專利名稱：光學(xué)純螺[4.4]壬烷－1,6－二醇的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是關(guān)于光學(xué)異構(gòu)體的合成方法。
光學(xué)活性順，順-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇(順，順-螺二醇)、順，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇(順，反-螺二醇)和反，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇(反，反-螺二醇)由于具有構(gòu)象穩(wěn)定的剛性骨架和優(yōu)良的面手性而極有可能成為不對稱催化反應(yīng)中優(yōu)良的手性配體或手性配體前體。順，順-螺二醇和順，反-螺二醇可直接被用作雙氧手性配體，也可很容易被轉(zhuǎn)化為雙氧膦配體，而反，反-螺二醇可通過SN2(雙分子親核取代)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為雙膦、雙氮、膦氧、硫氧和氮氧等多種手性配體。1992年，印度的A.Kumar在J.Chemical Society，Chemical Communications，(6)，493頁報道了四氫化鋁鋰經(jīng)光學(xué)活性順，順-螺二醇修飾后用于等當(dāng)量還原芳香酮，得到了98％e.e.(對映體過量)值。最近，我們以(+)或(-)-順，順-螺二醇為原料，合成出(+)或(-)-順，順-1，6-雙(二芳基膦氧或二烷基膦氧)-螺[4.4]壬烷配體，該配體的銠絡(luò)合物用于催化α，β-去氫氨基酸衍生物的不對稱氫化，獲得了最高達(dá)100％的e.e.值，該研究已申請了發(fā)明專利(CN96 1 17757.8)。由此可見，雙五元九碳螺環(huán)配體的剛性骨架具有非常優(yōu)良的不對稱誘導(dǎo)能力。盡管如此，除上述兩例外，迄今為止再也沒有關(guān)于光學(xué)活性雙五元九碳螺環(huán)配體在不對稱合成方面運(yùn)用的報道，其關(guān)鍵原因在于作為手性配體或手性配體前體的順，順-螺二醇、順，反-螺二醇和反，反-螺二醇的光學(xué)異構(gòu)體的合成十分困難，現(xiàn)有的合成方法路線長、收率極低而難以滿足應(yīng)用的需要。1959年，美國的D.J.Cram等在J.American Chemical Society，81，2729頁報道了消旋螺[4.4]壬烷-1，6-二酮(螺二酮)及螺[4.4]壬烷-1，6-二醇(螺二醇)三種非對映異構(gòu)體的合成方法，但其步驟繁瑣、操作復(fù)雜，特別是在用普通還原方法制備螺二醇時，三種異構(gòu)體的選擇性很差，而柱層析又無法將它們分開，所以只好將其衍生為對硝基苯甲酸酯后再進(jìn)行分離，然后再去掉衍生基團(tuán)，不但制備過程復(fù)雜，且收率極低。1968年，德國的H.Gerlach等在Helv.Chim.Acta，51(7)，1587頁報道了合成光學(xué)純反，反-螺二醇的方法，他們首先用四氫化鋁鋰還原消旋螺二酮，柱層析分離還原產(chǎn)物，得反，反-螺二醇一次性收率僅13.5％；然后用(-)-camphanic acid((-)-ω-莰烷酸)成功地拆分開反，反-螺二醇，拆分收率為33.7％。1977年，日本的N.Harada等在J.Chemical Society，Chemical Communications(13)，496頁報道了用手性α-甲基芐胺半草酰肼拆分螺二酮，拆分收率為55％。1993年加拿大的B.A.Keay等在TetrahedronAsymmetry，4(9)，1973頁報道了合成光學(xué)活性順，順-螺二醇的方法，他們用二異丁基叔丁基氫化鋁鋰還原消旋螺二酮，幾乎完全選擇性得到順，順-螺二醇，收率為85％，但還原劑二異丁基叔丁基氫化鋁鋰價格昂貴且難以得到；消旋順，順-螺二醇用(D)-樟腦進(jìn)行拆分的效率也很低，不但生成的兩個非對映異構(gòu)體Rf值(薄層色譜板上樣品被展開的距離與展開劑展開距離的比值)差異很小導(dǎo)致分離困難，拆分過程中大量樟腦的存在也給后處理帶來了很大的麻煩，不適于實(shí)驗(yàn)室大量制備。1994年日本的S.Hiroshi等在J.Chemical Society，PerkinTransaction I，(23)，3441頁報道了不對稱誘導(dǎo)合成光學(xué)純螺二酮和順，順-螺二醇的方法，得到的e.e.值大于99％，但所用的手性助劑1，2-環(huán)庚二醇價格過于昂貴，無法滿足制備需要。最近我們也在TetrahedronAsymmetry，1995，6(12)，2953頁報道了用廉價手性樟腦磺酸拆分反，反-螺二醇的方法，拆分收率為52.5％。
本發(fā)明的目的是提供一種較為簡便，選擇性高、收率高、成本低廉、易于工業(yè)化的合成光學(xué)純螺[4.4]壬烷-1，6-二醇的方法。
本發(fā)明的目的是采用以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的以如下結(jié)構(gòu)式的(+)或(-)-螺二酮[(+)或(-)-(I)]為原料，在溶劑中，惰性氣體保護(hù)下，以二異丁基氫化鋁/丁基鋰、硼烷、四氫化鋁鋰中的一種為還原劑[用量為0.67-4.00mol/mol(I)]，在-78℃-+50℃下進(jìn)行1-24小時的還原反應(yīng)，然后淬滅反應(yīng)液，再調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值至pH＜7，用有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取，有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥，然后蒸干溶劑，所得產(chǎn)物經(jīng)簡單柱層析純化或在乙醚中結(jié)晶，得到(+)或(-)-螺二醇。
其中，還原劑為二異丁基氫化鋁[2.00-4.00mol/mol(I)]/丁基鋰[2.00-4.00mol/mol(I)]時，溶劑為無水四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-78-0℃，反應(yīng)時間為4-24小時，反應(yīng)完畢后加入飽和氯化銨水溶液淬滅，減壓蒸去低沸點(diǎn)溶劑，再加入氯化銨水溶液至pH＜7，過濾，濾液用氯仿進(jìn)行萃取，有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥、蒸干溶劑，得白色固體，經(jīng)簡單柱層析純化，得白色針狀晶體，即為(+)或(-)-順，順-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇[(+)或(-)-(II)]，其結(jié)構(gòu)式如下
當(dāng)還原劑為硼烷(BH3)
時，溶劑為無水四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-78-0℃，反應(yīng)時間為1-4小時，反應(yīng)完畢后加入甲醇淬滅，減壓蒸去低沸點(diǎn)溶劑，再加入氯化銨水溶液至pH＜7，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥、蒸干溶劑，得白色固體，經(jīng)簡單柱層析純化，得白色針狀晶體，即為(+)或(-)-順，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇[(+)或(-)-(III)]，其結(jié)構(gòu)式如下
當(dāng)還原劑為四氫化鋁鋰[1.00-4.00mol/mol(I)]時，溶劑為無水苯，反應(yīng)溫度為20-50℃，反應(yīng)時間為4-24小時，冰浴冷卻下，加入乙酸乙酯淬滅，再加入10％硫酸水溶液至pH＜7，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥、蒸干溶劑，得淺黃色油狀物，加入適量乙醚結(jié)晶，得白色片狀晶體，即為(+)或(-)-反，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇[(+)或(-)-(IV)]，其結(jié)構(gòu)式如下
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)不同點(diǎn)在于以光學(xué)純(I)為原料，選取高選擇的還原方法，直接制備出(+)或(-)-(II)和(+)或(-)-(III)；還原光學(xué)純(I)制備(+)或(-)-(IV)的選擇性較低，但通過結(jié)晶的方法可直接從還原產(chǎn)物中分離得到純品。方法簡單，操作便捷，避免了現(xiàn)有技術(shù)中用不同的手性試劑分別拆分螺二醇消旋體以制備其光學(xué)異構(gòu)體的復(fù)雜方法。用二異丁基氫化鋁/丁基鋰代替現(xiàn)有技術(shù)中昂貴難得的二異丁基叔丁基氫化鋁鋰作還原劑制備(II)，還原選擇性和收率分別達(dá)98.5％和88.2％，不但操作簡便，同時降低了生產(chǎn)成本。而現(xiàn)有技術(shù)中尚無關(guān)于高選擇還原(I)以制備(III)的報道，也無(+)或(-)-(III)的理化數(shù)據(jù)報道，所以本發(fā)明填補(bǔ)了這一空白，(III)的還原選擇性和收率分另達(dá)99.1％和90.6％。這種高選擇還原(I)以制備(II)或(III)的方法，也克服了現(xiàn)有技術(shù)中由于還原選擇性低而造成的(II)和(III)分離困難的缺點(diǎn) 用四氫化鋁鋰還原(+)或(-)-(I)后，再用結(jié)晶的方法可直接制得光學(xué)純(+)或(-)-(IV)，收率為15.4％，優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)中的收率，同時還克服了現(xiàn)有技術(shù)用柱層析方法分離產(chǎn)物所帶來的操作不便、不易大量制備等缺點(diǎn)。
下面是
具體實(shí)施例方式實(shí)施例一(+)-(1S，5S，6S)-順，順-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇((+)-(II))的合成在50ml反應(yīng)瓶中加入l0ml(10mmol)二異丁基氫化鋁正己烷溶液(1mol/l)和4ml(10mmol)正丁基鋰正己烷溶液(2.5mol/l)，在-78℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌5分鐘，加入15ml無水四氫呋喃，將0.5g(3.3mmol)(-)-(I)的四氫呋喃溶液緩慢滴入，攪拌24小時；升至室溫，用飽和氯化銨水溶液淬滅，減壓蒸去低沸點(diǎn)溶劑，再加入飽和氯化銨水溶液至pH＜7，過濾，濾液用氯仿萃取三次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑，得白色固體0.50g，以石油醚∶乙酸乙酯∶乙醇＝5∶1∶0.2作洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析純化，得(+)-(II)0.45g，呈白色針狀晶體，收率88.2％，熔點(diǎn)(m.p)27-28℃，旋光度([α]D20)＝+102.9(c＝0.104，EtOH)，紅外光譜最大吸收波數(shù)(Vmax)3320cm-1；1H核磁共振(δH)1.25-1.92(12H，m)，3.00(2H，br)，4.13(2H，dd)ppm，質(zhì)譜(MS)(M/Z)156(M+)。實(shí)施例二二異丁基氫化鋁正己烷溶液和正丁基鋰正己烷溶液的用量各為6.6ml(6.6mmo1)和2.6ml(6.6mmol)，四氫呋喃用量為10ml，反應(yīng)溫度為0℃，反應(yīng)時間為4小時，其它同實(shí)施例一，得(+)-(II)0.40g，收率77.9％。實(shí)施例三二異丁基氫化鋁正己烷溶液和正丁基鋰正己烷溶液的用量各為13.2ml(13.2mmol)和5.3ml(13.2mmol)，溶劑量為15ml，反應(yīng)溫度為-78℃，反應(yīng)時間為24小時，其它同實(shí)施例一，得(+)-(II)0.44g，收率85.5％實(shí)施例四(-)-(1R，5R，6R)-順，順-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇((-)-(II))的合成用(+)-(I)代替實(shí)施例一中的(-)-(I)，其余同實(shí)施例一，得到(-)-(II)0.45g，收率88.2％，m.p 27-28℃，[α]D20＝-102.9(c＝0.104，EtOH)，Vmax3320cm-1；δH1.25-1.92(12H，m)，3.00(2H，br)，4.13(2H，dd)ppm；MS(M/Z)156(M+)。實(shí)施例五(+)-(1S，5S，6R)-順，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇((+)-(III))的合成在氯氣保護(hù)下，于50ml反應(yīng)瓶中加入3.9ml(6.6mmol)BH3.THF(1.7mol/l)和30ml無水四氫呋喃，冷至-78℃，緩慢滴入(-)-(I)1.0g(6.6mmol)的四氫呋喃溶液，攪拌4小時。升至室溫，加入甲醇淬滅，減壓蒸去溶劑，再加入飽和氯化銨水溶液至pH＜7，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥.蒸干溶劑，得白色固體，以石油醚∶乙酸乙酯∶乙醇＝5∶1∶0.2作洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析純化得(+)-(III)0.93g，呈白色針狀晶體，收率90.6％，m.p 64-65℃，[α]D2＝+11.77(c＝0.416，EtOH)，Vmax3350cm-1；δH1.29-2.05(12H，m)，2.42(2H，br)，3.90(1H，t)，4.43(1H，t)ppm；MS(M/Z)156(M+)。實(shí)施例六BH3.THF的用量為2.6ml(4.4mmol)，溶劑量為30ml，反應(yīng)溫度為0℃，反應(yīng)時間為1小時，其它同實(shí)施例五，得(+)-(III)0.88g，收率85.4％。實(shí)施例七BH3.THF的用量為5.8ml(9.9mmol)，溶劑量為30ml，反應(yīng)溫度為-78℃，反應(yīng)時間為4小時，其它同實(shí)施例五，得(+)-(III)0.92g，收率89.4％。實(shí)施例八(-)-(1R，5R，6S)-順，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇((-)-(III))的合成用(+)-(I)代替實(shí)施例五中的(-)-(I)，其余同實(shí)施例五，得到(-)-(III)0.93g，收率90.6％，m.p 64-65℃，[α]D20＝-11.77(c＝0.4162，EtOH)，Vmax3350cm-1；δH1.29-2.05(12H，m)，2.42(2H，br)，3.90(1H，t)，4.43(1H，t)ppm；MS(M/Z)156(M+)。實(shí)施例九(+)-(1S，5R，6S)-反，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇((+)-(IV))的合成在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于250ml反應(yīng)瓶中加入4.02g(0.11mol)四氫化鋁鋰和40ml無水苯，緩慢滴入8.04g(0.053mol)(+)-(I)的苯溶液，加熱至50℃，攪拌4小時；冰浴冷卻下加入乙酸乙酯淬滅，再加入10％硫酸水溶液至pH＜7，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液三次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑，得淺黃色油狀物，加入適量乙醚結(jié)晶，過濾，得(+)-(IV)1.27g，呈白色片狀晶體，收率15.4％，m.p 131-132℃，[α]D20+60.0(c＝0.026，EtOH)，Vmax3340cm-1；δH1.25-2.04(12H，m)，1.57(2H，br)，3.81(2H，t)ppm；MS(M/Z)156(M+)。實(shí)施例十四氫化鋁鋰的用量為2.01g(0.053mol)，溶劑量為20ml，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時間為4小時，其它同實(shí)施例九，得(+)-(IV)0.84g，收率10.2％。實(shí)施例十一四氫化鋁鋰的用量為7.80g(0.21mol)，溶劑量為80ml，反應(yīng)溫度為20℃，反應(yīng)時間為24小時，其它同實(shí)施例九，得(+)-(IV)0.95g，收率11.5％。實(shí)施例十二(-)-(1R，5S，6R)-反，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇的合成用(-)-(I)代替實(shí)施例九中的(+)-(I)，其余同實(shí)施例九，得到(-)-(IV)1.27g，收率15.4％，m.P131-132℃，[α]D20＝-60.0(c＝0.026，EtOH)，Vmax3340cm-1；δH1.25-2.04(12H，m)，1.57(2H，br)，3.81(2H，t)ppm；MS(M/Z)156(M+)。
權(quán)利要求
1.一種光學(xué)純螺[4.4]壬烷-1，6-二醇的合成方法，其特征在于以(+)或(-)-螺[4.4]壬烷-1，6-二酮[(+)或(-)-(I)]為原料，在溶劑中，惰性氣體保護(hù)下，以二異丁基氫化鋁/丁基鋰、硼烷、四氫化鋁鋰中的一種為還原劑，用量為0.67-4.00mol/mol(I)，在-78℃-+50℃下進(jìn)行1-24小時的還原反應(yīng)，然后淬滅反應(yīng)，再調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值至pH＜7，用有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取，有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥后，蒸干溶劑，所得產(chǎn)物經(jīng)簡單柱層析純化或在乙醚中結(jié)晶，得到(+)或(-)-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)純螺[4.4]壬烷-1，6-二醇的合成方法，其特征在于其中的還原劑為二異丁基氫化鋁[2.00-4.00mol/mol(I)]/丁基鋰[2.00-4.00mol/mol(I)]時，溶劑為無水四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-78-0℃，反應(yīng)時間為4-24小時，反應(yīng)完畢后加入飽和氯化銨水溶液淬滅，減壓蒸去低沸點(diǎn)溶劑，再加入氯化銨水溶液至pH＜7，過濾，濾液用氯仿進(jìn)行萃取，有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥、蒸干溶劑，得白色固體，經(jīng)簡單柱層析純化，制得(+)或(-)-順，順-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)純螺[4.4]壬烷-1，6-二醇的合成方法，其特征在于其中的還原劑為硼烷
時，溶劑為無水四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-78-0℃，反應(yīng)時間為1-4小時，反應(yīng)完畢后加入甲醇淬滅，減壓蒸去低沸點(diǎn)溶劑，再加入氯化銨水溶液至pH＜7，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥、蒸干溶劑，得白色固體，經(jīng)簡單柱層析純化，制得(+)或(-)-順，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)純螺[4.4]壬烷-1，6-二醇的合成方法，其特征在于其中的還原劑為四氫化鋁鋰[1.00-4.00mol/mol(I)]時，溶劑為無水苯，反應(yīng)溫度為20-50℃，反應(yīng)時間為4-24小時，冰浴冷卻下加入乙酸乙酯淬滅，再加入10％硫酸水溶液至pH＜7，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥、蒸干溶劑，得淺黃色油狀物，加入適量乙醚結(jié)晶，制得(+)或(-)-反，反-螺[4.4]壬烷-1，6-二醇。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于光學(xué)純螺(4.4)壬烷－1,6－二醇的合成方法。是以(+)或(－)－螺(4.4)壬烷－1,6－二酮為原料,以二異丁基氫化鋁/丁基鋰、硼烷、四氫化鋁鋰中的一種為還原劑,在溶劑存在下,－78℃－+50℃下反應(yīng)1—24小時,再經(jīng)簡單的分離純化,高選擇性、高收率地分別制備出(+)或(－)－順,順－螺(4.4)壬烷－1,6－二醇、(+)或－)－順,反－螺(4.4)壬烷－1,6－二醇和(+)或(－)－反,反－螺(4.4)壬烷－1,6－二醇。本發(fā)明的制備方法簡便,成本低廉,適于實(shí)驗(yàn)室大規(guī)模制備,具有很好的工業(yè)化前景。
文檔編號C07C29/143GK1183402SQ9611779
公開日1998年6月3日 申請日期1996年11月22日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月22日
發(fā)明者宓愛巧, 孫健, 鄢明, 胡文浩, 潘衛(wèi)東, 陳新滋, 蔣耀忠 申請人:中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所