專利名稱：(s)-n,n'-二[2-羥基-1-(羥甲基)乙基)-5-[(2-羥基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-13 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及S-N，N′-二〔2-羥基-1-(羥甲基)乙基〕-5-〔(2-羥基-1-氧代丙基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酰胺從水中結(jié)晶的一種方法，該化合物以碘帕醇的名稱為人們所熟知，是非離子型X射線造影劑領(lǐng)域中的一種世界頂尖的化合物。
在文獻(xiàn)中已知碘帕醇的合成，例如在GB 1472050中描述過，預(yù)知在方法的最后通過應(yīng)用離子交換樹脂和隨后從乙醇中再結(jié)晶進(jìn)行最終凈化，生成可溶于水的產(chǎn)物(在一個(gè)4℃下的冷藏室中，歷時(shí)數(shù)天，2.3克產(chǎn)物從10克碘帕醇在10毫升水中形成的溶液中結(jié)晶出來)。這種良好的溶解性和它在甲醇中極小的溶解性以及在環(huán)氧乙烷、苯、氯仿和乙醇中的不溶性在連續(xù)發(fā)表的論文中報(bào)道過，例如Felder E.等，Boll.Chim.Farm.，1981，120，639或Felder E.，Invest.Radiol.，1984，19，S164和Analytical Profiles ofDrug Substances(藥物分析模型)，17卷，第115頁中關(guān)于碘帕醇的專題。
所述論文描述了碘帕醇的不同晶形，即無水的、一水合物的和五水合物的形式，每種形式有不同的紅外光譜、X射線粉末衍射圖和獨(dú)特的焓測定和重量測定的差示熱分析圖。所述晶體以極慢的動(dòng)力從水溶液中獲得。
近來，專利申請WO-A-9504031提及了碘帕醇從中結(jié)晶的不同溶劑(正丁醇、異丁醇和/或叔丁醇)。此外，該申請還描述了從水中結(jié)晶碘帕醇以獲得一種符合藥典標(biāo)準(zhǔn)(例如美國藥典標(biāo)準(zhǔn)(US Pharmacopeia美國藥典XXII 712))的產(chǎn)物的嘗試，但結(jié)果很差，因?yàn)楫a(chǎn)率低和必須通過在高于100℃的溫度下持續(xù)加熱以去除結(jié)晶水。
我們現(xiàn)在已驚喜地發(fā)現(xiàn)，這也是本發(fā)明的一個(gè)目的，碘帕醇可以以工業(yè)上可接受的產(chǎn)率輕易地從水中結(jié)晶，從而生成一種滿足藥典標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)物。
實(shí)際上，按照本發(fā)明的方法，可以獲得一種符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)晶無水碘帕醇。
此外，按照本發(fā)明的方法，用水作為碘帕醇的結(jié)晶溶劑，在負(fù)有責(zé)任的和現(xiàn)代的環(huán)境政策中尤其重要，因?yàn)樗苊饬擞袡C(jī)溶劑的應(yīng)用。
本發(fā)明的方法包括以下步驟——通過加熱將碘帕醇溶于去離子水中；——用活性碳進(jìn)行溶液的脫色；——在60℃下水溶液的真空濃縮；——添加無水碘帕醇的結(jié)晶胚，以便為結(jié)晶提供晶種；——在60℃下結(jié)晶；——所生成沉淀物的過濾；——濕產(chǎn)物的真空干燥。
尤其優(yōu)選的是在有不同數(shù)量的合適的結(jié)晶胚(1％-5％-10％)存在的情況下溶液呈飽和的結(jié)晶條件，其中碘帕醇在水中的濃度大于78.6％(克/毫升溶液)。
按照本發(fā)明的方法獲得的無水碘帕醇不吸收濕度，而從碘帕醇水溶液的簡單濃縮到干燥生成的非晶形產(chǎn)物立即通過在水中的增溶而吸收水分。
已令人驚喜地發(fā)現(xiàn)，這也是本發(fā)明的另一個(gè)目的，當(dāng)按照本發(fā)明獲得的產(chǎn)物含有來自前面的合成步驟的殘余溶劑時(shí)，用合適數(shù)量的直鏈或支鏈(C1-C4)醇進(jìn)行結(jié)晶固體的簡單沖洗，可將所述殘余溶劑的含量降至10ppm以下。
沖洗對于去除例如二甲基乙酰胺，專利GB1472050中公開的在碘帕醇合成方法中應(yīng)用的一種溶劑，特別有用。
尤其優(yōu)選的是絕對乙醇的應(yīng)用，因?yàn)樗菀撰@得、其毒理模型已知且它容易進(jìn)行工業(yè)處理。
以下實(shí)施例意在舉例說明實(shí)施本發(fā)明的方法的最佳實(shí)驗(yàn)條件。實(shí)施例1碘帕醇從水中的結(jié)晶500千克碘帕醇在600千克去離子水中形成的溶液用5千克CarbopuronR進(jìn)行脫色。懸浮物被過濾并經(jīng)100千克水沖洗。溶液在約60℃和150毫米汞柱壓力下被濃縮至370升(625千克)的體積，并用1千克無水結(jié)晶胚接種。當(dāng)溫度小心地保持在60℃時(shí)，溶液結(jié)晶，歷時(shí)8小時(shí)。然后在60℃下它被過濾而不沖洗，水溶液被收集(210千克)。在60℃下，濃縮至干(5～30毫米汞柱)后，得到350千克所希望的產(chǎn)物。
產(chǎn)率69.9％產(chǎn)物的生化性質(zhì)符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例2碘帕醇從按照實(shí)施例1獲得的母液中的回收從三批結(jié)晶，每批500千克碘帕醇中獲得的母液收集在一起，用285升去離子水稀釋。在80℃下，溶液用5千克CarbopuronR脫色并過濾。過濾器用100千克水沖洗。在60℃和150毫米汞柱下，溶液被濃縮，生成333升殘液，然后殘液被1千克前面制備的產(chǎn)物接種。在60℃下產(chǎn)物結(jié)晶，歷時(shí)8小時(shí)。然后過濾而不沖洗，355千克濕產(chǎn)物在60℃和真空下被濃縮，從而生成316千克碘帕醇。
產(chǎn)率(干燥物)63％從實(shí)施例1開始的結(jié)晶產(chǎn)率90.9％產(chǎn)物的生化性質(zhì)符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例3按照實(shí)施例1獲得的晶體的凈化，當(dāng)存在二甲基乙酰胺殘余物時(shí)。
按照實(shí)施例1的步驟過濾后獲得的結(jié)晶固體，其中二甲基乙酰胺含量為50ppm，用絕對乙醇沖洗5次(比率等于12.5％乙醇重量/碘帕醇重量)，生成的固體在50℃和真空下被干燥。
所生成產(chǎn)物的分析表明二甲基乙酰胺的含量等于16ppm。
權(quán)利要求
1 一種碘帕醇從水中結(jié)晶的方法，以生成結(jié)晶無水形式的并符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的所述化合物，包括以上步驟——通過加熱將碘帕醇溶于去離子水中；——用活性碳進(jìn)行溶液的脫色；——在60℃下水溶液的真空濃縮；——添加無水碘帕醇的結(jié)晶胚，以便為結(jié)晶提供晶種；——在60℃下結(jié)晶；——所生成沉淀物的過濾；——濕產(chǎn)物的真空干燥。
2 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中碘帕醇在水溶液中的濃度大于78.6％(克/毫升溶液)。
3 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中碘帕醇無水形式的結(jié)晶胚以1～10％的起始碘帕醇的量被加入。
4 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中過濾后的結(jié)晶固體進(jìn)一步被直鏈的或支鏈的(C1-C4)醇沖洗。
5 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述醇是乙醇。
6 直鏈的或支鏈的(C1-C4)醇用以降低來自前面合成步驟的溶劑在根據(jù)權(quán)利要求1～3的方法可獲得的結(jié)晶碘帕醇中的殘余含量的應(yīng)用。
7 直鏈的或支鏈的(C1-C4)醇用以降低來自前面合成步驟的二甲基乙酰胺在根據(jù)權(quán)利要求1～3的方法可獲得的結(jié)晶碘帕醇中的殘余含量的應(yīng)用。
8 根據(jù)權(quán)利要求7乙醇用以降低二甲基乙酰胺的含量的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及稱作碘帕醇的S-N，N′-二[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-5-[(2-羥基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酰胺從水中結(jié)晶的一種方法，根據(jù)本發(fā)明，可獲得符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)晶無水碘帕醇。
文檔編號(hào)C07C231/24GK1164853SQ96191028
公開日1997年11月12日 申請日期1996年8月2日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月8日
發(fā)明者M·莫羅 申請人:伯拉考國際股份公司