專(zhuān)利名稱(chēng)：9－脫氮鳥(niǎo)嘌呤衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備9-脫氮鳥(niǎo)嘌呤衍生物的方法。用本發(fā)明的方法生產(chǎn)9-脫氮鳥(niǎo)嘌呤衍生物經(jīng)濟(jì)而且總產(chǎn)量高。本發(fā)明方法使得大規(guī)模生產(chǎn)9-脫氮鳥(niǎo)嘌呤衍生物成為可能。
現(xiàn)有技術(shù)背景9-脫氮鳥(niǎo)嘌呤衍生物是已知的，它們包括具有以下通式的化合物

其中的X可以是取代或未取代的芳環(huán)、5至6元雜環(huán)、脂環(huán)或烷基；Y可以是H、烷基、CH2CN、CH2CONH2、CH2CO2H或CH2CO2烷基；Q可以是H、烷基、CF3或苯基。例如，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利4,923,872、4,985,433、4,985,434、5,008,265、5,008,270和5,189,039和WO/90/10631，以上均被本文引為參考。還可參見(jiàn)Montgomery等，J.Med.Chem.1993,36,55-69。
如Montgomery，Med.Res.Rev.，1933,13,209-228所述，9-脫氮鳥(niǎo)嘌呤衍生物被用作嘌呤核苷磷酸化酶的抑制劑(PNP，EC2.4.2.1)，有些已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中顯示有效。例如，參見(jiàn)Montgomery等，Drugs Future1993,18,887-890。各種9-脫氮鳥(niǎo)嘌呤衍生物還表現(xiàn)出對(duì)T細(xì)胞的選擇性抑制作用，抑制細(xì)胞免疫。它們可以用來(lái)治療自身免疫性疾病、移植排斥、牛皮癬或哺乳動(dòng)物痛風(fēng)。而且，其中某些還加強(qiáng)抗病毒或抗腫瘤嘌呤核苷的抗病毒和抗腫瘤效果。
以前已有兩種方法研究合成結(jié)構(gòu)式I化合物(

圖1和圖2)。圖1的方法(Y＝H)可參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利4,923,872(見(jiàn)圖1)。但是，它不適于制備多種由結(jié)構(gòu)式I代表的化合物。
圖2的合成法是Montgomery等(J.Med.Chem.，1993,36,55-59)在Lim等，J.Org.Chem.，1979,44,3826-3829；Lim等，Tetrahedron Lett.，1981,22,25-28；和Lim等，J.Org.Chem.，1983,48,780-788的基礎(chǔ)上形成的。
圖2的方法有許多缺點(diǎn)步驟數(shù)過(guò)多(10)造成總產(chǎn)率低；起始物和反應(yīng)試劑很昂貴使得該方法在經(jīng)濟(jì)上不可行；有些試劑如果大量使用會(huì)帶來(lái)困難和危險(xiǎn)(引火、催淚)；在有些步驟中必需去除水分，這在大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)有時(shí)難以做到；有些分離和操作(層析、加壓反應(yīng))難以大規(guī)模進(jìn)行；有些步驟中需要使用大量鹵化溶劑，造成花費(fèi)高且不利于環(huán)境的廢料排放問(wèn)題。
臨床研究需要大量的結(jié)構(gòu)式I化合物。但是，以上圖1和圖2中的方法都不適于大規(guī)模合成。所以，需要有一種提供足量結(jié)構(gòu)式I化合物的經(jīng)濟(jì)可行的新合成方法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種制備9-脫氮鳥(niǎo)嘌呤衍生物的方法，它比現(xiàn)有技術(shù)有顯著的進(jìn)步。本發(fā)明方法易于大規(guī)模操作，而且，所要求化合物的總產(chǎn)量很高。
而且，本發(fā)明方法不需要鹵化溶劑，不需要極端溫度或壓力。尤其是，本發(fā)明方法涉及生產(chǎn)以下結(jié)構(gòu)式的9-取代-9-脫氮鳥(niǎo)嘌呤衍生物

其中的X選自取代和未取代芳基、5和6元雜環(huán)、脂環(huán)和由以下結(jié)構(gòu)式代表的基團(tuán)

其中R5是一個(gè)可任意取代的環(huán)基團(tuán)，可含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，其中，R6和R7各自是H或C1-4烷基，a是0-6，b是0-6，c是0-1，W是CN、CSNH2、PO(OH)2、COOH、SO2NH2、NH2、OH、CONHNH2、四唑、三唑或COR8，而R8是C1-4烷基、CF3、NH2或OC1-4烷基，V則是O或NH；Q選自氫、C1-3烷基、CF3和苯基；Y選自氫、C1-4烷基，C1-4烷基CN、C1-4烷基CONH2、C1-4烷基CO2H和C1-4烷基CO2C1-4烷基。
本發(fā)明方法包括以下結(jié)構(gòu)式II的醛或酮

其中的X和Q與結(jié)構(gòu)式I中的相同，與氨基丙二酸(aminomalonate)二C1-4烷酯反應(yīng)得到以下結(jié)構(gòu)式III表示的烯胺

其中R1是C1-4烷基，X和Q與結(jié)構(gòu)式I中的定義相同。
以上所得的烯胺III與堿反應(yīng)得到以下結(jié)構(gòu)式IV的環(huán)吡咯

其中的X和Q與上述定義相同，R2是C1-4烷基。
以上步驟所得的環(huán)吡咯IV與脲化合物或氨基甲亞胺酸(carbamimidoic acid)衍生物反應(yīng)得到被保護(hù)胍基化合物。脲化合物用下式V表示R3OC(O)NC(Z)NHC(O)OR3其中的R3是C1-4烷基，Z是1至4個(gè)碳原子的烷硫基、＝S、S-H、Cl或C1-4烷氧基。
當(dāng)與脲反應(yīng)時(shí)，被保護(hù)胍基化合物表示為結(jié)構(gòu)式VI

其中的X、Q和R2和R3與上述定義相同。
被保護(hù)胍基化合物經(jīng)與三氟乙酸反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為所需的結(jié)構(gòu)式I最終產(chǎn)物?；蛘撸槐Ｗo(hù)胍基化合物與C1-4烷氧基、堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物反應(yīng)，然后用酸中和。
氨基甲亞胺酸衍生物由結(jié)構(gòu)式Va表示

其中R10各自為苯基或一取代或多取代的苯基，并且取代基更一般為鹵素如氯、三氟甲基、硝基、C1-6烷基或C1-3烷氧基中的一個(gè)；R11是C1-4烷氧基。
如果使用氨基甲亞胺酸衍生物，被保護(hù)胍基化合物表示為結(jié)構(gòu)式VIa

附圖概述圖1和圖2是制備特定9-脫氮鳥(niǎo)嘌呤衍生物的現(xiàn)有技術(shù)的方法。
圖3說(shuō)明本發(fā)明生產(chǎn)9-脫氮鳥(niǎo)嘌呤衍生物的方法。
圖4說(shuō)明本發(fā)明生產(chǎn)9-脫氮鳥(niǎo)嘌呤衍生物的另一種方法。
實(shí)施本發(fā)明的多種方式及最佳方式本發(fā)明涉及生產(chǎn)以下結(jié)構(gòu)式I的9-脫氮鳥(niǎo)嘌呤衍生物，尤其是9-取代-9-脫氮鳥(niǎo)嘌呤衍生物的方法

其中的X選自取代和未取代芳基、5和6元雜環(huán)、脂環(huán)和由以下結(jié)構(gòu)式代表的基團(tuán)

其中R5是一個(gè)可任意取代的環(huán)基團(tuán)，其中可含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，R6和R7各自是H或C1-4烷基，a是0-6，b是0-6，c是0-1，W是CN、CSNH2、PO(OH)2、COOH、SO2NH2、NH2、OH、CONHNH2、四唑、三唑或COR8，而R8是C1-4烷基、CF3、NH2或OC1-4烷基，V則是O或NH；取代的環(huán)可以包括一個(gè)或二個(gè)取代基，該取代基可以是鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、芐氧基、羥基和三氟甲基。較好的芳基是芐基和1-或2-萘基。
雜環(huán)含有一個(gè)N、S或O原子作為環(huán)內(nèi)雜原子。典型的5元雜環(huán)包括2-或3-呋喃基2-或3-噻吩基、2-或3-四氫呋喃基、2-或3-四氫噻吩基和2-或3-吡咯烷基。
典型的6元雜環(huán)包括2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-四氫吡喃基和2-、3-或4-吡啶基。
脂環(huán)的例子包括環(huán)烷和環(huán)烯。環(huán)烷和環(huán)烯在結(jié)構(gòu)中宜包含至多9個(gè)碳原子。較好的基團(tuán)是單環(huán)環(huán)烷，例如環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，多環(huán)環(huán)烷，例如1-和2-金剛烷基、1-降冰片烷基、2-外向-降冰片烷基、2-內(nèi)向-降冰片烷基、1-和2-二環(huán)[2.2.2]辛基、1-，2-，3-，6-和8-二環(huán)[3.2.1]辛基、和1-，2-和3-二環(huán)[3.3.1]壬基和諸如環(huán)己烯、1-和2-降冰片烯基的環(huán)烯烴。
前文結(jié)構(gòu)式IA中任意取代的環(huán)基團(tuán)(以下稱(chēng)為環(huán))包括宜含5至9個(gè)原子的芳香族、雜芳香族、脂環(huán)和雜脂環(huán)基團(tuán)。較好的可選性取代基包括鹵素、羥基、烷氧基、烷基和三氟甲基。取代基的實(shí)例有氯、氟、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲基、乙基、丙基和丁基。適宜的雜原子包括氧、氮和硫，它們可以組合存在于同一基團(tuán)中。適宜的芳香族和雜芳香族基團(tuán)包括苯基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-、3-或4-吡啶基，2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噻唑基、2-吡嗪基、3-或4-噠嗪基和3-、4-或5-吡唑基。適宜的脂環(huán)和雜脂環(huán)基團(tuán)是1-和2-金剛烷基、環(huán)己基、環(huán)庚基、2-或3-四氫呋喃基、2-或3-四氫噻吩基、2-或3-四氫吡喃基、2-，3-或4-哌啶基、3-或4-吡唑烷基、2-，4-或5-噻唑烷基、2-或3-哌嗪基、2-或3-嗎啉基、或3-或4-六氫噠嗪基。
根據(jù)本發(fā)明制備的較好的化合物例如2-氨基-7-(3-氯苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(4-芐氧基苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-芐氧基苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(4-氯苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-氟苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-甲基苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-甲氧基苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-三氟苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3,4-二氯苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-呋喃基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-噻吩基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-噻吩基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-氯苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-芐氧基苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(4-碘苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-金剛烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-金剛烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(環(huán)戊基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(環(huán)己基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(環(huán)庚基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-降冰片烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-外向-降冰片烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-內(nèi)向-降冰片烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-降冰片烯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-降冰片烯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-二環(huán)[2.2.2]-辛基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-二環(huán)[3.2.1]-辛基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-二環(huán)[3.3.1]-壬基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-正金剛烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-吡啶基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-吡啶基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(4-吡啶基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-環(huán)己烯基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-環(huán)己烯基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-環(huán)己烯基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(環(huán)己烯基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-哌啶基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-哌啶基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(4-哌啶基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-四氫呋喃基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-四氫呋喃基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-四氫噻吩基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-四氫噻吩基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-吡咯烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-吡咯烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-四氫吡喃基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-四氫吡喃基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(4-四氫吡喃基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；結(jié)構(gòu)式I中的Q可以是氫、C1-C3烷基或苯基，其中以氫為佳。
結(jié)構(gòu)式I中的Y可以是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基CN、C1-C4烷基CONH2、C1-C4烷基CO2H，和C1-C4烷基CO2C1-4烷基，其中以H為佳。
本發(fā)明方法包括以下結(jié)構(gòu)式II的醛或酮(其中的X和Q與結(jié)構(gòu)式I中定義的相同)與氨基丙二酸二C1-4烷酯反應(yīng)得到烯胺。

適宜的氨基丙二酸二烷酯例子有氨基丙二酸二甲酯、氨基丙二酸二乙酯、氨基丙二酸二丙酯和氨基丙二酸二丁酯。此外，丙二酸酯可以是丙二酸混合酯，例如丙二酸酯。其中以氨基丙二酸二乙酯為佳。
反應(yīng)一般在約20℃至60℃下進(jìn)行，以在常溫和常壓下進(jìn)行為佳。反應(yīng)一般在純水，或水與C1-C4低級(jí)醇等有機(jī)稀釋劑的含水介質(zhì)中進(jìn)行。這一步反應(yīng)的pH一般約為5至8，以約6為佳，這可以通過(guò)添加有機(jī)或無(wú)機(jī)酸來(lái)調(diào)節(jié)，例如乙酸或HCl。
所得的烯胺可由以下結(jié)構(gòu)式III表示

其中的R1是C1-C4烷基，其中的X和Q與結(jié)構(gòu)式I中的定義相同，R1以乙基為佳。
出人意料的是，結(jié)構(gòu)式III的烯胺可以被環(huán)化，而無(wú)需保護(hù)仲氮基團(tuán)。
結(jié)構(gòu)式II的醛和酮可用多種不同方法來(lái)制備。特別是，結(jié)構(gòu)式XCHO表示的醛有市售的，和/或可以利用已知的現(xiàn)有技術(shù)方法制備得到。醛XCHO通過(guò)已知的縮合反應(yīng)轉(zhuǎn)化成縮醛或縮酮，例如象Manchand等，J.Org.Chem.，1992,57,3531-3535所述的那樣，在堿性條件下與3,3-二甲氧基丙腈反應(yīng)。
如有必要，醛和/或縮醛起始物可以通過(guò)簡(jiǎn)單的蒸餾來(lái)純化。縮醛和縮酮可由以下結(jié)構(gòu)式表示

然后，縮醛或縮酮可經(jīng)處理得到結(jié)構(gòu)式II的醛。處理方法之一是將縮醛與硫酸、鹽酸、磷酸、三氟乙酸或甲磺酸之類(lèi)的強(qiáng)酸混合。適宜的酸是6N的鹽酸。酸應(yīng)過(guò)量使用。
以上反應(yīng)產(chǎn)生以下結(jié)構(gòu)式的共軛醛或酮

沉淀出的共軛醛或酮經(jīng)分離呈晶狀固體或呈油狀。然后，用例如氫在以碳為載體的鈀或鉑催化劑上將共軛醛或酮還原成結(jié)構(gòu)式II的酮或醛。
在另一種方法中，可以用負(fù)載在碳上的鉑或鈀之類(lèi)的氫化催化劑或使用硼氫化鈉來(lái)還原縮醛或縮酮，生成以下結(jié)構(gòu)式的縮醛或縮酮

然后用鹽酸、磷酸、三氟乙酸、硫酸或甲磺酸之類(lèi)的強(qiáng)酸將以上化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式II的醛或酮。適宜的是6N的鹽酸。
而且，還可以利用美國(guó)專(zhuān)利5,189,039(本文引為參考)所述的方法來(lái)制備結(jié)構(gòu)式II的醛或酮。
然后，本發(fā)明方法包括使結(jié)構(gòu)式III的烯胺與堿反應(yīng)生成環(huán)吡咯。合適的堿包括強(qiáng)無(wú)水堿，例如堿金屬和堿土金屬的氫氧化物、氫化鈉和氨基鈉，還有有機(jī)堿，例如吡啶、三乙胺、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)。
環(huán)化步驟是在C1-4低級(jí)醇(以甲醇為佳)存在下進(jìn)行的。堿量一般為每摩爾烯胺約1至3摩爾。
本方法中該步的溫度一般在約20℃至60℃，以常溫為佳。該步驟通常在約1至6小時(shí)完成，更一般地約2至4小時(shí)內(nèi)。
利用常規(guī)方法可以容易地較大規(guī)模地分離環(huán)吡咯，而且具有優(yōu)良的產(chǎn)率。
環(huán)吡咯再與脲化合物反應(yīng)生成被保護(hù)的胍基化合物，所用方法例如Kim等所述的制備胍類(lèi)的改進(jìn)方法，Tetrhedron Letters，Vol.34，No.48，pp.7677-7680,1993。或者，環(huán)吡咯可以與氨基甲亞胺酸(carbamimidoic acid)衍生物反應(yīng)生成被保護(hù)的胍基化合物。
脲化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示R3OC(O)NC(Z)NHC(O)OR3其中的R3是C1-4烷基，Z是C1-4烷硫基、＝S、S-H、Cl或C1-4烷氧基。
氨基甲亞胺酸衍生物可由以下結(jié)構(gòu)式表示

其中的R10是苯基，或單取代或多取代的苯基，取代基一般多為氯之類(lèi)的鹵素、三氟甲基、硝基、C1-6烷基或C1-3烷氧基中的一個(gè)；R11是C1-4烷氧基。
如果使用的是脲化合物，被保護(hù)的胍基化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示

其中的X、Q和R2和R3與前文所述相同。
如果使用的是亞氨基甲酸衍生物，被保護(hù)的胍基化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示

其中的X、Q和R10與前文所述相同。
這一縮合反應(yīng)可在金屬鹽存在下進(jìn)行，或者，如果Z是烷硫基，可在弱酸存在下進(jìn)行。合適的鹽包括氯化汞、碘化汞、硫酸銅、氯化鋅、氯化錫、硝酸銀、氯化鋁、氧化鉛、硝酸鉛、氯化鐵、氟化鋅、氟化鎳和氯化鎳。合適的弱酸包括乙酸、草酸和琥珀酸。
此外，該反應(yīng)可在堿和有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，例如用于環(huán)化步驟的堿和乙腈。
溫度一般約為20℃至100℃，以約常溫為宜。
被保護(hù)的S-烷基異硫脲衍生物是已知的，可以利用Kruse等，J.Med.Chem.，1989,32,409-417中所述的方法來(lái)制備。此外，如有必要，S-烷基異硫脲可利用磺酰氯轉(zhuǎn)化成更活潑的氯衍生物，正如Saulnier等，Biorg.and Med.Chem.Lett.，1994,4,1985-1990所述。
Z為C1-4烷氧基的被保護(hù)脲衍生物是已知的，可以用印度專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)1687842中所述的方法來(lái)制備。氨基甲亞胺酸衍生物是已知的，可利用Tomcufcik等的美國(guó)專(zhuān)利4,977,189所述的方法來(lái)制備。
在溶劑存在下或沒(méi)有溶劑存在下，被保護(hù)胍基化合物可以與三氟乙酸反應(yīng)直接轉(zhuǎn)化成所需的9-脫氮鳥(niǎo)嘌呤衍生物。溶劑中三氟乙酸量一般過(guò)量約1至10摩爾，更一般過(guò)量約3至5摩爾。反應(yīng)一般在約20℃至60℃進(jìn)行，以常溫為佳。該反應(yīng)一般需要約1至6小時(shí)，較通常約2至4小時(shí)。
或者，被保護(hù)胍基化合物可以與醇鹽或氫氧化物反應(yīng)，再用酸中和而轉(zhuǎn)化成所需的結(jié)構(gòu)式I最終產(chǎn)物。醇鹽一般為C1-4醇鹽，氫氧化物為堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，其中優(yōu)選的是氫氧化鈉。
醇鹽或氫氧化物的量一般過(guò)量約2至10摩爾，較一般過(guò)量約3至5摩爾。
酸一般包括例如乙酸、草酸和琥珀酸之類(lèi)的弱酸，和鹽酸、硫酸之類(lèi)的強(qiáng)酸。
醇鹽或氫氧化物處理一般在甲醇之類(lèi)的醇中回流進(jìn)行。得到的是分析純的產(chǎn)物。
以下非限定性實(shí)施例將進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，其中的量都是按重量計(jì)算的，溫度都是常溫，壓力都是常壓，除非另作說(shuō)明。
為了便于理解實(shí)施例，給出以下表格，標(biāo)明實(shí)施例編號(hào)和化合物結(jié)構(gòu)。
表1.中間體及通式化合物

實(shí)施例1制備

2-(二甲氧基甲基)-3-苯基丙烯腈混合苯甲醛(79.5g，0.75mol)和3,3-二甲氧基丙腈(115.1g，1.0mol)，用15分鐘將混合物加入甲醇鈉(54.0g，1.0mol)的甲醇(400ml)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜。真空蒸發(fā)去除大部分甲醇，殘留物在乙酸乙酯(500ml)和水(450ml)之中分配。分離出有機(jī)相，用鹽水(400ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)去除溶劑。蒸餾殘留的油狀物，得到103g(68％)無(wú)色油狀產(chǎn)物，沸點(diǎn)(bp)125-130℃(2mmHg)。分析數(shù)據(jù)C12H13NO2的計(jì)算數(shù)據(jù)C70.92；H6.45；N6.89。
C12H13NO2的測(cè)得數(shù)據(jù)C70.68；H6.50；N6.88。
實(shí)施例2制備

2-(二甲氧基甲基)-3-(3-噻吩基)丙烯腈混合噻吩-3-甲醛(50.0g，0.45mol)和3，3-二甲氧基丙腈(80.5g，0.7mol)，用15分鐘將混合物加入甲醇鈉(37.8g，0.7mol)的甲醇(250ml)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜。真空蒸發(fā)去除大部分甲醇，殘留物在乙酸乙酯(500ml)和水(450ml)之中分配。分離出有機(jī)相，用鹽水(400ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)去除溶劑。蒸餾殘留的油狀物，得到65g(69％)無(wú)色油狀產(chǎn)物，bp.130-134℃(2mmHg)。分析數(shù)據(jù)C10H11NO2的計(jì)算數(shù)據(jù)C57.40；H5.30；N6.70。
C10H11NO2的測(cè)得數(shù)據(jù)C57.53；H5.40；N6.71。
實(shí)施例3制備

2-(二甲氧基甲基)-3-環(huán)己基丙烯腈攪拌3,3-二甲氧基丙腈(11.5g，1.0mol)和甲醇鈉(54.0g，1.0mol)在甲醇中所成的混合物，用15分鐘在其中加入環(huán)己烷甲醛(50.0g，0.45mol)。然后，混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。
真空蒸發(fā)去除大部分甲醇，將殘留物在乙酸乙酯(600ml)和鹽水(600ml)之中分配。分離出有機(jī)相，用鹽水(600ml)洗滌，干燥(MgSO4)，并真空蒸發(fā)去除乙酸乙酯。真空蒸餾殘留的油狀物，得到淺黃色油狀產(chǎn)物23.2g(25％)。bp.125-130℃(2mmHg)。分析數(shù)據(jù)C12H19NO2的計(jì)算數(shù)據(jù)C68.87；H9.15；N6.69。
C12H19NO2的測(cè)得數(shù)據(jù)C68.43；H9.14；N6.92。
實(shí)施例4制備

四分之一水合2-(二甲氧基甲基)-3-(3-吡啶基)丙烯腈混合吡啶-3-甲醛(80.25g，0.75mol)和3，3-二甲氧基丙腈(115.1g，1.0mol)，用15分鐘將混合物加入甲醇鈉(54.0g，1.0mol)的甲醇(400ml)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜。真空蒸發(fā)去除大部分除甲醇，殘留物在乙酸乙酯(500ml)和水(450ml)之中分配。分離出有機(jī)相，用鹽水(400ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)去除溶劑。真空蒸餾殘留的油狀物，得到80.3g(52％)無(wú)色油狀產(chǎn)物，bp.130-140℃(2mmHg)。分析數(shù)據(jù)C11H12N2O2·0.25H2O的計(jì)算數(shù)據(jù)C63.30；H6.04；N13.42。
C11H12N2O2·0.25H2O的測(cè)得數(shù)據(jù)C63.37；H6.03；N13.45。
實(shí)施例5制備

3-氰基-4-苯基-3-丁烯-2酮二甲基縮酮在分液漏斗中混合2,2-二甲氧基乙酰乙腈(15.0g，0.116mol)(其制備方法參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利4,152,337,1979)和苯甲醛(8.8ml，0.0872mol)，滴加到攪拌中的甲醇鈉(6.26g，0.116mol)甲醇(60ml)溶液中。滴加完畢后，混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將混合物濃縮成黃色殘留物，再將殘留物在乙酸乙酯(125ml)和水(100ml)之中分配。分離出有機(jī)相，用鹽水(100ml)洗滌，用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)去除乙酸乙酯，殘留物經(jīng)真空蒸餾去除未反應(yīng)的苯甲醛。所得的11.3g(0.052mol，60％)粗產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。將一份物料經(jīng)冷己烷研磨成無(wú)色針狀產(chǎn)物，mp.45-46℃。分析數(shù)據(jù)C13H15NO2的計(jì)算數(shù)據(jù)C71.86；H6.95；N6.44．C13H15NO2的測(cè)得數(shù)據(jù)C71.90；H6.91；N6.45.
實(shí)施例6制備

2-氰基-3-苯基丙烯醛攪拌甲醇鈉(32.4g，0.6mol)在甲醇(300ml)中所成的混合物，用15分鐘在其中加入苯甲醛(30.3g，0.3mol)和3,3-二甲氧基丙腈(69.0g，0.06mol)的混合物。在加入過(guò)程中，混合物升溫，在室溫下將混合物攪拌3天(為方便起見(jiàn))。真空蒸發(fā)去除了大部分溶劑，殘留物在水(450ml)和醚(500ml)之中分配。分離出醚層，用水(400ml)洗滌，用MgSO4干燥，并進(jìn)行真空蒸發(fā)。真空蒸餾殘留物，收集沸點(diǎn)為132至138℃(2mmHg)的餾份。得到51g(84％)無(wú)色油狀縮醛。
將上述產(chǎn)物(5.0g，0.025mole)和6N的鹽酸(75ml)室溫下攪拌30分鐘。過(guò)濾收集無(wú)色固體，用水洗滌，經(jīng)空氣干燥得3.9g(100％)產(chǎn)物。取一份產(chǎn)物在乙醚-己烷中重結(jié)晶得無(wú)色針狀晶體，熔點(diǎn)(mp)96-97℃。分析數(shù)據(jù)C10H7NO的計(jì)算數(shù)據(jù)C76.42；H4.49；N8.91。
C10H7NO的測(cè)得數(shù)據(jù)C76.17；H4.58；N8.83。
實(shí)施例7制備

2-氰基-3-(3-噻吩基)丙烯醛將實(shí)施例2制得的縮醛(2.09，0.01mol)加入6N的HCl(50ml)中，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集固體，用水洗滌，經(jīng)空氣干燥得1.6g(100％)無(wú)色固體醛。經(jīng)乙醚重結(jié)晶，得到無(wú)色針狀分析用樣品，mp.123-124℃。分析數(shù)據(jù)C8H5NOS的計(jì)算數(shù)據(jù)C58.88；H3.09；N8.59。
C8H5NOS的測(cè)得數(shù)據(jù)C58.92；H3.09；N8.58。
實(shí)施例8制備

2-氰基-3-環(huán)己基丙烯醛將實(shí)施例3制得的2-(二甲氧基甲基)-3-環(huán)己基丙烯腈(4.18,0.02mol)與6N的HCl(50ml)室溫下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯(200ml)萃取產(chǎn)物，用MgSO4干燥萃取物，真空蒸發(fā)去除乙酸乙酯，得到可直接使用的棕色油狀物2.5g(76％)。樣品在kugelrohr儀中蒸餾得到淺黃色油狀物，從中獲得分析用橙色針狀2,4-二硝基苯基腙衍生物，mp.228-230℃。分析數(shù)據(jù)C16H17N5O4的計(jì)算數(shù)據(jù)C55.97；H4.99；N20.40。
C16H17N5O4的測(cè)得數(shù)據(jù)C55.76；H4.98；N20.30。
實(shí)施例9制備

2-氰基-4-苯基-3-丁烯-2-酮將一份按照實(shí)施例5的方法制備的3-氰基-4-苯基-3-丁烯-2-酮二甲基縮酮(5.0g，23mmol)懸浮在6N的HCl(100ml)中，在室溫下攪拌72小時(shí)(我們發(fā)現(xiàn)，在2小時(shí)后過(guò)濾出固體，用新鮮的6N的HCl可方便地在1天內(nèi)完成水解)。薄層層析(SiO2，己烷-乙酸乙酯7∶3)顯示，縮酮幾乎完全轉(zhuǎn)化成了較低Rf酮，它們沉淀在反應(yīng)燒瓶底部，呈黃色固體。用層析柱(SiO2，己烷-乙酸乙酯9∶1)純化固體，所需的餾份經(jīng)蒸發(fā)得到1.5g(38％)無(wú)色針狀3-氰基-4-苯基-3-丁烯-2-酮，mp.83-84℃(文獻(xiàn)記載80-81℃)(另一種制備方法可參見(jiàn)J.Org.Chem.，53(10)，2238-45，1988。還有其它制備方法，可參見(jiàn)Tetrahedron，49(23)，5091-8，1993；TetrahedronLett.，28(9)，913-16，1987；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1,12,2581-4,1985；Heterocycles，23(12)，2983-8，1984；Heterocycles，22(9)，1989-93，1984；J.Heterocycle.Chem.，19(5)，1073-6，1982)。分析數(shù)據(jù)C11H9NO的計(jì)算數(shù)據(jù)C77.17；H5.29；N8.18。
C11H9NO的測(cè)得數(shù)據(jù)C77.15；H5.35；N8.18。
實(shí)施例10制備

2-氰基-3-苯基丙醛二甲基縮醛將實(shí)施例1制得的縮醛(40.6g，0.2mol)溶解在甲醇(300ml)中，加入10％的鈀碳(1g)。在約50psig的氫氣壓力下，混合物在500ml的Parr反應(yīng)器中振蕩過(guò)夜。過(guò)濾去除催化劑，真空蒸發(fā)去除溶劑。殘留的油狀物經(jīng)蒸餾得到30.2g(74％)無(wú)色油狀產(chǎn)物，bp.133-135℃(2mmHg)。分析數(shù)據(jù)C12H15NO2的計(jì)算數(shù)據(jù)C70.22；H7.37；N6.82。
C12H15NO2的測(cè)得數(shù)據(jù)C70.30；H7.32；N6.89。
實(shí)施例11制備

2-氰基-3-環(huán)己基丙醛二甲基縮醛在Parr瓶中，在50psig的氫氣壓力下，將實(shí)施例3制得的3-環(huán)己基-2-二甲氧基甲基丙烯腈(8.3g，0.04mol)，甲醇(100ml)和10％鈀碳(0.3g)振蕩30分鐘。過(guò)濾去除催化劑，真空蒸發(fā)去除甲醇。得到淺黃色油狀產(chǎn)物8.3g(100％)。分析數(shù)據(jù)C12H21NO2的計(jì)算數(shù)據(jù)C68.21；H10.02；N6.63。
C12H21NO2的測(cè)得數(shù)據(jù)C68.38；H9.75；N6.71。
實(shí)施例12制備

2-氰基-3-(3-吡啶基)丙醛二甲基縮醛將根據(jù)實(shí)施例4的方法制得的2-二甲氧基甲基-3-(3-吡啶基)丙烯腈(20.46,0.1mol)，無(wú)水乙醇(200ml)和硼氫化鈉(1.6g，0.042mol)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。大部分乙醇被真空蒸發(fā)去除，殘留物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之中分配。分離出有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留油狀物經(jīng)真空蒸餾得淺黃色油狀物(19.1g，93％)，bp.130-140℃(0.2mmHg)。分析數(shù)據(jù)C11H14N2O2的計(jì)算數(shù)據(jù)C64.06；H6.84；N13.58。
C11H14N2O2的測(cè)得數(shù)據(jù)C63.90；H6.81；N13.66。
實(shí)施例13制備

3-氨基-4-苯基甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯將根據(jù)實(shí)施例6制備的2-氰基-3-苯基丙烯醛(3.14g，0.02mol)，甲醇和10％的鈀碳(0.2g)在500ml的Parr氫化瓶中，在約50psig氫氣壓力下一起振蕩，直至氫氣不再被吸收(約35分鐘)。過(guò)濾去除催化劑，加入鹽酸氨基丙二酸二乙酯(6.35g，0.03mol)，乙酸鈉(2.46g，0.03mol)和水(20ml)形成的混合物。混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。
大部分溶劑被真空蒸發(fā)去除，將殘留物在乙酸乙酯(250ml)和水(200ml)之中分配。分離出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)。將殘留的黃色油狀物溶解在含有甲醇鈉(0.54g，0.01mol)的甲醇(100ml)中，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。大部分甲醇經(jīng)真空蒸發(fā)去除，殘留物在水中研磨得到亮黃色固體(1.3g，57％)。用環(huán)己烷結(jié)晶出亮黃色針狀分析用樣品，mp.98-100℃(文獻(xiàn)記載(Montgomery，J.A.；Niwas，S.；Rose，J.D.；Secrist，J.A.，III Babu，Y.S.；Bugg，C.E.；Erion，M.D.；Guida，W.C.；Ealick，S.E.，J.Med.Chem.，1993,58-55)96-98℃)。分析數(shù)據(jù)C13H14N2O2的計(jì)算數(shù)據(jù)C67.81；H6.13；N12.16。
C13H14N2O2的測(cè)得數(shù)據(jù)C67.82；H6.16；N12.16。
實(shí)施例14制備

3-氨基-4-(3-噻吩基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯由實(shí)施例7制得的醛(1.63g，0.01mol)，甲醇(100ml)和10％鈀碳(0.3g)在500ml的Parr反應(yīng)器中，在約50psig氫氣壓力下一起振蕩一小時(shí)。過(guò)濾去除催化劑，加入鹽酸氨基丙二酸二乙酯(2.3g，0.011mol)、乙酸鈉(1.0g，0.012mol)和水(20ml)，該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。大部分甲醇經(jīng)真空蒸發(fā)去除，混合物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之中分配。分離出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將留下的黃色油狀物溶解在含有甲醇鈉(0.54g，0.01mol)的甲醇(50ml)中，此混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。大部分甲醇經(jīng)真空蒸發(fā)去除，用水(200ml)處理殘留物。經(jīng)靜置，油狀物固化，產(chǎn)物經(jīng)甲苯-環(huán)己烷(1∶3)重結(jié)晶得到0.8g(34％)無(wú)色針狀吡咯，mp.108-110℃(據(jù)Montgomery，J.A.；Niwas，S；Rose，J.D.；Secrist，J.A.III，Babu，Y.S.；Bugg，C.E.；Erion，M.D.；Guida，W.C.；Ealick，S.E.，J.Med.Chem.，1993,58-55文獻(xiàn)記載為108-109℃)。分析數(shù)據(jù)C11H12N2O2的計(jì)算數(shù)據(jù)C55.91；H5.12；N11.85。
C11H12N2O2的測(cè)得數(shù)據(jù)C55.84；H5.20；N11.75。
實(shí)施例15制備

3-氨基-4-(環(huán)己基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯在60psig氫氣壓力下，振蕩混合實(shí)施例8制得的2-氰基-3(環(huán)己基)丙烯醛(24.5g，0.15mol)、甲醇(300ml)和10％的鈀碳(0.7g)，直至不再吸收(約1小時(shí))。過(guò)濾去除催化劑，加入鹽酸氨基丙二酸二乙酯(42.2g，0.2mol)、乙酸鈉(16.4g，0.2mol)和水(100ml)，此混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。
大部分甲醇經(jīng)真空蒸發(fā)去除，殘留物在水(500ml)和乙酸乙酯(400ml)之中分配。分離出有機(jī)層，用水(400ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)去除乙酸乙酯后得到34.0g淺黃色油狀物。將該油狀物溶解在含有甲醇鈉(10.8g，0.2mol)的甲醇(500ml)中，此混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。
大部分甲醇經(jīng)真空蒸發(fā)去除，用含乙酸(2ml)的水(500ml)處理殘留物。用乙酸乙酯(400ml)萃取油狀物，用硫酸鎂干燥萃取物，真空蒸發(fā)去除乙酸乙酯后得到20.1g(56％)黃色油狀產(chǎn)物，在用石油醚研磨后固化成白色固體，mp.79-80℃(Secrist，J.A.，III；Niwas，S.；Rose，J.D.；Babu，Y.S.；Bugg，C.E.；Erion，M.D.；Guida，W.C.；Ealick，S.E.；Montgomery，J.A.；J.Med.Chem.，1993,36,1847文獻(xiàn)記載為73-74℃)。
實(shí)施例16制備

3-氨基-2-甲氧基羰基-4-[(3-吡啶基)甲基]-1H-吡咯機(jī)械攪拌氫化鈉(21g，0.875mol；礦物油中的60％分散體)的THF(1L)懸浮液，在10分鐘內(nèi)，向其中緩慢加入3-(3-吡啶基)丙腈(77.5g，0.59mol)。加入甲酸乙酯(15ml)引發(fā)反應(yīng)，10分鐘后可看到氣體劇烈逸出。用冰水冷卻混合物，為了控制氣體逸出，用6小時(shí)再滴加100ml甲酸乙酯。此混合物然后在室溫下攪拌過(guò)夜。
第二天，在8小時(shí)內(nèi)滴加甲酸乙酯(175ml)，同時(shí)，以3小時(shí)為間隔，再將氫化鈉(35.35g，0.884mol)分3等份加入?；旌衔镌僭谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜。
第三天，經(jīng)TLC(CHCl3/CH3OH，93/7；陽(yáng)性玫苯胺測(cè)試的Rf為0.25)證實(shí)反應(yīng)已完全。過(guò)濾出所需的甲酰基鈉鹽化合物，用600ml己烷洗滌以去除任何殘留的隨氫化鈉引入的油，在氮?dú)庀虏糠指稍?注意任何殘留的氫化鈉都會(huì)引起產(chǎn)物在空氣中自燃，尤其是當(dāng)產(chǎn)物被完全干燥后)。遷于純白色的鹽在用于下一步驟時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化，計(jì)算的定量產(chǎn)量為106.8g。
機(jī)械攪拌甲醇(800ml)和水(300ml)的混合物，小心地加入以上制得的粗制酸2-氰基-3-(3-吡啶基)丙醛烯醇化鈉(106.81g，0.586mol)，同時(shí)以冰水冷卻。5分鐘后即全部反應(yīng)試劑都溶解后加入鹽酸氨基丙二酸二乙酯(137.2g，0.648mol)。小心加入6N鹽酸，調(diào)節(jié)pH至約6.5，混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。用CHCl3/CH3OH，(93/7)的TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，Rf為0.35的產(chǎn)物是順式-反式異構(gòu)體混合物。真空蒸發(fā)去除甲醇，用乙酸乙酯(1×600ml和1×300ml)萃取產(chǎn)物，合并后的萃取液用含飽和鹽溶液(100ml)的水(600ml)洗滌。用硫酸鈉干燥后的萃取物在30℃以下減壓蒸發(fā)，真空干燥后得到177.3g(95.3％)粗制的粘稠黃色油狀{2-氰基-2-[(3-吡啶基)甲基]-乙烯基}氨基丙二酸二乙酯。
將以上制得的粗制烯胺(176.5g，0.556mol)溶解在甲醇(1L)中，邊冰浴冷卻邊攪拌，同時(shí)加入25重量％的甲醇鈉甲醇溶液(146.4ml，0.64mol)?；旌衔镒兂缮钭厣谑覝叵略贁嚢?天。真空蒸發(fā)去除甲醇，加入水(500ml)。過(guò)濾出產(chǎn)物，用水(2×200ml)洗滌，空氣干燥后得90g(自起始物丙腈開(kāi)始3步驟后的總產(chǎn)率66％)近于純白色固體，mp.136-138℃(John A.Montgomery，Shri Niwas，Jerry D.Rose，John A.Secrist，Y.S.Babu，Charles E.Bugg，Mark D.Eion，Wayne C.Guida，和Steven E.Ealick，J.Med.Chem.，36,55-69,1993文獻(xiàn)記載的mp為135至136℃)。分析數(shù)據(jù)C121H13N3O2的計(jì)算數(shù)據(jù)C62.23；H5.67；N18.18。
C121H13N3O2的測(cè)得數(shù)據(jù)C62.30；H5.70；N18.11。
實(shí)施例17制備

3-氨基-4-[(2-吡啶基)甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯機(jī)械攪拌氫化鈉(3.48g，144.94mmol；礦物油中的60％分散體)的THF(165ml)懸浮液，在10分鐘內(nèi)，向其中緩慢加入3-(2-吡啶基)丙腈(12.75g，96.44mmol)。加入甲酸乙酯(2ml)引發(fā)反應(yīng)，10分鐘后可看到氣體劇烈逸出。用冰水冷卻混合物，為了控制氣體逸出，用3小時(shí)再滴加25ml甲酸乙酯。此混合物然后在室溫下攪拌過(guò)夜。
第二天，在6小時(shí)內(nèi)滴加甲酸乙酯(25ml)，同時(shí)，以3小時(shí)為間隔，再將氫化鈉(3.48g，144.94mmol)分3等份加入?；旌衔镌僭谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜。
第三天，經(jīng)TLC(CHCl3/CH3OH，93/7；陽(yáng)性玫苯胺測(cè)試的Rf為0.3)證實(shí)反應(yīng)已完全。過(guò)濾出所需的甲?；c鹽化合物，用20ml己烷洗滌以去除任何殘留的隨氫化鈉引入的油，在氮?dú)庀虏糠指稍?。近于純白色的鹽在用于下一步驟時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化，計(jì)算的定量產(chǎn)量為17.57g。
攪拌甲醇(150ml)和水(80ml)的混合物，加入以上制得的粗制2-氰基-3-(2-吡啶基)丙醛鈉烯醇化物(17.57g，96.44mmol)，同時(shí)以冰水冷卻。5分鐘后即全部反應(yīng)試劑都溶解后加入鹽酸氨基丙二酸二乙酯(24.02g，113.5mmol)。用6N鹽酸調(diào)節(jié)pH至約6.5，混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。用CHCl3/CH3OH，(93/7)的TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，Rf為0.4的產(chǎn)物是順式-反式異構(gòu)體混合物。真空蒸發(fā)去除甲醇，用乙酸乙酯(300ml)萃取產(chǎn)物，萃取液用含飽和鹽溶液(50ml)的水(200ml)洗滌。用硫酸鈉干燥后的萃取物在30℃以下減壓蒸發(fā)，真空干燥后得到16.0g(52.3％)粗制的粘稠黃色油狀{2-氰基-2-[(2-吡啶基)甲基]-乙烯基}氨基丙二酸二乙酯。
將以上制得的粗制烯胺(16.0g，50.4mol)溶解在甲醇(100ml)中，邊冰浴冷卻邊攪拌，同時(shí)加入25重量％的甲醇鈉甲醇溶液(12.7ml，55.47mmol)?；旌衔镒兂缮钭厣?，在室溫下再攪拌2天。真空蒸發(fā)去除甲醇。用乙酸乙酯萃取殘留物，用水洗滌，硫酸鈉干燥，并經(jīng)真空蒸發(fā)后得棕色殘留物(8.0g)。殘留物經(jīng)層析(硅膠MeOH∶CHCl3，3∶97)得2.6g(自起始物丙腈開(kāi)始3步驟后的總產(chǎn)率11.7％)3-氨基-4-[(2-吡啶基)甲基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯。分析數(shù)據(jù)C12H13N3O2的計(jì)算數(shù)據(jù)C62.23；H5.67；N18.17。
C12H13N3O2的測(cè)得數(shù)據(jù)C62.39；H5.71；N18.10。
實(shí)施例18制備

五分之一水合3-氰基-4-苯基-2-丁酮(該物質(zhì)須在0℃保存，在室溫下，短時(shí)間內(nèi)即會(huì)分解。)將根據(jù)實(shí)施例9制得的3-氰基-4-苯基-3-丁烯-2-酮(5.0g，29.24mmol)溶解在含10％Pd-C(約0.1g，Aldrich)的甲醇(100ml)中，并在50psig氫氣壓力下氫化2小時(shí)?；旌衔锝?jīng)硅藻土(Celite)過(guò)濾去除催化劑，取一部分濾液濃縮成淺黃色油狀分析用樣品。油狀物通過(guò)一段短的硅膠板(己烷-乙酸乙酯7∶3)，蒸發(fā)所需的餾份，得到稻草色油狀標(biāo)題化合物。其余物質(zhì)可直接用于下一步驟。分析數(shù)據(jù)C11H11NO-0.2H2O的計(jì)算數(shù)據(jù)C74.72；H6.49；N7.92。
C11H11NO-0.2H2O的測(cè)得數(shù)據(jù)C74.76；H6.39；N7.58。
實(shí)施例19制備

3-氨基-4-[2-氰基-1-(3-吡啶基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯根據(jù)類(lèi)似化合物的制備方法(Mark O.Erion，S.Niwas，Jerry O.Rose，S.Ananthan，Mark Allen，John A.Secrist III，Y.Suchakar Babu，Charles E.Bugg，Wayne C.Guida，Steven E.Ealick，和John A.Montgomery，J.Med.Chem.1993,36,3771-63)制備得到棕色固體狀(mp.60-61℃)3-(3-吡啶基)戊二腈(12g，58.41mmol)，將其加入機(jī)械攪拌中的氫化鈉(2.1g，87.5mmol；礦物油中的60％分散系)的THF(100ml)懸浮液中。加入甲酸乙酯(2ml)引發(fā)反應(yīng)，為了控制氣體逸出，然后在1.5小時(shí)內(nèi)滴加18ml甲酸乙酯。混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。
第二天，經(jīng)TLC(CHCl3/CH3OH，93/7；陽(yáng)性玫苯胺測(cè)試的Rf為0.25)證實(shí)反應(yīng)已完全。真空蒸發(fā)去除溶劑，用3×50ml己烷洗滌殘留物以去除隨氫化鈉引入的油。棕色殘留物可用于下一步，而無(wú)需進(jìn)一步純化，計(jì)算定量產(chǎn)量為12.92g。
攪拌甲醇(100ml)和水(85ml)的混合物，加入以上制得的粗制2-氰基-3-氰基甲基-3-(3-吡啶基)丙醛鈉烯醇化鈉(12.9g，58.41mmol)，同時(shí)以冰水冷卻。5分鐘后即全部反應(yīng)試劑都溶解后加入鹽酸氨基丙二酸二乙酯(13.59g，64.25mol)。用6N鹽酸調(diào)節(jié)pH至約6.5，混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。用CHCl3/CH3OH，(93/7)的TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，Rf為0.4的產(chǎn)物是順式-反式異構(gòu)體混合物。真空蒸發(fā)去除甲醇，用乙酸乙酯(200ml)萃取產(chǎn)物，用水(200ml)洗滌。用硫酸鈉干燥后的萃取物在30℃以下減壓蒸發(fā)，真空干燥后得到20.2g(97％)粗制的粘稠黃色油狀N-{2-氰基-2-[(1-(3-吡啶基)-2-氰基乙基]}-乙烯基氨基丙二酸二乙酯。
將以上制得的粗制烯胺(20.2g，56.68mmol)溶解在甲醇(200ml)中，邊冰浴冷卻邊攪拌，同時(shí)加入25重量％的甲醇鈉甲醇溶液(13.44ml，62.35mmol)?；旌衔镒兂缮钭厣谑覝叵略贁嚢?0小時(shí)。再加入甲醇鈉(3.36g，56.68mmol，13.44ml的25重量％溶液)，反應(yīng)混合物加熱回流過(guò)夜。真空蒸發(fā)去除甲醇，加入水(250ml)。過(guò)濾分離出產(chǎn)物，用水(2×50ml)和己烷(25ml)洗滌，經(jīng)熱乙酸乙酯結(jié)晶得6.31g所需的吡咯近于純白色固體，mp.179-180℃(自起始物二腈開(kāi)始3步驟后的總產(chǎn)率40％)分析數(shù)據(jù)C14H14N4O2的計(jì)算數(shù)據(jù)C62.21；H5.22；N20.73。
C14H14N4O2的測(cè)得數(shù)據(jù)C62.27；H5.25；N20.69。
實(shí)施例20制備

3-氨基-2-甲氧基羰基-4-[(苯基)甲基]-H-吡咯將根據(jù)實(shí)施例10制備的2-氰基-3-苯基丙醛二甲基縮醛(3.1g)加入6N鹽酸(20ml)中，混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯(200ml)萃取產(chǎn)物，然后真空蒸發(fā)去除乙酸乙酯。將殘留物溶解在含水(20ml)的甲醇(50ml)中，加入鹽酸氨基丙二酸二乙酯(4.2g)和乙酸鈉(1.7g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜。大部分甲醇經(jīng)真空蒸發(fā)去除，將殘留物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之中分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空蒸發(fā)去除乙酸乙酯。將殘留物溶解在含甲醇鈉(1.1g)的甲醇(75ml)中，混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。大部分甲醇經(jīng)真空蒸發(fā)去除，殘留物經(jīng)水處理沉淀出產(chǎn)物，然后用甲醇結(jié)晶純化。
實(shí)施例21制備

3-氨基-5-甲基-4-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯將實(shí)施例18制得的水合3-氰基-4-苯基-2-丁酮(5.0g，29.24mmol)溶解在甲醇(100ml)中，在其中加入水(2ml)、乙酸鈉(3.55g，43.35mmol)和鹽酸氨基丙二酸二乙酯(9.17g，43.35mmol)，將混合物攪拌過(guò)夜。濃縮混合物，殘留物在乙酸乙酯(200ml)和水(150ml)之中分配。分離出有機(jī)層，用硫酸鎂充分干燥。過(guò)濾混合物，濾液經(jīng)濃縮得到半晶體狀的粗制烯胺，它無(wú)需進(jìn)一步純化就可使用。
將烯胺溶解于無(wú)水甲醇(100ml)中，在其中加入一份甲醇鈉(1.56g，28.90mmol)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮。將殘留物在乙酸乙酯(200ml)和水(150mo)之中分配，分離出有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，經(jīng)濃縮后得到粘性橙色塊，是3-氨基-5-甲基-4-(苯基甲基)吡咯-2-羧酸甲酯及其乙酯的混合物構(gòu)成。
取一份3-氨基-5-甲基-4-(苯基甲基)吡咯-2-羧酸甲酯及其乙酯的混合物溶解在含有過(guò)量甲醇鈉的無(wú)水甲醇中(25％的甲醇溶液溶液，Aldrich)。混合物加熱回流過(guò)夜，然后冷卻至常溫。將混合物濃縮，殘留物在乙酸乙酯和水之中分配。分離出乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥。過(guò)濾溶液，濃縮得殘留物，殘留物用層析柱(SiO2，己烷-乙酸乙酯7∶3)純化。從異丙醇中重結(jié)晶得到淺黃色晶體狀的3-氨基-5-甲基-4-(苯基甲基)吡咯-2-羧酸甲酯分析用樣品，mp.143-144℃。分析數(shù)據(jù)C14H16N2O2的計(jì)算數(shù)據(jù)C68.83；H6.60；N11.46。
C14H16N2O2的測(cè)得數(shù)據(jù)C68.91；H6.65；N11.45。
實(shí)施例22制備

3-(N，N’-二-甲氧甲?；一?-4-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯將實(shí)施例13制備的3-氨基-4-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(0.4g，1.7mmol)溶解在乙腈(10ml)中，加入三乙胺(0.53g，0.72ml，5.2mmol，3當(dāng)量)和按照實(shí)施例27制得的1,3-二甲氧甲?；?2-甲基-2-硫異脲(0.4g，1.9mmol，1.1當(dāng)量)。溶液在室溫下攪拌10分鐘，加入氯化汞(0.6g，2.2mmol，1.3當(dāng)量)。幾乎立刻出現(xiàn)沉淀。繼續(xù)在室溫下攪拌該漿料65小時(shí)(為方便起見(jiàn))。真空去除揮發(fā)性成份，將得到的糊劑在水中攪拌30分鐘。過(guò)濾收集固體，用沸騰甲醇(50ml)萃取。真空濃縮甲醇萃取液，經(jīng)2-丙醇重結(jié)晶得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.111g，0.3mmol，產(chǎn)率17％)，mp.158-160℃。分析數(shù)據(jù)C18H20N4O6的計(jì)算數(shù)據(jù)C55.67；H5.19；N14.43。
C18H20N4O6的測(cè)得數(shù)據(jù)C55.40；H5.22；N14.32。
實(shí)施例23制備

3-(N，N’-二-甲氧甲?；一?-4-(3-噻吩基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯將實(shí)施例14制得的3-氨基-4-(3-噻吩基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(11.8g，0.05mol)，N，N’-二-甲氧甲?；?S-甲基異硫脲(11.3g，0.055mol)和三乙胺一起在二甲基甲酰胺(100ml)中攪拌混合，然后冷卻至5℃。加入氯化汞(14.9g，0.055mol)后立刻出現(xiàn)沉淀?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜。
真空蒸發(fā)去除溶劑，固體殘留物用水(400ml)洗滌，并用熱甲醇(400ml)萃取。真空蒸發(fā)去除甲醇，從甲苯結(jié)晶得到無(wú)色針狀產(chǎn)物12.9g(66％)，mp.168-170℃。分析數(shù)據(jù)C16H18N4O6S的計(jì)算數(shù)據(jù)C48.73；H4.60；N14.21。
C16H18N4O6S的測(cè)得數(shù)據(jù)C48.71；H4.73；N14.25。
實(shí)施例24制備

3-(N，N’-二-甲氧甲?；一?-4-(環(huán)己基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯室溫下，按照實(shí)施例15制得的吡咯(4.72g，0.02mol)，N，N’-二-甲氧甲酰基-S-甲基異硫脲(4.54g，0.022mol)和三乙胺(7.2g，0.07mol)一起在乙腈(100ml)中攪拌混合，然后加入氯化汞(5.96g，0.022mol)。立刻出現(xiàn)沉淀，將混合物攪拌過(guò)夜。
真空蒸發(fā)去除溶劑，用沸騰甲醇(200ml)萃取殘留物。過(guò)濾熱的溶液，真空蒸發(fā)去除甲醇。殘留物經(jīng)2-丙醇結(jié)晶得無(wú)色針狀產(chǎn)物，mp.171-172℃(4.7g，60％)。分析數(shù)據(jù)C18H26N4O6的計(jì)算數(shù)據(jù)C54.81；H6.64；N14.20。
C18H26N4O6的測(cè)得數(shù)據(jù)C54.55；H6.67；N14.07。
實(shí)施例25制備

3-[(N，N’-二(叔丁氧基羰基)胍基]-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯在4℃，將實(shí)施例16制得的吡咯(1.16g，0.005mol)，N，N’-二(叔丁氧基羰基)硫脲(1.47g，0.0055mol)，三乙胺(1.8g，0.0175mol)和DMF(25ml)一起攪拌，加入氯化汞(1.5g，0.0055mol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜。大部分溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)去除，殘留物用水處理以沉淀出棕色固體，過(guò)濾收集該固體，用水洗滌，在空氣中干燥。用熱甲醇(100ml)萃取固體，真空蒸發(fā)去除甲醇后得到近于純白色固體產(chǎn)物1.8g(76％)。經(jīng)氯仿-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶作為分析用樣品，mp.228-232℃。分析數(shù)據(jù)C23H31N5O6的計(jì)算數(shù)據(jù)C58.34；H6.60；N14.79。
C23H31N5O6的測(cè)得數(shù)據(jù)C58.16；H6.63；N14.59。
實(shí)施例26制備

3-(N，N’-二-甲氧甲?；一?-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯室溫下，按照實(shí)施例16制得的3-氨基-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(2.31g，0.01mol)，N，N’-二-甲氧甲?；?S-甲基異硫脲(2.27g，0.011mol)和三乙胺(3.6g，0.35mol)一起在乙腈(50ml)中攪拌混合，然后冷卻至5℃。加入氯化汞(2.98g，0.011mol)。立刻出現(xiàn)沉淀，將混合物攪拌過(guò)夜。
真空蒸發(fā)去除溶劑，固體殘留物用水(100ml)洗滌，用熱甲醇(200ml)萃取。真空蒸發(fā)去除甲醇。殘留物經(jīng)苯-己烷結(jié)晶得近于純白色針狀產(chǎn)物3.8g(74％)，mp.166-168℃。分析數(shù)據(jù)C17H19N5O6的計(jì)算數(shù)據(jù)C52.44；H4.92；N17.99。
C17H19N5O6的測(cè)得數(shù)據(jù)C52.50；H5.00；N17.55。
實(shí)施例27制備

1，3-二甲氧甲?；?2-甲基-2-硫異脲將硫酸2-甲基-2-硫異脲(38.5g，138mmol；1當(dāng)量)懸浮在150ml水中，冷卻至0-5℃。加入氯甲酸甲酯(56.6g，599mmol；4.3當(dāng)量)，將混合物攪拌5分鐘。滴加氫氧化鈉溶液(25重量％)，直至pH達(dá)到9(用pH試紙測(cè)定)。過(guò)濾收集白色固體，在空氣中干燥，得到1，3-二甲氧甲?；?2-甲基-2-硫異脲白色固體(40.0g，70％)，mp.99-101℃。通過(guò)升華作用獲得一份分析用樣品，mp.100-102℃。分析數(shù)據(jù)C6H10N2O4S的計(jì)算數(shù)據(jù)C34.95；H4.89；N13.58。
C6H10N2O4S的測(cè)得數(shù)據(jù)C34.88；H4.88；N13.62。
實(shí)施例28制備

1，3-二乙氧甲酰基-2-甲基-2-硫異脲將硫酸2-甲基-2-硫異脲(15g，53.9mmol，1當(dāng)量)懸浮在20ml水中，冷卻至0-5℃。加入氯甲酸乙酯(29.2g，269mmol；5當(dāng)量)，將混合物攪拌5分鐘。滴加氫氧化鈉溶液(25重量％)，直至pH達(dá)到8(用pH試紙測(cè)定)。過(guò)濾收集白色固體，在空氣中干燥，得到1，3-二乙氧甲?；?2-甲基-2-硫異脲白色固體(22.2g，88％)，mp.42-44℃。取一小份真空干燥用于分析。分析數(shù)據(jù)C8H14N2O4S的計(jì)算數(shù)據(jù)C41.01；H6.02；N11.96。
C8H14N2O4S的測(cè)得數(shù)據(jù)C41.09；H6.00；N11.89。
實(shí)施例29制備

3-{[甲氧基羰基氨基)甲氧基羰基亞氨基]甲基}氨基-5-甲基-4-苯基甲基吡咯-2-羧酸甲酯將按照實(shí)施例21獲得的一份3-氨基-5-甲基-4-苯基甲基吡咯-2-羧酸甲酯樣品(0.46g，0.00189mol)懸浮在甲醇(3.80ml)和乙酸(0.54ml，0.00943mol)中。在混合物中加入按照實(shí)施例27的方法制得的1，3-二甲氧甲?；?2-甲基-2-硫異脲(0.427g，0.00207mol)。2.5小時(shí)后，混合物變得均勻，22小時(shí)的薄層層析分析(SiO2，7∶3的己烷/乙酸乙酯)顯示形成了一種新的，低遷移點(diǎn)(Rf＝0.0)。過(guò)濾出沉淀，在丙酮回流溫度真空干燥，再經(jīng)異丙醇重結(jié)晶得0.544g(72％)白色固體，mp.162.8-165.8℃。分析數(shù)據(jù)C19H22N4O6的計(jì)算數(shù)據(jù)C56.72；H5.47；N13.93。
C19H22N4O6的測(cè)得數(shù)據(jù)C56.97；H5.54；N13.91。
實(shí)施例30制備

3-(N，N’-二甲氧甲?；一?-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯室溫下將N，N’-二甲氧甲?；?S-甲基異硫脲(3.09g，0.015mol)和二氯甲烷(50ml)一起攪拌，加入磺酰氯(6.0g，0.045mol)?；旌衔镌贁嚢?小時(shí)，真空蒸發(fā)去除溶劑。為溶解殘留物加入乙腈(100ml)，攪拌溶液，加入實(shí)施例16制得的3-氨基-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(2.0g，0.0087mol)。2小時(shí)后，真空蒸發(fā)去除溶劑，將殘留物溶解在水(100ml)中。用碳酸氫鈉將溶液調(diào)成堿性，過(guò)濾收集固體，用水洗滌，空氣中干燥。經(jīng)2-丙醇結(jié)晶得近于純白色針狀產(chǎn)物(1.2g，35％)。
實(shí)施例31制備

2-氨基-7-(苯基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3，2-d]嘧啶將實(shí)施例22制得的3-氨基-4-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(4.6g，20mmol)溶于二甲基甲酰胺(100ml)，冷卻至0-5℃。先加入三乙胺(6.1g，60mmol，3當(dāng)量)，再加入N，N’-二BOC硫脲(6.1g，22mmol，1.1當(dāng)量)，攪拌溶液30分鐘。加入氯化汞(6.0g，22mmol，1.1當(dāng)量)，讓溶液回復(fù)到室溫，攪拌18小時(shí)。真空蒸發(fā)去除二甲基甲酰胺，留下的固體在水(100ml)中攪拌40分鐘。過(guò)濾收集固體，用熱甲醇(150ml)萃取。萃取液經(jīng)濃縮得到金色漿料(10.1g)。取一份漿料(9.4g)在三氟乙酸(75ml)中攪拌18小時(shí)。真空去除揮發(fā)性成份，殘留的固體用碳酸氫鈉水溶液中和。過(guò)濾收集2-氨基-7-(苯基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶(2.9g，12mmol，61％)。經(jīng)乙醇結(jié)晶得白色固體狀分析用樣品，在160℃融化，同時(shí)放出氣體，然后固化，再在294-296℃融化。分析數(shù)據(jù)C13H12N4O的計(jì)算數(shù)據(jù)C64.99；H5.03；N23.32。
C13H12N4O的測(cè)得數(shù)據(jù)C64.70；H4.07；N23.11。
實(shí)施例32制備

2-氨基-7-(3-噻吩基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3，2-d]嘧啶攪拌混合實(shí)施例23制得的-3(N，N’-二甲氧甲?；一?-4-(3-噻吩基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(3.94g，0.01mol)，甲醇鈉(1.62g，0.03mol)和甲醇(100ml)，并回流6小時(shí)。真空蒸發(fā)去除溶劑，用含乙酸(10ml)的水(200ml)處理殘留物。過(guò)濾收集固體，經(jīng)乙醇結(jié)晶得淺黃色針狀的2.1g(85％)2-氨基-7-(3-噻吩基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3，2-d]嘧啶，在222-224℃熔化并放出氣體，然后又固化，再在268-270℃融化(據(jù)Montgomery，J.A.；Niwas，S.；Rose，J.D.；Secrist，J.A.，III，Babu，Y.S.；Bugg，C.E.；Erion，M.D.；Guida，W.C.；Ealick，S.E.，J.Med.Chem.，1993,58-55文獻(xiàn)記載為271至272℃)。分析數(shù)據(jù)C10H10N4OS0.5H2O的計(jì)算數(shù)據(jù)C51.75；H4.34；N21.95。
C11H10N4OS0.5H2O的測(cè)得數(shù)據(jù)C52.11；H4.28；N21.92。
實(shí)施例33制備

2-氨基-7-(環(huán)己基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶攪拌混合實(shí)施例24制得的-3(N，N’-二甲氧甲酰基胍基)-4-(環(huán)己基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(3.94g，0.01mol)，甲醇(100ml)和甲醇鈉(1.62g，0.03mol)，并沸騰回流18小時(shí)。加入乙酸(2ml)，大部分甲醇經(jīng)真空蒸發(fā)去除。用水(200ml)處理殘留物。過(guò)濾收集固體，經(jīng)甲醇結(jié)晶得近于純白色針狀物1.62g(66％)，mp.＞300℃。分析數(shù)據(jù)C13H18N4O0.4H2O的計(jì)算數(shù)據(jù)C61.59；H7.48；N22.10。
C13H18N4O0.4H2O的測(cè)得數(shù)據(jù)C61.75；H7.33；N22.12。
實(shí)施例34制備

2-氨基-7-(3-吡啶基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3，2-d]嘧啶攪拌混合實(shí)施例26制得的3(N，N’-二甲氧甲?；一?-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(15.0g，0.04mol)，甲醇(100ml)和氫氧化鈉粒料(3.7g，0.9mol)，并沸騰回流18小時(shí)。冷卻混合物，用乙酸(5.4g，0.09mol)中和，過(guò)濾收集固體。產(chǎn)物依次用甲醇(20ml)、水(200ml)和甲醇(30ml)洗滌，在110℃干燥過(guò)夜，得8.2g(88％)近于白色粉末，mp.＞300℃。分析數(shù)據(jù)C12H11N5O的計(jì)算數(shù)據(jù)C59.74；H4.60；N29.03.
C12H11N5O的測(cè)得數(shù)據(jù)C49.53；H4.68；N28.78.
實(shí)施例35制備

二(三氟乙酸)2-氨基-7-(3-吡啶基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶室溫下通宵攪拌混合實(shí)施例25制得的吡咯(1.0g，0.002mol)和三氟乙酸(20ml)。真空蒸發(fā)去除三氟乙酸，加入水(20ml)。過(guò)濾收集固體，用水洗滌，經(jīng)空氣干燥后得0.7g(75％)白色固體二(三氟乙酸)2-氨基-7-(3-吡啶基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶，mp.＞250℃。分析數(shù)據(jù)C12H11N5O-2C2HF3O2的計(jì)算數(shù)據(jù)C40.95；H2.79；N14.92.
C12H11N5O-2C2HF3O2的測(cè)得數(shù)據(jù)C41.00；H2.75；N14.90.
實(shí)施例36制備

2-氨基-7-[(2-吡啶基)甲基]-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶在乙腈(20ml)中攪拌混合實(shí)施例17制得的3-氨基-4-[(2-吡啶基)甲基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1.0g，4.32mmol)，N，N’-二-甲氧甲?；?S-甲基異硫脲(0.981g，4.76mmol)和三乙胺(1.53g，15.13mmol)。加入氯化汞(1.29g，4.76mmol)后立刻出現(xiàn)沉淀。在室溫下攪拌混合物16小時(shí)。真空蒸發(fā)去除溶劑，固體殘留物用水(125ml)洗滌，用熱甲醇(125ml)萃取。真空蒸發(fā)去除甲醇，殘留物經(jīng)異丙醇結(jié)晶得1.21g(72％)產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
攪拌混合以上制得的3-(N，N’-二-甲氧甲?；一?-4-([(2-吡啶基)甲基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(0.92g，2.36mmol)，甲醇鈉(0.383g，7.08mmol)和甲醇(25ml)，并沸騰回流16小時(shí)。真空蒸發(fā)去除溶劑，殘留物用含乙酸(2ml)的水(60ml)處理。過(guò)濾收集固體，經(jīng)熱甲醇結(jié)晶得到0.4g(70％)近于純白色固體產(chǎn)物2-氨基-7-[(2-吡啶基)甲基]-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶，mp.280-282℃。分析數(shù)據(jù)C12H11N5O的計(jì)算數(shù)據(jù)C59.74；H4.60；N29.03。
C12H11N5O的測(cè)得數(shù)據(jù)C59.07；H4.65；N28.60。
實(shí)施例37制備

2-氨基-7-苯基甲基-8-甲基-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶在ZnCl2(2.32g，17mmol)的無(wú)水甲醇(75ml)溶液中加入一份按實(shí)施例21制得的3-氨基-5-甲基-4-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯及乙酯的混合物。然后攪拌溶液0.5小時(shí)，以2小時(shí)為間隔，分兩等份加入實(shí)施例27制得的二-甲氧甲?；惲螂?3.5g，17mmol)。加完后，將混合物攪拌過(guò)夜。薄層層析分析(SiO2，乙酸乙酯-己烷，1∶1)顯示形成了兩個(gè)新的低Rf點(diǎn)。混合物經(jīng)干燥后得到棕色、粘稠殘留物，在其中加入濃縮氫氧化銨溶液(150ml)攪拌1小時(shí)。從溶液中傾析去除氫氧化銨，殘留物可直接用于下一步。
將殘留物溶解在甲醇(75ml)中，用固體氫氧化鈉粒料(1.0g)處理。混合物然后加熱回流過(guò)夜。將溶液冷卻至環(huán)境溫度，用乙酸小心地中和溶液。過(guò)濾得到由此生成的粘稠混合物。用水洗滌濾餅以徹底清除無(wú)機(jī)鹽。將仍留有輕微硫味的濾餅溶解在甲醇中，用活性炭處理，經(jīng)硅藻土過(guò)濾并濃縮后得到黃棕色粉末。將此粉末溶解在乙酸乙酯中并以5％的甲醇-乙酸乙酯為洗脫劑通過(guò)一小的硅膠板。洗脫經(jīng)濃縮得到黃棕色粉末，在丙酮的回流溫度真空干燥后得到2-氨基-7-苯基甲基-8-甲基-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶，mp.＞300℃(dec)。分析數(shù)據(jù)C14H14N4O的計(jì)算數(shù)據(jù)C66.12；H5.54；N22.03。
C14H14N4O的測(cè)得數(shù)據(jù)C65.86；H5.62；N21.82。
實(shí)施例38制備

半水合3-(3-吡啶基)3-(2-氨基-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶基)丙腈在乙腈(200ml)中攪拌混合實(shí)施例19制得的3-氨基-4-[2-氰基-1-(3-吡啶基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(2.8g，10.36mmol)，N，N’-二甲氧甲?；?S-甲基異硫脲(2.35g，11.35mmol)和三乙胺(3.67g，36.26mmol)。加入氯化汞(3.09g，11.39mmol)后立即出現(xiàn)沉淀?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜。真空蒸發(fā)去除溶劑，固體殘留物用水(2×200ml)洗滌，用熱甲醇(200ml)萃取。真空蒸發(fā)去除甲醇，殘留物經(jīng)異丙醇結(jié)晶得2.64g(59.5％)產(chǎn)物，該產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
攪拌混合以上制得的3-(N，N’-二甲氧甲?；一?-4-[2-氰基-1-(3-吡啶基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(2.0g，4.76mmol)，甲醇鈉(0.757g，14.00mmol)和甲醇(50ml)，并沸騰回流過(guò)夜。真空蒸發(fā)去除溶劑，殘留物用含乙酸(4ml)的水(120ml)洗滌，在室溫下放置過(guò)夜。過(guò)濾出沉淀固體，經(jīng)熱甲醇結(jié)晶將0.36g(27.5％)棕色固體狀所需產(chǎn)物，mp.297-299℃(dec.)。分析數(shù)據(jù)C14H12N6O0.5H2O的計(jì)算數(shù)據(jù)C58.13；H4.53；N29.05。
C14H12N6O0.5H2O的測(cè)得數(shù)據(jù)C58.39；H4.52；N28.70。
實(shí)施例39制備

1-3-二甲氧基羰基-O-甲基異脲在冷的CH3OH(150ml)溶液中小心加入硫酸(112.7g，0.97mol)。在分開(kāi)的燒瓶(separate flask)中，將氨基氰(50g，1.19mol)溶解在甲醇(100ml)中，并用冰水冷卻至約5℃。用2小時(shí)加入MeOH-H2SO4溶液，保持反應(yīng)溫度不超過(guò)約10℃。加完后，繼續(xù)攪拌溶液1小時(shí)，再經(jīng)真空濃縮得硫酸氫O-甲基異脲，呈粘稠的漿狀，產(chǎn)率為理論當(dāng)量值，產(chǎn)物可直接用于下一步驟。
在裝有機(jī)械攪拌器的三口燒瓶中加入水(1.1L)，CH2Cl2(1L)和Na2CO3(254.4g，2.4mol)，將混合物冷卻至約5℃。在冷卻的混合物中加入以上制得的硫酸氫O-甲基異脲，溴化四丁銨(0.5g)和氯甲酸甲酯(556ml，7.2mol)。劇烈攪拌混合物，用0.5小時(shí)加入25％的氫氧化鈉(144g，約600ml)。加完后，再攪拌混合物2小時(shí)，經(jīng)硅藻土過(guò)濾去除無(wú)機(jī)鹽(硫酸鈉)。進(jìn)行分層，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮后得稠漿狀標(biāo)題化合物。通宵真空干燥漿料，這期間固化成114.7g(0.6mol，53％)1-3-二甲氧基羰基-O-甲基異脲。
實(shí)施例40制備

N，N-二芐氧基氨基甲亞胺酸甲酯將硫酸氫O-甲基異脲(17.2g，0.1mol)懸浮在含NaOH(20g，0.5mol)的水(100ml)中，將混合物冷卻至5-10℃。劇烈攪拌混合物，小心加入苯甲酰氯(35.15g，0.25mol)，保持反應(yīng)溫度在15℃以下。加完后，攪拌混合物3小時(shí)，真空抽濾收集生成的固體，得N，N-二芐氧基氨基甲亞胺酸甲酯。
實(shí)施例41制備

3-[[(甲氧基羰基氨基)甲氧基羰基亞氨基]甲基]氨基-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯將3-氨基-2-甲氧基羰基-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯(2.31g，10mmol)溶解在甲醇(50ml)中，加入乙酸(2.85ml，50mmol)和實(shí)施例39的1,3-二甲氧基羰基-O-甲基異脲(2.28g，12mmol)。通宵攪拌混合物后，TLC(SiO2，5％MeOH-CHCl3)顯示殘留有約10％的原料吡咯?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)，然后以TLC判斷反應(yīng)完全。將混合物濃縮干燥，并真空蒸發(fā)徹底去除微量乙酸，得3.63g(9.3mmol，93％)加合產(chǎn)物。經(jīng)2-丙醇重結(jié)晶來(lái)制備分析用樣品，即標(biāo)題化合物，呈白色粉末，mp.160-162℃。IR(KBr)3299,1731和1701cm-1；MS(m/z)(ES+)390.2(100％)；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)11.81(brs，D2O可互換，1H)，11.41(brs，D2O可互換，1H)，9.66(brs，D2O可互換，1H)，8.33(m，2H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.22(m，1H)，6.74(d，J＝3.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.74(s，2H)，3.70(s，3H)，3.52(s，3H)。分析數(shù)據(jù)C17H19N5O6的計(jì)算數(shù)據(jù)C52.44；H4.92；N17.98。
C17H19N5O6的測(cè)得數(shù)據(jù)C52.70；H4.96；N17.91。
實(shí)施例42制備

3-[[芐氧基氨基)芐氧基亞氨基]甲基]氨基-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯將3-氨基-2-甲氧基羰基-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯試樣(2.31g，10mmol)溶解在甲醇(60ml)中，加入乙酸(3.6ml，50mmol)和實(shí)施例40的N，N’-二芐氧基氨基甲亞胺酸甲酯(3.38g，12mmol)。通宵攪拌混合物后，TLC(SiO2，5％MeOH-CHCl3)顯示殘留有約70％的原料吡咯，和30％較高Rf的加合產(chǎn)物。混合物加熱回流30小時(shí)，然后可認(rèn)為反應(yīng)完全。冷卻混合物，真空抽濾固體，空氣中干燥一夜，得3.6g(7.48mmol，74.8％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例43制備

2-芐氧基氨基-1,5-二氫-7-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮將實(shí)施例42的3-[[芐氧基氨基)芐氧基亞氨基]甲基]氨基-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(0.962g，2mmol)懸浮在甲醇(15ml)中。攪拌懸浮液，加入一份25％NaOCH3(2.6ml，12mmol)，混合物立刻變得均勻。3小時(shí)后，小心地用乙酸中和該溶液，真空抽濾所得的固體，并用水洗滌。濾餅經(jīng)通宵干燥后得0.52g(1.5mmol，75％)標(biāo)題化合物。MS(ES+)M+1＠346.4(100％)和242.2(30％)。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)以下結(jié)構(gòu)式的9-取代-9-脫氮鳥(niǎo)嘌呤衍生物的方法
其中的X選自取代和未取代芳基、5和6元雜環(huán)、脂環(huán)和由以下結(jié)構(gòu)式代表的基團(tuán)
其中R5是一個(gè)可任意取代的環(huán)基團(tuán)，可含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，其中，R6和R7各自是H或C1-4烷基，a是0-4，b是0-6，c是0-1，W是CN、CSNH2、PO(OH)2、COOH、SO2NH2、NH2、OH、CONHNH2、四唑、三唑或COR8，R8是C1-4烷基、CF3、NH2或OC1-4烷基，V則是O或NH；Q選自氫、C1-3烷基、CF3和苯基；Y選自氫、C1-4烷基，C1-4烷基、CN、C1-4烷基、CONH2C1-4烷基、CO2HC1-4烷基、CO2H和C1-4烷基、CO2(C1-4烷基)2，該方法包括(1)結(jié)構(gòu)式II的醛或酮與氨基丙二酸二C1-4烷酯反應(yīng)生成烯胺
其中的X和Q與結(jié)構(gòu)式I中的定義相同；(2)步驟1生成的烯胺與堿反應(yīng)生成以下結(jié)構(gòu)式所示的環(huán)吡咯
其中的X和Q定義與上述相同，R2是C1-4烷基；(3)步驟2生成的環(huán)吡咯與結(jié)構(gòu)式R3OC(O)NC(Z)NHC(O)OR3反應(yīng)生成以下結(jié)構(gòu)式的被保護(hù)胍基化合物，其中的R3是C1-4烷基，Z是C1-4烷硫基、＝S、SH、Cl或C1-4烷氧基；
或者，步驟2生成的環(huán)吡咯與具有以下結(jié)構(gòu)式，其中R10選自苯基和取代苯基，R11是C1-4烷氧基的氨基甲亞胺酸衍生物
反應(yīng)生成以下結(jié)構(gòu)式的被保護(hù)胍基化合物；
(4)步驟3生成的被保護(hù)胍基化合物與1)三氟乙酸或2)C1-4醇鹽或堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物反應(yīng)，然后用酸中和，生成所需的結(jié)構(gòu)式I化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的氨基丙二酸二烷酯是氨基丙二酸二乙酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟1是在水或水和醇混合物中進(jìn)行的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟2所用的堿選自堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、氫化鈉、氨基鈉、吡啶、三乙胺、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟2是在C1-4醇存在下進(jìn)行的。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的醇是甲醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟3是在金屬鹽存在下進(jìn)行的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的被保護(hù)胍基化合物與三氟乙酸反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的被保護(hù)胍基化合物選自C1-4醇鹽、堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物的物質(zhì)反應(yīng)，然后用酸中和。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的反應(yīng)在醇存在下回流進(jìn)行。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟3的進(jìn)行使用了Z為C1-4烷氧基的脲類(lèi)化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的脲類(lèi)化合物是1,3-二甲氧基羰基-O-甲基異脲。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟3使用了氨基甲亞胺酸衍生物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的氨基甲亞胺酸衍生物是N，N-二芐氧基氨基甲亞氨胺酸甲酯。
15.一種以下結(jié)構(gòu)式表示的烯胺
其中的X選自取代和未取代芳基，5和6元雜環(huán)，脂環(huán)，和以下結(jié)構(gòu)式代表的基團(tuán)
R5是一個(gè)可任意取代的環(huán)基團(tuán)，可具有一個(gè)或多個(gè)雜原子，R6和R7各自是H或C1-4烷基，a是0至4，b是0至6，c是0至1；W是CN、CSNH2、PO(OH)2、COOH、SO2NH2、NH2、OH、CONHNH2、四唑、三唑或COR8，R8是C1-4烷基、CF3、NH2或OC1-4烷基，V則是O或NH；Q選自氫、C1-3烷基、CF3和苯基。
16.生產(chǎn)權(quán)利要求11所述的烯胺的方法，它包括將以下結(jié)構(gòu)式所示的醛或酮與氨基丙二酸二C1-4烷酮反應(yīng)生產(chǎn)所述的烯胺，
其中X選自取代和未取代芳基，5和6元雜環(huán)，脂環(huán)和以下結(jié)構(gòu)式表示的基團(tuán)
R5是一個(gè)可任意取代的環(huán)基團(tuán)，可具有一個(gè)或多個(gè)雜原子，R6和R7各自是H或C1-4烷基，a是0至4，b是0至6，c是0至1；W是CN、CSNH2、PO(OH)2、COOH、SO2NH2、NH2、OH、CONHNH2、四唑、三唑或COR8，R8是C1-4烷基、CF3、NH2或OC1-4烷基，V則是O或NH；Q選自氫、C1-3烷基、CF3和苯基。
全文摘要
本發(fā)明制備的是9－脫氮鳥(niǎo)嘌呤衍生物。醛或酮與氨基丙二酸二烷酯反應(yīng)生成相應(yīng)的烯胺。烯胺再與堿反應(yīng)生成環(huán)吡咯。環(huán)吡咯與脲類(lèi)化合物或氨基甲亞胺酸衍生物反應(yīng)生成被保護(hù)的胍基化合物。胍基化合物再與三氟乙酸或醇鹽或氫氧化物反應(yīng)，然后用酸中和，由此轉(zhuǎn)化成所需的9－脫氮鳥(niǎo)嘌呤衍生物。
文檔編號(hào)C07C13/465GK1239472SQ96180535
公開(kāi)日1999年12月22日 申請(qǐng)日期1996年12月12日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月12日
發(fā)明者A·J·埃利奧特, D·A·沃爾什, P·E·莫里斯 申請(qǐng)人:生物晶體藥品股份有限公司