專利名稱：烷基亞磺酰亞胺的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及烷基亞磺酰亞胺的新的制備方法。
腫瘤增敏藥物是一類增加臨床上腫瘤放療或化療效應的新型藥物。國外的研究工作起始于六十年代關于烷基亞磺酰亞胺的制備方法國外也有報道，文獻HayashikChen pharmacol Bull 1960；8(3)177.報道采用下列合成路線進行制備1.以β-烷磺基乙醇為原料，通過溴化.烴化.水解成烷基硫代丁氨酸后再氨化反應而得。 此方法需四步反應完成，其中溴化反應所用試劑PBr3來源困難，價格貴，反應要求條件高。
2.文獻Kolenbrander HMCan J Chem 1969，473271報道以高半胱氨酸為原料，經(jīng)多步反應得產品 此方法步驟繁多，原料高半胱氨酸價格昂貴，來源困難，反應中用甲醇鈉及碘代烷，為危險性原料，不僅價貴，也增加了反應操作中的危險度。
本發(fā)明的目的是提供一種簡便易行的烷基亞磺酰亞胺的制備方法。
本發(fā)明涉及通式(I)化合物的制備方法 其中R代表烷基。
該方法包括(1)丙烯醛+烷基硫醇→烷硫基丙醛(I) (3)II+NaN3→烷基亞磺酰亞胺(產物)式I化合物中的取代基R可以是直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選C1～C10烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。更優(yōu)選的取代基R是C1～C4烷基，例如甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、正丁基。最優(yōu)選的取代基R是正丁基。
本方法采用原料丙烯醛與烷基硫醇預反應，反應一般在0～60℃，更優(yōu)選在5℃～35℃的溫度進行。
本方法將反應物直接加入含碳酸銨(或碳酸氫銨)的醇溶液中，與氰化鈉反應后再與氫氧化鈉回流，其反應過程連續(xù)進行，不需要分離中間體后再反應。其反應與回流的溫度優(yōu)選在80℃～105℃溫度下進行，時間以16～24小時為最佳。
本反應中烷基硫代丁氨酸為固體，其與疊氮鈉反應優(yōu)選在70℃以下溫度進行，選擇在含少量濃硫酸的氯仿溶液中進行。
本反應所采用原料的投料比例為原料 克分子量烷基硫醇 1丙烯醛 1.2～2.0碳酸銨(或碳酸氫銨) 1.5～2.5氰化鈉 0.4～1.0疊氮鈉 0.5～1.0根據(jù)本發(fā)明方法，可制備下列化合物R基 分子式熔點(℃)甲基 212～214乙基 197～199丙基 210～211丁基 215～217戊基 224～226己基 223～225庚基 221～222辛基 226～228壬基 230～232癸基 大于300這些化合物的元素分析(C，H，N)實驗值與理論值偏差均小于0.3％，紅外光譜γMax(cm-1)KBr3300(=NH)]]>；1660，1520(-NH3+)；1580，1420(＝C-O)；1020(-S＝O)；690(-C-S-C)，其中C4化合物，即丁胱亞磺酰亞胺具有腫瘤放射增敏及化學增敏活性，可作為腫瘤增敏藥物用于臨床。
本發(fā)明用下列實施例更詳細地說明實施例1(1)16.38克甲硫醇與19.3克丙烯醛在30～35℃溫度反應2小時，升溫反應1小時后將上述反應物加入含40克碳酸鈉的醇溶液內，加9.3克氰化鈉回流24小時，(2)反應完畢加氫氧化鈉溶液回流后，酸化得甲硫代丁氨酸，溶點217～219℃(分解)，元素分析計算值(％)C 40.27；H 7.38；N 9.39；實驗值(％)C 40.40；H 7.50；N 9.20，(3)2.26克甲硫代丁氨酸加入含少量濃硫酸的氯仿溶液中，分次加入4.6克疊氮鈉，回流，反應結束后水提取、純化即得產品甲基亞磺酰亞胺。溶點212～214℃(分解)，得率65.4％，元素分析計算值(％)C 33.33；H 6.66；N 15.55；實驗值(％)C 33.20；H 6.70；N 15.35。實施例2(1)1.0mol正丁硫醇與1.2mol丙烯醛于30～35℃反應2小時，升溫反應1小時后將上述反應物加入含1.5mol碳酸氫鈉的醇溶液中，加0.55mol氰化鈉反應回流18小時，(2)反應完畢加氫氧化鈉溶液回流后，酸化即得丁基硫代丁氨酸，溶點217～219℃(分解)，元素分析計算值(％)C 50.23；H 8.96；N 7.32；實驗值(％)C 50.35；H 8.68；N 7.33，(3)0.1mol丁基硫代丁氨酸加入含少量濃硫酸的氯仿溶液中，分次加入0.5mol固體疊氮鈉，回流，反應結束后水提取、純化即得產品丁胱亞磺酰亞胺。溶點215～217℃(分解)，得率60.7％，元素分析計算值(％)C 43.52；H 8.03；N 12.81；實驗值(％)C 43.52；H 8.03；N 12.81，HNMR(D20溶劑)顯示如下結果8ppm，3.9(1H)，t；3.4(4H)，m；2.3(2H)，m；1.7-0.9(7H)，m。實施例3(1)49.8克辛基硫醇與19.3克丙烯醛在30～35℃反應2小時，升溫反應1小時后將上述反應物加入含40克碳酸氫鈉的醇溶液中，加9.3克氰化鈉反應回流18小時。(2)反應完畢，加氫氧化鈉溶液回流后，酸化得辛基硫代丁氨酸，溶點215～217℃(分解)，元素分析計算值(％)C 58.06；H 10.48；N 5.64；實驗值(％)C 58.50；H 10.70；N 5.36。(3)3.76克辛基硫代丁氨酸加入含少量濃硫酸的氯仿溶液中，分次加入4.6克疊氮鈉回流，反應結束后水提取、純化即得辛基亞磺酰亞胺，溶點226～228℃(分解)，得率56.4％，元素分析計算值(％) C 51.80；H 9.35；N 10.07；實驗值(％)C 51.62；H 9.40；N 10.10。
權利要求
1.制備通式(I)化合物的方法， 其中R代表烷基，該方法包括(1)丙烯醛+烷基硫醇→烷硫基丙醛(I) (3)II+NaN3→烷基亞磺酰亞胺(產物)。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其特征在于其中取代基R可以是直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選C1～C10烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。
3.根據(jù)權利要求2的方法，其特征在于取代基R更優(yōu)選C1～C4烷基。
4.根據(jù)權利要求3的方法，其特征在于取代基R最優(yōu)選C4烷基。
5.根據(jù)權利要求1的方法，其特征在于丙烯醛與烷基硫醇的反應一般在0～60℃溫度下進行。
6.根據(jù)權利要求5的方法，其特征在于丙烯醛與烷基硫醇的反應優(yōu)選在5℃～35℃的溫度下進行。
7.根據(jù)權利要求1的方法，其特征在于反應物直接加入含碳酸銨(或碳酸氫銨)的醇溶液中，與氰化鈉反應后再與氫氧化鈉回流，其反應過程連續(xù)進行，不需要分離中間體后再反應。
8.根據(jù)權利要求7的方法，其特征在于所述反應與回流的溫度優(yōu)選80℃～105℃。
9.根據(jù)權利要求7的方法，其特征在于所述反應與回流的時間以16～24小時為最佳。
10.根據(jù)權利要求1的方法，其特征在于烷基硫代丁氨酸為固體。
11.根據(jù)權利要求1和10的方法，其特征在于烷基硫代丁氨酸與疊氮鈉反應優(yōu)選在0～70℃溫度進行。
12.根據(jù)權利要求11的方法，其特征在于烷基硫代丁氨酸與疊氮鈉的反應溫度更優(yōu)選在50～60℃下進行。
13.根據(jù)權利要求1和11的方法，其特征在于烷基硫代丁氨酸與疊氮鈉反應在含少量濃硫酸的氯仿溶液中進行。
14.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于反應中所用原料的投料比例為原料 克分子量烷基硫醇1丙烯醛 1.2～2.0碳酸銨(或碳酸氫銨) 1.5～2.5氰化鈉 0.4～1.0疊氮鈉 0.5～1.0
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物的制備方法，取代基R同說明書中的定義。本發(fā)明采用丙烯醛為起始原料，一步反應不需分離中間體，再經(jīng)氨化的產品，得率60％左右。
文檔編號C07C381/00GK1151397SQ9611642
公開日1997年6月11日 申請日期1996年7月15日 優(yōu)先權日1996年7月15日
發(fā)明者金一尊, 丁立, 周建議 申請人:上海醫(yī)科大學