水腫和脂肪變性。Ames試驗(yàn)、微核試驗(yàn)、細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)均呈陰性，對(duì)大鼠胚胎發(fā)育和胎仔畸形率的各種觀測(cè)結(jié)果，無致畸作用。由此可見BBA的急慢性毒性都很低，且無致畸作用。
以下是本發(fā)明藥物組合物的實(shí)例。
制劑例1軟膏劑每100g軟膏含BBA 5g硬脂酸 5g十八醇 4g單硬脂酸甘油酯 3g十二烷基硫酸鈉 2g甘油14g尼泊金乙酯 0.1g加蒸餾水至 100g將BBA與油相加熱90～120℃，水相加熱70～80，沿同一方向激烈攪拌下，將油相加到水相中，攪拌至40～50℃時(shí)，停止攪拌，放置室溫即得。
用于治療變態(tài)反應(yīng)性皮膚病，1日2次，每次0.5～1.0g軟膏或酌情用量，涂抹患處。
制劑例2片劑每片含BBA 300mgNa2HPO4100mg淀粉 50mg滑石粉7mg硬脂酸鎂 5mg羧甲基纖維素 15mg每片470mg將各組分均勻混合，按一般片劑的制備方法調(diào)配、壓片，必要時(shí)進(jìn)行腸溶衣膜包衣。
制劑例3膠囊劑每粒膠囊含BBA 400mg乳糖 150mg淀粉 40mg滑石粉40mg硬脂酸鎂 1mg以上制劑例2、3口服用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病，1日3次，每次1片或1粒。
將各組分均勻混合或制成緩釋顆粒，填充于硬膠囊中即得。
制劑例4A.片芯BBA 300mg氨苯砜 50mgNa2HPO4100mg淀粉 50mg硬脂酸鎂 3mg水 適量制成1片片芯B.包衣丙烯酸樹脂IV號(hào) 10mg滑石粉 4mg二氧化鈦 4mg吐溫-80 2mg丙二醇 2mg95％乙醇 24mg將A中各組分均勻混合，按通常片劑的制備方法調(diào)配、壓片，加入B中各組分制成腸溶性薄膜包衣片。制成每片520mg的包衣片。
用于治療皮膚瘙癢癥、蕁麻疹。每日3次，1次1片。
權(quán)利要求
1. N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺的制備方法，其特征在于下式的水楊酸酯與對(duì)乙氧基苯胺于120-210℃下加熱反應(yīng)， 其中R為C1-6烷基、苯基或被選自鹵素、硝基或C1-6烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中R為甲基。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其中R為乙基.
4.按照權(quán)利要求1的方法，其中R為苯基
5. N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺在制備用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病的藥物中的應(yīng)用。
6.按照權(quán)利要求5的用途，其中所述變態(tài)反應(yīng)性疾病選自皮膚瘙癢癥、蕁麻疹、神經(jīng)性皮炎、癢疹、日光性皮炎、皮炎和蚊蟲叮咬。
7.一種用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病的藥物組合物，其中含有作為活性成分的N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺和藥學(xué)上可接受的載體。
8.按照權(quán)利要求7的組合物，其為適于表皮給藥的軟膏劑、霜?jiǎng)⑷閯?、溶液、混懸液或噴霧劑。
9.按照權(quán)利要求7的組合物，其為適于口服給藥的片劑、丸劑、粉劑、膠囊劑或粒劑。
10.按照權(quán)利要求7的組合物，其中還含有氨苯砜。
11.按照權(quán)利要求10的組合物，其為口服給藥劑型。
全文摘要
公開了N-(4-乙氧苯基)-2-羥基苯甲酰胺(BBA)的一種新制備方法，在制備用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病的藥物中的應(yīng)用和含有它作為活性成分的治療變態(tài)反應(yīng)性疾病的藥物組合物。本發(fā)明方法通過水楊酸酯與對(duì)乙氧基苯胺直接氨解制備BBA，不用任何溶劑且收率高。按照本發(fā)明，BBA可用于治療皮膚瘙癢癥、蕁麻疹、神經(jīng)性皮炎、癢疹、日光性皮炎、皮炎和蚊蟲叮咬等。
文檔編號(hào)C07C231/02GK1150588SQ9610225
公開日1997年5月28日 申請(qǐng)日期1996年6月17日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月17日
發(fā)明者劉百里, 張曉友, 張東增 申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué), 大慶油田總醫(yī)院