專(zhuān)利名稱(chēng)：新晶形無(wú)水7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新晶形無(wú)水7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽，用所說(shuō)化合物治療哺乳動(dòng)物(特別是人)的細(xì)菌感染的方法，和涉及為此使用的藥物組合物。
在此引用作為參考文獻(xiàn)的美國(guó)專(zhuān)利NO.5229396公開(kāi)了下式7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽，其具有抗菌活性 其中Y是鄰， 對(duì)-二氟苯基，而R2是
本發(fā)明涉及新晶形無(wú)水7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽，它具有有價(jià)值的非顯而易見(jiàn)的性質(zhì)。由于此無(wú)水鹽基本是疏水穩(wěn)定的，因而在制片劑或制膠囊期間該活性組分配制問(wèn)題易于解決。
在美國(guó)專(zhuān)利NO.5229396中所提及的7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽由下述X-射線粉末衍射圖的主峰表征，
它基本是吸濕的而且能從空氣吸水生成一水合物。該一水合物由下述X-射線粉末衍射圖的主峰表征。
新晶形7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽(以下稱(chēng)為“無(wú)水鹽”)基本是疏水穩(wěn)定的并且由下述X-射線粉末衍射圖的主峰表征。
此無(wú)水鹽可按下述方法制備在有機(jī)溶劑或其與非質(zhì)子傳遞共溶劑的混合物(如異丙醇、二甲基亞砜、正丙醇、四氫呋喃或正丁醇，優(yōu)選正丁醇或四氫呋喃/正丁醇)中，將7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽或它衍生的一水合物加熱至回流或至約70℃至約90℃之間，優(yōu)選約85℃。取決于反應(yīng)溫度和其他條件，反應(yīng)時(shí)間通常在約1小時(shí)至約20小時(shí)范圍內(nèi)，優(yōu)選約2小時(shí)至約16小時(shí)。
將生成的晶體漿液冷至約20℃至約30℃，優(yōu)選約25℃，時(shí)間范圍為約2小時(shí)至約24小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)至約12小時(shí)。然后從母液中濾出結(jié)晶產(chǎn)物并真空干燥至除去所有溶劑。
此無(wú)水鹽可如上面提及的美國(guó)專(zhuān)利NO.5229396中所述作為抗菌劑使用。可以給受治者單獨(dú)給藥，但是此無(wú)水鹽通常應(yīng)與藥學(xué)上可接受的載體以混合形式給藥，這些載體的選擇應(yīng)考慮予定的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實(shí)踐。例如，它可以按下述形式口服給藥含如淀粉或乳糖賦形劑的片劑形式；單獨(dú)或與賦形劑混合的膠囊形式；或含調(diào)味劑或著色劑的酏劑或懸浮劑形式。在動(dòng)物情況下，將其含于動(dòng)物飼料中為好。
本發(fā)明也提供含有抗菌有效量無(wú)水鹽同時(shí)還有藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。
用口服或腸胃外途徑可給人施用此無(wú)水鹽以治療細(xì)菌疾病，口服給藥的劑量水平可以是約0.1至500mg/kg/日，0.5-50mg/kg/日為好，可以一劑或分至3劑給藥。肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥時(shí)，劑量水平為約0.1-200mg/kg/日，0.5-50mg/kg/日為好。當(dāng)肌內(nèi)給藥時(shí)可以一劑或分至3劑，靜脈內(nèi)給藥時(shí)可包括連續(xù)滴注。根據(jù)進(jìn)行治療的受治者的體重和癥狀和按本專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員所熟知的知識(shí)選擇的特定給藥途徑，用藥必然會(huì)有所差異。
按Steer復(fù)制子技術(shù)試驗(yàn)證明了此無(wú)水鹽的抗菌活性，所述試驗(yàn)方法是由E.Steers等在Antibiotics andChemotherapy，9，307(1959)中描述的標(biāo)準(zhǔn)的體外細(xì)菌測(cè)試方法。
在相對(duì)溫度范圍內(nèi)按重量測(cè)定了該水合性，采用VT1微量天平系統(tǒng)吸濕分析(MB300W型)。
制備例A7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-]，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽將7-([1α，5α，6α]-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(25g)和甲磺酸(11g)加入水(250ml)和四氫呋喃(250ml)的混合物中。將所得漿液加熱至回流溫度(約66℃)并于此溫度保持20小時(shí)，此后得到清徹的溶液。將此溶液冷至35-40℃并減壓濃縮至約原體積的一半。將所得晶體漿液慢慢冷至室溫(約20℃)，然后再于10℃攪拌2小時(shí)。過(guò)濾分離結(jié)晶產(chǎn)物7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽，用四氫呋喃(12.5ml)和水(12.5ml)的混合物洗滌。于30-35℃真空干燥該晶體至晶體的殘留水含量低于0.2％。產(chǎn)量21.2g，90％。
該7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽由下述X-射線粉末衍射圖主峰表征。
該7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽晶體能從空氣中吸收水分形成一水合物。此一水合物由下述X-射線粉末衍射圖主峰表征。
實(shí)施例1無(wú)水7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽將7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽或其一水合物(20g)與異丙醇(220ml)一起攪拌。將晶體懸浮液回流16小時(shí)或至顯微鏡觀察其晶形已轉(zhuǎn)變成六方形。將此晶體漿液冷至20-25℃并于此溫度下攪拌約1小時(shí)。從母液中濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用異丙醇(約50ml)洗滌，于40℃真空干燥至除去全部溶劑。產(chǎn)率98％。
此產(chǎn)物是無(wú)水新多晶型物7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽，其由下述X-射線粉末衍射圖主峰表征。
實(shí)施例2無(wú)水7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽將7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽或其一水合物(7g)溶于二甲基亞砜(DMSO)(21ml)中，加熱至80-85℃直到完全溶解。向此85℃溶液中滴加入異丙醇(150ml)，以誘發(fā)結(jié)晶。將此晶體懸浮液保持在回流溫度約85℃2-16小時(shí)或至顯微鏡觀察其晶形已轉(zhuǎn)變成六方形。將所得晶體漿液冷至20-25℃。從母液中濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用異丙醇(約50ml)洗滌并于50℃真空干燥至除去全部溶劑。產(chǎn)率77％。
此產(chǎn)物與實(shí)施例1中的產(chǎn)物相同。
實(shí)施例3無(wú)水7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽將7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽或其一水合物(55.6g)溶于二甲基亞砜(DMSO)(159ml)中，加熱至80-85℃直到完全溶解。將所得溶液冷至20-25℃并攪拌2小時(shí)，直至形成晶體漿液。于約25℃將二氯甲烷(1200ml)滴加入此溶液以充分誘導(dǎo)結(jié)晶。將此晶體懸浮液于室溫保持過(guò)夜或至顯微鏡觀察其晶形已轉(zhuǎn)變成六方形。從母液中濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用二氯甲烷(3×119ml)洗滌，并于50℃真空干燥至除去全部溶劑。產(chǎn)率91％。
此產(chǎn)物與實(shí)施例1中的產(chǎn)物相同。
實(shí)施例4無(wú)水7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽將7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽或其一水合物(1g)與正丙醇(44ml)一起攪拌。將晶體懸浮液回流3小時(shí)或至顯微鏡觀察其晶形已轉(zhuǎn)變成六方形。將晶體漿液冷至20-25℃并攪拌過(guò)夜。從母液中濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用正丙醇(約10ml)洗滌，于50-55℃真空干燥至除去全部溶劑。產(chǎn)率68％。
此產(chǎn)物與實(shí)施例1中的產(chǎn)物相同。
實(shí)施例5無(wú)水7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-.，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽將7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽或其一水合物(70g)與四氫呋喃(175ml)和正丁醇(525ml)的混合物一起攪拌。將晶體懸浮液加熱16小時(shí)或至顯微鏡觀察其晶形已轉(zhuǎn)變成六方形。將晶體漿液冷至20-25℃并攪拌過(guò)夜。從母液中濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用四氫呋喃(25ml)和正丁醇(75ml)的混合物洗滌，于80℃真空干燥至除去全部溶劑。產(chǎn)率95％。
此產(chǎn)物與實(shí)施例1中的產(chǎn)物相同。
實(shí)施例6無(wú)水7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽將7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽或其一水合物(5g)與含最多1％水的正丁醇(220ml)一起攪拌。將晶體懸浮液加熱至回流5小時(shí)或至顯微鏡觀察其晶形已轉(zhuǎn)變成六方形。將該晶體漿液冷至20-25℃并攪拌過(guò)夜。從母液中濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用正丁醇(約20ml)洗滌，于50-55℃真空干燥至除去全部溶劑。產(chǎn)率92％。
此產(chǎn)物與實(shí)施例1中的產(chǎn)物相同。
權(quán)利要求
1. 7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽，其特征在于在它的X-射線粉末衍射圖中具有下述主峰
2.具有抗菌活性的藥物組合物，其含有治療細(xì)菌感染有效量的按照權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
3.治療細(xì)菌感染的方法，包括向需要治療的受治者施用抗菌量的按照權(quán)利要求1的化合物。
4.制備權(quán)利要求1化合物的方法，包括在醇或其與非質(zhì)子傳遞共溶劑的混合物存在下加熱7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽或它衍生的一水合物。
全文摘要
無(wú)水7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽在配制抗菌劑中有優(yōu)良的穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)C07D519/00GK1148596SQ96110060
公開(kāi)日1997年4月30日 申請(qǐng)日期1996年5月29日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月6日
發(fā)明者L·A·翰丹亞, R·L·亨德里克森, P·J·約翰遜, T·A·莫里斯, T·諾里斯 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠