專利名稱：3-氨基-2-巰基苯甲酸衍生物及其制法的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式I化合物
及其二硫化物及其鹽以及其制備方法以及它用于制備具有殺微生物和植物免疫作用的式III化合物的應用
在式I和III化合物中X是鹵素，n是0、1、2或3；Z是CN、CO-A或CS-A，A是氫、OR1、SR2和N(R3)R4；R1至R4是氫、含不超過8個碳原子的取代或非取代開鏈飽和或不飽和烴基、含不超過10個碳原子的取代或非取代環(huán)狀飽和或不飽和烴基、取代或非取代芐基或苯乙基、含不超過8個碳原子的取代或非取代烷?；?、取代或非取代苯甲?；蛉〈蚍侨〈s環(huán)基；或R3與R4連同與它們鍵連的氮原子一起是5-或6-員的具有1-3個雜原子O、S和/或N的取代或非取代雜環(huán)基。
該式I的化合物具有至少一個堿性基團，因而可以形成酸加成鹽。如與諸如硫酸、磷酸或氫鹵酸等無機酸、與諸如乙酸或草酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸或鄰苯二甲酸等有機羧酸、與諸如抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸等羥基羧酸或與諸如甲磺酸或對-甲苯磺酸等有機磺酸而形成這些酸加成鹽。
基于取代基Z中的SH基或酸基，式I化合物還可與堿形成鹽。適宜的堿鹽是諸如金屬鹽如堿金屬或堿土金屬鹽，如鈉、鉀或鎂鹽，或與氨或有機胺的鹽，如嗎啉、哌啶、吡咯烷、一、二或三羥基低級烷基胺如一、二或三乙醇胺的鹽。如果合適，還可形成相應的內鹽。
除非另外定義，下面給出本文中使用的一般術語的含義烴基可以是飽和或不飽和的、開鏈或環(huán)狀的、或是開鏈與環(huán)狀的混合體如環(huán)丙基甲基或芐基。烷基是直鏈或支化的，取決于它們的碳原子數(shù)，例如是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、仲戊基、叔戊基、1-己基或3-己基。不飽和烴基是鏈烯基、炔基或鏈烯基炔基，有至少3種多重鍵，如丁間二烯基、己三烯基、2-戊烯-4-炔。鏈烯基可理解為表示直鏈或支化鏈烯基，如烯丙基、甲基烯丙基、1-甲基乙烯基或丁-2-烯-1-基。優(yōu)選帶有鏈長為3～4個碳原子的鏈烯基。炔基同樣可以是直鏈或支化的，取決于其碳原子數(shù)，如炔丙基、丁-1-炔-1-基和丁-1-炔-3-基。優(yōu)選是炔丙基。不飽和環(huán)烴基可以是芳族如苯基和萘基，或非-芳族，如環(huán)戊烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛二烯基，或部分芳族，如四氫萘基和茚滿基。鹵素或鹵代和Hal為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選是氟、氯或溴。鹵代烷基可含有相同或不同的鹵原子，如氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基和3，3，3-三氟丙基。烷氧基是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔氧基；優(yōu)選甲氧基和乙氧基。鹵代烷氧基是例如二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基和2，2-二氟乙氧基。環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。烷酰基為直鏈或支化的。實例有甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁?；⑻匚祯；蛐刘；?。雜環(huán)基可理解為表示含N、O和/或S的雜原子的5-或6-員芳族和非芳族環(huán)。取代或非取代的苯并基還可與與該分子其余部分相鍵合了的這樣的雜環(huán)基團相稠合。雜環(huán)基的例子有吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基(1，3，4-thiadiazolyl)、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嗎啉基、惡唑基和相應的部分或全部氫化環(huán)。帶有稠合上苯并基的雜環(huán)基團的例子有喹啉基、異喹啉基、苯并惡唑基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基和吲哚滿基。
具有殺微生物和植物免疫作用的式III化合物及其制造方法是已知的，如見EP-A-313，512。其中所述方法不適合于工業(yè)制備，因為這得有很多反應步驟，其中一些很復雜，并最終造成產量不足。
因此要求合成這些化合物的新的工業(yè)上更先進的方法。
而本發(fā)明通式I的化合物使得一種新的獲得式III化合物的途徑成為可能，該途徑見表達式1。該合成方法甚至在不分離中間產物的情況下，都具有前體易操作、只使用常規(guī)反應劑和產率高的特點。
本發(fā)明也涉及該合成方法。在表達式1的各式中，X、n和Z定義如式I的定義，T是氫、C1-C12烷基，尤其是C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或取代或非取代苯基、芐基或苯乙基。
式V的前體是工業(yè)可獲得的化合物或可按已知方法如還原相應的氮化合物的方法制備的化合物。
表達式1
更詳細說，該反應步驟可進行如下(1)SCN-T，如異硫氰酸甲酯/惰性溶劑，如需要可有酸或堿存在；或SCN鹽。(2)氧化劑，如SO2Cl2或Br2或H2SO4/溴化物或Cl2。(3)強堿水溶液，如氫氧化鉀溶液，優(yōu)選在惰性氣氛下。
在此所述反應(1)、(2)和(3)可見于例如Org.Synthesis，Coll.VolumeIII，page 76；J.Het.Chem.Volume 17，page 1325，(1980)；US-5,374,737；Ukrain.Khim.Zhur.Volume 22,363,1956；摘自化學文摘22，4358b，(1957)。(3a)重氮化/H3PO2(Synth.Comm.Volume 10，page 167 1980)(4)重氮化與環(huán)化，如與亞硝酸(＝HONO)或與一種無機或有機亞硝酸鹽，如亞硝酸鈉或亞硝酸異戊酯(如EP-A-313，512)。(4a)如肼/乙醇或堿的水解方法，或如4)(Synth.Comm.Volume10，page 167 1980)。(4b)如Zn/酸或Fe/酸(“雜環(huán)化合物”，Volume 7，page 541 et seq.)；或H2/催化劑。(5)COOH基團向Z基團的轉化方法可按已知方法進行，如表達式2所示，其中Z定義如式I。
優(yōu)選的式I化合物是(1)各基團如下的化合物X是氰；n是0、1、2或3；Z是CN、CO-A或CS-A，A是OR1、SR2或N(R3)R4；以及其中R1、R2和R3是氫、C1-C8烷基，是非取代或被1-5個鹵原子、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、芐氧基C1-C4酰氧基、苯甲酰氧基、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷?；?、苯甲?；?、羧基、C1-C4烷氧基羰基、芐氧基羰基、氨基、C1-C4烷氨基、C1-C4二烷基氨基或雜環(huán)基取代的、C3-C6鏈烯基，是非取代或被1-5個鹵原子取代的、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷?；?、苯基、芐基或苯乙基，各苯環(huán)是非取代或一至三次被鹵素、羥基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、鹵代-C1-C2烷氧基或硝基取代的、或萘基、苯甲酰基或雜環(huán)基，該雜環(huán)基是非取代的或一次至三次以相同或不同的方法被鹵素、C1-C2烷基、鹵代甲基或硝基取代的，或R4是氫、C1-C6烷基、苯基或芐基；或R3和R4與同它們鍵連在一起的氮原子一起是帶有1-2個雜原子O、S和/或N的5-或6-員環(huán)，該環(huán)是非取代的或一次或二次以相同或不同的方法被鹵素、C1-C3烷基或C1-C2烷氧基羰基取代的。(2)其各基團如下的化合物X是氟；n是0或1；Z是CN或CO-A，A是OR1、SR2或N(R3)R4；和其中R1-R4定義如上述(1)。(3)各基團如下的化合物X是氟；n是0或1；Z是CN或CO-A，A是OR1，或SR2；和R1和R2是氫、C1-C6烷基，是非取代或被1-3個鹵原子、C3-C6環(huán)烷基或C1-C2烷氧基取代的、C3-C4鏈烯基，是非取代或被1-3個鹵原子取代的、C3-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基或苯基、芐基或苯乙基，各苯環(huán)是非取代的或一次或二次被鹵素、羥基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、鹵代-C1-C2烷氧基或硝基取代的。(4)式Ial的化合物或其二硫化物或其鹽
根據另一方法，式I的化合物可根據表達式2通過相應的苯并二噻唑鎓鹽VI或羥基苯并二噻唑VII制備(Houben-Weyl，E8d，Het-eroarene〔Heteroarenes〕III， Part4；page 2 et seq.和page 59 et seq.)。
表達式2
(a)硫鹵化物，如S2Cl2或SCl2(苯胺衍生物V首選被轉變?yōu)閷柠}酸鹽)在0-120℃下惰性溶劑，如乙酸中。(J.Org.Chem.30，2763，J.Het.Chem，3，518，ibid 5，1149)(b1)H2O或H2O/NaOAc(0-50℃)(Khim.Get.Soed.(9)，1205(1979)；Synth.Comm.23，263)(b2)H2O/20-100℃加有或未加堿，如碳酸氫鈉，碳酸鈉或稀釋堿金屬或堿土金屬氫氧化物或氧化物(J.Am.Chem.Soc.68，1594(1946))。(c)二鹵化硫(如SCl2)、亞硫酰鹵化物(SOCl2)-20-100℃(J.Het.Chem.3，518)，(d)S(O)L2，其中L是離去基團，如鹵素、咪唑-1′-基或1，2，4-三唑-1-基，如亞硫酰二咪唑或SOCl2，-30-100℃，惰性溶劑(J.Org.Chem.30，2763(1965))。苯并二噻唑鎓鹽VI和VII也可在適合的條件下不用分離，進一步原位反應(J.Chem.Soc，1970，2250，Houben Weyl E8d，Heteroarene〔Het-eroarenes〕III，Part 4，page 59 et seq.(specifically page 93 et seq.))，以得到苯并噻二唑III或IIIa。
表達式3Z基團的轉化方法
(a)氯化劑，如SOCl2或COCl2；(b)M-A(III)，其中M是氫、Li+、Na+、K+、1/2Mg2+或季銨離子，A定義如式I；(c)硫代硫酸化劑，如五硫化二磷或4-甲氧基苯基硫膦酸環(huán)二硫代酸酐(“Lawesson’s試劑”)；(d)NH3；(e)脫水劑，如SOCl2或COCl2；(f)還原，如用氫/催化劑，或用配合氫化物，如LiAlH2(OCH2CH2OCH3)2。
按本身已知方法，如有沒有或一般是在加有合適溶劑或稀釋劑或它們的混合物的情況下進行這些反應，根據需要，可在冷卻、室溫或加熱條件下，如在約-80℃至反應介質的沸點范圍內，優(yōu)選為約-20℃至約+170℃溫度下進行反應，如果需要，可在一密閉容器中在壓力下于惰性氣氛中和/或在無水條件下進行反應。
重氮化反應，即伯胺與亞硝酸或與一無機或有機亞硝酸鹽的反應以在-20℃至+30℃進行為宜。
離去基團例如是氟、氯、溴、碘、C1-C8烷硫基，如甲硫基、乙硫基或丙硫基、C1-C8烷酰氧基，如乙酰氧基、(鹵代)-C1-C8烷基磺酰氧基、如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基、或取代或非取代苯基磺酰氧基，如苯磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基，咪唑基、三唑基、羥基或水，優(yōu)選氯、溴、碘和對甲苯磺酰氧基。
適用的堿例如有堿金屬或堿土金屬氫氧化物、氫化物、酰胺、鏈烷醇鹽、碳酸鹽、二烷基酰胺或烷基甲硅烷酰胺、烷基胺、亞烷基二胺、非烷基化或N-烷基化飽和或不飽和環(huán)烷胺、堿性雜環(huán)化合物、氫氧化銨和碳環(huán)胺。其實例有鈉的氫氧化物、氫化物、酰胺、甲醇鈉和碳酸鈉，叔丁醇鉀和碳酸鉀、二異丙酰胺鋰、雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀、氫化鈣、三乙胺、三亞乙基二胺、環(huán)己胺、N-環(huán)己基-N，N-二甲胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N-甲基嗎啉、芐基三甲基氫氧化銨和1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕-十一碳-5-烯(DBU)。
該反應劑可直接相互反應，即無需加入溶劑或稀釋劑，而是例如以熔體形式。但加入惰性溶劑或稀釋劑或它們的混合物一般是有利的。這些溶劑或稀釋劑的實例是芳烴、脂族烴和脂環(huán)烴及鹵化烴，如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或三氯乙烷；醚類如乙醚、叔丁基甲醚、四氫呋喃或二惡烷；酮類，如丙酮或甲乙酮；醇類如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇或丙三醇，酯類如乙酸乙酯或乙酸丁酯；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；腈類，如乙腈；如亞砜，如二甲基亞砜。所用過量的堿類如三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉或N，N-二乙基苯胺也可用作溶劑或稀釋劑。該反應也可按相轉移催化法在有機溶劑如二氯甲烷或甲苯中在堿性水溶液如氫氧化鈉和相轉移催化劑如硫酸氫四丁基銨存在下進行。
典型的反應條件見實施例。
本發(fā)明還涉及下列制備方法，其中在(1)至(6)項中所述通式中，取代基定義如表達式I的有關定義(1)通式I化合物或其鹽的制備方法，
該法包括使式II化合物與一強堿含水液反應，得到式Ia的化合物或其鹽，進一步與該產物反應得到式I化合物。(2)通式Ia化合物或其鹽的制備方法，
該法包括使式II化合物與一強堿含水液反應，尤其是與氫氧化鉀或氫氧化鈉溶液在120-150℃溫度和1-5巴壓力下反應。(3)制備式III化合物的方法
該法包括(a)使式II化合物與強堿含水液反應，得到一種式Ia化合物或其鹽以及如果需要，或是(b1)與亞硝酸或有機或無機亞硝酸鹽進行重氮化反應并根據需要將產物轉變?yōu)槭絀II化合物；或是(b2)將該產物轉變?yōu)槭絀化合物和通過與亞硝酸或一有機或無機亞硝酸鹽進行重氮化反應將其轉變?yōu)槭絀II化合物。(4)式IIIa化合物的制備方法
該方法包括使式II化合物與一強堿含水液反應得到式Ia化合物或其鹽和無需分離，通過與亞硝酸或一有機或無機亞硝酸鹽進行重氮化反應直接將其轉變?yōu)槭絀IIa的化合物；其中尤其是第一步反應在120-170℃和1-5巴壓力下于氫氧化鉀溶液中進行，以及其中與亞硝酸鈉進行重氮化反應。(5)式I化合物的制備方法，
該法包括在中性或堿性條件下水解式VI化合物。(6)式II化合物或其鹽的制備方法
該法包括在一種溶劑中使式V化合物與SCN-T或與SCN鹽如果合適在酸或堿存在下進行反應，以及將所獲得的式IV化合物與氧化劑如SO2Cl2或Br2或H2SO4/溴化物或Cl2反應得到式II化合物。
優(yōu)選在第一步反應中使用C1-C6烷基異硫氰酸酯，尤其是異硫氰酸甲酯；適合的溶劑是無水羧酸，如甲酸和乙酸；醇如乙醇和異丙醇，酮類，醚類和鹵化烴。
特別優(yōu)選在相同溶劑如在乙酸中進行這兩步反應并且不需要分離式IV化合物。
本發(fā)明還涉及下式II、IV和VI的新型中間體或它們的鹽
式中X是鹵素，n是0，1，2或3；T是氫、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或取代或非取代的苯基、芐基或苯乙基；Z是CN、CO-A或CS-A，A是氫、鹵素、OR1、SR2和N(R3)R4；R1至R4是氫、含有不超過8個碳原子的取代或非取代開鏈飽和或不飽和烴基、含有不超過10碳原子取代或非取代環(huán)狀飽和或不飽和烴基、取代或非取代芐基或苯乙基、含不超過8個碳原子的取代或非取代的烷酰基、取代或非取代苯甲酰基或取代或非取代雜環(huán)基；或R3和R4連同與它們鍵連的氮原子一起是5-或6-員具有1-3個雜原子O、S和/或N的取代或非取代雜環(huán)基；和Hal是鹵素、ClO4或BF4；但不包括化合物II和IV，式中Z是COOC2H5，n是0和T是氫(在Ukrain.Khim.Zhur.Volume 22，363，1956中已知；摘自Chem.Abstr.22，4358b，1957)，以及化合物VI，其中Z是COOCH3和n是0(在J.Chem.Soc.1970，2250中已知，但未予分離和表征)。
優(yōu)選其中各基團定義如下的式II、IV和VI化合物X是氟；n是0或1；T是氫或C1-C6烷基；Z是CN或CO-A，A是OR1，SR2或N(R3)R4；及其中R1至R4同樣定義；這些之中，尤其是定義如下的那些化合物A是OR1或SR2；及R1和R2是氫、C1-C6烷基，該烷基是非取代或被1-3個鹵原子取代的，C3-C6環(huán)烷基，或C1-C2烷氧基、C3-C4鏈烯基，為非取代或被1-3個鹵原子取代的、C3-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基或苯基、芐基或苯乙基，其苯環(huán)是非取代的或一次或兩次被鹵素、羥基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、鹵代-C1-C2烷氧基或硝基取代的；這些之中，特別優(yōu)選定義如下的基團那些化合物，其中n是0T是氫或甲基；Z是CO-A，A是OR1；和R1是氫、C1-C6烷基，該烷基是非取代的或被1-3個鹵原子取代的，或C1-C2烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、或苯基、芐基或苯乙基，其苯環(huán)是非取代的，或一次或兩次被鹵素、羥基、C1-C4烷基、鹵素-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、鹵素-C1-C2烷氧基或硝基取代的。
在式VI化合物中Hal優(yōu)選為氯。制備實施例實施例13-氨基-2-巰基-苯甲酸(Ia1)在氮氣氛下在攪拌和用冰冷卻使內溫不超過25℃的同時在20分鐘內向3.5克2-氨基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯在38毫升二惡烷的溶液中滴加溶于38毫升水中的28.9克氫氧化鉀(85％)。其后在浴溫140℃下回流該混合物，直到該反應結束，內溫增加至170℃并用下行式冷凝器蒸餾出二惡烷，然后將該混合物冷卻至0℃，和在氮氣氛下過濾，并用30毫升冰水漂洗殘余物。通過酸化至pH5.5加以強冷卻和在最高為0℃下攪拌，并用乙酸乙酯/四氫呋喃(8∶2)萃取和用濃氯化鈉洗滌，從濾液中可分離出標題化合物。由于有形成二硫化物的危險，該濾液中的鉀鹽(3-氨基-2-巰基-苯甲酸鉀)最好進而直接發(fā)生反應。實施例2苯并-1，2，3-噻二唑-7-羧酸在最高溫度為0℃于氮氣氛中向由17.6毫摩爾2-氨基苯并噻唑-7-羧酸甲酯的上述水解得到的3-氨基-2-巰基苯甲酸的鉀鹽的過濾水溶液加以31.6毫升濃硫酸酸化，并在充分攪拌和強冷卻下，在最高溫度為10℃和低于液面以下滴加1.28克(18.6毫摩爾)亞硝酸鈉在3.4毫升水中的溶液，然后攪拌該混合物4小時，使溫度升至約25℃。濾去形成的沉淀物并用冰水洗滌和在四氫呋喃中處理，用活性碳處理后，在少量硅膠上過濾該混合物。蒸發(fā)該濾液后獲得2.64克(88％在二步反應后)熔點為232-233℃的粗標題化合物。HPLC(高壓液相色譜)分析表明至少83％的標題化合物的含量和約8-17％異構體苯并-1，2，3-噻二唑-5-羧酸。在二惡烷中重結晶得到熔點為239-240℃的純標題化合物。實施例3苯并-1，2，3-噻二唑-7-羰基氯將290克苯并-1，2，3-噻二唑-7-羧酸懸浮在1.6升甲苯中，加入3.5毫升二甲基甲酰胺和129毫升亞硫酰氯，并在80-90℃下攪拌該混合物，隨著釋放氣體的進行，該懸浮液轉變?yōu)槿芤?。當反應結束時，溶液被冷卻和在少量Hyflo上過濾，用甲苯洗滌殘余物及蒸發(fā)濾液，得到297克(93％)可進一步直接反應的粗酰氯。實施例4苯并-1，2，3-噻二唑-7-硫代羧酸-S-甲酯在0℃下向60.7克(1.26摩爾)甲基硫醇在1450毫升二氯甲烷的溶液中加入210毫升三乙胺和2.1克4-二甲氨基吡啶。在0至5℃下冷卻，同時滴加250.1克(1.26摩爾)上述酰氯溶于1.2升二氯甲烷中的溶液，和隨后在室溫下攪拌3小時。然后加入冰水，用二氯甲烷萃取水相，用水洗滌合并的有機萃取液，用硫酸鈉干燥，在少量硅膠上干燥并蒸發(fā)。保留下236克(89％)熔點為132-134℃的苯并-1，2，3-噻二唑-7-硫代羧酸-S-甲酯。實施例53-氨基苯甲酸甲酯在攪拌的同時向已冷卻到-5℃的500毫升甲醇中滴加130毫升(1.78摩爾)亞硫酰氯，并在0℃下充分攪拌該混合物15分鐘。然后在同樣溫度下加入70克(0.5摩爾)固體3-氨基苯甲酸，攪拌該混合物15分鐘并加熱，在70℃下使形成的溶液保溫過夜。然后蒸發(fā)，向殘余物中加入乙酸乙酯和冰水以及加入碳酸氫鈉飽和溶液使pH值為7.5。用乙酸乙酯萃取該產物并用水洗滌萃取物，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。得到靜止時結晶的油狀69.8克(92.2％)純甲基酯，熔點37-38℃。實施例63-硫脲基苯甲酸甲酯先將11.3克3-氨基苯甲酸甲酯加入反應容器中作為溶于75毫升氯苯中的溶液，在-5-0℃下于15分鐘內滴加2.07毫升濃硫酸(96％)，持續(xù)攪拌5分鐘，然后在最高為0℃下分批加入6.8克硫氰酸鈉并再攪拌該混合物15分鐘。然后加入0.2毫升15-冠-5，在浴溫為100℃下攪拌該混合物10小時，進行冷卻并濾去形成的沉淀物和用水洗滌3次。得到13.5克(85.9％)熔點為171-172℃的標題化合物。實施例72-氨基苯并噻唑-7-羧酸甲酯將8.4克3-硫脲基苯甲酸甲酯懸浮于120毫升氯苯中，在0℃下于1小時內加入溶于30毫升氯苯中的2.2毫升溴，同時盡可能充分地進行攪拌，然后直至室溫下攪拌。再在70℃下保溫4小時，隨后冷卻，加入少量乙醚和濾出沉淀物，與70毫升碳酸氫鈉水溶液充分混合，再次過濾和用水洗滌。得到7.7克(88％)熔點為231-232℃的粗產物。HPLC分析表明含83％以上純標題化合物以及8-18％異構2-氨基苯并噻唑-5-羧酸甲酯。用乙酸乙酯使其懸浮和在70℃下短暫加熱，冷卻至30℃并過濾得到純標題化合物，熔點＞250℃。
如果是在乙酸，而不是在氯苯中進行該反應，不希望的異構體2-氨基-苯并噻唑-5-羧酸甲酯含量僅為約5％。實施例8以2-氨基苯并噻唑-7-羧酸甲酯直接制備苯并-1，2，3-噻二唑-7-羧酸的方法
1.3千克2-氨基苯并噻唑-7-羧酸甲酯于120℃/1-2巴下在3.5千克KOH50％中保持4小時，然后在0-5℃下用鹽酸水溶液中和該混合物。在0至10℃下向該溶液中計量加入40％亞硝酸鈉水溶液并濾出已沉淀的產物，洗滌和干燥1.03千克苯并-1，2，3-噻二唑-7-羧酸，熔點230-233℃(兩步反應的理論值的91％)。實施例9以2-甲基氨基苯并噻唑-7-羧酸直接制備苯并-1，2，3-噻二唑-7-羧酸的方法
在一高壓釜中將150克2-甲基氨基苯并噻唑-7-羧酸的懸浮液(92.7％)和596克47％KOH保持在155℃1.7-1.8巴條件下12小時，然后在20-25℃下過濾分離。向635克37％鹽酸中滴加該濾液并加入50毫升甲醇。在-10℃至-5℃下向該懸浮液中滴加200克30％亞硝酸鈉水溶液并在-5至0℃下使該混合物充分反應2小時。吸濾和水洗得到112克熔點為260-262℃的粗苯并-1，2，3-噻二唑-7-羧酸。HPLC分析表明含量為90-93％的純標題化合物。實施例103-氨基-2-巰基苯甲酸的制備于氮氣氛下在攪拌的同時向3.4克50％氫氧化鉀溶液中加入1.3克2-氨基-7-甲氧基羰基苯甲酸甲酯，并在120℃下于一彈管中使該混合物保持12小時。然后冷卻、在惰性氣氛下再加入1.3克50％氫氧化鉀溶液，并在150℃下將該混合物再保持4小時。然后冷卻和在0℃下于惰性氣氛中向其中滴加少量硫酸而使pH值為5.5。濾出形成的沉淀物，并用冰水洗滌。在高真空下干燥后得到熔點為255-258℃的標題化合物，含有痕量對應的二硫化物(基于質譜測定)。實施例113-(N′-甲基硫脲基)苯甲酸的制備
將279.6克3-氨基苯甲酸、164.1克異硫氰酸甲酯和1000克100％乙酸的混合物加熱至80-85℃。在20分鐘內溫度升至95-100℃而不需進一步加熱，并有產物從中緩慢結晶出來的清液形成。在90-100℃下保持懸浮液2小時，隨后冷卻至15-20℃，吸濾和用乙酸洗滌吸濾器上的物質。得到404克標題化合物，純度99.5％，熔點190-191℃，分解。產率為理論值的95.7％。實施例122-甲基氨基苯并噻唑-7-羧酸的制備
于45-50℃下在2小時內將163克溴與50克100％乙酸的溶液滴加到212克3-(N′-甲基硫脲基)苯甲酸與500克100％乙酸的懸浮液中。然后在2.5小時內將該混合物加熱到90-100℃并繼續(xù)反應2小時直至氣體釋放結束為止。于減壓下和80-85℃蒸出乙酸150克后，加水200克，并滴加30％氫氧化鈉溶液，使該混合物的pH值為2。在70-80℃下吸濾和水洗得到179.2克標題化合物，熔點＞330℃。HPLC分析表明含該標題化合物94.6％，其余為3-4％異構2-甲基氨基-苯并噻唑-5-羧酸。產率為理論值的81.5％。實施例132-甲基氨基-苯并噻唑-7-羧酸不用分離中間產物的制備(一釜式反應)
于75-80℃下在50分鐘內向70克3-氨基苯甲酸和250克100％乙酸的懸浮液中滴加39.2克異硫氰酸甲酯與50克100％乙酸的溶液。暫時形成一種從中3-(N′-甲基硫脲基)苯甲酸緩慢以結晶形式沉淀的溶液。使該混合物充分反應2小時后，冷卻至50℃，并在45-50℃下于2小時內滴加81.5克溴和50克100％乙酸的溶液。然后在2小時內將該混合物加熱至90-100℃，并使其充分反應2小時，直至氣體釋放結束。于75-80℃減壓下蒸出160克乙酸后，向殘余物中加入200克水，滴加67克30％氫氧化鈉溶液，在75-80℃下吸濾該混合物，并用水洗滌殘余物，得到73克熔點＞330℃的產物。HPLC分析表明含標題化合物97％，及0.7％異構2-甲基氨基苯并噻唑-5-羧酸。產率為理論值的68％。實施例143-氨基-2-巰基苯甲酸甲酯
在0.5克鈀炭(5％)上于160℃初壓150巴條件下氫化1克苯并-1，2，3-噻二唑-7-羧酸甲酯在40毫升二惡烷中的溶液。在起始物料完全反應后，濾出催化劑，用二惡烷洗滌，蒸發(fā)濾液，避免接觸空氣，并在硅膠上提純殘余物(己烷/乙酸乙酯(6∶4))。按此工藝得到熔點為174-175℃的標題化合物。
可按這些實施例中所述的相似方法制備下面表中列舉的化合物。
表1下式化合物
化合物(X)nZ 物理數(shù)據/熔點1.1 4-F COOCH31.2 5-F COOCH31.3 6-F COOCH3125-127℃(二硫化物)1.4 4，6-二-FCOOCH31.5 4，5-二-FCOOCH31.6 5，6-二-FCOOCH31.7 4，5，6-三-F COOCH31.8 HCOOCH3174-175℃1.9 HCOOC2H51.10HCOOC3H7-n1.11HCOOC3H7-i1.12HCOOC6H13-n1.134-F COOC2H51.146-F COOC2H51.155-F COOC2H51.16HCOSCH31.17HCN1.18HCOOH 255-258℃1.194-F COOH1.205-F COOH1.216-F COOH1.224，6-二-FCOOH1.234，5，6-三-F COOH1.24 5-FCN1.25 H COO-K+表2下式化合物
化合物(X)nZ T 物理數(shù)據2.1 4-F COOCH3H 熔點263-264℃2.2 5-F COOCH3H2.3 6-F COOCH3H2.4 4，6-二-F COOCH3H2.5 4，5-二-F COOCH3H2.6 5，6-二-F COOCH3H2.7 4，5，6-三-F COOCH3H2.8 H COOCH3H 熔點＞250℃2.9 H COOC2H5CH32.10 H COOC3H7-n叔丁基2.11 H COOC3H7-iH2.12 H COOC6H13-nH2.13 4-F COOC2H5H2.14 6-F COOC2H5H2.15 5-F COOC2H5H2.16 H COSCH3H2.17 4-F COSCH3H2.18 H COOH CH3熔點＞330℃2.19 H COOH C2H52.20 H COOH 異丙基2.21 6-F COOH CH32.22 H COOH 芐基2.23 4，5，6-三-F COOH H2.24 5-F CN H2.25 H CN H表3下式化合物
化合物(X)nZ 物理數(shù)據3.1 4-F COOCH3熔點133-134℃3.2 5-F COOCH33.3 6-F COOCH3熔點122-125℃3.4 4，6-二-F COOCH33.5 4，5-二-F COOCH33.6 5，6-二-F COOCH33.7 4，5，6-三-F COOCH33.8 H COOCH33.9 H COOC2H53.10 H COOC3H7--n3.11 H COOC3H7-i3.12 H COOC6H13-n3.13 4-F COOC2H53.14 6-F COOC2H53.15 5-F COOC2H53.16 H COSCH3熔點131-132℃3.17 4-F COSCH3熔點138-140℃3.18 H COOH 熔點232-233℃3.19 4-F COOH 熔點224-226℃3.20 5-F COOH 熔點232-235℃3.21 6-F COOH 熔點222-223℃3.22 4，6-二-F COOH3.23 4，5，6-三-F COOH3.24 5-F CN3.25 4-F CO-Cl 熔點75-78℃表4下式化合物
化合物 (X)nZ T 物理數(shù)據4.1 4-F COOCH3H 熔點163-165℃4.2 5-F COOCH3H4.3 6-F COOCH3H4.4 4，6-二-FCOOCH3H4.5 4，5-二-FCOOCH3H4.6 5，6-二-FCOOCH3H4.7 4，5，6-三-F COOCH3H4.8 HCOOCH3H 熔點171-172℃4.9 HCOOC2H5H4.10 HCOOC3H7-nCH34.11 HCOOC3H7-i叔丁基4.12 HCOOC6H13--nH4.13 4-F COOC2H5H4.14 6-F COOC2H5H4.15 5-F COOC2H5H4.16 HCOSCH3H4.17 4-F COSCH3H4.18 HCOOH CH3熔點190-191℃4.19 4-F COOH CH34.20 5-F COOH C2H54.21 6-F COOH異丙基4.22 4，6-二-F COOHCH34.23 4，5，6-三-F COOH芐基4.24 5-F CN H4.25 H CHO H表5式VI化合物
化合物 X Z Hal物理數(shù)據5.1HCOOH Cl ＞250℃5.2HCOOCH3Cl5.3HCOOC2H5Cl5.4HCOCl Cl5.5HCHO Cl5.6HCOOH F5.76-F COOH F5.86-F COCl Cl5.9HCOOC3H7-nCl5.10 6-Br COOH Br5.11 HCOSCH3Cl5.12 HCOSC2H5Cl5.13 HCNCl5.14 6-Cl COOH Cl5.15 6-F CNF5.16 4-F COOH Cl5.17 5-F COOCH3Cl5.18 4，6-二-FCOOCH3Cl5.19 4，5，6-三-F COOH Cl5.206-Br COOCH3Cl5.21H COOCH3ClO45.22H COOH ClO45.23H COOH BF4表6式VII化合物
化合物 XZ 物理數(shù)據6.1 H COOH ＞290℃6.2 H COOCH36.3 H COOC2H56.4 H COCl6.5 H CHO6.6 H COOH6.7 6-F COOH6.8 6-F COCl6.9 H COOC3H7-n6.10 6-Br COOH6.11 H COSCH36.12 H COSC2H56.13 H CN6.14 6-Cl COOH6.15 6-F CN6.16 4-F COOH6.17 5-F COOCH36.18 4，6-二-F COOCH36.19 4，5，6-三-F COOH6.20 6-Br COOCH權利要求
1.式I的化合物或其二硫化物或其鹽
式中X是鹵素，n是0、1、2或3；Z是CN、CO-A或CS-A，A是氫、鹵素、OR1、SR2和N(R3)R4；R1至R4是氫、含不超過8個碳原子的取代或非取代開鏈飽和或不飽和烴基、含不超過10個碳原子的取代或非取代環(huán)狀飽和或不飽和烴基、取代或非取代芐基或苯乙基、含不超過8個碳原子的取代或非取代烷?；?、取代或非取代苯甲酰基或取代或非取代雜環(huán)基；或R3與R4連同與它們鍵連的氮原子一起是5-或6-員的具有1-3個雜原子O、S和/或N的取代或非取代的雜環(huán)基。
2.根據權利要求1的化合物，其中X是氟，n是0、1、2或3；Z是CN、CO-A或CS-A，A是OR1、SR2或N(R3)R4；以及其中R1、R2和R3是氫、C1-C8烷基，是非取代或被1-5個鹵原子C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、芐氧基C1-C4酰氧基、苯甲酰氧基、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷?；?、苯甲酰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、芐氧基羰基、氨基、C1-C4烷氨基、C1-C4二烷基氨基或雜環(huán)基取代的、C3-C6鏈烯基、是非取代或被1-5個鹵原子取代的C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷?；⒈交?、芐基或苯乙基，各苯環(huán)是非取代或一至三次被鹵素、羥基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、鹵代-C1-C2烷氧基或硝基取代的、或萘基、苯甲酰基或雜環(huán)基，該雜環(huán)基是非取代的或一次至三次以相同或不同的方法被鹵素、C1-C2烷基、鹵代甲基或硝基取代的，或R4是氫、C1-C6烷基、苯基或芐基；或R3和R4與同它們鍵連在一起的氮原子一起是帶有1-2個雜原子O、S和/或N的5-或6-員環(huán)，該環(huán)是非取代的或一次或二次以相同或不同的方法被鹵素、C1-C3烷基或C1-C2烷氧基羰基取代的。
3.根據權利要求2的化合物，其中X是氟；n是0或1；Z是CN或CO-A，A是OR1、SR2或N(R3)R4及其中R1至R4定義如權利要求2。
4.根據權利要求3的化合物，其中X是氟；n是0或1；Z是CN或CO-A，A是OR1或SR2；和R1和R2是氫、C1-C6烷基，是非取代或被1-3個鹵原子、C3-C6環(huán)烷基或C1-C2烷氧基取代的、C3-C4鏈烯基，是非取代或被1-3個鹵原子取代的、C3-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基或苯基、芐基或苯乙基，各苯環(huán)是非取代的或一次或二次被鹵素、羥基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、鹵代-C1-C2烷氧基或硝基取代的。
5.根據權利要求4的化合物，具有通式為下式Ial，或其二硫化物或其鹽，
Ial
6.制備式I化合物或其鹽的方法
該法包括使式II化合物與一強堿含水液反應，其中X、n和Z定義如式I，T是氫、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或取代或非取代的苯基、芐基或苯乙基，得到一種式Ia化合物或其鹽，及進一步使該產物反應，得到式I化合物，其中X、n和Z定義如式I。
7.制備式Ia化合物或其鹽的方法
該法包括使式II化合物與一強堿含水液反應，其中X、n和Z定義如式I，其中T是氫、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或取代或非取代苯基、芐基或苯乙基。
8.根據權利要求7的方法，其中使用氫氧化鉀溶液或氫氧化鈉溶液作為該堿。
9.根據權利要求7的方法，其中在120-170℃和1-5巴壓力條件下進行該反應。
10.制備式III化合物的方法，式中X、n和Z定義如式I，以及其中T是氫，C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或取代或非取代苯基、芐基或苯乙基；
該方法包括(a)使式II化合物與一強堿含水液反應，式中X、n和Z定義如式I，以及其中T是氫，C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或取代或非取代苯基、芐基或苯乙基，得到一種式Ia化合物或其鹽以及如果需要，或是(b1)與亞硝酸或有機或無機亞硝酸鹽進行重氮化反應并根據需要將產物轉變?yōu)槭絀II化合物；或是(b2)將該產物轉變?yōu)槭絀化合物和通過與亞硝酸或一有機或無機亞硝酸鹽進行重氮化反應將其轉變?yōu)槭絀II化合物。
11.制備式IIIa化合物的方法，
該方法包括使式II化合物與一強堿含水液反應，式中X、n和Z定義如式I，以及其中T是氫，C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或取代或非取代苯基、芐基或苯乙基，得到式Ia化合物或其鹽和無需分離，通過與亞硝酸或一有機或無機亞硝酸鹽進行重氮化反應直接將其轉變?yōu)槭絀IIa的化合物。
12.根據權利要求11的方法，其中第一步反應在120-170℃和1-5巴壓力下于氫氧化鉀溶液中進行，以及其中與亞硝酸鈉進行重氮化反應。
13.式I化合物的制備方法，
該法包括在中性或堿性條件下水解式VI化合物，式中X、n和Z定義如式I。
14.式II化合物或其鹽的制備方法
該法包括在一種溶劑中使式V化合物與SCN-T或與SCN鹽如果合適在酸或堿存在下進行反應，以及將所獲得的式IV化合物與氧化劑如SO2Cl2或Br2或H2SO4/溴化物或Cl2反應得到式II化合物。
15.根據權利要求14的方法，其中在第一步反應中使用異硫氰酸甲酯及在第二步反應中使用Br2，其中在無水羧酸中進行這兩步反應，并且不需要分離式IV化合物。
16.通式II的化合物或其鹽
式中X是鹵素，n是0，1，2或3；T是氫、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或取代或非取代的苯基、芐基或苯乙基；Z是CN、CO-A或CS-A，A是氫、鹵素、OR1、SR2和N(R3)R4；R1至R4是氫、含有不超過8個碳原子的取代或非取代開鏈飽和或不飽和烴基、含有不超過10碳原子的取代或非取代環(huán)狀飽和或不飽和烴基、取代或非取代芐基或苯乙基、含不超過8個碳原子的取代或非取代烷?；?、取代或非取代苯甲?；蛉〈蚍侨〈s環(huán)基；或R3和R4連同與它們鍵連的氮原子一起是5-或6-員的具有1-3個雜原子O、S和/或N的取代或非取代的雜環(huán)基；但不包括式中Z是COOC2H5，n是0和T是氫的化合物。
17.根據權利要求16的化合物，其中X是氟；n是0或1；T是氫或C1-C6烷基；Z是CN或CO-A；A是OR1、SR2或N(R3)R4；及其中R1至R4定義如權利要求2。
18.根據權利要求17的化合物，其中A是OR1或SR2；和R1和R2是氫，R1-R6烷基，是非取代或被1-3個鹵原子、C3-C6環(huán)烷基或C1-C2烷氧基取代的、C3-G4鏈烯基，是非取代或被1-3個鹵原子取代的、C3-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基或苯基、芐基或苯乙基，各苯環(huán)是非取代的或一次或二次被鹵素、羥基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、鹵代-C1-C2烷氧基或硝基取代的。
19.根據權利要求18的化合物，其中n是0；T是氫或甲基；Z是CO-A，A是OR1；和R1是氫、C1-C6烷基，是非取代或被1-3個鹵原子或C1-C2烷氧基取代的、C3-C6環(huán)氧基、或苯基、芐基或苯乙基，各苯環(huán)是非取代的或-次或二次被鹵素、羥基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、鹵代-C1-C2烷氧基或硝基取代的。
20.通式IV的化合物或其鹽
式中X是鹵素，n是0，1，2或3；T是氫、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或取代或非取代的苯基、芐基或苯乙基；Z是CN、CO-A或CS-A，A是氫、鹵素、OR1、SR2和N(R3)R4；R1至R4是氫、含有不超過8個碳原子的取代或非取代開鏈飽和或不飽和烴基、含有不超過10碳原子的取代或非取代環(huán)狀飽和或不飽和烴基、取代或非取代芐基或苯乙基、含不超過8個碳原子的取代或非取代烷酰基、取代或非取代苯甲?；蛉〈蚍侨〈s環(huán)基；或R3和R4連同與它們鍵連的氮原子一起是5-或6-員的具有1-3個雜原子O、S和/或N的取代或非取代的雜環(huán)基；但不包括式中Z是COOC2H5，n是0和T是氫的化合物。
21.根據權利要求20的化合物，其中n是0，T是氫或C1-C6烷基；Z是CO-A；A是OR1；和R1是氫、C1-C6烷基，是非取代或被1-3個鹵原子或C1-C2烷氧基取代的、C3-C6環(huán)烷基、或苯基、芐基或苯乙基，各苯環(huán)是非取代的或一次或二次被鹵素、羥基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、鹵代-C1-C2烷氧基或硝基取代的。
22.通式VI化合物或其鹽
式中X是鹵素，n是0，1，2或3；T是氫、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或取代或非取代的苯基、芐基或苯乙基；Z是CN、CO-A或CS-A，A是氫、鹵素、OR1、SR2和N(R3)R4；R1至R4是氫、含有不超過8個碳原子的取代或非取代開鏈飽和或不飽和烴基、含不超過10碳原子的取代或非取代環(huán)狀飽和或不飽和烴基、取代或非取代芐基或苯乙基、含不超過8個碳原子的取代或非取代的烷酰基、取代或非取代苯甲?；蛉〈蚍侨〈s環(huán)基；或R3和R4連同與它們鍵連的氮原子一起是5-或6-員的具有1-3個雜原子O、S和/或N的取代或非取代的雜環(huán)基；但不包括式中Z是COOCH3，和n是0的化合物。
23.根據權利要求22的化合物，其中n是0；Z是CO-A，A是OR1；和R1是氫、C1-C6烷基，是非取代的或被1-3個鹵原子或C1-C2烷氧基取代的、C3-C6環(huán)烷基或苯基、芐基或苯乙基，各苯環(huán)是非取代的或一次或二次被鹵素、羥基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、鹵代-C1-C2烷氧基或硝基取代的；以及Hal是氯。
全文摘要
公開了一種通式I的化合物及其二硫化物和其鹽，是制備通式Ⅲ化合物(具有殺微生物劑和植物免疫作用)的重要的中間產物；并公開了通式I化合物的制備方法。式中各取代基符號的含意見說明書。
文檔編號C07C319/12GK1156722SQ9611790
公開日1997年8月13日 申請日期1996年12月20日 優(yōu)先權日1995年12月21日
發(fā)明者W·孔茲, B·吉奧 申請人:希巴-蓋吉股份公司