專利名稱：制備有機(jī)酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種從發(fā)酵獲得的溶液中制備有機(jī)酸和/或其鹽的方法。
某些有機(jī)酸，例如檸檬酸、乳酸和葡糖酸，大多是通過(guò)發(fā)酵來(lái)制備的。發(fā)酵中，在有微生物的情況下(例如，制備檸檬酸時(shí)為黑曲霉)，從適宜的含糖原料生產(chǎn)有機(jī)酸溶液。發(fā)酵后進(jìn)行大量用于純化這種酸性溶液的步驟，以達(dá)到可出售產(chǎn)品所需要的純度。甚至只有從相對(duì)較純的酸性溶液中才能結(jié)晶出有機(jī)酸，所述酸性溶液含有低含量的未反應(yīng)糖類、蛋白質(zhì)、氨基酸和鹽。對(duì)于特別高純度的產(chǎn)品，例如食品工業(yè)中的應(yīng)用所需要的那樣，特別是對(duì)依據(jù)藥品質(zhì)量規(guī)范的產(chǎn)品例如按照描述于“Pharmacopeia of the United States”，XXII Edition，p315中的USP標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，甚至晶粒也必須具有很高的純度。這只能通過(guò)大量純化步驟來(lái)實(shí)現(xiàn)。例如，通過(guò)以鈣鹽的形式沉淀酸、分離檸檬酸鈣以及使產(chǎn)生的檸檬酸鈣與硫酸反應(yīng)來(lái)對(duì)檸檬酸進(jìn)行純化。在這種方法中，消耗大量硫酸，此外還產(chǎn)生污染了的硫酸鈣和大量廢水。即使在發(fā)酵中使用相對(duì)較純的含糖原料時(shí)，迄今為止還是需要采用大量純化步驟。這類含糖原料例如有葡萄糖、右旋糖、蔗糖或純化的和液化的淀粉。
US-A-4,275,234中描述了一種方法，其中有機(jī)酸是用不溶于水的溶劑從水溶液中提取出來(lái)的。按照EP-A-0 167 957中公開(kāi)的方法，把有機(jī)酸吸附在離子交換劑上，然后再進(jìn)行解吸。DE-A3502294也描述了一種方法，其中在膜過(guò)濾之后在非離子化吸附樹(shù)脂上進(jìn)行吸附。上述所有方法都具有共同點(diǎn)在所需的解吸過(guò)程中有機(jī)酸的損失大而且為合理限制這種損失需要很大努力。另外，為獲得很高純度和相應(yīng)顏色的有機(jī)酸，必須有進(jìn)一步的純化步驟。
在EP-A-0 163 836和EP-A-0 479 048中描述了用于有機(jī)酸?；姆椒?。在這些方法中，待?；娜芤喝杂袣埩袅康奈捶磻?yīng)含糖原料，以發(fā)酵所產(chǎn)生的酸為基準(zhǔn)，其殘留量在2～30wt％范圍內(nèi)。?；^(guò)程不能起到進(jìn)一步純化酸的作用，而是起到把液態(tài)酸轉(zhuǎn)化為有利于運(yùn)輸?shù)墓虘B(tài)、粒態(tài)的作用。
本發(fā)明的目的是提供一種從發(fā)酵獲得的溶液中制備有機(jī)酸和/或其鹽的高效、廉價(jià)的方法，這種酸能滿足對(duì)藥品質(zhì)量的相對(duì)較高的要求。而且，消除了以鈣鹽形式沉淀酸這一純化方法的缺點(diǎn)。特別是不會(huì)產(chǎn)生象污染的硫酸鈣和廢水這樣的大量廢物。
這一目的是用這樣一種方法實(shí)現(xiàn)的，該方法中，純的含糖原料用于基質(zhì)制備，把用發(fā)酵制備的含酸溶液供給細(xì)胞分離，把得自細(xì)胞分離的含酸濾過(guò)物供給蛋白質(zhì)沉淀，濾過(guò)物在此與含硅沉淀劑于2～70℃溫度下混合，把由此得到的溶液供給蛋白質(zhì)分離，對(duì)得自蛋白質(zhì)分離的含酸濾過(guò)物進(jìn)行濃縮然后供給單級(jí)或多級(jí)結(jié)晶或粒化。
“純的”含糖原料是指例如糖的純度高于95％。有用的含糖原料例如有葡萄糖、右旋糖、蔗糖或純化和液化的淀粉。細(xì)胞分離首先是用于分離多分子雜質(zhì)，特別是象菌絲和凝固蛋白質(zhì)這樣的生物量。例如，細(xì)胞分離可以用過(guò)濾或離心來(lái)完成。特別是用含硅沉淀劑可以雜質(zhì)形式將溶解蛋白質(zhì)沉淀，采用的2～70℃溫度保證了有效沉淀和安全操作。例如，蛋白質(zhì)分離可通過(guò)過(guò)濾或離心來(lái)完成。沉淀出的雜質(zhì)和殘留的多分子雜質(zhì)得以分離。對(duì)溶液進(jìn)行濃縮，例如通過(guò)單級(jí)或多級(jí)蒸發(fā)而濃縮?？梢杂蛇@種濃縮的酸性溶液完成最終產(chǎn)品的直接結(jié)晶。例如，可以以蒸發(fā)結(jié)晶或冷結(jié)晶的形式進(jìn)行結(jié)晶，可以連續(xù)或間歇進(jìn)行。利用本發(fā)明的方法，可以制備有機(jī)酸，例如檸檬酸、乳酸和葡糖酸。這樣制得的酸具有驚人高的純度，達(dá)到了食品質(zhì)量的純度要求。本發(fā)明方法的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)是，在采用含硅沉淀劑這一沉淀過(guò)程中只有雜質(zhì)被沉淀。而在現(xiàn)有技術(shù)的沉淀法中，全部酸性溶液被沉淀，例如以鈣鹽形式沉淀，而且產(chǎn)生大量的象硫酸鈣這樣的廢物。此外，在采用鈣鹽形式沉淀的方法中，還產(chǎn)生極其大量的廢水，而本發(fā)明方法中不會(huì)產(chǎn)生。因此，無(wú)論從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度還是從生態(tài)學(xué)角度來(lái)看，本發(fā)明的方法明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的方法。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，純葡萄糖、蔗糖或者高級(jí)糖含量低于5％的純的酶法液化的殘液1級(jí)淀粉被用作基質(zhì)制備用的純含糖原料。就此而言，當(dāng)葡萄糖和蔗糖只具有低于1～2％的高級(jí)糖含量時(shí)，是特別有利的。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，把用于基質(zhì)制備的純含糖原料在進(jìn)行發(fā)酵之前供給陽(yáng)離子交換。用這一步驟，分離出了象鐵和鎂、特別是鎂這樣的金屬陽(yáng)離子，否則這些金屬陽(yáng)離子會(huì)干擾產(chǎn)酸過(guò)程。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，利用過(guò)濾進(jìn)行細(xì)胞分離。通過(guò)這種技術(shù)上較易實(shí)現(xiàn)因而也廉價(jià)的方法，可以大大減少溶液中多分子雜質(zhì)的含量。例如，可以使用帶式過(guò)濾器、直空鼓過(guò)濾器或膜過(guò)濾器。膜過(guò)濾器可用于溫度低于大約50℃的溶液。通過(guò)這種分離，多分子雜質(zhì)被分離至含量低于約1g/l。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，細(xì)胞分離是用采用孔徑大小為0.1～5μm的過(guò)濾器的膜過(guò)濾進(jìn)行的。這個(gè)孔徑大小的優(yōu)點(diǎn)在于過(guò)濾器驚人高的滲透效率。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，把得自細(xì)胞分離的濾過(guò)物在進(jìn)行蛋白質(zhì)沉淀之前加熱0.5～10分鐘，達(dá)到高于70℃的溫度。由于這種熱處理，待沉淀的蛋白質(zhì)至少部分凝固，而菌絲的活性蛋白酶失活。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，30～300分鐘的沉降時(shí)間之后，把得自蛋白質(zhì)沉淀的沉降物送回到細(xì)胞分離之前的含酸溶液中，把得自蛋白質(zhì)沉淀的上清液供給蛋白質(zhì)分離。由于得自蛋白質(zhì)沉淀的沉降物的再循環(huán)，后續(xù)的細(xì)胞分離得以改善。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，利用膜過(guò)濾進(jìn)行蛋白質(zhì)分離。例如，可以用陶瓷材料制成的膜以交叉流形式進(jìn)行膜過(guò)濾。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，利用膜過(guò)濾進(jìn)行蛋白質(zhì)分離，其包括采用孔徑大小為0.05～5μm的過(guò)濾器的微量過(guò)濾和采用顆粒排阻限低于5000道爾頓的超過(guò)濾的組合。通過(guò)這一步驟，非常有利地把多分子雜質(zhì)分離至含量低于約2mg/l。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，利用膜過(guò)濾進(jìn)行蛋白質(zhì)分離，其包括采用孔徑大小為0.05～5μm的過(guò)濾器的微量過(guò)濾、采用顆粒排阻限低于2000道爾頓的超過(guò)濾，和采用顆粒排阻值低于200道爾頓的納過(guò)濾(nanofiltration)的組合。通過(guò)這一步驟，非常有利地把多分子雜質(zhì)分離至含量低于約1mg/l。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，把得自蛋白質(zhì)分離的殘留物送回到細(xì)胞分離之前的含酸溶液中，或者用完全去離子水把殘留物洗出來(lái)，而把洗脫出的檸檬酸供給離子交換劑、膜電滲析或以鈣鹽形式沉淀，并且再送回到細(xì)胞分離之前的含酸溶液中，或者供給其它應(yīng)用。通過(guò)這一步驟，可以非常有利地以高濃度分離出殘留的酸。所得酸濃縮物可以結(jié)晶或?；宰魉?。可以把得自蛋白質(zhì)分離的含很少檸檬酸或不含檸檬酸的殘留物與從細(xì)胞分離中洗出的菌絲合并。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，把得自蛋白質(zhì)分離的濾過(guò)物供給離子交換和/或脫色。例如，可以把聚合物或凝膠基體上的陽(yáng)離子交換劑和弱堿性陰離子交換劑用作離子交換劑。這樣，殘留物特別是低分子鹽類和氨基酸得以很好地分離。結(jié)果，雜質(zhì)的殘留含量范圍為每升中0.2～2mg游離氨基酸氮。通過(guò)用活性炭處理可以很好地進(jìn)行脫色，例如，其中的處理過(guò)程可以在濃縮溶液之前進(jìn)行。例如，用活性炭進(jìn)行處理的過(guò)程可以在固定床中進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，離子交換劑由強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換劑和/或弱堿性陰離子交換劑組成，陰離子交換劑首先用5～10％鹽酸溶液洗脫檸檬酸，然后再用3～7％氫氧化鈉溶液再生，或者用氨溶液再生陰離子交換劑。在陽(yáng)離子交換劑上，除陽(yáng)離子之外還滯留了溶液中所含的大部分氨基酸，而陰離子交換劑滯留陰離子和另一部分氨基酸。最好以大約5％的濃度使用用于再生的氫氧化鈉溶液。已經(jīng)證實(shí)，2～3％的氨溶液特別適合于陰離子交換劑的再生。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，結(jié)晶分三級(jí)進(jìn)行，其中，把得自第一結(jié)晶級(jí)的晶粒溶解于完全去離子水中并且供給第二結(jié)晶級(jí)，得自第二結(jié)晶級(jí)的母液供給第三結(jié)晶級(jí)，把得自第三結(jié)晶級(jí)的晶粒溶解于完全去離子水中并且送回到第二結(jié)晶級(jí)中，而第三結(jié)晶級(jí)的母液供作它用。得自第二結(jié)晶級(jí)的晶粒經(jīng)干燥或噴霧干燥后以晶體或酸性顆粒形式出售。這種酸的純度達(dá)到藥品標(biāo)準(zhǔn)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，對(duì)得自酸結(jié)晶或第三結(jié)晶級(jí)的母液進(jìn)行中和并把有機(jī)酸鹽供給單級(jí)或多級(jí)鹽結(jié)晶。例如，可以用氫氧化鈉溶液進(jìn)行中和，由此形成有機(jī)酸的鈉鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，鹽結(jié)晶分三級(jí)進(jìn)行，其中，把得自第一鹽結(jié)晶級(jí)的母液供給第二鹽結(jié)晶級(jí)，把第二鹽結(jié)晶級(jí)的晶粒與第一鹽結(jié)晶級(jí)的晶粒合并，把由第一和第二鹽結(jié)晶級(jí)合并而成的晶粒溶解于完全去離子水中并供給第三鹽結(jié)晶級(jí)，把得自第三鹽結(jié)晶級(jí)的母液與得自第二鹽結(jié)晶級(jí)的母液合并并且供進(jìn)一步應(yīng)用。得自第三鹽結(jié)晶級(jí)的晶粒經(jīng)干燥或噴霧干燥后以晶體或酸性顆粒形式出售。這種酸的純度達(dá)到藥品標(biāo)準(zhǔn)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，把得自第三結(jié)晶級(jí)的母液或得自鹽結(jié)晶的母液或得自第二和第三鹽結(jié)晶級(jí)的合并的母液供給離子交換和/或脫色。為進(jìn)行離子交換，例如可以使用陽(yáng)離子交換劑和陰離子交換劑或陽(yáng)離子交換劑和陰離子交換劑組合使用。這樣可以很好地分離出低分子鹽和氨基酸。通過(guò)用活性炭處理，例如在固定床中處理，可以很有利地進(jìn)行脫色。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，把得自結(jié)晶或第二結(jié)晶級(jí)和/或鹽結(jié)晶或第三鹽結(jié)晶級(jí)的晶粒懸浮于液體中，然后進(jìn)行粒化。例如，可以將酸性晶體懸浮于完全去離子水中，并利用噴霧?；瘜⑵滢D(zhuǎn)變成固體產(chǎn)品。通過(guò)這一步驟，可以很好地生產(chǎn)較初始晶粒固體性質(zhì)得以改善的酸性顆粒。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，把得自結(jié)晶或第一結(jié)晶級(jí)和/或鹽結(jié)晶或第三鹽結(jié)晶級(jí)的母液供給離子交換劑、膜電滲析或以鈣鹽形式沉淀，然后送回到得自細(xì)胞分離的濾過(guò)物中或者供進(jìn)一步應(yīng)用。通過(guò)這一步驟，可以很好地從雜質(zhì)中以高濃度分離出殘留酸?？梢詫?duì)酸濃縮物進(jìn)行結(jié)晶或?；怨┻M(jìn)一步應(yīng)用。例如，可利用噴霧粒化將母液很好地轉(zhuǎn)變成固體產(chǎn)品。例如，在加工技術(shù)或食品技術(shù)中，都可以把上述所得酸性顆粒用作商品。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，把25～35％的SiO2溶液用作含硅沉淀劑，其中SiO2的比表面大于100m2/g。在這種25～35％SiO2溶液中，SiO2最好以膠態(tài)形式溶解。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，例如30％SiO2溶液(其中SiO2比表面至少為100m2/g)是很適宜的沉淀劑，其中SiO2最好應(yīng)具有至少500m2/g的比表面。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，采用本發(fā)明方法制備檸檬酸。用本發(fā)明的方法制備檸檬酸是優(yōu)選的，正如通過(guò)在約1.5～2.0的pH下、用含硅沉淀劑進(jìn)行蛋白質(zhì)沉淀那樣，相當(dāng)大量的蛋白質(zhì)和殘留多分子雜質(zhì)得以沉淀。這樣，可以很好地制備相當(dāng)純的檸檬酸，而不以鈣鹽形式進(jìn)行酸的沉淀。
現(xiàn)將參照實(shí)施方案和兩張工藝流程圖(

圖1和圖2)詳細(xì)闡述本發(fā)明。
圖1參照食品級(jí)檸檬酸的制備說(shuō)明本發(fā)明方法的過(guò)程。圖2參照藥品級(jí)檸檬酸的制備說(shuō)明本發(fā)明方法的過(guò)程。
實(shí)施例1從發(fā)酵法獲得的檸檬酸溶液制備晶?；蝾w粒狀食品級(jí)商品形式的檸檬酸(參見(jiàn)圖1)首先制備基質(zhì)(1)。為此，對(duì)高度純化的、酶法液化的淀粉或葡萄糖漿進(jìn)行稀釋，或者將殘液級(jí)1的結(jié)晶葡萄糖或蔗糖以相應(yīng)濃度溶解。將所制備的糖或淀粉溶液經(jīng)過(guò)陽(yáng)離子交換劑(2)，然后供給連續(xù)巴氏殺菌。發(fā)酵所需的鹽在單獨(dú)的混合器中混合。把得自基質(zhì)制備(1)的培養(yǎng)基供給發(fā)酵(3)。在發(fā)酵器中，用真菌黑曲霉的孢子對(duì)培養(yǎng)基接種。發(fā)酵(3)之后，把溶液供給細(xì)胞分離(4)，細(xì)胞在此從發(fā)酵液中分離出來(lái)，例如用真空帶式過(guò)濾器進(jìn)行分離。檸檬酸溶液的制備是間歇進(jìn)行的，每批體積至少為50m3，優(yōu)選150～200m3，檸檬酸的量為180～200kg一水檸檬酸/m3或者27～40噸一水檸檬酸/批。得自細(xì)胞分離(4)的濾過(guò)物約含10～25％的溶解態(tài)檸檬酸，除了其它溶解的有機(jī)和無(wú)機(jī)成分外，有少量未溶解的殘留生物量。加熱含酸濾過(guò)物2～3分鐘，達(dá)到約75℃的溫度(5)，然后供給蛋白質(zhì)沉淀(6)。在間歇操作中，通過(guò)每立方米加入SiO2比表面至少為500m2/g的1～101 30％SiO2溶液，膠態(tài)溶解的蛋白質(zhì)和其它有機(jī)物得以沉淀。蛋白質(zhì)沉淀(6)過(guò)程中的溫度大約為50℃，而溶液的pH在1.5～2.0范圍內(nèi)。經(jīng)1～2小時(shí)這一較短的沉降時(shí)間后，把沉降物送回到細(xì)胞分離(4)之前的發(fā)酵液中，而把上清液通過(guò)膜過(guò)濾供給蛋白質(zhì)分離(7)中。膜過(guò)濾是連續(xù)進(jìn)行的，體積流量根據(jù)過(guò)濾單元的型式和大小而定。例如，體積流量在5～15m3/h的范圍內(nèi)。膜過(guò)濾是通過(guò)這種方法進(jìn)行的該方法包括采用孔徑大小為0.05～5μm的過(guò)濾器的微量過(guò)濾和顆粒排阻限低于5000道爾頓、優(yōu)選低于2000道爾頓的超過(guò)濾的組合。此外，可以進(jìn)行顆粒排阻限低于200道爾頓的納過(guò)濾。在蛋白質(zhì)分離(7)過(guò)程中，殘留物被濃縮并加到細(xì)胞分離(4)之前的發(fā)酵液中，或者用去離子水把粘附的檸檬酸從蛋白質(zhì)分離(7)的殘留物中洗脫并返回到工藝過(guò)程中，與此同時(shí)把現(xiàn)已幾乎不含檸檬酸的殘留物從工藝系統(tǒng)中排出。這些殘留物包括沒(méi)有用真空帶式過(guò)濾器沉淀出的未溶解物形式的細(xì)胞，以及沉淀出的蛋白質(zhì)和其它顆粒大小至少為5000～2000或200道爾頓的有機(jī)成分。透明溶液形式的濾過(guò)物含有溶解的檸檬酸以及溶解的有機(jī)和無(wú)機(jī)成分。為進(jìn)行進(jìn)一步加工，將得自蛋白質(zhì)分離(7)的濾過(guò)物連續(xù)經(jīng)過(guò)離子交換劑(8)。例如，離子交換劑(8)由兩級(jí)組成，包括強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換劑和弱堿性陰離子交換劑。在陽(yáng)離子交換劑上，除了陽(yáng)離子之外，溶液中所含大部分氨基酸也被滯留。陰離子交換劑則滯留陰離子和另一部分氨基酸。用電導(dǎo)劑或pH計(jì)測(cè)定物質(zhì)的穿透。如有必要，把系統(tǒng)轉(zhuǎn)接到另一對(duì)離子交換劑上，這樣就可以保證干擾性陽(yáng)離子、陰離子和氨基酸相對(duì)安全地分離。用5～10％鹽酸溶液把檸檬酸從陰離子交換劑上洗脫下來(lái)，然后陰離子交換劑再用約5％氫氧化鈉溶液或用氨溶液、最好是2～3％氨溶液來(lái)再生。在用氨溶液再生的過(guò)程中形成檸檬酸銨，它在加熱時(shí)分解，又導(dǎo)致檸檬酸的形成。可以把這種檸檬酸送回到工藝過(guò)程中。它可以送回到細(xì)胞分離(4)之后的溶液中，或者送回到蛋白質(zhì)分離(7)的超過(guò)濾之前的溶液中。可以通過(guò)洗滌以純度達(dá)20％的儲(chǔ)液形式回收氨。同樣可能用再生后的離子交換劑來(lái)純化后續(xù)處理過(guò)程中形成的母液。在母液中有濃度較高的殘留糖和游離氨基酸的情形中，這一點(diǎn)就特別有利。例如，當(dāng)母液被循環(huán)時(shí)就能達(dá)到較高濃度。所再生的檸檬酸溶液含有一定量的著色劑。在脫色(9)中，從活性炭固定床中的溶液中連續(xù)脫除著色劑。把脫過(guò)色的溶液供給濃縮(10)，酸性溶液在此通過(guò)多級(jí)方法連續(xù)蒸發(fā)至濃度為60～70％，優(yōu)選約67％。將濃縮過(guò)的檸檬酸供給結(jié)晶(11)或進(jìn)行濃縮和?；?。結(jié)晶(11)的母液被送回到細(xì)胞分離(4)的濾過(guò)物中。在這樣做之前，可以用離子交換劑、電滲析或以檸檬酸鹽形式沉淀酸來(lái)對(duì)母液進(jìn)行再生。在這第一級(jí)結(jié)晶中產(chǎn)生的檸檬酸晶粒已經(jīng)達(dá)到相當(dāng)于食品級(jí)的純度。干燥(12)后，這些晶粒可以作為最終產(chǎn)品出售。實(shí)施例2從發(fā)酵法獲得的檸檬酸溶液制備晶?；蝾w粒狀藥品級(jí)商品形式的檸檬酸(參見(jiàn)圖2)把按照實(shí)施例1的方法獲得的得自第一結(jié)晶級(jí)(11a)的晶粒溶解于完全去離子水中，并供給第二結(jié)晶級(jí)(11b)。干燥(13)后可以出售。這些晶粒已經(jīng)具有按照USP和BP標(biāo)準(zhǔn)的藥品質(zhì)量。得自第二結(jié)晶級(jí)(11b)的母液在第三結(jié)晶級(jí)(11c)中回收，把這些晶體溶于完全去離子水中并送回到第二結(jié)晶級(jí)(11b)。除了檸檬酸之外還含有工藝過(guò)程中所剩濃縮形式殘留雜質(zhì)的第三結(jié)晶級(jí)(11c)母液進(jìn)一步用于回收檸檬酸鈉，對(duì)其進(jìn)行?；蛟偕⒃俅喂┙o蛋白質(zhì)沉淀(6)?？梢酝ㄟ^(guò)離子交換劑、電滲析或以檸檬酸鈣的形式沉淀酸來(lái)進(jìn)行再生。結(jié)晶過(guò)程可以連續(xù)或間歇進(jìn)行。實(shí)施例3從發(fā)酵法獲得的檸檬酸溶液的結(jié)晶母液制備晶?；蝾w粒狀藥品級(jí)商品形式的檸檬酸鈉(參見(jiàn)圖2)把按實(shí)施例2得自第三結(jié)晶級(jí)的母液供給中和(14)。這樣做時(shí)，通過(guò)加入氫氧化鈉溶液對(duì)含酸母液進(jìn)行中和，并且將其供給第一鹽結(jié)晶級(jí)(15a)，在此處由檸檬酸鈉形成晶粒。從這一步驟中產(chǎn)生的母液中在第二鹽結(jié)晶級(jí)(15b)中進(jìn)一步回收晶粒，把這些晶粒與第一鹽結(jié)晶級(jí)(15a)合并。把合并后的晶粒溶于完全去離子水中并供給第三鹽結(jié)晶級(jí)(15c)。將得自第三鹽結(jié)晶級(jí)(15c)的母液與得自第二鹽結(jié)晶級(jí)(15b)的母液合并。得自第三鹽結(jié)晶級(jí)(15c)的晶粒具有按照USP和BP標(biāo)準(zhǔn)的藥品質(zhì)量。把它們供給干燥(16)或噴霧干燥并且用作晶?；蝾w粒狀商品。檸檬酸鈉的回收是連續(xù)操作的。得自第二(15b)和第三鹽結(jié)晶級(jí)(15c)的母液含有檸檬酸，另外還有得自工藝過(guò)程的殘留雜質(zhì)。從這些母液中回收殘余的檸檬酸，送回到再生工藝過(guò)程。為進(jìn)行殘余檸檬酸的回收，把母液供給活性炭固定床上的脫色(17)，然后供給陽(yáng)離子交換(18)，以獲得游離檸檬酸。也可以通過(guò)進(jìn)一步的離子交換、膜電滲析或以檸檬酸鈣的形式沉淀酸來(lái)進(jìn)行再生。把這種檸檬酸溶液送回到得自細(xì)胞分離(4)的濾過(guò)物的工藝步驟。脫色(17)和陽(yáng)離子交換(18)是連續(xù)進(jìn)行的。
通過(guò)實(shí)施例3中所述過(guò)程，檸檬酸總產(chǎn)率達(dá)到約95％，其中大約70～90％是在實(shí)施例2的第一加工級(jí)中獲得的，而另外約20～30％是在實(shí)施例3的第二加工級(jí)中獲得的。
權(quán)利要求
1.從發(fā)酵(3)獲得的溶液中制備有機(jī)酸和/或其鹽的方法，其中，純的含糖原料用于基質(zhì)制備(1)，把用發(fā)酵(3)制備的含酸溶液供給細(xì)胞分離(4)，把得自細(xì)胞分離(4)的含酸濾過(guò)物供給蛋白質(zhì)沉淀(6)，濾過(guò)物在此與含硅沉淀劑于2～70℃溫度下混合，把由此得到的溶液供給蛋白質(zhì)分離(7)，對(duì)得自蛋白質(zhì)分離(7)的含酸濾過(guò)物進(jìn)行濃縮(10)，然后供給單級(jí)或多級(jí)結(jié)晶(11)或?；?。
2.如權(quán)利要求1中所要求的方法，其中，純葡萄糖、蔗糖或者高級(jí)糖含量低于5％的純的酶法液化的殘液1級(jí)淀粉被用作基質(zhì)制備(1)用的純含糖原料。
3.如權(quán)利要求1或2中所要求的方法，其中，把用于基質(zhì)制備(1)的純含糖原料在進(jìn)行發(fā)酵(3)之前供給陽(yáng)離子交換(2)。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所要求的方法，其中，利用過(guò)濾進(jìn)行細(xì)胞分離(4)。
5.如權(quán)利要求4中所要求的方法，其中，細(xì)胞分離是用采用孔徑大小為0.1～5μm的過(guò)濾器的膜過(guò)濾進(jìn)行的。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所要求的方法，其中，把得自細(xì)胞分離(4)的濾過(guò)物在進(jìn)行蛋白質(zhì)沉淀(6)之前加熱0.5～10分鐘，達(dá)到高于70℃的溫度(5)。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所要求的方法，其中，30～300分鐘的沉降時(shí)間之后，把得自蛋白質(zhì)沉淀(6)的沉降物送回到細(xì)胞分離(4)之前的含酸溶液中，而其中把得自蛋白質(zhì)沉淀(6)的上清液供給蛋白質(zhì)分離(7)。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所要求的方法，其中，利用膜過(guò)濾進(jìn)行蛋白質(zhì)分離(7)。
9.如權(quán)利要求8中所要求的方法，其中，利用膜過(guò)濾進(jìn)行蛋白質(zhì)分離(7)，其包括采用孔徑大小為0.5～5μm的過(guò)濾器的微量過(guò)濾和采用顆粒排阻限低于5000道爾頓的超過(guò)濾的組合。
10.如權(quán)利要求8中所要求的方法，其中，利用膜過(guò)濾進(jìn)行蛋白質(zhì)分離(7)，其包括采用孔徑大小為0.05～5μm的過(guò)濾器的微量過(guò)濾、采用顆粒排阻限低于2000道爾頓的超過(guò)濾，和采用顆粒排阻限低于200道爾頓的納過(guò)濾的組合。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所要求的方法，其中，把得自蛋白質(zhì)分離(7)的殘留物送回到細(xì)胞分離(4)之前的含酸溶液中，或者用完全去離子水把殘留物洗出來(lái)，而把洗脫出的檸檬酸供給離子交換劑、膜電滲析或以鈣鹽形式沉淀，并且再送回到細(xì)胞分離(4)之前的含酸溶液中，或者供給其它應(yīng)用。
12.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所要求的方法，其中，把得自蛋白質(zhì)分離(7)的濾過(guò)物供給離子交換(8)和/或脫色(9)。
13.如權(quán)利要求12中所要求的方法，其中，離子交換劑(8)由強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換劑和/或弱堿性陰離子交換劑組成，其中，首先用5～10％鹽酸溶液從陰離子交換劑洗脫檸檬酸，然后再用3～7％氫氧化鈉溶液再生，或者其中，用氨溶液再生陰離子交換劑。
14.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所要求的方法，其中，結(jié)晶(11)分三級(jí)(11a、11b、11c)進(jìn)行，其中，把得自第一結(jié)晶級(jí)(11a)的晶粒溶解于完全去離子水中，并且供給第二結(jié)晶級(jí)(11b)，得自第二結(jié)晶級(jí)(11b)的母液供給第三結(jié)晶級(jí)(11c)，把得自第三結(jié)晶級(jí)(11c)的晶粒溶解于完全去離子水中并且送回到第二結(jié)晶級(jí)(11b)中，而得自第三結(jié)晶級(jí)(11c)的母液供作它用。
15.如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所要求的方法，其中，對(duì)得自酸結(jié)晶(11)或第三結(jié)晶級(jí)(11c)的母液進(jìn)行中和(14)并把有機(jī)酸鹽供給單級(jí)或多級(jí)鹽結(jié)晶。
16.如權(quán)利要求15中所要求的方法，其中，鹽結(jié)晶分三級(jí)(15a、15b、15c)進(jìn)行，其中，把得自第一鹽結(jié)晶級(jí)(15a)的母液供給第二鹽結(jié)晶級(jí)(15b)，把第二鹽結(jié)晶級(jí)(15b)的晶粒與第一鹽結(jié)晶級(jí)(15a)的晶粒合并，把由第一和第二鹽結(jié)晶級(jí)(15a和15b)合并而成的晶粒溶解于完全去離子水中并供給第三鹽結(jié)晶級(jí)(15c)，把得自第三鹽結(jié)晶級(jí)(15c)的母液與得自第二鹽結(jié)晶級(jí)(15b)的母液合并并且供進(jìn)一步應(yīng)用。
17.如權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)所要求的方法，其中，把得自第三結(jié)晶級(jí)(11c)的母液或得自鹽結(jié)晶的母液或得自第二和第三鹽結(jié)晶級(jí)(15b和15c)的合并的母液供給離子交換(18)和/或脫色(17)。
18.如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所要求的方法，其中，把得自結(jié)晶(11)或第二結(jié)晶級(jí)(11b)和/或鹽結(jié)晶或第三鹽結(jié)晶級(jí)(15c)的晶粒懸浮于液體中，然后進(jìn)行?；?br> 19.如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所要求的方法，其中，把得自結(jié)晶(11)或第一結(jié)晶級(jí)(11a)和/或鹽結(jié)晶或第三鹽結(jié)晶級(jí)(11c)的母液供給離子交換劑、膜電滲析或以鈣鹽形式沉淀，然后送回到得自細(xì)胞分離(4)的濾過(guò)物中或者供進(jìn)一步應(yīng)用。
20.如權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所要求的方法，其中，把25～35％的SiO2溶液用作含硅沉淀劑，其中SiO2的比表面大于100m2/g。
21.如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所要求的方法用于制備檸檬酸的應(yīng)用。
全文摘要
一種從發(fā)酵獲得的溶液中制備有機(jī)酸和/或其鹽的方法。其中，使用一種純的含糖原料。把用發(fā)酵制備的含酸溶液供給細(xì)胞分離，把含酸濾過(guò)物供給蛋白質(zhì)沉淀，濾過(guò)物在此與含硅沉淀劑于2～70℃溫度下混合，把由此得到的溶液供給蛋白質(zhì)分離，對(duì)含酸濾過(guò)物進(jìn)行濃縮然后供給單級(jí)或多級(jí)結(jié)晶或?；?。
文檔編號(hào)C07C51/47GK1156759SQ9611855
公開(kāi)日1997年8月13日 申請(qǐng)日期1996年12月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月5日
發(fā)明者B·阿勒斯, R·博恩施, M·艾凱爾斯巴徹爾, J·庫(kù)恩, U·桑德, J·潘德?tīng)? F·霍泰克, V·瑟尼 申請(qǐng)人:金屬股份有限公司