專利名稱：新的喹唑啉化合物和含所述化合物作為活性成分的抗腫瘤劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的喹唑啉化合物和含所述化合物作為活性成分的抗腫瘤劑。更具體地說，本發(fā)明涉及式(I)喹唑啉化合物或其可藥用酸加成鹽 其中Z表示基團(tuán) (其中X表示亞甲基(CH2)，羥基次甲基(CH-OH)，甲氧基次甲基(CH-OCH3)或氧原子，和n是1-3的整數(shù))，或表示基團(tuán) (其中，A表示氫原子或甲基，和B表示羥基甲基，或具有1或2個羥基取代基的乙基，或表示具有2或3個羥基取代基的丙基)，和涉及含所述化合物作為活性成分的抗腫瘤劑。
迄今為止對抗腫瘤劑的研究主要是考慮直接進(jìn)攻腫瘤細(xì)胞，但是發(fā)現(xiàn)抗腫瘤劑不僅損害腫瘤細(xì)胞，也破壞正常細(xì)胞的生長，因此這樣的抗腫瘤劑具有不利的缺點(diǎn)，即嚴(yán)重的副作用如對骨髓的毒性。
美國專利4,877,790公開了2-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-4-[(1-戊基)氧基]喹唑啉或其可藥用酸加成鹽，其制備方法，并且也公開了用于老年性癡呆作為大腦功能障礙治療劑的用途。本申請人發(fā)現(xiàn)和報(bào)道了所述的2-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-4-[(1-戊基)氧基]喹唑啉的單富馬酸鹽(化合物No.5666)可以用于治療實(shí)體腫瘤[參見CancerChemotherapeutic Agents，P447，Medical Research Inc.，Japan，1993年2月20日出版)本申請人研究發(fā)現(xiàn)了一種具有優(yōu)異抗腫瘤活性的新化合物，它的作用機(jī)理不同于已知化合物直接進(jìn)攻腫瘤細(xì)胞的機(jī)理。由于注意到進(jìn)入腫瘤組織的血流是實(shí)體腫瘤的生長所必須的這一事實(shí)，本申請人集中研究了可以抑制血流進(jìn)入腫瘤組織的多種化合物，其中，對血流進(jìn)入腫瘤組織具有抑制活性的化合物的篩選是根據(jù)通過患腫瘤動物體的尾靜脈注射的染料是與血液一起被運(yùn)送到腫瘤組織這一事實(shí)，建立在對進(jìn)入腫瘤組織的染料積累(伊凡斯藍(lán))的抑制活性所確定的。在對小鼠實(shí)體腫瘤中染料積累的抑制活性的研究的基礎(chǔ)上(即colon26)，我們發(fā)現(xiàn)上述的化合物(No.5666)具有這樣的抑制活性，因而可以用作抗腫瘤劑。
但是本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)這一化合物表現(xiàn)出不利的溶血活性，因此進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)了其它具有所需的對染料積累的抑制活性，而又沒有任何溶血活性的新化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新的式(I)喹唑啉化合物及其可藥用的酸加成鹽可以滿足這些要求，并且具有優(yōu)異的抗腫瘤活性。
本發(fā)明的目的就是提供具有優(yōu)異的抗腫瘤活性的新的喹唑啉化合物及其可藥用的酸加成鹽。本發(fā)明的另一個目的是提供該喹唑啉化合物的制備方法。本發(fā)明還有一個目的是提供含所述喹唑啉化合物作為活性成分、可用于治療腫瘤的藥物組合物。本發(fā)明再一個目的是提供所述喹唑啉化合物治療多種腫瘤的用途。
本發(fā)明的喹唑啉化合物包括下式(I-A)和(I-B)的喹唑啉化合物和其可藥用酸加成鹽 其中X，n，A和B的定義如上。
本發(fā)明喹唑啉化合物包括基于喹唑啉核4-位取代基不對稱碳原子的立體異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體，本發(fā)明也包括這些立體異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體以及它們的可藥用酸加成鹽可藥用酸加成鹽包括與無機(jī)酸如鹽酸或硫酸形成的鹽，和與有機(jī)酸如乙酸，富馬酸，馬來酸，酒石酸或琥珀酸形成的鹽。
式(I-A)喹唑啉化合物及其鹽如鹽酸鹽，乙酸鹽或富馬酸鹽的合適的實(shí)例如下所列(1A)4-[反式-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(2A)4-[順式-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(3A)4-[(3-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；
(4A)4-[(1S，2S)-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(5A)4-[(1R，2R)-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(6A)4-[反式-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(7A)4-[順式-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(8A)4-[(3S，4S)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(9A)4-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(10A)4-[(t-2，t-3-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(11A)4-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(12A)4-[(c-3，c-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(13A)4-[(t-2，t-3，c-4-三羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(14A)4-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(15A)4-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(16A)4-[(1S，2S，3R，4R)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(17A)4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；在上述式(I-A)化合物中，優(yōu)選的是下述式(I-A)化合物及其可藥用的酸加成鹽，其中n是1或2，X表示亞甲基，羥基次甲基，甲氧基次甲基或氧原子。這些優(yōu)選化合物的實(shí)例是(11A)4-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2(1-哌嗪基)喹唑啉，(17A)4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉，(9A)4-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉，(8A)4-[(3S，4S)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉，以及它們的鹽如鹽酸鹽，乙酸鹽，富馬酸鹽，特別優(yōu)選是鹽酸鹽。
在式(I-B)化合物中，優(yōu)選的A基團(tuán)是氫原子，優(yōu)選的B基團(tuán)是具有2或3個羥基取代基的正丙基，更優(yōu)選的B基團(tuán)是具有2個羥基取代基的正丙基。式(I-B)喹唑啉化合物及其鹽如鹽酸鹽，乙酸鹽或富馬酸鹽的合適的實(shí)例如下所列(1B)4-[(2-羥基乙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(2B)4-[(RS)-(2，3-二羥基丙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(3B)4-[(2RS，3SR)-(3-羥基丁基-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(4B)4-[(2S，3S)-(3-羥基丁基-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(5B)4-[(2R，3R)-(3-羥基丁基-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(6B)4-[(2RS，3RS)-(2，3-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(7B)4-[(2S，3S)-(2，3-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(8B)4-[(2R，3R)-(2，3-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(9B)4-[(3S)-(3，4-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(10B)4-[(3R)-(3，4-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(11B)4-[(2RS，3SR)-(2，3，4-三羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(12B)4-[(2S，3S)-(2，3，4-三羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(13B)4-[(2R，3R)-(2，3，4-三羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(14B)4-[(2R)-(2，3-二羥基丙基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉。
在上述式(I-B)化合物中，優(yōu)選的是(10B)4-[(3R)-(3，4-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉，(6B)4-[(2RS，3RS)-(2，3-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉，(7B)4-[(2S，3S)-(2，3-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉，(8B)4-[(2R，3R)-(2，3-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉，以及它們的鹽如鹽酸鹽，乙酸鹽，富馬酸鹽，特別優(yōu)選是鹽酸鹽。
本發(fā)明喹唑啉化合物可以通過下述方法A-H中任何一種方法制備。[方法A]
在本發(fā)明喹唑啉化合物中，式(I-A)的喹唑啉化合物及其可藥用酸加成鹽可以通過下面反應(yīng)路線所示的方法A制備 其中R1是羥基保護(hù)基，X1是亞甲基、由保護(hù)基R1保護(hù)的羥基次甲基、甲氧基次甲基或氧原子，R2是哌嗪基的保護(hù)基，和n和X的定義如上。
如上面反應(yīng)路線所示，本發(fā)明式(I-A)喹唑啉化合物可以通過使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，使所得的產(chǎn)物與哌嗪反應(yīng)得到式(IV)化合物，從式(IV)化合物中除去保護(hù)基R1得到所需化合物(I-A)；或者，以保護(hù)基R2保護(hù)式(IV)化合物的哌嗪基得到式(V)化合物，除去式(V)化合物的保護(hù)基R1可以得到式(VI)化合物，然后除去式(VI)化合物的保護(hù)基R2可以得到所需式(I-A)化合物，如果需要，可通過常規(guī)的方法將其轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。
上述反應(yīng)中的保護(hù)基R1包括?；?例如乙?；?，苯甲?；?，取代的烷基(例如甲氧基甲基，芐氧基甲基，四氫吡喃基)，甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基)等。此外，當(dāng)有兩個相鄰的羥基被保護(hù)基R1保護(hù)時，這二個羥基也可通過亞異丙基縮酮、亞環(huán)己基縮酮、或亞芐基縮醛得到保護(hù)。
哌嗪基的保護(hù)基R2包括芐氧羰基，叔丁氧基羰基或2，2，2-三氯乙氧基羰基。
更具體的，上述方法A可如下進(jìn)行。
在1-1.5當(dāng)量叔丁醇鉀存在下，在惰性有機(jī)溶劑(例如二噁烷，四氫呋喃，或二甲基甲酰胺)中，在0-50℃使式(II)化合物與1-1.5當(dāng)量的式(III)化合物反應(yīng)30分鐘-24小時，略微純化后或者不需純化，使所得的反應(yīng)產(chǎn)物與哌嗪[相對化合物(II)而言為1-10當(dāng)量]反應(yīng)得到式(IV)化合物，采用常規(guī)的方法除去式(IV)化合物的R1保護(hù)基得到式(I-A)化合物。例如當(dāng)保護(hù)基R1是乙?；鶗r，在室溫至60℃溫度下，用2-10當(dāng)量碳酸鉀，碳酸鈉或氫氧化鈉的醇(例如甲醇或乙醇)溶液，或者于水和水溶性溶劑的混合溶劑(例如丙酮-水)中的溶液處理式(IV)化合物30分鐘至24小時，通過這一步驟可以除去R1保護(hù)基。當(dāng)R1是四氫吡喃基或亞異丙基保護(hù)基時，在室溫至100℃溫度下，用50-90％乙酸水溶液處理式(IV)化合物30分鐘-48小時，通過這一步驟可以除去R1保護(hù)基。
制備式(I-A)化合物的另一途徑是由式(IV)化合物，經(jīng)過式(V)化合物和式(VI)化合物制備，式(IV)化合物的哌嗪基首先通過常規(guī)方法由保護(hù)基R2保護(hù)得到式(V)化合物。例如當(dāng)保護(hù)基R2是芐氧羰基時，在1-5當(dāng)量叔胺(例如三乙胺)存在下，在惰性有機(jī)溶劑(例如甲苯，二惡烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，二氯乙烷)中，在0-30℃，使式(IV)化合物與1-2當(dāng)量氯代碳酸芐基酯反應(yīng)30分鐘-24小時得到化合物(V)(其中R2是芐氧羰基)。可以根據(jù)上述式(IV)化合物脫保護(hù)的同樣的方式除去式(V)化合物的羥基保護(hù)基，得到式(VI)化合物。最后通過常規(guī)方法除去式(VI)化合物哌嗪基的R2保護(hù)基得到式(I-A)化合物。例如當(dāng)式(VI)化合物的R2保護(hù)基是芐氧羰基時，在氫化催化劑存在下，在溶劑如低級醇(例如甲醇，乙醇)，乙酸，二惡烷，四氫呋喃或其混合物中，在室溫至溶劑的沸點(diǎn)的溫度下，在大氣壓或1-10atm下，使式(VI)化合物進(jìn)行氫化，通過這一步驟除去了保護(hù)基。氫化催化劑包括鈀/炭，氫氧化鈀/炭或氧化鉑。
可任選純化式(I-A)化合物以分離立體異構(gòu)體和/或光學(xué)活性異構(gòu)體，并且可以通過常規(guī)方法使其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。[方法B]在本發(fā)明喹唑啉化合物中，下述式(I-Aa)化合物或其可藥用酸加成鹽 其中X2表示亞甲基、甲氧基次甲基或氧原子，可以通過下面所示的反應(yīng)路線B制備 其中X2的定義如上。
如上面反應(yīng)路線所示，本發(fā)明式(I-Aa)喹唑啉化合物及其可藥用酸加成鹽可以通過使式(II)化合物與式(VII)化合物反應(yīng)，使所得的產(chǎn)物與哌嗪反應(yīng)得到所需式(I-Aa)化合物，如果需要，接著通過常規(guī)的方法將其轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。
更具體的，上述方法B可如下進(jìn)行。
在1-3當(dāng)量氫化鈉存在下，在惰性有機(jī)溶劑(例如二惡烷，四氫呋喃，或二甲基甲酰胺)中，在0-80℃使式(II)化合物與1-1.5當(dāng)量的式(VII)化合物反應(yīng)30分鐘-24小時，略微純化后或者不需純化，使所得的反應(yīng)產(chǎn)物與哌嗪[相對化合物(II)而言為1-10當(dāng)量]反應(yīng)得到式(I-Aa)化合物。
可任選純化式(I-Aa)化合物以分離立體異構(gòu)體和/或光學(xué)活性異構(gòu)體，并且可以通過常規(guī)方法使其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。[方法C]在本發(fā)明喹唑啉化合物中，下述式(I-Ab)喹唑啉化合物或其可藥用酸加成鹽 其中X3表示亞甲基、羥基次甲基或甲氧基次甲基，可以通過下面所示的反應(yīng)路線C制備 其中X3和R2的定義如上。
如上面反應(yīng)路線所示，本發(fā)明式(I-Ab)喹唑啉化合物及其可藥用酸加成鹽可以通過使式(II)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)，所得的產(chǎn)物與哌嗪反應(yīng)得到式(IX)化合物，并且采用保護(hù)基R2將式(IX)化合物的哌嗪基保護(hù)得到式(X)化合物，用四氧化鋨氧化所得的化合物得到式(XI)化合物，然后除去R2保護(hù)基得到所需的式(I-Ab)，如果需要，接著通過常規(guī)的方法將其轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。
哌嗪基的保護(hù)基R2如上述方法A，包括芐氧羰基，叔丁氧基羰基或2，2，2-三氯乙氧基羰基。
更具體的，上述方法C可如下進(jìn)行。
根據(jù)上述方法B中由式(II)化合物和式(VII)化合物制備式(I-Aa)化合物的同樣的方式，由(II)化合物和式(VIII)化合物可以得到式(IX)化合物，采用常規(guī)方法以保護(hù)基R2保護(hù)式(IX)化合物的哌嗪基得到式(X)化合物。例如，當(dāng)保護(hù)基R2是芐氧羰基時，根據(jù)上述方法A中將式(IV)化合物轉(zhuǎn)化為式(V)化合物步驟所述的同樣的方式，使式(IX)化合物的哌嗪基由芐氧羰基保護(hù)。
經(jīng)過上述反應(yīng)后，在1-2當(dāng)量4-甲基-嗎啉N-氧化物存在下，在混合溶劑如水-丙酮或水-叔丁醇中，在0-40℃用0.001-0.1當(dāng)量四氧化鋨氧化前面得到化合物(X)1-72小時，得到化合物(XI)。然后，根據(jù)上述方法A中式(VI)化合物轉(zhuǎn)化為式(I-A)化合物步驟的同樣的方式，使式(XI)化合物哌嗪基的R2保護(hù)基脫保護(hù)。
可任選純化式(I-Ab)化合物以分離立體異構(gòu)體和/或光學(xué)活性異構(gòu)體，并且可以通過常規(guī)方法使其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。[方法D]在本發(fā)明喹唑啉化合物中，下述式(I-Ac)喹唑啉化合物或其可藥用酸加成鹽 其中X4表示羥基次甲基或甲氧基次甲基，可以通過下面所示的反應(yīng)路線D制備 其中X4，R1和R2的定義如上。
如上面反應(yīng)路線所示，使式(II)化合物與式(XII)化合物反應(yīng)，所得的產(chǎn)物與哌嗪反應(yīng)得到式(XIII)化合物，并且式(XIII)化合物的哌嗪基采用保護(hù)基R2保護(hù)，得到式(XIV)化合物，然后除去式(XIV)的羥基保護(hù)基R1得到式(XV)化合物。使式(XV)化合物的羥基甲基化得到式(XVI)化合物。
用四氧化鋨氧化式(XV)化合物或式(XVI)化合物分別得到式(XVII)化合物或式(XVIII)化合物，然后除去式(XVII)化合物或式(XVIII)化合物的R2保護(hù)基進(jìn)一步，如果需要，采用常規(guī)方法將所得的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽，通過這一步驟可以制備所需的式(I-Ac)化合物或其可藥用酸加成鹽。
上述反應(yīng)中采用的羥基保護(hù)基R1包?；?例如乙?；?，苯甲?；?，取代的烷基(例如甲氧基甲基，芐氧基甲基，四氫吡喃基)，甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基)等。此外，哌嗪基的保護(hù)基R2包括如上述方法A，包括芐氧羰基，叔丁氧基羰基或2，2，2-三氯乙氧基羰基。
更具體的，上述方法D可如下進(jìn)行。
根據(jù)上述方法A中所述由式(II)化合物和式(III)化合物制備式(IV)化合物步驟的同樣的方式。由(II)化合物和式(XII)化合物可以得到式(XIII)化合物，采用常規(guī)方法以保護(hù)基R2保護(hù)式(XIII)化合物的哌嗪基得到式(XIV)化合物。例如，當(dāng)保護(hù)基R2是芐氧羰基時，根據(jù)上述方法A中將式(IV)化合物轉(zhuǎn)化為式(V)化合物步驟所述的同樣的方式。使式(XIII)化合物的哌嗪基由芐氧羰基保護(hù)。采用常規(guī)方法除去式(XIV)化合物的R1保護(hù)基得到式(XV)化合物。例如當(dāng)式(XIV)化合物的R1保護(hù)基是乙酰基或四氫吡喃基時，根據(jù)上述方法A中將式(IV)化合物轉(zhuǎn)化為式(I-A)化合物的步驟所述的同樣的方式除去這一R1保護(hù)基。
在1-2當(dāng)量氫化鈉存在下，在惰性有機(jī)溶劑(例如二惡烷，四氫呋喃，二甲基甲酰胺)中，在0-50℃使前面得到化合物(XV)與1-3當(dāng)量的碘甲烷反應(yīng)30分鐘-24小時，得到化合物(XVI)。
之后，根據(jù)上述方法C中將式(X)化合物轉(zhuǎn)化為式(XI)化合物的的步驟所述的同樣的方式，用四氧化鋨氧化式(XV)化合物或式(XVI)化合物，分別得到式(XVII)化合物或式(XVIII)化合物。最后，根據(jù)上述方法A中將式(VI)化合物轉(zhuǎn)化為式(I-A)化合物的步驟所述的同樣的方式。除去式(XVII)化合物或式(XVIII)化合物的保護(hù)基R2。
可任選純化式(I-Ac)化合物以分離立體異構(gòu)體和/或光學(xué)活性異構(gòu)體，并且可以通過常規(guī)方法使其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。
在上述方法A-D中得到的本發(fā)明喹唑啉化合物(I-A)可以首先采用常規(guī)的氨基保護(hù)基(例如叔丁氧羰基)保護(hù)其中的哌嗪基而純化，純化產(chǎn)物，然后除去保護(hù)基(參見下面的實(shí)施例9)。
在方法A-D中所采用的起始式(II)化合物可以根據(jù)下面文獻(xiàn)中所述的方法制備J.Am Chem.Soc.，53，3867(1931)；以及環(huán)醇化合物(III)，(VII)，(VIII)和(XII)化合物可以通過下面文獻(xiàn)中所述的方法制備Tetrahedron Asymmetry，389(1991)；J.Org.Chem.，55，4265(1990)；Org.Syn.，59，169(1979)；Synthesis，876(1974)；J.Org.Chem.，53，1823(1988)；J.Chem.，Soc.，248(1959)；Tetrahedron，3155(1990)；J.Org.Chem.，38，4122(1973)；J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1298(1986)；Bull.Chem.Soc.Jpn.，63，1402(1990)；J.Am.Chem.Soc.，110，7426(1988)；Carbohydr.Res.，136，285(1985)；J.Chem.Soc.，4026(1952)；或通過這些方法的類似的方法制備(參見下面的參考實(shí)施例和實(shí)施例)。[方法E]在本發(fā)明喹唑啉化合物中，式(I-B)喹唑啉化合物及其可藥用酸加成鹽可以通過下面所示的反應(yīng)路線E制備 其中BR1表示B的羥基被保護(hù)基R1保護(hù)，R2表示哌嗪基的保護(hù)基，以及A和B的定義如上。
如上面反應(yīng)路線所示，本發(fā)明式(I-B)喹唑啉化合物可以通過使式(II)化合物與式(XIX)化合物反應(yīng)，所得的產(chǎn)物與哌嗪反應(yīng)得到式(XX)化合物，從式(XX)化合物中除去保護(hù)基R1得到所需化合物(I-B)，或者，以保護(hù)基R2保護(hù)式(XX)合物的哌嗪基得到式(XXI)化合物，除去式(XXI)化合物的保護(hù)基R1可以得到式(XXII)化合物，然后除去式(XXII)化合物的保護(hù)基R2可以得到所需式(I-B)化合物，如果需要，可通過常規(guī)的方法接著將其轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。
上述反應(yīng)中的保護(hù)基R1包括?；?例如乙?；?，苯甲?；?，取代的烷基(例如甲氧基甲基，芐氧基甲基，四氫吡喃基)，甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基)等。此外，當(dāng)有兩個相鄰的羥基被保護(hù)基R1保護(hù)時，這二個羥基也可通過亞異丙基縮酮，亞環(huán)己基縮酮，或亞芐基縮醛得到保護(hù)。
哌嗪基的保護(hù)基R2包括芐氧羰基，叔丁氧基羰基或2，2，2-三氯乙氧基羰基。
更具體的，上述方法E可如下進(jìn)行。
在1-1.5當(dāng)量叔丁醇鉀存在下，在惰性有機(jī)溶劑(例如二惡烷，四氫呋喃，或二甲基甲酰胺)中，在0-50℃使式(II)化合物與1-1.5當(dāng)量的式(XIX)化合物反應(yīng)30分鐘-24小時，略微純化后或者不需純化，使所得的反應(yīng)產(chǎn)物與哌嗪[相對化合物(II)而言為1-10當(dāng)量]反應(yīng)得到式(XX)化合物，采用常規(guī)的方法除去式(XX)化合物的R1保護(hù)基得到式(I-B)化合物。例如當(dāng)保護(hù)基R1是乙酰基時，在室溫至80℃溫度下，用2-10當(dāng)量碳酸鉀，碳酸鈉或氫氧化鈉的醇(例如甲醇或乙醇)溶液，或者于水和水溶性溶劑的混合溶劑(例如丙酮-水)中的溶液處理式(XX)化合物30分鐘至24小時，通過這一步驟可以除去R1保護(hù)基。當(dāng)式(XX)化合物的R1保護(hù)基是四氫吡喃基或亞異丙基保護(hù)基時，在室溫至100℃溫度下，用50-90％乙酸水溶液處理式(XX)化合物30分鐘-48小時，通過這一步驟可以除去式R1保護(hù)基。
制備式(I-B)化合物的另一途徑是由式(XX)化合物，經(jīng)過式(XXI)化合物和式(XXII)化合物制備，式(XX)化合物的哌嗪基首先通過常規(guī)方法由保護(hù)基R2保護(hù)得到式(XXI)化合物。例如當(dāng)保護(hù)基R2是芐氧羰基時，在1-5當(dāng)量叔胺(例如三乙胺)存在下，在惰性有機(jī)溶劑(例如甲苯，二惡烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷)中，在0-30℃，使式(XX)化合物與1-2當(dāng)量氯代碳酸芐基酯反應(yīng)30分鐘-24小時，得到化合物(XXI)(其中R2是芐氧羰基)。可以根據(jù)上述式(XX)化合物的羥基脫保護(hù)的同樣的方式除去式(XXI)化合物的羥基保護(hù)基，得到式(XXII)化合物。最后通過常規(guī)方法除去式(XXII)化合物哌嗪基的R2保護(hù)基得到所需式(I-B)化合物。例如當(dāng)式(XXII)化合物的R2保護(hù)基是芐氧羰基時，在氫化催化劑存在下，在溶劑如低級醇(例如甲醇，乙醇)，乙酸，二惡烷，四氫呋喃或其混合物中，在室溫至溶劑的沸點(diǎn)的溫度下，在大氣壓或1-10atm下，使式(XXII)化合物進(jìn)行氫。通過這一步驟除去了保護(hù)基。氫化催化劑包括鈀/炭，氫氧化鈀/炭或氧化鉑。
可任選純化式(I-B)化合物以分離立體異構(gòu)體和/或光學(xué)活性異構(gòu)體，并且可以通過常規(guī)方法使其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。[方法F]在本發(fā)明喹唑啉化合物中，下述式(I-Ba)喹唑啉化合物及其可藥用酸加成鹽 其中Aa表示氫原子，Ba表示1，2，3-三羥基丙基，可以根據(jù)類似于反應(yīng)路線E的方法制備也就是說，式(I-Ba)喹唑啉化合物及其可藥用酸加成鹽可以在在1-1.5當(dāng)量氫化鈉存在下，在惰性有機(jī)溶劑(例如二惡烷，四氫呋喃，或二甲基甲酰胺)中，在0-50℃使式(II)化合物與1-1.5當(dāng)量蘇糖醇[HOCH2[CH(OH)]2CH2OH]反應(yīng)30分鐘-24小時制備，蘇糖醇中的2-和3-位的兩個羥基可以被亞異丙基縮酮，亞環(huán)己基縮酮或亞芐基縮醛保護(hù)。略微純化后或者不需純化，使所得的反應(yīng)產(chǎn)物與哌嗪[相對化合物(II)而言為1-10當(dāng)量]反應(yīng)，然后采用方法E中所述的同樣的方法除去所得的產(chǎn)物中的保護(hù)基。
根據(jù)類似于上述方法E由化合物(XX)經(jīng)過化合物(XXI)和化合物(XXIII)轉(zhuǎn)化為化合物(I-B)的步驟，也可以制備化合物(I-Ba)(參見下面實(shí)施例62和64)。
可任選純化式(I-Ba)化合物以分離立體異構(gòu)體和/或光學(xué)活性異構(gòu)體，并且可以通過常規(guī)方法使其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。[方法G]在本發(fā)明喹唑啉化合物中，下述式(I-Bb)喹唑啉化合物及其可藥用酸加成鹽 其中Bb表示含有2個羥基取代基的乙基，或含有2或3個羥基取代基的正丙基，和A的定義如上，可以通過下面所示的反應(yīng)路線G制備 其中C表示乙烯基、1-丙烯基、3-羥基-1-丙烯基或烯丙基，和A，Bb和R2的定義如上。
如上面反應(yīng)路線所示，本發(fā)明式(I-Bb)喹唑啉化合物及其可藥用酸加成鹽可以通過使式(II)化合物與式(XXIII)化合物反應(yīng)，所得的產(chǎn)物與哌嗪反應(yīng)得到式(XXIV)化合物，以保護(hù)基R2保護(hù)式(XXIV)化合物中的哌嗪基得到式(XXV)化合物，用氧化劑如四氧化鋨氧化式(XXV)化合物得到式(XXVI)化合物，然后除去式(XXVI)化合物的保護(hù)基R2得到所需式(I-Bb)化合物，或者，如果需要，接著可通過常規(guī)的方法將其轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。
哌嗪基的保護(hù)基R2如前面方法E，包括芐氧羰基，叔丁氧基羰基或2，2，2-三氯乙氧基羰基。
更具體的，上述方法G可如下進(jìn)行。
在1-3當(dāng)量氫化鈉或1-1.5當(dāng)量叔丁醇鉀存在下，在惰性有機(jī)溶劑(例如二惡烷，四氫呋喃，或二甲基甲酰胺)中，在0-80℃使式(II)化合物與1-1.5當(dāng)量的式(XXIII)化合物反應(yīng)30分鐘-24小時，略微純化后或者不需純化，使所得的反應(yīng)產(chǎn)物與哌嗪[相對化合物(II)而言為1-10當(dāng)量]反應(yīng)得到式(XXIV)化合物，然后采用常規(guī)的方法用R2保護(hù)基保護(hù)式(XXIV)化合物的的哌嗪基得到式(XXV)化合物。例如當(dāng)保護(hù)基R2是芐氧羰基時，根據(jù)前面方法E中所述的將式(XX)化合物轉(zhuǎn)化為式(XXI)化合物的同樣的方式，用芐氧羰基保護(hù)式(XXIV)化合物的哌嗪基。
經(jīng)過上述反應(yīng)后，在1-2當(dāng)量4-甲基-嗎啉N-氧化物存在下，在0-40℃用0.001-0.1當(dāng)量四氧化鋨氧化化合物(XXV)1-72小時得到化合物(XXVI)。或者，在混合溶劑如水-丙酮或水-叔丁醇中，和如果需要，可在1-1.5當(dāng)量的甲磺酰胺存在下，用1-3當(dāng)量的不對稱鋨氧化劑(例如AD-mix-α或β)[參見Chem.Rev.，94，2483(1994)]，在-10-20℃氧化化合物(XXV)10-96小時得到化合物(XXVI)。最后，根據(jù)上述方法E中式(XXII)化合物轉(zhuǎn)化為式(I-B)化合物步驟的同樣的方式，使式(XXVI)化合物哌嗪基的R2保護(hù)基脫保護(hù)。
可任選純化式(I-Ba)化合物以分離立體異構(gòu)體和/或光學(xué)活性異構(gòu)體，并且可以通過常規(guī)方法使其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。[方法H]在本發(fā)明喹唑啉化合物中，下述式(I-Bc)喹唑啉化合物及其可藥用酸加成鹽 其中Bc表示羥甲基或1-羥基乙基，和A的定義如上，可以通過下面所示的反應(yīng)路線H制備 其中A和Bc的定義如上。
如上面反應(yīng)路線所示，通過使式(II)化合物與式(XXVII)化合物反應(yīng)，所得的產(chǎn)物與哌嗪反應(yīng)得到所需的(I-Bc)化合物，進(jìn)一步，如果需要，可通過常規(guī)的方法將其轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽，通過這一方法可以制備所需的(I-Bc)化合物或其可藥用酸加成鹽。
更具體的，上述方法H可如下進(jìn)行。
在1-3當(dāng)量氫化鈉的存在下，在惰性有機(jī)溶劑(例如二惡烷，四氫呋喃，或二甲基甲酰胺)中，在0-50℃使式(II)化合物與式(XXVII)化合物反應(yīng)30分鐘-24小時，略微純化后或者不需純化，使所得的反應(yīng)產(chǎn)物與哌嗪[相對化合物(II)而言為1-10當(dāng)量]反應(yīng)得到式(I-Bc)化合物。可任選純化式(I-Bc)化合物以分離立體異構(gòu)體和/或光學(xué)活性異構(gòu)體，并且可以通過常規(guī)方法使其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。
本發(fā)明的喹唑啉化合物可用作抗腫瘤劑，采用常規(guī)的藥劑形式通過口服或非腸道施用。
適合口服施用的制劑包括固體制劑如片劑，粒劑，粉劑，膠囊，和液體制劑如糖漿。這些制劑可以通過常規(guī)方法制備。固體制劑可以采用常規(guī)的藥物載體制備，這些載體如乳糖，淀粉，結(jié)晶纖維素，羧甲基纖維素鈣，滑石，硬脂酸鎂等。膠囊可通過將顆粒和粉末包入膠囊制備。糖漿可通過將喹唑啉化合物溶于或懸浮于含蔗糖，羧甲基纖維素等的水溶液中而制備。
適合非腸道施用的制劑包括注射液。注射液也可以通過常規(guī)方法制備，并可任選地與等滲劑合用(等滲劑如甘露糖醇，氯化鈉，葡萄糖，山梨糖醇，甘油，木糖醇，果糖，麥芽糖，甘露糖)，穩(wěn)定劑(例如亞硫酸鈉，清蛋白)，防腐劑(例如芐醇，對羥基苯甲酸甲酯)。
本發(fā)明喹唑啉化合物治療實(shí)體腫瘤如胃癌，結(jié)腸癌，胸癌是有效的，這種治療是通過抑制進(jìn)入腫瘤組織的血流實(shí)現(xiàn)的，而血流是實(shí)體腫瘤的生長所必須的。
喹唑啉化合物的劑量取決于病人疾病的嚴(yán)重程度，年齡和體表面積等，但通常是成人每天1-1000mg/m2(體表面積)，這一劑量可以通過口服或非腸道途徑一次或分成2或3次施用。
下面的試驗(yàn)說明了本發(fā)明化合物抑制血流進(jìn)入腫瘤組織的效果，而進(jìn)入實(shí)體腫瘤的血流是其生長所必須的(試驗(yàn)1)，抗腫瘤活性通過上述血流抑制效果(對移植入裸鼠的人體St-4胃癌的抗腫瘤活性)(試驗(yàn)2)來評估。而且本發(fā)明化合物未顯示出不需要的溶血活性(試驗(yàn)3)并且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用很小，即毒性低。
因此，含有本發(fā)明化合物的抗腫瘤劑是不同于已知的直接進(jìn)攻腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤劑的一種新型抗腫瘤劑。
試驗(yàn)1抗實(shí)體腫瘤組織中染料積累的抑制活性(抑制腫瘤血流)a)材料試驗(yàn)動物雄性BALB/c小鼠(重21-27kg，每組6只)腫瘤Colon26實(shí)體腫瘤試驗(yàn)化合物(1)4-[反式-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽(本發(fā)明化合物AA)；
(2)4-[順式-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽(本發(fā)明化合物AB)；(3)4-[(3-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽(本發(fā)明化合物AC)；(4)4-[(1S，2S)-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽(本發(fā)明化合物AD)；(5)4-[(1R，2R)-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽(本發(fā)明化合物AE)；(6)4-[反式-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽(本發(fā)明化合物AF)；(7)4-[順式-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽(本發(fā)明化合物AG)；(8)4-[(3S，4S)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽(本發(fā)明化合物AH)；(9)4-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽(本發(fā)明化合物AI)；(10)4-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2鹽酸鹽(本發(fā)明化合物AJ)；(11)4-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉鹽酸鹽(本發(fā)明化合物AK)(12)4-[(t-2，t-3-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽(本發(fā)明化合物AL)；(13)4-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單鹽酸鹽(本發(fā)明化合物AM)
(14)4-[(c-3，c-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單鹽酸鹽(本發(fā)明化合物AN)；(15)4-[(t-2，t-3，c-4三羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富馬酸鹽(本發(fā)明化合物AO)；(16)4-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富馬酸鹽(本發(fā)明化合物AP)；(17)4-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富馬酸鹽(本發(fā)明化合物AQ)；(18)4-[(1S，2S，3R，4R)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富馬酸鹽(本發(fā)明化合物AR)；(19)4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富馬酸鹽(本發(fā)明化合物AS)；(20)4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單鹽酸鹽(本發(fā)明化合物AT)；(21)4-[(2-羥基乙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉單乙酸鹽(本發(fā)明化合物BA)；(22)4-[(RS)-(2，3-二羥基乙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉單乙酸鹽(本發(fā)明化合物BB)；(23)4-[(2RS，3SR)-(3-羥基丁基-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉單乙酸鹽(本發(fā)明化合物BC)；(24)4-[(2S，3S)-(3-羥基丁基-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉單乙酸鹽(本發(fā)明化合物BD)；(25)4-[(2R，3R)-(3-羥基丁基-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉單乙酸鹽(本發(fā)明化合物BE)；
(26)4-[(2RS，3RS))-(2，3-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉(本發(fā)明化合物BF)；(27)4-[(2S，3S)-(2，3-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉單鹽酸鹽(本發(fā)明化合物BG)；(28)4-[2R，3R)-(2，3-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉單鹽酸鹽(本發(fā)明化合物BH)；(29)4-[(3S)-(3，4-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉單鹽酸鹽(本發(fā)明化合物BI)；(30)4-[(3R)-(3，4-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉單鹽酸鹽(本發(fā)明化合物BJ)；(31)4-[(2RS，3SR)-(2，3，4-三羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉(本發(fā)明化合物BK)；(32)4-[(2S，3S)-(2，3，4-三羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉單鹽酸鹽(本發(fā)明化合物BL)；(33)4-[(2R，3R)-(2，3，4-三羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉單鹽酸鹽(本發(fā)明化合物BM)；(34)4-[(2R)-(2，3-二羥基丙基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉(本發(fā)明化合物BN)；(35)2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-4-[(1-戊基)氧基]喹唑啉單富馬酸鹽(參考化合物No.5666)。
b)試驗(yàn)方法將Colon26實(shí)體腫瘤切成大小約1平方毫米。在37℃，用0.25％膠原酶溶液和0.02％脫氧核糖核酸酶溶液處理實(shí)體腫瘤片斷1.5小時，得到colon26實(shí)體腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞懸浮液。將所得的細(xì)胞懸浮液調(diào)節(jié)到3×106細(xì)胞/ml并將細(xì)胞懸浮液(100μl)皮下接種到雄性BLAB/c小鼠的右背部。移植10天后，測量腫瘤的長度，當(dāng)腫瘤的長度達(dá)到約10毫米時，將鼠隨機(jī)安排。給試驗(yàn)組小鼠靜脈注射10mg/kg或1.25mg/kg的試驗(yàn)化合物，試驗(yàn)化合物是以鹽水溶液的形式施用的(在試驗(yàn)化合物BF和BK的試驗(yàn)溶液中，進(jìn)一步加入等摩爾量的富馬酸，并且在試驗(yàn)化合物BN的試驗(yàn)溶液中，進(jìn)一步加入等摩爾量的鹽酸)。給對照組的小鼠只靜脈注射鹽水。
施用1小時后，通過小鼠尾靜脈靜脈注射3％伊凡斯藍(lán)鹽水溶液，注射體積是0.1ml/10g小鼠體重，5分鐘后，采用頸椎脫位法將小鼠殺死。
取出腫瘤后，給腫瘤稱重。為了提取伊凡斯藍(lán)，將腫瘤懸浮于0.5％硫酸鈉水溶液(1.5ml/1g腫瘤)和丙酮(3.5ml/1g腫瘤)中，然后將腫瘤切成小片。在室溫放置過夜后，在3,000rpm將懸浮液離心10分鐘以提取伊凡斯藍(lán)，并且在630nm處測定上清液的吸光度。
對實(shí)體腫瘤中染料積累的抑制活性的評估如下所述(+)試驗(yàn)組的平均吸光度明顯小于對照組的平均吸光度。
(-)在對照組和試驗(yàn)組之間平均吸光度沒有明顯的差異。
c)試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果在表1中列出。
表1
★)N.D.表示沒有測定。
如表1所示，本發(fā)明化合物可明顯抑制血流進(jìn)入腫瘤組織，而進(jìn)入腫瘤組織的血流是其生長所必須的，而且，本發(fā)明化合物的抑制活性與參考化合物(No.5666)類似或優(yōu)于參考化合物(No.5666)。
試驗(yàn)2
對于移植入裸鼠的人類St-4胃癌(實(shí)體腫瘤)的抗腫瘤活性a)材料試驗(yàn)動物雄性BALB/cA JCI-nu裸鼠(6周齡，每組6只小鼠)腫瘤St-4實(shí)體腫瘤(移植到裸鼠的人類胃癌)。
試驗(yàn)化合物(1)4-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單鹽酸鹽(本發(fā)明化合物AM)；(2)4-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽(本發(fā)明化合物AI)；(3)4-[(3R)-(3，4-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉單鹽酸鹽(本發(fā)明化合物BJ)；(4)2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-4-[(1-戊基)氧基]喹唑啉單富馬酸鹽(參考化合物No.5666)。
b)試驗(yàn)方法將St-4實(shí)體腫瘤切成3立方毫米大小，并用trockar將碎片皮下移植到裸鼠的背部一側(cè)。移植10天后，測量腫瘤的長度(L)和寬度(W)。通過L×W×W/2計(jì)算腫瘤的重量，當(dāng)腫瘤的重量達(dá)到100mg-300mg時，將鼠隨機(jī)安排。給試驗(yàn)組小鼠口服施用試驗(yàn)化合物，每天1次共40天。本發(fā)明試驗(yàn)化合物的施用量為30mg/kg或40mg/kg，以蒸餾水的溶液的形式施用，而No.5666化合物的施用量是30mg/kg或100mg/kg，以5％阿拉伯樹膠的懸浮液的形式施用。
施用試驗(yàn)化合物后，測量腫瘤的長度和寬度，然后計(jì)算腫瘤的重量。測量用試驗(yàn)化合物處理后腫瘤的重量與用試驗(yàn)化合物處理前腫瘤的重量的比值(即相對腫瘤重量)。至于對照組，也同樣測量相對腫瘤重量。
根據(jù)下文所述的同樣的方式評估抗腫瘤活性Ann.Clin.Lab.Sci.，8(1)，50(1978)。即計(jì)算試驗(yàn)組的相對腫瘤重量(T)與對照組的相對腫瘤重量(C)的比值[T/C(％)]，并且當(dāng)最小比值[Min.T/C(％)]小于42％時試驗(yàn)化合物被評為是“有效的”。
c)試驗(yàn)結(jié)果前面的試驗(yàn)結(jié)果在表2中列出。
表2
試驗(yàn)3溶血活性a)材料試驗(yàn)動物雄性Donryu鼠試驗(yàn)化合物同試驗(yàn)1
b)試驗(yàn)方法從雄性Donryu鼠腹部的大靜脈收集血液(約6ml或更多)，并裝入含有乙二胺四乙酸二鉀(10mg)的試管中。將這樣收集到的血液分成2ml的份，在3,000rpm離心5分鐘。除去上清液后，向其中加入150mM磷酸鹽緩沖液(PH7.4)(10ml)，并將混合物溫和混合。在3,000rpm離心混合物5分鐘，接著用同樣的上述磷酸鹽緩沖液洗滌。重復(fù)上述步驟2次。最后，向其中加入同樣的磷酸鹽緩沖液以制備試驗(yàn)用血細(xì)胞懸浮液。
按2mg/ml的化合物No.5666，和20mg/ml本發(fā)明試驗(yàn)化合物的濃度，將試驗(yàn)化合物溶于鹽水溶液中(至于試驗(yàn)化合物BF，BK和BN，將它們以20mg/ml的濃度溶于二甲亞砜中而不是溶于鹽水溶液中)。在即將進(jìn)行溶血試驗(yàn)前，用磷酸鹽緩沖液各自稀釋上述溶液，得到總體積2.7ml然后加到試驗(yàn)血細(xì)胞懸浮液(0.3ml)中，因此試驗(yàn)溶液共3.0ml，其中所含的試驗(yàn)化合物的最終濃度是20μg/ml(對No.5666而言)和200μg/ml(對本發(fā)明試驗(yàn)化合物而言)。立即將化合物溫和混合并在37℃孵育60分鐘。
孵育后，立即在3,000rpm離心混合物5分鐘，將上清液(各200μl)加到96孔微量培養(yǎng)板(底部是平面的免疫試驗(yàn)板)的孔中，用微量培養(yǎng)板讀數(shù)器(在波長550nm)測定吸光度(OD光密度)。
在陰性對照試驗(yàn)(自發(fā)溶血)中，在磷酸鹽緩沖液中只加入鹽水，而在陽性對照試驗(yàn)(完全溶血)中，加入蒸餾水(2.7ml)和試驗(yàn)血細(xì)胞懸浮液(0.3ml)的混合物。
根據(jù)下面的等式計(jì)算溶血率 在上面的等式中，“試驗(yàn)溶液”是指其中加入了試驗(yàn)化合物，“陰性對照”是指陰性對照溶液，和“陽性對照”是指陽性對照溶液。
c)試驗(yàn)結(jié)果參考化合物No.5666在濃度為20μg/ml時誘導(dǎo)溶血活性(溶血率38％)，但另一方面，本發(fā)明所有試驗(yàn)化合物AA-BN在濃度為200μg/ml時均未顯示任何溶血活性(溶血率0-3％)。
試驗(yàn)4急性毒性試驗(yàn)a)材料試驗(yàn)動物雄性ddY小鼠(5周齡，每組5只小鼠)試驗(yàn)化合物(1)4-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單鹽酸鹽(本發(fā)明化合物AM)；(2)4-[(3R)-(3，4-二羥基丁1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單鹽酸鹽(本發(fā)明化合物BJ)。
b)試驗(yàn)方法給雄性ddY小鼠靜脈注射試驗(yàn)化合物的鹽水溶液，或給它口服試驗(yàn)化合物的蒸餾水溶液。給藥1周后，計(jì)算死亡的小鼠的數(shù)目，并通過概率單位(probit)法計(jì)算LD50值。
c)試驗(yàn)結(jié)果上述試驗(yàn)的結(jié)果在表3中列出。
表3 本發(fā)明通過下述實(shí)施例和參考實(shí)施例說明，但并不限制本發(fā)明的范圍。
參考例14-芐氧基環(huán)戊-1-烯在攪拌和冰冷卻下，向環(huán)戊-3-烯-1-醇[參見J.Org.Chem.，32，4138(1967)](7.00g)和芐基溴(10.5ml)的二甲基甲酰胺(35ml)溶液中，逐步加入60％氫化鈉(在油中)(3.68g)，并在室溫下攪拌混合物1.5小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌6次。用無水硫酸鎂干燥這樣得到的乙酸乙酯溶液，減壓蒸發(fā)至干，并通過中壓液相柱色譜純化(洗脫劑正己烷，正己烷∶乙酸乙酯-50∶1，v/v)，得到4-芐氧基環(huán)戊-1-烯(11.22g)，為油狀物質(zhì)。
NMR(60MHz，CDCl3，δppm)2.4-2.7(4H，m)，4.29(1H，m)，4.46(2H，s)，5.65(2H，s)，7.26(5H，s)參考例2c-4-芐氧基環(huán)戊烷-r-1，c-2-二醇和t-4-芐氧基環(huán)戊烷-r-1，c-2-二醇在室溫下攪拌4-芐氧基環(huán)戊-1-烯(參見參考例1)(3.85g)，四氧化鋨的叔丁醇溶液(四氧化鋨106mg/叔丁醇8.3g)(1.10g)和4-甲基嗎啉N-氧化物(2.72g)于水(20ml)-丙酮(50ml)溶液中的混合物15小時，在減壓下從反應(yīng)混合物中蒸除丙酮，并向其中加入乙酸乙酯，用10％亞硫酸鈉水溶液和水洗滌。用無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯溶液并減壓發(fā)至干，通過中壓液相柱色譜純化殘留物(洗脫劑氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v)，得到c-4-芐氧基環(huán)戊烷-r-1，c-2-二醇(1.50g)，是從第一餾份中結(jié)晶得到，并進(jìn)一步得到t-4-芐氧基環(huán)戊烷-r-1，c-2-二醇(1.50g)，是從下一個餾份中結(jié)晶得到。c-4-芐氧基環(huán)戊烷-r-1，c-2-二醇NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.9-2.2(4H，m)，2.89(2H，br)，3.9-4.1(3H，m)，4.49(2H，s)，7.2-7.4(5H，m)t-4-芐氧基環(huán)戊烷-r-1，c-2-二醇NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.02(4H，m)，2.37(2H，br)，4.19(1H，m)，4.25(2H，br)，4.44(2H，s)，7.2-7.4(5H，m)參考例3r-1，c-2-二乙酰氧基-t-4-芐氧基環(huán)戊烷在攪拌和冰冷卻下，向t-4-芐氧基環(huán)戊烷-r-1，c-2-二醇(參見參考例2)(1.20g)的吡啶(6ml)溶液中加入乙酸酐(2.2ml),并在室溫?cái)嚢杷玫幕旌衔?8小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并用稀鹽酸和水洗滌混合物。用無水硫酸鎂干燥所得的乙酸乙酯溶液，減壓蒸發(fā)至干，得到r-1，c-2-二乙酰氧基-t-4-芐氧基環(huán)戊烷(1.83g)，為晶體。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.03(6H，s)，2.0-2.2(4H，m)，4.20(1H，m)，4.46(2H，s)，5.36(2H，m)，7.2-7.4(5H，m)參考例4t-3，t-4-二乙酰氧基環(huán)戊烷-r-1-醇向r-1，c-2-二乙酰氧基-t-4-芐氧基環(huán)戊烷(參見參考例3)(1.83g)的乙醇(40ml)溶液中加入10％鈀/炭(300mg)，并在氫氣氣氛和5atm.壓力下，于室溫?cái)嚢杌旌衔?小時。過濾反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濾液至干得到t-3，t-4-二乙酰氧基環(huán)戊烷-r-1-醇(1.13g)，為晶體。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.04(6H，s)，1.9-2.2(5H，m)，4.54(1H，m)，5.38(2H，m)參考例51，2-O-亞異丙基-c-4-芐氧基環(huán)戊烷-r-1，c-2-二醇向c-4-芐氧基環(huán)戊烷-r-1，c-2-二醇(參見參考例2)(10.45g)和2，2-二甲氧基丙烷(24.5ml)的無水二氯甲烷(144ml)溶液中，加入對甲基苯磺酸一水合物(25mg)，并在室溫?cái)嚢杌旌衔?.5小時。用氯仿稀釋反應(yīng)混合物，用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。用無水硫酸鎂干燥所得的溶液，并減壓蒸發(fā)至干得到1，2-O-亞異丙基-c-4-芐氧基環(huán)戊烷-r-1，c-2-二醇(11.28g)，為油狀物。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.30(3H，s)，1.47(3H，s)，1.7-1.9(2H，m)，2.1-2.3(2H，m)，4.00(1H，m)，4.50(2H，s)，4.67(2H，m)，7.2-7.4(5H，m)參考例61，2-O-亞異丙基-r-1，c-2，c-4-環(huán)戊烷三醇向1，2-O-亞異丙基-c-4-芐氧基環(huán)戊烷-r-1，c-2-二醇(參見參考例5)(11.00g)的乙醇(230ml)溶液中加入10％鈀/炭(1.73g)，并在氫氣氣氛和6atm.壓力下，于室溫?cái)嚢杌旌衔?4小時。過濾反應(yīng)混合物，減壓蒸發(fā)濾液至干得到1，2-O-亞異丙基-r-1，c-2，c-4-環(huán)戊烷三醇(6.63g)，為油狀物。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.33(3H，s)，1.51(3H，s)，1.7-1.9(2H，m)，2.1-2.3(2H，m)，2.61(1H，d，J＝9.5Hz)，4.2-4.3(1H，br)，4.75(2H，m)實(shí)施例14-[反式-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在攪拌和冰冷卻下，向反式-1，2-環(huán)戊烷二醇[由Aldrich Co.制備，參見J.Chem.Soc.，4026(1952)](5.39g)和2，4-二氯喹唑啉[參見J.Am.Chem.Soc.，53，3867(1931)](9.58g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，逐步加入60％氫化鈉(在油中)(2.49g)，并在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時又20分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌6次。用無水硫酸鎂干燥得到的乙酸乙酯溶液，減壓蒸發(fā)至干，并通過中壓液相柱色譜簡單純化殘留物(洗脫劑，氯仿)得到油狀物。將得到的油狀物溶于二噁烷(27m)中，并在70℃攪拌下將得到的混合物緩慢滴加入哌嗪(9.67g)的二噁烷(3ml)溶液中，并在同樣的溫度下攪拌混合物1小時又10分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將得到的溶液減壓蒸發(fā)至干，用丙酮洗滌殘留物，用丙酮將得到的晶體重結(jié)晶得到4-[反式-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(2.89g)，為晶體。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.6-2.4(6H，m)，2.95(4H，m)，3.86(4H，m)，4.32(1H，m)，5.3-5.4(1H，m)，7.12(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.5，8Hz)實(shí)施例24-[反式-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽在加熱下將4-[反式-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(參見實(shí)施例1)(2.70g)溶于丙酮(55ml)中，過濾所得的溶液，并向?yàn)V液中加入乙酸(0.52ml)，使混合物在室溫放置。通過過濾分離出沉淀的結(jié)晶得到4-[反式-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽(3.0g)，為晶體。
M.P.；約165℃(分解)
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)，1.5-2.1(5H，m)，1.88(3H，s)，2.1-2.3(1H，m)，2.80(4H，m)，3.79(4H，m)，4.23(1H，m)，5.28(1H，m)，5.0-5.5(3H，br)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.5，8Hz)C19H26N4O4的元素分析計(jì)算值(％)C，60.95；H，7.00；N，14.96實(shí)測值(％)C，60.76；H，6.95；N，14.85實(shí)施例34-[順式-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉將2，4-二氯喹唑啉(1.95g)和順式-環(huán)戊烷-1，2-二醇[由Aldrich Co.生產(chǎn)](1.0g)溶于二惡烷(20ml)中，并在水浴冷卻下向其中逐步加入60％氫化鈉(在油中)(0.39g)，在室溫?cái)嚢杷玫幕旌衔?小時。將反應(yīng)混合物加到冰水(100ml)中并用乙酸乙酯提取2次。用水洗滌提取液，用無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)至于。將所得的殘留物溶于二惡烷(20ml)中，并在70℃攪拌下將得到的混合物緩慢滴加入哌嗪(2.8g)的二惡烷(10ml)溶液中，并在同樣的溫度下攪拌混合物1小時。將反應(yīng)混合物傾入水中并用氯仿提取。用水洗滌提取液，用無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)至干。通過中壓液相柱色譜純化所得的殘留物(洗脫劑氯仿∶甲醇＝10∶1，v/v)，得到4-[順式-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.47g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.6-2.3(8H，m)，2.94(4H，m)，3.86(4H，m)，4.40(1H，m)，5.41(1H，m)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)
實(shí)施例44-[順式-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽將4-[順式-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(參見實(shí)施例3)(0.6g)溶于乙醇(10ml)中，并向其中加入乙酸(0.14g)，濾除不溶物質(zhì)，混合物減壓蒸發(fā)化合物至干。用丙酮將殘留物進(jìn)一步重結(jié)晶，得到4-[順式-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽(0.45g)，為晶體。
M.P.約138℃(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.5-2.2(6H，m)，1.88(3H，s)，2.83(4H，m)，3.79(4H，m)，4.25(1H，m)，5.28(1H，m)，5.5-6.5(3H，br)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，8.01(1H，dd，J＝1.5，8Hz)C19H26N4O4的元素分析計(jì)算值(％)C，60.95；H，7.00；N，14.96實(shí)測值(％)C，60.88；H，7.05；N，15.09實(shí)施例54-[(1S，2S)-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在攪拌和冰浴冷卻下，向(1S，2S)-環(huán)戊烷-1，2-二醇[由Fluka Co.制備，參見J.Org.Chem.，53，1823(1988)](1.00g)和2，4-二氯喹唑啉(1.85g)的二甲基甲酰胺(9ml)溶液中逐步加入60％氫化鈉(在油中)(409mg)，并在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時又20分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌5次。用無水硫酸鎂干燥得到的乙酸乙酯溶液，減壓蒸發(fā)至于，并通過中壓液相柱色譜簡單純化殘留物(洗脫劑，氯仿)得到油狀物。將得到的油狀物溶于二惡烷(8ml)中，并在70℃攪拌下將得到的混合物緩慢滴加入哌嗪(2.21g)的二惡烷(10ml)溶液中，在同樣的溫度下攪拌混合物40分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將得到的溶液減壓蒸發(fā)至于，并通過中壓液相柱色譜純化殘留物(洗脫劑，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)，得到4-[(1S，2S)-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.03g)，為晶體。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.6-24(6H，m)，2.95，(4H，m)，3.86(4H，m)，4.32(1H，m)，5.3-5.4(1H，m)，7.12(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.49(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.5，8Hz)實(shí)施例64-[(1S，2S)-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽在加熱下將4-[(1S，2S)-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(參見實(shí)施例5)(1.03g)溶于丙酮(35ml)中，過濾所得的溶液，并向?yàn)V液中加入乙酸(0.20ml)，使混合物在室溫放置。通過過濾分離出沉淀的結(jié)晶得到4-[(1S，2S)-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽(990mg)，為晶體。
M.P.約164℃(分解)
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.5-2.1(5H，m)，1.89(3H，s)，2.1-2.3(1H，m)，2.80(4H，m)，3.79(4H，m)，4.23(1H，m)，5.10(3H，br)，5.27(1H，m)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.5，8Hz)C19H26N4O4的元素分析計(jì)算值(％)C，60.95；H，7.00；N，14.96實(shí)測值(％)C，60.83；H，6.96；N，14.92實(shí)施例74-[(1R，2R)-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在攪拌和冰浴冷卻下，向(1R，2R)-環(huán)戊烷-1，2-二醇[由Fluka Co.生產(chǎn)](1.16g)和2，4-二氯喹唑啉(2.00g)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中逐步加入60％氫化鈉(在油中)(0.4g)，并在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時。將反應(yīng)混合物傾入水中并用乙酸乙酯提取2次，用水洗滌提取液，用無水硫酸鈉干燥并在減壓蒸發(fā)至干。通過中壓液相柱色譜簡單純化殘留物(洗脫劑，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v)得到油狀物。將得到的油狀物溶于二惡烷(20ml)中，并在70℃攪拌下將得到的混合物緩慢滴加入哌嗪(1.9g)的二惡烷(20ml)溶液中，在同樣的溫度下攪拌混合物1小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水中并用氯仿提取。用水洗滌提取液，用無水硫酸鈉干燥，并在減壓蒸發(fā)至干。通過中壓液相柱色譜純化所得的殘留物(洗脫劑，氯仿∶甲醇＝20∶1，5∶1，v/v)，得到4-[(1R，2R)-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.1g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.6-2.4(6H，m)，2.96(4H，m)，3.7-4.0(4H，m)，4.31(1H，m)，5.34(1H，m)，7.12(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.89(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)實(shí)施例84-[(1R，2R)-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽在加熱下將4-[(1R，2R)-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(參見實(shí)施例7)(1.1g)溶于丙酮(30ml)中，并向其中加入乙酸(0.23g)。通過過濾分離出沉淀的結(jié)晶并用丙酮重結(jié)晶得到4-[(1R，2R)-(2-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽(0.77g)。
M.P.約164℃(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.5-2.0(5H，m)，1.89(3H，s)，2.2-2.3(1H，m)，2.80(4H，m)，3.79(4H，m)，4.23(1H，m)，5.28(1H，m)，5.35(3H，br)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.5，8Hz)C19H26N4O4的元素分析計(jì)算值(％)C，60.95；H，7.00；N，14.96實(shí)測值(％)C，60.81；H，6.89；N，14.84實(shí)施例94-[(3-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉
(1)2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]喹唑啉將2，4-二氯喹唑啉(2.0g)和環(huán)戊烷-1，3-二醇[由Aldrich Co.生產(chǎn)](1.16g)溶于二甲基甲酰胺(40ml)中，并在水浴冷卻下向其中逐步加入60％氫化鈉(在油中)(0.40g)，使混合物接受一定程度的紫外光照射，并在室溫?cái)嚢杷玫幕旌衔?小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水中并用乙酸乙酯提取。用水洗滌提取液，用無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)至干。通過中壓液相柱色譜簡單純化殘留物(洗脫劑，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v)得到油狀物。將得到的油狀物溶于二惡烷(20ml)中，并在70℃攪拌下將得到的混合物緩慢滴加入哌嗪(2.3g)的二惡烷(20ml)溶液中，在70℃攪拌混合物1小時。將反應(yīng)混合物傾入水中并用氯仿提取。用水洗滌提取液，用無水硫酸鈉干燥，在減壓蒸發(fā)至干。將殘留物(1.8g)溶于氯仿(20ml)中并向其中加入碳酸二叔丁基酯(1.2g)，并在室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干。通過中壓液相柱色譜純化所得的殘留物(洗脫劑，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v)，得到2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]喹唑啉(0.95g)。
NMR(60MHz，CDCl3，δppm)1.5(9H，s)，1.7-2.7(6H，m)，2.9(1H，s)，3.6(4H，m)，3.9(4H，m)，4.6(1H，m)，5.7(1H，m)，6.9-8.0(4H，m)(2)4-[(3-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉將三氟乙酸(10ml)加到2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]喹唑啉(0.95g)中，并在室溫?cái)嚢杷玫幕旌衔?0分鐘。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，將所得的殘留物溶于乙酸乙酯中。先用碳酸氫鈉水溶液，然后用水洗滌所得的溶液，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)至干得到4-[(3-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(0.55g)。
NMR(250MHz，CDCl3，δppm)1.6-2.6(6H，m)，2.92(4H，m)，3.10(2H，br)，3.88(4H，m)，4.3-4.6(1H，m)，5.4-5.8(1H，m)，7.0-7.2(1H，m)，7.4-7.6(2H，m)，7.8-8.0(1H，m)實(shí)施例104-[(3-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽將4-[(3-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(參見實(shí)施例9)(0.55g)溶于丙酮(10ml)中，并向其中加入乙酸(0.11g)。減壓蒸發(fā)混合物至干，所得的殘留物用丙酮進(jìn)一步重結(jié)晶得到4-[(3-羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽(0.45g)。
M.P.146-148℃NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.5-2.5(6H，m)，1.89(3H，s)，2.80(4H，m)，3.77(4H，m)，4.1-4.4(1H，m)，5.4-5.7(1H，m)，4.0-5.5(3H，br)，7.16(1H，m)，7.38(1H，m)，7.62(1H，m)，7.83(1H，m)C19H26N4O4的元素分析計(jì)算值(％)C，60.95；H，7.00；N，14.96實(shí)測值(％)C，60.69；H，6.94；N，14.94
實(shí)施例114-[反式-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在攪拌和冰浴冷卻下，向反式-四氫呋喃-3，4-二醇[參見J.Chem.Soc.，248(1959)](2.15g)和2，4-二氯喹唑啉(3.42g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中逐步加入60％氫化鈉(在油中)(894mg)，并在室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用水洗滌5次。用無水硫酸鎂干燥所得的乙酸乙酯溶液并減壓蒸發(fā)至干，將殘留物溶于二惡烷(20ml)中，在60℃攪拌下將得到的混合物緩慢滴加入哌嗪(7.40g)的二惡烷(40ml)溶液中，并在同樣的溫度下攪拌所得的混合物1小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將所得的溶液減壓蒸發(fā)至干，通過中壓液相柱色譜純化所得的殘留物(洗脫劑，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)，用丙酮-二乙醚將所得的晶體重結(jié)晶得到4-[反式-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(553mg)，為晶體。
M.P.148-154℃NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)2.76(4H，m)，3.32(1H，br)，3.67(1H，dd，J＝2，9.5Hz)，3.75(4H，m)，3.85(1H，dd，J＝1.5，10.5Hz)，3.99(1H，ddd，J＝4.5，9.5Hz)，4.18(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，4.42(1H，m)，5.42(1H，m)，5.49(1H，br)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.83(1H，dd，J＝1.5，8Hz)C16H20N4O3的元素分析
計(jì)算值(％)C，60.75；H，6.37；N，17.71實(shí)測值(％)C，60.78；H，6.41；N，17.52實(shí)施例124-[反式-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽在加熱下，將4-[反式-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(參見實(shí)施例11)(200mg)溶于丙酮(20ml)中，過濾所得的溶液，濃縮濾液并向其中加入乙酸(50mg)，使混合物在室溫放置。通過過濾分離沉淀的結(jié)晶得到4-[反式-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽(171mg)。
M.P.約182℃(分解)NMR(300MHz，DMSC-d6，δppm)1.89(3H，s)，2.80(4H，m)，3.66(1H，dd，J＝2，9.5Hz)，3.78(4H，m)，3.86(1H，dd，J＝1.5，10.5Hz)，3.99(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，4.18(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，4.43(1H，m)，5.31(3H，br)，5.42(1H，m)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.5，8Hz)C18H24N4O5的元素分析計(jì)算值(％)C，57.44；H，6.43；N，14.88實(shí)測值(％)C，57.41；H，6.41；N，14.94實(shí)施例134-[反式-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單鹽酸鹽
向4-[反式-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽(參見實(shí)施例12)(150mg)的丙酮(10ml)溶液中加入2N Hcl-甲醇(0.26ml)，將混合物減壓蒸發(fā)至干，并用丙酮洗滌殘留物。用甲醇-丙酮將得到的結(jié)晶重結(jié)晶，得到4-[反式-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單鹽酸鹽(96mg)，為晶體。
M.P.240℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.18(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝2，9.5Hz)，3.88(1H，dd，J＝1.5，10.5Hz)，3.99(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，4.08(4H，m)，4.20(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，4.45(1H，br)，5.43(1H，m)，5.61(1H，d，J＝4Hz)，7.26(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，9.49(2H，br)元素分析C16H20N4O3·HCl計(jì)算值(％)C，54.47；H，6.00；N，15.88測定值(％)C，54.50；H，5.98；N，15.95實(shí)施例144-[順式-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉水冷卻下在2，4-二氯喹唑啉(1.0g)和1，4-脫水赤蘚醇(AldrichCo.制造)(0.52g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中逐漸加入60％氫化鈉(油中)(0.2g)，混合物在室溫?cái)嚢?小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到的殘余物溶于1，4-二惡烷(20ml)，在70℃，攪拌下把混合物緩慢加入哌嗪(2.2g)的二噁烷(20ml)溶液中，在同樣的溫度下攪拌混合物1小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用氯仿萃取，萃取液用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到的殘余物用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝20∶1，5∶1，v/v)，得到的結(jié)晶用乙醇重結(jié)晶得到4-[順式-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(0.31g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.14(2H，br)，2.93(4H，m)，3.83(4H，m)，3.90(1H，dd，J＝5，9.5Hz)，4.05(1H，dd，J＝5，10Hz)，4.10(1H，dd，J＝5.5，9.5Hz)，4.28(1H，dd，J＝6，10Hz)，4.63(1H，q，J＝5Hz)，5.54(1H，dt，J＝5，6Hz)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.50(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，dd，J＝1.5，8Hz)實(shí)施例154-[順式-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一乙酸酯將4-[順式-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(參見實(shí)施例14)(0.95g)溶于甲醇(20ml)，向其中加入乙酸(0.22g)，混合物減壓蒸發(fā)至干。得到的結(jié)晶用乙腈-甲醇重結(jié)晶得到4-[順式-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一乙酸酯晶體(0.8g)。
M.P.165-166℃NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.89(3H，s)，2.80(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝5，9Hz)，3.76(4H，m)，3.82(1H，dd，J＝5，9.5Hz)，3.96(1H，dd，J＝5.5，9Hz)，4.17(1H，dd，J＝6，9.5Hz)，4.48(1H，q，J＝5.5Hz)，5.0-6.0(3H，br)，5.49(1H，q，J＝5.5Hz)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，8.00(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C18H24N4O5計(jì)算值(％)C，57.44；H，6.43；N，14.88測定值(％)C，57.28；H，6.38；N，14.92實(shí)施例164-[(3S，4S)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷卻下在1，4-脫水-L-threitol[Aldrich Co.制造，參見J.Am.Chem.Soc.，74，5336，(1952)](7.34g)和2，4-二氯喹唑啉(5.00g)的二甲基甲酰胺(42ml)溶液中逐漸加入60％氫化鈉(油中)(1.92g)，同時進(jìn)行攪拌，混合物在室溫?cái)嚢?小時10分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌5次，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到的殘余物簡單用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿，(氯仿∶甲醇＝200∶1，v/v]得到油狀物。將該油狀物溶于二噁烷(35ml)，在50℃、攪拌下把此混合物緩慢滴加入哌嗪(9.61g)的二噁烷(70ml)溶液中，在同樣的溫度下攪拌混合物1.5小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，得到的溶液減壓蒸發(fā)至干，該殘余物用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)，得到4-[(3S，4S)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉晶體(2.47g)。
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)2.79(4H，m)，3.24(1H，br)，3.66(1H，dd，J＝2，9.5Hz)，3.77(4H，m)，3.85(1H，dd，J＝1.5，10.5Hz)，3.99(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，4.18(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，4.42(1H，br)，5.41(1H，m)，5.50(1H，br)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.5，8Hz)實(shí)施例174-[(3S，4S)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一乙酸酯使4-[(3S，4S)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(參見實(shí)施例16)(2.37g)在丙酮(100ml)中加熱溶解，過濾混合物，將濾液濃縮至大約60ml體積，向其中加入乙酸(495ml)，使混合物在室溫下靜置。過濾分離沉淀的結(jié)晶給出4-[(3S，4S)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一乙酸酯(2.37g)。
M.P.183℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.89(3H，s)，2.80(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝2，9.5Hz)，3.78(4H，m)，3.85(1H，dd，J＝1.5，10.5Hz)，3.99(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，4.18(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，4.42(1H，m)，5.42(1H，m)，5.96(3H，br)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C18H24N4O5計(jì)算值(％)C，57.44；H，6.43；N，14.88測定值(％)C，57.31；H，6.42；N，14.94實(shí)施例184-[(3S，4S)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物在4-[(3S，4S)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一乙酸酯(參見實(shí)施例17)(1.54g)的甲醇(44ml)溶液中加入2NHCl-甲醇(2.25ml)，混合物減壓蒸發(fā)至干。殘余物用丙酮洗滌，用甲醇-丙酮重結(jié)晶得到4-[(3S，4S)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物晶體(775mg)。
M.P.241℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.18(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝2，9.5Hz)，3.89(1H，dd，J＝1.5，10.5Hz)，3.99(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，4.07(4H，m)，4.20(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，4.45(1H，br)，5.43(1H，m)，5.60(1H，d，J＝4Hz)，7.26(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，9.39(2H，br)元素分析C16H20N4O3·HCl計(jì)算值(％)C，54.47；H，6.00；N，15.88
測定值(％)C，54.62；H，5.98；N，15.94實(shí)施例194-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷卻下在1，4-脫水-L-threitol[按制備4-脫水-L-threitol相同的方法(參見J.Am.Chem.Soc.，74，5336，(1952))由D-threitol制備(Fluka Co.制備)](11.43g)和2，4-二氯喹唑啉(16.8g)的二甲基甲酰胺(78ml)溶液中逐漸加入60％氫化鈉(油中)(4.39g)，同時進(jìn)行攪拌，混合物在冰冷卻下攪拌15分鐘，再在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌5次，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到的殘余物簡單用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿]得到結(jié)晶物質(zhì)。在55℃、攪拌下把此結(jié)晶物質(zhì)混合物分批加入哌嗪(20.7g)的二惡烷(95ml)溶液中，在同樣的溫度下攪拌混合物30分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，得到的溶液減壓蒸發(fā)至干，該殘余物用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)，得到4-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉晶體(5.83g)。其中由乙醇-乙醚結(jié)晶得到的部分有下述物理數(shù)據(jù)。
M.P.164-166℃[α]D20＝-48°(c＝1.0，甲醇)
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)2.76(4H，m)，3.33(1H，br)，3.66(1H，dd，J＝2，9.5Hz)，3.75(4H，m)，3.85(1H，dd，J＝1.5，10.5Hz)，3.99(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，4.18(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，4.42(1H，br)，5.41(1H，m)，5.51(1H，br)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.83(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C16H20N4O3計(jì)算值(％)C，60.75；H，6.37；N，17.71測定值(％)C，60.76；H，6.32；N，17.71實(shí)施例204-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一乙酸酯使4-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(參見實(shí)施例19)(758mg)溶于甲醇，并減壓蒸發(fā)至干，殘余物溶于丙酮，過濾混合物，在濾液中加入乙酸(202mg)，使混合物在室溫下靜置。過濾分離沉淀的結(jié)晶給出4-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一乙酸酯結(jié)晶(796mg)。
M.P.182℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.89(3H，s)，2.79(4H，m)，3.66(1H，dd，J＝2，9.5Hz)，3.77(4H，m)，3.85(1H，dd，J＝1.5，10.5Hz)，3.99(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，4.18(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，4.42(1H，m)，4.96(3H，br)，5.42(1H，m)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.5，8Hz)
元素分析C18H24N4O5計(jì)算值(％)C，57.44；H，6.43；N，14.88測定值(％)C，57.37；H，6.36；N，14.93實(shí)施例214-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2氫氯化物使4-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(參見實(shí)施例19)(4.83g)在甲醇(33ml)中加熱溶解，過濾混合物，向?yàn)V液中加入2N HCl-甲醇(4.6ml)，使混合物在室溫下靜置，過濾分離沉淀得到4-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2氫氯化物晶體(2..88g)。
M.P.219℃左右(分解)[α]D20＝-35°(c＝1.1，水)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)2.98(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝2，9.5Hz)，3.8-4.0(5H，m)，3.99(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，4.19(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，4.44(1H，m)，5.43(1H，m)，5.1-6.0(1H，br)，7.22(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.44(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.68(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.5，8Hz)
元素分析C16H20N4O3·1/2HCl計(jì)算值(％)C，57.44；H，6.18；N，16.74測定值(％)C，57.33；H，6.17；N，16.79實(shí)施例224-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物使4-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2氫氯化物(參見實(shí)施例21)(178mg)在甲醇(3ml)中加熱溶解，向其中加入2N HCl-甲醇(0.32ml)和丙酮(10ml)，使混合物在室溫下靜置，過濾分離沉淀得到4-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物晶體(124mg)。
M.P.238℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.19(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝2，9.5Hz)，3.89(1H，dd，J＝1.5，10.5Hz)，3.99(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，4.07(4H，m)，4.20(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，4.45(1H，br)，5.43(1H，m)，5.59(1H，d，J＝4Hz)，7.26(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，9.37(2H，br)元素分析C16H20N4O3·HCl計(jì)算值(％)C，54.47；H，6.00；N，15.88
測定值(％)C，54.59；H，6.07；N，16.04實(shí)施例234-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富馬酸鹽使4-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(參見實(shí)施例19)(499mg)和富馬酸(192g)溶于乙醇(20m)，使混合物在室溫下靜置，過濾分離沉淀的結(jié)晶，用水-丙酮重結(jié)晶得到4-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富馬酸鹽晶體(462mg)。
M.P.185℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)2.96(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝2，9.5Hz)，3.8-4.0(5H，m)，3.99(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，4.19(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，4.44(1H，m)，5.43(1H，m)，5.2-6.8(2H，br)，6.65(1H，s)，7.22(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.44(1H，d，J＝8.5Hz)，7.68(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C18H22N4O5·3/4H2O計(jì)算值(％)C，55.73；H，6.11；N，14.44測定值(％)C，55.90；H，6.08；N，14.61實(shí)施例244-[(t-2，t-3-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉
(1)4-[(環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉室溫下在2-環(huán)戊烯-1-醇[參見J.Org.Chem.，40，1864，(1975)](996mg)和2，4-二氯喹唑啉(2.36g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入60％氫化鈉(油中)(568mg)，同時進(jìn)行攪拌，混合物在室溫?cái)嚢?小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌5次，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至于。得到的殘余物簡單用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿]得到結(jié)晶物質(zhì)。在70℃、攪拌下把此結(jié)晶物質(zhì)分批加入哌嗪(4.02g)的二惡烷(26ml)溶液中，在同樣的溫度下攪拌混合物1小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)至于，得到的殘余物用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)，得到4-[(環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉晶體(1.57g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.0-2.2(1H，m)，2.3-2.7(3H，m)，2.70(1H，s)，2.98(4H，m)，3.93(4H，m)，6.0-6.1(1H，m)，6.1-6.2(2H，m)，7.10(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.57(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(2)2-[(4-芐氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[(環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉冰冷卻下在4-[(環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.47g)的無水二氯甲烷(15ml)溶液中加入三乙胺(1.39ml)，同時進(jìn)行攪拌，向其中滴加入氯代碳酸芐基酯(0.75ml)的無水二氯甲烷(3ml)溶液，反應(yīng)混合物在0℃攪拌4小時。反應(yīng)混合物用氯仿稀釋，用水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。得到的溶液減壓蒸發(fā)至干。殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿]得到2-[(4-芐氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[(環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉結(jié)晶(1.85g)。
NMR(300MHz，CDCl3，8PPm)pp.0-2.1(1H，m)，2.3-2.6(2H，m)，2.5-2.7(1H，m)，3.62(4H，m)，3.93(4H，br)，5.18(2H，s)，6.0-6.1(1H，m)，6.1-6.3(2H，m)，7.12(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.48(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.58(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(3)2-[(4-芐氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[t-2，t-3-二羥基(環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉將2-[(4-芐氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[(環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉(1.75g)、四氧化鋨的叔丁醇溶液(四氧化鋨106mg/叔丁醇8.36g)(817mg)和4-甲基嗎啉N-氧化物(502mg)于水(2ml)-丙酮(15ml)中的混合物在室溫下攪拌14小時，從反應(yīng)混合物中減壓蒸出丙酮?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂專?0％亞硫酸納水溶液和水洗滌，乙酸乙酯溶液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v]得到2-[(4-芐氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[(t-2，t-3-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉結(jié)晶(1.59g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.8-2.0(2H，m)，2.0-2.2(1H，m)，2.4-2.6(1H，m)，3.60(4H，m)，3.86(4H，br),4.17(1H，dd，J＝4.5，5.5Hz)4.2-4.3(1H，m)，5.17(2H，s)，5.48(1H，dt，J＝5.5，9Hz)，7.15(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.50(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.86(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(4)4-(t-2，t-3-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[(4-芐氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[(t-2，t-3-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉(160mg)的甲醇(8ml)溶液中加入10％鈀/碳(32mg)，混合物在室溫，氫氣氛中，大氣壓下攪拌18小時，過濾反應(yīng)混合物，將濾液減壓蒸發(fā)至干得到泡沫狀4-[(t-2，t-3-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(105mg)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.8-2.2(3H，m)，2.5-2.6(1H，m)，2.96(4H，m)，3.49(1H，s)，3.85(4H，m)，4.16(1H，dd，J＝4.5，5.5Hz)，4.2-4.3(1H，m)，5.52(1H，dt，J＝5.5，8.5Hz)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.49(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5，8Hz)實(shí)施例254-[(t-2，t-3-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一乙酸鹽使4-[(t-2，t-3-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(參見實(shí)施例24)(229mg)溶于甲醇(4ml)，向其中加入乙酸(44mg)，過濾混合物，濾液減壓蒸發(fā)至干，殘余物用乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶給出4-[(t-2，t-3-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一乙酸鹽結(jié)晶(167mg)。
M.P.164℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.4-1.7(2H，m)，1.89(3H，s)，1.8-2.1(1H，m)，2.3-2.5(1H，m)，2.79(4H，m)，3.77(4H，m)，4.0-4.1(2H，m)，5.03(4H，br)，5.30(1H，dt，J＝5，8.5Hz)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C19H26N4O5計(jì)算值(％)C，58.45；H，6.71；N，14.35測定值(％)C，58.24；H，6.75；N，14.16實(shí)施例264-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)4-[(t-3，t-4-二乙酰氧基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷卻下在t-3，t-4-二乙酰氧基環(huán)戊烷-r-1-醇[參見參考實(shí)施例4](12g)和2，4-二氯喹唑啉(11.8g)的二噁烷(100ml)溶液中加入叔丁醇鉀(6.7g)，同時進(jìn)行攪拌，混合物在冰冷卻下攪拌70分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到的殘余物簡單用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝100∶1，50∶1，v/v)得到油狀物質(zhì)。在70℃、攪拌下把此油狀物質(zhì)溶于二噁烷(20ml)，將此溶液緩慢滴加入哌嗪(13.6g)的二噁烷(50ml)溶液中，在同樣的溫度下攪拌混合物1小時。反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)至于，得到的殘余物用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝50∶1，20∶1，v/v)，得到4-[(t-3，t-4-二乙酰氧基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉晶體(8.2g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.80(1H，s)，2.08(6H，s)，2.3-2.5(4H，m)，2.96(4H，m)，3.88(4H，m)，5.47(2H，m)，5.72(1H，m)，7.13(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.86(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(2)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(t-3，t-4-二乙酰氧基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉冰冷卻下在4-[(t-3，t-4-二乙酰氧基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(4.00g)的無水二氯甲烷(40ml)溶液中加入三乙胺(2.69ml)，同時進(jìn)行攪拌，向其中滴加氯代碳酸芐基酯(1.52ml)的無水二氯甲烷(7ml)溶液，反應(yīng)混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，加入乙酸乙酯，混合物依次用水、稀鹽酸、水和飽和鹽水溶液洗滌，乙酸乙酯溶液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪1-基]-4-[(t-3，t-4-二乙酰氧基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉結(jié)晶(5.48g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.08(6H，s)，2.3-2.5(4H，m)，3.61(4H，m)，3.91(4H，m)，5.18(2H，s)，5.47(2H，m)，5.71(1H，m)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.49(1H，dd，J＝1，8.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.87(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(3)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉向2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(t-3，t-4-二乙酰氧基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉(7.7g)的甲醇(100ml)中加入碳酸鉀(5.5g)，混合物在室溫下攪拌1小時/。過濾反應(yīng)混合物，濾液用乙酸乙酯萃取以分離得到的結(jié)晶，萃取液用無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(t-3，t-4二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉結(jié)晶(6.0g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.1-2.3(2H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.51(2H，br)，3.61(4H，m)，3.91(4H，br)，4.36(2H，m)，5.18(2H，s)，5.70(1H，M)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.49(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.86(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(4)4-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[(t-2，t-3-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉(3.21g)的甲醇(73ml)溶液中加入10％鈀/碳(640mg)，混合物在室溫，氫氣氛中，大氣壓下攪拌15小時，過濾反應(yīng)混合物，將濾液減壓蒸發(fā)至干，得到的殘余物用丙酮洗滌，給出4-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉結(jié)晶(1.90g)。部分產(chǎn)品用甲醇重結(jié)晶得到具有下述物理性質(zhì)的產(chǎn)品。M.P.205-208℃NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.9-2.0(2H，m)，2.1-2.3(2H，m)，2.76(4H，m)，3.33(1H，br)，3.75(4H，m)，4.08(2H，br)，4.60(2H，br)，5.57(1H，m)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.38(1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C17H22N4O3計(jì)算值(％)C，61.80，H，6.71；N，16.96測定值(％)C，61.70，H，6.77；N，16.84實(shí)施例274-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物使4-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(參見實(shí)施例26)(1.70g)在甲醇(75ml)中加熱溶解，向其中加入2NHCl-甲醇(2..7ml)，混合物用活性炭處理，減壓濃縮至體積為50ml左右。在混合物中加入丙酮(40ml)，混合物在室溫下靜置。過濾分離沉淀的結(jié)晶給出4-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物結(jié)晶(1.29g)。
M.P.235℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.9-2.1(2H，m)，2.1-2.3(2H，m)，3.19(4H，m)，4.0-4.2(6H，m)，4.63(2H，d，J＝4Hz)，5.60(1H，m)，7.24(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.46(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.88(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，9.32(2H，br)元素分析C17H22N4O3·HCl計(jì)算值(％)C，55.66；H，6.32；N，15.27測定值(％)C，55.47；H，6.34；N，15.24實(shí)施例284-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富馬酸鹽在4-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(參見實(shí)施例26)(0.2g)的乙醇(20ml)溶液中加入富馬酸(70mg)，混合物在室溫?cái)嚢?小時并減壓蒸發(fā)至干，得到的殘余物用乙醇-水重結(jié)晶給出4-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富馬酸鹽結(jié)晶(70mg)。
M.P.235℃左右(分解)p78數(shù)據(jù)
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.9-2.0(2H，m)，2.1-2.3(2H，m)，2.92(4H，m)，3.0-4.0(4H，br)，3.85(4H，m)，4.06(2H，m)，5.58(1H，m)，6.45(1H，s)，7.18(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C19H24N4O5計(jì)算值(％)C，58.75；H，6.23；N，14.42測定值(％)C，58.66；H，6.29；N，14.35實(shí)施例294-[(c-3，c-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)4-[(3，4-O-亞異丙基-c-3，c-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷卻下在1，2-O-亞異丙基-r-1，c-3，c-4-基環(huán)戊烷三醇[參見參考實(shí)施例6](6.5g)和2，4-二氯喹唑啉(8.18g)的四氫呋喃(80ml)溶液中加入叔丁醇鉀(5.54g)，同時進(jìn)行攪拌，混合物在冰冷卻下攪拌20分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到的殘余物簡單用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿)得到晶體物質(zhì)。在50℃、攪拌下把此晶狀物質(zhì)加入哌嗪(13.43g)的二噁烷(100ml)溶液中，在同樣的溫度下攪拌混合物75分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到的殘余物用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)，得到4-[(3，4-O-亞異丙基-c-3，c-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉晶體(10.23g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.32(3H，s)，1.50(3H，s)，1.80(1H，s)，2.0-2.2(2H，m)，2.52(2H，dd，J＝1.5，15.5Hz)，2.94(4H，m)，3.88(4H，m)，4.80(2H，m)，5.51(1H，m)，7.10(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.47(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.56(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.98(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(2)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3，4-O-亞異丙基-c-3，c-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉冰冷卻下在4-[(3，4-O-亞異丙基-c-3，c-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(8.99g)的無水二氯甲烷(80ml)溶液中加入三乙胺(6.8ml)，同時進(jìn)行攪拌，向其中滴加氯代碳酸芐基酯(3.65ml)的無水二氯甲烷(10ml)溶液，反應(yīng)混合物在冰冷卻下攪拌95分鐘。在反應(yīng)混合物中加入氯仿，并用水洗滌。得到的溶液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，殘余物用乙醇洗滌得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3，4-O-亞異丙基-c-3，c-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉結(jié)晶(11.03g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.32(3H，sp，1.49(3H，s)，2.0-2.2(2H，m)，2.51(2H，dd，J＝1，15.5Hz)，3.60(4H，m)，3.91(4H，m)，4.81(2H，m)，5.18(2H，s)，5.50(1H，t，J＝5.5Hz)，7.13(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.48(1H，dd，J＝1，8.5Hz)，7.58(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.99(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(3)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(c-3，c-4二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉將2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3，4-O-亞異丙基-c-3，c-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉(10.4g)在乙酸(40ml)-水(10ml)中的混合物在60℃攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、碳酸鈉水溶液、和水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿∶甲醇＝100∶1，50∶1，v/v]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(c-3，c-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉結(jié)晶(4.83g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.10(2H，dt，J＝5，14.5Hz)，2.4-2.6(2H，m)，2.78(2H，br)，3.60(4H，m)，3.89(4H，br)，4.13(2H，m)，5.17(2H，s)，5.45(1H，m)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.48(1H，dd，J＝1，8.5Hz)，7.58(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(4)4-[(c-3，c-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(c-3，c-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉(2.14g)的甲醇(50ml)-二惡烷(40ml)溶液中加入10％鈀/碳(321mg)，混合物在室溫，氫氣氛中，大氣壓下攪拌16.5小時。過濾反應(yīng)混合物，將濾液減壓蒸發(fā)至干，得到的殘余物用丙酮結(jié)晶給出4-[(c-3，c-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉結(jié)晶(1.20g)。
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.87(2H，dt，J＝5.5，14Hz)，2.3-2.5(2H，m)，2.81(4H，m)，3.45(1H，br)，3.78(4H，m)，3.86(2H，m)，4.54(2H，br)，5.35(1H，m)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.5，8Hz)實(shí)施例304-[(c-3，c-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物使4-[(c-3，c-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(參見實(shí)施例29)(1.10g)溶于甲醇，向其中加入2N HCl-甲醇(1.83ml)，混合物減壓蒸發(fā)至干，殘余物用丙酮洗滌，得到的結(jié)晶用甲醇重結(jié)晶給出4-[(c-3，c-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物結(jié)晶(697mg)。
M.P.230℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.89(2H，dt，J＝5.5，14Hz)，2.3-2.5(2H，m)，3.18(4H，m)，3.87(2H，br)，4.07(4H，m)，4.65(2H，d，J＝3.5Hz)，5.38(1H，m)，7.25(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，9.51(2H，br)元素分析C17H22N4O3·HCl計(jì)算值(％)C，55.66，H，6.32；N，15.27測定值(％)C，55.76，H，6.37；N，15.40實(shí)施例314-[(t-2，t-3，c-4-三羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)4-[(c-4-羥基環(huán)戊-2-烯-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉室溫下在順式-4-環(huán)戊烯-1，5-二醇[Fluka.Co.制備，參見Synthesis.，876，(1974)](820mg)和2，4-二氯喹唑啉(1.63g)的二甲基甲酰胺溶液中加入60％氫化鈉(油中)(393mg)，同時進(jìn)行攪拌，混合物在室溫?cái)嚢?小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌5次，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。把得到的殘余物溶于二噁烷(10ml)，在70℃、攪拌下將此溶液加入哌嗪(3.5g)的二噁烷(10ml)溶液中，在同樣的溫度下攪拌混合物2小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)至干，得到的殘余物用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)，得到4-[(c-4-羥基環(huán)戊-2-烯-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉晶體(1.38g)。
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.66(1H，dt，J＝5，13.5Hz)，2.78(4H，m)，2.97(1H，dt，J＝7.5，13.5Hz)，3.23(1H，br)，3.76(4H，m)，4.65(1H，m)，5.19(1H，br)，5.89(1H，m)，6.12(2H，m)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.83，(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(2)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(c-4-羥基環(huán)戊-2-烯-r-1-基)氧基]喹唑啉冰冷卻下在4-[(c-4-羥基環(huán)戊-2-烯-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.30g)的無水二氯甲烷(30ml)溶液中加入三乙胺(1.16ml)，同時進(jìn)行攪拌，向其中再滴加氯代碳酸芐基酯(0.73ml)的無水二氯甲烷(6ml)溶液，反應(yīng)混合物在冰冷卻下攪拌14小時。反應(yīng)混合物用氯仿稀釋，用水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。得到的溶液減壓蒸發(fā)至干。殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿，(氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v)]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(c-4-羥基環(huán)戊-2-烯-r-1-基)氧基]喹唑啉結(jié)晶(1.02g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.7-2.0(1H，br)，1.89(1H，dt，J＝4，14.5Hz)，3.00(1H，dt，J＝7.5，14.5Hz)，3.62(4H，m)，3.92(4H，m)，4.82(1H，br)，518(2H，s)，5.96(1H，m)，6.22(2H，m)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(3)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(t-2，t-3，c-4-三羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉將2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(c-4-羥基環(huán)戊-2-烯-r-1-基)氧基]喹唑啉(1.02g)、四氧化鋨的叔丁醇溶液(四氧化鋨106mg/叔丁醇8.36g)(458mg)和4-甲基嗎啉N-氧化物(281mg)于水(2ml)-丙酮(20ml)中的混合物在室溫下攪拌5小時，從反應(yīng)混合物中減壓蒸出丙酮。在產(chǎn)物中加入乙酸乙酯，混合物用10％亞硫酸納水溶液和水洗滌。乙酸乙酯溶液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿∶甲醇＝50∶1，v/v]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[t-2，t-3，c-4-三羥基(環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉結(jié)晶(736mg)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.65(1H，br)，1.92(1H，dt，J＝5.5，14.5Hz)，2.22(1H，br)，2.86(1H，ddd，J＝7，8.5，14.5Hz)，2.96(1H，br)，3.61(4H，m)，3.88(4H，br)，4.10(1H，t，J＝4.5Hz)，4.2-4.4(1H，m)，4.40(1H，t，J＝5Hz)，5.17(2H，s)，5.41(1H，ddd，J＝4.5，5.5，8.5Hz)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(4)4-[(t-2，t-3，c-4-三羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(t-2，t-3，c-4-三羥基(環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉(710mg)的甲醇溶液中加入10％鈀/碳(142mg)，混合物在室溫，氫氣氛中，大氣壓下攪拌3.25小時，過濾反應(yīng)混合物，將濾液減壓蒸發(fā)至干得到泡沫狀4-[(t-2，t-3，c-4-三羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(483mg)。
NMR(300MHz，DMSO-d6-D2O，δppm)1.46(1H，dt，J＝4.5，14.5Hz)，2.7-2.9(5H，m)，3.7-3.9(5H，m)，3.98(1H，m)，4.34(1H，t，J＝5Hz)，5.26(1H，dt，J＝5，8.5Hz)，7.24(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.46(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝1.5，8Hz)實(shí)施例324-[(t-2，t-3，c-4-三羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富馬酸鹽使4-[(t-2，t-3，c-4-三羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(參見實(shí)施例31)(443mg)溶于乙醇(25ml)，過濾溶液，在濾液中加入富馬酸(155mg)，在室溫?cái)嚢杌旌衔?。過濾分離沉淀的晶體得到晶狀產(chǎn)物(417mg)。在此晶狀產(chǎn)物中加入富馬酸(57ml)，并溶解于加入的水(6ml)，過濾混合物，濾液濃縮至大約2ml。在此濃縮混合物中加入乙醇(13ml)，使混合物在室溫靜置，過濾分離沉淀的晶體給出4-[(t-2，t-3，c-4-三羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富馬酸鹽結(jié)晶(313mg)。
M.P.221℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.42(1H，dt，J＝4，14.5Hz)，2.74(1H，m)，2.98(4H，m)，3.75(1H，t，J＝4Hz)，3.8-4.0(5H，m)，4.29(1H，t，J＝5Hz)，5.23(1H，dt，J＝5，8.5Hz)，4.5-6.0(5H，br)，6.45(1H，s)，7.22(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C19H24N4O6·1/4H2O計(jì)算值(％)C，55.81，H，6.04；N，13.70測定值(％)C，56.03；H，6.09；N，13.58實(shí)施例334-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉
(1)4-[(1S，4R)-(4-乙酰氧基環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷卻下在(1S，4R)-4-乙酰氧基環(huán)戊-2-烯-1-醇[Fluka.Co.制備，參見Tetrahedron.，46，3155，(1990)](2..00g)和2，4-二氯喹唑啉(2..80g)的四氫呋喃(52ml)溶液中加入叔丁醇鉀(1.90g)，同時進(jìn)行攪拌，混合物在冰冷卻下攪拌70分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到的殘余物簡單用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿)得到油狀物質(zhì)。在50℃、攪拌下把此油狀物質(zhì)溶于二噁烷(16ml)，將此溶液滴加入哌嗪(3.25g)的二噁烷(19ml)溶液中，在同樣的溫度下攪拌混合物1.5小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到的殘余物用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝10∶1，v/v)，得到4-[(1S，4R)-(4-乙酰氧基環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(2..12g)油。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.80(1H，s)，1.98(1H，dt，J＝4，15Hz)，2.08(3H，s)，2.96(4H，m)，3.11(1H，dt，J＝7.5，15Hz)，3.89(4H，m)，5.66(1H，m)，6.00(1H，m)，6.17(1H，ddd，J＝1，2，5.5Hz)，6.34(1H，ddd，J＝1，2，5.5Hz)，7.12(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(2)4-[(1S，4R)-(4-乙酰氧基環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]-2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基)]喹唑啉冰冷卻下在4-[(1S，4R)-(4-乙酰氧基環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(2..07g)的無水二氯甲烷(15ml)溶液中加入三乙胺(1.63ml)，同時進(jìn)行攪拌，向其中滴加氯代碳酸芐基酯(0.92ml)的無水二氯甲烷(5ml)溶液，反應(yīng)混合物在冰冷卻下攪拌2小時，用氯仿稀釋，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將該溶液減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿]得到4-[(1S，4R)-(4-乙酰氧基環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]-2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基)]喹唑啉結(jié)晶(2..36g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.98(1H，dt，J＝4，15Hz)，2.08(3H，s)，3.09(1H，dt，J＝7.5，15Hz)，3.62(4H，m)，3.92(4H，m)，5.18(2H，s)，5.66(1H，m)，5.99(1H，m)，6.18(1H，ddd，J＝1，2，5.5Hz)，6.32(1H，ddd，J＝1.5，2，5.5Hz)，7.15(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(3)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，4R)-(4-羥基環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉將4-[(1S，4R)-(4-乙酰氧基環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]-2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]喹唑啉(2.30g)和2N氫氧化鈉水溶液(4.9ml)的丙酮(20ml)在室溫下攪拌18小時。從反應(yīng)混合物中減壓蒸出丙酮，向其中加入乙酸乙酯，混合物用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，將溶液減壓蒸發(fā)至干，得到的殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫腋，氯仿，(氯仿∶甲醇＝200∶1，v/v]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，4R)-(4-羥基環(huán)戊-2烯-1-基)氧基]喹唑啉結(jié)晶(1.26g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.76(1H，br)，1.89(1H，dt，J＝4，14.5Hz)，3.01(1H，dt，J＝7.5，14.5Hz)，3.61(4H，m)，3.92(4H，m)，4.82(1H，br)，5.18(2H，s)，5.96(1H，m)，6.22(2H，m)，7.15(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(4)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]喹唑啉將2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，4R)-(4-羥基環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉(1.30g)、四氧化鋨的叔丁醇溶液(四氧化鋨252mg/叔丁醇18.1g)(532mg)和4-甲基嗎啉N-氧化物(375mg)于水(3ml)-丙酮(25ml)中的混合物在室溫下攪拌17小時，從反應(yīng)混合物中減壓蒸出丙酮。在產(chǎn)物中加入乙酸乙酯，混合物用10％亞硫酸納水溶液和水洗滌。乙酸乙酯溶液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿∶甲醇＝50∶1，10∶1，v/v]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]喹唑啉泡沫(1.05g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.71(1H，br)，1.90(1H，dt，J＝5.5，14.5Hz)，2.41(1H，br)，2.85(1H，ddd，J＝7，8.5，14.5Hz)，3.08(1H，br)，3.60(4H，m)，3.88(4H，br)，4.09(1H，t，J＝4.5Hz)，4.2-4.4(1H，m)，4.40(1H，t，J＝5Hz)，5.17(2H，s)，5.40(1H，ddd，J＝4.5，5.5，8.5Hz)，7.15(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.50(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.5，8Hz)
(5)4-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]喹唑啉(270mg)的甲醇(5ml)溶液中加入10％鈀/碳(54mg)，混合物在室溫、氫氣氛中、大氣壓下攪拌15小時，過濾反應(yīng)混合物，將濾液減壓蒸發(fā)至干，給出4-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉泡沫(180mg)。
NMR(300MHz，DMSO-d6-D2O，δppm)1.44(1H，dt，J＝4，5，14.5Hz)，2.7-2.9(5H，m)，3.7-3.9(5H，m)，3.95(1H，m)，4.32(1H，t，J＝5Hz)，5.25(1H，dt，J＝5，8.5Hz)，7.21(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.44(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.5，8Hz)實(shí)施例344-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富馬酸鹽在2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]喹唑啉[參見實(shí)施例33(4)](1.00g)的甲醇(15ml)溶液中加入10％鈀/碳(200mg)，混合物在室溫、氫氣氛中、大氣壓下攪拌3小時，過濾反應(yīng)混合物，將濾液減壓蒸發(fā)至干，把殘余物溶解在乙醇中，向其中加入富馬酸(242mg)，并加水溶解沉淀的結(jié)晶。過濾混合物，濾液減壓蒸發(fā)至干，殘余物用水-乙醇重結(jié)晶給出4-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富馬酸鹽晶體(390mg)。
M.P.214℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.42(1H，dt，J＝4，14.5Hz)，2.74(1H，m)，2.95(4H，m)，3.75(1H，t，J＝4Hz)，3.8-4.0(5H，m)，4.29(1H，t，J＝5Hz)，5.23(1H，dt，J＝5，8.5Hz)，4.3-5.9(5H，br)，6.45(1H，s)，7.21(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C19H24N4O6·3/4H2O計(jì)算值(％)C，54.60，H，6.15；N，13.41測定值(％)C，53.74，H，6.11；N，13.36實(shí)施例354-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羥基環(huán)戊烷1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)4-[(1R，4S)-[4-[(RS)-(四氫吡喃-2-基)氧基]環(huán)戊-2烯-1-基]氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷卻下在(1R，4S)-4-[(RS)-(四氫吡喃-2-基)氧基]環(huán)戊-2-烯-1-醇[參見J.Chem.Soc.，Chem.Commun，1298(1986)](7.00g)和2，4-二氯喹唑啉(6.64g)的四氫呋喃(73ml)溶液中加入叔丁醇鉀(5.26g)，同時進(jìn)行攪拌，混合物在冰冷卻下攪拌40分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。把得到的殘余物溶解于二惡烷(20ml)將此溶液滴加入哌嗪(12.10g)的二噁烷(50ml)溶液中，在同樣的溫度下攪拌混合物30分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到的殘余物用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)，得到4-[(1R，4S)-[4-[(RS)-(四氫吡喃-2-基)氧基]環(huán)戊-2-烯-1-基]氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(11.07g)油。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.5-2.1(8H，m)，2.9-3.2(5H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.8-4.0(5H，m)，4.7-4.9(2H，m)，5.96(1H，m)，6.22(2H，m)，7.11(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.57(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(2)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，4S)-[4-[(RS)-(四氫吡喃-2-基)氧基]環(huán)戊-2-烯-1-基]氧基]喹唑啉冰冷卻下在4-[(1R，4S)-[4-[(RS)-(四氫吡喃-2-基)氧基]環(huán)戊-2-烯-1-基]氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(11.07g)的無水二氯甲烷(110ml)溶液中加入三乙胺(7.75ml)，同時進(jìn)行攪拌，向其中再滴加氯代碳酸芐基酯(4.40ml)的無水二氯甲烷(20ml)溶液，混合物在冰冷卻下攪拌1小時。反應(yīng)混合物用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將該溶液減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，4S)-[4-[(RS)-(四氫吡喃-2-基)氧基]環(huán)戊-2-烯-1-基]氧基]喹唑啉油(12.57g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.5-2.1(7H，m)，2.9-3.1(1H，m)，3.5-3.7(5H，m)，3.8-4.0(5H，m)，4.7-4.9(2H，m)，5.18(2H，s)，5.95(1H，m)，6.1-6.3(2H，m)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，dt，J＝1.5，8Hz)(3)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，4S)-(4-羥基環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉將2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，4S)-[4-[(RS)-(四氫吡喃-2-基)氧基]環(huán)戊-2-烯-1-基]氧基]喹唑啉(12.57g)的乙酸(50ml)-水(12.6ml)的溶液在60℃攪拌4.5小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，將溶液減壓蒸發(fā)至干，得到的殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿，(氯仿∶甲醇＝500∶1，v/v)]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，4S)-(4-羥基環(huán)戊-2-烯1-基)氧基]喹唑啉結(jié)晶(6.31g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.7-2.0(1H，br)，1.88(1H，dt，J＝4，14.5Hz)，3.01(1H，dt，J＝7.5，14.5Hz)，3.61(4H，m)，3.91(4H，m)，4.82(1H，br)，5.18(2H，s)，5.96(1H，m)，6.21(2H，m)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(4)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]喹唑啉將2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，4S)-(4-羥基環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉(1.00g)、四氧化鋨的叔丁醇溶液(四氧化鋨252mg/叔丁醇18.1g)(409mg)和4-甲基嗎啉N-氧化物(281mg)于水(2ml)-丙酮(20ml)中的混合物在室溫下攪拌8小時。從反應(yīng)混合物中減壓蒸出丙酮，在產(chǎn)物中加入乙酸乙酯，混合物用10％亞硫酸納水溶液和水洗滌。乙酸乙酯溶液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿∶甲醇＝50∶1，10∶1，v/v]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]喹唑啉泡沫(954mg)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.7-2.0(1H，br)，1.89(1H，dt，J＝5.5，14.5Hz)，2.60(1H，br)，2.85(1H，ddd，J＝7，8.5，14.5Hz)，3.21(1H，br)，3.60(4H，m)，3.87(4H，br)，4.09(1H，t，J＝4.5Hz)，4.2-4.4(1H，m)，4.39(1H，t，J＝5Hz)，5.16(2H，s)，5.39(1H，ddd，J＝4.5，5.5，8.5Hz)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(5)4-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]喹唑啉(854mg)的甲醇(15ml)溶液中加入10％鈀/碳(200mg)，混合物在室溫，氫氣氛中，大氣壓下攪拌14.5小時，過濾反應(yīng)混合物，將濾液減壓蒸發(fā)至干給出4-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羥基環(huán)戊燒-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉泡沫(545mg)。
NMR(300MHz，DMSO-d6-D2O，δppm)1.46(1H，dt，J＝4.5，14.5Hz)，2.7-2.9(5H，m)，3.7-3.9(5H，m)，3.99(1H，m)，4.34(1H，t，J＝5Hz)，5.27(1H，dt，J＝5，8.5Hz)，7.24(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.46(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝1.5，8Hz)實(shí)施例364-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富馬酸鹽在-2-(-1-哌嗪基)-4-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(-1-哌嗪基)喹唑啉[參見實(shí)施例35](520mg)的乙醇(15ml)溶液中加入加入富馬酸(96mg)，此混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。過濾沉淀的結(jié)晶得到晶狀產(chǎn)物(478mg)，將此晶狀產(chǎn)物加入富馬酸(68mg)，并向混合物加水溶解沉淀的結(jié)晶。過濾混合物，濾液濃縮至1ml體積，在濃縮的產(chǎn)物中加入乙醇(10ml)，使混合物在室溫下靜置，過濾分離沉淀的結(jié)晶給出4-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羥基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富馬酸鹽晶體(327mg)。
M.P.226℃左右(分解)
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.41(1H，dt，J＝4，14.5Hz)，2.74(1H，m)，2.95(4H，m)，3.75(1H，t，J＝4Hz)，3.8-4.0(5H，m)，4.29(1H，t，J＝5Hz)，4.86(5H，br)，5.23(1H，dt，J＝5，8.5Hz)，6.45(1H，s)，7.21(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C19H24N4O6計(jì)算值(％)C，56.43，H，5.98；N，13.85測定值(％)C，56.20，H，5.91；N，13.75實(shí)施例374-[(1S，2S，3R，4R)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，4R)-(4-甲氧基環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉室溫、攪拌下在2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，4R)-(4-羥基環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉[參見實(shí)施例33(3)](750mg)和甲基碘(445mg)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液中加入60％氫化鈉(油中)(94mg)，混合物在室溫?cái)嚢?小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌5次，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到的殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿，(氯仿∶甲醇＝200∶1，v/v)]，得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，4R)-(4-甲氧基環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉(710mg)油。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.92(1H，dt，J＝4.5，14.5Hz)，2.95(1H，dt，J＝7.5，14.5Hz)，3.40(3H，s)，3.62(4H，m)，3.92(4H，m)，4.44(1H，m)，5.18(2H，s)，5.97(1H，m)，6.24(1H，d，J＝6.5Hz)，6.24(1H，d，J＝6.5Hz)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(2)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，2S，3R，4R)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]喹唑啉將2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，4R)-(4-甲氧基環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉(742mg)、四氧化鋨的叔丁醇溶液(四氧化鋨252mg/叔丁醇18.1g)(316mg)和4-甲基嗎啉N-氧化物(222mg)于水(1.4ml)-丙酮(14ml)中的混合物在室溫下攪拌14小時。從反應(yīng)混合物中減壓蒸出丙酮，在產(chǎn)物中加入乙酸乙酯，混合物用10％亞硫酸納水溶液和水洗滌。乙酸乙酯溶液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，2S，3R，4R)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]喹唑啉泡沫(657mg)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.95(1H，m)，2.83(1H，m)，2.7-3.0(1H，br)，3.41(3H，s)，3.62(4H，m)，3.80(1H，m)，3.87(4H，br，4.19(1H，m)，4.34(1H，t，J＝5.5Hz)，4.2-4.5(1H，br)，5.18(2H，s)，5.44(1H，dt，J＝6，8.5Hz)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)
(3)4-[(1S，2S，3R，4R)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1s，2s，3R，4R)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]喹唑啉泡沫(600mg)的甲醇(12ml)溶液中加入10％鈀/碳(120mg)，混合物在室溫、氫氣氛中、大氣壓下攪拌20小時，過濾反應(yīng)混合物，將濾液減壓蒸發(fā)至干給出4-[(1S，2S，3R，4R)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉泡沫(415mg)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.93(1H，dt，J＝5.5，14.5Hz)，2.82(1H，ddd，J＝7，8.5，14.5Hz)，2.97(4H，m)，2.6-3.2(3H，br)，3.41(3H，s)，3.7-4.0(5H，m)，4.17(1H，m)，4.32(1H，t，J＝5Hz)，5.44(1H，dt，J＝6，8.5Hz)，7.12(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.88(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)實(shí)施例384-[(1S，2S，3R，4R)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富馬酸鹽在4-[(1S，2S，3R，4R)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[參見實(shí)施例37](397mg)的乙醇(4ml)溶液中加入富馬酸(68mg)，此混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。過濾分離沉淀的結(jié)晶，此結(jié)晶用水-乙醇重結(jié)晶給出4-[(1S，2S，3R，4R)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富馬酸鹽晶體(318mg)。
M.P.153-156℃NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.51(1H，dt，J＝4，14.5Hz)，2.75(1H，dt，J＝8，14.5Hz)，2.95(4H，m)，3.26(3H，s)，3.63(1H，m)，3.68(4H，m)，3.93(1H，t，J＝4Hz)，4.16(1H，t，J＝5Hz)，5.26(1H，dt，J＝5，8.5Hz)，4.5-6.2(4H，br)，6.45(1H，s)，7.21(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C20H26N4O6·H2O計(jì)算值(％)C，55.04，H，6.47；N，12.84測定值(％)C，55.18，H，6.45；N，12.54實(shí)施例394-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，4S)-(4-甲氧基環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉冰冷卻、攪拌下在2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，4S)-(4-羥基環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉[參見實(shí)施例35(3)](6.31g)和甲基碘(4.00g)的二甲基甲酰胺(52ml)溶液中加入60％氫化鈉(油中)(678mg)，混合物在室溫?cái)嚢?小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌5次，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到的殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿∶甲醇＝500∶1，v/v]，得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，4S)-(4-甲氧基環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉(5.92g)油。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.92(1H，dt，J＝4.5，14.5Hz)，2.95(1H，dt，J＝7.5，14.5Hz)，3.40(3H，s)，3.62(4H，m)，3.92(4H，m)，4.44(1H，m)，5.18(2H，s)，5.97(1H，m)，6.24(1H，d，J＝6.5Hz)，6.24(1H，d，J＝6.5Hz)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(2)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷1-基)氧基]喹唑啉將2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，4S)-(4-甲氧基環(huán)戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉(5.92mg)、四氧化鋨的叔丁醇溶液(四氧化鋨252mg/叔丁醇18.1g)(2.53g)和4-甲基嗎啉N-氧化物(1.78g)于水(11ml)-丙酮(110ml)中的混合物在室溫下攪拌18.5小時。從反應(yīng)混合物中減壓蒸出丙酮，在產(chǎn)物中加入乙酸乙酯，混合物用10％亞硫酸納水溶液和水洗滌。乙酸乙酯溶液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至于，殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]喹唑啉泡沫(5.93g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.96(1H，m)，2.80(1H，br)，2.7-2.9(1H，m)，3.41(3H，s)，3.62(4H，m)，3.80(1H，m)，3.88(4H，br)，4.19(1H，m)，4.34(1H，t，J＝5.5Hz)，4.2-4.5(1H，br)，5.18(2H，s)，5.45(1H，dt，J＝6，8.5Hz)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(3)4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]喹唑啉(5.40g)的甲醇(108ml)溶液中加入10％鈀/碳(1.00g)，混合物在室溫、氫氣氛中、大氣壓下攪拌16.5小時，過濾反應(yīng)混合物，將濾液減壓蒸發(fā)至干，殘余物用乙醚結(jié)晶給出4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉結(jié)晶(2.95g)。部分產(chǎn)品用乙醇-乙醚重結(jié)晶得到純的結(jié)晶產(chǎn)物，具有下述物理性質(zhì)。
MP.164-167℃[α]D20＝50°(c＝1.0，甲醇)NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.94(1H，dt，J＝5.5，14.5Hz)，2.82(1H，ddd，J＝7，8.5，14.5Hz)，2.96(4H，m)，2.4-3.1(3H，br)，3.41(3H，s)，3.7-4.0(5H，m)，4.17(1H，m)，4.32(1H，t，J＝5Hz)，5.44(1H，dt，J＝6，8.5Hz)，7.12(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.88(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)
元素分析C18H24N4O4計(jì)算值(％)C，59.99；H，6.71；N，15.55測定值(％)C，59.80；H，6.74；N，15.36實(shí)施例404-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富馬酸鹽在4-(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[參見實(shí)施例39](550mg)的乙醇(5.5ml)溶液中加入富馬酸(94mg)，此混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。過濾分離沉淀的結(jié)晶，此結(jié)晶用水-乙醇重結(jié)晶給出4-(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富馬酸鹽晶體(387mg)。
M.P.154-158℃NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.51(1H，dt，J＝4，14.5Hz)，2.75(1H，dt，J＝8，14.5Hz)，2.95(4H，m)，3.25(3H，s)，3.63(1H，dt，J＝3.5，7.5Hz)，3.88(4H，m)，3.93(1H，t，J＝4Hz)，4.16(1H，t，J＝5Hz)，5.26(1H，dt，J＝5，8.5Hz)，4.4-5.6(4H，br)，6.45(1H，s)，7.21(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，7.66(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C20H26N4O6·H2O
計(jì)算值(％)C，55.04，H，6.47；N，12.85測定值(％)C，55.16，H，6.41；N，12.66實(shí)施例414-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物使4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[參見實(shí)施例39](2.60g)在甲醇(35ml)中加熱溶解，過濾此溶液，在濾液中加入2N鹽酸-甲醇(4.0ml)，把此混合物減壓濃縮至體積為25ml。在混合物中加入丙酮(100ml)并使混合物在室溫靜置。過濾分離沉淀的結(jié)晶，此結(jié)晶在室溫和有五氧化磷存在下干燥，給出4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物晶體(1.35g)。
M.P.216℃左右(分解)[α]D20＝25°(c＝1.0，水)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.53(1H，dt，J＝4，15Hz)，2.77(1H，dt，J＝8，15Hz)，3.19(4H，m)，3.26(3H，s)，3.64(1H，dt，J＝3.5，7.5Hz)，3.94(1H，q，J＝3.5Hz)，4.07(4H，m)，4.17(1H，q，J＝5Hz)，5.05(1H，d，J＝4.5Hz)，5.15(1H，d，J＝5.5Hz)，5.27(1H，dt，J＝5，8.5Hz)，7.26(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.71(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，9.42(2H，br)元素分析C18H24N4O4·HCl
計(jì)算值(％)C，54.48，H，6.35；N，14.12測定值(％)C，54.33，H，6.28；N，14.12實(shí)施例424-[(2-羥基乙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷卻、攪拌下在2，4-二氯喹啉(1.0g)和乙二醇(0.31g)的二甲基甲酰胺(2-ml)溶液中逐漸加入60％氫化鈉(油中)(0.2g)，混合物在室溫?cái)嚢?小時。把反應(yīng)混合物傾入冰水并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。把殘余物溶于氯仿(10ml)-二噁烷(10ml)，在70℃和攪拌下將此溶液緩慢滴加入哌嗪(2.2g)的二噁烷(50ml)溶液中，此混合物在相同的溫度下攪拌1小時。把反應(yīng)混合物傾入水并用氯仿萃取，萃取液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到的殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿∶甲醇＝10∶1，3∶1，v/v]得到4-(2-羥基乙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(0.46g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.66(2H，br)，2.96(4H，m)，3.88(4H，m)，4.04(2H，m)，4.63(2H，m)，7.12(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.50(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.58(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.5，8Hz)實(shí)施例434-[(2-羥基乙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽在4-[(2-羥基乙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[參見實(shí)施例42](1.2g)的甲醇(20ml)溶液中加入乙酸(0.3g)，把此混合物減壓蒸發(fā)至干。殘余物用乙腈重結(jié)晶得到4-[(2-羥基乙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽晶體(0.2g)。
M.P.148-150℃NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.89(3H，s)，2.81(4H，m)，3.7-3.9(6H，m)，4.49(2H，m)，5.20(3H，br)，7.18(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C16H22N4O4·1/4H2O計(jì)算值(％)C，56.71，H，6.69；N，16.53測定值(％)C，56.83，H，6.58；N，16.92實(shí)施例444-[(RS)-(2，3-二羥基丙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)4-(2-丙烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷卻、攪拌下在烯丙醇(322mg)和2，4-二氯喹唑啉(1.00g)的二惡烷(8ml)溶液中加入叔丁醇鉀(677mg)，混合物在冰冷卻下攪拌15分鐘并在室溫下再攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。在55℃和攪拌下把得到的殘余物加入哌嗪(2.17g)的二惡烷(11ml)溶液中，在同樣的溫度下攪拌混合物1小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)至于。得到的殘余物用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)，得到4-[(2-丙烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(889mg)晶體。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.85(1H，s)，2.95(4H，m)，3.89(4H，m)，5.00(2H，dt，J＝1.5，5.5Hz)，5.31(1H，dq，J＝1，10.5Hz)，5.47(1H，dq，J＝1.5，17.5Hz)，6.0-6.3(1H，m)，7.13(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.58(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.94(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(2)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2-丙烯-1-基)氧基]喹唑啉冰冷卻下在4-[(2-丙烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.80g)的無水二氯甲烷(18ml)溶液中加入三乙胺(1.88ml)，同時進(jìn)行攪拌，向其中再滴加氯代碳酸芐基酯(1.04ml)的無水二氯甲烷(3ml)溶液，混合物在冰冷卻下攪拌2小時。反應(yīng)混合物氯仿稀釋，用稀鹽酸和水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將該溶液減壓蒸發(fā)至于，殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2-丙烯-1-基)氧基]喹唑啉(1.76g)晶體。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.63(4H，m)，3.97(4H，br)，5.02(2H，dt，J＝1.5，5.5Hz)，5.18(2H，s)，5.34(1H，dd，J＝1，10.5Hz)，5.47(1H，dq，J＝1.5，17.5Hz)，6.0-6.2(1H，m)，7.20(1H，br)，7.3-7.4(5H，m)，7.64(2H，br)，7.98(1H，dt，J＝1.5，8Hz)(3)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(R，S)-(2，3-二羥基丙基)氧基]喹唑啉將2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2-丙烯-1-基)氧基]喹唑啉(1.00g)、四氧化鋨的叔丁醇溶液(四氧化鋨106mg/叔丁醇8.36g)(248mg)和4-甲基嗎啉N-氧化物(305mg)于水(9ml)-丙酮(28ml)中的混合物在室溫下攪拌21小時。從反應(yīng)混合物中減壓蒸出丙酮，產(chǎn)物用乙酸乙酯稀釋，混合物用10％亞硫酸納水溶液和水洗滌。乙酸乙酯溶液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿∶甲醇＝50∶1，v/v]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(R，S)-(2，3-二羥基丙基)氧基]喹唑啉(1.03g)晶體。
NMR(300MHz，CDCl3，δpPm)3.59(4H，m)，3.75(1H，dd，J＝5.5，11.5Hz)，3.8-3.9(5H，m)，4.19(1H，m)，4.5-4.6(2H，m)，5.17(2H，s)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.88(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(4)4-[(R，S)-(2，3-二羥基丙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(R，S)-(2，3-羥基丙基)氧基]喹唑啉(930mg)的甲醇(10ml)溶液中加入10％鈀/碳(280mg)，混合物在室溫，氫氣氛中，大氣壓下攪拌15小時?；旌衔镏屑尤肼确?30ml)，過濾混合物，將濾液減壓蒸發(fā)至干。殘余物溶于甲醇-氯仿，過濾該溶液，將濾液減壓蒸發(fā)至干。殘余物溶于丙酮，使該溶液在室溫下靜置，過濾分離沉淀的晶體給出4-[(R，S)-(2，3-二羥基丙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(355mg)晶體。
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)2.79(4H，m)，3.51(2H，d，J＝5.5Hz)，3.77(4H，m)，3.93(1H，m)，4.36(1H，dd，J＝6.5，11Hz)，4.52(1H，dd，J＝4，11Hz)，7.18(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝1.5，8Hz)實(shí)施例454-[(R，S)-(2，3-二羥基丙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽在4-[(R，S)-(2，3-二羥基丙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[參見實(shí)施例44](330mg)的丙酮-甲醇溶液中加入乙酸(65mg)，過濾此混合物，把濾液減壓蒸發(fā)至干。殘余物用甲醇-丙酮重結(jié)晶得到4-[(R，S)-(2，3-二羥基丙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽晶體(237mg)。
M.P.149℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.89(3H，s)，2.81(4H，m)，3.51(2H，d，J＝6Hz)，3.79(4H，m)，3.92(1H，m)，4.35(1H，dd，J＝6.5，11Hz)，4.52(1H，dd，J＝4，11Hz)，5.52(4H，br)，7.18(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C17H24N4O5計(jì)算值(％)C，56.03，H，6.64；N，15.38測定值(％)C，55.88，H，6.56；N，15.57實(shí)施例464-[(2RS，3SR)-(3-羥基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷卻、攪拌下在meso-2，3-丁二醇[Aldrich.Co.制備](1.00g)和2，4-二氯喹唑啉(2.00g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中逐漸加入60％氫化鈉(油中)(523mg)，混合物在室溫下攪拌4小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌5次，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。殘余物簡單用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿)。把得到的晶狀物質(zhì)溶于二惡烷(10ml)，在80℃和攪拌下把得到的混合物加入哌嗪(1.87g)的二惡烷(6ml)溶液中，在同樣的溫度下攪拌混合物2.5小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)至于，得到的殘余物用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)，得到4-[(2RS，3SR)-(3-羥基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(750mg)晶體。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.31(3H，d，J＝6.5Hz)，1.42(3H，d，J＝6.5Hz)，2.45(2H，br)，2.97(4H，m)，3.88(4H，m)，4.10(1H，dq，J＝3，6.5Hz)，5.41(1H，dq，J＝3，6.5Hz)，7.13(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.49(1H，dd，J＝1，8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.5，8Hz)
實(shí)施例474-[(2RS，3SR)-(3-羥基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽在4-[(2RS，3SR)-(3-羥基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[參見實(shí)施例46](600mg)于丙酮(20ml)的懸浮液中加入乙酸(136mg)，過濾此混合物，濾液在室溫下靜置，過濾分離沉淀的結(jié)晶得到4-[(2RS，3SR)-(3-羥基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽晶體(478mg)。
M.P.144℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.18(3H，d，J＝6.5Hz)，1.34(3H，d，J＝6.5Hz)，1.89(3H，s)，2.81(4H，m)，3.78(4H，m)，3.88(1H，dq，J＝4.5，6.5Hz)，5.19(1H，dq，J＝4.5，6.5Hz)，5.74(3H，br)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)元素分析C18H26N4O4計(jì)算值(％)C，59.65，H，7.23；N，15.46測定值(％)C，59.29，H，7.19；N，15.31實(shí)施例484-[(2S，3S)-(3-羥基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷卻、攪拌下在(2S，3S)-2，3-丁二醇[Tokyo Kasei KogyoK.K.制備](1.00g)和2，4-二氯喹唑啉(2.00g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中逐漸加入60％氫化鈉(油中)(523mg)，混合物在室溫下攪拌4小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌5次，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至于。殘余物用正己烷洗滌。在60℃和攪拌下把得到的晶狀物質(zhì)加入哌嗪(2.82g)的二惡烷(17ml)溶液中，在同樣的溫度下攪拌混合物25分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥。溶液減壓蒸發(fā)至干，得到的殘余物用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)，得到4-[(2S，3S)-(3-羥基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.08g)晶體。
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.15(3H，d，J＝6.5Hz)，1.32(3H，d，J＝6.5Hz)，2.78(4H，m)，3.26(1H，br)，3.75(4H，m)，3.88(1H，dq，J＝5，6.5Hz)，4.90(1H，br)，5.25(1H，dq，J＝5，6.5Hz)，7.15(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.38(1H，dd，J＝1，8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，dd，J＝1.5，8Hz)實(shí)施例494-[(2S，3S)-(3-羥基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽將4-[(2S，3S)-(3-羥基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[參見實(shí)施例48](650mg)溶于乙酸(147mg)的丙酮溶液(20ml)中，過濾此混合物，濾液減壓蒸發(fā)至干，把殘余物溶于乙酸乙酯(8ml)，使溶液在室溫下靜置，過濾分離沉淀的結(jié)晶得到4-[(2S，3S)-(3-羥基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽晶體(546mg)。
M.P.120-122℃NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.15(3H，d，J＝6.5Hz)，1.32(3H，d，J＝6.5Hz)，1.89(3H，s)，2.81(4H，m)，3.77(4H，m)，3.88(1H，dq，J＝5，6.5Hz)，5.25(1H，dq，J＝5，6.5Hz)，5.76(3H，br)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C18H26N4O4計(jì)算值(％)C，59.65，H，7.23；N，15.46測定值(％)C，59.40，H，7.21；N，15.44實(shí)施例504-[(2R，3R)-(3-羥基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷卻、攪拌下在(2R，3R)-2，3-丁二醇[Tokyo Kasei KogyoK.K.制備](1.00g)和2，4-二氯喹唑啉(2.00g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中逐漸加入60％氫化鈉(油中)(523mg)，混合物在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌5次，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。殘余物用異丙醚-正己烷(2∶5)洗滌。在60℃和攪拌下把得到的晶狀物質(zhì)加入哌嗪(2..33g)的二惡烷(14ml)溶液中，在同樣的溫度下攪拌混合物30分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥。溶液減壓蒸發(fā)至干，得到的殘余物用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿甲醇＝15∶1，v/v)，得到4-[(2R，3R)-(3-羥基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(O.97g)晶體。
NMR(300MHz，DMSO-d6，6ppm)1.15(3H，d，J=6.5Hz)，1.32(3H，d，J=6.5Hz)，2.77(4H，m)，3.16(1H，br)，3.75(4H，m)，3.89(1H，dq，J=5，6.5Hz)，4.92(1H，br)，5.25(1H，dq，J=5，6.5Hz)，7.16(1H，ddd，J=1，7，8Hz)，7.39(1H，dd，J=1，8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J=1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，dd，J=1.5，8Hz)實(shí)施例514-[(2R，3R)-(3-羥基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽將4-[(2R，3R)-(3-羥基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[參見實(shí)施例50](600mg)溶于丙酮(30ml)，過濾此混合物，在濾液中加入乙酸(135mg)，將混合物減壓蒸發(fā)至干，把殘余物溶于乙酸乙酯(6ml)，使溶液在室溫下靜置，過濾分離沉淀的結(jié)晶得到4-[(2R，3R)-(3-羥基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單乙酸鹽晶體(443mg)。M.P.120-122℃NMR(300MHz，DMSO-d6，6ppm)1.15(3H，d，J=6.5Hz)，1.32(3H，d，J=6.5Hz)，1.89(3H，s)，2.81(4H，m)，3.78(4H，m)，3.88(1H，dq，J=5，6.5Hz)，5.26(1H，dq，J=5，6.5Hz)，5.82(3H，bt)，7.17(1H，ddd，J=l，7，8Hz)，7.40(1H，d，J=8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J=1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，dd/J=1.5，8Hz)元素分析C18H26N4O4計(jì)算值(％)C，59.65，H，7.23；N，15.46測定值(％)C，59.50，H，7.13；N，15.46實(shí)施例524-[(2RS，3RS)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)4-[反式-(2-丁烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷卻、攪拌下在反式巴豆醇[Tokyo Kasei Kogyo K.K.制備](638mg)和2，4-二氯喹唑啉(1.60g)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入60％氫化鈉(油中)(386mg)，混合物在室溫下攪拌3.5小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌5次，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。在60℃和攪拌下把得到的殘余物加入哌嗪(3.46g)的二惡烷(15ml)溶液中，在同樣的溫度下攪拌混合物2小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥。溶液減壓蒸發(fā)至干，得到的殘余物用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇=20∶1，10∶1，v/v)，得到4-[反式-(2-丁烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.36g)晶體。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.78(3H，dd，J=1，6Hz)，2.75(1H，s)，2.99(4H，m)，3.93(4H，m)，4.93(2H，m)，5.7-6.0(2H，m)，7.12(1H，ddd，J=1，7，8Hz)，7.48(1H，dt，J=1，8.5Hz)，7.58(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(2)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[反式-(2-丁烯-1-基)氧基]喹唑啉冰冷卻下在4-[(反式-(2-丁烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.20g)的無水二氯甲烷(12ml)溶液中加入三乙胺(1.77ml)，同時進(jìn)行攪拌，向其中再滴加氯代碳酸芐基酯(0.73ml)的無水二氯甲烷(5ml)溶液，混合物在冰冷卻下攪拌3小時。反應(yīng)混合物氯仿稀釋，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將該溶液減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[反式-(2-丁烯-1-基)氧基]喹唑啉(1.57g)晶體。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.78(3H，dd，J＝1，6Hz)，3.61(4H，m)，3.92(4H，br)，4.92(2H，m)，5.18(2H，s)，5.7-6.0(2H，m)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.94(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(3)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2RS，3RS)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉將2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[反式-(2-丁烯-1-基)氧基]喹唑啉(1.30g)、四氧化鋨的叔丁醇溶液(四氧化鋨106mg/叔丁醇8.36g)(312mg)和4-甲基嗎啉N-氧化物(382mg)于水(2ml)-丙酮(15ml)中的混合物在室溫下攪拌14小時。從反應(yīng)混合物中減壓蒸出丙酮，產(chǎn)物用乙酸乙酯稀釋，混合物用10％亞硫酸納水溶液和水洗滌。乙酸乙酯溶液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2RS，3RS)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉(1.02g)的泡沫。
NMR(300MHz，CDCl3-D2O，δppm)1.32(3H，d，J＝6Hz)，3.60(4H，m)，3.8-4.0(6H，m)，4.54(1H，dd，J＝6，11.5Hz)，4.63(1H，dd，J＝4，11.5Hz)，5.17(2H，s)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.51(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(4)4-[(2RS，3RS)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2RS，3RS)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉(950mg)的甲醇(21ml)溶液中加入10％鈀/碳(109mg)，混合物在室溫、氫氣氛中、大氣壓下攪拌8小時。過濾反應(yīng)混合物，將濾液減壓蒸發(fā)至干，殘余物用丙酮-乙醚結(jié)晶。將如此得到的結(jié)晶用乙醇-乙醚重結(jié)晶給出4-[(2RS，3RS)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(235mg)晶體。
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.14(3H，d，J＝6Hz)，2.78(4H，m)，3.26(1H，br)，3.6-3.8(6H，m)，4.2-4.8(1H，br)，4.37(1H，dd，J＝6.5，11Hz)，4.52(1H，dd，J＝4，11Hz)，4.95(1H，br)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.5，8Hz)
實(shí)施例534-[(2S，3S)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2S，3S)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉把AD-mix-α[Aldrich Co.制備](35g)和甲磺酰胺(2.4g)懸浮于叔丁醇(150ml)-水(150ml)中，冷卻至5℃后，劇烈攪拌下在混合物中加入2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[反式-(2-丁烯-1-基)氧基]喹唑啉[參見實(shí)施例52(2)](10.5g)，混合物在5℃劇烈攪拌1天。使反應(yīng)混合物溫至室溫，向其中加入亞硫酸納(37.5g)，混合物攪拌1小時后用乙酸乙酯萃取，萃取液用10％氫氧化鈉水溶液和水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到的殘余物用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v)，并用異丙醇重結(jié)晶兩次得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2S，3S)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉(5.7g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.32(3H，d，J＝6.5Hz)，2.5-3.5(2H，br)，3.61(4H，m)，3.8-4.1(6H，m)，4.54(1H，dd，J＝6，11.5Hz)，4.63(1H，dd，J＝4，11.5Hz)，5.18(2H，s)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(2)4-[(2S，3S)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉使2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2S，3S)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉(5.1g)溶于甲醇(90ml)-二惡烷(10ml)，向其中加入10％鈀/碳(0.5g)，混合物在室溫、氫氣氛中、大氣壓下攪拌16小時。過濾反應(yīng)混合物，將濾液減壓蒸發(fā)至干，得到4-(2S，3S)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(3.3g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.32(3H，d，J＝6.5Hz)， 2.2-2.8(3H，br)，2.93(4H，m)，3.7-4.0(6H，m)，4.52(1H，dd，J＝6，11.5Hz)，4.61(1H，dd，J＝4.5，11.5Hz)，7.11(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.85(1H，dd，J＝1.5，8Hz)實(shí)施例544-[(2S，3S)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物將4-[(2S，3S)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[參見實(shí)施例53](3.1g)溶于甲醇(20ml)，向其中加入2N HCl-甲醇(4.8ml)，將混合物減壓蒸發(fā)至干，殘余物用乙醇重結(jié)晶得到4-[(2S，3S)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉單鹽酸鹽(1.9g)。
M.P.165-169℃NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.14(3H，d，J＝6Hz)，3.18(4H，m)，3.78(2H，m)，4.06(4H，m)，4.40(1H，dd，J＝6.5，11Hz)，4.55(1H，dd，J＝4，11Hz)，4.65(1H，d，J＝5Hz)，5.03(1H，d，J＝5.5Hz)，7.26(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.96(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，9.46(2H，br)元素分析C16H22N4O3·HCl·2/3H2O計(jì)算值(％)C，52.40，H，6.68；N，15.28測定值(％)C，52.43，H，6.49；N，15.42實(shí)施例554-[(2R，3R)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2R，3R)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉把AD-mix-β[Aldrich Co.制備](35g)和甲磺酰胺(2.4g)懸浮于叔丁醇(150ml)-水(150ml)中，冷卻至5℃后，劇烈攪拌下在混合物中加入2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[反式-(2-丁烯-1-基)氧基]喹唑啉[參見實(shí)施例52(2)](10.5g)，混合物在5℃劇烈攪拌1天。使反應(yīng)混合物溫至室溫，向其中加入亞硫酸納(37.5g)，混合物攪拌1小時后用乙酸乙酯萃取，萃取液用10％氫氧化鈉水溶液和水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到的殘余物用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v)，用異丙醇重結(jié)晶兩次得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2R，3R)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉(7.6g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.32(3H，d，J＝6.5Hz)，2.3-3.5(2H，br)，3.61(4H，m)，3.8-4.1(6H，m)，4.54(1H，dd，J＝6，11.5Hz)，4.62(1H，dd，J＝4，11.5Hz)，5.17(2H，s)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(2)4-[(2R，3R)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉使2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2R，3R)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉(1.3g)溶于甲醇(20ml)，向其中加入10％鈀/碳(0.4g)，混合物在室溫、氫氣氛中、大氣壓下攪拌16小時。過濾反應(yīng)混合物，將濾液減壓蒸發(fā)至干，得到4-[(2R，3R)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(0.9g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.32(3H，d，J＝6.5Hz)，2.5-2.8(3H，br)，2.94(4H，m)，3.8-4.0(6H，m)，4.52(1H，dd，J＝6，11.5Hz)，4.61(1H，dd，J＝4.5，11.5Hz)，7.11(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.85(1H，dd，J＝1.5，8Hz)實(shí)施例564-[(2R，3R)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物將4-[(2R，3R)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[參見實(shí)施例55(0.85g)溶于甲醇(10ml)，向其中加入2N HCl-甲醇(1.6ml)，將混合物減壓蒸發(fā)至干，殘余物用乙醇重結(jié)晶得到4-[(2R，3R)-(2，3-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物(0.3g)。
M.P.160-165℃NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.14(3H，d，J＝6Hz)，3.18(4H，m)，3.77(2H，m)，4.06(4H，m)，4.40(1H，dd，J＝6.5，11Hz)，4.56(1H，dd，J＝4，11Hz)，4.6 4(1H，m)，5.03(1H，m)，7.26(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.96(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，9.43(2H，br)元素分析C16H22N4O3·HCl計(jì)算值(％)C，54.16，H，6.53；N，15.79測定值(％)C，54.11，H，6.57；N，15.92實(shí)施例574-[(3S)-(3，4-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)4-(3-丁烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷卻、攪拌下在3-丁烯-1-醇(8.4g)和2，4-二氯喹唑啉(21.0g)的二甲基甲酰胺(105ml)溶液中加入60％氫化鈉(油中)(5.51g)，混合物在冰冷卻下攪拌20分鐘，在室溫下攪拌3.5小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌5次，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。殘余物溶于二惡烷(70ml)，在60℃和攪拌下把此溶液滴加入哌嗪(36.5g)的二惡烷(300ml)溶液中，在同樣的溫度下攪拌混合物1小時20分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，向其中加入乙酸(9.6g)，混合物用水萃取兩次。將水溶液用碳酸鈉水溶液調(diào)至堿性，用乙酸乙酯萃取兩次，乙酸乙酯液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)至干，得到4-[(3-丁烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(23.8g)晶體。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.64(2H，tq，J＝1.5，6.5Hz)，3.14(4H，m)，4.09(4H，m)，4.53(2H，t，J＝6.5Hz)，5.13(1H，m)，5.21(1H，dq，J＝1.5，17Hz)，5.93(1H，m)，5.8-6.1(1H，br)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.50(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(2)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[(3-丁烯-1-基)氧基]喹唑啉冰冷卻下在4-[(3-丁烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(23.3g)的無水二氯甲烷(200ml)溶液中加入三乙胺(22.9ml)，同時進(jìn)行攪拌，向其中再滴加氯代碳酸芐基酯(12.3ml)的無水二氯甲烷(30ml)溶液，混合物在冰冷卻下攪拌5小時。反應(yīng)混合物氯仿稀釋，用稀鹽酸和水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將該溶液減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[(3-丁烯-1-基)氧基]喹唑啉(26.7g)晶體。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.63(3H，tq，J＝1.5，6.5Hz)，3.61(4H，m)，3.92(4H，br)，4.52(2H，t，J＝6.5Hz)，5.13(1H，m)，5.17(2H，s)，5.20(1H，dq，J＝1.5，17.5Hz)，5.8-6.0(1H，m)，7.15(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(3)2-[(4-芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3S)-(3，4-二羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉在冰冷卻和攪拌下把AD-mix-α[Aldrich Co.制備](29.74g)、叔丁醇(106ml)和水(106ml)的混合物加入2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3-丁烯-1-基)氧基]喹唑啉(8.88g)，混合物在冰冷卻下攪拌22小時。在反應(yīng)混合物中加入亞硫酸納(31.8g)，混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘，將反應(yīng)混合物分離成有機(jī)層和水層，水層用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液與有機(jī)層合并，用水洗滌，乙酸乙酯溶液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到的殘余物用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝50∶1，v/v)，得到的晶狀產(chǎn)物用丙酮-乙醚重結(jié)晶兩次得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3S)-(3，4-二羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉(2.15g)晶體。
NMR(300MHz，CDCl3-D2O，δppm)1.9-2.2(2H，m)，3.5-3.7(5H，m)，3.75(1H，dd，J＝3.5，11Hz)，3.8-4.11(5H，m)，4.61(1H，m)，4.75(1H，m)，5.18(2H，s)，7.15(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.50(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.88(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)元素分析C24H28N4O5計(jì)算值(％)C，63.70，H，6.24；N，12.38測定值(％)C，63.62，H，6.19；N，12.40(4)4-[(3S)-(3，4-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3S)-(3，4-二羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉(2.00g)的甲醇(40ml)溶液中加入10％鈀/碳(300mg)，混合物在室溫、氫氣氛中、大氣壓下攪拌21.5小時。過濾反應(yīng)混合物，將濾液減壓蒸發(fā)至干，殘余物用丙酮洗滌給出4-[(3S)-(3，4-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.10g)晶體。
NMR(300MHz，DMSO-d6-D2O，δppm)1.7-1.9(1H，m)，2.0-2.2(1H，m)，2.77(4H，m)，3.39(2H，m)，3.7-3.9(5H，m)，4.58(2H，m)，7.20(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.44(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.88(1H，dd，J＝1.5，8Hz)實(shí)施例584-[(3S)-(3，4-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物在4-[(3S)-(3，4-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[參見實(shí)施例57](1.00g)的甲醇溶液(20ml)中加入2N HCl-甲醇(1.89ml)，將混合物減壓蒸發(fā)至干。殘余物用丙酮洗滌，用甲醇-丙酮重結(jié)晶得到4-[(3S)-(3，4-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物(697mg)晶體。
M.P.197-200℃NMR(300MHz，DMSO-d6-D2O，δppm)1.7-1.9(1H，m)，2.0-2.2(1H，m)，3.22(4H，m)，3.41(2H，m)，3.74(1H，m)，4.07(4H，m)，4.63(2H，m)，7.31(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.52(1H，d，J＝8.5Hz)，7.74(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.95(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C16H22N4O3·HCl·1/8H2O計(jì)算值(％)C，53.82，H，6.56；N，15.69測定值(％)C，53.82，H，6.50；N，15.81實(shí)施例594-[(3R)-(3，4-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)2-[(4-芐氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[(3R)-(3，4-二羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉在冰冷卻和攪拌下在AD-mix-β[Aldrich Co.制備](35.0g)、叔丁醇(125ml)和水(125ml)的混合物中加入2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3-丁烯-1-基)氧基]喹唑啉[參見實(shí)施例57(2)](10.46g)，混合物在冰冷卻下攪拌60.5小時。在反應(yīng)混合物中加入亞硫酸納(37.5g)，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，將反應(yīng)混合物分離成有機(jī)層和水層，水層用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液與有機(jī)層合并，用水洗滌，乙酸乙酯溶液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到的殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿，(氯仿∶甲醇＝50∶1，v/v)]，得到的晶狀產(chǎn)物用丙酮-乙醚重結(jié)晶兩次得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-(3，4-二羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉(4.53g)晶體。
NMR(300MHz，CDCl3-D2O，δppm)1.9-2.2(2H，m)，3.5-3.7(5H，m)，3.75(1H，dd，J＝3.5，11Hz)，3.8-4.1(5H，m)，4.61(1H，m)，4.74(1H，m)，5.18(2H，s)，7.15(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.50(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.88(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)元素分析C24H28N4O5計(jì)算值(％)C，63.70，H，6.24；N，12.38測定值(％)C，63.62，H，6.20；N，12.41(2)4-[(3R)-(3，4-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-(3，4-二羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉(4.23g)的甲醇(40ml)溶液中加入10％鈀/碳(634mg)，混合物在室溫、氫氣氛中、大氣壓下攪拌18.5小時。過濾反應(yīng)混合物，將濾液減壓蒸發(fā)至干，殘余物用丙酮洗滌給出4-[(3R)-(3，4-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(2.13g)晶體。將部分產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶得到的產(chǎn)物具有下述物理性質(zhì)。
M.P.151-156℃[α]D20＝+22°(c＝1.0，甲醇)NMR(300MHz，DMSO-d6-D2O，δppm)1.7-1.9(1H，m)，2.0-2.2(1H，m)，2.77(4H，m)，3.40(2H，m)，3.7-3.9(5H，m)，4.58(2H，m)，7.21(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.44(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.88(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C16H22N4O3計(jì)算值(％)C，60.36，H，6.96；N，17.60測定值(％)C，60.20，H，7.01；N，17.70
實(shí)施例604-[(3R)-(3，4-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物在4-[(3R)-(3，4-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[參見實(shí)施例59](1.90g)的甲醇溶液(38ml)中加入2N HCl-甲醇(3.59ml)，將混合物減壓蒸發(fā)至干。殘余物用丙酮洗滌，用甲醇-丙酮重結(jié)晶得到4-[(3R)-(3，4-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物(1.61g)晶體。
M.P.198-201℃[α]D20＝+13°(c＝1.0，水)NMR(300MHz，DMSO-d6-D2O，δppm)1.7-1.9(1H，m)，2.0-2.2(1H，m)，3.23(4H，m)，3.42(2H，m)，3.75(1H，m)，4.08(4H，m)，4.63(2H，m)，7.31(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.52(1H，d，J＝8.5Hz)，7.74(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.95(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C16H22N4O3·HCl計(jì)算值(％)C，54.16，H，6.53；N，15.79測定值(％)C，53.94，H，6.50；N，15.79實(shí)施例614-[(2RS，3SR)-(2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)4-[反式-(4-羥基丁-2烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷卻、攪拌下在順式-2-丁烯-1，4-二醇(1.60g)和2，4-二氯喹唑啉(1.80g)的二甲基甲酰胺(18ml)溶液中加入60％氫化鈉(油中)(434mg)，混合物在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌5次，乙酸乙酯液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。殘余物簡單的用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v)，得到的油狀產(chǎn)物溶于二惡烷(10ml)，在60℃和攪拌下把此溶液滴加入哌嗪(3.89g)的二惡烷(40ml)溶液中，在同樣的溫度下攪拌混合物1.5小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，將溶液減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)得到4-[順式-(4-羥基丁-2-烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.09g)晶體。
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)2.77(4H，m)，3.22(1H，br)，3.76(4H，m)，4.15(5H，d，J＝4.5Hz)，4.81(1H，br)，5.09(2H，m)，5.76(2H，m)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.85(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(2)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[順式-(4-羥基丁-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉冰冷卻下在4-[順式-(4-羥基丁-2-烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.09g)的無水二氯甲烷(25ml)溶液中加入三乙胺(1.52ml)，同時進(jìn)行攪拌，向其中再滴加氯代碳酸芐基酯(0.62ml)的無水二氯甲烷(5ml)溶液，混合物在冰冷卻下攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物氯仿稀釋，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將該溶液減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿∶甲醇＝50∶1]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[順式-(4-羥基丁-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉(1.52g)，為油狀物。
NMR(300MHz，CDCl3-D2O，δppm)3.60(4H，m)，3.8-4.0(7H，m)，4.11(1H，dt，J＝4.5，7Hz)，4.74(2H，d，J＝4.5Hz)，5.17(2H，s)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(3)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2RS，3SR)-(2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉將4-[順式-(4-羥基丁-2-烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.40g)、四氧化鋨的叔丁醇溶液(四氧化鋨106mg/叔丁醇8.36g)(686mg)和4-甲基嗎啉N-氧化物(434mg)于水(3ml)-丙酮(28ml)中的混合物在室溫下攪拌6小時。從反應(yīng)混合物中減壓蒸出丙酮，產(chǎn)物用乙酸乙酯稀釋，混合物用10％亞硫酸納水溶液和水洗滌。乙酸乙酯溶液用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至于，殘余物用甲醇-異丙醚結(jié)晶得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2RS，3SR)-(2，3-，4-三羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉(891mg)晶體。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.66(1H，s)，3.62(4H，m)，3.91(4H，br)，4.36(2H，m)，5.09(2H，m)，5.18(2H，s)，5.90(2H，m)，7.15(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(4)4-[(2RS，3SR)-(2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉(800mg)的甲醇(6ml)-二惡烷(6ml)溶液中加入10％鈀/碳(160mg)，混合物在室溫、氫氣氛中、大氣壓下攪拌17時。過濾反應(yīng)混合物，將濾液減壓蒸發(fā)至干，殘留物以丙酮結(jié)晶，得到的晶狀產(chǎn)物用乙醇-乙醚重結(jié)晶給出4-[(2RS，3SR)-(2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(316mg)晶體。
M.P.168-172℃NMR(300MHz，DMSO-d6-D2O，δppm)2.77(4H，m)，3.4-3.9(8H，m)，4.44(1H，dd，J＝6.5，11.5Hz)，4.66(1H，dd，J＝3，11Hz)，7.22(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.45(1H，d，J＝8.5Hz)，7.68(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.98(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C16H22N4O4計(jì)算值(％)C，57.47，H，6.63，N，16.76測定值(％)C，57.30，H，6.81；N，16.56實(shí)施例624-[(2S，3S)-(2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)4-[(2S，3S)-(2，3-O-亞異丙基-2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷卻、攪拌下在2，4-二氯喹唑啉(6.0g)和(+)-2，3-O-亞異丙基-L-threitol[Tokyo Kasei Kogyo K.K.制備](5.0g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入60％氫化鈉(油中)(1.2g)，混合物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至于。得到的殘余物簡單的用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v)，得到的晶狀產(chǎn)物溶于二惡烷(20ml)，在70℃和攪拌下把此溶液滴加入哌嗪(6.9g)的二惡烷(100ml)溶液中，在同樣的溫度下攪拌混合物1小時。將反應(yīng)混合物傾入水中，用氯仿萃取，萃取液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝5∶1，v/v)得到4-(2S，3S)-(2，3-O-亞異丙基2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(4.8g)，為油狀物。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.50(6H，s)，2.0-2.4(2H，br)，2.96(4H，m)，3.76(1H，dd，J＝4.5，12Hz)，3.8-4.0(5H，m)，4.16(1H，ddd，J＝3.5，4.5，8Hz)，4.38(1H，dt，J＝5，8Hz)，4.59(1H，dd，J＝5，11.5Hz)，4.70(1H，dd，J＝5，11.5Hz)，7.13(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.90(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(2)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-(2S，3S)-(2，3-O-亞異丙基-2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉冰冷卻下在4-[(2S，3S)-(2，3-O-亞異丙基2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(4.8g)和三乙胺(2.6g)的氯仿(50ml)溶液中滴加氯代碳酸芐基酯(2.1g)的氯仿(10ml)溶液，混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿∶甲醇＝100∶1]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2S，3S)-(2，3-O-亞異丙基-2，3，4-三羥基丁1-基)氧基]喹唑啉(5.0g)，為油狀物。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.49(6H，s)，2.24(1H，br)，3.60(4H，m)，3.7-4.0(6H，m)，4.16(1H，ddd，J＝3.5，4，8Hz)，4.39(1H，dt，J＝5，8Hz)，4.59(1H，dd，J＝5，11.5Hz)，4.67(1H，dd，J＝5，11.5Hz)，5.17(2H，s)，7.15(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.50(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(3)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2S，3S)-(2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉將2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2S，3S)-(2，3-O-亞異丙基-2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉(5.0g)溶解于80％乙酸水溶液(50ml)，混合物在100℃攪拌過夜。在混合物中加入10％氫氧化鈉水溶液使混合物呈堿性，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿∶甲醇＝50∶1，30∶1，v/v]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2S，3S)-(2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉(2.3g)。部分產(chǎn)物用氯仿重結(jié)晶得到具有下述物理性質(zhì)的產(chǎn)物。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.0-3.5(3H，br)，3.60(4H，m)，3.7-4.0(7H，m)，4.19(1H，m)，4.63(2H，d，J＝6Hz)，5.17(2H，s)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(4)4-[(2S，3S)-(2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2S，3S)-(2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉(1.5g)的甲醇(30ml)溶液中加入10％鈀/碳(0.15g)，混合物在室溫、氫氣氛中、大氣壓下攪拌17時。過濾反應(yīng)混合物，將濾液減壓蒸發(fā)至干給出4-[(2S，3S)-(2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(0.8g)。
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)2.76(4H，m)，3.32(1H，br)，3.4-3.7(3H，m)，3.75(4H，m)，4.00(1H，m)，4.42(1H，dd，J＝7，11Hz)，4.50(1H，dd，J＝5，11Hz)，4.5-4.8(2H，br)，4.87(1H，br)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.5，8Hz)實(shí)施例634-[(2S，3S)-(2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物在4-[(2S，3S)-(2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[參見實(shí)施例62](0.5g)的甲醇溶液(40ml)中加入2N HCl-甲醇(0.82ml)，將混合物減壓蒸發(fā)至干。殘余物用乙醇重結(jié)晶得到4-[(2S，3S)-(2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物(0.21g)。
M.P.165-167℃NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.19(4H，m)，3.3-3.7(3H，m)，3.9-4.2(5H，m)，4.44(1H，dd，J＝7，11Hz)，4.56(1H，dd，J＝5，11Hz)，4.5-4.8(2H，br)，4.92(1H，br)，7.26(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.96(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，9.40(2H，br)元素分析C16H22N4O4·HCl·3/2H2O計(jì)算值(％)C，48.30，H，6.59；N，14.08測定值(％)C，48.26，H，6.46；N，13.88實(shí)施例634-[(2R，3R)-(2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)4-[(2R，3R)-(2，3-O-亞異丙基-2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷卻、攪拌下在2，4-二氯喹唑啉(6.0g)和(-)-2，3-O-亞異丙基-D-threitol[Wako Jumyaku K.K.制備](5.0g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入60％氫化鈉(油中)(1.2g)，混合物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水中并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到的殘余物簡單的用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v)。得到的晶狀產(chǎn)物溶于二惡烷(20ml)，在70℃和攪拌下把此溶液滴加入哌嗪(6.6g)的二惡烷(100ml)溶液中，在同樣的溫度下攪拌混合物1小時。將反應(yīng)混合物傾入水中，用氯仿萃取，萃取液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝5∶1，v/v)得到4-[(2R，3R)-(2，3-O-亞異丙基-2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(4.2g)，為油狀物。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.49(6H，s)，2.0-2.4(2H，br)，2.95(4H，m)，3.76(1H，dd，J＝4.5，12Hz)，3.8-4.0(5H，m)，4.15(1H，ddd，J＝3.5，4.5，8Hz)，4.38(1H，dt，J＝5，8Hz)，4.59(1H，dd，J＝5，11.5Hz)，4.69(1H，dd，J＝5，11.5Hz)，7.13(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.90(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(2)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[(2R，3R)-(2，3-O-亞異丙基-2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉冰冷卻下在4-[(2R，3R)-(2，3-O-亞異丙基2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(4.2g)和三乙胺(2.2g)的氯仿(50ml)溶液中滴加氯代碳酸芐基酯(1.9g)的氯仿(10ml)溶液，混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿∶甲醇＝100∶1，V/V]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2R，3R)-(2，3-O-亞異丙基-2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉(5.7g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.49(6H，s)，1.92(1H，m)，3.61(4H，m)，3.7-4.0(6H，m)，4.16(1H，ddd，J＝3.5，4，8Hz)，4.40(1H，dt，J＝5，8Hz)，4.59(1H，dd，J＝5，11.5Hz)，4.68(1H，dd，J＝5，11.5Hz)，5.18(2H，s)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.50(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(3)2-[(4-芐氧羰基)哌嗪1-基]-4-[(2R，3R)-(2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉將2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[(2R，3R)-(2，3-O-亞異丙基-2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉(5.7g)溶解于80％乙酸水溶液(50ml)，混合物在100℃攪拌過夜。在混合物中加入水，以10％氫氧化鈉水溶液使混合物呈堿性，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿∶甲醇＝50∶1，30∶1，v/v]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2R，3R)-(2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉(2.5g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.0-3.5(3H，br)，3.59(4H，m)，3.7-4.0(7H，m)，4.18(1H，m)，4.61(2H，d，J＝6Hz)，5.17(2H，s)，7.15(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.88(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(4)4-[(2R，3R)-(2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2R，3R)-(2，3，4-三-羥基丁-1-基)氧基]喹唑啉(1.5g)的甲醇(40ml)溶液中加入10％鈀/碳(0.15g)，混合物在室溫、氫氣氛中、大氣壓下攪拌20小時。過濾反應(yīng)混合物，將濾液減壓蒸發(fā)至干給出4-[(2R，3R)-(2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.0g)。部分產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶得到具有下述物理性質(zhì)的產(chǎn)物。
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)2.76(4H，m)，3.34(1H，br)，3.3-3.7(3H，m)，3.75(4H，m)，4.00(1H，m)，4.42(1H，dd，J＝7，11Hz)，4.50(1H，dd，J＝5，11Hz)，4.5-4.8(2H，br)，4.86(1H，br)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.5，8Hz)實(shí)施例654-[(2R，3R)-(2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物在4-[(2R，3R-(2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[參見實(shí)施例64](0.5g)的甲醇溶液(40ml)中加入2N HCl-甲醇(0.82ml)，將混合物減壓蒸發(fā)至干。殘余物用乙醇重結(jié)晶得到4-[(2R，3R)-(2，3，4-三羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物(0.14g)。
M.P.165-167℃p143數(shù)據(jù)
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.18(4H，m)，3.3-3.7(3H，m)，3.9-4.2(5H，m)，4.44(1H，dd，J＝7，11Hz)，4.56(1H，dd，J＝5，11Hz)，4.5-4.8(2H，br)，4.91(1H，br)，7.26(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.96(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，9.39(2H，br)元素分析C16H22N4O4·HCl·3/4H2O計(jì)算值(％)C，50.00，H，6.43；N，14.58測定值(％)C，50.00，H，6.57；N，13.36實(shí)施例664-[(2R)-(2，3-二羥基丙-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)4-[(2S)-(2，3-O-亞異丙基-2，3-二羥基丙-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2，4-二氯喹唑啉(6.0g)和(S)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇[Tokyo Kasei Kogyo K.K.制備](4.0g)的四氫呋喃(50ml)溶液中逐漸加入叔丁醇鉀(4.1g)，混合物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干得到油狀物。得到的油狀物溶于二惡烷(50ml)，在70℃和攪拌下把此溶液滴加入哌嗪(12.9g)的二惡烷(100ml)溶液中，在同樣的溫度下攪拌混合物1小時。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化(洗脫液，氯仿∶甲醇＝40∶1，10∶1，v/v)得到4-[(2S)-(2，3-O-亞異丙基-2，3-二羥基丙-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(7.3g)，為油狀物。
NMR(250MHz，CDCl3，δppm)1.42(3H，s)，1.50(3H，s)，3.61(4H，m)，3.90(4H，m)，3.98(1H，dd，J＝5.5，8.5Hz)，4.20(1H，dd，J＝6.5，8.5Hz)，4.4-4.7(3H，m)，5.18(2H，s)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.49(1H，ddd，J＝0.5，1，8.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝1，8Hz)(2)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2S)-(2，3-O-亞異丙基-2，3-二羥基丙-1-基)氧基]喹唑啉冰冷卻下在4-[(2S)-(2，3-O-亞異丙基2，3-二羥基丙-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(7.3g)和三乙胺(4.8g)的氯仿(50ml)溶液中滴加氯代碳酸芐基酯(4.9g)的氯仿(10ml)溶液，混合物在同樣溫度下攪拌1小時。反應(yīng)混合物用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿∶甲醇＝100∶1，V/V]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2S)-(2，3-O-亞異丙基-2，3-二羥基丙-1-基)氧基]喹唑啉(10g)。
NMR(250MHz，CDCl3，δppm)1.42(3H，s)，1.49(3H，s)，1.81(1H，s)，2.96(4H，m)，3.89(4H，m)，3.98(1H，dd，J＝5.5，8.5Hz)，4.20(1H，dd，J＝6.5，8.5Hz)，4.4-4.7(3H，m)，7.13(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(3)2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2R)-(2，3-二羥基丙-1-基)氧基]喹唑啉將2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2S)-(2，3-O-亞異丙基-2，3-二羥基丙-1-基)氧基]喹唑啉(5.5g)溶解于80％乙酸水溶液(100ml)，混合物在70℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，在混合物中加入10％氫氧化鈉水溶液使混合物呈堿性，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，殘余物用中壓液體柱色譜純化[洗脫液，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v]得到2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2R)-(2，3-二羥基丙-1-基)氧基]喹唑啉(3.0g)。
NMR(250MHz，CDCl3，δppm)2.0-3.0(2H，br)，3.6(4H，m)，3.75(1H，dd，J＝5.5，11.5Hz)，3.8-4.0(5H，m)，4.21(1H，m)，4.59(2H，d，J＝5.5Hz)，5.18(2H，s)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(4)4-[(2R)-(2，3-二羥基丙-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉將2-[4-(芐氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2R)-(2，3-二羥基丙-1-基)氧基]喹唑啉(5.8g)溶解于甲醇(50ml)向其中加入10％鈀/碳(0.6g)，混合物在室溫、氫氣氛中、大氣壓下攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物，將濾液減壓蒸發(fā)至干，殘余物用甲醇重結(jié)晶給出4-[(2R)-(2，3-二羥基丙-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.4g)。
MP.170-171℃NMR(250MHz，DMSO-d6δppm)2.75(4H，m)，3.35(1H，br)，3.51(2H，br)，3.74(4H，m)，3.91(1H，m)，4.34(1H，dd，J＝6.5，11Hz)，4.53(1H，dd，J＝4，11Hz)，4.75(1H，br)，5.08(1H，m)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，dd，J＝1，8Hz)元素分析C15H20N4O3計(jì)算值(％)C，59.20，H，6.62；N，18.41測定值(％)C，59.13，H，6.55；N，18.38實(shí)施例67片劑的制備[配方]組分量(g)4-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物100乳糖890結(jié)晶纖維素 900羧甲基纖維素鈣 70滑石25硬脂酸鎂15總量2000[方法]將各組分均勻混合并制片成每片重200mg的片劑。
實(shí)施例68粉劑的制備[配方]組分量(g)4-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物20乳糖580淀粉400總量1000[方法]將各組分均勻混合成每克含20mg活性成分的粉劑。
實(shí)施例69注射液的制備將4-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物(5g)溶解于注射用蒸餾水制成總量為1000ml，用無菌濾紙過濾，裝入安瓿瓶(每個含量1ml)并封口。
實(shí)施例70、71和72以4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物(本發(fā)明的化合物AT)代替4-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物，用和實(shí)施例67、68和69相同的方法制備以化合物AT為活性成分的片劑、粉劑和注射液。
實(shí)施例73、74和75
以4-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2氫氯化物(本發(fā)明的化合物AJ)代替4-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物，用和實(shí)施例67、68和69相同的方法制備以化合物AJ為活性成分的片劑、粉劑和注射液。
實(shí)施例76、77和78以4-[(3S，4S)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一乙酸鹽(本發(fā)明的化合物AH)代替4-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物，用和實(shí)施例67、68和69相同的方法制備以化合物AH為活性成分的片劑、粉劑和注射液。
實(shí)施例79片劑的制備[配方]組分量(g)4-[(3R)-(3，4-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物100乳糖890結(jié)晶纖維素 900羧甲基纖維素鈣 70滑石25硬脂酸鎂15總量2000[方法]將各組分均勻混合并制片成每片重200mg的片劑。
實(shí)施例80粉劑的制備[配方]組分量(g)4-[(3R)-(3，4-二羥基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物20乳糖500淀粉480總量1000[方法]將各組分均勻混合成每克含20mg活性成分的粉劑。
實(shí)施例81注射液的制備將4-[(3R)-(3，4-二羥基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氫氯化物(5g)溶解于注射用蒸餾水制成總量為1000ml，用無菌濾紙過濾，裝入安瓿瓶(每個含量1ml)，使其凍干后將安瓿瓶封口得到注射劑，在使用時用鹽水溶解。
權(quán)利要求
1.式(I)喹唑啉化合物或其可藥用酸加成鹽 其中Z表示下式基團(tuán) (其中X表示亞甲基、羥基次甲基、甲氧基次甲基或氧原子，和n是1-3的整數(shù))，或表示下式基團(tuán) (其中，A表示氫原子或甲基，和B表示羥基甲基、或具有1或2個羥基取代基的乙基、或表示具有2或3個羥基取代基的丙基)。
2.式(I-A)喹唑啉化合物或其可藥用酸加成鹽 其中X表示亞甲基、羥基次甲基、甲氧基次甲基或氧原子，和n是1-3的整數(shù)。
3.權(quán)利要求2的喹唑啉化合物或其可藥用酸加成鹽，其中X表示羥基次甲基。
4.權(quán)利要求2的喹唑啉化合物或其可藥用酸加成鹽，其中X表示甲氧基次甲基。
5.權(quán)利要求2的喹唑啉化合物或其可藥用酸加成鹽，其中X表示氧原子。
6.權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的喹唑啉化合物或其可藥用酸加成鹽，其中n是1或2。
7. 4-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉或其可藥用酸加成鹽。
8. 4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉或其可藥用酸加成鹽。
9. 4-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉或其可藥用酸加成鹽。
10. 4-[(3S，4S)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉或其可藥用酸加成鹽。
11.式(I-B)喹唑啉化合物或其可藥用酸加成鹽 其中，A表示氫原子或甲基，和B表示羥基甲基、或具有1或2個羥基取代基的乙基、或表示具有2或3個羥基取代基的丙基。
12.權(quán)利要求11的喹唑啉化合物或其可藥用酸加成鹽，其中A表示氫原子，和B表示具有2或3個羥基取代基的正丙基。
13.權(quán)利要求11的喹唑啉化合物或其可藥用酸加成鹽，其中A表示氫原子，和B表示具有2個羥基取代基的正丙基。
14. 4-[(3R)-(3，4-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉或其可藥用酸加成鹽。
15. 4-[(2RS，3RS)-(2，3-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉或其可藥用酸加成鹽。
16. 4-[(2S，3S)-(2，3-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉或其可藥用酸加成鹽。
17.4-[(2R，3R)-(2，3-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉或其可藥用酸加成鹽。
18.用作抗腫瘤劑的藥物組合物，其中含有有效量的式(I)喹唑啉化合物或其可藥用酸加成鹽作為活性成分，以及還混合有常規(guī)可藥用的載體或稀釋劑， 其中Z表示下式基團(tuán) (其中X表示亞甲基、羥基次甲基、甲氧基次甲基或氧原子，和n是1-3的整數(shù))，或表示下式基團(tuán) (其中，A表示氫原子或甲基，和B表示羥基甲基、或具有1或2個羥基取代基的乙基、或表示具有2或3個羥基取代基的丙基)。
19.用作抗腫瘤劑的藥物組合物，其中含有有效量的式(I-A)喹唑啉化合物或其可藥用酸加成鹽作為活性成分，以及還混合有常規(guī)可藥用的載體或稀釋劑， 其中X表示亞甲基、羥基次甲基、甲氧基次甲基或氧原子，和n是1-3的整數(shù)。
20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中的活性成分是X表示羥基次甲基的權(quán)利要求19定義的喹唑啉化合物或其可藥用酸加成鹽，還混合有常規(guī)可藥用載體或稀釋劑。
21.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中的活性成分是X表示甲氧基次甲基的權(quán)利要求19定義的喹唑啉化合物或其可藥用酸加成鹽，還混合有常規(guī)可藥用載體或稀釋劑。
22.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中的活性成分是X表示氧原子的權(quán)利要求19定義的喹唑啉化合物或其可藥用酸加成鹽，還混合有常規(guī)可藥用載體或稀釋劑。
23.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中的活性成分是n是1或2的權(quán)利要求19-22任意一項(xiàng)所述的喹唑啉化合物或其可藥用酸加成鹽，還混合有常規(guī)可藥用載體或稀釋劑。
24.用作抗腫瘤劑的藥物組合物，其中含有效量的4-[(t-3，t-4-二羥基環(huán)戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉或其可藥用酸加成鹽作為活性成分，以及還混合有常規(guī)可藥用載體或稀釋劑。
25.用作抗腫瘤劑的藥物組合物，其中含有效量的4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羥基-4-甲氧基環(huán)戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉或其可藥用酸加成鹽作為活性成分，以及還混合有常規(guī)可藥用載體或稀釋劑。
26.用作抗腫瘤劑的藥物組合物，其中含有效量的4-[(3R，4R)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉或其可藥用酸加成鹽作為活性成分，以及還混合有常規(guī)可藥用載體或稀釋劑。
27.用作抗腫瘤劑的藥物組合物，其中含有效量的4-[(3S，4S)-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉或其可藥用酸加成鹽作為活性成分，以及還混合有常規(guī)可藥用載體或稀釋劑。
28.用作抗腫瘤劑的藥物組合物，其中含有效量的式(I-B)喹唑啉化合物或其可藥用酸加成鹽作為活性成分，以及還混合有常規(guī)可藥用載體或稀釋劑 其中，A表示氫原子或甲基，和B表示羥基甲基、或具有1或2個羥基取代基的乙基、或表示具有2或3個羥基取代基的丙基。
29.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中的活性成分是在權(quán)利要求28定義的喹唑啉化合物或其可藥用酸加成鹽，其中A表示氫原子，和B表示具有2或3個羥基取代基的正丙基，還混合有常規(guī)可藥用載體或稀釋劑。
30.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中的活性成分是在權(quán)利要求28定義的喹唑啉化合物或其可藥用酸加成鹽，其中A表示氫原子，和B表示具有2個羥基取代基的正丙基，其中還混合有常規(guī)可藥用載體或稀釋劑。
31.作為抗腫瘤劑的藥物組合物，其中含有效量的4-[(3R)-(3，4-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉或其可藥用酸加成鹽作為活性成分，以及還混合有常規(guī)可藥用的載體或稀釋劑。
32.作為抗腫瘤劑的藥物組合物，其中含有效量的4-[(2RS，3RS)-(2，3-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉或其可藥用酸加成鹽作為活性成分，以及還混合有常規(guī)可藥用的載體或稀釋劑。
33.作為抗腫瘤劑的藥物組合物，其中含有效量的4-[(2S，3S)-(2，3-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉或其可藥用酸加成鹽作為活性成分，以及還混合有常規(guī)可藥用的載體或稀釋劑。
34.作為抗腫瘤劑的藥物組合物，其中含有效量的4-[(2R，3R)-(2，3-二羥基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉或其可藥用酸加成鹽作為活性成分，以及還混合有常規(guī)可藥用的載體或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)喹唑啉化合物或其鹽其中Z表示下式基團(tuán)(其中X表示CH
文檔編號C07D405/12GK1145361SQ9610849
公開日1997年3月19日 申請日期1996年4月30日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月16日
發(fā)明者神保吉數(shù), 宮坂知弘, 池田善明, 關(guān)田隆, 成瀨契, 安藤昌幸, 巖城茂, 吉野公一郎 申請人:鐘紡株式會社