專利名稱：芳基磺?；惲u肟酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳基磺?；惲u肟酸衍生物，它們是基質(zhì)金屬蛋白酰抑制劑或腫瘤壞死因子(以下稱為TNF)產(chǎn)生抑制劑，而且它們可用于治療下述疾病關(guān)節(jié)炎，癌癥，組織潰瘍，再狹窄，牙周疾病，表皮松解bullosa(大泡)，鞏膜炎和以基質(zhì)金屬蛋白酶活性為特征的其它疾病，以及艾滋病，膿毒病，敗血癥休克和其它涉及TNF產(chǎn)生的疾病。
本發(fā)明還涉及用這些化合物治療哺乳動(dòng)物特別是人的上述疾病的方法和為此使用的藥物組合物。
有一些酶能影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的分解，而且它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上與金屬蛋白酶有關(guān)?；|(zhì)降解金屬蛋白酶，如明膠酶，基質(zhì)溶素和膠原酶參與組織基質(zhì)降解(例如膠原萎陷(Collapse))而且與許多病理學(xué)疾病有關(guān)，這些病理學(xué)疾病包括異常連接組織和基膜基質(zhì)代謝，如關(guān)節(jié)炎(例如骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，組織潰瘍(例如角膜、表皮和胃潰瘍)，異常創(chuàng)傷愈合，牙周疾病，骨病(例如佩吉特疾病和骨質(zhì)疏松)，腫瘤轉(zhuǎn)移或發(fā)作，以及HIV感染(J.Leuk.Biol.，52(2)244-248，1992)。
腫瘤壞死因子被認(rèn)為與許多感染和自身免疫疾病有關(guān)(W.Fri-ers，F(xiàn)EBS Letters，1991，285，199)。此外，已經(jīng)表明TNF是膿毒病和敗血癥休克中炎癥反應(yīng)的主要中介物(mediator)(C.E.Spoo-ner等人，Clinical Immunology and Immunopathology，1992，62S11)。
本發(fā)明涉及下式化合物 或其藥用可接受的鹽，其中不連續(xù)鏈代表任意的雙鍵；X為碳、氧或硫；Y為碳、氧、硫、亞砜、砜或氮；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9選自氫，(C1-C6)烷基，該(C1-C6)烷基可任意被(C1-C6)烷氨基，(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳氨基，(C6-C10)芳硫基，(C6-C10)芳氧基，(C5-C9)雜芳氨基，(C5-C9)雜芳硫基，(C5-C9)雜芳氧基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C3-C6)環(huán)烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(羥基亞甲基)，哌嗪基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰硫基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷基亞磺?；?C6-C10)芳基亞磺?；?，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，氨基，(C1-C6)烷氨基或((C1-C6)烷氨基)2取代；(C2-C6)鏈烯基，(C6-C10)芳基(C2-C6)鏈烯基，(C5-C9)雜芳基(C2-C6)鏈烯基，(C2--C6)炔基，(C6-C10)芳基(C2-C6)炔基，(C5-C9)雜芳基(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氨基，(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，(C1-C6)烷基(二氟亞甲基)，(C1-C3)烷基(二氟亞甲基)(C1-C3)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳氨基，(C6-C10)芳硫基，(C6-C10)芳氧基，(C5-C9)雜芳氨基，(C5-C9)雜芳硫基，(C5-C9)雜芳氧基，(C3-C6)環(huán)烷基，(C1-C6)烷基(羥基亞甲基)，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰硫基，(C1-C6)酰氧基，R13(C1-C6)烷基，其中R13為(C1-C6)酰基哌嗪基，(C6-C10)芳基哌嗪基，(C5-C9)雜芳基哌嗪基，(C1-C6)烷基哌嗪基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪基，嗎啉代，硫代碼啉代，哌啶子基，吡咯烷子基(pyrro-lidiono)，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基哌啶基，(C5-C9)雜芳基哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基哌啶基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基哌啶基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰基哌啶基；或下式基團(tuán) 其中n為0-6；
Z為羥基，(C1-C6)烷氧基或NR14R15，其中R14和R15分別獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，該(C1-C6)烷基可任意被(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)雜芳基哌啶基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基或(C3-C6)環(huán)烷基取代；哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基哌啶基，(C5-C9)雜芳基哌啶基，(C1-C6)酰基哌啶基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C3-C6)環(huán)烷基，R16(C2-C6)烷基，(C1-C5)烷基(CHR16)(C1-C6)烷基，其中R16為羥基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氧基，哌嗪基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷硫基，(C6-C10)芳硫基，(C1-C6)烷基亞磺?；?，(C6-C10)芳基亞磺酰基，(C1-C6)烷基次硫?；?sulfoxyl)，(C6-C10)芳基次硫酰基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)?；哙夯?C1-C6)烷基哌嗪基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪基，嗎啉代，硫代碼啉代，哌啶子基或吡咯烷子基；R17(C1-C6)烷基，(C1-C5)烷基(CHR17)(C1-C6)烷基，其中R17為哌啶基或(C1-C6)烷基哌啶基；及CH(R18)COR19，其中R18為氫，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳硫基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基亞磺?；?C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺?；?C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基，R20R21NCO(C1-C6)烷基或R20OCO(C1-C6)烷基，其中R20和R21分別獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基及(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；和R19為R22O或R22R23N，其中R22和R23分別獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；或R14和R15，或R20和R21，或R22和R23一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫喹啉基(quinolinyl)、四氫異喹啉基、(C1-C6)?；哙夯?、(C1-C6)烷基哌嗪基、(C6-C10)芳基哌嗪基、(C5-C9)雜芳基哌嗪基或選自以下基團(tuán)的橋合二氮雜雙環(huán)烷基環(huán)。 其中r為1，2或3；m為1或2；P為0或1；及Q為氫、(C1-C3)烷基、(C1-C6)酰基或(C1-C6)烷氧基氨基甲?；?；或R1和R2，或R3和R4，或R5和R6一起形成羰基；或R1和R2，或R3和R4，或R5和R6，或R7和R8可以一起形成一(C3-C6)環(huán)烷基、氧雜環(huán)己基、硫代環(huán)己基、2，3-二氫化茚基或1，2，3，4-四氫化萘基環(huán)或一下式基團(tuán) 其中R24為氫、(C1-C6)?；?、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基磺酰基；和Ar為(C6-C10)芳基或(C5-C9)雜芳基，其中每個(gè)可任意被(C1-C6)烷基，一個(gè)或兩個(gè)(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基或(C5-C9)雜芳氧基取代；條件是當(dāng)R8不是氫時(shí)，R7不是氫；條件是當(dāng)R5不是氫時(shí)，R6不是氫；條件是當(dāng)R4不是氫時(shí)，R3不是氫；條件是當(dāng)R1不是氫時(shí)，R2不是氫；條件是當(dāng)R1、R2和R9是含有雜原子的取代基時(shí)，雜原子不能直接連結(jié)在2-或6-位；條件是當(dāng)X是氮時(shí)，R4不存在；條件是當(dāng)X是氧、硫、亞砜、砜或氮而且R1、R2、R5和R6中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)為含有雜原子的取代基時(shí)，雜原子不能直接連結(jié)在4-或6-位；條件是當(dāng)Y為氧、硫、亞砜、砜或氮而且R3、R4、R7和R8中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)各自為含有雜原子的取代基時(shí)，雜原子不能直接連結(jié)在3-或5-位；條件是當(dāng)X為氧、硫、亞砜或砜時(shí)，R3和R4不存在；條件是當(dāng)Y為氮時(shí)，R4不存在；條件是當(dāng)Y為氧、硫、亞砜或砜時(shí)，R5和R6不存在；條件是當(dāng)Y為氮時(shí)，R6不存在；條件是當(dāng)不連續(xù)鏈代表雙鍵時(shí)，R4和R6不存在；條件是當(dāng)不連續(xù)鏈代表雙鍵時(shí)R3和R5各自為含雜原子取代基，雜原子不能直接連結(jié)在位置X和Y上；條件是當(dāng)X或Y位均為氧、硫、亞砜、砜或氮時(shí)，另一個(gè)X或Y為碳；條件是當(dāng)X或Y定義為雜原子時(shí)，不連續(xù)鏈不代表雙鍵；條件是當(dāng)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9均定義為氫或(C1-C6)烷基，X或Y均為氧、硫、亞砜、砜或氮，或不連續(xù)鏈代表雙鍵。
這里所用術(shù)語(yǔ)“烷基”(除非另有說(shuō)明)包括飽和的單價(jià)含有直鏈、支鏈或環(huán)部分或其結(jié)合的烴基。
這里所用術(shù)語(yǔ)“烷氧基”包括O-烷基，其中烷基如上定義。
這里所用術(shù)語(yǔ)“芳基”(除非另有說(shuō)明)包括從芳香烴除去一個(gè)氫原子衍生的有機(jī)基團(tuán)，如苯基或萘基，其任意被1-3個(gè)分別選自下列基團(tuán)所取代氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和(C1-C6)烷基。
這里所用術(shù)語(yǔ)“雜芳基”(除非另有說(shuō)明)包括從芳香雜環(huán)化合物除去一個(gè)氫原子衍生的有機(jī)基團(tuán)，如吡啶基、呋喃基、Pyroyl、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、咔唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基，并且任意被1-2個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)所取代氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和(C1-C6)芳基。
這里所用術(shù)語(yǔ)“?；?除非另有說(shuō)明)包括通式RCO基團(tuán)，其中R為烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基或芳基烷氧基和術(shù)語(yǔ)“烷基”或“芳基”如上定義。
這里所用“酰氧基”包括O-酰基基團(tuán)，其“?；比缟隙x。
這里所用式I環(huán)上的位置定義如下 式I化合物的優(yōu)選構(gòu)象包括2-位上異羥肟酸的軸向排列(axiallydisposed)。
式I化合物可以有手性中心，因此其中存在不同的對(duì)映體形式。本發(fā)明包括式I化合物的所有光學(xué)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物。
優(yōu)選的式I化合物包括其中Y為氧、氮或硫的那些化合物。
其它優(yōu)選的式I化合物包括其中Ar為4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基的那些化合物。
其它優(yōu)選的式I化合物包括其中R8為(C6-C10)芳基、(C5-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、羧酸或羧酸(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它優(yōu)選的式I化合物包括其中R2、R3、R6、R7和R9均為氫的那些化合物。
更優(yōu)選的式I化合物包括其中Y為碳，Ar為4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基及R8為(C6-C10)芳基炔基或(C5-C9)雜芳基炔基的那些化合物。
更優(yōu)選的式I化合物包括其中Y為氧，Ar為4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基及R8為(C6-C10)芳基炔基或(C5-C9)雜芳基炔基的那些化合物。
更優(yōu)選的式I化合物包括其中Y為碳，Ar為4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基及R8為羧酸或羧酸(C1-C6)烷基的那些化合物。
更優(yōu)選的式I化合物包括其中Y為氧，Ar為4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基及R8為羧酸或羧酸(C1-C6)烷基的那些化合物。
更優(yōu)選的式I化合物包括其中Y為碳，Ar為4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基及R5為(C6-C10)芳基炔基或(C5-C9)雜芳基炔基的那些化合物。
更優(yōu)選的式I化合物包括其中Y為氧，Ar為4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基及R5為(C6-C10)芳基炔基或(C5-C9)雜芳基炔基的那些化合物。
更優(yōu)選的式I化合物包括其中Y為碳，Ar為4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基及R5為羧酸或羧酸(C1-C6)烷基的那些化合物。
更優(yōu)選的式I化合物包括其中Y為氧，Ar為4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基及R5為羧酸或羧酸(C1-C6)烷基的那些化合物。
更優(yōu)選的式I化合物包括其中Y為碳，Ar為4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基及R5為(C1-C6)烷基氨基的那些化合物。
更優(yōu)選的式I化合物包括其中Y為氧，Ar為4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基及R8為(C1-C6)烷基氨基的那些化合物。
特別優(yōu)選的化合物如下(2R，3S)-N-羥基-3-乙炔基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-哌啶-2-甲酰胺；(2R，3S)-N-羥基-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(5-甲氧基噻吩-2-基-乙炔基)-哌啶-2-甲酰胺；(2R，3R)-N-羥基-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(3-哌啶-3-基-丙-2-炔)-哌啶-2-甲酰胺；(2S，3R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-吡啶-3-基-嗎啉-3-甲酰胺；(2S，3R)-N-羥基-2-羥基氨基甲?；?4-(4-甲氧基苯磺?；?-嗎啉-3-甲酰胺；(2R，3R)-N-羥基-2-羥基氨基甲酰基-4-(4-甲氧基苯磺?；?-哌啶-2-甲酰胺；(2R，3S)-N-羥基-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-苯基吡啶-2-基)-哌啶-2-甲酰胺；(2S，3R)-N-羥基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-(4-苯基吡啶-2-基)-嗎啉-2-甲酰胺；(2R，3S)-N-羥基-3-(2-氯-4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯磺?；?-哌啶-2-甲酰胺；和(2S，3R)-N-羥基-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯磺?；?-哌啶-3-甲酰胺。
本發(fā)明還涉及哺乳動(dòng)物包括人的(a)治療下述疾病的藥物組合物，關(guān)節(jié)炎、癌癥、組織潰瘍、再狹窄、牙周疾病、表皮松解bu-llosa(大泡)、鞏膜炎和其它以基質(zhì)金屬蛋白酶活性為特征的疾病、艾滋病、膿毒病、敗血癥休克以及其它涉及腫瘤坯死因子(TNF)產(chǎn)生的疾病或(b)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶或腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的藥物組合物，所述組合物包括治療或抑制有效量的式(I)的化合物或其藥用可接受的鹽和藥用可接受的載體。
本發(fā)明還涉及抑制(a)哺乳動(dòng)物包括人的基質(zhì)金屬蛋白酶或(b)腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的方法，包括給藥予所述哺乳動(dòng)物有效量的式(I)的化合物或其藥用可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物包括人的下述疾病的方法，所述疾病包括關(guān)節(jié)炎、癌癥、組織潰瘍、再狹窄、牙周疾病、表皮松解bullosa(大泡)、鞏膜炎和其它以基質(zhì)金屬蛋白酶活性為特征的疾病、艾滋病、膿毒病、敗血癥休克以及其它涉及腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的疾病，該方法包括給藥予所述哺乳動(dòng)物治療這些疾病有效量的式(I)的化合物或其藥用可接受的鹽。
下列反應(yīng)流程說(shuō)明了本發(fā)明化合物的制備，在反應(yīng)流程中和以下討論中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n和Ar如上定義，除非另有說(shuō)明。
制備1
制備2
流程1
流程2
流程3
流程4
流程4續(xù)
流程5
流程5續(xù)
在制備1的反應(yīng)1中，將式XVI化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式VI化合物的羥基酯，即首先將XVI與芳基磺酰鹵在三乙胺和質(zhì)子惰性溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃或二噁烷的存在下，在溫度約為20℃至30℃，優(yōu)選室溫反應(yīng)。然后將所形成的化合物與下式化合物， 其中R25為芐氧羰基，(C1-C6)烷基、芐基、烯丙基或叔丁基，在六甲基二硅氮烷鈉和四氫呋喃-二甲基甲酰胺溶劑混合物存在下及溫度約為-20℃至20℃，優(yōu)選0℃下反應(yīng)形成式VI化合物的羥基酯。
在制備2的反應(yīng)1中，將式XVIII的胺化合物(其中R25如上定義)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XVII化合物的芳基磺酰胺，即通過(guò)(1)XVIII與芳基磺酰鹵在三乙胺和質(zhì)子惰性溶劑，如二氯甲烷、四氫呋喃或二噁烷的存在下，在溫度約為20℃至30℃，優(yōu)選室溫反應(yīng)，(2)將所形成化合物與下式化合物， 在六甲基二硅氮烷鈉和四氫呋喃-二甲基甲酰胺混合溶劑存在下，及溫度約為-20℃至20℃，優(yōu)選0℃反應(yīng)，(3)將所形成化合物與臭氧在二氯甲烷-甲醇溶液中及溫度約為-90℃至-70℃，優(yōu)選-78℃進(jìn)一步反應(yīng)。將所形成的不穩(wěn)定臭氧化合物與三苯膦反應(yīng)形成式XVII的芳基磺酰胺化合物。在制備2的反應(yīng)2中，將式XVII的芳基磺酰胺化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式VI化合物的羥基酯，即通過(guò)XVII與下式化合物反應(yīng)。 其中W為鋰、鎂、銅或鉻。
在流程1的反應(yīng)1中，通過(guò)內(nèi)酯化和接著進(jìn)行克萊森重排將式VI化合物(其中R25保護(hù)基為芐氧羰基、(C1-C6)烷基、芐基、烯丙基或叔-丁基)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式V的嗎啉酮化合物。從式VI化合物除去R25保護(hù)基的反應(yīng)是在適于所用具體R25保護(hù)基的條件下進(jìn)行的。這些條件包括(a)用氫和氫化催化劑如10％鈀-炭(其中R25為芐氧羰基)處理，(b)皂化(其中R25為低級(jí)烷基)，(C)氫解(其中R25為芐基)，(d)用強(qiáng)酸如三氟乙酸或鹽酸處理，其中R25為叔丁基，(e)用三丁基氫化錫和乙酸在催化劑雙(三苯膦)氯化鈀(II)處理，其中R25為烯丙基。
在流程1的反應(yīng)2中，通過(guò)式V與六甲基二硅氮烷鋰在質(zhì)子惰性溶劑如四氫呋喃中，在溫度約為-90℃至-70℃，優(yōu)選-78℃反應(yīng)使式V化合物的嗎啉酮轉(zhuǎn)化為式IV的羧酸化合物。然后將三甲基甲硅烷基氯加到反應(yīng)混合物中，真空除去四氫呋喃溶劑并用甲苯代替。將所得反應(yīng)混合物加至溫度約為100℃至約120℃，優(yōu)選110℃，并用鹽酸處理形成式IV化合物的羧酸。
在流程1的反應(yīng)3中，通過(guò)用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺和1-羥基苯并三唑在極性溶劑中如二甲基甲酰胺中處理式IV化合物，接著經(jīng)過(guò)約15分鐘至1小時(shí)，優(yōu)選30分鐘后加入羥胺至反應(yīng)混合物中使式IV化合物的羧酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式III的異羥肟酸化合物。羥胺優(yōu)選從鹽形式如羥胺鹽酸鹽現(xiàn)場(chǎng)在堿如N-甲基嗎啉的存在下產(chǎn)生。另外，羥胺被保護(hù)的衍生物或其鹽形式(其中羥基是用叔-丁基、芐基或烯丙基醚保護(hù)的)可在(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽和堿如N-甲基嗎啉的存在下被使用。除去羥胺保護(hù)基可通過(guò)氫解芐基保護(hù)基或用強(qiáng)酸如三氟乙酸處理叔丁基保護(hù)基。烯丙基保護(hù)基通過(guò)用三丁基氫化錫和乙酸在催化劑雙(三苯膦)氯化鈀(II)的存在下處理除去。N，O-雙(4-甲氧基芐基)羥胺也可被用作保護(hù)的羥胺衍生物，其中去保護(hù)用甲磺酸和三氟乙酸的混合物進(jìn)行。
在流程1的反應(yīng)4中，如果需要，通過(guò)用氫和氫催化劑如10％鈀-炭處理III使式III的異羥肟酸化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式II的哌啶化合物。
在流程2的反應(yīng)1中，通過(guò)IX與被保護(hù)的下式羥胺衍生物R27ONH·HCl其中R27為叔丁基、芐基或烯丙基、在二環(huán)己基碳化二亞胺、二甲氨基吡啶和質(zhì)子惰性溶劑如二氯甲烷的存在下反應(yīng)使式IX的芳基磺?；哙夯衔?其中R26為芐氧羰基、芐基或叔丁氧羰基)轉(zhuǎn)化為式VIII化合物。選擇R26保護(hù)基以便可選擇性地除去R26而不除去R27保護(hù)基，因此，R26不能與R27相同。從式IX化合物中除去R26保護(hù)基是在適于所用具體R26保護(hù)基的條件下進(jìn)行。這些條件包括(a)用氫和氫化催化劑，如10％鈀-炭處理，其中R26為芐氧羰基，(b)氫解(其中R26為芐基)或(c)用強(qiáng)酸如三氟乙酸或鹽酸處理，其中R26為叔丁氧羰基。
在流程2的反應(yīng)2中，如果需要，通過(guò)VIII與烷基鹵化物(其中R5為(C1-C6)烷基)反應(yīng)使式VIII化合物轉(zhuǎn)化為式VII的異羥肟酸化合物。然后除去R27異羥肟酸保護(hù)基是用氫解芐基保護(hù)基或用強(qiáng)酸如三氟乙酸處理叔-丁基保護(hù)基。烯丙基保護(hù)基可用三丁基氫化錫和乙酸在催化劑雙(三苯膦)氯化鈀(II)存在下處理除去。
在流程3的反應(yīng)1中，通過(guò)XII與碳化二亞胺和堿如三乙胺反應(yīng)使式XII的芳基磺酰胺化合物(其中R25如上定義)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XI的哌嗪化合物。根據(jù)在流程1的反應(yīng)3中所述方法使式XI化合物進(jìn)一步反應(yīng)得到式X的異羥肟酸化合物。
在流程4的反應(yīng)1中，除去R28保護(hù)基及隨后式XXII化合物(其中Y為氧、硫或碳)的還原胺化得到相應(yīng)的式XXI的亞胺化合物的反應(yīng)是在適于所用具體的R28保護(hù)基的條件下進(jìn)行的。這些條件包括在流程2的反應(yīng)1中用于除去R26保護(hù)基的那些反應(yīng)條件。
在流程4的反應(yīng)2中，通過(guò)XXI與式R2M(其中M為鋰、鎂鹵化合物或銫鹵化物)的親核試劑反應(yīng)使式XXI的亞胺化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XX的哌啶化合物。該反應(yīng)在溶劑醚如乙醚或四氫呋喃中，在溫度約為-78℃至0℃優(yōu)選約-70℃下進(jìn)行。
在流程4的反應(yīng)3中，式XX的哌啶化合物的磺?；玫较鄳?yīng)的式XIX的芳基磺?；哙せ衔锸峭ㄟ^(guò)XX與芳基磺酰鹵在三乙胺和質(zhì)子惰性溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃或二噁烷在溫度約為20℃至30℃優(yōu)選室溫下反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。
在流程4的反應(yīng)4中，根據(jù)在流程1反應(yīng)3中所述方法使式XIX的芳基磺?；哙せ衔镛D(zhuǎn)化為式XIX的異羥肟酸化合物。
在流程5的反應(yīng)中1，通過(guò)除去R29保護(hù)基和隨后式XXVI化合物的還原胺化可使式XXVI化合物，其中R29和R31保護(hù)基分別獨(dú)立地選自芐氧羰基、芐基和叔丁氧羰基及R30為芐氧羰基、(C1-C6)烷基、芐基、烯丙基或叔丁基，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XXV的亞胺化合物。選擇R29保護(hù)基以便選擇性地除去R29而不除去R31保護(hù)基。從式XXVI化合物除去R29保護(hù)基是在適于所用具體R29保護(hù)基而不影響R31保護(hù)基的條件下進(jìn)行。這些條件包括(a)用氫和氫化催化劑如10％鈀-炭處理，其中R29為芐氧羰基和R31為叔-丁基，(b)皂化(其中R29為(C1-C6)烷基和R31為叔丁基)，(c)氫解(其中R29為芐基和R31為(C1-C6)烷基或叔丁基)，(d)用強(qiáng)酸如三氟乙酸或鹽酸處理，其中R29為叔丁基和R31為(C1-C6)烷基、芐基或烯丙基、或(e)用三丁基氫化錫和乙酸在催化劑雙(三苯膦)氯化鈀(II)的存在下處理，其中R29為烯丙基和R31為烷基、芐基或叔丁基。可以選擇R30保護(hù)基以便在相同反應(yīng)步驟如R29保護(hù)基被除去。
在流程5的反應(yīng)2中，通過(guò)XXV與式R2M(其中M為鋰，鹵化鎂或鹵化鈣)的親核試劑反應(yīng)使式XXV的亞胺化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XXIV化合物。該反應(yīng)在醚溶劑如乙醚或四氫呋喃，在溫度約為-78℃至0℃，優(yōu)選-70℃下進(jìn)行。
在流程5的反應(yīng)3中，皂化式XXIV的哌嗪化合物得到相應(yīng)的式III芳基磺?；哙夯衔锸歉鶕?jù)流程4中反應(yīng)3中所述方法進(jìn)行的。
在流程5的反應(yīng)4中，通過(guò)(1)如果需要，從XXIII除去R30和R31保護(hù)基，接著(2)根據(jù)流程1反應(yīng)3中所述方法使XXIII反應(yīng)使式XXIII芳基磺?；哙夯衔镛D(zhuǎn)化為XIV的異羥肟酸化合物。從式XXIII化合物除去R30和R31保護(hù)基是在適于所用具體R30和R31保護(hù)基的條件下進(jìn)行。這些條件包括在流程1的反應(yīng)1中所述用于除去R25保護(hù)基的那些條件。
本發(fā)明酸性化合物的藥用可接受的鹽為用堿形成的鹽，即陽(yáng)離子鹽如堿金屬和堿土金屬鹽，如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及鋁鹽如鋁、三甲基鋁、二乙基鋁、和三(羥甲基)甲基鋁鹽。
類似酸加成鹽，如無(wú)機(jī)酸、有機(jī)羧酸和有機(jī)磺酸例如鹽酸、甲磺酸、馬來(lái)酸的鹽也可能被提供一個(gè)堿基，如吡啶基(該結(jié)構(gòu)的組成部分)。
式(I)化合物或其藥用可接受的鹽(以下稱為本發(fā)明化合物)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶或腫瘤壞死因子(TNF)的能力以及用它們治療以基質(zhì)金屬蛋白酶或腫瘤壞死因子為特征的疾病的效果用以下體外鑒定試驗(yàn)來(lái)證明。
生物鑒定抑制人膠原酶(MMP-1)將人重組體膠原酶與胰蛋白酶用以下比例進(jìn)行活化每100μg膠原酶10μg胰蛋白酶。將胰蛋白酶和膠原酶在室溫培養(yǎng)10分鐘，然后加入5倍過(guò)量(50μg/10μg胰蛋白酶)大豆胰蛋白酶抑制劑。
于二甲亞砜中配制10mM抑制劑儲(chǔ)液然后根據(jù)下列程序稀釋10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM將每種濃度25微升加到96孔微熒光盤的適當(dāng)孔中，一式三份。加入酶和底物以后抑制劑的最終濃度為1∶4稀釋度。在孔D1-D6中建立陽(yáng)性對(duì)照(酶，無(wú)抑制劑)，在孔D7-D12建立空白(無(wú)酶，無(wú)抑制劑)。
將膠原酶稀釋至400ng/ml，然后將25μl加到微熒光盤的適當(dāng)孔中。用于鑒定的膠原酶的最終濃度為100ng/ml。
底物(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-Ala-Lys(NMA)-NH2)被配成在二甲亞砜中5mM儲(chǔ)液并用鑒定緩沖液稀釋至20μM。加入50μl底物于微熒光盤中的每個(gè)孔中得到最終濃度為10μM，這時(shí)鑒定開始。
用熒光讀數(shù)器(360nM激發(fā)，460nm發(fā)射)在0時(shí)間及間隔20分鐘記數(shù)。該鑒定在室溫進(jìn)行典型鑒定所需的3小時(shí)。
對(duì)于空白和含有膠原酶的樣品(取三份測(cè)定的平均值)，作熒光-時(shí)間關(guān)系圖。選擇好信號(hào)(空白)的時(shí)間點(diǎn)和曲線上線性部分的時(shí)間點(diǎn)(通常約120分鐘)來(lái)確定IC50值。每個(gè)化合物的每種濃度的零時(shí)刻作為空白，并從120分鐘數(shù)據(jù)中減去這些值。用抑制劑濃度對(duì)％對(duì)照數(shù)據(jù)(抑制劑熒光值除以單獨(dú)膠原酶熒光值×100)作圖。從50％對(duì)照時(shí)得到的信號(hào)的抑制劑濃度來(lái)確定IC50值。
如果IC50值小于0.03μM，那么測(cè)定抑制劑的濃度為0.3μM、0.03μM、0.0 3μM和0.003μM。
對(duì)明膠酶(MMP-2)的抑制抑制明膠酶活性用Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2底物(10μM)在抑制人膠原酶(MMP-1)相同的條件下進(jìn)行鑒定。
將72KD明膠酶用1mM APMA(對(duì)氨基苯基乙酸汞)在4℃活化15小時(shí)，并稀釋至鑒定用的最終濃度為100mg/ml。抑制劑象抑制人膠原酶(MMP-1)中一樣進(jìn)行稀釋得到鑒定用的最終濃度為30μM、3μM、0.3μM和0.03μM。每種濃度一式三份。
用熒光讀數(shù)器(360nm激發(fā)，460nm發(fā)射)在0時(shí)間及間隔20分鐘記數(shù)，共進(jìn)行4小時(shí)。
如同每個(gè)抑制人膠原酶(MMP-1)確定IC50值。如果IC50值小于0.03μM，那么被測(cè)定抑制劑的濃度為0.3μM、0.03μM、0.003μM和0.003μM。
抑制基質(zhì)溶素活性(MMP-3)抑制基質(zhì)溶素活性是依據(jù)Weingarten和Feder所述改進(jìn)的分光光度鑒定法(Weingarten，H.and Feder，J.，Spectrophotometr-ic Assay for Vertebrate Collagenase，Anal，Biochem.147，437-440)進(jìn)行的。水解硫代類肽(thio peptolide)底物[Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5]產(chǎn)生硫醇片斷，該片斷在ELLman試劑存在下可被監(jiān)測(cè)。
將人重組體原基質(zhì)溶素與胰蛋白酶用1μl比例為10mg/ml胰蛋白酶儲(chǔ)液每26μg基質(zhì)溶素進(jìn)行活化。將胰蛋白酶和基質(zhì)溶素在37℃培養(yǎng)15分鐘接著將10μl的10mg/ml大豆胰蛋白酶抑制劑在37℃培養(yǎng)10分鐘以淬滅蛋白酶活性。
鑒定用總體積250μl分析緩沖液(200mM氯化鈉，50mM MES，和10mM氯化鈣，PH6.0)在96孔微升盤中進(jìn)行。用分析緩沖液稀釋活化的基質(zhì)溶素至25μg/ml。把Ellman試劑(3-羧基-4-硝基苯基二硫化物)配成1M的二甲基甲酰胺儲(chǔ)液并每孔用50μl分析緩沖液稀釋至5mM，使最終濃度為1mM。
于二甲亞砜中配制10mM抑制劑儲(chǔ)液并用分析緩沖液連續(xù)稀釋以便加入50μl至適當(dāng)孔中產(chǎn)生最終濃度為3μM、0.3μM、0.003μM和0.0003μM。所有情況均一式三份。
用分析緩沖液稀釋300mM肽底物的二甲亞砜?jī)?chǔ)液至15mM，并且每孔加入50μl得到底物最終濃度為3μM，這時(shí)開始鑒定?？瞻装牡孜锖虴llman試劑(無(wú)酶)在405nM用Molecular DevicesUvmax盤讀數(shù)器監(jiān)測(cè)產(chǎn)品的形成。
用對(duì)膠原酶鑒定相同的方法確定IC50值。
抑制MMP-13將人重組體MMP-13用2mM APMA(對(duì)氨基苯基乙酸汞)在37℃活化1.5小時(shí)，并用分析緩沖液(50mM Tris，PH 7.5，200mM氯化鈉，5mM氯化鈣，20μM氯化鋅，0.02％brij)稀釋至400mg/ml。將25微升稀釋的酶加到96孔微熒光盤的每個(gè)孔中。然后用在鑒定中為1∶4的比例通過(guò)添加抑制劑和底物來(lái)稀釋酶，得到鑒定用的最終濃度為100mg/ml。
于二甲亞砜中配制成10mM的抑制劑儲(chǔ)液，然后用分析緩沖液按抑制人膠原酶(MMP-1)中每個(gè)抑制劑稀釋程序進(jìn)行稀釋將每種濃度的25微升加到微熒光盤中，一式三份。鑒定中最終濃度為30μM、3μM、0.3μM和0.03μM。
用為抑制人膠原酶(MMP-1)中的方法制備底物(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)并將50μl加到每個(gè)孔中使鑒定最終濃度為10μM。用熒光讀數(shù)器(360nM激發(fā)，450nm發(fā)射)在0時(shí)間及每隔5分鐘記數(shù)，共進(jìn)行1小時(shí)。
陽(yáng)性對(duì)照組有酶和底物(無(wú)抑制劑)，空白組僅含底物。
IC50值用每個(gè)抑制人膠原酶(MMP-1)中的方法確定。如果IC50值小于0.03μM，那么被測(cè)定的抑制劑的最終濃度為0.3μM、0.03μM、0.003μM和0.0003μM。
抑制TNF的產(chǎn)生本發(fā)明化合物或其藥用可接受的鹽抑制TNF產(chǎn)生的能力及因此用它們治療涉及TNF產(chǎn)生的疾病的效果通過(guò)下列體外鑒定來(lái)證明。
用一步Ficoll-hypaque分離技術(shù)從抗凝聚人血漿分離人單核細(xì)胞。(2)用含二價(jià)陽(yáng)離子的Hanks平衡鹽溶液(HBSS)洗滌單核細(xì)胞三次，并再懸浮至于含1％BSA的密度為2×106/ml的HBSS中。用Abbott Cell Dyn 3500分析儀測(cè)定差值計(jì)數(shù)，該測(cè)定顯示在這些制備中單核細(xì)胞范圍占總細(xì)胞的17-24％。
將180μl細(xì)胞懸浮液等分在平底96孔盤(Costar)中。加入化合物和LPS(最終濃度100ng/ml)得到最終體積200μl。所有情況均為一式三份。在濕CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4小時(shí)后，除去盤子并離心(10分鐘約250×g)，除去上清液并用R & D ELISA Kit鑒定TNFα。
為抑制基質(zhì)金屬蛋白酶或腫瘤壞死因子的產(chǎn)生而對(duì)人給藥，可以使用各種常規(guī)途徑包括口服，非腸道和表面給藥。一般地，對(duì)于口服或非腸道給藥，對(duì)于要治療的患者每天需活性化合物劑量范圍約為0.1和25mg/kg(體重)，優(yōu)選約為0.3至5mg/kg。然而，根據(jù)要治療患者的疾病情況，劑量的某些變化將是需要的。無(wú)論如何，負(fù)責(zé)給藥的人將確定個(gè)體患者的適當(dāng)劑量。
本發(fā)明化合物可在很寬范圍內(nèi)以不同劑量形式進(jìn)行給藥，一般地，本發(fā)明化合物的治療有效量為以劑量形式濃度范圍約5.0％至70％(重量)。
對(duì)于口服給藥，含有各種賦形劑如微晶纖維素，檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸的片劑可與各種崩解劑如淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)，藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽及?；辰Y(jié)劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用。另外，根據(jù)成片需要，經(jīng)常使用潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，月桂硫酸鈉和滑石。相似類型的固體組合物也可以使用如在明膠膠囊中的填充劑；在這種結(jié)合中優(yōu)選物質(zhì)還包括乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇。當(dāng)口服需要液體懸浮劑和/或酏劑時(shí)，活性成分可與各種甜味劑或校味劑，著色物質(zhì)或染色劑結(jié)合使用，如果需要，乳化劑和/或懸浮劑以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油和各種類結(jié)合劑均可使用。
對(duì)于非腸道給藥(肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、表皮下和靜脈內(nèi)使用)，通常制備活性成分的滅菌注射溶液。本發(fā)明治療化合物的芝麻油或花生油溶液或乙二醇水溶液均可以被使用。水溶液應(yīng)為適當(dāng)調(diào)節(jié)和緩沖的，優(yōu)選PH大于8，如果必要，首先使液體稀釋劑等滲。這些液體溶液適于靜脈注射需要。油性溶液適于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)和表皮下注射需要。所有這些在滅菌條件下的溶液制劑均可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)技術(shù)容易地制備。
另外，將本發(fā)明化合物表面給藥是可能的，例如，要治療皮膚炎癥時(shí)，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)方法，將本發(fā)明化合物制成乳劑、凝膠、凍膠、糊劑和軟膏。
用下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但它并不限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1(+)-(2R*，3R*)-(N-羥基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-2-甲酰胺(a)向(E)-1-氨基-3-戊-2-醇(2.0g，10.0mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(160μl，11.0mmol)，接著加入4-甲氧基苯磺酰氯(2.07g，10,0mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)并用乙酸乙酯稀釋。將混合物用水，10％檸檬酸洗滌，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾并濃縮。用硅膠色譜(用2∶1乙酸乙酯-己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物得到(N-(2-羥基-戊-3-烯基)-4-甲氧基苯磺酰胺。
(b)在0℃向(±)-(E)-N-(2-羥基-戊-3-烯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(1.2g，4.42mmol)的四氫呋喃-二甲基甲酰胺(10ml，約3∶1)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(4.9ml，1.0M的四氫呋喃溶液)。10分鐘后，加入溴乙酸叔丁酯(786ml，4.83mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時(shí)并用飽和氯化銨溶液驟冷。用乙酸乙酯萃取混合物并將合并的萃取液干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。用硅膠色譜(用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物得到[(2-羥基-戊-3-烯基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基)乙酸叔丁酯。
(c)向(±)-(E)-N-(2-羥基-戊-3-烯基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基]-乙酰叔丁酯(900mg，2.43mmol)的苯(10ml)溶液中加入三氟乙酸(56μl，0.73mol)。將溶液80℃加熱3小時(shí)，冷卻至室溫并濃縮得到(±)-(E)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-6-丙烯基嗎啉-2-酮，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化。
(d)在-78℃向雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(2.67mmol，1.0M于四氫呋喃)的四氫呋喃(5.0ml)溶液中加入從上步得到的粗(±)-(E)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-6-丙烯基嗎啉-2-酮。15分鐘后，加入三甲基甲硅烷基氯(1.53ml，12.15mmol)并將混合物溫?zé)嶂潦覝?。除去溶?真空)并用甲苯(10ml)代替。將所得混合物在110℃加熱3小時(shí)，冷卻至室溫并用1N鹽酸處理。攪拌10分鐘后，用乙酸乙酯萃取混合物并干燥(硫酸鈉)合并的萃取液，過(guò)濾并濃縮。用硅膠色譜(用2∶1乙酸乙酯-己烷與1％乙酸洗脫)純化粗產(chǎn)物得到(±)-(2R*，3R*)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-2-羧酸。
(e)向(±)-(2R*，3R*)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-2-羧酸(100mg，0.36mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入羥基苯并三唑(53mg，0.39mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(75mg，0.39mmol)。1小時(shí)后，加入鹽酸羥胺(75mg，1.08mmol)，接著加入三乙胺(150μl，1.08mmol)。攪拌過(guò)夜后，用水稀釋混合物并用乙酸乙酯萃取。干燥合并的萃取液，過(guò)濾并濃縮。用硅膠色譜(用2∶1乙酸乙酯-己烷與1％乙酸洗脫)純化粗產(chǎn)物得到(±)-(2R*，3R*)-(N-羥基)-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-2-甲酰胺為白色固體。熔點(diǎn)173℃(分解)。質(zhì)譜(熱噴)m/Z 326(m-C(O)N(H)OH，100％，m，7％)，(m＋H，30％)，(m＋NH4，10％).1NMR(CDCl3，250MHz，ppm)δ7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.03(d，J＝8.9Hz，2H)，5.66(dq，J＝13.0，2.7Hz，1H)，5.45(dd，13.0，1.9Hz)，4.37(d，7.0Hz，1H)4.06-3.82(m，2H)，3.82(s，3H)，3.43-3.30(m，1H)，2.62-2.31(m，1H)，0.97(d，7.5Hz，3H)。
實(shí)施例2N-羥基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-2-甲酰胺。
(a)向甘氨酸叔丁酯(5.0g，29.82mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(6.65ml，62.63mmol)，接著加入4-甲氧基苯磺酰氯(29.82mmol，6.2g)。將溶液攪拌24小時(shí)，用水洗滌并用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鈉)合并的萃取液，過(guò)濾并濃縮。用硅膠色譜(用6∶1己烷-乙酸乙酯洗脫)純化粗產(chǎn)物得到(4-甲氧基苯磺酰氨基)乙酸叔丁酯。
(b)在0℃向(4-甲氧基苯磺酰胺基)乙酸叔丁酯(3.0g，10mmol)的四氫呋喃-二甲基甲酰胺(ml，約3∶1)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(10.0ml，1.0M的四氫呋喃溶液)。10分鐘后，加入4-溴-2-甲基-2-丁烯(1.27μl，11.0mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)并用飽和氯化銨溶液驟冷。用乙酸乙酯萃取混合物并干燥(硫酸鈉)合并的萃取液，過(guò)濾并濃縮。用硅膠色譜(用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物得到[(4-甲氧基苯磺?；?-(3-甲基-丁-2-烯基)-氨基)乙酸丁酯。
(c)在-78℃將臭氧通入[(4-甲氧基苯磺?；?-(3-甲基-丁-2-烯基)氨基]乙酸叔丁酯(2.0g，5.4mmol)的二氯甲烷-甲醇(50ml，約1∶1)溶液中至到藍(lán)色不變。加入三苯膦(4.24g，16.2mmol)并將所得溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。濃縮得到粗產(chǎn)物，將其用硅膠色譜(用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脫)純化得到[(4-甲氧基苯磺?；?-(2-氧-乙基)-氨基]-乙酸叔丁酯。
(d)向氯化鉻(II)(1.3g，10.49mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)漿液中加入氯化鎳(II)(0.026mmol，1mg)的二甲基甲酰胺(1ml)懸浮液，接著加入(反)-β-碘苯乙烯(1.20g，5.24mmol)和[(4-甲氧基苯磺?；?-2-氧-乙基)氨基]乙酸叔丁酯(900mg，2.62mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)混合物。將所得溶液攪拌三小時(shí)，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。用硅膠色譜(用3∶2己烷-乙酸乙酯洗脫)純化粗產(chǎn)物得到(±)-(E)-[(2-羥基-4-苯基-丁-3-烯基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基]乙酸叔丁酯。
(e)將(±)-(E)-[(2-羥基-4-苯基-丁-3-烯基)-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基]乙酸叔丁酯經(jīng)過(guò)實(shí)施例1c所述條件。將粗產(chǎn)物從氯仿中重結(jié)晶得到(±)-(E)-4-(4-甲氧基苯磺?；?-6-苯乙烯基-嗎啉-2-酮。
(f)將(±)-(E)-(4-甲氧基苯磺酰基)-6-苯乙烯基-嗎啉-2-酮經(jīng)過(guò)實(shí)施例1d所述條件。用硅膠色譜(用2∶1己烷-乙酸乙酸與1％乙酸洗脫)純化粗產(chǎn)物得到(±)-(2R*-3R*)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-2-羧酸。
(g)將(±)-(2R*-3R*)-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-2-羧酸經(jīng)過(guò)實(shí)施例1e所述條件。用硅膠色譜(用1∶1己烷-乙酸乙酯與1％乙酸洗脫)純化粗產(chǎn)物得到N-羥基-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-2-甲酰胺為白色固體。熔點(diǎn)151-154℃(分解)。質(zhì)譜[PBMC w/C.I(NH3)]m/Z 388(m＋NH4，100％).1H NMR(CD3OD)δ7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38-7.12(m，5H)，7.04(d，J＝8.5Hz，2H)，5.91(d，J＝8.9Hz，1H)，5.28(d，J＝9.9Hz，1H)，4.89(s，H2O)，4.57(d，6.8Hz，1H)，4.07(ABq，JAB＝18.0Hz，ΔV AB＝39.1Hz，2H)，3.85(o，3H)，3.39(bs，CD3OD)。
實(shí)施例3(+)-(2R*-3R*)-N-羥基-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-苯基-哌啶-2-甲酰胺(a)向(±)-(2R*-3R*)-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-2-羧酸(65mg，0.17mmol)(得自實(shí)施例2)的溶液中加入芐基鹽酸羥胺(32mg，0.20mmol)，二環(huán)己基碳化二亞胺(41mg，0.20mol)和二甲氨基吡啶(27mg，0.22mmol)。將所得混合物攪拌過(guò)夜，用乙酸乙酯稀釋，用CeliteTM過(guò)濾并蒸發(fā)。用硅膠色譜純化粗產(chǎn)物(用1∶1己烷-乙酸乙酯洗脫)得到(±)-(2R*-3R*)-N-芐氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-2-甲酰胺。
(b)向(±)-(2R*-3R*)-N-芐氧基-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-2-甲酰胺(35mg，0.073mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入10％鈀-炭(10mg，5mol)。抽空燒瓶并回注氫氣(重復(fù)兩次)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后用CeliteTM過(guò)濾并濃縮。收集白色固體產(chǎn)物(±)-(2R*-3R*)-N-羥基-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-苯基哌啶-2-甲酰胺。熔點(diǎn)163℃(分解)。質(zhì)譜[PBMS w/C.I.(NH3)]m/Z 390(m＋H2)，(m＋NH4).1H NMR(CD3OD)δ7.73(d，J＝8.9Hz，2H)，7.31-737(m，5H)，7.04(d，8.9Hz，2HO，4.89(s，H2O)，4.34(d，J＝5.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.74-3.63(m，2H)，3.31(bs，CD3OD)，2.99-2.90(m，1H)，2.58-2.52(m，1H)，1.94-1.88(m，1H)，1.67-160(m，2H)。
實(shí)施例4(+)-N-羥基-1-(4-甲氧基苯磺?；?-2-哌嗪甲酰胺鹽酸鹽(a)向(±)-4-芐氧羰基-2-哌嗪羧酸(1.90g，7.2mmol)的二噁烷-水(10ml，約1∶1)溶液中加入1N氫氧化鈉溶液(15ml，15mmol)，接著加入4-甲氧基苯磺酰氯。將溶液攪拌1小時(shí)，用鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。用硅膠色譜(用2∶1乙酸乙酯-己烷與1％乙酸洗脫)純化粗產(chǎn)物得到(±)-1-(4-甲氧基苯磺酰胺)-4-芐氧羰基-2-哌嗪羧酸。
(b)向(±)-1-(4-甲氧基苯磺?；?-4-芐氧羰基-2-哌嗪羧酸(100mg，0.23mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入O-叔丁基鹽酸羥胺(35mg，0.28mmol)，二甲氨基吡啶(37mg，0.30mmol)和二環(huán)己基碳化二亞胺(57mg，0.28mmol)。攪拌過(guò)夜后，用己烷稀釋反應(yīng)物并濾出固體沉淀。濃縮溶液并用硅膠色譜(用2∶1乙酸乙酯-己烷與1％乙酸洗脫)純化粗產(chǎn)物得到(±)-N-(叔丁氧基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-芐氧羰基-2-哌嗪甲酰胺。
(c)向(±)-N-(叔丁氧基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-芐氧羰基-2-哌嗪甲酰胺(68mg，0.134mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入10％鈀-碳(7mg)。將燒瓶抽空并用氫氣再充氣(重復(fù)二次)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，同時(shí)用CelieTM過(guò)濾并濃縮。產(chǎn)物(±)-N-(叔丁氧基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-哌嗪甲酰胺用于下步而不需進(jìn)一步純化。
(d)向(±)-N-(叔丁氧基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-哌嗪甲酰胺(30mg)的二氯甲烷溶液中加入1滴乙醇。將溶液冷卻至-10℃并鼓泡氯化氫氣體5分鐘。然后密封反應(yīng)器并攪拌24小時(shí)，同時(shí)蒸發(fā)使體積減至1/3，過(guò)濾沉淀并干燥(真空)得到(±)-N-羥基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-哌嗪甲酰胺鹽酸鹽為白色固體。熔點(diǎn)167℃(分解)。質(zhì)譜(熱噴)m/Z 343(m＋1 100％).1H NMR(CD3OD，250MHz，ppm)δ7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.07(d，J＝8.9Hz，2H)，3.87(bs，H2O)，4.19(d，J＝3.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.58(bd，J＝6.2Hz，1H)，3.42(bd，J＝6.1Hz，1H)，3.30(bs，CD3OD)，3.16(d，J＝13.5Hz，1H)，2.87(bd，J＝13.3Hz，1H)，2.69(dd，J＝13.3，3.0Hz 1H)，2.51(dt，J＝12.5，3.8Hz，1H)。
實(shí)施例5N-羥基-1-(4-甲氧基苯磺?；?-5-氧代-哌嗪-2-甲酰胺(a)在0℃向(±)-芐氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基丙酸酯(2.8g，7.9mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入溶解在二噁烷(25ml)中的鹽酸(g)溶液。將溶液在0℃攪拌4小時(shí)然后濃縮。將粗產(chǎn)物3-芐氧羰基氨基-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽用于下步而無(wú)需進(jìn)一步純化。
(b)將3-芐氧羰基氨基-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽經(jīng)過(guò)實(shí)施例1a所述條件。用硅膠色譜(用1∶1己烷-乙酸乙酯洗脫)純化粗產(chǎn)物得到(±)-3-芐氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-丙酸甲酯。
(c)將(±)-3-芐氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)丙酸甲酯經(jīng)過(guò)實(shí)施例1所述條件。用硅膠色譜(用3∶2乙酸乙酯-己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物得到(±)-3-芐氧羰基氨基-2-[叔丁氧羰基甲基-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基]丙酸甲酯。
(d)將(±)-3-芐氨羰基氨基-2-[叔丁氧羰基甲基-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基]丙酸甲酯經(jīng)過(guò)實(shí)施例4C所述條件。將產(chǎn)物3-氨基-2-[叔丁氧羰基甲基-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基]丙酸甲酯用于下步而無(wú)需進(jìn)一步純化。
(e)在0℃向3-氨基-2-[叔丁氧羰基甲基-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基]丙酸甲酯(2.46g，6.1mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)。將上述溶液在0℃攪拌12小時(shí)然后濃縮。將粗產(chǎn)物3-氨基-2-[羧甲基-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基]丙酸甲酯三氟乙酸鹽用于下步而無(wú)需進(jìn)一步純化。
(f)向3-氨基-2-[羧甲基-(4-甲氧基苯磺?；?-氨基]丙酸甲酯三氟乙酸鹽(2.11g，6.1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.76g，9.2mmol)和三乙胺(3.4ml，24.4mmol)。將所得混合物攪拌過(guò)液，用乙酸乙酯稀釋并用1N鹽酸洗滌。干燥(硫酸鈉)有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮。用硅膠色譜(用乙酸乙酯洗脫)純化粗產(chǎn)物得到1-(4-甲氧基苯磺?；?-5-氧代-哌嗪-2-羧酸甲酯。
(g)在0℃向1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-氧代-哌嗪-2-羧酸甲酯(200mg，0.61mmol)的甲醇-四氫呋喃-水(5ml，約6∶2∶1)溶液中加入氫氧化鋰(64mg，1.53mmol)。將所得混合物攪拌30分鐘，用1N鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鈉)合并的萃取液，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物1-(4-甲氧基苯磺?；?-5-氧代-哌嗪-2-羧酸用于下步而無(wú)需進(jìn)一步純化。
(h)向1-(4-甲氧基苯磺?；?-5氧代-哌嗪-2-羧酸(166mg，0.53mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入鄰-芐基鹽酸羥胺(255mg，1.6mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(153mg，0.8mmol)和三乙胺(370μl，2.65mmol)。將所得混合物攪拌過(guò)夜，用乙酸乙酯稀釋并用1N鹽酸洗滌。干燥(硫酸鈉)有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮。用硅膠色譜(用5％甲醇的二氯甲烷洗脫)純化粗產(chǎn)物得到N-(芐氧基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-氧代-哌嗪-2-甲酰胺。
(i)將N-(芐氧基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-氧代-哌嗪-2-甲酰胺經(jīng)過(guò)實(shí)施例4c所述條件得到N-羥基-1-(4-甲氧基苯磺?；?-5-氧代-哌嗪-2-甲酰胺的白色固體。質(zhì)譜(熱噴)m/Z 343(m＋H，60％)，(m＋NH4，17％).1H NMR(CD3OD)，250MHz，ppmδ7.79(d，J＝8.9Hz，2H)，4.90(s，H2O)，4.47(dd，J＝5.0，3.2Hz，1H)，(4.03，s，2H)，3.88(s，3H)，3.47(dd，J＝13.4，3.2Hz，1H)，3.35-3.30(m，1H)，3.30(s，CD3OD)。
實(shí)施例6N-羥基-1-(4-甲氧基苯磺?；?-嗎啉-2-甲酰胺(a)將嗎啉-2-羧酸經(jīng)過(guò)實(shí)施例4a所述條件得到1-(4-甲氧基苯磺?；?-嗎啉-2-羧酸。
(b)將1-(4-甲氧基苯磺?；?-嗎啉-2-羧酸經(jīng)過(guò)實(shí)施例5h所述條件得到N-芐氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-嗎啉-2-甲酰胺。
(C)將N-芐氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-嗎啉-2-甲酰胺經(jīng)過(guò)實(shí)施例4c所述條件得到N-羥基-1-(4-甲氧基苯磺?；?-嗎啉-2-甲酰胺為白色泡沫。質(zhì)譜(熱噴)m/Z 343(m＋H，100％)，[a]D+57°(C＝0.60，CHCl3.1H NMR(CDCL3，250MHz，ppm)δ7.78(bd，J＝8.0Hz，2H)，7.38(bs，1H)，7.01(bd，J＝8.0Hz，2H)，(4.34(bs，J＝2H)，3.87(s，3H)，3.85-3.30(m，3H)，3.30-3.15(m，2H)。
權(quán)利要求
1.下式化合物 或其藥用可接受的鹽，其中不連續(xù)鏈代表任意的雙鍵；X為碳、氧或硫；Y為碳、氧、硫、亞砜、砜或氮；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9選自氫，(C1-C6)烷基，該(C1-C6)烷基可任意被(C1-C6)烷氨基，(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳氨基，(C6-C10)芳硫基，(C6-C10)芳氧基，(C5-C9)雜芳氨基，(C5-C9)雜芳硫基，(C5-C9)雜芳氧基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C3-C6)環(huán)烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(羥基亞甲基)，哌嗪基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰硫基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷基亞磺?；?C6-C10)芳基亞磺?；?，(C1-C6)烷基磺?；?，(C6-C10)芳基磺?；?，氨基，(C1-C6)烷氨基或((C1-C6)烷氨基)2取代；(C2-C6)鏈烯基，(C6-C10)芳基(C2-C6)鏈烯基，(C5-C9)雜芳基(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基，(C6-C10)芳基(C2-C6)炔基，(C5-C9)雜芳基(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氨基，(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，(C1-C6)烷基(二氟亞甲基)，(C1-C3)烷基(二氟亞甲基)(C1-C3)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳氨基，(C6-C10)芳硫基，(C6-C10)芳氧基，(C5-C9)雜芳氨基，(C5-C9)雜芳硫基，(C5-C9)雜芳氧基，(C3-C6)環(huán)烷基，(C1-C6)烷基(羥基亞甲基)，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰硫基，(C1-C6)酰氧基，R13(C1-C6)烷基，其中R13為(C1-C6)?；哙夯?C6-C10)芳基哌嗪基，(C5-C9)雜芳基哌嗪基，(C1-C6)烷基哌嗪基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪基，嗎啉代，硫代碼啉代，哌啶子基，吡咯烷子基(pyrrolidino)，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基哌啶基，(C5-C9)雜芳基哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基哌啶基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基哌啶基(C1-C6)烷基或(C1-C6)?；哙せ换蛳率交鶊F(tuán) 其中n為0-6；Z為羥基，(C1-C6)烷氧基或NR14R15，其中R14和R15分別獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，該(C1-C6)烷基可任意被(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)雜芳基哌啶基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基或(C3-C6)環(huán)烷基取代；哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基哌啶基，(C5-C9)雜芳基哌啶基，(C1-C6)酰基哌啶基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C3-C6)環(huán)烷基，R16(C2-C6)烷基，(C1-C5)烷基(CHR16)(C1-C6)烷基，其中R16為羥基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氧基，哌嗪基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷硫基，(C6-C10)芳硫基，(C1-C6)烷基亞磺酰基，(C6-C10)芳基亞磺?；?C1-C6)烷基次硫?；?sulfoxyl)，(C6-C10)芳基次硫酰基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)酰基哌嗪基，(C1-C6)烷基哌嗪基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪基，嗎啉代，硫代碼啉代，哌啶子基或吡咯烷子基；R17(C1-C6)烷基，(C1-C5)烷基(CHR17)(C1-C6)烷基，其中R17為哌啶基或(C1-C6)烷基哌啶基；及CH(R18)COR19，其中R18為氫，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳硫基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基亞磺?；?C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺?；?C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基，R20R21NCO(C1-C6)烷基或R20OCO(C1-C6)烷基，其中R20和R21分別獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基及(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；和R19為R22O或R22R23N，其中R22和R23分別獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；或R14和R15，或R20和R21，或R22和R23一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫喹啉基(quinolinyl)、四氫異喹啉基、(C1-C6)?；哙夯?、(C1-C6)烷基哌嗪基、(C6-C10)芳基哌嗪基、(C5-C9)雜芳基哌嗪基或選自以下基團(tuán)的橋合二氮雜雙環(huán)烷基環(huán)。
其中r為1，2或3；m為1或2；P為0或1；及Q為氫、(C1-C3)烷基、(C1-C6)?；?C1-C6)烷氧基氨基甲酰基；或R1和R2，或R3和R4，或R5和R6一起形成羰基；或R1和R2，或R3和R4，或R5和R6，或R7和R8可以一起形成一(C3-C6)環(huán)烷基、氧雜環(huán)己基、硫代環(huán)己基、2，3-二氫化茚基或1，2，3，4-四氫化萘基環(huán)或一下式基團(tuán) 其中R24為氫、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基磺?；缓虯r為(C6-C10)芳基或(C5-C9)雜芳基，其中每個(gè)可任意被(C1-C6)烷基，一個(gè)或兩個(gè)(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基或(C5-C9)雜芳氧基取代；條件是當(dāng)R8不是氫時(shí)，R7不是氫；條件是當(dāng)R5不是氫時(shí)，R6不是氫；條件是當(dāng)R4不是氫時(shí)，R3不是氫；條件是當(dāng)R1不是氫時(shí)，R2不是氫；條件是當(dāng)R1、R2和R9是含有雜原子的取代基時(shí)，雜原子不能直接連結(jié)在2-或6-位；條件是當(dāng)X是氮時(shí)，R4不存在；條件是當(dāng)X是氧、硫、亞砜、砜或氮而且R1、R2、R5和R6中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)為含有雜原子的取代基時(shí)，雜原子不能直接連結(jié)在4-或6-位；條件是當(dāng)Y為氧、硫、亞砜、砜或氮而且R3、R4、R7和R8中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)各自為含有雜原子的取代基時(shí)，雜原子不能直接連結(jié)在3-或5-位；條件是當(dāng)X為氧、硫、亞砜或砜時(shí)，R3和R4不存在；條件是當(dāng)Y為氮時(shí)，R4不存在；條件是當(dāng)Y為氧、硫、亞砜或砜時(shí)，R5和R6不存在；條件是當(dāng)Y為氮時(shí)，R6不存在；條件是當(dāng)不連續(xù)鏈代表雙鍵時(shí)，R4和R6不存在；條件是當(dāng)不連續(xù)鏈代表雙鍵時(shí)R3和R5各自為含雜原子取代基，雜原子不能直接連結(jié)在位置X和Y上；條件是當(dāng)X或Y位均為氧、硫、亞砜、砜或氮時(shí)，另一個(gè)X或Y為碳；條件是當(dāng)X或Y定義為雜原子時(shí)，不連續(xù)鏈不代表雙鍵；條件是當(dāng)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9均定義為氫或(C1，-C6)烷基，X或Y均為氧、硫、亞砜、砜或氮，或不連續(xù)鏈代表雙鍵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為氧、氮或硫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為4-甲氧基苯基或苯氧基苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R8為(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C5)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基，羧酸或羧酸(C1-C6)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2，R3、R6、R7和R9為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為碳，Ar為4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基及R8為(C1-C10)芳基炔基或(C5-C9)雜芳基炔基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為氧，Ar為4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基及R8為(C6-C10)芳基炔基或(C5-C9)雜芳基炔基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為碳，Ar為4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基及R8為羧酸或羧酸(C1-C6)烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為氧，Ar為4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基及R8為羧酸或羧酸(C1-C6)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為碳，Ar為4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基及R5為(C6-C10)芳基炔基或(C5-C9)雜芳基炔基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為氧，Ar為4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基及R5為(C6-C10)芳基炔基或(C5-C9)雜芳基炔基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為碳，Ar為4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基及R5為羧酸或羧酸(C1-C6)烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為氧，Ar為4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基及R5為羧酸或羧酸(C1-C6)烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為碳，Ar為4-甲氧基苯基或苯氧基苯基及R5為(C1-C6)烷基氨基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為氧，Ar為4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基及R8為(C1-C6)烷基氨基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所說(shuō)化合物選自(2R，3S)-N-羥基-3-乙炔基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-哌啶-2-甲酰胺；(2R，3S)-N-羥基-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(5-甲氧基噻吩-2-基-乙炔基)-哌啶-2-甲酰胺；(2R，3R)-N-羥基-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(3-哌啶-3-基-丙-2-炔)-哌啶-2-甲酰胺；(2S，3R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯磺?；?-2-吡啶-3-基-嗎啉-3-甲酰胺；(2S，3R)-N-羥基-2-羥基氨基甲?；?4-(4-甲氧基苯磺酰基)-嗎啉-3-甲酰胺；(2R，3R)-N-羥基-2-羥基氨基甲酰基-4-(4-甲氧基苯磺?；?-哌啶-2-甲酰胺；(2R，3S)-N-羥基-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-苯基吡啶-2-基)-哌啶-2-甲酰胺；(2S，3R)-N-羥基-1-(4-甲氧基苯磺?；?-2-(4-苯基吡啶-2-基)-嗎啉-2-甲酰胺；(2R，3S)-N-羥基-3-(2-氯-4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-哌啶-2-甲酰胺；和(2S，3R)-N-羥基-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯磺?；?-哌啶-3-甲酰胺。
17.一種藥物組合物，用于(a)治療哺乳動(dòng)物包括人的選自下述的疾病關(guān)節(jié)炎、癌癥、組織潰瘍、再狹窄、牙周疾病、表皮松解bullosa(大泡)、鞏膜炎和其它以基質(zhì)金屬蛋白酶活性為特征的疾病，艾滋病、膿毒病、敗血癥休克以及其它涉及腫瘤壞死因子(TNF)的產(chǎn)生的疾病或(b)抑制哺乳動(dòng)物包括人的基質(zhì)金屬蛋白酶或腫瘤壞死因子(TNF)的產(chǎn)生，包括治療或抑制有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽和藥用可接受的載體。
18.一種抑制哺乳動(dòng)物包括人的(a)基質(zhì)金屬蛋白酶或(b)腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的方法，包括給藥予所述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽。
19.一種治療哺乳動(dòng)物包括人的選自下述疾病的方法，關(guān)節(jié)炎、癌癥、組織潰瘍、再狹窄、牙周疾病、表皮松解大泡、鞏膜炎和其它以基質(zhì)金屬蛋白酶活性為特征的疾病，艾滋病、膿毒病、敗血癥休克以及其它涉及腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的疾病，包括給藥予所述哺乳動(dòng)物治療這些疾病有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽。
全文摘要
下式化合物，其中R
文檔編號(hào)C07D417/00GK1140165SQ96104999
公開日1997年1月15日 申請(qǐng)日期1996年4月19日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月20日
發(fā)明者安東尼·D·皮斯科皮奧, 詹姆斯·P·里佐 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司