專利名稱：：烷基黃嘌呤膦酸酯類和氧化烷基黃嘌呤膦類及其作為藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及在1-或7-位具有至少一個烷基膦酸酯基或氧化烷基膦基的黃嘌呤衍生物。這些化合物適用于治療肌肉萎縮、肌肉營養(yǎng)不良、惡病質(zhì)、膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素休克、全身性炎性應(yīng)答綜合征(SIRS)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、腦型瘧、慢性肺炎、肺肉樣瘤病、再灌注損傷、傷疤形成、腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎、感染所致疾病、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、癌癥、外傷和其他與蛋白損失增加有關(guān)的疾病、外周循環(huán)疾病、與改變的白細(xì)胞粘連有關(guān)的疾病、以及與增加的或未調(diào)節(jié)的腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生有關(guān)的疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)疾病。本申請還描述了本發(fā)明黃嘌呤衍生物的制備方法。一些氧代烷基-和羥烷基黃嘌呤促進循環(huán)，并且可以用于線粒體肌病(WO87/00523)。目前沒有一種已知的藥物可以減少許多疾病中存在的肌肉系統(tǒng)功能損失。已知的藥物可以增加蛋白的質(zhì)量或者抑制蛋白的降解(EP464932；EP516594；DrugsoftheFuture11927-930，1986)或者顯示出有利于蛋白部分的蛋白/脂肪比的遷移(EP375791；EP290122；EP254856)。但是，這對患病肌肉的功能沒有針對性的結(jié)論，并且當(dāng)不存在疾病時也觀察到這種現(xiàn)象。本發(fā)明可以使用的一些化合物是已知的，但是其作為藥物的應(yīng)用是未知的(J.Am.Chem.Soc.77，第2396-2388頁(1955))。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I化合物可以減少許多疾病中存在的肌肉系統(tǒng)功能損失，并且顯著降低因脂多糖(LPS)引起的內(nèi)毒素休克所致的死亡率。還發(fā)現(xiàn)，式I化合物可以抵銷炎性介質(zhì)物質(zhì)P(SP)、白三烯D4(LTD4)和血小板活化因子(PAF)的作用，并且還可以影響磷酸二酯酶的抑制作用，因此特別適用于預(yù)防和/或治療上述疾病。本發(fā)明涉及式I化合物和/或式I化合物的生理學(xué)耐受的鹽和/或式I化合物的光學(xué)立體異構(gòu)形式，其中R1和R3相同或不同，并且基團R1和R3中的至少一個是a)式XI基團其中R4與R5相同或不同，并且它們彼此獨立地為1.1氫原子，1.2羥基或1.3(C1-C6)-烷基，A和B相同或不同，并且它們彼此獨立地為2.1(C1-C4)-烷基，2.2(C1-C6)-烷氧基，2.3羥基或2.4芐氧基，E是共價鍵或具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，和b)如果基團R1或R3中的一個具有上述a)提及的含義，則基團R1或R3中的另一個是1)氫原子，2)直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，3)直鏈或支鏈(C2-C6)-烷基，其中碳鏈被1或2個氧原子間隔，并且2個氧原子不能彼此相連，4)被下列基團取代的直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基，4.1氧基或4.2一或二個羥基，5)直鏈或支鏈(C2-C6)-鏈烯基，6)芐基，7)被下列基團一至五取代的芐基7.1(C1-C4)-烷基或7.2(C1-C4)-烷氧基，8)(C3-C6)-環(huán)烷基或9)(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，并且R2是1)氫原子，2)直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，3)直鏈或支鏈(C2-C6)-烷基，其中碳鏈被1或2個氧原子間隔，并且2個氧原子不能彼此相連，4)芐基，5)被下列基團一至五取代的芐基5.1(C1-C4)-烷基或5.2(C1-C4)-烷氧基，6)苯基，7)(C3-C6)-環(huán)烷基或8)(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，并且D是1)氫原子，2)氟、氯、溴或碘原子，其中不包括化合物[4-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯、5-(1，3-二甲氧基黃嘌呤-7-基)戊基膦酸、4-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)丁基膦酸和3-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)丙基膦酸。優(yōu)選的式I化合物和/或式I化合物的生理學(xué)耐受的鹽和/或式I化合物的光學(xué)立體異構(gòu)形式是如下的化合物，其中A和B是1)羥基，2)C2-烷氧基或3)甲基。特別優(yōu)選的化合物是如下的化合物，其中R2是1)氫原子，2)直鏈或支鏈(C2-C6)-烷基，其中碳鏈被1個氧原子間隔，3)芐基，4)環(huán)丙基或5)-CH2-環(huán)丙基。進一步優(yōu)選的式I化合物是如下的化合物，其中基團R1或R3中的一個是式XI基團，并且基團R1或R3中的另一個是1)氫原子，2)直鏈或支鏈(C2-C6)-烷基，其中碳鏈被1或2個氧原子間隔，并且2個氧原子不能彼此相連，3)芐基，4)-CH2-環(huán)丙基。本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法，該制備方法的具體實例包括A)在堿性試劑存在下，將式III化合物與式II的烷基化試劑反應(yīng)，其中R2具有式I中所提及的含義，其中X是氯、溴、碘或磺酸酯基，并且R4、R5、A、B和E具有式XI中所提及的含義，得到式I化合物，其中R1是氫原子，并且R3是式XI基團并且R2具有式I中所提及的含義，或者B)按照A)的方法，在堿性試劑存在下，將式I化合物與式II的烷基化試劑反應(yīng)，其中X、R4、R5、A、B和E的含義與方法A)中的相同，得到式I化合物，其中R1和R3相同或不同，并且是式XI基團，或者C)按照A)的方法，在堿性試劑存在下，將式I化合物與化合物R6-X反應(yīng)，其中R6是1)氫原子，2)直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，3)直鏈或支鏈(C2-C6)-烷基，其中碳鏈被1或2個氧原子間隔，并且2個氧原子不能彼此相連，4)被下列基團取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，4.1氧基或4.2一或二個羥基，5)直鏈或支鏈(C2-C6)-鏈烯基，6)芐基，7)被下列基團一至五取代的芐基7.1(C1-C4)-烷基或7.2(C1-C4)-烷氧基，8)(C3-C6)-環(huán)烷基或9)(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，并且X具有A)下提及的含義，得到式I化合物，其中R1與R6的含義相同，R2的定義同式I化合物的定義，并且R3具有式II中的含義，或者D)在堿性試劑存在下，將式IV化合物與式II的烷基化試劑反應(yīng)，得到式I化合物，其中R1與R6的含義相同、R2具有式I中提及的含義、并且R3具有式XI中提及的含義，其中R6具有C)下提及的含義，并且R2具有式I中提及的含義，或者E)在堿性試劑存在下，將式V化合物與式II的烷基化試劑反應(yīng)，得到式I化合物，其中R1具有式XI中提及的含義、R2具有式I中提及的含義、并且R3與R6含義相同，其中R6具有C)下提及的含義，并且R2具有式I中提及的含義，或者F)在還原或氫解條件下，除去式I化合物(其中R1、R2和R3中的至少一個是芐基、烷氧基甲基或烷氧基烷氧基甲基，并且R1和R3中的至少一個是式XI基團)中的芐基、烷氧基甲基或烷氧基烷氧基甲基，或者G)在強堿如氫化鈉、丁基鋰或二異丙基氨基鋰存在下，在惰性溶劑中，將式VI化合物與式VIII化合物反應(yīng)其中R6具有C)下提及的含義，R2具有式I中提及的含義，E具有式XI中提及的含義，R8是氫原子或(C1-C4)-烷基并且X是氯、溴、碘或磺酸酯基，其中A和B具有式I中提及的含義，并且Ra是氫原子或(C1-C4)-烷基，得到式I化合物(其中R1具有式XI中提及的含義、R2具有式I中提及的含義、并且R3與R6含義相同)，或者H)將式VI化合物(其中R2、R6、R8、E和X具有G)下提及的含義)與式IX化合物反應(yīng)P(OR10)3(IX)其中P是磷，O是氧，并且R10是(C1-C4)-烷基，得到式I化合物(其中R1具有式XI中提及的含義、R2具有式I中提及的含義、并且R3與R6含義相同)，或者I)用試劑例如無機酸或甲硅烷基鹵將式I化合物(其中R1、R2、R3、E和D具有式I中提及的含義，并且A和B是(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I的膦酸衍生物，或者K)將式I化合物(其中R1、R2、R3、E和D具有式I中提及的含義，并且A或B是芐氧基)選擇性轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的膦酸半酯，或者L)將式I化合物(其中R1、R2、R3、E、A和B具有式I中提及的含義，并且D是氫原子)鹵化，形成相應(yīng)的式I化合物，其中D是氟、氯、溴或碘，或者M)分離游離形式的按照方法A)至L)制備的式I化合物，或者如果存在酸性或堿性基團，將其任意地轉(zhuǎn)化為生理學(xué)耐受的鹽。用作起始物質(zhì)的大部分3-烷基-、1，3-二烷基-或3，7-二烷基黃嘌呤的制備是已知的，或者它們可以容易地按照文獻的已知方法制備(ken-ichiMiyamoto等，J.Med.Chem.35(1992)，4039-4044)。一或二取代的式III、IV或V的黃嘌呤衍生物與涉及式II的烷基化試劑或R6-X的反應(yīng)一般在分散劑或?qū)Ψ磻?yīng)殘余物惰性的溶劑中進行。特別適合的偶極非質(zhì)子溶劑是例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、丙酮或丁酮；當(dāng)然，也可以使用下列溶劑醇類如甲醇、乙二醇及其一或二(C1-C4)烷基酯、乙醇、丙醇、異丙醇和各種丁醇；烴類如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴類如二氯甲烷或氯仿；吡啶以及上述溶劑的混合物或其與水的混合物。在堿性試劑存在下便于進行烷基化反應(yīng)。合適的堿性試劑是例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、氫化物或醇鹽，以及有機堿如三烷基胺、季銨或氫氧化鏻，以及具有任意取代的銨或基的交聯(lián)樹脂。當(dāng)然，黃嘌呤衍生物也可以以其分別制備的鹽的形式直接使用，所述的鹽是例如堿金屬鹽、堿土金屬鹽或任意取代的銨鹽或鏻鹽。取代的黃嘌呤衍生物還可以用所謂的相轉(zhuǎn)移催化劑容易地烷基化。上述方法一般在0℃至所用具體反應(yīng)介質(zhì)的沸點之間的反應(yīng)穩(wěn)定進行，優(yōu)選在20℃至130℃進行，如果適合在升高或降低的壓力下進行反應(yīng)，通常在大氣壓下進行，反應(yīng)時間可以從少于1小時至幾小時。在標(biāo)準(zhǔn)條件下進行離去基團的消除，以形成本發(fā)明式I的黃嘌呤或其前體，該條件是已知的，特別是在生物堿和肽合成中的保護基技術(shù)的文章中所述的條件，因此可以假定大部分是已知的。在苯基環(huán)上任意取代的芐基優(yōu)選通過還原法除去。除了采用在液氨中的鈉這種化學(xué)反應(yīng)，優(yōu)選在貴金屬催化劑存在下通過催化氫化除去芐基，已證明用甲酸或其鹽(尤其是甲酸銨)置換分子氫總是合適的。本文中所用的反應(yīng)介質(zhì)通常為低級醇加上甲酸或甲酸銨可以使用溶劑例如二甲基甲酰胺或冰醋酸，也可以使用這些溶劑與水的混合物。合適的氫化催化劑主要是在活性碳上的鈀或氫氧化鈀或者硫酸鋇，而其他的貴金屬如鉑、銠和釕因為競爭性核氫化總是提高副反應(yīng)，因此其用量是有限的。該氫化反應(yīng)便于在20℃至100℃的溫度和大氣壓或優(yōu)選在略高于大氣壓10巴的壓力下進行，所需的規(guī)定反應(yīng)時間是幾分鐘至幾小時。帶有烷氧基甲基的取代的黃嘌呤是O，N-乙縮醛，因此可以容易地在常規(guī)的酸水解條件下解掩蔽。該反應(yīng)優(yōu)選在溫?zé)岬臈l件下，在稀無機酸中進行，所述無機酸是例如鹽酸或硫酸，如果需要可加入冰醋酸、二噁烷、四氫呋喃或低級醇作為加溶劑。偶爾還可以使用高氯酸或有機酸如三氟乙酸、甲酸和乙酸。對于酸不穩(wěn)定的衍生物，適合使用甲苯磺酸吡啶(PPTS)。在無機酸溶液中進行裂解的反應(yīng)穩(wěn)定不應(yīng)超過60℃以避免消除反應(yīng)。理論上，醚基的裂解可以在無水介質(zhì)中、優(yōu)選在二氯甲烷或氯仿中，用路易斯酸如溴化鋅和四溴化鈦進行。得到本發(fā)明的8-鹵代黃嘌呤的鹵化作用可以通過相應(yīng)的黃嘌呤與元素鹵在合適的溶劑(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳、優(yōu)選在冰醋酸)中反應(yīng)進行。用作前體的式II的烷基化試劑大多數(shù)是已知的(B.Helferich等，Ann.655(1962)，59)或者可以按照與文獻中已知的方法類似的方法容易地制備。其中A和B不同的式II的混合膦酸酯可以如下制備在合適的、優(yōu)選鹵化的溶劑中，將相應(yīng)的式II的膦酸甲酯或乙酯與無機酸的酰鹵例如亞硫酰氯或五氯化磷反應(yīng)，得到相應(yīng)的一酰鹵，經(jīng)蒸餾純化后，在堿性試劑存在下用醇將該一酰鹵轉(zhuǎn)化為其中A和B不同的相應(yīng)的式III混合酯。按照本身已知的方法，由可以成鹽的式I化合物(包括其立體異構(gòu)形式)制備生理學(xué)耐受的鹽。因此，膦酸和膦酸半酯與堿性試劑形成穩(wěn)定的堿金屬、堿土金屬或任意取代的銨鹽，所述堿性試劑是例如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇鹽和銨或者有機堿(例如三甲胺或三乙胺、乙醇胺)或堿式氨基酸(例如賴氨酸、鳥氨酸或精氨酸)。本發(fā)明還涉及含有式I化合物的藥物，其中不包括下列化合物[4-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯、5-(1，3-二甲氧基黃嘌呤-7-基)戊基膦酸、4-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)丁基膦酸和3-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)丙基膦酸。本發(fā)明還涉及式I化合物在制備用于以下方面的藥物中的應(yīng)用預(yù)防和治療肌肉萎縮、肌肉營養(yǎng)不良、惡病質(zhì)、膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素休克、SIRS、ARDS、腦型瘧、慢性肺炎、肺肉樣瘤病、再灌注損傷、傷疤形成、腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎、感染所致疾病、AIDS、癌癥、外傷和其他與蛋白損失增加有關(guān)的疾病、外周循環(huán)疾病、與改變的白細(xì)胞粘連有關(guān)的疾病、以及與增加的或未調(diào)節(jié)的TNF產(chǎn)生有關(guān)的疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)疾病。本發(fā)明還涉及制備藥物的方法，該方法包括將至少一種式I化合物與生理學(xué)耐受的賦形劑以及如果需要與其他活性化合物。添加劑或助劑一起制成合適的給藥形式。本發(fā)明的藥物含有式I化合物作為活性成分，如果需要該活性成分可以是純的立體異構(gòu)形式和/或為生理學(xué)耐受的鹽，該藥物或者在微囊中僅含有這些化合物本身的混合物，或者優(yōu)選含有與合適的藥物賦形劑和/或其他助劑結(jié)合的混合物，該藥物可以經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、非腸道、直腸或經(jīng)口施用。合適的固體或液體藥物劑型是例如顆粒、粉末、包衣片、片劑、(微)囊、栓劑、糖漿、汁液、懸浮液、乳液、滴劑或注射溶液以及持續(xù)釋放活性化合物的制劑，其中制劑助劑如賦形劑、崩解劑、粘結(jié)劑、包衣劑、膨脹劑、助滑劑或潤滑劑、矯味劑、甜味劑或加溶劑是常規(guī)使用的?？梢蕴峒暗慕?jīng)常使用的助劑是例如碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露醇和其他糖、滑石、乳-蛋白、明膠、淀粉、纖維素及其衍生物、動物與植物油(例如魚肝油、葵花籽油、花生油或芝麻油)、聚乙二醇和溶劑(例如無菌水、生理鹽水溶液和一元醇或多元醇例如甘油)。如果是強酸反應(yīng)的式I的膦酸或次磷酸，活性化合物可以配制成以具有生理耐受pH的鹽的形式存在。該藥物制劑適于制備成劑量單位，并且以劑量單位施用，每一單位含有一定劑量的至少一種式I化合物(如果需要以純的立體異構(gòu)形式和/或鹽的形式存在)作為活性成分。如果是固體劑量單位，例如片劑、膠囊、包衣片或栓劑，該劑量需高可達約1000毫克，但是優(yōu)選約100-600毫克，如果是安瓿形式的注射液，劑量最高為約300毫克，優(yōu)選約20-200毫克。對于治療體重為約70公斤的成年患者來說，根據(jù)式I化合物的功效，口服的日劑量為50-3000毫克活性化合物，優(yōu)選為約150-1000毫克，靜脈內(nèi)注射的日劑量為50-1000毫克，優(yōu)選為100-500毫克。當(dāng)然，在某些情況下甚至更高或更低的日劑量是適合的。所述日劑量可以以單次劑量單位的形式一次給藥，也可以以幾個較小的劑量單位以一定的時間間隔分多次給藥。最后，可以將式I化合物、其光學(xué)立體異構(gòu)形式和/或其生理學(xué)耐受的鹽與其他合適的活性化合物例如抗血栓形成藥、雄激素、促蛋白合成劑(anabolic)、胰島素、鈣通道阻滯劑、人造血漿增容劑和其他血管治療劑一起配制成上述的藥物制劑形式。實施例1[4-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯a)4-氯丁烷膦酸二乙酯a1)由1-溴-4-氯丁烷制備在攪拌和通入氮氣下，將342克(2.0摩爾)1-溴-4-氯丁烷和166.2克(1.0摩爾)亞磷酸三乙酯的混合物在130℃的油浴中加熱約5小時，直至約109克(1.0摩爾)溴乙烷蒸餾到用冰強冷的回收器中。首先在球形管蒸餾反應(yīng)混合物，然后分餾。產(chǎn)量137克(理論值的59.9％)，沸點(0.1毫巴)145-152℃C8H18ClO3P(分子量(MW)＝228.7)a2)由亞磷酸二乙酯制備向510克(4.0摩爾)1，4-二氯丁烷在400毫升煮沸的石油醚中的溶液中滴加亞磷酸鈉二乙酯(由計算量的氫化鈉和110.5克亞磷酸二乙酯(0.8摩爾)制備)在無水乙醚中的溶液。加熱回流并蒸餾掉易揮發(fā)的成分后，過濾掉所形成的氯化鈉，并減壓蒸餾濾液。產(chǎn)量103克(理論值的56.3％)，沸點(0.1毫巴)145-152℃，C8H18ClO3P(MW＝228.7)b)[4-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯將10.9克(0.05摩爾)1，3-二甲基黃嘌呤懸浮在150毫升DMF中，用13.7克(0.06摩爾)4-氯丁烷膦酸二乙酯和7.0克(0.05摩爾)活化的碳酸鉀處理，并在70℃加熱約4小時。然后過濾出固體，將濾液減壓濃縮，并將剩余的油狀殘余物溶解在乙酸乙酯中，再次過濾并從二異丙醚中結(jié)晶。產(chǎn)量13.9克(理論值的74％)，熔點122-124℃，C15H25N4O5P(MW＝372.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(t，6H)；1.45-2.20(m，6H)；3.55(s，3H)；3.98(s，3H)；3.80-4.15(m，6H)；7.50(s，1H)ppm實施例2[4-(3-甲基黃嘌呤-7-基)丙基]膦酸二乙酯a)3-溴丙烷膦酸二乙酯在攪拌和通入氮氣下，將605克(3.0摩爾)1，3-二溴丙烷和250克(1.5摩爾)亞磷酸三乙酯的混合物在130℃的油浴中加熱約5小時，直至約154克(1.5摩爾)溴乙烷蒸餾到用冰強冷的回收器中。首先在球形管蒸餾反應(yīng)混合物，然后分餾。產(chǎn)量178克(理論值的46％)，沸點(1毫巴)121-125℃C7H16ClO3P(MW＝259.1)b)[4-(3-甲基黃嘌呤-7-基)丙基]膦酸二乙酯將16.6克(0.1摩爾)3-甲基黃嘌呤懸浮在250毫升DMF中，用31克(0.12摩爾)3-溴丙烷膦酸二乙酯和16.5克(0.12摩爾)活化的碳酸鉀處理，并在90℃加熱約6小時。然后過濾出固體，將濾液減壓濃縮，并將剩余的油狀殘余物在硅膠柱上進行色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇10∶1)。產(chǎn)量4.5克(理論值的13％)，熔點211℃；C13H21N4O5P(MW＝344.3)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30(t，6H)；1.58-1.80(m，2H)；2.19-2.32(m，2H)；3.55(s，3H)；4.00-4.18(m，4H)；4.42(t，2H)；7.81(s，1H)；9.59(s，1H，NH)ppm實施例3[4-(3-甲基黃嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯a)7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤首先將52.5克(0.28摩爾)對苯甲磺酰氯加入50毫升二甲基甲酰胺中，并在攪拌和冰冷卻下加入22.6克(0.29摩爾)乙酸鈉。繼續(xù)攪拌該混合物1小時。然后加入41.5克3-甲基黃嘌呤，并在90℃加熱該反應(yīng)混合物2小時。冷卻至10℃后，吸濾出沉淀的產(chǎn)物，用于少量二甲基甲酰胺洗滌，并用去離子水洗滌至不含氯。所得粗產(chǎn)物從二甲基甲酰胺中重結(jié)晶。產(chǎn)量42.5克(理論值的68.9％)，熔點262℃，C9H12N4O3(MW＝224.2)b)1-芐基-7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤向224克(1摩爾)7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤和165克碳酸鉀在1000毫升二甲基甲酰胺中的懸浮液中加入205克(1.2摩爾)芐基溴，然后在90℃攪拌該混合物過夜。將該反應(yīng)混合物趁熱過濾，減壓濃縮濾液，并在球形管中、在1毫巴和60℃將殘余物干燥至恒重。c)1-芐基-3-甲基黃嘌呤鹽酸鹽用1000毫升5N鹽酸處理未純化的1-芐基-7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤，并在60℃攪拌6小時。吸濾出沉淀的固體，用乙醇洗滌，并減壓干燥(164克)。將母液濃縮至約50％后，可再分離出35克所需的產(chǎn)物。產(chǎn)量199克(理論值的68％)，熔點227℃，C13H12ClN4O2(MW＝291.4)d)[4-(1-芐基-3-甲基黃嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯將20克(0.078摩爾)1-芐基-3-甲基黃嘌呤鹽酸鹽、21.4克(0.094摩爾)4-氯丁烷膦酸二乙酯和26克(0.2摩爾)碳酸鉀懸浮在400毫升二甲基甲酰胺中，并在70℃加熱6小時。趁熱過濾該溶液，減壓蒸發(fā)二甲基甲酰胺。將剩余的油狀殘余物溶解在二氯甲烷中，用水洗滌幾次。蒸發(fā)溶劑后，得到淡黃色油狀殘余物，該產(chǎn)物不需純化。產(chǎn)量26克(理論值的75％)，油狀，C21H29N4O5P(MW＝448.5)e)[4-(3-甲基黃嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯將13克(0.03摩爾)[4-(1-芐基-3-甲基黃嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯和2克披鈀活性碳(10％)懸浮在150毫升乙醇中，加入3毫升濃氨水后，在1.5巴振搖氫化48小時。濾出催化劑，減壓蒸發(fā)溶劑，將剩余的殘余物從二異丙醚中結(jié)晶。產(chǎn)量8.9克(理論值的83％)，熔點160-168℃，C14H23N4O5P(MW＝358.3)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.29(t，6H)；1.52-2.05(m，6H)；3.54(s，3H)；3.95-4.15(m，4H)；4.28(t，2H)；7.60(s，1H)；9.22(s，1H，b)ppm實施例4[4-(1-乙基-3-甲基黃嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯a)7-乙氧基甲基-1-乙基-3-甲基黃嘌呤將30克(0.134摩爾)7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤與25克(0.161摩爾)碘乙烷和22.2克(0.161摩爾)碳酸鉀懸浮在500毫升無水DMF中，并在70℃攪拌該混合物5小時。將該溶液過濾，并將剩余的殘余物從二異丙醚中結(jié)晶。得到28.7克(理論值的85％)標(biāo)題物質(zhì)，該物質(zhì)不需純化即可在實施例4b)中使用。b)1-乙基-3-甲基黃嘌呤在60℃，將28.7克(0.11摩爾)7-乙氧基甲基-1-乙基-3-甲基黃嘌呤在200毫升5N鹽酸和200毫升乙醇的溶液中攪拌60小時。將反應(yīng)混合物濃縮至干，并將剩余在殘余物在乙酸乙酯/二異丙醚中結(jié)晶。產(chǎn)量20.2克(理論值的91％)，熔點212℃，C8H10N4O2(MG＝194.2)c)[4-(1-乙基-3-甲基黃嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯將9.7克(0.05摩爾)1-乙基-3-甲基黃嘌呤與12.7克(0.06摩爾)氯丁烷膦酸二乙酯和8.3克碳酸鉀一起在70℃攪拌6小時。將該溶液過濾，蒸發(fā)溶劑，剩余的殘余物進行色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇10∶1)，并從乙酸乙酯/二異丙醚中結(jié)晶。產(chǎn)量7.2克(理論值的38％)，熔點108℃，C16H27N4O5P(MW＝386.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.23(t，3H)；1.28(t，6H)；1.55-2.05(m，6H)；3.55(s，3H)；3.95-4.15(m，6H)；4.28(t，2H)；7.52(s，1H)ppm實施例5[4-(1-(5-羥基-5-甲基己基-3-甲基黃嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯將10克(0.036摩爾)5-羥基-5-甲基己基-3-甲基黃嘌呤與5克碳酸鉀和9.9克(0.043摩爾)氯丁烷膦酸二乙酯一起在90℃攪拌16小時。將該溶液過濾并濃縮，剩余的殘余物進行色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。產(chǎn)量8.6克(理論值的51％)C21H37N4O5P(Mw＝472.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.17(s，6H)；1.28(t，6H)；1.31-2.05(m，12H)；3.55(s，3H)；3.95-4.15(m，6H)；4.26(t，2H)；7.52(s，1H)ppm實施例6[4-(1-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯a)7-芐基-3-甲基黃嘌呤在攪拌下，將16.8克(0.7摩爾)氫化鈉分批加入99.6克(0.6摩爾)3-甲基黃嘌呤在1.5升二甲基甲酰胺中的懸浮液中。氫氣停止發(fā)生后，將該混合物加熱至100℃，滴加76克(0.6摩爾)芐基氯，并在120℃再加熱6小時。將該反應(yīng)混合物冷卻并小心地倒入3升水中。吸濾出固體并用水洗滌，將過濾出的殘余物溶解在乙醇中，在室溫攪拌該溶液1小時。濾出結(jié)晶，用乙醇洗滌并減壓干燥。產(chǎn)量90.7克(理論值的59％)，熔點263℃，C13H12N4O2(MW＝256.3)b)7-芐基-1-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤在80℃，將20克(0.078摩爾)7-芐基-3-甲基黃嘌呤與8.8克(0.094摩爾)乙氧基甲基氯和13克碳酸鉀在500毫升無水二甲基甲酰胺中攪拌6小時，將該混合物過濾并濃縮，剩余的殘余物進行色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。產(chǎn)量17.6克(理論值的70％)，油狀，C16H18N4O3(MW＝314.3)c)1-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤在室溫、在500毫升乙醇中，將17.5克(0.056摩爾)7-芐基-1-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤在1.8克披鈀(10％)活性碳上氫化8小時。濾出催化劑，并將濾液濃縮至干并從二甲基甲酰胺/二異丙醚中結(jié)晶。產(chǎn)量7.9克(理論值的63.4％)，熔點164-168℃，C9H12N4O3(MW＝224.2)d)[4-(1-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯將4克(0.018摩爾)1-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤與3克碳酸鉀和4.9克(0.0214摩爾)氯丁烷膦酸二乙酯一起在70℃攪拌6小時。將該溶液過濾并濃縮，剩余的殘余物進行色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。產(chǎn)量5.2克(理論值的69％)C17H29N4O5P(MW＝416.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.20(t，3H)；1.28(t，6H)；1.53-2.05(m，6H)；3.55(s，3H)；3.66(q，2H)；3.95-4.15(m，4H)；4.28(t，2H)；5.46(s，2H)；7.54(s，1H)ppm實施例74-{7-[4-(二乙氧基磷?；?丁基]-3-甲基黃嘌呤-1-基}定時膦酸二乙酯將8克(0.022摩爾)7-(4-二乙基膦?；』?-3-甲基黃嘌呤(實施例24)懸浮在100毫升DMF中，用6.13克(0.027摩爾)4-氯丁烷膦酸二乙酯和3.7克(0.028摩爾)活性碳酸鉀處理，并在70℃加熱4小時。然后將產(chǎn)物過濾，減壓濃縮濾液，并在硅膠上對剩余的油狀殘余物進行色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇10∶1)。產(chǎn)量9.1克(理論值的74％)，C22H40N4O8P2(MW＝550.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.27(t，12H)；1.50-2.05(m，12H)；3.55(s，3H)；3.88-4.17(m，10H)；4.28(t，2H)；7.64(s，1H)ppm實施例8[3-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)丙基]膦酸二乙酯按照與實施例1類似的方法由1，3-二甲基黃嘌呤和3-溴丙烷膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量18.4克(理論值的77％)，熔點93℃，C14H23N4O5P(MW＝358.34)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.32(t，6H)；1.55-1.80(m，2H)；2.10-2.32(m，2H)；3.40(s，3H)；3.60(s，3H)；4.00-4.19(m，4H)；4.45(t，2H)；7.80(s，1H)ppm實施例9[3-(1，3-二丙基黃嘌呤-7-基)丙基]膦酸二乙酯按照與實施例1類似的方法由1，3-二丙基黃嘌呤和3-溴丙烷膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)并在硅膠上進行色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇20∶1)。產(chǎn)量6克(理論值的49％)，油狀，C18H31N4O5P(MW＝414.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.94(t，3H)；0.97(t，3H)；1.30(t，6H)；1.55-1.76(m，6H)；2.08-2.30(m，2H)；3.91-4.28(m，8H)；4.40(t，2H)；7.61(s，1H)ppm實施例10[5-(1，3-二丁基黃嘌呤-7-基)戊基]膦酸二乙酯按照與實施例9類似的方法由1，3-二丁基黃嘌呤和5-溴戊烷膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量2.7克(理論值的30.2％)，油狀，C22H39N4O5P(MW＝470.6)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(t，3H)；0.96(t，3H)；1.32(t，6H)；1.33-1.98(m，16H)；3.95-4.18(m，8H)；4.28(t，2H)；7.52(s，1H)ppm實施例11[4-(1，3-二丁基黃嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯按照與實施例9類似的方法由1，3-二丁基黃嘌呤和4-氯丁烷膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量4.5克(理論值的52％)，油狀，C21H37N4O5P(MW＝456.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.96(t，3H)；0.97(t，3H)；1.32(t，6H)；1.33-2.19(m，14H)；3.95-4.18(m，8H)；4.30(t，2H)；7.54(s，1H)ppm實施例12[3-(1，3-二丙基黃嘌呤-7-基)丙基]膦酸二乙酯按照與實施例9類似的方法由1，3-二丁基黃嘌呤和3-溴丙烷膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量4克(理論值的48％)，C20H35N4O5P(MW＝442.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.96(t，3H)；0.99(t，3H)；1.34(t，6H)；1.34-1.82(m，10H)；2.10-2.35(m，2H)；3.95-4.20(m，8H)；4.41(t，2H)；7.63(s，1H)ppm實施例13[4-(3-甲基-7-丙基黃嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯按照與實施例4類似的方法由3-甲基-7-丙基黃嘌呤和4-氯丁烷膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)并在硅膠上進行色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。產(chǎn)量4.5克(理論值的47％)，熔點69℃，C17H29N4O5P(MW＝400.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.96(t，3H)；1.30(t，6H)；1.55-2.10(m，8H)；3.57(s，3H)；3.90-4.25(m，6H)；4.29(t，2H)；7.53(s，1H)ppm實施例14[4-(1-甲氧基乙基-3-甲基黃嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯按照與實施例4類似的方法由1-甲氧基乙基-3-甲基黃嘌呤和4-氯丁烷膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)并從二異丙醚中結(jié)晶。產(chǎn)量5.6克(理論值的37％)，熔點59℃，C17H29N4O5P，(MW＝416.4)，1H-NMR(CDCl3)d＝1.30(t，6H)；1.60-2.08(m，6H)；3.36(s，3H)；3.58(s，3H)；3.65(t，2H)；4.00-4.18(m，4H)；4.22-4.33(m，4H)；7.53(s，1H)ppm實施例15[4-(1-(3-甲基丁基)-3-甲基黃嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯按照與實施例1類似的方法由[4-(3-甲基黃嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯和2-甲基丁基氯制備標(biāo)題物質(zhì)并在硅膠上進行色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇10∶1)。產(chǎn)量4.2克(理論值的54％)，油狀，C19H33N4O5P(MW＝428.5)，1H-NMR(CDCl3)d＝0.96(d，6H)；1.30(t，6H)；1.50-2.07(m，9H)；3.56(s，3H)；3.98-4.13(m，6H)；4.30(t，2H)；7.52(s1H)ppm實施例16[5-(7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯a)1-(5-溴戊基)-7-乙氧基甲基-3-黃嘌呤在70℃，將22.4克(0.1摩爾)7-乙氧基甲基黃嘌呤與45.9克(0.2摩爾)1，5-二溴戊烷和27.6克活化的碳酸鉀一起攪拌1.5小時。將該溶液過濾并濃縮，對剩余的油狀殘余物進行色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯)。產(chǎn)量21.4克(理論值的57％)，油狀，C14H21BrN4O3(MW＝373.26)2b)[5-(7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯將在100毫升無水二甲基甲酰胺中的4.8克(0.035摩爾)亞磷酸二乙酯冷卻至0℃，并緩慢地用0.8克(0.035摩爾)氫化鈉處理。在20℃攪拌該溶液0.5小時使完全脫質(zhì)子化，然后用溶解在少量二甲基甲酰胺中的10克(0.0268摩爾)1-(5-溴戊基)-7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤處理。在20℃保持4小時后，用少量飽和氯化銨溶液使反應(yīng)混合物驟冷，濃縮并在硅膠上進行色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇15∶1)。產(chǎn)量5.1克(理論值的44％)，油狀，C18H31N4O6P(MW＝430.4)，1H-NMR(CDCl3)d＝1.20(t，3H)；1.30(t，6H)；1.36-1.82(m，8H)；3.59(s，3H)；3.62(q，2H)；3.95-4.18(m，6H)；5.70(s，2H)；7.74(s，1H)ppm實施例17[5-(3-甲基-7-丙基黃嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯按照與實施例16類似的方法由1-(5-溴戊基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤和次磷酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量10克(理論值的29％)，油狀，C18H31N4O5P(MW＝414.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.94(t，3H)；1.29(t，6H)；1.40-1.95(m，10H)；3.56(s，3H)；3.95-4.15(m，6H)；4.23(t，2H)；7.52(s，H)ppm實施例18[5-(7-甲氧基乙基-3-甲基黃嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯a)5-對甲苯磺酰氧基戊基膦酸二乙酯將30克(0.134摩爾)5-羥基戊基膦酸二乙酯(見實施例21)溶解在200毫升吡啶中，將該溶液冷卻至0℃，并在攪拌下用26.1克(0.134摩爾)4-甲苯磺酰氯處理。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將其溶解在乙酸乙酯中，用濃度為20％的檸檬酸溶液和水洗滌幾次，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到淡黃色的油，該油不需進一步純化即可使用。產(chǎn)量37.5克(理論值的74％)b)[5-(7-甲氧基乙基-3-甲基黃嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯在80℃，將9.3克(0.0245摩爾)a)的磺酸酯與5.5克(0.0245摩爾)7-甲氧基乙基黃嘌呤和6.7克(0.049摩爾)活化的碳酸鉀在150毫升二甲基甲酰胺中攪拌8小時。然后將反應(yīng)混合物過濾并濃縮，殘余物在硅膠上進行色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇20∶1)。將相應(yīng)的溶液濃縮后，得到淡黃色的油。產(chǎn)量6.2克(理論值的59％)，C18H31O6P(MW＝430.4)，1HNMR(CDCl3)δ＝1.30(t，6H)；1.40-1.85(m，8H)；3.32(s，3H)；3.57(s，3H)；3.69(t，2H)；4.05(m，6H)；4.45(t，2H)；7.62(s，1H)ppm實施例195-(3，7-二甲基黃嘌呤-1-基)戊基膦酸二乙酯按照與實施例18類似的方法由0.245摩爾5-對甲苯磺酰氧基戊基膦酸二乙酯和0.02摩爾1，7-二甲基黃嘌呤制備標(biāo)題物質(zhì)并在硅膠上進行色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇10∶1)。產(chǎn)量3.1克(理論值的30％)，熔點85℃，C16H27N4O5P(MW＝386.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30(t，6H)；1.35-1.88(m，8H)；3.55(s，3H)；3.97(s，3H)；3.95-4.15(m，6H)；7.50(s1H)ppm實施例205-(7-乙基-3-甲基黃嘌呤-1-基)戊基膦酸二乙酯按照與實施例19類似的方法由0.245摩爾5-對甲苯磺酰氧基戊基膦酸二乙酯和0.024摩爾7-乙基-3-甲基黃嘌呤制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量6.9克(理論值的70％)，熔點61-63℃，C17H29N4O5P(MW＝400.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30(t，6H)；1.51(t，3H)；1.51-1.82(m，8H)；3.57(s3H)；3.95-4.18(m，6H)；4.33(q，2H)；7.55(s，1H)ppm實施例215-(7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤-1-基)-1，1-二甲基戊基膦酸二乙酯a)乙酸5-(二乙基膦?；?戊酯在攪拌和通入氮氣下，將100.34克(0.48摩爾)乙酸5-溴戊酯與79.8克(0.048摩爾)亞膦酸三乙酯一起在150℃加熱8小時。然后將該混合物減壓分級蒸餾。產(chǎn)量92克(理論值的72％)，沸點(0.4毫巴)132-135℃，C11H23O5P(MW＝266.3)b)5-羥基戊基膦酸二乙酯在50℃和攪拌下，將92克(0.345摩爾)乙酸5-(二乙基膦?；?戊酯與74克(0.7摩爾)磨成細(xì)粉的碳酸鈉在500毫升甲醇中一起加熱10小時。將該溶液過濾、濃縮并在球形管中蒸餾。產(chǎn)量66.9克(理論值的86.5％)，沸點(0.1毫巴)110-130℃，C9H21O4P(MW＝224.2)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(t，6H)；1.38-1.80(m，8H)；1.90(s，1H)；3.63(t，2H)；4.08(m，4H)ppmc)5-(四氫吡喃-2-基氧)戊基膦酸二乙酯將66.9克(0.298摩爾)5-羥基戊基膦酸二乙酯、32.6克(0.38摩爾)3，4-二氫吡喃和1克(0.004摩爾)甲苯-4-磺酸吡啶嗡在800毫升二氯甲烷中的溶液加熱回流16小時。該溶液用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在球形管中蒸餾。產(chǎn)量89.5克(理論值的97.4％)，沸點(0.1毫巴)110-130℃，C14H29O5P(MW＝308.3)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(t，6H)；1.39-1.82(m，14H)；3.42(m，2H)；3.75(m，2H)；4.08(m，4H)；4.65(m，1H)ppmd)1-甲基-5-(四氫吡喃-2-基氧)戊基膦酸二乙酯首先在氬氣氛下將30克(0.097摩爾)5-(四氫吡喃-2-基氧)戊基膦酸二乙酯加入200毫升無水四氫呋喃中，冷卻至-70℃，用42.8毫升(0.107摩爾)2.5M丁基鋰的己烷溶液處理。添加完成后，再攪拌該溶液30分鐘，然后緩緩滴加15.6克(0.11摩爾)碘甲烷。在-70℃再攪拌該混合物2小時，并在室溫攪拌4小時，小心地用飽和氯化鈉溶液處理，并溶解在乙酸乙酯中。有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并在球形管中蒸餾。產(chǎn)量23.4克(理論值的75％)，沸點(0.1毫巴)120℃，C15H31O5P(MW＝322.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.10(d，1.5H)；1.19(d，1.5H)；1.31(t，6H)；1.30-1.89(m，13H)；3.42(m，2H)；3.78(m，2H)；4.08(m，4H)，4.55(m，1H)ppme)1，1-二甲基-5-(四氫吡喃-2-基氧)戊基膦酸二乙酯首先在氬氣氛下，將23.3克(0.0724摩爾)1-甲基-5-(四氫吡喃-2-基氧)戊基膦酸二乙酯加入200毫升無水四氫呋喃中，冷卻至-70℃，用31.9毫升(0.08摩爾)2.5M丁基鋰的己烷溶液處理。添加完成后，再攪拌該溶液30分鐘，然后緩緩滴加12.3克(0.087摩爾)碘甲烷。在-70℃再攪拌該混合物2小時，并在室溫攪拌4小時，小心地用飽和氯化鈉溶液處理，并溶解在乙酸乙酯中。有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并在球形管中蒸餾。產(chǎn)量19.9克(理論值的75％)，沸點(0.1毫巴)115-125℃，C16H33O5P(MW＝336.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.09(s，3H)；1.17(s，3H)；1.30(t，6H)；1.38-1.89(m，12H)；3.44(m，2H)；3.74(m，2H)；4.09(m，4H)，4.56(m，1H)ppmf)5-羥基-1，1-二甲基戊基膦酸二乙酯將19.9克(0.052摩爾)1，1-二甲基-5-(四其吡喃-2-基氧)-5-戊基膦酸二乙酯與在200毫升乙醇水溶液中的1.5克(0.006摩爾)甲苯-4-磺酸吡啶嗡一起在55℃攪拌8小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中，該溶液經(jīng)硅膠柱過濾，蒸發(fā)溶劑后，將殘余物在球形管中蒸餾。產(chǎn)量12.8克(理論值的86.7％)，沸點(0.1毫巴)120-130℃，C11H25O4P(MW＝252.3)g)5-對甲苯磺酰氧基-1，1-二甲基戊基膦酸二乙酯將12.8克(0.051摩爾)5-羥基-1，1-二甲基戊基膦酸二乙酯溶解在100毫升吡啶中，冷卻至0℃并用9.7克(0.051摩爾)4-甲苯磺酰氯緩慢地處理。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物溶解在乙酸乙酯中，用濃度為20％的檸檬酸溶液和水洗滌該溶液幾次，并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到淡黃色油(17.2克)，該產(chǎn)物不需進一步純化即可使用。產(chǎn)量6.74克(理論值的32.5％)h)5-(7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤-1-基)-1，1-二甲基戊基膦酸二乙酯在80℃，將6.75克(0.017摩爾)g)的磺酸酯與3.73克(0.017摩爾)7-乙氧基甲基黃嘌呤和4.6克(0.033摩爾)活化的碳酸鉀在100毫升二甲基甲酰胺中一起攪拌8小時。然后將反應(yīng)混合物過濾，濃縮并在硅膠上進行色譜(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇20∶1)。濃縮所得的餾分后得到淡黃色的油。產(chǎn)量4克(理論值的44％)C20H35N4O6P(MW＝458.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.14(d，6H)；1.23(t，3H)；1.30(t，6H)；1.35-1.73(m，6H)；3.59(s，3H)；3.63(q，2H)；4.07(m，4H)；5.70(s，2H)；7.74(s，1H)ppm實施例22[5-(7-甲氧基乙基-3-甲基黃嘌呤-1-基)-1，1-二甲基戊基]膦酸二乙酯按照與實施例2類似的方法，由0.02摩爾磺酸酯和0.02摩爾7-甲氧基乙基-3-甲基黃嘌呤制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量3.8克(理論值的39％)C20H35N4O6P(MW＝458.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.13(d，6H)；130(t，6H)；1.35-1.70(m，6H)；3.31(s，3H)；3.57(s，3H)；3.70(t，2H)；3.95-4.18(m，6H)；4.47(t，2H)；7.62(s，1H)ppm實施例23[4-(7-芐基-3-甲基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯將20.4克(0.08摩爾)7-芐基-3-甲基黃嘌呤懸浮在200毫升二甲基甲酰胺(DMF)中，用22克(0.96摩爾)4-氯丁烷膦酸二乙酯和13.8克(0.1摩爾)活化的碳酸鉀處理，并在70℃加熱4小時，然后過濾，減壓濃縮濾液，并將剩余的油狀殘余物溶解在乙酸乙酯中，再次過濾并從二異丙醚中結(jié)晶。產(chǎn)量22.6克(理論值的63％)，熔點120-121℃，C21H29N4O5P(MW＝448.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.23(t，6H)；1.70(m，6H)；3.55(s，3H)；4.07(m，6H)；5.48(s，2H)；7.33(m，5H)；7.54(s，1H)ppm實施例24[4-(3-甲基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯在室溫下，將15.7克(0.035摩爾)[4-(7-芐基-3-甲基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯在150毫升乙醇中、用1克披鈀活性碳(10％)氫化8小時。濾出催化劑，減壓濃縮濾液，殘余物從二異丙醚中結(jié)晶。產(chǎn)量11.7克(理論值的93％)，熔點140-141℃，C14H23N4O5P(MW＝358.3)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34(t，6H)；1.60-2.15(m，6H)；3.64(s，3H)；4.10(m，6H)；7.85(s，1H)；11.2(s，1H)ppm實施例25[4-(3-甲基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二銨將5.2克(0.0125摩爾)[4-(3-甲基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯與30毫升濃度20％的鹽酸一起加熱回流4小時。蒸發(fā)鹽酸，在干燥器中用氫氧化鉀干燥油狀殘余物。然后用甲醇氨溶液處理所形成的膦酸，蒸發(fā)溶劑，并將殘余物從甲醇/二異丙醚的混合物中結(jié)晶。產(chǎn)量3.6克(理論值的85.6％)，熔點＞220℃，C10H21N6O5P(MW＝336.3)，1H-NMR(D2O)δ＝1.45-1.70(m，6H)；3.43(s，3H)；3.85(t，2H)；7.92(s，1H)ppm實施例26[4-(7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯將44.8克(0.2摩爾)7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤懸浮在500毫升DMF中，用55克(0.24摩爾)4-氯丁烷膦酸二乙酯和50克(0.32摩爾)活化的碳酸鉀處理，并在70℃加熱4小時，然后過濾，減壓濃縮濾液，并將剩余的油狀殘余物溶解在乙酸乙酯中，再次過濾并從二異丙醚中結(jié)晶。產(chǎn)量68.3克(理論值的82％)，熔點109-110℃，C17H29N4O6P(MW＝416.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.20(t，3H)；1.31(t，6H)；1.60-1.90(m，6H)；3.59(s，3H)；3.63(q，2H)；3.95-4.18(m，6H)；5.70(s，2H)；7.74(s，1H)實施例27[4-(7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸銨a)4-氯丁烷氯膦酸乙酯在攪拌和冷卻至20℃下，用12.8克(0.062摩爾)五氯化磷分批處理在150毫升無水四氯化碳中的14克(0.062摩爾)4-氯丁烷膦酸二乙酯，處理過程為4小時。在室溫下進一步攪拌后，分級蒸餾，得到8.45克(0.039摩爾)相應(yīng)的酰氯。產(chǎn)量8.45克(理論值的60％)，沸點(0.2毫巴)102-108℃，C6H13ClO2P(MW＝219.1)b)4-氯丁烷氯膦酸1-芐基乙酯將8.4克(0.038摩爾)4-氯丁烷氯膦酸乙酯溶解在100毫升二氯甲烷中，用4.01克(0.04摩爾)三乙胺處理，并冷卻至0℃。加入5.4克(0.05摩爾)芐醇，在0℃攪拌該反應(yīng)混合物1小時，在室溫攪拌4小時。該溶液用水、20％濃度的檸檬酸和飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)二氯甲烷后在球形管中蒸餾。產(chǎn)量8.3克(理論值的72％)，沸點(0.1毫巴)＞90℃，C13H20ClO3P(MW＝290.7)c)[4-(7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸芐基乙酯將6克(0.027摩爾)7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤懸浮在70毫升DMF中，用7.85克(0.027摩爾)4-氯丁烷膦酸1-芐基乙酯和5克(0.032摩爾)活化的碳酸鉀處理，并在70℃加熱4小時，然后過濾，減壓濃縮濾液，并在硅膠柱上對剩余的油狀殘余物進行色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇15∶1)。產(chǎn)量6.5克(理論值的50.3％)，油狀，C22H31N4O6P(MW＝478.5)，1H-NMR(CDCl3)d＝1.12(t，3H)；1.26(t，3H)；1.50-1.90(m，6H)；3.59(s，3H)；3.62(q，2H)；3.95-4.18(m，6H)；5.02(s，1H)；5.06(s，1H)；5.69(s，2H)；7.15-7.43(m，5H)；7.87(s，1H)ppmd)[4-(7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸銨在室溫下，將6.3克(0.013摩爾)4-(7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤-1-基)丁基膦酸芐基乙酯在100毫升乙醇中、用0.5克披鈀活性碳(10％)氫化4小時。濾出催化劑，減壓濃縮濾液，所得溶液用甲醇氨處理，然后在蒸發(fā)溶劑后將剩余的殘余物從二異丙醚中結(jié)晶。產(chǎn)量4.6克(理論值的87％)，熔點84-96℃，C15H28N5O6P(MW＝405.4)，1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.09(t，3H)；1.10(t，3H)；1.20-1.60(m，6H)；3.43(s，3H)；3.52(q，2H)；3.59-3.78(m，2H)；3.85(t，2H)；5.62(s，2H)；7.62(s，4H，NH4)；8.28(s，1H)ppm實施例28[4-(7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二銨在0℃和氬氣氛下，將3.4毫升(0.026摩爾)三甲基甲硅烷基溴緩緩地滴加至4.16克(0.01摩爾)[4-(7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯在5毫升二氯甲烷中的溶液中。在0℃攪拌該溶液1小時，并在室溫攪拌2小時。然后蒸發(fā)二氯甲烷，并在油真空泵中、在球形管中將剩余的油狀殘余物干燥以除去過量的三甲基甲硅烷基溴和所形成的乙基溴。將殘余物溶于少量聚中，用1毫升濃氨水處理，并在室溫攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑后，從甲醇/二異丙醚混合物中結(jié)晶出二銨鹽。產(chǎn)量2.96克(理論值的75％)，熔點159℃，C，C13H21N4O6P(MW＝360.3)，1H-NMR(D2O)δ＝1.11(t，3H)；1.40-1.75(m，6H)；3.47(s，3H)；3.60(q，2H)；3.90(t，2H)；5.64(s，2H)；8.12(s，1H)ppm實施例29[4-(3，7-二甲基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯按照與實施例23類似的方法，由0.075摩爾可可堿和0.09摩爾4-氯丁烷膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)，并將其從二異丙醚中結(jié)晶。產(chǎn)量6.1克(理論值的22％)，熔點80℃C15H25N4O5P(MW＝372.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(t，6H)；1.62-1.90(m，6H)；3.56(s3H)；3.98(s，3H)；3.98-4.18(m，6H)；7.50(s，1H)ppm實施例30[4-(7-乙基-3-甲基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯將7.2克(0.02摩爾)[4-(3-甲基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯懸浮在100毫升DMF中，用4.7克(0.03摩爾)碘乙烷和4.1克(0.03摩爾)活化的碳酸鉀處理，并在60℃加熱4小時。濾出固體，減壓濃縮濾液，將剩余的油狀殘余物溶解在乙酸乙酯中，再次過濾并從二異丙醚中結(jié)晶。產(chǎn)量4.9克(理論值的63％)，熔點62-63℃，C16H27N4O5P(MW＝386.4)，1H-NMR(CDCl3)d＝1.31(t，6H)；1.51(t，3H)；1.35-1.85(m，6H)；3.57(s，3H)；3.94-4.20(m，6H)；4.33(q，2H)；7.55(s，1H)ppm實施例31[4-(7-甲氧基乙基-3-甲基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯將9克(0.04摩爾)7-甲氧基乙基-3-甲基黃嘌呤懸浮在100毫升DMF中，用11克(0.048摩爾)4-氯丁烷膦酸二乙酯和10克(0.064摩爾)活化的碳酸鉀處理，并在70℃加熱4小時。濾出固體，減壓液縮濾液，將剩余的油狀殘余物溶解在乙酸乙酯中，再次過濾并從二異丙醚中結(jié)晶。產(chǎn)量12.1克(理論值的72％)，熔點126-127℃，C17H29N4O6P(MW＝416.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(t，6H)；1.45-1.70(m，6H)；3.32(s，3H)；3.56(s，3H)；3.69(t，2H)；3.95-4.15(m，6H)；4.47(t，2H)；7.63(s，1H)實施例32[4-(3-甲基-7-丙基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯按照與實施例23類似的方法，由0.072摩爾3-甲基-7-丙基黃嘌呤和0.072摩爾4-氯丁烷膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)，在硅膠上進行色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)，并將其從二異丙醚中結(jié)晶。產(chǎn)量14.4克(理論值的50％)，熔點88-89℃C17H29N4O5P(MW＝400.4)，1H-NMR(CDCl3)d＝0.94(t，3H)；1.30(t，6H)；1.56-1.98(m，8H)；3.56(s，3H)；3.95-4.15(m，6H)；4.22(t，2H)；7.52(s，1H)ppm實施例33[3-(3，7-二甲基黃嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯按照與實施例32類似的方法，由0.067摩爾可可堿和0.08摩爾3-溴丙烷膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量15.6克(理論值的65％)，熔點50-56℃C14H23N4O5P(MW＝358.3)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30(t，6H)；1.70-2.10(m，4H)；3.59(s，3H)；4.00(s，3H)；4.05-4.18(m，6H)；7.73(s，1H)ppm實施例34[3-(7-乙基-3-甲基黃嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯按照與實施例32類似的方法，由0.041摩爾7-乙基-3-甲基黃嘌呤和0.049摩爾3-溴丙烷膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量12.3克(理論值的80％)，熔點108℃C15H25N4O5P(MW＝372.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(t，6H)；1.53(t，3H)；1.70-2.10(m，4H)；3.59(s，3H)；4.12-4.18(m，6H)；4.36(q，2H)，7.62(s，1H)ppm實施例35[3-(7-甲氧基乙基-3-甲基黃嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯按照與實施例32類似的方法，由0.048摩爾7-甲氧基甲基黃嘌呤和0.058摩爾3-溴丙烷膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量8.6克(理論值的45％)，油狀，C16H27N4O5P(MW＝402.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.29(t，6H)；1.70-2.05(m，4H)；3.30(s，3H)；3.56(s，3H)；3.68(P3(t，2H)；3.95-4.15(m，6H)；4.45(t，2H)；7.61(s，1H)ppm實施例36[3-(7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯按照與實施例32類似的方法，由0.048摩爾7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤和0.058摩爾3-溴丙烷膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)，并在硅膠上進行色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇10∶1)。產(chǎn)量8.5克(理論值的44％)，油狀，C16H27N4O5P(MW＝402.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.17(t，3H)；1.28(t，6H)；1.70-2.05(m，4H)；3.56(s，3H)；3.59(q，2H)；3.95-4.15(m，6H)；5.68(s，2H)；7.73(s，1H)ppm實施例37[4-(3-乙基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯a)7-芐基-3-乙基黃嘌呤將18克(0.1摩爾)3-乙基黃嘌呤與19.2克(0.11摩爾)芐基溴和15.2克(0.11摩爾)碳酸鉀一起在60℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入錐形瓶中，用1000毫升水處理。吸濾出沉淀，用溫水洗滌幾次，并在50℃減壓干燥。產(chǎn)量24.3克(理論值的90％)，C14H14N4O2(MW＝270.3)b)[4-(7-芐基-3-乙基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯按照與實施例23類似的方法，由0.04摩爾7-芐基-3-乙基黃嘌呤和0.048摩爾4-氯丁烷膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量15.8克(理論值的85％)，C22H31N4O5P(MW＝462.5)c)[4-(3-乙基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯按照與實施例23類似的方法，由0.03摩爾[4-(7-芐基-3-乙基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量10.5克(理論值的93％)，熔點134℃，C15H25N4O5P(MW＝372.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.23-1.40(m，9H)；1.60-1.95(m，6H)；3.98-4.25(m，8H)；7.82(s1H)；13.10(s，1H，NH)ppm實施例38[4-(3-乙基-7-丙基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯按照與實施例30類似的方法，由8.2毫摩爾[4-(3-乙基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯和9.8毫摩爾溴丙烷制備標(biāo)題物質(zhì)，并在硅膠上進行色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。產(chǎn)量2.7克(理論值的80％)，熔點102℃，C18H31N4O5P(MW＝414.45)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(t，3H)；1.30(t，6H)；1.33(t，3H)；1.55-1.98(m，8H)；3.95-4.28(m，10H)；7.52(s，1H)ppm實施例39[3-(3-環(huán)丙基-7-丙基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯a)環(huán)丙基脲用1400毫升5N冰冷卻的鹽酸處理400.5克(6.87摩爾)環(huán)丙胺，然后用568克(6.87摩爾)氰酸鉀處理。在70℃再攪拌該溶液4小時，在水噴射真空下蒸發(fā)至干，并將殘余物溶解在2000毫升乙醇中。濾出沉淀的氯化鉀，將濾液濃縮，殘余物用石油醚處理。吸濾出晶狀沉淀，用石油醚洗滌，然后空氣干燥。產(chǎn)量659.7克(理論值的95％，可能被氯化鉀污染)，熔點100-120℃，C4H8N2O(MW＝100)b)1-氰基乙?；?3-環(huán)丙基脲在80℃，將450克(3.875摩爾)環(huán)丙基脲緩緩加入329克(3.875摩爾)氰基乙酸在476克(4.57摩爾)乙酸酐中的溶液中。將該溶液加熱至90℃，并在此溫度下攪拌2小時。然后將其冷卻至20℃，吸濾出沉淀，用水洗滌，并在80℃干燥至恒重。產(chǎn)量503克(理論值的78％)，熔點179℃，C7H9N3O2(MW＝167.1)c)1-環(huán)丙基-6-氨基尿嘧啶按照與已知方法類似的方法，將1-氰基乙酰基-3-環(huán)丙基脲(3摩爾)環(huán)合。產(chǎn)量317克(理論值的63％)，熔點278℃，C7H9N3O2(MW＝167.1)d)3-環(huán)丙基黃嘌呤按照與已知方法類似的方法，由1-環(huán)丙基-6-氨基尿嘧啶(1.88摩爾)制備3-環(huán)丙基黃嘌呤。產(chǎn)量174.6克(理論值的48％)，熔點294℃(分解)，C8H8N4O2(MW＝192.2)e)3-環(huán)丙基-7-丙基黃嘌呤將9.6克(0.05摩爾)3-環(huán)丙基黃嘌呤懸浮在150毫升二甲基甲酰胺中，并用1.45克(0.06摩爾)氫化鈉緩緩地脫質(zhì)子化。當(dāng)氫氣停止發(fā)生時，將該溶液加熱至60℃，通過滴加6.77克(0.055摩爾)溴丙烷進行處理。在70℃攪拌3小時后，將該溶液過濾，減壓蒸發(fā)二甲基甲酰胺，殘余物從二異丙醚中結(jié)晶。產(chǎn)量7.5克(理論值的64％)，熔點163℃，C，C11H14N4O2(MW＝234.3)，1H-NMR(CDC13)δ＝0.94(t，3H)；1.00-1.25(m，4H)；1.80-2.00(m，2H)；2.89-3.02(m，1H)；4.22(t，2H)；7.56(s，1H)；8.45(s，1H，NH)ppmf)[3-(3-環(huán)丙基-7-丙基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯按照實施例4的方法，將3-環(huán)丙基-7-丙基黃嘌呤(0.015摩爾)烷基化。將該溶液過濾并濃縮，剩余的殘余物進行色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇15∶1)產(chǎn)量3.8克(理論值的62％)，油狀，C18H29N4O5P(MW＝412.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.93(t，3H)；0.95-1.20(m，4H)；1.29(t，6H)；1.70-2.05(m，6H)；2.92-3.05(m，1H)；3.95-4.13(m，6H)；4.21(t，2H)；7.53(s，1H)；(H)ppm實施例40[3-(3，7-二丁基黃嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯按照與實施例23類似的方法，由0.02摩爾3，7-二丁基黃嘌呤和0.022摩爾3-溴丙烷膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)，并在硅膠上進行色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。產(chǎn)量4.5克(理論值的54％)，油狀，C20H35N4O5P(MW＝442.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.93(t，6H)；1.20-1.45(m，10H)；1.63-2.05(m，8H)；3.95-4.16(m，8H)；4.23(t，2H)；7.50(s，1H)ppm實施例41{4-[7-(3-甲基丁基)-3-甲基黃嘌呤-1-基]丁基}膦酸二乙酯a)7-(3-甲基丁基)-3-甲基黃嘌呤將100克(0.602摩爾)3-甲基黃嘌呤溶解在1200毫升DMF中，用16克(0.66摩爾)氫化鈉緩緩地進行處理。當(dāng)氫氣停止發(fā)生時，將該溶液加熱至60℃，用109克(0.66摩爾)1-溴-3-甲基丁烷進行處理。在100℃攪拌該反應(yīng)混合物12小時，并將其加入2000毫升水中。吸濾出沉淀，用水洗滌，并干燥至恒重。產(chǎn)量113.5克(理論值的80％)，熔點204℃，C11H16N4O2(MW＝236.3)b){4-[7-(3-甲基丁基)-3-甲基黃嘌呤-1-基]丁基}膦酸二乙酯按照與實施例23類似的方法，由0.0254摩爾7-(3-甲基丁基)-3-甲基黃嘌呤和0.03摩爾4-氯丁烷膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)，在硅膠上進行色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)，并從二異丙醚中結(jié)晶。產(chǎn)量2.2克(理論值的20％)，熔點118℃，C19H33N4O5P(MW＝428.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.96(d，6H)；1.31(t，6H)；1.54-1.90(m，9H)；3.56(s，3H)；3.95-4.18(m，6H)；4.30(t，2H)；7.52(s，1H)ppm實施例42[3-(3-甲基黃嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯a)[7-芐基-3-(3-甲基黃嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯按照與實施例23類似的方法，由7-芐基-3-甲基黃嘌呤(0.04)摩爾和3-溴丙烷膦酸二乙酯(0.046摩爾)制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量12克(理論值的70％)，油狀，C20H27N4O5P(MW＝434.5)b)[3-(3-甲基黃嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯按照與實施例24類似的方法，由0.026摩爾[7-芐基-3-(3-甲基黃嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)，并從二異丙醚中結(jié)晶。產(chǎn)量8.6克(理論值的89％)，熔點125℃，C13H21N4O5P(MW＝344.3)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(t，6H)；1.78-2.14(m，4H)；3.62(s，3H)；4.00-4.19(m，6H)；7.83(s，1H)；13.02(s，1H，NH)ppm實施例43[5-(7-芐基-3-甲基黃嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯按照與實施例23類似的方法，由7-芐基-3-甲基黃嘌呤(0.059)摩爾和5-溴戊烷膦酸二乙酯(0.07摩爾)制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量21.8克(理論值的80％)，油狀，C22H31N4O5P(MW＝462.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30(t，6H)；1.40-1.82(m，8H)；3.56(s，3H)；3.95-4.15(m，6H)；5.48(s，2H)；7.32-7.36(m，5H)；7.54(s，1H)ppm實施例44[3-(3-甲基黃嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯按照與實施例24類似的方法，由0.045摩爾[7-芐基-3-(3-甲基黃嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)，并從乙酸乙酯/二異丙醚中結(jié)晶。產(chǎn)量11.7克(理論值的70％)，熔點109℃，C15H25N4O5P(MW＝372.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(t，6H)；1.38-1.88(m，8H)；3.63(s，3H)；4.00-4.18(m，6H)；7.82(s，1H)；12.98(s，1H，NH)ppm實施例45[4-(3-乙基-7-甲氧基乙基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯按照與實施例30類似的方法，由[3-(3-甲基黃嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯(0.008摩爾，實施例43)和甲氧基乙基氯制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量3.1克(理論值的90％)，熔點110℃，C18H31N4O6P(MW＝430.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30(t，6H)；1.33(t，3H)；1.60-1.78(m，6H)；3.32(s，3H)；3.69(t，2H)；3.93-4.21(m，8H)；4.45(t，2H)；7.61(s，1H)ppm實施例46[3-(7-環(huán)丙基甲基-3-甲基黃嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯按照與實施例30類似的方法，由0.015摩爾[3-(3-甲基黃嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯(實施例42)和0.017摩爾氯甲基環(huán)丙烷制備標(biāo)題物質(zhì)，并在硅膠上進行色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。產(chǎn)量3.5克(理論值的59％)，熔點86-87℃，C17H27N4O5P(MW＝398.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.38-0.45(m，2H)；0.60-0.71(m，2H)；1.30(t，6H)；1.25-1.40(m，1H)；1.70-2.05(m，4H)，3.57(s，3H)；4.00-4.19(m，8H)；7.64(s，1H)ppm實施例47[3-(7-甲基乙基黃嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯按照與實施例46類似的方法，由0.02摩爾7-異丙基-3-甲基黃嘌呤和0.022摩爾3-溴丙烷膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量5.4克(理論值的70％)，熔點134℃，C16H27N4O5P(MG＝386.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(t，6H)；1.57(d，6H)；1.65-2.05(m，4H)；3.57(s，3H)；4.02-4.18(m，6H)；5.02(s，1H)；7.65(s，1H)ppm實施例48[5-(7-丁基-3-甲基黃嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯按照與實施例46類似的方法，由0.008摩爾[5-(3-甲基黃嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯和0.01摩爾1-溴丁烷制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量2.9克(理論值的85％)，油狀，C19H33N4O5P(MW＝428.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.94(t，3H)；1.29(t，6H)；1.29-1.95(m，12H)；3.55(s，3H)；3.93-4.14(m，6H)；4.26(t，2H)；7.51(s，1H)ppm實施例49[5-(7-環(huán)丙基甲基-3-甲基黃嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯按照與實施例46類似的方法，由0.011摩爾[5-(3-甲基黃嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯和0.013摩爾氯甲基環(huán)丙烷制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量2.7克(理論值的58％)，油狀，C19H31N4O5P(MW＝426.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.35-0.45(m，2H)；0.60-0.70(m，2H)；1.28(t，6H)；1.31-1.78(P(m，9H)；3.55(s，3H)；3.92-4.18(m，8H)；7.62(s，1H)ppm實施例50[4-(7-環(huán)丙基甲基-3-甲基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯按照與實施例46類似的方法，由0.016摩爾[5-(3-甲基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯和0.02摩爾氯甲基環(huán)丙烷制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量4.8克(理論值的73％)，熔點104℃，C18H29N4O5P(MW＝412.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.38-0.48(m，2H)；0.62-0.72(m，2H)；1.30(t，6H)；1.30-1.42(m，1H)；1.60-1.88(m，6H)；3.57(s，3H)；3.98-4.20(m，8H)；7.63(s，1H)ppm實施例51{4-[7-(2-甲基丙基)-3-甲基黃嘌呤-1-基]丁基}膦酸二乙酯按照與實施例46類似的方法，由0.016摩爾[5-(3-甲基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯和0.02摩爾1-溴-2-甲基丙烷制備標(biāo)題物質(zhì)，并從乙酸乙酯/二異丙醚中結(jié)晶。產(chǎn)量3.5克(理論值的53％)，熔點80℃，C18H31N4O5P(MW＝414.45)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.93(d，6H)；1.30(t，6H)；1.60-1.88(m，6H)；2.21(s，1H)；3.56(s，3H)；3.95-4.18(m，8H)；7.49(s，1H)ppm實施例52[4-(7-甲基乙基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯按照與實施例46類似的方法，由[5-(3-甲基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯和0.02摩爾2-溴丙烷制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量4.7克(理論值的73％)，熔點78-80℃，C17H29N4O5P(MW＝400.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.29(t，6H)；1.56(d，6H)；1.65-2.05(m，6H)；3.56(s，3H)；4.00-4.18(m，6H)；5.02(se，1H)；7.63(s，1H)ppm實施例53[4-(3-芐基-7-乙氧基甲基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯a)3-芐基-7-乙氧基甲基黃嘌呤按照與7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤(實施例3)類似的方法制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量12.3克(理論值的82％)，C9H16N4O3(MW＝300.3)b)[4-(3-芐基-7-乙氧基甲基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯按照與實施例23類似的方法，由0.037摩爾3-芐基-7-乙氧基甲基黃嘌呤和0.045摩爾4-氯丁烷膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)，并在硅膠上進行色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。產(chǎn)量8.8克(理論值的48％)，油狀，C23H33N4O6P(MW＝492.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.10-1.35(m，9H)；1.55-1.94(m，6H)；3.61(q，2H)；3.93-4.18(m，6H)；5.26(s，2H)；5.67(s，2H)；7.22-7.38(m，3H)；7.43-7.53(m，2H)；7.74(s，1H)ppm實施例54[4-(7-乙氧基甲基-3-乙基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯a)7-乙氧基甲基-3-乙基黃嘌呤按照與實施例53a)類似的方法制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量4.5克(理論值的70％)，C10H14N4O3(MW＝236.2)b)[4-(7-乙氧基甲基-3-乙基黃嘌呤-1-基)丁基]膦酸二乙酯按照與實施例53類似的方法，由0.015摩爾7-乙氧基甲基-3-乙基黃嘌呤和0.017摩爾4-氯丁烷膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量5.03克(理論值的78％)，熔點80℃，C18H31N4O6P(MW＝430.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.20(t，3H)；1.30(t，6H)；1.33(t，3H)；1.58-1.90(m，6H)；3.62(q，2H)；3.95-4.22(m，8H)；5.68(s，2H)；7.73(s，1H)ppm實施例55[3-(3-甲基-7-丙基黃嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯按照與實施例23類似的方法，由0.048摩爾3-甲基-7-丙基黃嘌呤和0.058摩爾3-溴丙烷膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量14.7克(理論值的79％)，熔點77-79℃，C16H27N4O5P(MW＝386.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.93(t，3H)；1.29(t，6H)；1.70-2.05(m，6H)；3.56(s，3H)；4.00-4.18(m，6H)；4.23(t，2H)；7.52(s，1H)ppm實施例565-[7-(3-甲基丁基)-3-甲基黃嘌呤-1-基]丙基膦酸二乙酯按照與實施例46類似的方法，由0.025摩爾7-(3-甲基丁基)-3-甲基黃嘌呤(實施例41)和0.028摩爾5-溴戊烷膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)，并從乙酸乙酯/二異丙醚中結(jié)晶。產(chǎn)量4.8克(理論值的43％)，油狀，C20H35N4O5P(MW＝442.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.96(d，6H)；1.30(t，6H)；1.36-1.84(m，11H)；3.56(s，3H)；3.93-4.12(m，6H)；4.30(t，2H)；7.52(s，1H)ppm實施例57[5-(3-乙基-7-丙基黃嘌呤-1-基)戊基]膦酸二乙酯按照與實施例46類似的方法，由0.0225摩爾3-乙基-7-丙基黃嘌呤和0.027摩爾5-溴丙烷膦酸二乙酯制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量3克(理論值的31％)，油狀，C19H33N4O5P(MW＝428.5)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.93(t，3H)；1.28(t，6H)；1.32(t，3H)；1.40-1.93(m，10H)；3.90-4.23(m，10H)；7.50(s，1H)ppm實施例58[4-(8-溴-3-甲基黃嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯在20℃，向20克(0.058摩爾)[3-(3-甲基黃嘌呤-1-基)丙基]膦酸二乙酯(實施例42)和6.42克(0.076摩爾)乙酸鈉在150毫升乙酸中的溶液中滴加12.15克(0.076摩爾)溴。蒸發(fā)乙酸，將殘余物溶解在二氯甲烷中，并用硫代硫酸鈉溶液和水洗滌該溶液，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)該溶液，將殘余物干燥，并從水中結(jié)晶。產(chǎn)量19.3克(理論值的79％)，熔點190-192℃，C13H20BrN4O5P(MW＝423.2)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(t，6H)；1.78-2.13(m，4H)；3.58(s，3H)；4.02-4.18(m，6H)；13.60(s，1H，NH)ppm實施例59氧化[1-(3，7-二甲基黃嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦在130℃，將在400毫升DMF中的20.2克(0.1摩爾)茶堿鈉鹽溶液與12.7克氧化氯甲基二甲基膦一起加熱3小時。將該溶液過濾，蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶解在甲醇中。濾出沉淀，并減壓干燥至恒重。產(chǎn)量17.2克(理論值的64％)，熔點250-252℃，C10H15N4O3P(MW＝270.2)實施例60氧化[1-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)甲基]二甲基膦按照與實施例59類似的方法，由20.2克(0.1摩爾)茶堿鈉鹽和氧化氯甲基二甲基膦制備標(biāo)題物質(zhì)，并從乙酸乙酯中結(jié)晶。產(chǎn)量23克(理論值的87％)，熔點206-210℃，C10H15N4O3P(MW＝270.2)實施例61氧化[1-(7-二甲基氧膦基-3-甲基黃嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦按照與實施例59類似的方法，由22克(0.1摩爾)3-甲基黃嘌呤二鈉鹽和氧化氯甲基二甲基膦制備標(biāo)題物質(zhì)，并從甲醇中結(jié)晶。產(chǎn)量30克(理論值的86％)，熔點250-254℃，C12H20N4O4P(MW＝346.3)實施例62氧化[1-(1-己基-3-甲基黃嘌呤-7-基)甲基]二甲基膦按照與實施例59類似的方法，由26克(0.1摩爾)1-己基-3-甲基黃嘌呤鈉鹽和氧化氯甲基二甲基膦制備標(biāo)題物質(zhì)，并從己烷中結(jié)晶。產(chǎn)量19克(理論值的56％)，熔點132-135℃，C15H25N4O3P(MW＝340.4)實施例63氧化[1-(8-溴-3，7-二甲基黃嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦按照與實施例59類似的方法，由28克(0.1摩爾)8-溴-3，7-二甲基黃嘌呤鈉鹽和氧化氯甲基二甲基膦制備標(biāo)題物質(zhì)，并在硅膠上進行色譜純化。產(chǎn)量9.6克(理論值的34％)，熔點268-272℃，C10H14BrN4O3P(MW＝349.1)實施例64氧化[4-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)丁基]二甲基膦按照與實施例63類似的方法，由10.1克(0.05摩爾)1，3-二甲基黃嘌呤鈉鹽和氧化4-氯丁基二甲基膦制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量5.5克(理論值的35％)，熔點195-203℃，C13H21N4O3P(MW＝312.31)實施例65氧化[1-(3，7-二甲基黃嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦按照與實施例63類似的方法，由10.1克(0.05摩爾)3，7-二甲基黃嘌呤鈉鹽和氧化4-氯丁基二甲基膦制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量2.5克(理論值的16％)，熔點148-150℃，C13H21N4O3P(MW＝312.3)實施例66氧化[3-(3，7-二甲基黃嘌呤-1-基)丙基]二甲基膦按照與實施例59類似的方法，由10.1克(0.05摩爾)3，7-二甲基黃嘌呤鈉鹽和氧化3-氯丙基二甲基膦制備標(biāo)題物質(zhì)，并從乙酸乙酯中結(jié)晶。產(chǎn)量4克(理論值的27％)，熔點167-168℃，C12H19N4O3P(MW＝298.3)實施例67氧化[1-(1，3-二丁基黃嘌呤-7-基)甲基]二甲基膦在80℃，將在5克(0.019摩爾)1，3-二丁基黃嘌呤與2.88克(0.0228摩爾)氧化氯甲基二甲基膦和3.2克(0.0228摩爾)碳酸鉀一起在80毫升DMF中攪拌6小時。將該溶液冷卻至室溫并過濾，減壓濃縮濾液。將剩余的殘余物從石油醚/乙酸乙酯中結(jié)晶。產(chǎn)量4克(理論值的59％)，熔點148℃，C16H27N4O3P(MW＝354.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(t，3H)；0.97(t，3H)；1.30-1.73(m，14H)；4.00(t，2H)；4.12(t，2H)；4.82(d，2H)；7.85(s，1H)ppm實施例68氧化[1-(1，3-二丙基黃嘌呤-7-基)甲基]二甲基膦按照與實施例67類似的方法，由5克(0.0186摩爾)1，3-二丙基黃嘌呤和2.8克(0.0224摩爾)氧化氯甲基二甲基膦制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量4.9克(理論值的82％)，熔點172℃，C14H23N4O3P(MW＝326.3)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.94(t，3H)；0.97(t，3H)；1.57(d，6H)；1.57-1.88(m，4H)；3.91-4.12(m，4H)；4.81(d，2H)；7.84(d，1H)ppm實施例69氧化[1-(7-芐基-3-苯基黃嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦a)7-芐基-3-苯基黃嘌呤向30克(0.1315摩爾)3-苯基黃嘌呤在600毫升DMF中的懸浮液中分批加入3.2克(0.1315摩爾)氫化鈉，在25℃攪拌該混合物30分鐘，然后加熱至80℃。加入27克(0.1578摩爾)芐基溴，并使該溶液在80℃放置6小時。冷卻至50℃后，將反應(yīng)混合物倒入2000毫升冰水中，吸濾出所得的沉淀，用水充分洗滌，并減壓干燥。將干燥的殘余物從二惡烷/甲醇中結(jié)晶。產(chǎn)量27克(理論值的63％)，熔點246℃，C18H14N4O2(MW＝318.3)b)氧化[1-(7-芐基-3-苯基黃嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦按照與實施例67類似的方法，由6.5克(0.02摩爾)7-芐基-3-苯基黃嘌呤和3.1克(0.0245摩爾)氧化氯甲基二甲基膦制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量6.5克(理論值的78％)，熔點232-234℃，C21H21N4O3P(MW＝408.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.62(d，6H)；4.53(d，2H)；5.51(s，2H)；7.37-7.58(m，11H)ppm實施例70氧化[1-(3-苯基黃嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦按照與實施例24類似的方法，由6.4克(0.0157摩爾)氧化[1-(7-芐基-3-苯基黃嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量3.9克(理論值的61％)，熔點312-314℃，C14H15N4O3P(MW＝318.3)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.49(d，6H)；4.32(d，2H)；7.40-7.59(m，5H)；8.00(s，1H)；13.75(s，1H，NH)ppm實施例71氧化[1-(7-環(huán)丙基甲基-3-苯基黃嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦在70℃，將3.9克(0.0123摩爾)氧化[1-(3-苯基黃嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦(實施例70)與1.33克(0.0147摩爾)氯甲基環(huán)丙烷和2克碳酸鉀一起攪拌6小時。將該溶液過濾并濃縮，剩余的殘余物在硅膠上進行色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇10∶1)。產(chǎn)量2.5克(理論值的55％)，熔點226℃，C18H21N4O3P(MW＝372.4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.40-0.49(m，2H)；0.63-0.72(m，2H)；1.27-1.45(m，1H)；1.63(d，6H)；4.19(d，2H)；4.53(d，2H)；7.40-7.60(m，5H)；7.61(s，1H)ppm實施例72氧化[1-(3，7-二丁基黃嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦按照與實施例67類似的方法，由5克(0.0189摩爾)3，7-二丁基黃嘌呤和2.9克(0.0227摩爾)氧化氯甲基二甲基膦制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量4.3克(理論值的64％)，熔點124℃，C16H27N4O3P(MW＝354，4)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(t，6H)；1.22-1.48(m，4H)；1.60(d，6H)；1.63-1.92(m，4H)；4.10(t，2H)；4.28(t，2H)；4.49(d，2H)；7.54(s，1H)ppm實施例73氧化[1-(3-環(huán)丙基-7-丙基黃嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦按照與實施例67類似的方法，由3.2克(0.0137摩爾)3-環(huán)丙基-7-丙基黃嘌呤(見實施例39)和2.07克(0.0164摩爾)氧化氯甲基二甲基膦制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量3.6克(理論值的81％)，熔點177-179℃，C14H21N4O3P(MW＝324.3)，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.93(t，3H)；0.95-1.25(m，4H)；1.60(d，6H)；1.82-1.95(m，2H)；2.95-3.06(m，1H)；4.23(t，2H)；4.46(d，2H)；7.56(s，1H)ppm實施例74氧化[1-(7-乙基-3-甲基黃嘌呤-1-基)甲基]二甲基膦按照與實施例67類似的方法，由5克(0.0258摩爾)7-乙基-3-甲基黃嘌呤和3.91克(0.031摩爾)氧化氯甲基二甲基膦制備標(biāo)題物質(zhì)。產(chǎn)量6克(理論值的82％)，熔點164℃，C11H17N4O3P(MW＝284.3)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.50(t，3H)；1.61(d，6H)；3.58(s，3H)；4.33(q，2H)；4.80(d，2H)；7.58(s，1H)ppm藥理實驗1.在大鼠肌肉功能實驗中的活性使雄性Wistar大鼠(體重約300克)在標(biāo)準(zhǔn)條件下自由取食及飲水。在短時麻醉下，通過給動物裝上一種“鞋”將其右后肢固定?！靶鄙蟽蓚€人工固定的瓣是由液體塑料材料制成的(這種液體塑料材料也用于假牙修復(fù)術(shù))，在短時麻醉下將這些瓣安裝在動物體上，并通過金屬絲連接。該材料既輕又硬，因此動物不會咬該材料，并且“鞋”可以在任何時間打開以檢查固定肢體的情況。另外，在兩個瓣之間墊上羚羊皮以避免受壓和因摩擦引起的損傷。該系統(tǒng)還具有一個優(yōu)點，就是所有動物固定的角度是統(tǒng)一的；這是用石膏做不到的。所選擇的角度使得動物采取正常的坐姿而不受“鞋”的影響，并且還可以用這條后肢支持體重。只是這條腿不能完全伸直或彎曲。固定3周期間，動物在籠子中行為正常、體重的增長正常并且行動正常。盡管如此，固定肢體的骨骼肌質(zhì)量減少(萎縮)，與另一側(cè)未固定后肢相比較，最多減少了35％。soleus肌肉受到的影響最嚴(yán)重，在施用表1所示的制劑后肌肉重量的變化與該肌肉有關(guān)。在右側(cè)固定的和左側(cè)未固定的后肢之間≤25％的區(qū)別被劃分為有影響。在右后肢固定并同時施用實驗制劑(每天1次，使用胃管；用量為25毫克/公斤體重，在羧甲基纖維素中)3周后，將動物稱重并用戊巴比妥麻醉(35毫克/公斤，腹膜內(nèi)注射)。在直接電刺激肌肉群(gastrocnemius、plantaris和soleus)過程中測量各功能參數(shù)。該肌肉群(在下文中簡稱為“肌肉”)在踝腱處裸露，并通過腱與壓力傳導(dǎo)器連接。為了測定收縮壓，對肌肉進行等容刺激，即預(yù)先施加0.5N的壓力，并通過一系列的電脈沖刺激肌肉，每0.7秒觸發(fā)一次，每次80毫秒，持續(xù)15分鐘，該刺激導(dǎo)致最大的收縮，。隨時間的推移，隨著肌肉的疲勞收縮曲線下降，萎縮肌肉的曲線下降顯著大于另一側(cè)正常肌肉的曲線下降。評價收縮曲線下的面積，并且比較右側(cè)萎縮的和左側(cè)正常的肌肉之間百分?jǐn)?shù)之差(以收縮曲線下的壓力作為百分?jǐn)?shù)之差(△％))。對照組的這一差值約為25％。使用等張肌肉刺激測定肌肉隨時間進行的活動。在該測量中，以在收縮過程中肌肉減少作為基礎(chǔ)。結(jié)束時，預(yù)先給肌肉施加與體重相應(yīng)的壓力。每3秒觸發(fā)一系列的刺激脈沖(80毫秒)，刺激肌肉15分鐘。使用自動系統(tǒng)將數(shù)據(jù)(收縮壓和傳播距離)轉(zhuǎn)化為在單位J中進行的活動。在對照動物固定萎縮的和正常的肌肉之間進行的活動之差為約-25％。在等張和/或等容功能測量中右/左之差≤-12％(△％)的制劑被規(guī)為是有活性的。正值表明固定肌肉的功能參數(shù)好于另一側(cè)正常的肌肉。結(jié)果示于表中。表12.對內(nèi)毒素致死的影響實驗分別注射來源于革蘭氏陰性菌的脂多糖(LPS)引發(fā)一系列的各種綜合征，導(dǎo)致敗血病休克，這通常導(dǎo)致死亡。腹膜內(nèi)注射60毫克/公斤劑量的來源于馬流產(chǎn)沙門氏菌的內(nèi)毒素(LPS)導(dǎo)致休克，并且在注射后最多72小時導(dǎo)致死亡(60毫克/公斤的劑量相當(dāng)于約1.20毫克LPS/動物)。所用的實驗動物是得自HoechstAG/Hattersheim動物飼養(yǎng)單位的雌性NMRI小鼠，體重為22-24克。在注射LPS的同時，腹膜內(nèi)施用10毫克/公斤劑量的實驗物質(zhì)。將注射LPS72小時后存活的動物數(shù)與安慰劑對照組進行比較。每組5只實驗動物；劑量25毫克/公斤。結(jié)果示于表2中。表23.分離的荷蘭豬氣管收縮的拮抗活性用式I化合物作為分離的荷蘭豬氣管收縮拮抗劑。所用的興奮藥為PGF2α(Upjohn，Germany)、鈣離子載體A23187(Calbiochem，BadSoden，Germany)和P物質(zhì)(AmericanPeptideComp.，USA)a)PGF2αPGF2α通過內(nèi)源受體顯示其收縮作用。對于由這種環(huán)氧合酶產(chǎn)物引起的收縮的抑制作用僅僅可能通過在受體上的競爭性拮抗作用或者隨后的信號途徑完成。b)鈣離子載體A23187(Calbiochem，BadSoden，Germany)通過鈣離子攝取的減少和細(xì)胞中所有鈣依賴性級聯(lián)的活化發(fā)揮作用。脂氧合酶抑制劑、特別是一般的炎性物質(zhì)在這種模型中顯示出了影響。c)物質(zhì)P作為免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)之間的傳導(dǎo)物質(zhì)的物質(zhì)P顯示出對抗平滑肌系統(tǒng)的收縮作用。這種拮抗作用一方面可能是由于特定的受體拮抗劑的作用，另一方面是由于隨后的信號途徑的抑制。直接或間接增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸濃度的制劑在此尤其顯示出解痙性質(zhì)。器官切片標(biāo)本和實驗方法通過末端笑氣麻醉將荷蘭豬處死。沿著氣管的長度將氣管切開，并將其切成15個單個的軟骨環(huán)。每5個環(huán)系在一起形成一條鏈，并固定在預(yù)先加有3克負(fù)荷的器官浴中。平衡45分鐘后，用興奮藥產(chǎn)生收縮。累積加入拮抗劑(實驗制劑)至最大的穩(wěn)定值。以相對于最大收縮的％壓力變化進行評估。該實驗方法在37℃進行；所用的生理營養(yǎng)溶液是改性的Krebs-Henseleit溶液，該溶液中通有95％的氧和5％的二氧化碳。試樣動物albino荷蘭豬(Hattersheim動物飼養(yǎng)所，Kastengrund，Germany)，體重200-300克，雄性或雌性。器官浴組合物(營養(yǎng)溶液)改性的Krebs-Henseleit溶液對于興奮藥SP對于鈣離子載體A23187對于興奮藥PGF2αNaCl6.9克NaCl7.9克KH2PO4O.14克KH2PO40.18克NaHCO32.1克NaHCO31.37克葡萄糖2.0克葡萄糖1.53克KCl0.35克KCl0.25克CaCl20.28克CaCl20.27克MgSO40.14克加雙蒸水至1升加雙蒸水至1升賦形劑雙蒸水、乙醇或異丙醇；使用方式加入器官浴中使用次數(shù)累積，按照SP單獨的劑量結(jié)果對于KCl、前列腺素PGF2α、鈣離子載體(A23187)和P物質(zhì)而言，本發(fā)明化合物具有拮抗作用。結(jié)果示于表3中。<p>所有的數(shù)值均以μg/ml表示，并且這些數(shù)值涉及本發(fā)明式I實驗化合物的濃度范圍(參見表1中實施例編號)，該濃度是引起擴張所必須的，與ED50值范圍相對應(yīng)。4.分離的荷蘭豬肺條(strip)收縮的拮抗活性按照與藥理學(xué)實驗3所述的同樣的實驗原理進行該實驗；不同的是在此使用肺條。器官切片標(biāo)本和實驗方法用笑氣麻醉將荷蘭豬處死。從氣管開始將整個肺道切開。將肺葉切成環(huán)形，如此形成3毫米寬的條。將上部肺葉條切成總共6個大約相等大小的條。將這些條懸浮在預(yù)先加有4克負(fù)荷的器官浴中。所用的營養(yǎng)溶液是改性的KrebsHenseleit溶液。當(dāng)使用“血小板活化因子”(PAF)作為拮抗劑時，該溶液的組合物與“實驗3”中的興奮藥SP的溶液相對應(yīng)；對于興奮藥LTD4，則使用興奮藥KCl(實驗3)所用的KrebsHenseleit溶液。向該器官浴中通有95％的氧和5％的二氧化碳；浴溫為37℃。按照治療累積的方法進行該實驗方法，采用1、3、6和10μg/ml的梯度劑量。試樣動物、器官浴、賦形劑和使用方式與藥理學(xué)實驗3所述的相對應(yīng)。結(jié)果對于“白三烯D4”(LTD4)和膜脂“血小板活化因子”而言，本發(fā)明化合物具有拮抗作用。結(jié)果示于表4中。表4抗收縮作用(肺)</tables>所有的數(shù)值均以μg/ml表示，并且這些數(shù)值涉及式I實驗化合物的濃度范圍(參見表1中實施例編號)，該濃度是引起擴張所必須的，與ED50值范圍相對應(yīng)。5.磷酸二酯酶III活性的抑制作用該實驗按照T.SAEKI，I.SAITO，Biochem.Pharm.46，No.5，(1986)，第833-839頁的方法，用得自BoehringerMannheim(Mannheim，Germany)的磷酸二酯酶(序號108243)進行。結(jié)果示于表5中。</tables>所有的數(shù)值均以相應(yīng)的式I化合物濃度為100μM時酶的％抑制數(shù)表示。權(quán)利要求1.式I化合物和/或式I化合物的生理學(xué)耐受的鹽和/或式I化合物的光學(xué)立體異構(gòu)形式，其中R1和R3相同或不同，并且基團R1和R3中的至少一個是a)式XI基團其中R4與R5相同或不同，并且它們彼此獨立地為1.1氫原子，1.2羥基或1.3(C1-C6)-烷基，A和B相同或不同，并且它們彼此獨立地為2.1(C1-C4)-烷基，2.2(C1-C6)-烷氧基，2.3羥基或2.4芐氧基，E是共價鍵或具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，和b)如果基團R1或R3中只有一個具有上述a)提及的含義，則基團R1或R3中的另一個是1)氫原子，2)直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，3)直鏈或支鏈(C2-C6)-烷基，其中碳鏈被1或2個氧原子間隔，并且2個氧原子不能彼此相連，4)被下列基團取代的直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基，4.1氧基或4.2一或二個羥基，5)直鏈或支鏈(C2-C6)-鏈烯基，6)芐基，7)被下列基團一至五取代的芐基7.1(C1-C4)-烷基或7.2(C1-C4)-烷氧基，8)(C3-C6)-環(huán)烷基或9)(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，并且R2是1)氫原子，2)直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，3)直鏈或支鏈(C2-C6)-烷基，其中碳鏈被1或2個氧原子間隔，并且2個氧原子不能彼此相連，4)芐基，5)被下列基團一至五取代的芐基5.1(C1-C4)-烷基或5.2(C1-C4)-烷氧基，6)苯基，7)(C3-C6)-環(huán)烷基或8)(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，并且D是1)氫原子，2)氟、氯、溴或碘原子，其中不包括化合物[4-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯、5-(1，3-二甲氧基黃嘌呤-7-基)戊基膦酸、4-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)丁基膦酸和3-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)丙基膦酸。2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中A和B是1)羥基，2)C2-烷氧基或3)甲基。3.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R2是1)氫原子，2)直鏈或支鏈(C2-C6)-烷基，其中碳鏈被1個氧原子間隔，3)芐基，4)環(huán)丙基或5)-CH2-環(huán)丙基。4.權(quán)利要求1-3的式I化合物，其中基團R1或R3中的一個是式XI基團，并且基團R1或R3中的另一個是1)氫原子，2)直鏈或支鏈(C2-C6)-烷基，其中碳鏈被1或2個氧原子間隔，并且2個氧原子不能彼此相連，3)芐基，4)-CH2-環(huán)丙基。5.權(quán)利要求1的式I化合物的制備方法，包括A)在堿性試劑存在下，將式III化合物與式II的烷基化試劑反應(yīng)，其中R2具有式I中所提及的含義，其中X是氯、溴、碘或磺酸酯基，并且R4、R5、A、B和E具有式XI中所提及的含義，得到式I化合物，其中R1是氫原子，并且R3是式XI基團并且R2具有式I中所提及的含義，或者B)按照A)的方法，在堿性試劑存在下，將式I化合物與式II的烷基化試劑反應(yīng)，其中X、R4、R5、A、B和E的含義與方法A)中的相同，得到式I化合物，其中R1和R3相同或不同，并且是式XI基團，或者C)按照A)的方法，在堿性試劑存在下，將式I化合物與化合物R6-X反應(yīng)，其中R6是1)氫原子，2)直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，3)直鏈或支鏈(C2-C6)-烷基，其中碳鏈被1或2個氧原子間隔，并且2個氧原子不能彼此相連，4)被下列基團取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，4.1氧基或4.2一或二個羥基，5)直鏈或支鏈(C2-C6)-鏈烯基，6)芐基，7)被下列基團一至五取代的芐基7.1(C1-C4)-烷基或7.2(C1-C4)-烷氧基，8)(C3-C6)-環(huán)烷基或9)(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，并且X具有A)下提及的含義，得到式I化合物，其中R1與R6的含義相同，R2的定義同式I化合物的定義，并且R3具有式II中的含義，或者D)在堿性試劑存在下，將式IV化合物與式II的烷基化試劑反應(yīng)，得到式I化合物，其中R1與R6的含義相同、R2具有式I中提及的含義、并且R3具有式XI中提及的含義，其中R6具有C)下提及的含義，并且R2具有式I中提及的含義，或者E)在堿性試劑存在下，將式V化合物與式II的烷基化試劑反應(yīng)，得到式I化合物，其中R1具有式XI中提及的含義、R2具有式I中提及的含義、并且R3與R6含義相同，其中R6具有C)下提及的含義，并且R2具有式I中提及的含義，或者F)在還原或氫解條件下，除去式I化合物(其中R1、R2和R3中的至少一個是芐基、烷氧基甲基或烷氧基烷氧基甲基，并且R1和R3中的至少一個是式XI基團)中的芐基、烷氧基甲基或烷氧基烷氧基甲基，或者G)在強堿如氫化鈉、丁基鋰或二異丙基氨基鋰存在下，在惰性溶劑中，將式VI化合物與式VIII化合物反應(yīng)其中R6具有C)下提及的含義，R2具有式I中提及的含義，E具有式XI中提及的含義，R8是氫原子或(C1-C4)-烷基并且X是氯、溴、碘或磺酸酯基，其中A和B具有式I中提及的含義，并且Ra是氫原子或(C1-C4)-烷基，得到式I化合物(其中R1具有式XI中提及的含義、R2具有式I中提及的含義、并且R3與R6含義相同)，或者H)將式VI化合物(其中R2、R6、R8、E和X具有G)下提及的含義)與式IX化合物反應(yīng)P(OR10)3(IX)其中P是磷，O是氧，并且R10是(C1-C4)-烷基，得到式I化合物(其中R1具有式XI中提及的含義、R2具有式I中提及的含義、并且R3與R6含義相同)，或者I)用試劑例如無機酸或甲硅烷基鹵將式I化合物(其中R1、R2、R3、E和D具有式I中提及的含義，并且A和B是(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I的膦酸衍生物，或者K)將式I化合物(其中R1、R2、R3、E和D具有式I中提及的含義，并且A或B是芐氧基)選擇性轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的膦酸半酯，或者L)將式I化合物(R1、R2、R3、E、A和B具有式I中提及的含義，并且D是氫原子)鹵化，形成相應(yīng)的式I化合物，其中D是氟、氯、溴或碘，或者M)分離游離形式的按照方法A)至L)制備的式I化合物，或者如果存在酸性或堿性基團，將其任意地轉(zhuǎn)化為生理學(xué)耐受的鹽。6.藥物，含有權(quán)利要求1-4中的一項或多項定義的式I化合物，其中不包括下列化合物[4-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯、5-(1，3-二甲氧基黃嘌呤-7-基)戊基膦酸、4-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)丁基膦酸和3-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)丙基膦酸。7.權(quán)利要求1-4中的一項或多項定義的至少一種式I化合物在制備用于以下方面的藥物中的應(yīng)用預(yù)防或治療肌肉萎縮、肌肉營養(yǎng)不良、惡病質(zhì)、膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素休克、全身性炎性應(yīng)答綜合征(SIRS)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、腦型瘧、慢性肺炎、肺肉樣瘤病、再灌注損傷、傷疤形成、腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎、感染所致疾病、獲得性免疫缺陷綜合征、癌癥、外傷和其他與蛋白損失增加有關(guān)的疾病、外周循環(huán)疾病、與改變的白細(xì)胞粘連有關(guān)的疾病、以及與增加的或未調(diào)節(jié)的腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生有關(guān)的疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)疾病，其中不包括下列化合物[4-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯、5-(1，3-二甲氧基黃嘌呤-7-基)戊基膦酸、4-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)丁基膦酸和3-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)丙基膦酸。8.權(quán)利要求6的藥物的制備方法，其中將至少一種權(quán)利要求1中的式I化合物和/或至少一種式I化合物的生理學(xué)耐受的鹽和/或式I化合物的光學(xué)立體異構(gòu)形式和/或由權(quán)利要求5的方法得到的化合物與生理學(xué)可接受的助劑和賦形劑以及如果需要還與添加劑和/或其他活性化合物一起制成合適的給藥形式，其中不包括下列化合物[4-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)丁基]膦酸二乙酯、5-(1，3-二甲氧基黃嘌呤-7-基)戊基膦酸、4-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)丁基膦酸和3-(1，3-二甲基黃嘌呤-7-基)丙基膦酸。全文摘要式I化合物適用于制備用于以下方面的藥物治療肌肉萎縮、肌肉營養(yǎng)不良、惡病質(zhì)、膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素休克、全身性炎性應(yīng)答綜合癥、成人呼吸窘迫綜合征、腦型瘧、慢性肺炎、肺肉樣瘤病、再灌注損傷、傷疤形成、腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎、感染所致疾病、獲得性免疫缺陷綜合征、癌癥、外傷和其他與蛋白損失增加有關(guān)的疾病、外周循環(huán)疾病、與改變的白細(xì)胞粘連有關(guān)的疾病、以及與增加的或未調(diào)節(jié)的腫瘤壞死因子產(chǎn)生有關(guān)的疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)疾病，式(I)中各基團定義詳見說明書。文檔編號C07F9/00GK1158855SQ9612209公開日1997年9月10日申請日期1996年10月30日優(yōu)先權(quán)日1995年11月2日發(fā)明者G·比倫,I·奧克亞尤茨-巴克洛蒂,H·安格諾斯托普洛斯,S·默爾納申請人:赫徹斯特股份公司