專利名稱：：喹諾酮衍生物抗血栓形成藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的喹諾酮衍生物，它們可用作預(yù)防或治療各種局部缺血性疾病的藥物。背景文獻(xiàn)缺血性疾病，例如血栓或動脈硬化可以爆發(fā)并通過血流組分的變化，不正常的血流和血管壁失調(diào)等三種因素的復(fù)雜作用而惡化。雖然引起血栓的因素各異，但主要是由于與動脈粥樣硬化情形相似的內(nèi)膜細(xì)胞失調(diào)、接著血小板活化，然后血小板粘附和聚集造成的。上述三種因素的復(fù)雜相互作用導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增生，然后內(nèi)膜肥厚造成動脈硬化爆發(fā)和惡化。這樣一來，用于預(yù)防和治療缺血性疾病，例如治療血栓或動脈硬化的藥物應(yīng)顯示抗血栓活性和內(nèi)膜肥厚抑制活性這樣兩種作用非常重要。已知有各種喹諾酮衍生物。例如WO93/04042(＝JP-A-5-194405)發(fā)明了下面通式的喹諾酮衍生物其中A為低級亞烷基；R為-NR1R2，SO2NR3R4或-Y-NR5R6；R1為-(CO)1-B-(CO)m-NR7R8或SO2-D-R9；R2是H，環(huán)烷基，取代或未取代苯基等；或R1和R2可以和與它們連接的氮原子形成取代或非取代吡咯烷基；R3為H、低級烷基、-E-(CO)n-N′R10R11，等；R4為H、環(huán)烷基、取代或非取代苯基、雜環(huán)基取代的烷基，等；Y為-NHCO-、-NHC(＝S)-或-C(=S)-；R5和R6各自為H、低級烷基、環(huán)烷基、哌啶基-烷基等；W為O或S，所述化合物具有血小板聚集抑制活性和血小板粘附抑制活性。包括在本發(fā)明的通式中的一些化合物可被該文獻(xiàn)的通式范圍復(fù)蓋，通過附加短語這些可能重疊的化合物可排除在本發(fā)明之外。美國專利4,070,470，4,216,220或4,313,947發(fā)明了下面通式的喹諾酮衍生物其中R1為H、低級烷基、低級鏈烯基或芳烷基，R4為OH、烷氧基、取代或非取代氨基、雜環(huán)氨基等，A為低級亞烷基或1，2-亞乙烯基，B為-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-，m和n為零或正整數(shù)，m+n不大于11，這些化合物具有血小板聚集抑制活性。美國專利4,298,739發(fā)明了下面通式的喹諾酮衍生物其中R1為H、低級烷基、低級烯基或苯烷基，R2為氫、鹵素、OH或苯基烷氧基，R3為H、OH或低級烷基，R4為環(huán)烷基、取代或非取代苯基、環(huán)烷基烷基等，R5為H、烷基、低級烯基、苯基、環(huán)烷基等，m為1-3，1和n為零或1-7的整數(shù)，這些化合物具有血小板聚集抑制活性。美國專利4,435,404發(fā)明了下面通式的喹諾酮衍生物其中R1為H、R2為H或低級烷基、R3為含1至3個羥基的羥基-低級烷基、低級鏈酰氧基-低級烷基等，R4為含1至3個羥基的環(huán)烷基等，或R3和R4形成下面通式的基A為低級亞烷基，這些化合物具有血小板聚集抑制活性。EP-A-0450066(1989年10月9日公開)發(fā)明了下面通式的喹諾酮衍生物其中R1為取代或非取代環(huán)烷基-低級烷基、環(huán)烷基，取代或非取代苯基、哌啶基-低級烷基，等，R2為取代或非取代雜環(huán)-低級烷基、吡啶硫基-低級烷基，取代或非取代低級烷基等，A為亞烷基，這些化合物具有血小板聚集抑制活性。JP-A-55-79371(1980年6月14日公開)發(fā)明了下面通式的喹諾酮衍生物其中R1為低級烷基，R2為氧代-取代環(huán)烷基，這些化合物具有血小板聚集抑制活性。JP-A-57-14574(1982年1月25日公開)發(fā)明了下面通式的喹諾酮衍生物其中R1為低級烷基，R2為環(huán)烷基或吡啶基，A為亞烷基，它們具有血小板聚集抑制活性。有許多其它文獻(xiàn)報道了與本發(fā)明的化合物類似的喹諾酮衍生物。不過，上面提到的這些已知文獻(xiàn)中的喹諾酮衍生物與本發(fā)明的化合物不同，在除第一篇文獻(xiàn)WO93/04042中的化合物以外的那些已知化合物中喹諾酮核上沒有脲基-低級烷氧基取代基。本
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及下面的通式(I)的新喹諾酮衍生物其中A為低級亞烷基，R為H、鹵素或低級烷氧基，R1和R2可以相同或不同，各自為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基；為隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基；或?yàn)殡S意取代的氨基，取代基選自低級烷基如環(huán)烷基，R3為氫、低級烷基、低級烯基、或羥基取代的低級烷基，和喹諾酮核的3位和4位之間的鍵是單鍵或雙鍵，條件是當(dāng)R和R3為H時，R1和R2應(yīng)不為未取代低級烷基或未取代環(huán)烷基，本發(fā)明還涉及它們的鹽。按照本發(fā)明的研究，本發(fā)明的喹諾酮衍生物(1)和它們的鹽在體內(nèi)顯示強(qiáng)抗血栓和抑制內(nèi)膜肥厚兩種活性，它們還顯示抑制血小板聚集活性、血小板塊解聚活性、增加腦血流活性，以及增加外周血管血流活性等等。本發(fā)明的化合物顯示長時間的藥理活性，對循環(huán)的影響弱，例如心跳增加的活性弱，血壓增高活性弱等等，因而它們很少有副作用，尤其是對心臟很少有副作用。此外，本發(fā)明的化合物在消化器官吸收良好，并能極充分地進(jìn)入血流。這樣，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防或治療血栓性疾病或動脈硬化疾病。例如，本發(fā)明的化合物在臨床上可用于預(yù)防或治療各種缺血性疾病，例如預(yù)防或治療腦疾病，例如腦動脈粥樣硬化、腦栓塞、瞬時腦缺血發(fā)作(TIA)，可逆的缺血性神經(jīng)缺損(RIND)等，心臟病，例如心肌梗塞，心絞痛等，慢性動脈栓塞，例如血栓閉塞性脈管炎(閉塞性血栓血管炎)，栓塞性動脈粥樣硬化，間歇性跛行等，糖尿病并發(fā)癥，例如糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性皮膚病、糖尿病性腎病等，預(yù)防經(jīng)皮穿刺冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)的介入治療之后，直接的冠狀動脈成形術(shù)(atherectomy)(DCA)，斯坦特固定模等造成的再狹窄，預(yù)防7人造器官例如人造血管和腎移植后的再閉鎖，預(yù)防體外循環(huán)例如人工腎透析或手術(shù)過程中的血栓形成或栓塞。此外，本發(fā)明的化合物還對cGMP抑制的cAMPPDE(PDE3)顯示強(qiáng)抑制活性，PDE3按MolecularPharmacology，46，pp.399-405(1994)中發(fā)現(xiàn)的磷酸二酯酶命名分類。環(huán)腺苷酸單磷酸酯(cAMP)是生物體內(nèi)的代表性分子的第二信使，并通過磷酸二酯酶(此后縮寫為“PDE”)分解和失活。目前，至少已經(jīng)認(rèn)定了7個不同的PDE異構(gòu)酶基因家族，而且這些PDEs廣泛地分布在許多類型的細(xì)胞類型和組織中。這樣，PDE抑制劑增加組織細(xì)胞中cAMP的濃度，因而可用于預(yù)防或治療由cAMP代謝異常引起的cAMP水平降低導(dǎo)致的疾病。除上面提到的以抗血栓活性和內(nèi)膜增厚抑制活性為基礎(chǔ)的臨床應(yīng)用外，具有PDE抑制活性的本發(fā)明的化合物在臨床還可用于預(yù)防或治療以脂肪細(xì)胞中脂肪分解代謝作用為基礎(chǔ)的糖尿病，或用于治療以抑制炎癥細(xì)胞中化學(xué)介質(zhì)釋放的活性為基礎(chǔ)的過敏性疾病和哮喘，見于Pharmacology&amp;Therapeuties，51，pp.13-33(1991)，TrendsinPharmacologicalScience，11，pp.150-155(1990)，TrendsinPharmacologyScience，12，pp.19-27(1991)。上面通式(1)的每種基團(tuán)特定地包括以下基團(tuán)?！暗图墎喭榛卑–1-6的直鏈或支鏈亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、1，3-亞丙基、2-甲基-1，3-亞丙基、2，2-二甲基-1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基、2-乙基-1，3-亞丙基、1-甲基-1，3-亞丙基等等。“低級鏈酰氧基”包括C2-6的直鏈或支鏈鏈酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、叔丁基羰氧基、己酰氧基等等?！氨涣u基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基隨意取代的低級烷基”包括C1-6的直鏈或支鏈烷基，該烷基隨意含1至3個取代基，這些取代基選自羥基、C1-6的直鏈或支鏈烷氧基，其中烷氧基為C1-6的直鏈或支鏈烷氧基的苯基烷氧基、和C2-6的直鏈或支鏈鏈酰氧基，例如為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、5-羥基戊基、2-羥基戊基、3-羥基戊基、4-羥基戊基、6-羥基己基、2-羥基己基、3-羥基己基、4-羥基己基、1-甲基-2-羥基乙基、2-羥基丙基、1，1-二甲基-2-羥基乙基、1，2-二羥基乙基、2，2-二羥基乙基、1，3-二羥基丙基、2，3-二羥基丙基、1，2，3-三羥基丙基、1，4-二羥基丁基、2，4-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基、1，2-二羥基丁基、2，3-二羥基丁基、1，3-二羥基丁基、2，2-二羥基丁基、1，2，3-三羥基丁基、2，3，4-三羥基丁基、2，3-二羥基戊基、3，4-二羥基戊基、3，5-二羥基戊基、2，3，4-三羥基戊基、3，4，5-三羥基戊基、2，4，5-三羥基戊基、2，3-二羥基己基、2，5-二羥基己基、2，6-二羥基己基、2，4-二羥基己基、4，5-二羥基己基、4，6-二羥基己基、5，6-二羥基己基、2，3，4-三羥基己基、3，4，5-三羥基己基、4，5，6-三羥基己基、3，4-二己酰氧基-5-羥基己基、乙酰氧基甲基、2-乙酰氧基乙基、3-乙酰氧基丙基、2-乙酰氧基丁基、5-丙酰氧基戊基、6-丁酰氧基己基、戊酰氧基甲基、4-己酰氧基丁基、3，4，5-三乙酰氧基己基、2，3-二乙酰氧基丙基、2-乙氧基丙基、2-芐氧基丙基、2-乙氧基丁基、2-芐氧基丁基、2-甲氧基乙基、4-丙氧基丁基、2-丁氧基丁基、3-戊氧基丁基、5-己氧基戊基、2-乙氧基戊基、3-甲氧基戊基、4-乙氧基戊基、6-甲氧基己基、2-乙氧基己基、3-乙氧基己基、4-甲氧基己基、1-甲基-2-乙氧基乙基、1，1-二甲基-2-乙氧基乙基、2，3-二乙氧基丙基、2-(2-苯基乙氧基)乙基、4-(1-苯乙氧基)丁基、2-(3-苯基丙氧基)丁基、3-(4-苯基丁氧基)丁基、5-(5-苯基戊氧基)戊基、2-(6-苯基己氧基)戊基、3-芐氧基戊基、4-芐氧基戊基、6-(2-苯基乙氧基)己基、2-(1-苯基乙氧基)己基、3-芐氧基己基、4-芐氧基己基、1-甲基-2-芐氧基乙基、1，1-二甲基-2-(2-苯基乙氧基)乙基、2，3-二芐氧基丙基等等。由羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基隨意取代的環(huán)烷基包括C3-8的環(huán)烷基，該環(huán)烷基可隨意含1至3個取代基，這些取代基選自羥基、C1-6的被1至3個羥基取代的直鏈或支鏈烷氧基，和C2-6的直鏈或支鏈鏈酰氧基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、2-羥基環(huán)己基、2-羥基環(huán)丙基、3-羥基環(huán)丁基、2-羥基環(huán)戊基、4-羥基環(huán)庚基、3-羥基環(huán)辛基、3-羥基環(huán)己基、4-羥基環(huán)己基、2，3-二羥基環(huán)己基、3，4-二羥基環(huán)己基、2，4，6-三羥基環(huán)己基、3，4-二羥基環(huán)己基、2，4，6-三羥基環(huán)己基、2-丙酰氧基環(huán)丙基、2-丁酰氧基環(huán)丁基、3-戊酰氧基環(huán)戊基、3-乙酰氧基環(huán)己基、4-乙酰氧基環(huán)己基、3-己酰氧基環(huán)庚基、5-乙酰氧基環(huán)辛基、2，4-二乙酰氧基環(huán)己基、2，3，4-三乙酰氧基環(huán)己基、2-羥基-4-乙酰氧基環(huán)己基、2-(3-羥基丙氧基)環(huán)己基、2-羥基甲氧基環(huán)丙基、3-(2-羥基乙氧基)環(huán)丁基、2-(1-羥基乙氧基)環(huán)戊基、4-(3-羥基丙氧基)環(huán)庚基、3-(4-羥基丁氧基)環(huán)辛基、3-(5-羥基戊氧基)環(huán)己基、4-(2-羥基乙氧基)環(huán)己基、2，3-二羥基甲氧基環(huán)己基、2，3，4-三羥基甲氧基環(huán)己基等等?！暗图壨榛卑–1-6的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等等?！暗图壪┗卑–2-6的直鏈或支鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基等等?！暗图壨檠趸卑–1-6的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等等?！氨交?低級烷氧基”包括其中烷氧基為C1-6的直鏈或支鏈烷氧基的苯基烷氧基，例如芐氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、1，1-二甲基-2-苯基乙氧基、2-甲基-3-苯基丙氧基等等?！傲u基取代的低級烷基”包括C1-6的被1至3個羥基取代的直鏈或支鏈烷基，例如羥甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、5-羥基戊基、2-羥基戊基、3-羥基戊基、4-羥基戊基、6-羥基己基、2-羥基己基、3-羥基己基、4-羥基己基、1-甲基-2-羥基乙基、2-羥基丙基、1，1-二甲基-2-羥基己基、1，2-二羥基己基、2，2-二羥基己基、1，3-二羥基丙基、2，3-二羥基丙基、1，2，3-三羥基丙基、1，4-二羥基丁基、2，4-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基、1，2-二羥基丁基、2，3-二羥基丁基、1，3-二羥基丁基、2，2-二羥基丁基、1，2，3-三羥基丁基、2，3，4-三羥基丁基、2，3-二羥基戊基、3，4-二羥基戊基、3，5-二羥基戊基、2，3，4-三羥基戊基、3，4，5-三羥基戊基、2，4，5-三羥基戊基、2，3-二羥基己基、2，5-二羥基己基、2，6-二羥基己基、3，4-二羥基己基、4，5-二羥基己基、4，6-二羥基己基、5，6-二羥基己基、2，3，4-三羥基己基、3，4，5-三羥基己基、4，5，6-三羥基己基等等?！胞u原子”為氟、氯、溴和碘原子?！坝傻图壨榛铜h(huán)烷基隨意取代的氨基”包括1至2個取代基隨意取代的氨基，取代基選自C1-6的直鏈或支鏈烷基和C3-8的環(huán)烷基，例如氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-甲基-N-丁基氨基、N-甲基-N-己基氨基、環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基、環(huán)己基氨基、環(huán)庚基氨基、環(huán)辛基氨基、N-環(huán)丙基-N-環(huán)己基氨基、N-甲基-N-環(huán)己基氨基、N-甲基-N-環(huán)辛基氨基等等?！傲u基取代的低級烷氧基”包括C1-6的被1至3個羥基取代的直鏈或支鏈烷氧基，例如羥基甲氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、4-羥基丁氧基、2-羥基丁氧基、3-羥基丁氧基、5-羥基戊氧基、2-羥基戊氧基、3-羥基戊氧基、4-羥基戊氧基、6-羥基己氧基、2-羥基己氧基、3-羥基己氧基、4-羥基己氧基、1-甲基-2-羥基乙氧基、2-羥基丙氧基、1，1-二甲基-2-羥基乙氧基、1，2-二羥基乙氧基、2，2-二羥基乙氧基、1，3-二羥基丙氧基、1，4-二羥基丁氧基、2，4-二羥基丁氧基、3，4-二羥基丁氧基、1，2-二羥基丁氧基、2，3-二羥基丁氧基、1，3-二羥基丁氧基、2，2-二羥基丁氧基、1，2，3-三羥基丁氧基、2，3，4-三羥基丁氧基、2，3-二羥基戊氧基、3，4-二羥基戊氧基、3，5-二羥基戊氧基、2，3，4-三羥基戊氧基、3，4，5-三羥基戊氧基、2，4，5-三羥基戊氧基、2，3-二羥基己氧基、2，5-二羥基己氧基、2，6-二羥基己氧基、3，4-二羥基己氧基、4，5-二羥基己氧基、4，6-二羥基己氧基、5，6-二羥基己氧基、2，3，4-三羥基己氧基、3，4，5-三羥基己氧基、4，5，6-三羥基己氧基等等。本發(fā)明特別包括化合物(1)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1和R2為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級烷氧羰基，R3為氫，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(2)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R2為隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基，羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R3為氫，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(3)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1和R2為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基如低級鏈酰氧基，R3為低級烷基，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(4)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基，低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R2為隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基如低級鏈酰氧基，R3為低級烷基，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(5)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1和R2為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R3為低級烯基，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(6)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R2為隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基，羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R3為低級烯基，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(7)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1和R2為隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R3為氫，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(8)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1和R2為隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R3為低級烷基，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(9)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1和R2為隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R3為低級烯基，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(10)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1和R2為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R3為羥基取代的低級烷基，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(11)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R2為隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基，羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R3為羥基取代的低級烷基，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(12)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1和R2為隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R3為羥基取代的低級烷基，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(13)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1和R2為隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基，R3為氫，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(14)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1為隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基，R2為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基，低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R3為氫，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(15)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1為隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基，R2為隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R3為氫，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(16)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1和R2為隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基，R3為低級烷基，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(17)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1為隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基，R2為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R3為低級烷基，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(18)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1為隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基，R2為隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R3為低級烷基，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(19)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1和R2為隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基，R3為低級烯基，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(20)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1為隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基，R2為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R3為低級烯基，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(21)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1為隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基，R2為隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R3為低級烯基，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(22)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1和R2為隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基，R3為羥基取代的低級烷基，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(23)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1為隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基，R2為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R3為羥基取代的低級烷基，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(24)通式(1)的喹諾酮衍生物，其中R1為隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基，R2為隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R3為羥基取代的低級烷基，A為低級亞烷基，或它們的鹽。(25)6-{3-[3-(反式-2-羥基環(huán)己基)-3-環(huán)丙基脲基]丙氧基}喹諾酮(26)(S，S)-(+)-6-{3-[3-(2-羥基環(huán)己基)-3-環(huán)丙基脲基]丙氧基}喹諾酮(27)(R，R)-(-)-6-{3-[3-(2-羥基環(huán)己基)-3-環(huán)丙基脲基]丙氧基}喹諾酮(28)6-{3-[3-(2-羥基環(huán)丁基)-3-環(huán)丙基脲基]丙氧基}喹諾酮上述通式(1)的喹諾酮衍生物可以通過各種方法制備，例如通過下面的方法制備。反應(yīng)路線1其中R、R1、R2、R3、A及喹諾酮核上的3位和4位間的鍵的定義同上，X為鹵原子、低級烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基，或芳烷基磺酰氧基?；衔?2)和化合物(3)在適宜的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選用堿性化合物作為脫鹵化氫劑，反應(yīng)溫度為室溫至200℃，優(yōu)選為室溫至150℃，反應(yīng)時間為大約1小時至大約75小時。適宜的溶劑包括，例如低級醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等等)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮等等)、醚(例如乙醚、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚等等)、芳烴(例如苯、甲苯、二甲苯等等)、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺等等。用作脫鹵化氫劑的堿性化合物包括，例如無機(jī)堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、氫化鈉、金屬鉀、氨基鈉等)，或有機(jī)堿(例如吡啶、喹啉、三乙胺、三丙胺等)。也可以加堿金屬碘化物，例如碘化鉀、碘化鈉。作為反應(yīng)促進(jìn)劑?；衔?3)的量雖然不是至關(guān)重要的，但與1摩爾化合物(2)的用量比范圍通常是1摩爾至5摩爾，優(yōu)選為1摩爾至3摩爾。在上面的反應(yīng)路線1中，鹵原子X為氟、氯、溴和碘原子。低級烷基磺酰氧基X包括甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、異丙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、丁基磺酰氧基、叔丁基磺酰氧基、戊基磺酰氧基、己基磺酰氧基等等。芳磺酰氧基X包括取代的或非取代的芳基磺酰氧基，例如苯磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、2-甲基苯磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基、4-甲氧基苯磺酰氧基、3-氯苯磺酰氧基、α-萘基苯磺酰氧基等等。芳烷基磺酰氧基X包括取代的或非取代的芳烷基磺酰氧基，例如芐基磺酰氧基、2-苯基乙磺酰氧基、4-苯基丁磺酰氧基、4-甲基芐基磺酰氧基、2-甲基芐基磺酰氧基、4-硝基芐基磺酰氧基、4-甲氧基芐基磺酰氧基、3-氯芐基磺酰氧基、α-萘基甲基磺酰氧基等等。反應(yīng)路線2其中R、R1、R2、R3、A、X和喹諾酮核上的3位與4位間的鍵的定義同上，X1為鹵原子?；衔?4)和化合物(5)在堿的存在下或沒有堿的情況下，可以有適宜的溶劑，也可以沒有溶劑進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)溫度通常為室溫至200℃，優(yōu)選為室溫至150℃，反應(yīng)時間為1小時至30小時。反應(yīng)溶劑包括，例如醚類(例如二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚等等)、芳烴(例如苯、甲苯、二甲苯等等)、鹵化烴(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等等)、低級醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等等)、水、極性溶劑(例如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺、吡啶、丙酮、乙腈等等)，或它們的混合物。堿性化合物包括，例如無機(jī)堿(例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基鈉、氫化鈉、氫化鉀等等)、有機(jī)堿(如三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉等等)。也可以加堿金屬碘化物(例如碘化鉀、碘化鈉等等)作為反應(yīng)促進(jìn)劑。1摩爾化合物(4)通常與至少等摩爾的化合物(5)反應(yīng)，優(yōu)選為化合物(5)過量。如果化合物(5)是揮發(fā)性的，那么可以在封管中進(jìn)行反應(yīng)。在上面的反應(yīng)路線2中，鹵原子X1為氟、氯、溴或碘原子?；衔?6)和化合物(7)在與上面反應(yīng)路線1中化合物(2)和化合物(3)相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)路線3其中R、R1、R2、A、X1及喹諾酮核中的3位與4位間的鍵和上面的定義相同，R3為低級烷基、低級烯基或羥基取代的低級烷基?；衔?8)和化合物(9)在咪唑存在下，在適宜的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。使用的溶劑可以和反應(yīng)路線2中化合物(4)和化合物(5)反應(yīng)的溶劑相同。使用1摩爾化合物(8)時，通常使用至少等摩爾化合物(9)，優(yōu)選使用1摩爾至1.5摩爾化合物(9)。對于1摩爾化合物(8)通常使用至少等摩爾的咪唑，優(yōu)選使用1摩爾至4摩爾咪唑。反應(yīng)溫度為-20℃至150℃，優(yōu)選為-20℃至100℃，反應(yīng)時間為1小時至大約30小時?；衔?10)和化合物(11)通常在適宜的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。使用的溶劑可以與上面的反應(yīng)路線2中化合物(4)和化合物(5)反應(yīng)時用的溶劑相同。使用1摩爾化合物(10)時，化合物(11)通常至少為等摩爾，優(yōu)選為1摩爾至1.5摩爾。反應(yīng)溫度為室溫至150℃，優(yōu)選為室溫至大約100℃，反應(yīng)時間為1小時至大約15小時?；衔?1a)和化合物(12)反應(yīng)時，除1摩爾化合物(1a)用至少等摩爾化合物(12)，優(yōu)選為1摩爾至5摩爾外，反應(yīng)條件與上面的反應(yīng)路線1中化合物(2)與化合物(3)的反應(yīng)條件相同。反應(yīng)路線4其中R、R1、R2、R3′、A和X的定義同上，X2為鹵原子。化合物(13)和化合物(9)的反應(yīng)條件與上面的反應(yīng)路線3中化合物(8)與化合物(9)的反應(yīng)條件相同?；衔?14)和化合物(11)的反應(yīng)條件與上面的反應(yīng)路線3中化合物(10)與化合物(11)的反應(yīng)條件相同。化合物(15)和化合物(12)的反應(yīng)條件與上面的反應(yīng)路線3中化合物(1a)與化合物(12)的反應(yīng)條件相同。將化合物(16)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?1b)和將化合物(15)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?1a)時，是在鹵氫酸，例如氯化氫、溴化氫等等的存在下，在無機(jī)酸，例如硫酸、磷酸等等的存在下，在堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鉀、氫氧化鉀的存在下，在無機(jī)堿金屬化合物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等等的存在下，或在乙酸一類的有機(jī)酸的存在下將化合物(16)或化合物(15)加熱，溫度為50℃至150℃，優(yōu)選為70℃至120℃，時間為0.5小時至大約24小時。反應(yīng)路線5其中R、R1、R2、A、X1和喹諾酮核中的3位及4位間的鍵的定義同上?；衔?1c)和化合物(17)以及化合物(1d)和化合物(18)的反應(yīng)條件與反應(yīng)路線3中化合物(1a)和化合物(12)的反應(yīng)條件相同。反應(yīng)路線6其中R、R2、R3、A、X1及喹諾酮核中的3位和4位之間的鍵的定義同上，R1a為羥基取代的低級烷基、R1b為鏈酰氧基取代的低級烷基，R1c為羥基取代的環(huán)烷基、R1d為低級鏈酰氧基取代的環(huán)烷基，R4為低級鏈?；??；衔?1e)和化合物(19)，以及化合物(1g)和化合物(19)在堿性化合物存在或沒有堿的情況下在適宜的惰性溶劑中反應(yīng)。惰性溶劑包括，例如芳烴(例如苯、甲苯、二甲苯等等)、醚(例如四氫呋喃、二氧六環(huán)、二乙二醇二甲醚等等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等等)、低級醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等等)、乙酸、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺，或它們的混合物。堿性化合物包括，例如碳酸鹽或碳酸氫鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等等)、堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等等)、氫化鈉、鈉、鉀、氨基鈉、堿金屬醇化物(例如甲醇鈉、乙醇鈉等等)、有機(jī)堿，例如吡啶、N-乙基二異丙基胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯-5(DBU)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)等等?；衔?1e)和化合物(19)的用量比，以及化合物(1g)和化合物(19)的用量比雖然不是至關(guān)重要的，但使用1摩爾化合物(1e)或(1g)時，化合物(19)的用量通常分別至少為等摩爾，優(yōu)選為1摩爾至10摩爾。反應(yīng)通常在0℃至200℃進(jìn)行，優(yōu)選為0℃至大約100℃，反應(yīng)時間為30分鐘至大約75小時。也可以加堿金屬鹵化物，例如加碘化鈉、碘化鉀等，或加銅粉作為反應(yīng)促進(jìn)劑?；衔?1e)與化合物(20)，以及化合物(1g)與化合物(20)的反應(yīng)在適合的溶劑中或無溶劑情況下，在有堿性化合物或無堿性化合物存在下，優(yōu)選在堿性化合物存在下進(jìn)行。溶劑包括，例如上面提到的芳烴、低級醇(例如甲醇、乙醇、丙醇等等)、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、鹵代烴(例如氯仿、二氯甲烷等等)、丙酮、吡啶等等。堿性化合物包括，例如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有機(jī)堿、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉，或它們的混合物。上面的反應(yīng)還可以在乙酸一類的溶劑中，在硫酸一類礦酸存在下進(jìn)行反應(yīng)。使用1摩爾原料(1e)或(1g)時，使用化合物(20)1摩爾至過量。反應(yīng)通常在0℃至大約200℃進(jìn)行，優(yōu)選為0℃至大約150℃，反應(yīng)時間為0.5小時至大約20小時?；衔?1f)或化合物(1h)在酸性化合物或堿性化合物存在下，在適宜的溶劑中或不使用溶劑進(jìn)行水解。溶劑包括，例如水、低級醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等等)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮等等)、醚(例如二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等等)、脂肪酸(例如乙酸、甲酸等等)，或它們的混合物。酸包括，例如礦酸(例如鹽酸、硫酸、氫溴酸等等)、有機(jī)酸(例如甲酸、乙酸、芳香磺酸等等)等等。堿性化合物包括，例如堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等等)、金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋰等等)等等。反應(yīng)溫度通常為室溫至大約200℃，優(yōu)選為室溫至大約150℃，反應(yīng)時間為10分鐘至大約25小時。上面的反應(yīng)路線1、2、3和4中使用的原料化合物(3)、(7)、(8)、(11)和(13)，按下面的方法制備。反應(yīng)路線7其中R、X1、X2和喹諾酮核中的3位及4位間的鍵的定義同上，M為堿金屬原子，例如鈉、鉀等等。化合物(2)與化合物(21)，以及化合物(2)與化合物(23)的反應(yīng)條件與上面的反應(yīng)路線1中化合物(2)與化合物(3)的反應(yīng)條件相同?；衔?24)與化合物(25)在合適的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為室溫至200℃，優(yōu)選為室溫至150℃，反應(yīng)時間為1小時至大約15小時。使用的溶劑可以和反應(yīng)路線1中化合物(2)與化合物(3)反應(yīng)的溶劑相同。使用1摩爾化合物(24)時，化合物(25)的用量至少為等摩爾，優(yōu)選為1摩爾至2摩爾。也可以加堿金屬碘化物，例如加碘化鈉、碘化鉀、或加銅粉作反應(yīng)促進(jìn)劑?；衔?24)與化合物(26)的反應(yīng)條件與上面提到的化合物(24)與化合物(25)的反應(yīng)條件相同。化合物(22)在適宜的溶劑中與肼反應(yīng)，或化合物(22)水解。便可將化合物(22)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?8)。化合物(22)與肼反應(yīng)時使用的溶劑包括，例如芳烴(例如苯、甲苯、二甲苯等等)、醚(例如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二乙二醇二甲醚等等)、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等等)、水、乙酸、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺等等。使用1摩爾化合物(22)時，通常至少使用等摩爾量肼，優(yōu)選為使用1摩爾至5摩爾肼。反應(yīng)溫度通常為室溫至120℃，優(yōu)選為0℃至大約100℃，反應(yīng)時間為0.5小時至15小時。化合物(22)的水解條件與上面的反應(yīng)路線6中化合物(1f)的水解條件相同。在適宜的溶劑中使用催化劑還原化合物(27)，即可將化合物(27)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?8)。溶劑包括例如水、乙酸、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等等)、烴(例如己烷、環(huán)己烷等等)、醚(例如乙二醇二甲基醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醚等等)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯等等)、非質(zhì)子性極性溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺等等)，或它們的混合物。催化劑包括，例如鈀、鈀黑、鈀碳、鉑、氧化鉑、鉻酸銅、Raney鎳等等。按化合物(27)的重量計算，催化劑的用量是為0.02至1倍。反應(yīng)溫度通常為-20℃至大約100℃，優(yōu)選為0℃至大約80℃，氫氣壓力為1至10大氣壓，反應(yīng)時間為0.5小時至大約20小時。化合物(27)用氫化還原劑還原亦可轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?8)。氫化還原劑包括，例如氫化鋁鋰、硼氫化鋰、硼氫化鈉、乙硼烷等等。1摩爾化合物(27)至少使用等摩爾氫化還原劑，優(yōu)選使用1摩爾至10摩爾氫化還原劑。反應(yīng)通常在適宜的溶劑中進(jìn)行，例如在水、低級醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等等)、醚(例如四氫呋喃、乙醚、異丙醚、二甘醇二甲醚等等)，或它們的混合物中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為-60℃至150℃，優(yōu)選為-30℃至室溫，反應(yīng)時間為大約10分鐘至大約5小時。使用氫化鋁鋰或乙硼烷作還原劑時，優(yōu)選使用無水溶劑，例如使用四氫呋喃、乙醚、異丙醚、二甘醇二甲醚等等。反應(yīng)路線8其中R、A、X1和X2的定義同上。在適宜的惰性溶劑中，或不使用溶劑，將化合物(2)與鹵化劑反應(yīng)，便可將化合物(2)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?28)。鹵化劑包括，例如N，N-二乙基-1，2，2-三氯乙烯胺、五氯化磷、五溴化磷、氧氯化磷、氯化亞砜等等。惰性溶劑包括，例如醚(例如二氧六環(huán)、四氫呋喃等等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等等)等等。1摩爾化合物(2)，至少使用等摩爾鹵化劑，優(yōu)選使用過量鹵化劑。反應(yīng)溫度通常為室溫至150℃，優(yōu)選為室溫至大約120℃，反應(yīng)時間為大約1小時至大約6小時。化合物(28)與化合物(21)的反應(yīng)條件與上面的反應(yīng)路線1中化合物(2)與化合物(3)的反應(yīng)條件相同。按照反應(yīng)路線7中化合物(22)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?8)的相同反應(yīng)條件，化合物(29)可轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?13)。反應(yīng)路線9其中R1、R2和X1的定義同上。在堿性化合物存在下，在適宜的溶劑中，化合物(11)與羰基化試劑反應(yīng)，可轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?7)。溶劑包括，例如鹵代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等等)、芳烴(例如苯、對氯苯、甲苯、二甲苯等等)、醚(例如乙醚、異丙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等等)、酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等等)、醇(例如、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙二醇-乙醚、乙二醇-甲醚等等)、水、丙酮、乙腈、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、或它們的混合物。堿性化合物包括，例如無機(jī)堿，例如堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等等)、堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等等)、氫化鈉、氫化鉀等等，有機(jī)堿，例如吡啶、三甲胺、三乙胺、二甲苯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N-甲基嗎啉、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯-5(DBU)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)等等。羰基化試劑包括，例如光氣、雙光氣、三光氣等等。1摩爾化合物(11)，通常使用0.05摩爾至10摩爾羰基化試劑，優(yōu)選使用0.1摩爾至1摩爾羰基化試劑。反應(yīng)溫度通常為室溫至200℃，優(yōu)選為室溫至大約150℃，反應(yīng)時間為1小時至大約10小時。反應(yīng)路線10其中R1和R2的定義同上，R1e和R2a各自為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R5為氫或R1e和R5，akR2a和R5可以與它們連接的-CO-共同構(gòu)成隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基，和低級鏈酰氧基。在有脫水劑或無脫水劑存在下，有適宜的溶劑中或無溶劑情況下，化合物(30)與化合物(31)，以及化合物(33)與化合物(34)進(jìn)行反應(yīng)。溶劑包括，例如醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等等)、芳烴(例如苯、甲苯、二甲苯等等)、非質(zhì)子極性溶劑(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等等)等等。脫水劑包括，例如用于溶劑脫水的常規(guī)干燥劑，例如分子篩，礦酸(例如鹽酸、硫酸、三氟化硼等等)、有機(jī)酸(例如對甲苯磺酸等等)等等。反應(yīng)溫度通常為室溫至大約200℃，優(yōu)選為室溫至大約150℃，反應(yīng)時間為1小時至大約48小時。雖然化合物(31)或化合物(34)的用量不是至關(guān)重要，但1摩爾化合物(30)或化合物(33)，通常分別使用至少等摩爾化合物(31)或化合物(34)，優(yōu)選為1摩爾至15摩爾。若以干燥劑作為脫水劑，那么就應(yīng)過量使用。若使用酸，則使用催化量。這樣得到的化合物(32)或化合物(35)不經(jīng)分離即用于后面的還原反應(yīng)。化合物(32)或化合物(35)還原，分別得到化合物(11a)或化合物(1b)。還原反應(yīng)可以按常規(guī)方法進(jìn)行，例如使用氫化還原試劑還原，氫化還原試劑包括，例如氫化鋁鋰、硼氫化鈉、乙硼烷等等。1摩爾化合物(32)或化合物(35)，通常使用至少等摩爾還原劑，優(yōu)選使用1摩爾至10摩爾還原劑。還原反應(yīng)通常在適宜的溶劑，例如在水、低級醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等等)、醚(例如四氫呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚等等)等等中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為-60℃至大約50℃，優(yōu)選為-30℃至室溫，反應(yīng)時間為10分鐘至大約5小時。使用氫化鋁鋰或乙硼烷作還原劑時，優(yōu)選使用無水溶劑，例如乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等等。化合物(32)或化合物(35)也可以在適宜的溶劑中，在催化劑存在下，進(jìn)行催化氫化還原。溶劑包括，例如水、乙酸、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等等)、烴(例如己烷、環(huán)己烷等等)、醚(例如二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚等等)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯等等)，非質(zhì)子極性溶劑(例如二甲基甲酰胺等等)等等。催化劑包括，例如鈀、鈀黑、鈀碳、鉑、氧化鉑、鉻酸銅、Raney鎳等等。按化合物(32)或化合物(35)的重量計算，催化劑的用量為0.02至1倍。反應(yīng)溫度通常為-20℃至大約150℃，優(yōu)選為0℃至大約100℃，氫氣壓為1至10大氣壓，反應(yīng)時間為0.5小時至大約10小時。反應(yīng)路線11其中R1的定義同上，n為1至6的整數(shù)，R6為低級烷基?；衔?36)和化合物(34)，以及化合物(37)和化合物(34)在適宜的溶劑中反應(yīng)。使用的溶劑可以與上面的反應(yīng)路線1中化合物(2)與化合物(3)反應(yīng)的溶劑相同。1摩爾化合物(36)或化合物(37)通常至少使用等摩爾化合物(34)，優(yōu)選使用1摩爾至1.5摩爾化合物(34)。反應(yīng)溫度為室溫至150℃，優(yōu)選為室溫至大約100℃，反應(yīng)時間為1小時至大約10小時。反應(yīng)路線12其中R1、R2和X的定義同上?；衔?34)和化合物(18)，以及化合物(31)和化合物(17)在與上面的反應(yīng)路線2中化合物(4)和化合物(5)反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)路線13其中R1、R2、X和A的定義同上?；衔?38)與化合物(11)反應(yīng)用的溶劑與上面反應(yīng)路線2中化合物(4)與化合物(5)反應(yīng)用的溶劑相同，反應(yīng)溫度為室溫至100℃，優(yōu)選為室溫至大約70℃，反應(yīng)時間為0.5小時至大約5小時。1摩爾化合物(38)，通常至少使用1至2摩爾化合物(11)，優(yōu)選使用1至1.5摩爾化合物(11)。反應(yīng)路線14其中R、R1、R2、R3和A的定義同上。在常規(guī)催化還原的條件下還原化合物(1i)為化合物(1j)。催化劑包括，例如鈀、鈀碳、鉑、Raney鎳-類的金屬等等。催化劑的用量為常規(guī)催化量。溶劑包括，例如醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等等)、醚(例如二氧六環(huán)、四氫呋喃等等)、脂肪烴(例如己烷、環(huán)己烷等等)、酯(例如乙酸乙酯等等)、脂肪酸(例如乙酸等等)等等。還原反應(yīng)的壓力或大氣壓，或?yàn)楦邏?，例如從大氣壓至大約20kg/cm2，優(yōu)選為大氣壓至10kg/cm2，反應(yīng)溫度為0℃至150℃，優(yōu)選為室溫至大約100℃。在適宜的溶劑中使用氧化劑，使化合物(1j)發(fā)生脫氫轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?1i)。氧化劑包括，例如苯醌(例如2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌、氯醌(2，3，4，5-四氯苯醌)等等)、鹵化劑(例如N-溴代丁二酰亞胺、N-氯代丁二酰亞胺、溴等等)、催化劑(例如二氧化硒、鈀碳、鈀黑、氧化鈀、Raney鎳等等)，等等。雖然苯醌和鹵化劑的用量不是至關(guān)重要，但1摩爾化合物(1j)通常使用1摩爾至15摩爾苯醌和鹵化劑，優(yōu)選使用1至10摩爾苯醌和鹵化劑。使用催化劑時，通常用常規(guī)催化量。溶劑包括，例如醚(例如二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲氧基乙醇、二甲氧基乙烷等等)、芳烴(例如苯、甲苯、二甲苯、異丙苯等等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等等)、醇(例如丁醇、戊醇、己醇等等)、極性質(zhì)子溶劑(例如乙酸等等)、極性非質(zhì)子溶劑(例如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺等等)等等。反應(yīng)溫度為室溫至大約300℃，優(yōu)選為室溫至大約200℃，反應(yīng)時間為1小時至40小時。反應(yīng)路線15其中R、R1、R2、X1和A的定義同上。化合物(8)和化合物(39)在堿性化合物存在下在適宜的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。使用的溶劑和堿性化合物與上面的反應(yīng)路線2中化合物(4)和化合物(5)反應(yīng)中使用的溶劑和堿性化合物相同。反應(yīng)溫度通常為-20℃至50℃，優(yōu)選為-20℃至室溫，反應(yīng)時間為30分鐘至大約5小時。1摩爾化合物(8)至少使用等摩爾化合物(39)，優(yōu)選使用1摩爾至2摩爾化合物(39)。使用與上面的反應(yīng)路線3中化合物(10)和化合物(11)反應(yīng)相同的條件，化合物(40)化合物(11)反應(yīng)。反應(yīng)路線16其中R、R2、R3、R1c、A、X1和喹諾酮核中的3位與4位間的鍵的定義同上，R1f為含四氫吡喃氧基-低級烷氧基取代基的環(huán)烷基、R7為四氫吡喃氧基-低級烷基，R1g為含羥基取代的低級烷氧基取代基的環(huán)烷基。按照上面的反應(yīng)路線6中化合物(1g)與化合物(19)反應(yīng)的相同條件進(jìn)行化合物(1k)與化合物(41)的反應(yīng)。按照上面的反應(yīng)路線6中化合物(1h)水解的相同條件，將化合物(42)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?1l)。反應(yīng)優(yōu)先在酸的存在下進(jìn)行。反應(yīng)路線17其中R、R2、R3、R1c、R1f、R1g、R7、A、X1、X2的定義同上，R8為低級烷氧基-低級烷基。按照上面的反應(yīng)路線6中化合物(1g)與化合物(19)反應(yīng)的相同條件進(jìn)行化合物(1k)與化合物(43)的反應(yīng)。按照上面的反應(yīng)路線6中化合物(1g)與化合物(19)反應(yīng)的相同條件進(jìn)行化合物(44)與化合物(41)的反應(yīng)。按照上面的反應(yīng)路線16中化合物(42)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?1l)的相同的反應(yīng)條件將化合物(45)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?1l)。反應(yīng)路線18其中R、R2、R3、R1a、A、X1及喹諾酮核中的3位和4位間的鍵的定義同上，R1h為低級烷基，其取代基選自低級烷氧基和苯基-低級烷氧基，R9為低級烷基或苯基-低級烷基。按照上面的反應(yīng)路線6中化合物(1e)與化合物(19)反應(yīng)的相同條件進(jìn)行化合物(1m)與化合物(46)的反應(yīng)。反應(yīng)路線19其中R、R1、R2、A和喹諾酮核中的3位與4位間的鍵的定義同上，R3a為低級烯基，R3b為低級烷基。按照上面的反應(yīng)路線7中使用催化劑將化合物(27)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?8)的相同條件，將化合物(1o)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?1p)。反應(yīng)路線20其中R1a、R2、R1h、R9和X1的定義同上。按照上面的反應(yīng)路線6中化合物(1e)與化合物(19)反應(yīng)的相同條件將化合物(47)與化合物(46)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)路線21(49)(11e)其中R10為隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基。化合物(49)與亞硝酸金屬鹽反應(yīng)，例如與亞硝酸鈉、亞硝酸鉀在水一類的適宜溶劑中在酸的存在下反應(yīng)，然后將產(chǎn)物在適宜的溶劑中在堿性化合物存在下與亞磺酸甲脒反應(yīng)，將化合物(49)轉(zhuǎn)變劑為化合物(11e)。反應(yīng)中用于與亞硝酸金屬鹽反應(yīng)的酸為，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、四氟硼酸、六氟磷酸等等。反應(yīng)溫度通常為室溫至150℃，優(yōu)選為室溫至大約100℃，反應(yīng)時間為1小時至大約5小時。1摩爾化合物(49)通常使用1摩爾至5摩爾亞硝酸金屬鹽，優(yōu)選使用1摩爾至3摩爾亞硝酸金屬鹽。溶劑及用于與亞磺酸甲脒反應(yīng)的堿性化合物與上面的反應(yīng)路線2中化合物(4)與化合物(5)反應(yīng)時使用的溶劑及堿性化合物相同。反應(yīng)溫度通常為室溫至150℃，優(yōu)選為室溫至大約100℃，反應(yīng)時間為1小時至大約5小時。1摩爾化合物(49)通常使用1摩爾至5摩爾亞磺酸甲脒，優(yōu)選為1摩爾至3摩爾亞磺酸甲脒。其中R1和R2中至少有一個為含羥基取代基的低級烷基或含羥基取代基的環(huán)烷基的通式(11)的化合物在酸存在下在適宜的溶劑中與光學(xué)活性化合物反應(yīng)，得到的加合物中通式(11)中的羥基與任選活性的化合物結(jié)合，生成的化合物接著水解，或?qū)⑼ㄊ?11)的化合物與光學(xué)活性化合物在適宜的溶劑中反反應(yīng)進(jìn)行光學(xué)拆分，可轉(zhuǎn)變成光學(xué)活性化合物(11)。使用的溶劑包括，例如醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等等)、芳烴(例如苯、甲苯、二甲苯等等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等等)、醚(例如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等等)、飽和烴(例如正己烷、正庚烷、環(huán)己烷等等)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮等等)、極性溶劑(例如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺、乙腈等等)，或它們的混合物。酸包括，例如礦酸(例如鹽酸、硫酸、氫溴酸等等)、有機(jī)酸(例如甲酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等等)等等。光學(xué)活性化合物可以是光學(xué)活性的酸，例如(+)和(-)-酒石酸、(+)和(-)-二-對甲苯?；剖?、(+)和(-)-蘋果酸、(+)和(-)扁桃酸、D或L-樟腦-10-磺酸等等。1摩爾原料通常使用至少等摩爾光學(xué)活性化合物，優(yōu)選使用1摩爾至1.5摩爾光學(xué)活性化合物。反應(yīng)溫度通常為室溫至200℃，優(yōu)選為室溫至大約150℃，反應(yīng)時間為1小時至大約10小時。接著按照上面的反應(yīng)路線6中化合物(1f)水解的相同條件進(jìn)行水解反應(yīng)。進(jìn)行化合物(11)的光學(xué)拆分時，例如將化合物(11)與光學(xué)活性化合物在適宜的溶劑中反應(yīng)，得到化合物(11)的鹽，將該鹽分步結(jié)晶，然后將生成的化合物(11)的光學(xué)活性的鹽脫鹽。用來與化合物(11)成鹽的光學(xué)活性化合物可以是能夠與化合物(11)成鹽的任何化合物，例如上面提到的光學(xué)活性化合物。使用的溶劑可以是在常規(guī)的光學(xué)拆分中常規(guī)使用的任何溶劑，例如上面化合物(11)的羥基與光學(xué)活性化合物反應(yīng)的相同溶劑。1摩爾化合物(11)通常使用0.3摩爾至3摩爾光學(xué)活性化合物，優(yōu)選使用0.5摩爾至1摩爾光學(xué)活性化合物。反應(yīng)溫度為0℃至大約100℃，優(yōu)選為室溫至大約50℃?；衔?11)的鹽用常規(guī)方法進(jìn)行分步結(jié)晶，分離光學(xué)活性的化合物(11)的鹽。光學(xué)活性的化合物(11)的鹽然后在適宜的溶劑中在堿性化合物存在下脫鹽。使用的溶劑包括，例如水，與上面的成鹽反應(yīng)相同的溶劑。堿性化合物包括，例如氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等等一類無機(jī)堿。堿性化合物可以大過量使用。本發(fā)明的喹諾酮衍生物(1)中，含酸性基團(tuán)的化合物用藥物上可以接受的堿性化合物處理容易轉(zhuǎn)變成鹽。堿性化合物包括，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鉀等等。按上面的方法得到的本發(fā)明的化合物通過常規(guī)分離方法容易分離和純化。分離方法有，例如用溶劑萃取、稀釋法、重結(jié)晶法、柱色譜法、制備薄層色譜法等等。本發(fā)明也包括幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明的期待的化合物(1)及它們的鹽以常規(guī)的藥物劑形式使用。制備制劑時，使用常規(guī)的稀釋劑或載體，例如填充劑、增稠劑。粘合劑、保濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等等。按照期待的用途，藥物制劑可以選擇不同的形態(tài)，代表性的劑形有片劑、丸劑、粉劑、溶液劑、懸浮劑、乳化劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、注射劑(溶液劑、懸浮劑等等)等等。制備片劑時，使用常規(guī)載體，例如賦形劑(例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素、硅酸等等)、粘合劑(例如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、紫膠片、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等等)、崩解劑(例如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、laminaran粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、月桂基磺酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉、乳糖等等)、崩解抑制劑(例如白糖、硬脂精、可可油、氫化油等等)、吸收促進(jìn)劑(例如季銨鹽、月桂基磺酸鈉等等)、保濕劑(例如甘油、淀粉等等)、吸收劑(例如淀粉、乳糖、高嶺土、皂土、硅膠等等)、潤滑劑(例如純滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇等等)等等。此外，片劑還可為常規(guī)的包衣片，例如糖衣片、明膠包衣片、腸溶衣片、薄膜包衣片、或雙層或多層片。制備丸劑時，載體包括賦形劑(例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可油、氫化植物油、高嶺土、滑石粉等等)、粘合劑(例如阿拉伯膠粉、黃蓍膠粉、明膠、乙醇等等)、崩解劑(例如laminaran、瓊脂等等)等等。制備栓劑時，載體包括，例如聚乙二醇、可可油、高級醇、高級醇的酯、明膠、半合成甘油酯等等。制備膠囊時，通常方式是將本發(fā)明的化合物與上述載體的混合物填入硬質(zhì)明膠膠囊或軟膠囊中。制備注射劑時，將溶液、乳化液和懸浮液滅菌，優(yōu)選制成與血液等滲。制備溶液、乳化液和懸浮液時，使用常規(guī)的稀釋劑，例如水，乙醇、聚乙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，等等。這種情況下，藥物制劑亦可與足量的氯化鈉、葡萄糖、或甘油摻合制成等滲，還可與常規(guī)助溶劑、緩沖液、麻醉劑摻合。此外，需要時該藥物制劑可隨意與著色劑、防腐劑、芳香劑、香料、甜味劑及其它藥物隨意摻合。用于摻合到藥物制劑中的本發(fā)明的期待的化合物(1)的量不是特定的，可在大范圍內(nèi)選擇，按重量計算，優(yōu)選范圍通常為1％至70％，更優(yōu)選為1％至30％。含本發(fā)明的化合物(1)或它們的鹽作為活性成分的藥物制劑可按任何方法給藥，合適的給藥方法取決于劑型、患者的年齡、性別及其它情況、疾病的嚴(yán)重程度等等。例如片劑、丸劑、溶液劑、懸浮劑、乳化劑、顆粒劑、膠囊劑可以口服。注射劑可以單獨(dú)靜脈給藥或與適宜的輔助液體(例如葡萄糖溶液、氨基酸溶液等等)聯(lián)合靜脈給藥，需要時進(jìn)而還可隨意單獨(dú)肌肉注射、皮內(nèi)注射、皮下注射或腹腔注射。栓劑可直腸給藥。本發(fā)明的藥物制劑的劑量可按用途、患者年齡、性別及其它情形，疾病的嚴(yán)重程度等選擇，常用的劑量范圍為患者每天每公斤體重服用本發(fā)明的活性化合物(1)大約0.1至10mg。每個劑量單位優(yōu)選含活性化合物的量為大約1mg至大約200mg。實(shí)施本發(fā)明的最佳模式本發(fā)明通過下面的藥物制劑的制備、制備用于制備本發(fā)明的期待化合物(1)的原料化合物方法的參考實(shí)施例、制備期待的化合物(1)的方法的實(shí)施例，以及本發(fā)明的期待的活性化合物的藥理實(shí)驗(yàn)更詳細(xì)地解釋。制備1制備片劑成分量6-{3-[3-(反式-2-羥基環(huán)己基)5g-3-環(huán)丙基脲基]丙氧基}喹諾酮乳糖(日本藥典)50g玉米淀粉(日本藥典)25g微晶纖維素(日本藥典)25g甲基纖維素(日本藥典)1.5g硬脂酸鎂(日本藥典)1g將本發(fā)明的活性化合物、乳糖、玉米淀粉及微晶纖維素混合。該混合物用5％甲基纖維素水溶液制粒。制得的顆粒過200目篩，小心干燥。混合物按常規(guī)方法壓成1000片。制備2制備膠囊成分量6-[3-(1，3-二甲基-3-環(huán)己基脲基)10g丙氧基]喹諾酮乳糖(日本藥典)80g淀粉(日本藥典)30g滑石粉(日本藥典)5g硬脂酸鎂(日本藥典)1g上面的組分充分混合、磨粉、攪拌。得到的均勻混合物裝入符合口服規(guī)格的明膠膠囊，共裝1000粒。制備3制備注射劑成分量6-{3-環(huán)己基-[3-(2-乙酰氧基丁基)1g脲基]丙氧基}喹諾酮聚乙二醇(分子量4000)(日本藥典)0.3g氯化鈉(日本藥典)0.9g聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯(日本藥典)0.4g偏亞硫酸氫鈉0.1g羥苯甲酸甲酯(日本藥典)0.18g羥苯甲酸丙酯(日本藥典)0.02g注射用蒸餾水100ml上面的羥苯甲酸酯、偏亞硫酸氫鈉和氯化鈉在80℃，攪拌下溶入上面體積半量的蒸餾水中。這樣制得的溶液冷至40℃，往該溶液中加入本發(fā)明的活性化合物、聚乙二醇、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。往該溶液中加注射用蒸餾水，調(diào)至期望的體積，溶液用適用的濾紙過濾滅菌，得到注射劑。參考實(shí)施例16-羥基喹諾酮(300g)和碳酸鉀(308g)與二甲基甲酰胺(2升)的懸浮液在70-80℃加熱攪拌1小時。往該懸浮液中加N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺(498g)，混合物在相同溫度下再攪拌9小時。反應(yīng)溶液傾入冰水中，過濾收集沉出的結(jié)晶，依次用水洗，乙醇洗，乙醚洗，干燥后得到6-(3-鄰苯二甲酰亞胺基丙氧基)喹諾酮(410g)，為白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.00-2.18(2H，m)，3.78(2H，t，J＝6Hz)，4.04(2H，t，J＝6Hz)，6.47(1H，d，J＝9.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝9Hz)，7.10(1H，d，J＝2.5Hz)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.78(1H，d，J＝9.5Hz)，7.75-7.94(5H，m)，12.08(1H，brs)參考實(shí)施例2往6-(3-鄰苯二甲酰亞胺基丙氧基)喹諾酮(300g)與乙醇(3升)的懸浮液中加一水合肼(46g)，混合物回流8小時。混合物冷卻后，過濾收集沉淀的結(jié)晶，懸浮在水中，這樣得到的懸浮液用濃鹽酸酸化，攪拌1小時。濾除不溶物，濾液減壓濃縮除去溶劑。殘留物用15％氫氧化鈉水溶液中和至pH7。過濾收集沉淀的結(jié)晶，依次用乙醇和乙醚洗，干燥得6-(3-氨基丙氧基)喹諾酮(140g)，為白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.02-2.20(2H，m)，2.88-3.08(2H，m)，4.12(2H，t，J＝6Hz)，6.52(1H，d，J＝9.5Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝9Hz)，7.24(1H，d，J＝2.5Hz)，7.32(1H，d，J＝9Hz)，7.86(1H，d，J＝9.5Hz)，8.15-8.50(3H，m)，11.75(1H，brs)參考實(shí)施例3在冰浴冷卻和攪拌下往N，N-羰二咪唑(139g)和咪唑(117g)與二甲基亞砜(2升)的溶液中分次加入6-(3-氨基丙氧基)喹諾酮(200g)?；旌衔镌偈覝財嚢枰惶?，傾入冰水中。過濾收集沉淀的結(jié)晶，用水洗。這樣得到的結(jié)晶依次用乙醇和乙醚洗，干燥，得到6-〔3-(1-咪唑基)羰氨基丙氧基〕喹諾酮(162g)，為白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.94-2.18(2H，m)，3.30-3.63(2H，m)，4.09(2H，t，J＝6Hz)，6.51(1H，d，J＝9.5Hz)，7.05(1H，s)，7.15(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝9Hz)，7.22(1H，d，J＝2.5Hz)，7.26(1H，d，J＝9Hz)，7.69(1H，s)，7.84(1H，d，J＝9.5Hz)，8.26(1H，s)，8.61(1H，t，J＝5.3Hz)，11.68(1H，brs)參考實(shí)施例4室溫下往6-羥基喹諾酮(50g)和1-溴-3-氯丙烷(120ml)與二甲基甲酰胺(600ml)的懸浮液中，分次加入碳酸鉀(65g)?；旌衔锸覝財嚢?天，過濾收集不溶物，用正己烷洗。得到的結(jié)晶再依次用水洗、丙酮洗和正己烷洗，干燥，得6-(3-氯丙氧基)喹諾酮(50.7g)為白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.19(2H，quint，J＝6Hz)，3.81(2H，t，J＝6Hz)，4.11(2H，t，J＝6Hz)，6.50(1H，d，J＝9.5Hz)，7.16(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝9Hz)，7.20-7.32(2H，m)，7.84(1H，d，J＝9.5Hz)，11.60(1H，br)參考實(shí)施例56-(3-氯丙氧基)喹諾酮(170g)和碘化鈉(129.5g)與二甲基甲酰胺(1.7升)的懸浮液于60℃加熱攪拌1小時。往該混合物中加鄰苯二甲酰亞胺鉀(159g)，混合物在70℃加熱攪拌6小時?；旌衔锢鋮s后過濾收集沉淀的結(jié)晶，用水洗。混合物再依次用乙醇和乙醚洗，干燥得6-(3-鄰苯二甲酰亞胺基丙氧基)喹諾酮(222g)，為白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.00-2.18(2H，m)，3.78(2H，t，J＝6Hz)，4.04(2H，t，J＝6Hz)，6.47(1H，d，J＝9.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝9Hz)，7.10(1H，d，J＝2.5Hz)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.78(1H，d，J＝9.5Hz)，7.75-7.94(5H，m)，12.08(1H，brs)參考實(shí)施例66-(3-氯丙氧基)喹諾酮(100g)和疊氮化鈉(33g)與二甲基甲酰胺的懸浮液于80℃回流4小時?；旌衔锢鋮s后往里加冰水，過濾收集沉淀的結(jié)晶，用乙醚洗，干燥，得6-(3-疊氮基丙氧基)喹諾酮(100g)，為白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.00(2H，quint，J＝6Hz)，3.53(2H，t，J＝6Hz)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，6.51(1H，d，J＝9.5Hz)，7.12-7.35(3H，m)，7.85(1H，d，J＝9.5Hz)，11.69(1H，s)參考實(shí)施例7往6-(3-疊氮基丙氧基)喹諾酮(17.5g)與乙酸乙酯-甲醇(1∶1，700ml)混合液配制的溶液中加10％鈀碳(1.75g)，混合物在室溫下氫化，氫氣壓力為1大氣壓。反應(yīng)完成后，濾除催化劑，濾液減壓濃縮除去溶劑。殘留物用乙醚洗，得6-(3-氨基丙氧基)喹諾酮(14.7g)，為白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.02-2.20(2H，m)，2.88-3.08(2H，m)，4.12(2H，t，J＝6Hz)，6.52(1H，d，J＝9.5Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝9Hz)，7.24(1H，d，J＝2.5Hz)，7.32(1H，d，J＝9Hz)，7.86(1H，d，J＝9.5Hz)，8.15-8.50(3H，m)，11.75(1H，brs)參考實(shí)施例8在冰浴冷卻和攪拌下，往氫化鋁鋰(1.9g)與無水四氫呋喃的懸浮液滴加6-(3-疊氮基丙氧基)喹諾酮(10g)與無水四氫呋喃(200ml)的溶液。混合物室溫攪拌1小時，往里滴加水(2ml)，15％氫氧化鈉水溶液(2ml)和水(6ml)。過濾收集不溶物，并加到氯仿-甲醇(8∶1)混合物中。混合物加熱，然后冷卻。濾除不溶物。濾液減壓濃縮，除去溶劑，往里加乙醚。過濾收集沉淀的結(jié)晶，得6-(3-氨基丙氧基)喹諾酮(6.2g)，為白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.02-2.20(2H，m)，2.88-3.08(2H，m)，4.12(2H，t，J＝6Hz)，6.52(1H，d，J＝9.5Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝9Hz)，7.24(1H，d，J＝2.5Hz)，7.32(1H，d，J＝9Hz)，7.86(1H，d，J＝9.5Hz)，8.15-8.50(3H，m)，11.75(1H，brs)參考實(shí)施例9將氧化環(huán)己烯(143ml)和環(huán)丙胺(82g)溶于甲醇(1升)，混合物回流5小時?；旌衔餃p壓濃縮除去溶劑，殘留物減壓蒸餾，得反式-N-(2-羥基環(huán)己基)-N-環(huán)丙胺(126g)，為無色油狀物。B.p.79-85℃/0.5-1mmHg。參考實(shí)施例10往甲苯(1.5升)中加反式-N-(2-羥基環(huán)己基)-N-環(huán)丙胺(150g)、(R)-(-)扁桃酸(147g)和對甲苯磺酸一水合物(203g)混合物回流6小時，回流期間用Dean-Stark裝置除去生成的水?；旌衔飪A入冰水中，往里加碳酸氫鈉(98g)的水溶液，混合物攪拌1小時。收集甲苯層，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鈉干燥?；旌衔餃p壓濃縮，除去溶劑，殘留物用硅膠色譜純化(溶劑∶正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→1∶1)，用乙酸乙酯-正己烷(1∶1)結(jié)晶。產(chǎn)物再用乙酸乙酯-正己烷(1∶2)重結(jié)晶，得(S，S)-(+)-反式-N-(2-扁桃酰氧基環(huán)己基)-N-環(huán)丙基胺(25g)，為無色棒狀體。M.p.102-103℃。參考實(shí)施例11按參考實(shí)施例10的相同方式處理(S)-(+)-扁桃酸，得(R，R)-(-)-反式-N-(2-扁桃酰氧基環(huán)己基)-N-環(huán)丙基胺，用乙酸乙酯-正己烷(1∶2)重結(jié)晶，得到無色棒狀物。M.p.101-103℃。參考實(shí)施例12在室溫和攪拌下往(S，S)-(+)-反式-N-(2-扁桃酰氧基環(huán)己基)-N-環(huán)丙基胺(25g)與甲醇(250ml)的懸浮液中滴加3N氫氧化鉀水溶液(87ml)?；旌衔镌儆谑覝財嚢?.5小時，用二氯甲烷萃取。萃取液依次用水洗和飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鈉干燥。濾液減壓液濃縮，減壓蒸餾，得(S，S)-(+)-反式-N-(2-羥基環(huán)己基)-N-環(huán)丙胺(13.4g)，為無色油狀物。B.p.87℃/2mmHg放置后，上面的產(chǎn)物結(jié)晶為無色棒狀物。M.p.43-45[α]D24＝+59.4°(c＝1.0，甲醇)。參考實(shí)施例13按參考實(shí)施例12相同的方式處理(R，R)-(-)-反式-N-(2-扁桃酰氧基環(huán)己基)-N-環(huán)丙胺，得(R，R)-(-)-反式-N-(2-羥基環(huán)己基)-N-環(huán)丙胺，為無色油狀物。B.p.79℃/0.5mmHg上述產(chǎn)物放置，得無色棒狀物。M.p.43-45℃[α]D24＝-59.3°(c＝1.0，甲醇)。參考實(shí)施例14室溫下，往環(huán)己酮(132g)與乙醇(600ml)的溶液中滴加1-氨基-2-丁醇(120g)，混合物室溫攪拌1天。往反應(yīng)溶液中加10％鈀碳(6g)，混合物在60℃，4大氣壓氫氣壓下催化氫化。濾去催化劑。濾液減壓濃縮，減壓蒸餾，得N-(2-羥基丁基)-N-環(huán)己基胺(223g)，為無色油狀物。B.p.87-93℃/0.35-0.4mmHg參考實(shí)施例15往甲醇(200ml)中加1，2-環(huán)氧丁烷(72.2g)和環(huán)己氨(99.2g)，混合物回流6小時?；旌衔餃p壓液濃縮除去溶劑，得N-(2-羥基丁基)-N-環(huán)己胺(105g)，為無色油狀物。B.p.87-93℃/0.35-0.4mmHg參考實(shí)施例16往三光氣(4.35g)與甲苯(70ml)的溶液中滴加N-甲基環(huán)己基胺(5g)。往該混合物中滴加吡啶(3.5g)，混合物回流4小時?；旌衔锢鋮s，分離有機(jī)層，用0.1N鹽酸洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮除去溶劑，將N-甲基-N-環(huán)己基氨基羰基氯(7.62g)，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.00-2.00(10H，m)，2.9and3.1(all3H，eachs)，4.10(1H，m)參考實(shí)施例17將6-(3-氯丙氧基)喹諾酮(20g)加到40％甲胺的甲醇溶液(200ml)中，混合物在封管中于100℃攪拌加熱過夜?；旌衔餃p壓濃縮，除去溶劑，沉淀的結(jié)晶用氯仿-乙醚混合溶液洗，用硅膠柱色譜純化(溶劑二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝50∶10∶1)，用氯仿-乙醚重結(jié)晶，得6-(3-甲氨基丙氧基)喹諾酮(15.4g)。M.p.160-161.5℃。參考實(shí)施例18按照參考實(shí)施例17的相同方法，使用對應(yīng)的原料，得到如下化合物。(1)6-(3-乙基氨基丙氧基)喹諾酮1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.08(3H，t，J＝7Hz)，1.85-2.05(2H，m)，2.72(2H，q，J＝7Hz)，2.83(2H，t，J＝7Hz)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，6.50(1H，d，J＝9.5Hz)，7.10-7.30(3H，m)，7.84(1H，d，J＝9.5Hz)(2)6-(3-烯丙基氨基丙氧基)喹諾酮1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.15-2.20(2H，m)，3.03(2H，t，J＝7Hz)，3.59(2H，d，J＝6.5Hz)，4.09(2H，t，J＝6Hz)，5.35-5.55(2H，m)，5.85-6.05(1H，m)，6.50(1H，d，J＝9.5Hz)，7.10-7.30(3H，m)，7.84(1H，d，J＝9.5Hz)參考實(shí)施例19將6-羥基喹諾酮(100g)加到氧氯化磷(500ml)中，混合物回流5小時?；旌衔餃p壓濃縮除去氧氯化磷，這樣得到的殘留物溶在少量氯仿中，然后將混合物傾入水中。過濾收集沉淀的結(jié)晶，依次用水洗、丙酮洗和正己烷洗，干燥，得2-氯-6-羥基喹啉鹽酸鹽(127g)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm7.50-7.70(2H，m)，7.78(1H，s)，7.95(1H，d，J＝9Hz)，8.43(1H，d，J＝9Hz)參考實(shí)施例20往2-氯-6-羥基喹諾酮鹽酸鹽(25g)、碳酸鉀(38g)及二甲基甲酰胺(600ml)的懸浮溶液中加入N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺(31g)?；旌衔镉?0℃加熱攪拌過夜。將反應(yīng)溶液傾入冰水，過濾收集沉淀的結(jié)晶，用水洗，干燥，得2-氯-6-(3-鄰苯二甲酰亞胺基丙氧基)喹啉(19.3g)，為色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.10-2.25(2H，m)，3.82(2H，t，J＝7Hz)，4.17(2H，t，J＝6Hz)，7.23(1H，dd，J＝3Hz，J＝9Hz)，7.36(1H，d，J＝3Hz)，7.52(1H，d，J＝9Hz)，7.80(1H，d，J＝9Hz)，7.85(4H，s)，8.28(1H，d，J＝9Hz)參考實(shí)施例21往2-氯-6-(3-鄰苯二甲酰亞胺基丙氧基)喹啉(9.0g)與乙醇(250ml)的懸浮液中加一水合肼(1.4g)，混合物回流7.5小時?；旌衔锢鋮s，過濾收集沉淀的結(jié)晶，再懸浮于水中?；旌衔镉脻恹}酸酸化，攪拌1小時?；旌衔镉?0％氫氧化鉀水溶液堿化，用氯仿萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮除去溶劑，得2-氯-6-(3-氨基丙氧基)喹啉(4.7g)，為白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.80-1.95(2H，m)，2.74(2H，t，J＝7Hz)，4.18(2H，t，J＝6Hz)，7.40-7.50(2H，m)，7.53(1H，d，J＝9Hz)，7.86(1H，d，J＝10Hz)，8.32(1H，d，J＝9Hz)參考實(shí)施例22攪拌下，-10℃往N，N-羰基二咪唑(N，N-carbonyldimidazole，2.1g)和咪唑(1.9g)與氯仿(100ml)的溶液中滴加2-氯-6-(3-氨基丙氧基)喹啉(3g)與氯仿(40ml)的溶液?；旌衔锸覝財嚢柽^夜，往里滴加N-(2-羥基丁基)-N-環(huán)己胺(2.9g)與氯仿(10ml)的溶液?；旌衔锸覝財嚢?小時，回流2.5小時。混合物冷卻，氯仿層依次用稀鹽酸洗、水洗和飽和碳酸氫鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，得2-氯-6-{3-[3-環(huán)己基-3-(2-羥丁基)脲基]丙氧基}喹啉(6.8g)，為無色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.87(3H，t，J＝7Hz)，0.90-1.85(11H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.95-3.10(2H，m)，3.15-3.30(2H，m)，3.35-3.50(1H，m)，3.65-3.90(1H，m)，4.14(2H，t，J＝6Hz)，5.49(1H，d，J＝4Hz)，6.76(1H，t，J＝5Hz)，7.40-7.60(3H，m)，7.86(1H，d，J＝9Hz)，8.31(1H，d，J＝9Hz)參考實(shí)施例23室溫與攪拌下往2-氯-6-{3-[3-環(huán)己基-3-(2-羥基丁基)脲基]丙氧基}喹啉(6.3g)，4-二甲基氨基吡啶(0.1g)和三乙胺(2.3g)與二氯甲烷(80ml)的溶液中滴加乙酸酐(1.8g)。二氯甲烷層依次用稀鹽酸洗、水洗、飽和碳酸氫鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥。濾液減壓濃縮除去溶劑，得2-氯-6-{3-[3-環(huán)己基-3-(2-乙酰氧基丁基)脲基]丙氧基}喹啉(6.7g)，為無色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.81(3H，t，J＝7Hz)，0.90-1.80(11H，m)，1.80-2.10(5H，m)，3.00-3.45(4H，m)，3.55-3.70(1H，m)，4.13(2H，t，J＝6Hz)，4.35-5.00(1H，m)，6.34(1H，t，J＝5Hz)，7.35-7.60(3H，m)，7.86(1H，d，J＝9Hz)，8.31(1H，d，J＝9Hz)參考實(shí)施例24往2-氯-6-{3-[3-環(huán)己基-3-(2-乙酰氧基丁基)脲基]丙氧基}喹啉(5.6g)與二甲基甲酰胺(80ml)的溶液中加氫化鈉(60％油懸浮液，0.8g)，混合物室溫攪拌1小時。往反應(yīng)液中加碘甲烷(1.1ml)，混合物攪拌1小時。往混合物中再加碘甲烷(2ml)，混合物室溫攪拌過夜。反應(yīng)溶液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。分離乙酸乙酯層，用水洗，無水硫酸鎂干燥。濾液減壓濃縮除去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜純化(溶劑二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得2-氯-6-{3-[1-甲基-3-環(huán)己基-3-(2-乙酰氧基丁基)脲基]丙氧基}喹啉(5.5g)，為無色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.79(3H，t，J＝7Hz)，0.90-1.85(11H，m)，1.90-2.15(5H，m)，2.75(3H，s)，2.80-2.95(1H，m)，3.00-3.45(5H，m)，4.10(2H，t，J＝6Hz)，4.65-4.80(1H，m)，7.35-7.50(2H，m)，7.53(1H，d，J＝9Hz)，7.87(1H，d，J＝10Hz)，8.30(1H，d，J＝9Hz)參考實(shí)施例25將(R，R)-(-)-6-{3-[3-(反式-2-羥基環(huán)己基)-3-環(huán)丙基脲基]丙氧基}喹諾酮(10g)和N，N-二異丙基乙胺(5.66g)溶入無水二氯甲烷(200ml)，冰浴冷卻和攪拌下往里滴加氯甲基甲基醚(2.28g)。混合物在冰浴冷卻下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌過夜。往反應(yīng)溶液中加飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液依次用水洗、飽和氯化鈉溶液洗，無水硫酸鎂干燥。濾液減壓濃縮除去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜純化(溶劑∶二氯甲烷∶甲醇＝50∶1→30∶1)，用乙醚-石油醚重結(jié)晶，得(R，R)-(-)-6-{3-[3-(反式-2-羥基環(huán)己基)-3-環(huán)丙基脲基]丙氧基}-2-甲氧基甲氧基喹啉(3.33g)，為白色粉未。1H-NMR(CDCl3)δppm0.67-1.02(4H，m)，1.15-1.40(3H，m)，1.63-1.95(4H，m)，2.05-2.18(3H，m)，2.35-2.48(1H，m)，3.39-3.83(8H，m，with3.58(s))，4.14(2H，t，J＝6Hz)，5.66(2H，s)，5.71(1H，t，J＝5.5Hz)，6.94(1H，d，J＝8.5Hz)，7.06(1H，d，J＝2.5Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.5，9Hz)，7.75(1H，d，J＝9Hz)，7.94(1H，d，J＝8.5Hz)參考實(shí)施例26(R，R)-(-)-6-{3-[3-(反式-2-羥基環(huán)己基)-3-環(huán)丙基脲基]丙氧基}-2-甲氧基甲氧基喹啉(2.83g)溶于二甲基甲酰胺(50ml)，在氬氣保護(hù)和室溫下。往里加氫化鈉(60％油懸浮液，0.383g)，混合物室溫攪拌1小時。往混合物中加1-溴-3-(2-四氫吡喃氧基)丙烷(2.14g)，混合物在70°-90℃加熱攪拌5小時。往反應(yīng)溶液中加水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水洗、飽和氯化鈉溶液洗，無水硫酸鎂干燥。濾液減壓濃縮除去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜純化(溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得(R，R)-(-)-6-{3-[3-反式-2-[3-(2-四氫吡喃氧基)丙氧基]環(huán)己基]-3-環(huán)丙基脲基]丙氧基}-2-甲氧基甲氧基喹啉(1.7g)，為白色粉末。1H-NMR(CDCl3)δppm0.60-0.95(4H，m)，1.02-1.47(2H，m)，1.48-1.95(14H，m)，2.02-2.26(5H，m)，2.49-2.63(1H，m)，3.33-3.52(6H，m)，3.58(3H，s)，3.60-3.96(4H，m)，4.12(2H，t，J＝5Hz)，4.45-4.60(1H，m)，5.52-5.60(1H，m)，5.67(2H，s)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，7.06(1H，d，J＝2.5Hz)，7.20-7.45(1H，m)，7.74(1H，d，J＝9Hz)，7.94(1H，d，J＝9Hz)參考實(shí)施例27按參考實(shí)施例9的相同方法處理對應(yīng)的原料，得到下述化合物。(1)反式-N-(2-羥基環(huán)己基)-N-環(huán)庚基胺無色油狀物B.p.140℃/3mmHg(2)反式-N-(2-羥基環(huán)己基)-N-環(huán)辛基胺白色結(jié)晶B.p.150℃/1mmHg參考實(shí)施例28N-環(huán)己基-N-(2-羥基丁基)胺(3g)溶于四氫呋喃(50ml)中，冰浴冷卻和攪拌下往里加氫化鈉(60％油懸浮液，2.1g)，混合物在60℃加熱攪拌1小時。冰浴冷卻和攪拌下往反應(yīng)混合物中滴加溴乙烷(2.1g)，混合物室溫攪拌4小時。往反應(yīng)混合物中加水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液減壓濃縮除去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜純化(溶劑二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)，得N-環(huán)己基-N-(2-乙氧基丁基)胺(1.6g)，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δppm0.90(3H，t，J＝7.5Hz)，1.00-1.95(11H，m)，2.35-2.45(1H，m)，2.54-2.74(2H，m)，3.30-3.40(1H，m)，3.44-3.64(2H，m)參考實(shí)施例290℃及攪拌下往N-環(huán)己基-N-(2-羥基丁基)胺(49.2g)與四氫呋喃(1升)的溶液中分次加氫化鈉(60％油懸浮液，12.6g)。混合物在相同的溫度下攪拌1小時，往里滴加溴芐(34ml)?；旌衔锸覝財嚢柽^夜，混合物減壓濃縮除去溶劑。往殘留物中加水，混合物用氯仿萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮除去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜純化(溶劑二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝200∶10∶1)，得N-環(huán)己基-N-(2-芐氧丁基)胺(25.8g)，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δppm0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，1.00-1.35(5H，m)，1.50-1.95(8H，m)，2.30-2.45(1H，m)，2.60-2.80(2H，m)，3.45-3.60(1H，m)，4.50(1H，d，J＝11.5Hz)，4.61(1H，d，J＝11.5Hz)，7.25-7.40(5H，m)參考實(shí)施例306-(3-氯丙氧基)喹諾酮(5g)和1-氨基-2-丙醇(24ml)溶于2-丙醇(100ml)，混合物回流4小時。反應(yīng)混合物放冷，過濾收集沉淀的結(jié)晶，用乙醇洗，干燥，得6-〔3-(2-羥基丙基)氨基丙氧基〕喹諾酮(3.1g)，為白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.03(3H，d，J＝6Hz)，1.80-1.90(2H，m)，2.40-2.43(2H，m)，2.66(2H，t，J＝6.5Hz)，3.60-3.70(1H，m)，4.04(2H，t，J＝6.5Hz)，4.40-4.50(1H，m)，6.48(1H，d，J＝9.5Hz)，7.11-7.25(3H，m)，7.83(1H，d，J＝9.5Hz)參考實(shí)施例316-(3-氯丙氧基)喹諾酮(5.0g)和3-氨基-1-丙醇(24ml)與甲醇(25ml)的溶液在高壓釜中于100℃加熱4小時?；旌衔餃p壓濃縮除去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜純化(溶劑二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝70∶10∶1)，用甲醇-乙醚重結(jié)晶，得6-〔3-(3-羥基丙基)氨基丙氧基〕喹諾酮(4.4g)，為白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.45-1.65(2H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.40-2.75(4H，m)，3.46(2H，t，J＝6.5Hz)，4.03(2H，t，J＝6.5Hz)，6.48(1H，d，J＝9.5Hz)，7.10-7.30(3H，m)，7.83(1H，d，J＝9.5Hz)參考實(shí)施例32按照參考實(shí)施例1相同的方法處理對應(yīng)的原料，得到下述化合物。(1)6-(3-鄰苯二甲酰亞胺基丙氧基)-8-氟-3，4-二氫喹諾酮，灰黃色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.03(2H，quint，J＝6Hz)，2.36-2.48(2H，m)，2.70-2.90(2H，m)，3.75(2H，t，J＝6.5Hz)，3.97(2H，t，J＝6Hz)，6.47(1H，br-s)，6.55(1H，dd，J＝2.5，12Hz)，7.74-7.96(4H，m)，9.91(1H，s)(2)6-(3-鄰苯二甲酰亞胺基丙氧基)-8-甲氧基喹諾酮，灰黃色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.02-2.15(2H，m)，3.77(3H，s)，3.79(2H，t，J＝6.5Hz)，4.04(2H，t，J＝5.5Hz)，6.48(1H，s)，6.49(1H，d，J＝9.5Hz)，6.69(1H，d，J＝2Hz)，7.77(1H，d，J＝9.5Hz)，7.85-7.86(5H，m)，7.80-7.90(5H，m)參考實(shí)施例33按照參考實(shí)施例3的相同方法處理對應(yīng)的原料，得到下述化合物。(1)6-〔3-(1-咪唑基)羰基氨基丙氧基〕-8-氟-3，4-二氫喹諾酮白色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.97(2H，quint，J＝6Hz)，2.38-2.51(2H，m)，2.82-2.96(2H，m)，3.33-3.47(2H，m)，4.01(2H，t，J＝6.5Hz)，6.66(1H，s)，6.71(1H，dd，J＝2.5，12.5Hz)，7.03(1H，s)，7.66(1H，s)，8.23(1H，s)，8.57(1H，t，J＝5.5Hz)，9.93(1H，s)(2)6-〔3-(1-咪唑基)羰基氨基丙氧基〕-8-氟喹諾酮白色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.02(2H，quint，J＝6Hz)，3.35-3.50(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6Hz)，6.57(1H，d，J＝9.5Hz)，7.03(1H，s)，7.05-7.23(2H，m)，7.67(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝1.5，10Hz)，8.24(1H，s)，8.59(1H，t，J＝5.5Hz)，11.67(1H，br-s)(3)6-〔3-(1-咪唑基)羰基氨基丙氧基〕-8-甲氧基喹諾酮灰黃色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.00-2.05(2H，m)，3.44(2H，t，J＝6Hz)，3.86(3H，s)，4.08(2H，t，J＝6Hz)，6.50(1H，d，J＝9.5Hz)，6.74(1H，d，J＝2Hz)，6.78(1H，d，J＝2Hz)，7.03(1H，s)，7.67(1H，s)，7.79(1H，d，J＝9.5Hz)，8.24(1H，s)，8.55-8.65(1H，m)(4)6-〔2-(1-咪唑基)羰基氨基乙氧基〕喹諾酮白色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm3.60-3.72(2H，m)，4.17(2H，t，J＝5.5Hz)，6.49(1H，d，J＝9.5Hz)，7.03(1H，s)，7.15-7.30(3H，m)，7.69(1H，s)，7.82(1H，d，J＝9.5Hz)，8.26(1H，s)，8.70-8.85(1H，m)(5)6-〔4-(1-咪唑基)羰基氨基丁氧基〕喹諾酮白色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.62-1.90(4H，m)，3.25-3.50(2H，m)，4.03(2H，t，J＝6Hz)，6.49(1H，d，J＝9.5Hz)，7.03(1H，s)，7.10-7.30(3H，m)，7.67(1H，s)，7.82(1H，d，J＝9.5Hz)，8.24(1H，s)，8.48-8.60(1H，m)，11.65(1H，br-s)參考實(shí)施例34按照參考實(shí)施例4的相同方法處理對應(yīng)的原料，得到下述化合物。(1)6-(3-氯丙氧基)-8-氟-3，4-二氫喹諾酮白色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.22(2H，quint，J＝6Hz)，2.64(2H，t，J＝6Hz)，2.97(2H，t，J＝6Hz)，3.73(2H，t，J＝6Hz)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，6.50-6.63(2H，m)，7.67(1H，br-s)(2)6-(3-氯丙氧基)-8-氟喹諾酮灰黃色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.18(2H，quint，J＝6Hz)，3.80(2H，t，J＝6.5Hz)，4.13(2H，t，J＝6Hz)，6.57(1H，d，J＝10Hz)，7.07-7.23(2H，m)，7.87(1H，dd，J＝1.5，10Hz)，11.65(1H，br-s)(3)6-(2-溴乙氧基)喹諾酮白色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm3.81(2H，t，J＝5.5Hz)，4.34(2H，t，J＝5.5Hz)，6.49(1H，d，J＝9.5Hz)，7.14-7.30(3H，m)，7.82(1H，d，J＝9.5Hz)，11.61(1H，br-s)(4)6-(4-溴丁氧基)喹諾酮白色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.75-2.10(4H，m)，3.62(2H，t，J＝6.5Hz)，4.02(2H，t，J＝6Hz)，6.50(1H，d，J＝9.5Hz)，7.10-7.35(3H，m)，7.84(1H，d，J＝9.5Hz)，11.66(1H，br-s)參考實(shí)施例35按照參考實(shí)施例5的相同方法處理對應(yīng)的原料，得下述化合物。(1)6-(3-鄰苯二甲酰亞胺基丙氧基)-8-氟喹諾酮灰黃色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.08(2H，quint，J＝6Hz)，3.78(2H，t，J＝6.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，6.55(1H，d，J＝9.5Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.5，12Hz)，6.98(1H，br-s)，7.76-7.96(4H，m)，11.60(1H，br-s)(2)6-(2-鄰苯二甲酰亞胺基乙氧基)喹諾酮白色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.67-1.90(4H，m)，3.55-3.76(2H，m)，3.91-4.16(2H，m)，6.48(1H，d，J＝9.5Hz)，7.08-7.32(3H，m)，7.76-7.95(5H，m)(3)6-(4-鄰苯二甲酰亞胺基丁氧基)喹諾酮灰黃色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm3.99(2H，t，J＝5.5Hz)，4.25(2H，t，J＝5.5Hz)，6.47(1H，d，J＝10Hz)，7.10-7.30(3H，m)，7.75-7.79(5H，m)參考實(shí)施例36參照參考實(shí)施例2的相同方法處理對應(yīng)的原料，得下述化合物。(1)6-(3-氨基丙氧基)-8-氟喹諾酮鹽酸鹽白色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.06(2H，quint，J＝6Hz)，2.87-3.10(2H，m)，4.12(2H，t，J＝6Hz)，6.57(1H，d，J＝9.5Hz)，7.07-7.26(2H，m)，8.88(1H，br-d，J＝10Hz)，8.05-8.45(3H，m)，11.40-11.88(1H，m)(2)6-(3-氨基液丙氧基)-8-甲氧基喹諾酮鹽酸鹽灰黃色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.04-2.10(2H，m)，2.96(2H，t，J＝6.5Hz)，4.10(2H，t，J＝6Hz)，6.55(1H，d，J＝9.5Hz)，6.81-6.84(2H，m)，7.85(1H，d，J＝9.5Hz)，8.10-8.35(3H，m)(3)6-(2-氨基乙氧基)喹諾酮白色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.88(2H，t，J＝5.5Hz)，3.93(2H，t，J＝5.5Hz)，6.48(1H，d，J＝9.5Hz)，7.11-7.25(3H，m)，7.83(1H，d，J＝9.5Hz)(4)6-(4-氨基丁氧基)喹諾酮灰黃色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.67-1.97(4H，m)，2.83(2H，t，J＝6.5Hz)，4.01(2H，t，J＝6Hz)，6.50(1H，d，J＝9.5Hz)，7.10-7.37(3H，m)，7.84(1H，d，J＝9.5Hz)參考實(shí)施例3760℃下往N-甲基環(huán)己胺(17g)與6N鹽酸水溶液(90ml)中滴加亞硝酸鈉(20.7g)與水(60ml)的溶液?；旌衔镉?0℃攪拌2小時，用甲醇(300ml)稀釋。往混合物中加氫氧化鈉(45g)與水(100ml)的溶液和亞磺酸甲脒(39g)。混合物回流2小時，用水稀釋(400ml)?；旌衔镉枚燃淄檩腿?次，萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮除去溶劑。殘留物減壓蒸餾，得1-甲基-1-環(huán)己基肼(10g)，為無色油狀物。B.p.76-78℃/19mmHg按參考實(shí)施例37的相同方法處理對應(yīng)的原料，得到下面的化合物。1-環(huán)丙基-1-環(huán)己基肼灰黃色油狀物1H-NMR(CDCl3)δppm0.46-0.60(4H，m)，1.01-1.43(5H，m)，1.56-1.70(1H，m)，1.73-1.85(2H，m)，1.81-2.08(3H，m)，2.43-2.58(1H，m)，3.06(2H，br-s)參考實(shí)施例38往N-(反式-2-羥基環(huán)己基)-N-環(huán)丙胺(20g)與甲基乙基酮(260ml)的溶液中，于攪拌和室溫下加入D-二-對甲苯酰基酒石酸(49.8g)與甲基乙基酮(200ml)的溶液?；旌衔锸覝財嚢?5小時，過濾收集沉淀的結(jié)晶，依次用甲基乙基酮洗和丙酮洗。這樣得到的結(jié)晶用甲醇和乙腈重結(jié)晶，得(R，R)-(-)-反式-N-(2-羥基環(huán)己基)-N-環(huán)丙胺D-二-對甲苯酰基酒石酸鹽(22.0g)，為白色粉末。M.p.165℃。參考實(shí)施例39室溫及攪拌下往氫氧化鈉(4g)、與水(80ml)的溶液中加(R，R)-(-)-反式-N-(2-羥基環(huán)己基)-N-環(huán)丙胺D-二-對甲苯?；剖猁}(20g)?；旌衔镌僭谑覝財嚢?.5小時，用乙酸乙酯(40ml)萃取2次。往水層中加水(40ml)，混合物再用二氯甲烷(20ml)萃取3次。合并有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥。濾液減壓濃縮除去溶劑，得(R，R)-(-)-反式-N-(2-羥基環(huán)己基)-N-環(huán)丙胺(5.2g)，為無色棒狀物。M.p.43-45℃[α]D24＝-59.3°(c＝1.0，甲醇)。參考實(shí)施例40室溫下往水(50ml)和乙腈(50ml)的混合物中加6-(3-氨基丙氧基)喹諾酮鹽酸鹽(5.0g)和碳酸鉀(3.4g)?；旌衔锸覝財嚢?小時，冷至-5℃。往混合物中滴加氯代碳酸苯酯(3.9g)，保持混合物的溫度在0℃以下。混合物在相同的溫度下攪拌1小時，往里加水(100ml)，混合物再攪拌0.5小時。過濾收集沉淀的結(jié)晶，依次用水洗，丙酮洗，得6-(3-苯氧羰基氨基丙氧基)喹諾酮(6.0g)，為白粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.95(2H，quint，J＝6.5Hz)，3.20-3.35(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6.0Hz)，6.50(1H，d，J＝9.5Hz)，7.05-7.40(8H，m)，7.75-7.95(2H，m)，11.65(1H，br-s)實(shí)施例16-〔3-(1-咪唑基)羰氨基丙氧基〕喹諾酮(100g)，和反式-N-(2-羥基環(huán)己基)-N-環(huán)丙胺(49.6g)懸浮于氯仿(1升)中，混合物回流10小時。在硅藻土上濾去不溶物，濾液依次用水洗及飽和氯化鈉溶液洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜純化(溶劑二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝10∶10∶1)，用乙醇重結(jié)晶，得6-{3-[3-(反式-2-羥基環(huán)己基)-3-環(huán)丙基脲基]丙氧基}喹諾酮(83g)，為白色粉末。M.p.163.5-164.5℃。按照實(shí)施例1的相同方法，使用對應(yīng)的原料，得到實(shí)施例7-31的化合物。實(shí)施例2室溫和攪拌下，往6-{3-[N-(反式-2-羥基環(huán)己基)-N-環(huán)丙基氨基]羰基氨基丙氧基}喹諾酮(5g)，三乙胺(4.2ml)和4-二甲基氨基吡啶(0.48g)與二氯甲烷(100ml)的溶液中滴加乙酸酐(3.17ml)。混合物室溫攪拌2小時，往里加25％氨水(20ml)，混合物攪拌1小時。分離有機(jī)層，依次用水洗，飽和氯化鈉溶液洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜純化(溶劑二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，用乙醇-乙醚重結(jié)晶，得6-{3-[3-(反式-2-乙酰氧基環(huán)己基)-3-環(huán)丙基脲基]丙氧基}喹諾酮(4.28g)，為白色粉末。M.p.180-183℃。按照實(shí)施例2的相同方法，用對應(yīng)的原料，得到實(shí)施例11和14的化合物。實(shí)施例36-(3-甲氨基丙氧基)喹諾酮(3g)溶于二甲基甲酰胺(150ml)中，往里加N-甲基-N-環(huán)己基氨基羰基氯(2.3g)和碳酸鉀(2g)?；旌衔锸覝財嚢柽^夜，然后再于80℃加熱攪拌2小時。反應(yīng)溶液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液減壓濃縮，除去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜純化(溶劑∶二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得6-〔3-(1，3-二甲基-3-環(huán)己基脲基)丙氧基〕喹諾酮(2.3g)，為白色粉末。M.p.113-114℃。實(shí)施例4往乙酸(100ml)中加2-氯-6-{3-[1-甲基-3-環(huán)己基-3-(2-乙酰氧基丁基)脲基]丙氧基}喹啉(5.5g)，混合物回流4小時?；旌衔餃p壓濃縮除去乙酸，殘留物溶入二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，混合物用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜純化(溶劑二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，用二氯甲烷-乙醚重結(jié)晶，得6-{3-[1-甲基-3-環(huán)己基-3-(2-乙酰氧基丁基)脲基]丙氧基}喹諾酮(2.7g)，為白色粉末。M.p.164-166℃。實(shí)施例56-{3-[1-甲基-3-環(huán)己基-3-(2-乙酰氧基丁基)脲基]丙氧基}喹諾酮(1.63g)加到甲醇(10ml)中，往里滴加10％氫氧化鉀水溶液(10ml)。混合物室溫攪拌過夜，減壓濃縮除去溶劑。殘留物傾入水中，用氯仿萃取。萃取液減壓濃縮除去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜純化(溶劑二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，用二氯甲烷-乙醚重結(jié)晶。得6-{3-[1-甲基-3-環(huán)己基-3-(2-羥基丁基)脲基]丙氧基}喹諾酮(0.6g)，為白色粉末。Mp.173-175℃。按照實(shí)施例5的相同方法，用對應(yīng)的原料得到后面發(fā)明的實(shí)施例6和8-10的化合物。實(shí)施例6至31按照實(shí)施例3或4的相同方法，使用對應(yīng)的原料，得到表1的化合物。表1實(shí)施例6A-(CH2)3-RHR1R2R3H外消旋化合物喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.163.5-164.5℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑乙醇實(shí)施例7A-(CH2)3-RHR1R3H外消旋化合物喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.180-183℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑乙醇-乙醚實(shí)施例8A-(CH2)3-RHR1R2R3H(S，S)-(+)-異構(gòu)體喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.157-159℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑乙醇[α]D24＝+1.4°(c＝1.0，甲醇)實(shí)施例9A-(CH2)3-RHR1R2R3H(R，R)-(-)-異構(gòu)體喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.158.5-160℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑乙醇[α]D24＝-1.3°(c＝1.0，甲醇)實(shí)施例10A-(CH2)3-RHR1R2R3H喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.104-111℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑乙醇-水實(shí)施例11A-(CH2)3-RHR1R2R3H喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.165-167℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑乙醇實(shí)施例12A-(CH2)3-RHR1-CH3R2R3-CH3喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.113-114℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯實(shí)施例13A-(CH2)3-RHR1R2R3-CH3喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.173-175℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑二氯甲烷-乙醚實(shí)施例14A-(CH2)3-RHR1R2R3-CH3喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.164-166℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑二氯甲烷-乙醚實(shí)施例15A-(CH2)3-RHR1-CH3R2R3-C2H5喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.136-137℃，形態(tài)游離實(shí)施例16A-(CH2)3-RHR1-CH3R2R3-CH2CH＝CH2喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.116-117℃，形態(tài)游離實(shí)施例17A-(CH2)3-RHR1R2R3H(R，R)-(-)-異構(gòu)體喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.105-108℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑二氯甲烷-乙醚[α]D21＝-21.9°(c＝1.00，甲醇)實(shí)施例18A-(CH2)3-RHR1R2R3H外消旋化合物喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.105-106℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑乙醇實(shí)施例19A-(CH2)3-RHR1R2R3H喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.123-125℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑乙醇-乙醚實(shí)施例20A-(CH2)3-RHR1R2R3H喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.121-123℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑正己烷實(shí)施例21A-(CH2)3-RHR1-CH3R2R3喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.127-129℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇實(shí)施例22A-(CH2)3-RHR1-CH3R2R3-(CH2)3OH喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.141-142℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑乙醇實(shí)施例23A-(CH2)3-RHR1-CH3R2R3-CH2CH2CH3喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.119-119.5℃，晶形無色片狀晶，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑乙醇-乙醚實(shí)施例24A-(CH2)3-RHR1R2R3H外消旋化合物喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.110-114℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑乙醇實(shí)施例25A-(CH2)3-R8-FR1R2R3H外消旋化合物喹諾酮核3位和4位間的鍵單鍵M.p.142-143℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑二氯甲烷-乙醚實(shí)施例26A-(CH2)3-R8-FR1R2R3H外消旋化合物喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.186-189℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑乙醇實(shí)施例27A-(CH2)3-R8-OCH3R1R2R3H外消旋化合物喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.161-162℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑乙醇實(shí)施例28A-(CH2)3-RHR1HR2R3H喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.169-171℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑乙醇-乙醚實(shí)施例29A-(CH2)3-RHR1HR2R3H喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.187-188.5℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑乙醇實(shí)施例30A-(CH2)2-RHR1R2R3H外消旋化合物喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.163-165℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑乙醇實(shí)施例31A-(CH2)4-RHR1R2R3H(R，R)-(-)-異構(gòu)體喹諾酮核3位和4位間的鍵雙鍵M.p.94-97℃，晶形白色粉末，形態(tài)游離，重結(jié)晶溶劑乙醇[α]D3＝-1.0°(c＝1.0，甲醇)實(shí)施例32(R，R)-(-)-6-{3-[3-[反式-2-[3-(2-四氫吡喃氧基)丙氧基]環(huán)己基]-3-環(huán)丙基脲基]丙氧基}-2-甲氧基甲氧基喹啉(1.7g)溶于乙醇(17ml)中，室溫及攪拌下往里滴加2N鹽酸(17ml)。混合物室溫攪拌2小時，減壓濃縮除去乙醇。殘留物用硅膠柱色譜純化(溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，用二氯甲烷-乙醚重結(jié)晶，得(R，R)-(-)-6-{3-[3-[反式-2-(3-羥基丙氧基]環(huán)己基]-3-環(huán)丙基脲基]丙氧基}喹諾酮(1.2g)，為白色粉末。M.p.105-108℃[α]D21＝-21.9°(c＝1.00，甲醇)實(shí)施例336-〔3-(3-環(huán)己基-3-甲基-1-烯丙基脲基)丙氧基〕喹諾酮(3.0g)溶解在乙醇(90ml)中，往里加10％鈀碳(0.3g)，混合物在室溫和1大氣壓氫氣壓下催化氫化。反應(yīng)完成后濾去催化劑，濾液減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(溶劑二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，用乙醇-乙醚重結(jié)晶，得6-〔3-(3-環(huán)己基-3-甲基-1-丙基脲基)丙氧基〕喹諾酮(2.1g)，為無色片狀晶。M.p.119-119.5℃按照實(shí)施例33的相同方法處理對應(yīng)的原料，得到實(shí)施例15的化合物。實(shí)施例34往二甲基甲酰胺(45ml)和水(5ml)的混合物中加6-(3-苯氧羰基氨基丙氧基)喹諾酮(5.0g)和(R，R)-(-)-N-(反式-2-羥基環(huán)己基)-N-環(huán)丙基胺(2.4g)，混合物在85℃加熱攪拌6小時。在80℃往混合物中加水(80ml)，混合物冷卻，同時混合物攪拌過夜。過濾收集沉淀的結(jié)晶，用水洗，用硅膠柱色譜純化(溶劑二氯甲烷∶甲醇∶乙酸乙酯＝5∶1∶5)，乙醇重結(jié)晶，得(R，R)-(-)-6-{3-[3-(反式-2-羥基環(huán)己基)-3-環(huán)丙基脲基]丙氧基}喹諾酮(2.9g)，為白色粉末。M.p.158.5-160℃[α]D24＝-1.3°(c＝1.0，甲醇)按照實(shí)施例34的相同方法處理對應(yīng)的原料，得到實(shí)施例6-8和10-31的化合物。藥理實(shí)驗(yàn)1抑制血小板聚集活性(1)制備富血小板血漿(PRP)從非麻醉雄兔(NZW種，體重2-3kg)的頸動脈取血，與1/10體積檸檬酸混合。分離得到的血并置于塑料試管中(每支試管約7ml)，室溫下在900rpm離心15分鐘，得到混濁的上層液為富血小板血漿(PRP)。分離了PRP的殘留物在300rpm離心10分鐘，收集上清液為貧血小板血漿(PPP)。將PRP用PPP稀釋使它們的濃度調(diào)至5×510個細(xì)胞/μl，用于測定血小板聚集抑制活性。(2)測定抑制血小板聚集活性的試驗(yàn)方法按照Born的比濁法測定血小板聚集。即把待測化合物溶于二甲基甲酰胺中，這樣得到的待測化合物的溶液(1μl)傾入比色管中，再往里加PRP(200μl)。立即將比色管放到測定血小板聚集活性的儀器中，PAM-8T(Mevanix公司制造)，混合物37℃孵育。準(zhǔn)確3分鐘后，加入二磷酸腺苷(ADP，PA測定ADP〔MCM〕，購自MCMedicalLtd.)與生理鹽水的溶液與膠原溶液(CollagenreagentHorm，購自MCMedicalLtd.)(20μl)。ADP溶液或膠原溶液的終濃度分別為7.5μM或20μg/ml。由下面的公式計算最大聚集率和聚集抑制率。X為聚集響應(yīng)曲線的最大透光率IC50，定義為血小板聚集反應(yīng)抑制到50％所需要待測化合物的濃度，由兩種不同待測化合物濃度的聚集抑制率測定。結(jié)果見表2。</tables>藥理試驗(yàn)2抗血栓活性由口服待測化合物抑制由于靜脈注射膠原引起小鼠肺栓塞致死的活性評價待測化合物的抗血栓活性(肺栓塞抑制活性)。雄性ICR小鼠(5周齡，體重約25g)隔夜禁食，分組(每組15只小鼠)并編號。小鼠口服被測化合物懸浮于1％羥丙基甲基纖維素2910TC-5(PHMC，Shin-etsuChemicalCo.，Ltd制)的溶液，10分鐘后以恒定速度由小鼠尾靜脈注射膠原溶液(它們的制備方法和劑量后面解釋)。由給予膠原1小時后小鼠的死亡數(shù)確定小鼠的致死率。通過小鼠致死率的抑制率(％)評價被測化合物的抗血栓活性。4℃將膠原(III型，SigmaChemicalLtd制)溶于含2mM氯化鈣和5％葡萄糖的0.05M乙酸溶液中，調(diào)膠原的終濃度至2.5mg/ml，然后在實(shí)驗(yàn)的前一天用氫氧化鈉調(diào)pH至7.4。膠原溶液于37℃攪拌孵育2小時，然后在室溫攪拌過夜。實(shí)驗(yàn)前再調(diào)膠原溶液pH至7.4。精確確定由尾靜脈注射的膠原溶液的量，使由肺栓塞造成的致死率為大約75％。結(jié)果見表3。表3</tables>藥理實(shí)驗(yàn)3內(nèi)皮增厚抑制活性雄性SD大鼠(6周齡)分組(每組8只)并編號。大鼠口服被測化合物與1％羥丙基甲基纖維素2910TC-5(PHMC，Shin-etsuChemicalCo.，Ltd制)的懸浮溶液。對照組大鼠只口服1％HPMC溶液而不服被測化合物。1小時或2小時后，2支法國氣體導(dǎo)管(BaxterTravenolInc.制造)插入大鼠左頸總動脈，且動脈用氣導(dǎo)管摩擦5次損傷。氣導(dǎo)管摩擦的那天計作第0天。后一天(第1天)大鼠(早晚各1次)服用被測化合物2次。第2天在服用被測化合物大約1小時后經(jīng)鼠尾靜脈注射1.48MBq/ml3H-胸苷(劑量5ml/kg，NEN研究產(chǎn)品，Ltd.制)以便使每只大鼠被氣導(dǎo)管損傷之后的時間相等。經(jīng)尾靜脈注射3H-胸苷準(zhǔn)確45分鐘后取出大鼠的頸總動脈。在被測化合物處理組中，只取出被氣導(dǎo)管損傷的左頸總動脈，對照組左和右頸總動脈都取出。這樣得到的頸總動脈準(zhǔn)確切成1cm長的段，不必要部分，例如外膜或神經(jīng)全棄去。頸總動脈放入玻璃小瓶，往里加0.5N氫氧化鈉(0.5ml)，在37℃孵育過夜的混合物被溶解。混合物用5N鹽酸(0.05ml)中和，往里再加過氧化氫水溶液(0.1ml)。往里加aquasolII(10ml，DuPontCo.制)，混合物充分?jǐn)嚢瑁缓蠓胖?0分鐘。混合物中的氚的放射活性用液閃儀計數(shù)儀計數(shù)。用下面的公式計算被測化合物的內(nèi)膜增厚活性。L(c)對照組的左頸總動脈中氚的量(dpm)R(c)對照組的右頸總動脈中氚的量(dpm)L被測化合物處理組的左頸總動脈中氚的量(dpm)結(jié)果見表4表4</tables>藥理實(shí)驗(yàn)4cGMP-抑制的cAMP磷酸二酯酶(PDE3)抑制活性按照BiochemicaetBiophysicaActa，429，pp.485-497(1976)和BiochemicalMedicine，10，pp.301-311(1974)中發(fā)表的方法測定本發(fā)明化合物的PDE3抑制活性。PDE酶是通過來自PDE3的cDNA的桿狀表達(dá)系統(tǒng)的昆蟲細(xì)胞Sf9表達(dá)制備的重組酶(見Diabetes，44，p.67，(1995))。該cDNA為人心肌環(huán)GMP抑制的PDE，參見(hcGIP2，referenceProc.Natl.Acad.Sci.USA，89，3721，(1992)，GenBankM91667)。在50mMTris-HCl緩沖液(pH8.0)，0.5mMMgCl2，2mMEGTA，0.1mg/mlBSA，0.4μM[8-3H]cAMP，PDE酶的被測化合物的反應(yīng)混合物中測定PDE活性。反應(yīng)混合物于30℃孵育15分鐘使PDE酶活化，反應(yīng)混合物于100℃孵育6分鐘淬火使PDE酶失活。反應(yīng)混合物冷卻，往里加蛇毒使終濃度達(dá)0.1mg/m1?；旌衔镉?0℃孵育10分鐘使產(chǎn)生[8-3H]腺苷。用陽離子交換柱分離和收集這樣得到的[8-3H]腺苷，用液閃儀測定它們的放射活性。被測化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，這樣得到的被測化合物加到反應(yīng)混合物中使在反應(yīng)混合物中的終濃度控制為0.5％。每項測定都做兩次。從測量結(jié)果評價反應(yīng)混合物中每種濃度被測化合物的PDE活性(Vs)，以對照組(此時用DMF代替被測化合物溶液)中的PDE活性(Vc)為基礎(chǔ)，按照下面的方程計算被測化合物的PDE活性抑制活性(％)。PDE抑制活性用IC50表示，IC50定義為將PDE活性抑制到50％所需要的被測化合物的濃度。結(jié)果見表5。權(quán)利要求1.通式(1)的喹諾酮衍生物或它們的鹽其中A為低級烯基，R為氫原子，鹵原子或低級烷氧基，R1和R2相同或不同，各自為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基；為隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基；隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基，R3為氫原子、低級烷基、低級烯基或羥基取代的低級烷基，和喹諾酮核上的3位和4位間的鍵為單鍵或雙鍵，條件是，當(dāng)R和R3為氫原子時，R1和R2或不應(yīng)當(dāng)為未取代的低級烷基或不應(yīng)當(dāng)為未取代的環(huán)烷基。2.權(quán)利要求1的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R和R3為氫原子。3.權(quán)利要求1的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R為氫原子，R3為低級烷基、低級烯基或羥基取代的低級烷基。4.權(quán)利要求1的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R為氫原子或低級烷氧基，R3為氫原子。5.權(quán)利要求1的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R為氫原子或低級烷氧基，R3為低級烷基、低級烯基或羥基取代的低級烷基。6.權(quán)利要求2的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1和R2相同，為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基；隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基；或隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基。7.權(quán)利要求2的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R2為隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基；或隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基或環(huán)烷基。8.權(quán)利要求2的喹諾酮衍生物以及它們的鹽，其中R1為隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R2為隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基。9.權(quán)利要求3的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1和R2相同，各自為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基；隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基；或隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基。10.權(quán)利要求3的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R2為隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基；或隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基。11.權(quán)利要求3的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1為隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R2為隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基。12.權(quán)利要求4的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1和R2相同，各自為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基；隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基；或隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基。13.權(quán)利要求4的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R2為隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基；或隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基或環(huán)烷基。14.權(quán)利要求4的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1為隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R2為隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基。15.權(quán)利要求5的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1和R2相同，各自為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基；隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基；或隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基。16.權(quán)利要求5的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R2為隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基；或隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基或環(huán)烷基。17.權(quán)利要求5的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1為隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基，R2為隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基。18.權(quán)利要求6至17之一的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中喹諾酮核3位和4位間的鍵為單鍵。19.權(quán)利要求6至17之一的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中喹諾酮核3位和4位間的鍵為雙鍵。20.6-{3-[3-(反式-2-羥基環(huán)己基)-3-環(huán)丙基脲基]丙氧基}喹諾酮。21.(S，S)-(+)-6-{3-[3-(2-羥基環(huán)己基)-3-環(huán)丙基脲基]丙氧基}喹諾酮。22.(R，R)-(-)-6-{3-[3-(2-羥基環(huán)己基)-3-環(huán)丙基脲基]丙氧基}喹諾酮。23.6-{3-[3-(2-羥基環(huán)丁基)-3-環(huán)丙基脲基]丙氧基}喹諾酮。24.含治療有效量的權(quán)利要求1中敘述的化合物或它們的鹽作為活性成分并與藥物上可接受的常規(guī)載體或稀釋劑混合的抗血栓形成劑。25.含治療有效量的權(quán)利要求1中敘述的化合物或它們的鹽作為活性成分并與藥物上可接受的常規(guī)載體或稀釋劑混合的內(nèi)膜增厚抑制劑。26.含治療有效量的權(quán)利要求1中敘述的化合物或它們的鹽為活性成分并與藥物上可以接受的常規(guī)載體或稀釋劑混合的血小板聚集抑制劑。27.含治療有效量的權(quán)利要求1中敘述的化合物或它們的鹽為活性成分并與藥物上可接受的常規(guī)載體或稀釋劑混合的血小板塊解聚劑。28.含治療有效量的權(quán)利要求1中敘述的化合物或它們的鹽為活性成分并與藥物上可以接受的常規(guī)載體或稀釋劑混合的增加腦和外周血管血流的制劑。29.制備通式(1)的喹諾酮衍生物或它們的鹽的方法其中A為低級亞烷基，R為氫原子、鹵素原子或低級烷氧基，R1和R2相同或不同，各自為隨意取代的低級烷基，取代基選自羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基和低級鏈酰氧基；隨意取代的環(huán)烷基，取代基選自羥基、羥基取代的低級烷氧基和低級鏈酰氧基；或隨意取代的氨基，取代基選自低級烷基和環(huán)烷基，R3為氫原子、低級烷基、低級烯基，或羥基取代的低級烷基，以及喹諾酮核的3位和4位間的鍵為單鍵或雙鍵，前提是R和R3為氫原子時R1和R2或不應(yīng)當(dāng)是未取代的低級烷基，或不應(yīng)當(dāng)為未取代的環(huán)烷基，包括(i)通式(2)的化合物與通式(3)的化合物反應(yīng)其中R定義同上，其中A、R1、R2和R3的定義同上，X為鹵原子、低級烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基，反應(yīng)在堿性化合物的存在下進(jìn)行，必要時接著將產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊柠}，或(ii)通式(6)的化合物其中A、R和R3的定義同上，與通式(7)的化合物反應(yīng)其中R1、R2的定義同上，X1為鹵原子，必要時接著將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為它們的鹽，或(iii)通式(10)的化合物其中A和R的定義同上，與通式(11)的化合物反應(yīng)其中R1和R2的定義同上，必要時將產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊柠}，或(iv)通式(1a)的化合物其中A、R、R1和R2的定義同上，與通式(12)的化合物反應(yīng)R3′X1(12)其中X1的定義同上，R3′為低級烷基、低級烯基或羥基取代的低級烷基，必要時將產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成它們的鹽，或(v)通式(40)的化合物其中A和R的定義同上，與通式(11)的化合物反應(yīng)其中R1和R2的定義同上，必要時將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為它們的鹽。全文摘要通式(Ⅰ)的喹諾酮衍生物或其鹽,其中A為低級亞烷基,R為H、鹵素或低級烷氧基,R文檔編號C07D215/227GK1172478SQ96191700公開日1998年2月4日申請日期1996年10月4日優(yōu)先權(quán)日1995年10月5日發(fā)明者古賀康雄,木原義人,岡田稔,西孝夫,井上佳宏,木村征夫,日高弘義,福田宣夫申請人:大制藥株式會社