專利名稱：：具有生長激素釋放特性的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的化合物，含有它們的組合物，及其治療生長激素缺陷所造成疾病的用途。生長激素是一種刺激所有能生長組織生長的激素。另外，已知生長激素對代謝過程有許多影響，例如，刺激蛋白合成和游離脂肪酸流通，造成從糖到脂肪酸代謝的能量代謝轉(zhuǎn)變。生長激素缺陷能引起許多嚴(yán)重疾病，如侏儒癥。生長激素是由腦垂體釋放的。這種釋放處于多種激素和神經(jīng)遞質(zhì)直接或間接的嚴(yán)格控制下。生長激素的釋放可被生長激素釋放激素(GHRH)所刺激，而被抑生長素所抑制。這兩種激素都是由下丘腦釋放的，但它們的作用主要通過位于垂體中的特異受體介導(dǎo)。能刺激垂體釋放生長激素的其他化合物也已有描述。例如，精氨酸、L-3，4-二羥苯基丙氨酸(L-多巴)、胰高血糖素、升壓素、PACAP(腦垂體腺苷環(huán)化酶活化肽)、毒蠅堿性受體激動(dòng)劑和合成六肽GHRP(生長激素釋放肽)，通過直接作用于垂體或通過影響下丘腦中GHRH和/或抑生長素的釋放來影響內(nèi)源生長激素的釋放。在需要高生長激素水平的疾病中，生長激素的蛋白性質(zhì)使得除胃腸外給藥外其他途徑均無效。另外，其他直接作用的天然促分泌素如GHRH和PACAP是較長的多肽，因而口服無效。在此之前已提出了一些化合物用于提高哺乳動(dòng)物中生長激素水平，例如EP18072，EP83864，WO89/07110，WO89/01711，WO89/10933，WO88/9780，WO83/02272，WO91/18016，WO92/01711，WO93/04081，WO95/17422，WO95/17423和WO95/14666中所述。生長激素釋放化合物的組合物，其重要性在于其生長激素釋放效力以及其生物利用度。因而，本發(fā)明的目的是提供具有生長激素釋放特性的化合物，而且其特性比該類的已知肽有改善。本發(fā)明涉及通式I的化合物或其藥用鹽，其中n為0或1；m為1或2；p為0、1或2；其中R1為氫或C1-6烷基，w為＝O或＝S；B為其中R2為氫或C1-6烷基，w′為＝O或＝S；D為其中R3、R4、R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫或可被鹵原子、氨基、羥基或芳基任意取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為1或2，U為-O-，-S-或共價(jià)鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨(dú)立地為0、1、2、3或4；q和s獨(dú)立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4；E為氫，其中L為氫、-OR9、-CONR9R10、任選由羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或者L為其中R9和R10獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或一起形成-(CH2)k-U′-(CH2)l-，其中k和l獨(dú)立地為1、2或3，且k+l為3、4、5或6，U′為-O-，-S-或共價(jià)鍵；X為-N(R11)-，-O-或-S-，V為-C(R12)＝或-N＝，Y為-C(R13)＝或-N＝，Z為-C(R14)＝或-N＝，R12、R13和R14獨(dú)立地為氫、-COOR15、-CONR16R17、-(CH2)vNR16R17、-(CH2)uOR15、鹵原子、羥基、直鏈或支鏈C1-6烷基、苯基、噁唑-5-基、5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，R11、R15、R16和R17獨(dú)立地為氫或任選由芳基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基，u和v獨(dú)立地為0或1、2、3、4、5或6；K為氫或其中R18、R19、R20和R21獨(dú)立地為氫、任選由鹵原子、氨基、C1-6烷基氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R18和R19，R18和R21，R19和R20或R20和R21任選形成-(CH2)k′-2-(CH2)l′-，其中k′和l′獨(dú)立地為1、2或3，且k′+l′為3、4、5或6；Z為-O-、-S-或共價(jià)鍵；b為0或1；a和b獨(dú)立地為0、1、2、3或4；且a+b為1至4；Q為＞CR22-或＞N-，其中R22為氫或C1-6烷基，F(xiàn)為其中R23為氫或C1-6烷基，W″為＝O或＝S；G為氫，任選由鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；J為任選由鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，該通式I化合物包括其任何光學(xué)異構(gòu)體，分離的、純的或部分純化的光學(xué)異構(gòu)體或其外消旋混合物。對于上述通式I化合物，優(yōu)選的取代基在從屬權(quán)利要求中提到了。特別優(yōu)選的取代基如下所示。A的優(yōu)選基團(tuán)是其中R1和W如上文所定義。R1的優(yōu)選基團(tuán)是C1-6烷基，更優(yōu)選C1-3烷基，如甲基、乙基、環(huán)丙基和異丙基。優(yōu)選m為1和/或p為1。B的優(yōu)選基團(tuán)是其中R2和W1如上文所定義。R2優(yōu)選為C1-6烷基，更優(yōu)選C1-3烷基，如甲基、乙基、環(huán)丙基和異丙基。D優(yōu)選為其中R5、R6、R7、R8、M、s、t、q和o如上文所定義。優(yōu)選R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中U、i和j如上文所定義。U優(yōu)選為共價(jià)鍵。M優(yōu)選為-O-，-CH＝CH-或o、r和t優(yōu)選獨(dú)立地為0、1、2或3。特別優(yōu)選的D是4-哌啶基、3-哌啶基、3-氨基甲基苯基、3-氨基-3-甲基-丁烯基或4-氨基-4-甲基-戊烯基。K優(yōu)選為氫。F優(yōu)選為其中R23如上文所定義。G優(yōu)選為上述優(yōu)選取代基的定義不應(yīng)看成本發(fā)明限于這種取代基。本發(fā)明的代表性化合物包括3-氨甲基-N-((1R，2E，4S)-4-氨基甲酰基-5-(2-萘基)-1-(2-萘基)甲基戊-2-烯基)苯甲酰胺哌啶-4-羧酸((1R，2E，4S)-4-氨基甲?；?5-(2-萘基)-1-(2-萘基)甲基戊-2-烯基)酰胺N-((1R)-1-((1R)-1-((1S)-5-氨基-1-(二甲氨基甲酰基)戊基氨基甲?；?-2-苯基乙氧基)甲基-2-(2-萘基)乙基)-3-氨基甲基苯甲酰胺；N-((1R，4S)-4-(((1S)-5-氨基-1-(二甲氨基甲?；?戊基)氨基甲酰基-1-((2-萘基)甲基)-2-氧代-5-苯基戊基)-3-氨基甲基苯甲酰胺N-((1R，2R，4S)-4-(((1S)-5-氨基-1-(二甲氨基甲酰基)戊基)氨基甲?；?-2-羥基-1-((2-萘基)甲基)-5-苯基戊基)-3-氨基甲基苯甲酰胺哌啶-3-羧酸((1R，2R，4S)-4-(((1S)-5-氨基-1-(二甲氨基甲?；?戊基)氨基甲酰胺)-2-羥基-1-(2-萘基)甲基)-5-苯基戊基)酰胺5-((1R)-1-(N-甲基-N-((2R)-3-(2-萘基)-2-(哌啶-4-羰基氨基)丙酰)氨基)-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯5-((1R)-1-(N-((2R)-2-(3-氨甲基苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酰)-N-甲基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]-噁二唑-3-羧酸乙酯5-((1R)-1-(N-((2R)-2-(3-氨甲基苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酰)-N-甲基氨基)-2-苯乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸酰胺相信式I化合物對酶蛋白水解的抗降解能力提高了，因?yàn)樗鼈兪欠翘烊坏幕衔?，特別因?yàn)樘烊坏孽０锋I已由非天然的酰胺鍵模擬物代替。對蛋白水解降解耐受性的提高加上本發(fā)明化合物與已知生長激素釋放肽相比體積減小，這有望使其生物利用度比現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中提及的肽有所改善。在以上結(jié)構(gòu)式中和整個(gè)說明書中，下列術(shù)語具有所指明的意義C1-6烷基意在包括具有所示長度的直鏈或支鏈或環(huán)形的烷基。直鏈烷基的例子有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。支鏈烷基的例子有異丙基、仲丁基、叔丁基、異戊基和異己基。環(huán)烷基的例子有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。特別優(yōu)選的C1-6烷基是C1-3烷基。優(yōu)選的C1-3烷基為甲基、乙基、異丙基和環(huán)丙基。C1-6烷氧基意在包括具有所示長度的直鏈或支鏈或環(huán)形烷氧基。直鏈烷氧基的例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。支鏈烷氧基的例子有異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基和異己氧基。環(huán)形烷氧基的例子有環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。特別優(yōu)選的C1-6烷氧基是C1-3烷氧基。優(yōu)選的C1-3烷氧基是甲氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基。C1-6烷氨基意在包括具有所示長度的直鏈或支鏈或環(huán)形烷基氨基。直鏈烷氨基的例子有甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基和己氨基。支鏈烷氨基的例子有異丙氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、異戊氨基和異己氨基。環(huán)形烷氨基的例子有環(huán)丙氨基、環(huán)丁氨基、環(huán)戊氨基和環(huán)己氨基。特別優(yōu)選的C1-6烷氨基為C1-3烷氨基。優(yōu)選的C1-3烷氨基為甲氨基、乙氨基、異丙氨基和環(huán)丙氨基。在本發(fā)明范圍內(nèi)，“芳基”意在包括任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、鹵原子或芳基取代的芳香環(huán)，如選自下組的碳環(huán)和雜環(huán)芳環(huán)苯基、萘基、吡啶基、1-H-四唑-5-基、三唑基、咪唑基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、喹啉基、吡嗪基或異噻唑基。優(yōu)選芳基為任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基或萘基?！胞u原子”包括Cl、F、Br和I。本發(fā)明化合物可有一個(gè)或多個(gè)不對稱中心，本發(fā)明包括所有分離的、純的或部分純化的立體異構(gòu)體或其外消旋混合物。如下列一般方法A-E中所述，本發(fā)明化合物可從天然或非天然氨基酸殘基制備，其中的起始氨基酸按本領(lǐng)域已知方法制備。一般方法A反應(yīng)路線I式I化合物可按反應(yīng)路線I中所示從適當(dāng)?shù)腘-保護(hù)氨基酸制得。N-保護(hù)氨基酸按已知方法轉(zhuǎn)化為砜1(如Spaltenstein，有機(jī)化學(xué)雜志，1987，52，3759)。另一起始物2可從丙二酸二甲酯和芳烷基鹵制得，經(jīng)LiAlH4還原、用TBDMS單甲硅烷基化，再按已知方法(如Jenmalm，有機(jī)化學(xué)雜志1994，59，1139)在Swern條件下氧化成醛2。2和1之間的反應(yīng)在適當(dāng)溶劑如THF中用強(qiáng)堿如BuLi進(jìn)行，然后還原(如鈉汞齊)并按本領(lǐng)域已知的方法脫除甲硅烷保護(hù)基得到烯3(如，T.W.Greene，有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons1991)。這些步驟可以按一罐混的方法進(jìn)行或逐步進(jìn)行。中間體3可用例如Jones試劑氧化成羧酸4，后者可用例如二硫酰氯和氨水處理轉(zhuǎn)化為酰胺5。化合物5最后用適當(dāng)縮合劑(如DCC)與保護(hù)的氨基酸反應(yīng)，再用如T.W.Greene描述的方法(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons，1991)脫保護(hù)，形成化合物6，它是一種式I化合物。一般方法B反應(yīng)路線II式I化合物可按反應(yīng)路線II中所示進(jìn)行制備。先用例如A.E.DeCamp等的方法(四面體通訊，1991，32，1867-1870)合成中間體10從3-碘丙酸8產(chǎn)生鈦-高烯醇化物9，再加入適當(dāng)?shù)娜?。在例如乙酸中環(huán)化可得內(nèi)酯11。內(nèi)酯的烷基化可按例如A.H.Fray等描述的方法(有機(jī)化學(xué)雜志，1986，51，4828-4833)進(jìn)行。用諸如六甲基二硅氮烷鋰(LHDS)或二異丙基氨基鋰(LDA)處理可產(chǎn)生烯醇化物，再與適當(dāng)烷基化試劑如烷基氯反應(yīng)，生成化合物12。按例如A.H.Fray等所述方法(有機(jī)化學(xué)雜志，1986，51，4828-4833)可將該內(nèi)酯轉(zhuǎn)變?yōu)榧坠柰榛Ｗo(hù)羥基的酸13。通過與EDAC和HOBT反應(yīng)，它可與胺連結(jié)生成酰胺14，其中胺可以含有氨基保護(hù)基，如鄰苯二甲酰亞氨基或FMOC。用本領(lǐng)域已知方法(如T.W.Greene，有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons1991)將氨基脫保護(hù)后，再與例如EDAC和HOBT反應(yīng)與適當(dāng)?shù)乃?可含保護(hù)基)連接，生成化合物16。最后按本領(lǐng)域已知方法(例如，T.W.Greene，有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約1991)除去各片段上的保護(hù)基，得到最終產(chǎn)物17，它是一種式I化合物。一般方法C反應(yīng)路線III式I化合物可按反應(yīng)路線III所示制得。酰胺14與例如氟化四丁基銨反應(yīng)脫保護(hù)，然后用適當(dāng)?shù)脑噭┤鏟CC或PDC氧化得到化合物19。用例如在乙酸乙酯中鹽酸處理的方法脫氨基保護(hù)基，然后與適當(dāng)?shù)乃?可含有保護(hù)基)相連。最后按本領(lǐng)域已知的方法(例如，T.W.Greene，有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約1991)除去不同片段上的保護(hù)基，得到最終產(chǎn)物20，它是一種式I化合物。一般方法D反應(yīng)路線IV化合物I可按反應(yīng)路線IV所示制備。氨基-醇21可與氯代乙酰氯按文獻(xiàn)方法反應(yīng)，例如E.D.Nicolaides等(藥物化學(xué)雜志，1986，29，959-971)。與諸如THF中氫化鈉的堿反應(yīng)可產(chǎn)生嗎啉酮23，后者用諸如LDA或LHDS的堿處理，然后加入適當(dāng)?shù)耐榛噭┤缤榛冗M(jìn)行烷基化。分離非對映異構(gòu)體后，按例如R.E.TenBrink所述(有機(jī)化學(xué)雜志1987，52，418-422)與酸反應(yīng)，可打開環(huán)，再保護(hù)氨基得到化合物25。利用例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(EDAC)和1-羥基苯并三唑(HOBT)，與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)可以接上E片段，其中可以含有被保護(hù)官能團(tuán)。在適當(dāng)條件下，如乙酸乙酯中的氯化氫將26中的氨基脫保護(hù)，再與適當(dāng)?shù)乃?可含保護(hù)基)、EDAC和HOBT反應(yīng)。按本領(lǐng)域中已知方法(例如T.W.Greene，有機(jī)合成中的保護(hù)基，第二版，JohnWiley和Sons，紐約1991)除去所有保護(hù)基，產(chǎn)生最終產(chǎn)物28，它是一種通式I化合物。一般方法E反應(yīng)路線V式I化合物可按反應(yīng)路線V中所示來制備。N-保護(hù)的氨基酸29可用例如EDAC活化，然后按已知方法(例如雜環(huán)化學(xué)雜志1989，26，125)與酰胺肟30在例如吡啶中反應(yīng)，得到1，2，4-惡二唑衍生物31。用本領(lǐng)域中已知由例如T.W.Greene描述的方法(有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons1991)將氨基脫保護(hù)后，該化合物可用醛和溫和還原劑如氰基硼氫化鈉進(jìn)行還原烷基化，得到中間體33。33進(jìn)一步與N-保護(hù)的天然或非天然氨基酸34按本領(lǐng)域描述的肽連接方法(例如DMF中的DCC連接)反應(yīng)，可得中間體35，在適當(dāng)溶劑如乙酸乙酯中用例如鹽酸脫保護(hù)后，用已知的肽連接方法(如DMF中DCC連接法)與另一N-保護(hù)氨基酸37連接，得到的中間體用例如適當(dāng)溶劑(如乙酸乙酯)中的鹽酸脫氨基保護(hù)基，得到目標(biāo)產(chǎn)物38，它是一種式I化合物。當(dāng)R12為功能團(tuán)(如酯)時(shí)，在該反應(yīng)序列中的適當(dāng)步驟中可被衍生化。一般方法F反應(yīng)路線VI式I化合物可按反應(yīng)路線VI中所示制備。內(nèi)酯40可與氨反應(yīng)得到酰胺41。在如M.S.Manhas等(J.Chem.Soc.PerkinTrans1，1975，461-463)所述的Mitsunobu條件下反應(yīng)可得到酯42，在酸性條件下脫保護(hù)。與適當(dāng)?shù)乃?可以含有保護(hù)的官能團(tuán))連接，可得化合物43，后者按本領(lǐng)域已知方法(如T.W.Greene，有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)脫保護(hù)，得到終產(chǎn)物44，它是一種式I化合物。一般方法G反應(yīng)路線VII式I化合物可按路線VII中所示被制備。氨基酸45可用例如酸酐酰化，后處理后再用例如乙硼烷、硼氫化鈉/碘或鋰鋁氫按例如M.J.Mckennon等所述(有機(jī)化學(xué)雜志，1993，58，3568-3571)在適當(dāng)溶劑如THF、乙醚、二噁烷或烴中還原，得到氨基醇46。該醇可用本領(lǐng)域中已知例如T.W.Greene(有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)所述方法，用例如二碳酸二叔丁氧基酯或苯甲?；柞Ｂ缺Ｗo(hù)，得到保護(hù)的醇47。如和Kral所述(Collect.Czech.Chem.Commun.，1992，57，525-530)，在醋酸銠催化下與重氮基乙酸乙酯反應(yīng)，得到酯48。該酯可按本領(lǐng)域已知的例如T.W.Greene(有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)描述的方法，用諸如氫氧化鋰或氫氧化鉀的堿皂化，得到酸49，后者可用例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽結(jié)合1-羥基-苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑活化，并與50反應(yīng)，得酰胺51。按本領(lǐng)域已知的例如T.W.Greene(有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)所述的方法，例如鹽酸/乙酸乙酯或三氟乙酸脫除51中氨基保護(hù)基。酸34a可用例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽結(jié)合1-羥基-苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑活化，并在適當(dāng)溶劑如DMF或二氯甲烷中與氨52反應(yīng)，得酰胺53。按本領(lǐng)域已知的例如T.W.Greene(有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)所述的方法，例如鹽酸/乙酸乙酯或三氟乙酸脫除保護(hù)基。保護(hù)的酸37可用例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽結(jié)合1-羥基-苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑活化，并在適當(dāng)溶劑如DMF或二氯甲烷中與胺54反應(yīng)。按本領(lǐng)域已知的例如T.W.Greene(有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)所述的方法，例如鹽酸/乙酸乙酯或三氟乙酸脫除保護(hù)后，得到55，它是一種式I化合物。一般方法H反應(yīng)路線VIII式I化合物可按路線VIII中所示從氨基酸56制備。如S.Borg等所述(有機(jī)化學(xué)雜志1995，60，3112-3120)，56與乙醇在N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和4-二甲氨基吡啶存在下反應(yīng)可轉(zhuǎn)變?yōu)轷?7，然后與水合肼反應(yīng)得酰肼58。58與乙基草酰氯(59)在諸如三乙胺的堿存在下反應(yīng)可得酯60。例如用亞硫酰氯/吡啶處理然后加熱可進(jìn)行關(guān)環(huán)，得到[1，3，4]惡二唑61。酯殘基在例如液氨中氨解可得酰胺62。按本領(lǐng)域已知的例如T.W.Greene所述的(有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)方法脫氨基保護(hù)，例如用鹽酸/乙酸乙酯或三氟乙酸，可得胺63。利用本領(lǐng)域已知的偶聯(lián)劑，例如N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽結(jié)合1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑，適當(dāng)保護(hù)的氨基酸34a可連接到63上。按本領(lǐng)域已知的例如T.W.Greene所述(有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)的方法脫保護(hù)，例如用鹽酸/乙酸乙酯或三氟乙酸，可得氨65。利用本領(lǐng)域已知的偶聯(lián)劑，例如N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽結(jié)合1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑，與適當(dāng)保護(hù)的氨基酸37連接。按本領(lǐng)域已知的例如T.W.Greene所述(有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)的方法脫氨基保護(hù)，例如用鹽酸/乙酸乙酯或三氟乙酸，可得66，它是一種式I化合物。一般方法J反應(yīng)路線IX式I化合物可按路線IX中所示從適當(dāng)保護(hù)的醇(如47)制備。47按本領(lǐng)域已知方法用試劑如DMSO/草酰氯/三乙胺(A.E.De-Camp，A.T.Kawaguchi，R.P.Volante，I.Shinkai，四面體通訊，1991，32，1867-1870；J.R.Luly，J.F.Dellaria，J.J.Plattner，J.L.Soderquist，N.Yi，有機(jī)化學(xué)雜志，1987，52，1487-1492)或DMSO/氧化硫(IV)吡啶鎓復(fù)合物/三乙胺(J.S.Ng，C.A.Przybyla，C.Liu，J.C.Yen，F(xiàn).W.Muellner，C.L.Weyker四面體1995，51，6397-6410；P.L.Beaulieu，D.Wernic，J.-S.Duceppe，Y.Guin-don，四面體通訊，1995，36，3317-3320)氧化成醛67。該醛可與格氏試劑如烯丙基溴化鎂反應(yīng)，得到不飽和化合物68。與例如9-硼雜雙環(huán)[3，3，1]壬烷進(jìn)行硼氫化反應(yīng)，然后用過氧化氫和氫氧化鈉處理，得到二醇69。按本領(lǐng)域已知的例如T.W.Greene所述(有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)的方法，與例如鹽酸/乙酸乙酯或三氟乙酸反應(yīng)脫氨基保護(hù)，可得70。利用本領(lǐng)域已知的偶聯(lián)劑，例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽結(jié)合1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑，在適當(dāng)溶劑如DMF或二氯甲烷中，適當(dāng)保護(hù)的氨基酸34a可連接到70上得到71。按本領(lǐng)域已知的例如T.W.Greene所述(有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)的方法脫保護(hù)，例如用三氟乙酸，可得胺72。利用本領(lǐng)域已知的偶聯(lián)劑，例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽結(jié)合1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑，在適當(dāng)溶劑如DMF或二氯甲烷中，適當(dāng)保護(hù)的氨基酸37可連接到72上。按本領(lǐng)域已知的例如T.W.Greene所述(有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)的方法，通過與例如三氟乙酸反應(yīng)脫保護(hù)，可得73。73按本領(lǐng)域已知的例如T.W.Greene所述(有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)的方法與例如氫氧化鉀或氫氧化鈉反應(yīng)皂化得到74，這是一種式I化合物。一般方法K反應(yīng)路線X醚48可用本領(lǐng)域已知方法還原，例如用硼氫化鋰、硼氫化鈉或二異丁基氫化鋁，得到醇75。按本領(lǐng)域已知的例如T.W.Greene所述(有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)的方法，例如與鹽酸/乙酸乙酯或三氟乙酸反應(yīng)脫氨基保護(hù)，可得胺76。利用本領(lǐng)域已知的偶聯(lián)劑，例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽結(jié)合1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑，在適當(dāng)溶劑如DMF或二氯甲烷中，適當(dāng)保護(hù)的氨基酸34a可連接到76上。按本領(lǐng)域已知的例如T.W.Greene所述(有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)的方法脫保護(hù)，例如用鹽酸/乙酸乙酯或三氟乙酸，可得胺78。利用本領(lǐng)域已知的偶聯(lián)劑，例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽結(jié)合1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑，在適當(dāng)溶劑如DMF或二氯甲烷中，適當(dāng)保護(hù)的氨基酸37可連接到78上。按本領(lǐng)域已知的例如T.W.Greene所述(有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)的方法，脫保護(hù)，與例如三氟乙酸反應(yīng)脫保護(hù)后，可得79，這是一種式I化合物。為了提高收率，粗產(chǎn)品用本領(lǐng)域中已知的例如T.W.Greene描述(有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)的試劑進(jìn)行皂化，例如用甲醇中的氫氧化鉀，以裂解可能已在酰胺連接步驟中形成的酯。一般方法L反應(yīng)路線XI可按與方法K中相同的方法制得硫代酰胺81。它們可通過Lawesson試劑的作用從相應(yīng)的酰胺80制得。該方法描述在S.Scheiby，B.S.Pederson，S.O.Lawesson，比利時(shí)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志，1978，229-38中。一般方法M反應(yīng)路線XII可用方法K中的相同方法制得酰胺82的四唑類似物83。通過三苯膦、偶氮二羧酸二乙酯和三甲基甲硅烷基疊氮化物作用于82樣的酰胺上來制備它們。該方法描述在J.V.Dunica，M.E.Pierce，J.B.SantellaIII，有機(jī)化學(xué)雜志，1991，56，2395-2400中。三唑89可按方法F中的相同方法制備。亞胺84用強(qiáng)堿如叔丁醇鉀或二異丙基氨基鋰和?；噭┤珲Ｂ?5進(jìn)行?；?。生成的3-酮-氨基酸86按已知方法如利用諸如氯代甲酸異丁酯的試劑作為偶聯(lián)試劑的不對稱酸酐法，可偶聯(lián)成二肽88。二肽88可經(jīng)多種方法環(huán)化生成目標(biāo)三唑89，例如用Lawessons試劑(LR)。該方法描述在T.D.Gordon，J.Singh，P.H.Hansen，B.A.Morgan，四面體通訊，1993，1901-1904中。式I化合物的藥用酸加成鹽包括該化合物與無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)制得的鹽，例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸、磷酸、乳酸、馬來酸、鄰苯二甲酸、檸檬酸、戊二酸、葡糖酸、甲磺酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、氨基磺酸或富馬酸的鹽。另一方面，本發(fā)明涉及含有作為活性成分的通式I化合物或其藥用鹽和藥用載體或稀釋劑的藥物組合物?？砂闯Ｒ?guī)技術(shù)制備含有本發(fā)明化合物的藥物組合物，例如Rem-ington藥物科學(xué)(1985)中所述技術(shù)。這種組合物可以以常規(guī)形式出現(xiàn)，例如膠囊、片劑、氣溶膠、溶液、懸液或表皮施用劑。所用藥用載體或稀釋劑可以是常規(guī)固態(tài)或液態(tài)載體。固態(tài)載體的例子有乳糖、石膏粉、蔗糖、環(huán)糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸鎂、硬脂酸或纖維素低級烷基醚。液態(tài)載體的例子有糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯或水。這種載體或稀釋劑還可以包括本領(lǐng)域中已知的任何緩釋物質(zhì)，如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯單用或與蠟混合。如果固態(tài)載體用于口服給藥，可將制劑壓成片，以粉末或小丸形式裝入硬明膠膠囊中，或呈錠劑或糖錠形式。固態(tài)載體的量變化范圍很寬，但一般為約25mg到約1g。如果使用液態(tài)載體，制劑形式可以是糖漿、乳液、軟明膠膠囊或滅菌注射液，如水性或非水性液體懸液或溶液?？捎贸Ｒ?guī)壓片技術(shù)制備的典型片劑可含有藥核活性化合物(游離化合物或其鹽)100mg膠態(tài)二氧化硅(Aerosil)1.5mg微晶纖維素(Avicel)70mg改性纖維素膠(Ac-Di-Sol)7.5mg硬脂酸鎂包衣HPMC約9mg*Mywacett9-40T約0.9mg*用作膜包衣增塑劑的?；瘑胃视王?。對鼻內(nèi)給藥，制劑可含有溶解或懸浮在液態(tài)載體，特別是水性載體中的式I化合物，以氣溶膠形式施用。載體中可含有添加劑，如增溶劑(如丙二醇)、表面活性劑、吸收增效劑如卵磷脂(磷脂酰膽堿)或環(huán)糊精、或防腐劑如對羥苯甲酸。本發(fā)明化合物一般以劑量單位形式配藥，每個(gè)單位劑量含有50-200mg活性成分和藥用載體。當(dāng)本發(fā)明化合物作為藥物給予患者(如人)時(shí)，適當(dāng)劑量為0.1-500mg/天，例如每劑約5-50mg，如約10mg/劑。已證明通式I化合物具有體內(nèi)釋放內(nèi)源性生長激素的能力。因而這些化合物可用于治療需要提高血漿生長激素水平的疾病，例如生長激素缺陷病人或老年病人或家禽中。因而本發(fā)明另一方面涉及用于刺激腦垂體釋放生長激素的藥物組合物，該組合物包括作為活性成分的通式I化合物或其藥用鹽和藥用載體或稀釋劑。另一方面，本發(fā)明涉及刺激腦垂體釋放生長激素的方法，該方法包括給予有關(guān)主體有效量的通式I化合物或其藥用鹽。再一方面，本發(fā)明涉及通式I化合物或其藥用鹽在制備刺激腦垂體釋放生長激素的藥物中的用途。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，生長激素在人體中的現(xiàn)有和潛在的用途是多種多樣的。使用式I化合物的目的是刺激腦垂體釋放生長激素，從而具有與生長激素本身相似的效果或用途。生長激素的用途可綜合如下刺激老年人體中生長激素的釋放；防止糖皮質(zhì)激素的代謝副作用，預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松，刺激免疫系統(tǒng)，加速傷口愈合，加速骨折修復(fù)，治療生長遲緩，治療由生長遲緩造成的腎衰或腎功能不全，治療生理性身材矮小-包括生長激素缺陷兒童和由慢性病引起的身材矮小，治療肥胖和與肥胖有關(guān)的生長遲緩，治療與Prader-Willi綜合癥和Turner氏綜合癥有關(guān)的生長遲緩；加速燒傷病人康復(fù)和縮短住院期；治療子宮內(nèi)生長遲緩、骨骼發(fā)育不良、皮質(zhì)醇過多癥和Cushing氏綜合癥，誘導(dǎo)博動(dòng)性生長激素釋放；重病人中更換生長激素，治療骨軟骨發(fā)育不良、Noonan氏綜合癥、精神分裂癥、抑郁、Alzheimer病、傷口愈合緩慢和精神失常(psychosocialdeprivation)，治療肺功能不全和換氣器依賴性，減小大手術(shù)后的蛋白代謝反應(yīng)，減小由諸如癌或艾滋病引起的惡病質(zhì)和蛋白損失；治療包括成胰島細(xì)胞瘤的高胰島素血癥，排卵誘導(dǎo)的輔助治療；刺激胸腺發(fā)育和預(yù)防胸腺功能隨年齡減退，治療免疫低下病人，改善肌肉強(qiáng)度、可動(dòng)性，維持年老體弱者皮膚厚度、代謝自身穩(wěn)定、腎功能自身穩(wěn)定，刺激骨生成、骨再造和軟骨生長，刺激寵物的免疫系統(tǒng)和治療龐物的老年疾病，刺激家畜生長及刺激綿羊毛的生長。對于以上適應(yīng)癥的劑量將隨著所用的式I化合物、給藥方法和所需治療而變化。但一般給予病人或動(dòng)物的劑量水平在0.0001-100mg/kg體重/天范圍內(nèi)，以達(dá)到有效的內(nèi)源性生長激素釋放。通常，適于口服、鼻內(nèi)、肺內(nèi)或透皮途徑給藥的劑量形式包含約0.0001mg到約100mg，優(yōu)選約0.001mg到約50mg的式I化合物和與其混合的藥用載體或稀釋劑。式I化合物可以以藥用酸加成鹽形式或適當(dāng)時(shí)作為堿金屬鹽或堿土金屬鹽或低級烷基銨鹽的形式給藥。相信這種鹽形式顯示與游離堿形式大致相同等級的活性。任選地，本發(fā)明的藥物組合物中，式I化合物可與一種或多種不同活性的化合物結(jié)合，如與抗生素或其他藥理活性物質(zhì)。給藥途徑可以是能有效地轉(zhuǎn)運(yùn)活性化合物至適當(dāng)?shù)淖饔梦稽c(diǎn)的任何途徑，如口服、鼻內(nèi)、肺內(nèi)、透皮或胃腸外途徑，優(yōu)選口服途徑。除式I化合物的藥物用途外，它們還可用作研究生長激素釋放調(diào)節(jié)的體外工具。式I化合物還可用作測評腦垂體生長激素釋放能力的體內(nèi)工具。例如，測定給予這些化合物前后血清樣品中的生長激素。比較每個(gè)血清樣品中的生長激素可直接確定病人腦垂體釋放生長激素的能力。也可以將式I化合物給予商業(yè)上重要的動(dòng)物，以提高其生長速度和程度，提高奶產(chǎn)量。式I的生長激素促分泌化合物的又一用途是與其他促分泌素如GHRP(2或6)、GHRH和其類似物、生長激素或其類似物或包括IGF-1和IGF-2的生長調(diào)節(jié)素聯(lián)合使用。藥理方法可在大鼠腦垂體原代培養(yǎng)物中體外評價(jià)式I化合物釋放生長激素的效能和效力。大鼠垂體細(xì)胞的分離采用O.Sartor等《內(nèi)分泌學(xué)》116，1985，pp952-957的改良方法。雄性白化Spragne-Dawley大鼠(250+/-25克)從丹麥LilleShensved，Mφllegaard購得。將大鼠分組置于籠中(4只動(dòng)物/籠)，放在12小時(shí)循環(huán)照明的室中。室溫為19-24℃，濕度為30-60％。切下鼠頭并取出腦垂體。去除神經(jīng)中間葉，剩余組織立即置于冰冷的分離緩沖液中(Gey氏培養(yǎng)基(Gibco041-04030)，其中補(bǔ)有0.25％D-葡萄糖、2％非必需氨基酸(Gibco043-01140)和1％牛血清白蛋白(BSA)(SigmaA-4503)。將組織切成小塊，轉(zhuǎn)移到補(bǔ)有3.8mg/ml胰蛋白酶(Worthington#3707TRL-3)和330μg/mlDNA酶(SigmaD-4527)的分離培養(yǎng)基中。該混合物在95/5％的O2/CO2氣氛下37℃下以70轉(zhuǎn)/分鐘培養(yǎng)35分鐘。然后將組織在上述緩沖液中洗三次。用標(biāo)準(zhǔn)巴氏吸管將組織抽吸成單細(xì)胞。分散后將細(xì)胞通過尼龍濾膜(160μm)過濾以除去未消化組織。該細(xì)胞懸液用補(bǔ)有胰蛋白酶抑制劑(0.75mg/mlWorthington#2829)的分離緩沖液洗滌三次，最后懸浮在培養(yǎng)用培養(yǎng)基DMEM(Gibco041-01965)中，其中補(bǔ)有25mMHEPES(SigmaH-3375)，4mM谷氨酰胺(Gibco043-05030H)，0.075％碳酸氫鈉(SigmaS-8875)，0.1％非必需氨基酸，2.5％胎牛血清(FCS，Gibco011-06290)，3％馬血清(Gibco034-06050)，10％新鮮鼠血清，1nMT3(Sigma，T-2752)和40μg/L地塞米松(SigmaD4902)，pH為7.3，細(xì)胞密度為2×105細(xì)胞/ml。將細(xì)胞以200μl/孔種在微滴定板(Nunc，丹麥)上，37℃及8％CO2下培養(yǎng)3天。化合物測定培養(yǎng)后，細(xì)胞用刺激緩沖液洗兩次(漢氏平衡鹽溶液(Gibco041-04020)，補(bǔ)有1％BSA(SigmaA-4503)，0.25％D-葡萄糖(SigmaG-5250)和25mMHEPES(SigmaH-3375)pH7.3)，37℃下預(yù)培養(yǎng)1小時(shí)。用90μl刺激緩沖液(37℃)更換緩沖液。加入10μl試驗(yàn)化合物溶液，培養(yǎng)板在37℃和5％CO2下保溫15分鐘。潷出培養(yǎng)液，在rGHSPA系統(tǒng)中分析GH含量。所有化合物在10pM到100μM劑量范圍內(nèi)測試。用Hill方程建立劑量-響應(yīng)關(guān)系(圖P，Biosoft)。效能(最大GH釋放，Emax)用GHRP-6的Emax的百分?jǐn)?shù)表示。效力(EC50)為產(chǎn)生半數(shù)最大GH釋放刺激的濃度。還評價(jià)了式I化合物的代謝穩(wěn)定性。將化合物以1μg/μl的濃度溶解在水中。將25μl這種溶液加入到175μl各種酶溶液中(使酶與底物比(w/w)為約1∶5)。37℃放置溶液過夜。將10μl各種降解溶液對照相應(yīng)的零樣品分析，用流式注射電子噴射質(zhì)譜(ESMS)，選擇分子離子進(jìn)行離子鑒測。如果該信號(hào)比零樣品降低20％以上，則剩余的溶液用HPLC和質(zhì)譜分析，以確認(rèn)精確的降解程度和位點(diǎn)。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中還包括了幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)肽(ACTH4-10，血管緊張肽1-14和胰高血糖素)，以驗(yàn)證這些不同的溶液具有降解肽的能力。標(biāo)準(zhǔn)肽(血管緊張肽1-14，ACTH4-10和胰高血糖素)購自Sigma，MO，USA。酶(胰蛋白酶、糜蛋白酶、彈性蛋白酶、氨基肽酶M和羧肽酶Y和B)均購自BoehringerMannheimGmbH(德國Mannheim)。胰酶混合物100mM碳酸氫銨pH8.0中的胰蛋白酶糜蛋白酶和彈性蛋白酶(濃度均為0.025μg/μl)。羧肽酶混合物50mM乙酸銨pH4.5中羧肽酶Y和B(濃度均為0.025μg/μl)。氨基肽酶M溶液100mM碳酸氫銨(pH8.0)中的氨基肽酶M(0.025μg/μl)。用兩種不同的質(zhì)譜儀進(jìn)行質(zhì)譜分析。裝有電子噴射離子源的SciexAPIIII三聯(lián)四極LC-MS儀(Sciex儀，Thornhill，Ontario)和Bio-Ion20飛行時(shí)間等離子吸收儀(Bio-IonNordicAB，Uppsala，瑞典)。在APIIII儀器上流式注射分析物，在有關(guān)的分子離子處進(jìn)行單離子監(jiān)測，對降解前和后的化合物定量。用ABI140BHPLC單元(Perkin-Elmer應(yīng)用生物系統(tǒng)分部，福斯特城，CA)控制100μl/分的液流(MeOH∶水＝1∶1)。儀器參數(shù)設(shè)置在標(biāo)準(zhǔn)操作條件下，用最強(qiáng)的分子離子(大多數(shù)情況下這相當(dāng)于雙電荷分子離子)進(jìn)行SIM監(jiān)測。對降解產(chǎn)物的鑒定還涉及等離子吸收質(zhì)譜(PDMS)的使用，將樣品涂在硝基纖維素包衣的靶子上，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)儀器設(shè)置進(jìn)行測定。這樣測得的質(zhì)量，其精確度一般好于0.1％。降解產(chǎn)物的分離用HY-TACHC-18反相4.6×105mmHPLC柱(Hewlett-Packard公司，Palo-Alto，CA)和標(biāo)準(zhǔn)的乙腈TEA分離梯度進(jìn)行。所用HPLC系統(tǒng)為HP1090M(Hewlett-Packard公司，Palo-Alto，CA)。</tables>+穩(wěn)定(在降解溶液中24小時(shí)后SIM信號(hào)降低小于20％)-不穩(wěn)定(在降解溶液中24小時(shí)后SIM信號(hào)降低大于20％)。本文描述的任何新特征或特征組合都視為對本發(fā)明是必需的。實(shí)施例式I化合物的制備方法和含有它們的制劑在下列實(shí)施例中將得到進(jìn)一步的說明，但這些實(shí)施例不構(gòu)成限制?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)由元素分析(MA)、核磁共振(NMR)或質(zhì)譜(MS)確證。NMR位移(δ)用百萬分?jǐn)?shù)表示(ppm)，而且僅給出了所選擇峰的位移。mp為熔點(diǎn)，以℃表示。柱層析用W.C.Still等《有機(jī)化學(xué)雜志》1978，43，2923-2925中描述的方法在Merck硅膠60(Art9385)上進(jìn)行。用作起始物的化合物要么是已知化合物，要么易于由本身已知的方法制備?？s寫TLC薄層層析DMSO二甲基亞砜min分鐘h小時(shí)ESMS電子噴射質(zhì)譜PDMS離子對吸收質(zhì)譜HPLC分析方法a.用LichrosorpRP-185μm柱以1ml/分鐘的速度洗脫，在254nm處紫外檢測進(jìn)行RP-HPLC分析。使用了兩種溶劑系統(tǒng)溶劑系統(tǒng)I乙腈中0.1％三氟乙酸溶劑系統(tǒng)II水中0.1％三氟乙酸用由20％溶劑系統(tǒng)I和80％溶劑系統(tǒng)II組成的混合物平衡柱子。注射樣品后，溶劑系統(tǒng)I在溶劑系統(tǒng)II中從20％到80％的梯度進(jìn)行30分鐘。然后在5分鐘內(nèi)梯度擴(kuò)張到100％的溶劑系統(tǒng)I，接下來用100％該系統(tǒng)等梯度洗脫6分鐘。方法b.在214、254、276和301nm處紫外檢測，在218TP544.6mm×250mm5μC-18硅膠柱(分離組，Hesperia)上42℃下以1ml/分速度洗脫來進(jìn)行RP分析。用4M硫酸調(diào)至pH2.5的0.1M硫酸銨緩沖液中的5％乙腈平衡柱子。注射樣品后用50分鐘內(nèi)相同緩沖液中5％-60％乙腈的梯度洗脫。實(shí)施例1(3R)-哌啶-3-羧酸[(1R)-1-((1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基]酰胺；按照方法E制備(R)-[1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基]氨基甲酸叔丁基酯將1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(10.1g，49mmol)溶解在二氯甲烷(100ml)中，加入到0-5℃(R)-叔丁氧羰基-苯丙氨酸(10.0g，37.7mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中。加熱反應(yīng)混合物至20℃，在此溫度下攪拌1小時(shí)。將乙酰胺肟(3.63g，49mmol)懸浮在吡啶(200ml)和N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，加入到反應(yīng)混合物中。蒸去二氯甲烷，在回流溫度下加熱反應(yīng)混合物18小時(shí)。冷卻至0℃，過濾。濾液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用檸檬酸水溶液(10％，3×50ml)和水(3×50ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后真空濃縮溶液，從乙酸乙酯和庚烷中結(jié)晶，得到5.48g(R)-(1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基]氨基甲酸叔丁基酯。mp94-98℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(s，9H)；2.32(s，3H)；4.90-5.10(m，1H)；7.15-7.30(m，5H).HPLC∶Rt＝26.7min(方法a)(R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基胺鹽酸鹽將(R)-[1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.4g，7.9mmol)溶解在氯化氫的飽合乙酸乙酯溶液(40ml)中。20℃下5小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物。殘余物在乙酸乙酯中結(jié)晶，得2.05g(R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙胺鹽酸鹽。m.p.144-148℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H)；3.21(dd，1H)；3.49(dd，1H)；5.05(dd，1H)；7.13-7.35(m，5H).HPLC∶Rt＝9.2min(方法a){(1R)-1[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(6.3g，32.9mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(5.0g，32.9mmol)加入到(R)N-叔丁氧羰基-3-(2-萘基)-丙氨酸(10.4g，32.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(140ml)溶液中。20℃下1小時(shí)后加入N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙胺鹽酸鹽(5.6g，23.5mmol)和三乙胺(2.37g，23.5mmol)的混合物。20℃下18小時(shí)后將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取數(shù)次(總體積1.4L)。合并有機(jī)相，用檸檬酸(10％，200ml)、飽合碳酸氫鈉溶液(200ml)和水(3×200ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，從乙酸乙酯和庚烷中結(jié)晶，得9.45g{(1R)-1-(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯。m.p.148-150℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(s，9H)；2.29(s，3H)；4.25-4.35(m，1H)；5.25-5.35(s，1H)；7.15-7.85(m，12H).HPLC∶Rt＝29.6min(方法a)計(jì)算值C29H32N4O4C，69.58；H，6.44；N，11.19％；實(shí)測值C，69.40；H，6.65；N，10.93％.(2R)-2-氨基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺鹽酸鹽將{(1R)-1-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(4.5g，8.99mmol)懸浮在乙酸乙酯(50ml)中，加入氯化氫在乙酸乙酯(45ml)中的飽合混合物。20℃下3小時(shí)后，過濾混合物，得到3.17g(2R)-2-氨基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺鹽酸鹽mp197-199℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28(s，3H)；3.15-3.35(m，4H)；4.15(t，1H)；5.35(q，1H)；7.20-7.90(m，12H).HPLC∶Rt＝18.5min(方法a)計(jì)算值C24H24N4O2，HClC，65.97；H，5.77；N，12.82％；實(shí)測值C，66,20；H，5.90；N，12.57％.(3R)-3-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；鶀哌啶-1-羧酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.42g，2.18mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.33g，2.18mmol)加入到(R)-N-叔丁氧羰基-3-哌啶羧酸(0.50g，2.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液中。20℃下30分鐘后加入(2R)-2-氨基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺鹽酸鹽(0.68g，1.56mmol)和三乙胺(0.16g，1.56mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的混合物。20℃下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入冰水(90ml)中，用乙酸乙酯(共90ml)萃取幾次。合并有機(jī)相，用檸檬酸(10％，15ml)、碳酸氫鈉飽和溶液(3×15ml)和水(3×15ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，在硅膠(90g)上快速層析純化，乙酸乙酯和庚烷(3∶2)洗脫，得到0.83g(3R)-3-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(s，9H)；2.30(s，3H)；4.60-4.70(m，1H)；5.25-5.35(m，1H)；7.15-7.85(m，12H).HPLC∶Rt＝31.6min(方法a)將3-{(1R)-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；鶀哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.80g，1.31mmol)溶解在乙酸乙酯(20ml)中，加入氯化氫的飽和乙酸乙酯(20ml)溶液。20℃下2小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物，在甲醇和乙酸乙酯的混合物中結(jié)晶，得到0.66g標(biāo)題化合物。m.p.198-200℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.80(m，4H)；2.30(s，3H)；4.60-4.70(m，1H)；5.25-5.35(m，1H)；7.20-7.90(m，12H).HPLC∶Rt＝20.9min(方法a)計(jì)算值C30H33N5O5，HClC，65.74；H，6.25；N，12.78％；實(shí)測值C，65,57；H，6.35；N，12.46％.實(shí)施例24-氨基-4-甲基-戊-2-烯酸[(1R)-1-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基]酰胺按方法E制備N-2-羥基-1，1-二甲基乙基氨基甲酸叔丁酯將2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(10.0g，112mmol)溶解在四氫呋喃(100ml)中，加入1N氫氧化鈉水溶液(112ml，112mmol)。15分鐘內(nèi)加入二碳酸二叔丁酯(29.3g，134mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液。20℃下攪拌16小時(shí)，加入水(100ml)，分離各相。水相用乙酸乙酯(3×150ml)萃取，合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物在硅膠(180g)上用乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脫，層析得到19.6gN-2-羥基-1，1-二甲基乙基氨基甲酸叔丁酯。mp53℃1H-NMR(CDCl3)δ1.22(s，6H)；1.45(s，9H)；3.58(d，2H)；4.05(br，1H)；4.65(br，1H).2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙醛將DMSO(12.4ml，174.4mmol)溶解在二氯甲烷(240ml)中，并將溶液冷卻至-78℃，滴加入草酰氯(76ml，87mmol)。-78℃下攪拌15分鐘。滴加N-2-羥基-1，1-二甲基乙基氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷(30ml)溶液，-78℃下攪拌30分鐘。慢慢加入三乙胺(55.23ml，396.3mmol)。-78℃下5分鐘后將溶液溫?zé)嶂?0℃，用二氯甲烷(300ml)稀釋，用1N鹽酸(3×200ml)洗滌。水相合并后用二氯甲烷(2×200ml)萃取。合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉溶液(2×200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗產(chǎn)品在硅膠(180g)上用乙酸乙酯/庚烷1∶4洗脫，層析得到13.4g2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙醛。mp84-85℃1H-NMR(CDCl3)δ1.35(s，6H)；1.45(s，9H)；5.00(br，1H)；9.45(s，1H).(2E)-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊-2-烯酸乙酯將二氧磷基乙酸三乙酯(9.6ml，48mmol)慢慢加入到叔丁醇鉀(5.39g，48mmol)的四氫呋喃(100ml)懸液中。20℃下30分鐘后加入2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙醛(5.0g，26mmol)。20℃下2.5小時(shí)后，慢慢加入1N鹽酸(80ml)。用乙酸乙酯(120ml，2×50ml)萃取該混合物，合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸去溶劑，粗產(chǎn)品在硅膠(100g)上用乙酸乙酯/庚烷(1∶4)洗脫，層析得到5.7g(2E)-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯。mp40-41℃(庚烷)1H-NMR(CDCl3)δ1.29(t，3H)；1.41(s，6H)；1.43(s，9H)；4.19(q，2H)；4.65(br，1H)；5.84(d，J＝15.9Hz，1H)；6.99(d，J＝16.0Hz，1H).(2E)-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-戊-2-烯酸將(2E)-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊-2-烯酸乙酯(5.0g，19.4mmol)溶解在二噁烷(50ml)中，加入氫氧化鋰(0.61g，25.3mmol)水(25ml)溶液。20℃下攪拌16小時(shí)，加入乙酸乙酯(75ml)和水(20ml)，分離各相。水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，合并的有機(jī)相用1N氫氧化鈉溶液(30ml)萃取。合并的水相用1N硫酸氫鈉溶液酸化至pH＝2。再用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。粗產(chǎn)品(2E)-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊-2-烯酸用于進(jìn)一步合成。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(s，6H)；1.43(s，9H)；4.79(br，1H)；5.75(d，1H)；7.12(d，1H)；9.50-11.50(br，1H).{1，1-二甲基-3-[(1R)-1((1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；鵠烯丙基}氨基甲酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.42g，2.18mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.33g，2.18mmol)加入到4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊-2-烯酸(0.50g，2.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的(2R)-2-氨基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺鹽酸鹽(0.68g，1.56mmol)和三乙胺(0.16g，1.56mmol)的混合物。20℃下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入冰水(90ml)中，用乙酸乙酯(共90ml)萃取幾次。合并有機(jī)相，用檸檬酸(10％，15ml)，飽合碳酸氫鈉溶液(3×15ml)和水(3×15ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，在硅膠(95g)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)洗脫進(jìn)行快速層析。得到0.90g{1，1-二甲基-3-[(1R)-1-((1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；鵠烯丙基}氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22(s，3H)；2.28(s，3H)；4.70-4.80(m，1H)；5.72-5.82(m，1H)；5.89(d，1H)；6.72(d，1H)；7.15-7.85(m，12H).HPLC∶Rt＝30.3min(方法a)將{1，1-二甲基-3-[(1R)-1-((1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基]烯丙基}氨基甲酸叔丁酯(0.90g，1.47mmol)溶解在乙酸乙酯(10ml)中，加入氯化氫的飽和乙酸乙酯(20ml)溶液。20℃下3小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物，得到0.70g標(biāo)題化合物。mp161-167℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(s，3H)；1.34(s，3H)；2.28(s，3H)；4.75-4.83(m，1H)；5.23-5.33(m，1H)；6.12(d，1H)；6.61(d，1H)；7.15-7.88(m，12H).HPLC∶Rt＝20.6min(方法a)計(jì)算值C30H33N5O5，HCl，0.75H2OC，64.16；H，6.45；N，12.47％；實(shí)測值C，64，42；H，6.43；N，12.03％.實(shí)施例33-氨基甲基-N-[(1R)-1-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基]苯甲酰胺按方法E制備(3-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；鶀芐基)氨基甲酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.92g，4.82mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.74g，4.83mmol)加入到N-叔丁氧羰基-3-氨基苯甲酸(1.21g，4.82mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(15ml)中。20℃下1小時(shí)后，加入N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的(2R)-2-氨基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺鹽酸鹽(1.50g，3.43mmol)和三乙胺(0.35g，3.46mmol)的混合物。20℃下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入冰水(180ml)中，用二氧甲烷(共180ml)萃取幾次。合并有機(jī)相，用檸檬酸(10％，25ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(3×25ml)和水(3×25ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，從乙酸乙酯中分離，得到1.80g(3-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲基酰)-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；鶀芐基)氨基甲酸叔丁酯。mp＝176-178℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(s，9H)；2.30(s，3H)；4.70-4.80(m，1H)；5.29-5.39(m，1H)；7.15-7.85(m，17H).HPLC∶Rt＝31.4min(方法a)計(jì)算值C37H39N5O5C，70.12；H，6.20；N，11.05％；實(shí)測值C，70.20；H，6.34；N，10.86％.將(3-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；鶀芐基)氨基甲酸叔丁酯(5.51g，2.38mmol)懸浮在乙酸乙酯(20ml)中，加入氯化氫的飽和乙酸乙酯(30ml)溶液。20℃下4小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物，從乙酸乙酯中結(jié)晶得到1.26g標(biāo)題化合物。mp.240-241℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.31(s，3H)；4.03(s，2H)；4.75-4.85(m，1H)；5.38-5.48(m，1H)；7.15-7.90(m，16H).HPLC∶Rt＝24.6min(方法a)計(jì)算值C32H31N5O3，HClC，67.42；H，5.66；N，12.28％；實(shí)測值C，67.26；H，5.76；N，12.00％.實(shí)施例4哌啶-4-羧酸N-[(1R)-1-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基]酰胺按方法E制備4-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]惡二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲基酰]-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.92g，4.82mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.74g，4.83mmol)加入到4-叔丁氧羰基-4-哌啶羧酸(1.10g，4.80mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(15ml)中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的(2R)-2-氨基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]惡二唑-5-基)-2-苯乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺鹽酸鹽(1.50g，3.43mmol)和三乙胺(0.35g，3.46mmol)的混合物。20℃下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入冰水(180ml)中，用乙酸乙酯(共180ml)萃取幾次。合并有機(jī)相，用檸檬酸(10％，25ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(3×25ml)和水(3×25ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到1.84g4-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]惡二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲基酰)-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；鶀哌啶-1-羧酸叔丁酯。mp152-155℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(s，9H)；2.29(s，3H)；4.60-4.70(m，1H)；5.25-5.35(m，1H)；7.15-7.85(m，12H).HPLC∶Rt＝31.3min(方法a)計(jì)算值C35H41N5O5C，68.72；H，6.76；N，11.45％；實(shí)測值C，68.65；H，6.95；N，11.34％將4-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲基?；鵠-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；鶀哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.57g，2.57mmol)溶解在乙酸乙酯(20ml)中，加入氯化氫的飽和乙酸乙酯(30ml)溶液。20℃下4小時(shí)后，過濾反應(yīng)混合物，得到1.34標(biāo)題化合物。mp238-241℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H)；4.60-4.70(m，1H)；5.25-5.35(m，1H)；7.20-7.85(m，12H).HPLC∶Rt＝23.7min(方法a)計(jì)算值C30H33N5O5，HClC，64.74；H，6.25；N，12.78％；實(shí)測值C，65,91；H，6.39；N，12.42％.實(shí)施例55-{(1R)-1-[(2R)-2-(3-氨基甲基苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酰氨基]-2-苯乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯，三氟按方法E制備。(R)-5-(1-叔丁氧羰基氨基-2-苯乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯將1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(2.1g，10mmol)溶解在二氯甲烷(25ml)中，0-5℃下加入到(R)N-叔丁氧羰基苯丙氨酸(2.2g，10mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。加熱反應(yīng)混合物至20℃，在此溫度下攪拌30分鐘。將2-氨基-2-(羥基亞氨基)乙酸乙酯(1.3g，10mmol)溶解在吡啶(50ml)中，并加入到反應(yīng)混合物中。蒸去二氯甲烷，在回流溫度下加熱反應(yīng)混合物18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，過濾。濾液用乙酸乙酯(2.5ml)稀釋，并用檸檬酸水溶液(10％，3×15ml)和水(3×15ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，在硅膠(90g)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)洗脫，快速層析得到1.68g(R)-5-(1-叔丁氧羰基氨基-2-苯乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯。mp72-76℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(s，9H)；1.32(t，3H)；3.10-3.30(m，2H)；4.41(q，2H)；5.10(q，1H)；7.20-7.50(m，5H).(R)5-(1-氨基-2-苯乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽將(R)-5-(1-叔丁氧羰基氨基-2-苯乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯(1.5g，4.2mmol)溶解在氯化氫的乙酸乙酯(40ml)飽和溶液中。20℃下5小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物，得到1.2g(R)-5-(1-氨基-2-苯乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，3H)；4.41(q，2H)，5.20(dd，1H)；7.10-7.30(m，5H).5-[(1R)-1-{(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酰氨基}-2-苯乙基][1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.77g，4.03mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.62g，32.9mmol)加入到(R)-N-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙氨酸(1.27g，4.03mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20ml)中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的(R)-5-(1-氨基-2-苯乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(1.20g，4.03mmol)溶液。50℃下3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入水(400ml)中，用二氯甲烷(共350ml)萃取幾次。合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉溶液(2×50ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，在硅膠(40g)上用乙酸乙酯和庚烷(3∶7)洗脫進(jìn)行快速層析，得到0.41g5-[(1R)-1-{(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酰氨基}-2-苯乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(s，9H)；1.32(t，3H)；4.25-4.35(m，1H)，4.38-4.45(q，2H)；5.38-5.48(m，1H)；7.20-7.85(m，12H).5-[(1R)-1-{(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙?；鶀氨基-2-苯乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽將5-[(1R)-1-{(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酰氨基}-2-苯乙基-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯(0.41g，0.7mmol)懸浮在氫化氫的乙酸乙酯(10ml)飽和混合物中。20℃下18小時(shí)后，過濾反應(yīng)混合物，得到0.39g5-[(1R)-1-{(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰氨基}-2-苯乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，3H)；4.10-4.20(m，1H)；4.40-4.45(m，2H)；5.40-5.50(m，1H).5-[(1R)-1-{(2R)-2-((3-叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酰氨基}-2-苯乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.23g，1.20mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.18g，1.2mmol)加入到3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸(0.30g，1.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(8ml)中。20℃下1小時(shí)后，加入N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的5-[(1R)-{(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰氨基}-2-苯乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.39g，0.79mmol)和三乙胺(0.08g，0.79mmol)的混合物。20℃下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入水(70ml)中，用乙酸乙酯(共80ml)萃取幾次。合并有機(jī)相，用檸檬酸(10％，15ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)和水(3×10ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，從乙酸乙酯和庚烷中結(jié)晶，得到0.44g5-[(1R)-{(2R)-2-(3-叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酰氨基}-2-苯乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯。mp＝170-176℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.40(m，12H)；4.42(q，2H)，4.80-4.90(m，1H)；5.40-5.50(m，1H).將5-[(1R)-1-{(2R)-2-((3-叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酰氨基}-2-苯乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯(0.40g，0.58mmol)懸浮在氯化氫的飽和乙酸乙酯(10ml)溶液中。20℃下5小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物，在硅膠(40g)上用二氯甲烷和10％氨/乙醇(9∶1)的混合物洗滌，層析得到0.14g標(biāo)題化合物。該化合物再經(jīng)半制備性HPLC純化三次，柱子為25mm×250mm柱，內(nèi)裝7μC-18硅膠，柱子用0.5M硫酸銨溶液(用4M硫酸調(diào)節(jié)至pH2.5)中的30％乙腈預(yù)平衡，用0.5M硫酸銨(pH2.5)中24％-50％乙腈梯度40℃下以10ml/min的流速洗脫47分鐘，收集主峰流份，用三倍體積的水稀釋，上樣于Sep-PakC-18柱上(Waterspart#WAT036915)。用0.1％TFA預(yù)平衡后，用70％TFA從Sep-Pak柱上洗脫，從洗脫液中冷冰干燥分離到化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(t，3H)；4.40(q，2H)；4.85-4.95(m，1H)；5.35-5.45(m，1H)；7.10-7.85(m，16H).HPLC∶Rt＝28.4min(方法0-90％0.1％TFA/乙腈，50分鐘)計(jì)算值C34H33N5O5，TFA，1.5H2OC，59.01；H，5.09；N，9.56％；實(shí)測值C，68,89；H，5.10；N，9.74％.實(shí)施例65-{1-[2-(3-氨基甲基苯甲酰基)-3-(2-萘基)丙?；?N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯(R)-3-(2-萘基)丙氨酸甲酯將亞硫酰氯(5ml)在35℃下15分鐘內(nèi)滴加到(R)-3-(2-萘基)丙氨酸(5.0g)的甲醇(50ml)懸液中。加入后，60℃下加熱反應(yīng)混合物1小時(shí)，冷卻并真空除去溶劑。加入水(75ml)和乙酸乙酯(125ml)，用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH至8.5。分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥后得到4.86g(R)-3-(2-萘基)丙氨酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)d1.50(s(br)，2H)；3.03(dd，1H)；3.27(dd，1H)；3.71(s，3H)；3.84(dd，1H)；7.30-7.82(m，7H).(R)-2-(3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酸甲酯將3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸(5.32g，21.2mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中。加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(4.06g，21.2mmol)，攪拌反應(yīng)混合物20分鐘。加入(R)-3-(2-萘基)丙氨酸甲酯(4.85g，21.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液和三乙胺(4.4ml)，繼續(xù)攪拌18小時(shí)。用乙酸乙酯(400mmol)稀釋混合物，有機(jī)相用水(200ml)、10％硫酸氫鈉水溶液(50ml)、5％碳酸氫鈉水溶液(100ml)和水(100ml)洗滌。分離各相，干燥(硫酸鎂)有機(jī)相，真空除去溶劑，得到8.9g(R)-2-(3-(叔丁氧羰基氨基甲基)-3-(2-萘基)丙酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)；3.40(t，2H)；3.76(s，3H)4.28(d，2H)；5.00(s(br)，1H)；5.18(q，1H)；6.75(d，1H)；7.20-7.80(m，11H)(R)-2-(3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酸將(R)-2-(3-叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酸甲酯(8.8g，19.1mmol)溶解在甲醇(100ml)中，加入氫氧化鋰(0.55g，22.2mmol)。2小時(shí)后，加入二氯甲烷(200ml)、水(200ml)和3M硫酸氫鈉(50ml)。分離有機(jī)相，用水(100ml)洗滌。干燥(硫酸鎂)有機(jī)相，真空除去溶劑，得到7.9g(R)-2-(3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酸。1H-NMR(DMSO)δ1.38，1.39(兩個(gè)s，9H)；3.30(m，2H)；4.12(d，2H)；4.71(m，1H)；6.10(s(br)，1H)；7.30-7.90(m，11H)；8.75(d，1H)；12.80(s(br)，1H).(R)-5-(1-(N-甲基-叔丁氧羰基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯將1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(1.88g，9.1mmol)溶解在二氯甲烷(25ml)中，0-5℃下加入到(R)-N-叔丁氧羰基-(2-萘基)丙氨酸(3.0g，9.1mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。加熱反應(yīng)混合物至20℃，在此溫度下攪拌30分鐘。將2-氨基-2-羥基亞氨基)乙酸乙酯(1.2g，9.1mmol)溶解在吡啶(50ml)中，并加入到反應(yīng)混合物中。蒸發(fā)二氯甲烷后，反應(yīng)混合物在回流溫度下加熱18小時(shí)。冷卻至0℃，過濾。真空濃縮濾液，重溶于乙酸乙酯(25ml)中，用檸檬酸水溶液(10％，3×15ml)和水(3×15ml)洗滌。干燥(硫酸鎂)后，真空濃縮溶液，在硅膠(90g)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶4)進(jìn)行快速層析純化，得到1.59g(R)-5-(1-(N-甲基叔丁氧羰基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.40(m，3H)；4.40-4.50(m，2H)；5.70-5.90(m，1H)；7.45-7.90(m，7H).(R)-5-(1-甲基氨基-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽將(R)5-(1-(N-甲基叔丁氧羰基氨基)-2-(2-萘基))乙基-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯(0.77g，1.8mmol)溶解在氯化氫的飽和乙酸乙酯(15ml)溶液中。20℃下5小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物，得到0.72g(R)5-(1-甲基氨基-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，3H)；2.71(s，3H)；4.40(q，2H)；5.45(q，1H)；7.30-7.90(m，7H).HPLC∶Rt＝19.7min(方法a)5-{1-[2-(3-叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酰基-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N一乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.51g，2.6mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.36g，2.6mmol)加入到2-(3-叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酸(1.18g，2.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的(R)-5-(1-甲基氨基-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.69g，1.9mmol)和三乙胺(0.19g，1.9mmol)的混合物。20℃下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入水(175ml)中，用乙酸乙酯(共175ml)萃取幾次。合并有機(jī)相，用檸檬酸(10％，20ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(25ml)和水(3×25ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，在硅膠(80g)上用乙酸乙酯和庚烷(2∶3)洗脫進(jìn)行快速層析，得到0.8g5-{1-[2-(3-叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酰-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯兩個(gè)非對映異構(gòu)體的1∶1混合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.42(m，12H)，4.40-4.48(m，2H)；4.90-5.20(m，1H)；6.00-6.10(m，1H).HPLC非對映異構(gòu)體I；Rt＝25.6min(方法a)非對映異構(gòu)體II；Rt＝30.81min(方法a)將5-{1-[2-(3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酰-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯(0.34g，0.5mmol)懸浮在三氟乙酸和二氯甲烷(1∶1，20ml)的混合物中。20℃下10分鐘后，真空濃縮反應(yīng)混合物，在硅膠(40g)上用二氯甲烷和氨/甲醇10％混合物(85∶15)洗脫進(jìn)行快速層析純化，得到0.14g標(biāo)題化合物兩個(gè)非對映異構(gòu)體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.50(m，3H)；4.40-4.50(m，2H)；5.00-5.20(m，1H)；5.98-6.13(m，1H).HPLC非對映異構(gòu)體I；Rt＝26.9min(方法a)非對映異構(gòu)體II；Rt＝37.7min(方法a)計(jì)算值C19H57N5O5C，71.43；H，5.69；N，10.68％；實(shí)測值C，71.05；H，5.54；N，10.41％.實(shí)施例75-{(1R)-1-[(2R)-2-(哌啶-4-羰基氨基)-3-(2-萘基)丙酰-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯按照方法E制備。5-{(1R)-1-[(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酰-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.54g，2.8mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.38g，2.8mmol)加入到(R)-N-叔丁氧羰基-3-(2-萘基)丙氨酸(0.88g，2.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的(R)-5-(1-甲基氨基-2-(2-萘基)乙基)[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.7g，2.0mmol)溶液。50℃下3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入水(180ml)中，用乙酸乙酯(共200ml)萃取幾次。合并有機(jī)相，用檸檬酸(10％，25ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)和水(3×30ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，得到1.3g5-{(1R)-1-[(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酰-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯1H-NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.40(m，12H)；4.45(q，2H)；5.90-6.20(m，1H).5-{(1R)-1-[(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰基-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯將5-{(1R)-1-[(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酰-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯(1.3g，2.0mmol)懸浮在三氟乙酸和二氯甲烷的飽和混合物(1∶1，50ml)中。20℃下10分鐘后，真空濃縮反應(yīng)混合物，在硅膠(100g)上用二氯甲烷和10％氨/乙醇混合物(95∶5)洗脫進(jìn)行快速層析純化，得到0.9g5-{(1R)-1-[(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(i，3H)；4.45(q，2H)；5.88-6.20(m，1H).4-((1R)-1-{[(1R)-1-(3-乙氧羰基-[1，2，4]惡二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)-乙基氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.40g，2.1mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物((0.32g，2.1mmol)加入到N-叔丁氧羰基-4-哌啶羧酸(0.48g，2.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。20℃下1小時(shí)后，加入N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的5-{(1R)-1-[(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰)-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]惡二唑-3-羧酸乙酯(0.73g，1.4mmol)的溶液。20℃下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入水(120ml)中，用乙酸乙酯(共140ml)萃取幾次。合并有機(jī)相，用檸檬酸(10％，15ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(15ml)和水(3×20ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，在硅膠(40g)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)洗脫進(jìn)行快速層析，得到0.90g4-((1R)-1-{[(1R)-1-(3-乙氧羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲基酰)-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.45(m，9H)；6.00-6.15(m，1H).HPLC∶Rt＝33.9min(方法a)將4-((1R)-1{[(1R)-1-(3-乙氧羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.21g，0.29mmol)溶解在三氟乙酸和二氯甲烷的混合物(1∶1，12ml)中。20℃下10分鐘后，真空濃縮反應(yīng)混合物。在硅膠(40g)上用二氯甲烷和10％氨/乙醇混合物(4∶1)洗脫進(jìn)行快速層析純化，得到0.12g標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.40(m，3H)；2.80-2.90(2s，3H)，4.40-4.50(m，2H)；5.98-6.20(m，1H).HPLC∶Rt＝25.0min(方法a)計(jì)算值C37H39N5O5，H2OC，68.19；H，6.34；N，10.75％；實(shí)測值C，68,23；H，6.25；N，10.60％.實(shí)施例8哌啶-4-羧酸(1-{[1-(3-氨基甲?；?[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基乙基)酰胺按方法E制備。4-(1-{[1-(3-氨基甲?；?[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-((1R)-1-{[(1R)-1-(3-乙氧羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.67g，0.91mmol)懸浮在1atm下回流的液氨中。18小時(shí)后真空濃縮反應(yīng)混合物，得到0.58g4-(1-{[1-(3-氨基甲?；?[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯兩個(gè)非對映異構(gòu)體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.40(m，9H)；4.80-4.95(m，1H)；6.00-6.13(m，1H).HPLC非對映異構(gòu)體IRt＝28.9min(方法a)非對映異構(gòu)體IIRt＝29.4min(方法a)將4-(1-{1-(3-氨基甲?；鵞1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.58g，0.29mmol)的非對映體混合物溶解在三氟乙酸和二氯甲烷的混合物(1∶1，12ml)中。20℃下5分鐘后真空濃縮反應(yīng)混合物。在硅膠(80g)上用二氯甲烷和10％氨/乙醇的混合物(7∶3)洗脫進(jìn)行快速層析純化，得到0.44g標(biāo)題化合物的兩個(gè)非對映異構(gòu)體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.88-2.92(2s，3H)；4.79-5.00(m，1H)；6.00-6.13(m，1H).HPLC非對映異構(gòu)體IRt＝21.2min(方法a)非對映異構(gòu)體IIRt＝22.1min(方法a)實(shí)施例93-氨基甲基-N-((1R，2E)-4-(羧甲基)-1-((2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)苯甲酰胺按方法A制備。((1R，2E)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯將二異丁基氫化鋁(17.9ml25％甲苯溶液；26.6mmol)置于氮?dú)庀掠帽±鋮s，再用無水甲醇(1.1ml，26.6mmol)慢慢處理制得二異丙基鋁甲醇鹽溶液。((1R)-1-苯磺酰基甲基-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.14g；5.0mmol)(用Spaltenstein等《有機(jī)化學(xué)雜志》，52，3759-66，1987的方法制備)在無水四氫呋喃(250ml)中回流。冷卻反應(yīng)混合物至-70℃，在10分鐘內(nèi)加入正丁基鋰(3.92ml；己烷中2.5M，9.8mmol)，攪拌溶液30分鐘。將外消旋2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-苯基丙醛(2.1g；7.6mmol)(按Jenmalm等《有機(jī)化學(xué)雜志》，59，1139-48，1994的方法制備)在無水四氫呋喃(10ml)中的溶液在氮?dú)庀吕鋮s至-70℃，用前述制備的二異丙基鋁甲醇鹽溶液(5.4ml，7.6mmol)處理。加完后立即向此砜-陰離子溶液中通過套管加入鋁復(fù)合物。維持冷卻30分鐘，加入氯化銨水溶液(40ml，10％)、水(200ml)和二氯甲烷(200ml)。分離各相，干燥(硫酸鎂)有機(jī)相，真空除去溶劑，得到5.50g油。將該油懸浮在甲醇(150ml)中沉淀出固體，過濾并棄去沉淀。向甲醇溶液中加入磷酸氫二鈉(1.7g)，冷卻至5℃用鈉汞齊(150g，2％)處理。20℃下4小時(shí)后真空除去溶劑，殘余物在硅膠(80g)上用乙醚/庚烷(1∶6)洗脫進(jìn)行層析，得到0.85g((1R，2E)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯異構(gòu)體混合物，不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下步。1H-NMR(CDCl3)δ-0.02-0.08(四個(gè)s，6H)；0.85-0.90(四個(gè)s，9H)；1.40-1.45(四個(gè)s，9H)；2.40-3.60(m，7H)；4.45(s(br)，2H)；5.20-5.46(m，2H)；7.02-7.82(m，12H).Rf0.2乙醚/庚烷(1∶6)((1R，2E)-4-羥基甲基-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯將((1R，2E)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯(0.75g，1.38mmol)溶解在2％氟化氫/乙腈(50ml)中，室溫下攪拌3小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物在硅膠(80g)上用二氯甲烷/庚烷/甲醇(4/10/1)洗脫進(jìn)行層析。分離到含有Rf0.1-0.2的化合物的三種流份。真空濃縮主要流份(第二個(gè)被洗脫)，得到0.35g((1R，2E)-4-羥基甲基-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯非對映異構(gòu)體混合物。1H-NMR(CDCl3)·d1.38，1.40(兩個(gè)s，9H)；2.46-3.55(m，7H)；4.35(m，1H)；4.55(s(br)，1H)；5.28-5.43(m，2H)；7.01-7.82(m，12H).(3E，5R)-5-氨基-2-芐基-6-(2-萘基)己-3-烯-1-醇將((1R，2E)-4-羥基甲基-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.81mmol)溶解在二氯甲烷中，加入三氟乙酸(5ml)。90分鐘后真空除去溶劑，殘余物溶解在二氯甲烷(5ml)中再蒸發(fā)。最后將混合物在用4MHCl(2ml)酸化的水中冷凍干燥，得到0.3g(3E，5R)-5-氨基-2-芐基-6-(2-萘基)己-3-烯-1-醇鹽酸鹽，不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下步反應(yīng)。1H-NMR(CDCl3)d1.8(s(br)，2H)；2.45-3.70(m，7H)；4.35(m，1H)；5.32-5.60(m，2H)；7.03-7.72(m，12H).將3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸(407mg)溶解在二氯甲烷(6ml)，然后與N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(155mg)攪拌10分鐘轉(zhuǎn)變?yōu)閷ΨQ酸酐。向此混合物中加入(3E，5R)-5-氨基-2-芐基-6-(2-萘基)己-3-烯-1-醇鹽酸鹽(149mg)和N，N-二異丙基乙基胺(70μl)的二氯甲烷(3ml)溶液，然后在20℃下反應(yīng)20小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮成油，重溶于乙酸乙酯(50ml)中。用5％碳酸氫鈉(100ml)和水(2×100ml)連續(xù)萃取該溶液。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮成油。將該油溶解在二氯甲烷/三氟乙酸1∶1(6ml)中，攪拌10分鐘。用氮?dú)饬鳚饪s該混合物，形成的油重溶于乙酸(1ml)，然后加入水(40ml)和乙腈(12ml)。在填有7μC-18硅膠的25mm×250mm柱上分五次以半制備HPLC純化標(biāo)題化合物粗品溶液。該柱用0.05M硫酸銨(用4M硫酸調(diào)至pH2.5)中30％乙腈預(yù)平衡。40℃下以10ml/min的流速用0.05M硫酸銨(pH2.5，用4M硫酸調(diào))中的30％-45％乙腈梯度洗脫47分鐘，收集相應(yīng)于兩主組分的流份，用3倍體積的水稀釋，上樣于兩個(gè)串聯(lián)Sep-PakC18柱(Waterspart.#51910)上，該柱用1％三氟乙酸預(yù)平衡。用70％乙腈/0.1％三氟乙酸從Sep-Pak柱上洗脫化合物，用水稀釋后冷凍干燥從洗脫液中分離化合物。用分析型RP-HPLC(保留時(shí)間)和離子對吸收質(zhì)譜(分子量)鑒定所得最終產(chǎn)物。測得異構(gòu)體I和異構(gòu)體II的分子量分別為464.1和464.5，這在該方法的試驗(yàn)誤差范圍(±0.9amu)內(nèi)與預(yù)期結(jié)構(gòu)相符。用214nm處紫外檢測和Vydac218Tp544.6mm×250mm5μC18硅膠柱(“分離組”，Hesperia)進(jìn)行RP-HPLC，用兩種不同的洗脫條件在42℃下以1ml/分洗脫A1用0.1M硫酸銨緩中液(用4M硫酸調(diào)至pH2.5)中5％乙腈預(yù)平衡，用相同緩沖液中5％-60％乙腈梯度洗脫50分鐘。B1用5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水預(yù)平衡，用5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水到60％的乙腈/0.1％三氟乙酸/水梯度洗滌50分鐘。洗滌條件A1和B1下的保留時(shí)間分別為異構(gòu)體I32.97分和34.52分，異構(gòu)體II33.67分和33.67分。實(shí)施例10(3R)哌啶-3-羧酸((1R，2E)-4-羥基甲基-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)酰胺按方法A制備。用與實(shí)施例10中相似的方法步驟制備和鑒定(3R)哌啶-3-羧酸((1R，2E)-4-羥基甲基-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)酰胺。測得異構(gòu)體I和異構(gòu)體II的分子量分別為442.6和442.5，這與所預(yù)期結(jié)構(gòu)在實(shí)驗(yàn)誤差范圍內(nèi)(±0.9amu)是一致的。在洗脫條件A1和B1下的RP-HPLC保留時(shí)間分別為異構(gòu)體I30.02分和31.30分，異構(gòu)體II30.56分和31.95分。實(shí)施例11(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸{(1R)-1-[N-甲基-N-((1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基}酰胺按方法E制備。3-羥基-1，1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁酯0℃下將氯代甲酸乙酯(1.10ml，11.5mmol)滴加到3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸(2.50g，11.5mmol)和三乙胺(1.92ml，13.8mmol)在THF(10ml)中的溶液中。0℃下攪拌40分鐘，濾去形成的沉淀，用THF(20ml)洗滌。將液體立即冷卻至0℃，滴加2M硼氫化鋰的THF溶液(14.4ml，28.8mmol)。0℃下攪拌2小時(shí)，然后在4小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?。冷卻至0℃，小心加入甲醇(5ml)，加入1N鹽酸(100ml)。用乙酸乙酯(2×100ml，3×50ml)萃取該溶液，合并有機(jī)層，用飽合碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗產(chǎn)品在硅膠(110g)上用乙酸乙酯/庚烷(1∶2)洗脫，得到1.84g3-羥基-1，1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁酯。400MHz-1H-NMR(CDCl3)1.33(s，6H)；1.44(s，9H)；1.88(t，2H)；1.94(br，1H)；3.75(q，2H)；4.98(br，1H).3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁醛-78℃下向草酰氯(1.1ml，12.9mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入DMSO(1.22ml，17.2mmol)。-78℃下攪拌15分鐘，于15分鐘內(nèi)滴加3-羥基-1，1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(1.75g，8.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。-78℃下再攪拌15分鐘，加入三乙胺(6.0ml，43mmol)。-78℃攪拌5分鐘后溫?zé)嶂潦覝亍Ｓ枚燃淄?100ml)稀釋溶液，用1N鹽酸(100ml)萃取。水層用二氯甲烷萃取(50ml)。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠(140g)上用乙酸乙酯/庚烷(1∶3)洗脫進(jìn)行層析純化，得到1.10g3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁醛。400MHz-1H-NMR(CDCl3)d＝1.39(s，6H)；1.45(s，9H)；2.85(d，2H)；4.73(br，1H)；9.80(t，1H).(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯將膦酰基乙酸三乙酯(19.6ml，9.8mmol)溶解在THF(30ml)中，加入叔丁醇鉀(1.10g，9.8mmol)。室溫下攪拌40分鐘，慢慢加入3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁醛(1.10g，5.5mmol)的THF(6ml)溶液。室溫下攪拌75分鐘，用乙酸乙酯(100ml)和1N鹽酸(100ml)稀釋。水層用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并有機(jī)層，用飽合碳酸氫鈉溶液(60ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠(90g)上用乙酸乙酯/庚烷(1∶4)洗脫進(jìn)行柱層析純化，得到1.27g(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯。200MHz-1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30(s，6H)；1.30(t，3H)；1.46(s，9H)；2.62(d，2H)；4.27(q，2H)；4.42(br，1H)；5.88(d，1H)；6.94(td，1H).(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸將(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯(1.233g，4.54mmol)溶解在二噁烷(20ml)中。加入固體氫氧化鋰(0.120g，5.00mmol)。加入水(10ml)，室溫下攪拌16小時(shí)。用水(70ml)稀釋該溶液，用叔丁基甲基醚(2×100ml)萃取。水層用1N硫酸氫鈉溶液(pH＝1)酸化，用叔丁基甲基醚(3×70ml)萃取。合并這些有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到1.05g(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸。該粗品用于下步合成中。400MHz-1H-NMR(DMSOd6)δ＝1.15(s，6H)；1.35(s，9H)；2.53(d，2H)；5.75(d，1H)；6.57(br，1H)；6.75(td，1H)；12.15(s，1H).(R)N-甲基-N-[1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯-20℃下向(R)N-甲基-N-叔丁氧羰基-3-(2-萘基)丙氨酸(3.0g，9mmol)和N-甲基嗎啉(0.91g，9.0mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中滴加氯代甲酸異丁酯(1.22g，9.0mmol)。-20℃下15分鐘后，加入acetamidoxim(1.33g，18mmol)，再加入N-甲基-嗎啉(0.91g，9mmol)。-20℃下30分鐘后，加熱反應(yīng)混合物至20℃，用N，N-二甲基甲酰胺(40ml)稀釋。真空蒸去溶劑，120℃下加熱反應(yīng)混合物16小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水(120ml)中，用乙酸乙酯(共180ml)萃取。收集有機(jī)相，用水(40ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空濃縮溶液，得到3.5g(R)N-甲基-N-[1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯粗品，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。(R)N-甲基-N-{1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}胺鹽酸鹽將(R)N-甲基-N-[1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.3g，9.0mmol)溶解在氯化氫的飽和乙酸乙酯溶液(75ml)中。20℃下3小時(shí)后過濾混合物，得到1.52g(R)N-甲基-N-{1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]胺鹽酸鹽。m.p.198-202℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H)；2.68(s，3H)；3.43(dd，1H)；3.80(dd，1H)；5.29(dd，1H)；7.30(d，1H)；7.45-7.90(m，7H).HPLC∶Rt＝16.3min(方法a)計(jì)算值C16H17N3O1，HClC，63.26；H，5.97；N，13.83％；實(shí)測值C，63,37；H，6.11；N，13.53％.{(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.12g，5.85mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.8g，5.85mmol)加入到(R)N-叔丁氧羰基-3-(2-萘基)丙氨酸(1.84g，5.85mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(45ml)溶液中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的(R)N-甲基-N-{1-(3-甲基-[1，2，4]惡二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}胺鹽酸鹽(1.27g，4.18mmol)和三乙胺(0.42g，4.18mmol)的溶液。20℃下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合傾入水(200ml)中，用乙酸乙酯(共110ml)萃取幾次。合并有機(jī)相，用檸檬酸(10％，40ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(3×40ml)和水(3×40ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，得到2.4g{(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下步反應(yīng)。(2R)-2-氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸20℃下將{(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.4g，4.2mmol)溶解在三氟乙酸(40ml)和二氯甲烷(40ml)的混合物中。10分鐘后真空濃縮反應(yīng)混合物，與二氯甲烷(80ml)共蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯中結(jié)晶，得到1.19g(2R)-2-氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸。mp.190-191℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.33(s，3H)；2.88(s，2H)；3.00-3.15(m，2H)；3.45(dd，1H)；3.65(dd，1H)；4.71(t，1H)；7.25-7.95(m，14H).HPLC∶Rt＝24.3min(方法a)計(jì)算值C29H28N4O2，CF3COOHC，64.35；H，5.05；N，9.68％；實(shí)測值C，64,30；H，5.13；N，9.44％.噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；?丁-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.28g，1.48mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.23g，1.48mmol)加入到(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.36g，1.48mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5ml)中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中的(2R)-2-氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸(0.61g，1.06mmol)和三乙胺(0.11g，1.06mmol)的混合物。20℃下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入水(80ml)中，用乙酸乙酯(共40ml)萃取幾次。合并有機(jī)相，用檸檬酸(10％，15ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(3×15ml)和水(3×15ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，得到0.71g[1，1-二甲基-4-((1R)-1-{N-甲基[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；?丁-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯粗品，不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下步反應(yīng)。HPLC∶Rt＝34.9分鐘(方法a)將[1，1-二甲基-4-((1R)-1-{N-甲基[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；?丁-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯(0.71g，1.03mmol)溶解在三氟乙酸(10ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中。20℃下10分鐘后真空濃縮反應(yīng)混合物。在硅膠(80g)上用10％氨/乙醇混合物和二氯甲烷(9∶91)洗脫進(jìn)行層析，得到0.44g標(biāo)題化合物。HPLC∶Rt＝23.6min(方法a)計(jì)算值C36H39N5O3，0.75H2OC，71.68；H，6.77；N，11.61％；實(shí)測值C，71.76；H，6.73；N，11.12％.實(shí)施例124-氨基-4-甲基戊-2-烯酸[(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基]酰胺按方法E制備。{1，1-二甲基-4-((1R)-1-{N-甲基-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；鵠烯丙基}氨基甲酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.26g，1.38mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.21g，1.38mmol)加入到N-叔丁氧羰基-4-氨基-4-甲基戊-2-烯酸(0.32g，1.38mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的(2R)-2-氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸(0.57g，0.99mmol)和三乙胺(0.10g，0.99mmol)的混合物。20℃下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入水(75ml)中，用乙酸乙酯(共30ml)萃取幾次。合并有機(jī)相，用檸檬酸(10％，15ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(3×15ml)和水(3×15ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，得到0.68g{1，1-二甲基-4-((1R)-1-{N-甲基-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基]烯丙基}氨基甲酸叔丁酯粗品，不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下步反應(yīng)。HPLC∶Rt＝33.4分鐘(方法a)將{1，1-二甲基-4-((1R)-1-{N-甲基-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；鵠烯丙基}氨基甲酸叔丁酯(0.68g，1.01mmol)溶解在三氟乙酸(10ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中。20℃下10分鐘后真空濃縮反應(yīng)混合物，在硅膠(80g)上用10％氨/乙醇混合物和二氯甲烷(1∶9)洗脫進(jìn)行層析，得到標(biāo)題化合物0.48g。HPLC∶Rt＝23.3分(方法a)。計(jì)算值C35H37N5O3，0.5H2OC，71.90；H，6.55；N，11.98％；實(shí)測值C，71.82；H，6.55；N，11.71％.實(shí)施例13(2E)-4-氨基-4-甲基戊-2-烯酸N-[(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基酰胺按方法E制備。N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.34g，7.0mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.95g，7.0mmol)加入到(R)N-叔丁氧羰基-3-(2-萘基)丙氨酸(2.31g，7.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的(R)-N-甲基-N-{1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}胺鹽酸鹽(1.52g，5.0mmol)和三乙胺(0.51g，5.0mmol)的混合物。20℃下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入水(250ml)中，用乙酸乙酯(共130ml)萃取幾次。合并有機(jī)相，用檸檬酸(10％，15ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(3×50ml)和水(3×50ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，在硅膠(110g)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)洗脫進(jìn)行層析，得到2.4gN-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯HPLCRt-36.5分(方法a)(2R)-2-甲基氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸20℃下將N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g，4.2mmol)溶解在三氟乙酸(40ml)和二氯甲烷(40ml)的混合物中。10分鐘后真空濃縮反應(yīng)混合物，與二氯甲烷(80ml)共蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯中結(jié)晶，得到1.9g(2R)-2-甲基氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸。mp184-188℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.53(s，3H)；2.34(s，3H)；2.63(s，3H)；3.05(dd，1H)；3.21(dd，1H)；3.40(dd，1H)；3.55(dd，1H)；4.60(t，1H)；6.35(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.40-7.90(m，14H).HPLC∶Rt＝24.9min(方法a)計(jì)算值C30H30N4O2，CF3COOHC，64.86；H，5.27；N，9.45％；實(shí)測值C，65,01；H，5.35；N，9.32％.(2E)-{1，1-二甲基-3-[N-((1R)-1-{N-甲基-N-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲?；鵠烯丙基}氨基甲酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.31g，1.6mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.22g，1.6mmol)加入到(2E)-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊-2-烯酸(0.37g，1.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5ml)中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的(2R)-2-甲基氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸(0.68g，1.2ml)和三乙胺(0.12g，1.2mmol)的混合物。20℃下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入水(80ml)中，用乙酸乙酯(共55ml)萃取幾次。合并有機(jī)相，用檸檬酸(10％，15ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(3×15ml)和水(3×15ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，在硅膠(80g)上用乙酸乙酯和庚烷(7∶3)洗脫進(jìn)行層析，得到0.75g{(2E)-{1，1-二甲基-3-[N-((1R)-1-{N-甲基-N-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲?；鵠烯丙基}氨基甲酸叔丁酯。HPLC∶Rt＝33.8分鐘(方法a)將{(2E)-{1，1-二甲基-3-[N-((1R)-1-{N-甲基-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]烯丙基}氨基甲酸叔丁酯(0.62g，1.9mmol)溶解在三氟乙酸(9ml)和二氯甲烷(9ml)的混合物中。20℃下10分鐘后真空濃縮反應(yīng)混合物，在硅膠(80g)上用10％氨/乙醇混合物和二氯甲烷(5∶95)洗脫進(jìn)行層析，得到0.44g標(biāo)題化合物。HPLC∶Rt＝26.4min(方法a)計(jì)算值C36H39H5O3，0.75H2OC，71.68；H，6.77；N，11.61％；實(shí)測值C，71.81；H，6.72；N，11.17％.實(shí)施例143-氨基甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(((二甲基氨基甲?；?甲氧基)甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺按方法G制備。(2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇按類似于M.J.Mckennon和A.I.Meyers，K.Drauz和M.Schwarm《有機(jī)化學(xué)雜志》1993(58)，3568-3571的方法制備(2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇。m.p.69-69℃(文獻(xiàn)值M.J.Mckenon，A.I.Meyers，K.Drauz和M.Schwarm，有機(jī)化學(xué)雜志，1993(58)，3568-357171-74℃；A.Karim，A.Mortreux，F(xiàn).Petit，G.Buono，G.Peiffer，C.Siv，有機(jī)金屬化學(xué)雜志，1986，317，93(2S)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇的值68℃)。(N-((1R)-1-羥基甲基-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯將(2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇(6.00g，36.3mmol)溶解在THF(80ml)中，加入1N氫氧化鈉溶液(36.3ml，36.3mmol)。室溫下慢慢加入二碳酸二叔丁基酯(9.50g，43，6mmol)的THF(60ml)溶液。室溫下攪拌16小時(shí)，加入水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)。分離各相，水相用乙酸乙酯(2×100ml)洗滌。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，產(chǎn)物在硅膠(170g)上用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)純化，得到7.85g(N-((1R)-1-羥基甲基-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.32-1.40(br，9H)；2.55-2.95(m，5H)；3.65-3.67(br，2H)；4.10-4.35(br，1H)；7.05-7.35(m，5H).((2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸乙酯將(N-((1R)-1-羥基甲基-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酸(3.98g，15.0mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(150ml)中。加熱溶液至75-80℃。加入乙酸銠(II)(0.1g，0.4mmol)。在6小時(shí)內(nèi)加入重氮基乙酸乙酯(2.4ml，22.5ml)的二氯甲烷(100ml)溶液。3小時(shí)后加入另一部分乙酸銠(II)(0.1g，0.4mmol)。加入全部重氮基乙酸乙酯后，冷卻該溶液至室溫。通過硅澡土過濾。真空除去溶劑，粗產(chǎn)品在硅膠(100g)上層析，得到1.53g((2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(m，3H)；1.39和1.48(兩個(gè)s，共9H)；2.65-2.95(m，9H)；3.58(m，1H)；3.67(br，1H)；3.98-4.27(m，4H)；4.35-4.55(br，1H)；7.10-7.30(m，5H).((2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸將((2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸乙酯(0.60g，1.71mmol)溶解在二噁烷(5ml)中，加入氫氧化鋰(0.05g，2.20mmol)的水(2ml)溶液。室溫下攪拌溶液56小時(shí)，加入乙酸乙酯(10ml)和水(2ml)。分離各相，水相用乙酸乙酯(10ml)萃取。合并有機(jī)相，用1N氫氧化鈉(20ml)萃取。合并水相，用1M硫酸氫鈉溶液(pH＝2)酸化，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并這些乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到0.38g((2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸粗品，用于下步反應(yīng)。1H-NMR(DMSOd6)δ1.15和1.27(兩個(gè)s，共9H)；2.55-2.70(m，5H)；3.45-3.65(m，2H)；4.00-4.10(m，2H)；4.30-4.50(m，1H)；7.15-7.35(m，5H)；13.60(br，1H).N，N-二甲基-2-((2R)-2-甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酰胺將((2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸(0.37g，1.14mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.26g，1.14mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中。加入N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.26g，1.37mmol)。攪拌溶液30分鐘，加入33％的二甲基胺的乙醇溶液(0.33m1，1.26mmol)。攪拌過夜，加入水(20ml)和乙酸乙酯(15ml)。有機(jī)相用1M硫酸氫鈉溶液(30ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)洗滌。用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，粗產(chǎn)品在硅膠(15g)上用乙酸乙酯和二氯甲烷(1∶1)洗脫進(jìn)行層析純化。將此產(chǎn)品溶解在二氯甲烷(3ml)中，冷卻至0℃，加入三氟乙酸(1ml)。0℃下攪拌此溶液20分鐘。真空除去溶劑，殘余物溶解在二氯甲烷(10ml)和1N氫氧化鈉(10ml)溶液中。分離各相，水相用二氯甲烷(4×10ml)萃取。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到140mgN，N-二甲基-2-((2R)-2-甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酰胺粗品用于下步合成。1H-NMR(CDCl3)δ2.25(s，1H)；2.45(s，3H)；2.60-3.10(m，3H)；3.94(s，1H)；3.99(s，3H)；3.35-3.55(m，2H)；4.15(s，2H)；7.10-7.40(m，5H).HPLC∶Rt＝12.18min(方法b).N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(((二甲基氨基甲?；?甲氧基)甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯將N，N-二甲基-2-((2R)-2-甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酰胺(126mg，0.50mmol)，(2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(250mg，0.75mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(103mg，0.76mmol)溶解在二氯甲烷(6ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，然后在0℃下與N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(146mg)攪拌30分鐘。加入二異丙基乙基胺(87μl)，0℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后用氮?dú)饬鲝幕旌衔镏姓羧ザ燃淄椋尤胍宜嵋阴?25ml)。該混合物連續(xù)用5％碳酸氫鈉水溶液(2×25ml)、5％硫酸氫鉀水溶液(2×25ml)和水(25ml)洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到265mgN-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(((二甲基氨基甲?；?甲氧基)甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯粗品。3-氨基甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(((二甲基氨基甲酰基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺將N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(((二甲基氨基甲?；?甲氧基)甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯粗品(132mg，0.23mmol)的一半溶解在二氯甲烷和三氟乙酸(1∶1，2ml)的混合物中，攪拌10分鐘。用氮?dú)饬鳚饪s混合物，生成的油重溶于1ml1N鹽酸中，用水稀釋至50ml，冷凍干燥。將此凍干品溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入二異丙基乙基胺(171μl)。向此混合物中加入3-叔丁氧羰基氨基甲基苯甲酸(503mg，2.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，在臨加入前該溶液與N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(191.6mg，1.0mmol)攪拌15分鐘轉(zhuǎn)變?yōu)閷ΨQ酸酐。將反應(yīng)混合物濃縮成油，重溶在乙酸乙酯(25ml)中。該混合物相繼用5％碳酸氫鈉水溶液(50ml)、5％硫酸氫鉀水溶液(50ml)和水(50ml)萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，用氮?dú)饬鳚饪s至干。將產(chǎn)物溶解在二氯甲烷和三氟乙酸1∶1混合物(4ml)中。10分鐘后，用氮?dú)饬鳚饪s混合物，形成的油重溶于5ml70％乙腈/0.1％三氟乙酸中，用水稀釋至50ml。該標(biāo)題化合物粗產(chǎn)品在25mm×250mm填有7μC-18硅膠柱上分四次進(jìn)行半制備性HPLC純化，用0.05M硫酸銨(用4M硫酸調(diào)至pH2.5)中29％乙腈預(yù)平衡。40℃下以10ml/min的流速用0.05M硫酸銨(pH2.5，用4M硫酸調(diào))中的29％-39％乙腈梯度洗脫47分鐘，收集含肽流份，用3倍體積的水稀釋，上樣于一Sep-PakC18柱(Wa-tersPart，#51910)上，該柱用0.1％三氟乙酸預(yù)平衡。用70％乙腈/0.1％三氟乙酸從Sep-Pak柱上洗脫肽，用水稀釋后冷凍干燥從洗脫液中分離肽。用分析型PP-HPLC(保留時(shí)間)和離子對吸收質(zhì)譜(分子量)鑒定所得最終產(chǎn)物。發(fā)現(xiàn)分子量(MH+592.9amu)在該方法的試驗(yàn)誤差范圍內(nèi)與預(yù)期結(jié)構(gòu)相符(理論值，MH+593.4amu)。用214nm處紫外檢測和Vydac218Tp544.6mm×250mm5μC-18硅膠柱(“分離組”，Hesperia)進(jìn)行RP-HPLC，用兩種不同的洗脫條件在42℃下以1ml/分洗脫A1用0.1M硫酸銨緩沖液(用4M硫酸調(diào)至pH2.5)中5％乙腈預(yù)平衡，用相同緩沖液中5％-60％乙腈梯度洗脫50分鐘。B1用5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水預(yù)平衡，用5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水到60％的乙腈/0.1％三氟乙酸/水梯度洗滌50分鐘。洗滌條件A1和B1下的保留時(shí)間分別為30.92分和35.15分。實(shí)施例155-((1R)-1-(((2R)-2-(((2E)-4-氨基-4-甲基戊-2-烯?；?甲基氨基)-3-(2-萘基)丙?；?甲基氨基-2-苯乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸酰胺(2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙酸乙酯將(2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙酸(4.0g，14.27mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)和乙醇(0.95ml，16.27mmol)中。加入4-二甲氨基吡啶(0.19g，1.57mmol)。冷卻至0℃，加入N(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.98g，15.55mmol)。0℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，室溫下16小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物溶解在乙酸乙酯/水(30ml/30ml)中。有機(jī)相用碳酸氫鈉飽和溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥。粗產(chǎn)物在硅膠(180g)上用乙酸乙酯/庚烷1∶2進(jìn)行快速層析純化，得到1.95g(2R)-2((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.15-1.50(m，12H)；2.71(m，3H)；3.00(m，1H)；3.80(m，1H)；4.20(brq，2H)；4.55和4.90(兩個(gè)brdd，共1H)；7.10-7.40(m，5H).((1R)-1-肼基羰基-2-苯乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯將(2R)-2((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙酸乙酯(1.9g，6.16mmol)溶解在無水乙醇(15ml)中，滴加水合肼(3.0ml，61.6mmol)。室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑，殘余物溶解在乙酸乙酯(40ml)中，用水(40ml)洗。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到1.40g((1R)-1-肼基羰基-2-苯乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯粗品用于下步合成。1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.50(m，9H)；2.76(s，3H)；3.00(m，1H)；3.35(m，1H)；3.85(br，2H)；4.75和4.85(兩個(gè)m，共1H)；7.10-7.40(m，5H)；7.45(br，1H).1-((2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙酰基)-2-乙氧羰基甲?；聦?(1R)-1-肼基羰基-2-苯乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.4g，4.76mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，加入三乙胺(0.8ml，5.71mmol)，冷卻溶液至-15℃。滴加乙基草酰氯(0.59ml，5.24mmol)。-15℃下攪拌該溶液15分鐘，溫?zé)嶂潦覝?，用?2×20ml)和5％檸檬酸(30ml)萃取，用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空除去溶劑，粗產(chǎn)物在硅膠(140g)上用乙酸乙酯/二氯甲烷1∶3進(jìn)行快速層析純化，得到1.40g1-((2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙?；?-2-乙氧羰基甲?；隆?H-NMR(CDCl3)δ1.30-1.50(m，12H)；2.80(br，3H)；3.05(m，1H)；3.35(m，1H)；4.37(brm，2H)；4.82和4.95(br和brt，共1H)；7.05-7.35(m，5H)；8.60，8.95，9.15，9.45(均為br，共2H).5-((1R)-1-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-2-苯基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸乙酯將1-((2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙?；?-2-乙氧羰基甲?；?1.4g，3.55mmol)溶解在醚(25ml)和THF(10ml)中。加入吡啶(1.44ml，17.75mmol)，冷卻溶液至0℃。滴加亞硫酰氯(0.3ml，3.90mmol)，0℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。過濾沉淀，加熱真空除去溶劑，殘余物溶解在甲苯(25ml)中，加熱回流2小時(shí)。真空除去溶劑，粗產(chǎn)品在硅膠(70g)上用乙酸乙酯/二氯甲烷1∶2進(jìn)行快速層析純化，得到721mg5-((1R)-1-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-2-苯基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.35(brd，9H)；1.47(t，3H)；2.70(br，3H)；3.30(br，1H)；3.50(br，1H)；4.52(br，2H)；5.55和5.88(兩個(gè)br，共1H)；7.15-7.40(m，5H).((1R)-1-(5-氨基甲?；?[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-苯乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯將5-((1R)-1-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-2-苯基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸乙酯(600mg，1.6mmol)溶解在THF(4ml)中，加入到回流氨中。攪拌該溶液3小時(shí)，用氮流除去氨。殘余物溶解在乙酸乙酯/10％硫酸氫鈉溶液(20ml/20ml)中。分離各相，有機(jī)相用飽合碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗產(chǎn)品在硅膠(40g)上用乙酸乙酯/庚烷2∶1快速層析純化，得到383mg((1R)-1-(5-氨基甲?；?[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-苯乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.30(br，9H)；2.75(brd，3H)；3.30(dd，1H)；3.50(br，1H)；5.55和5.85(兩個(gè)br，共1H)；6.27(br，1H)；7.10(br，1H)；7.20-7.40(m，5H).5-((1R)-1-甲基氨基)-2-苯基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸酰胺將((1R)-1-(5-氨基甲?；?[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-苯乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.01mmol)溶解在二氯甲烷(6ml)中，冷卻至0℃。滴加三氟乙酸(2ml)。攪拌30分鐘，真空除去溶劑。殘余物溶解在二氯甲烷(6ml)中，真空除去溶劑。再將殘余物溶解在二氯甲烷(6ml)中，真空除去溶劑。將殘余物溶解在二氯甲烷(10ml)中，用水洗滌。水層冷凍干燥，得到247mg5-((1R)-1-甲基氨基)-2-苯基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸酰胺粗品，用于下步合成中。1H-NMR(DMSOd6)δ2.65(s，3H)；3.35(dd，1H)；3.62(dd，1H)；5.20(dd，1H)；7.10-7.40(m，5H)；8.35(s，1H)；8.68(s，1H).((1R)-1-(((1R)-1-(5-氨基甲酰基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-苯乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯將5-((1R)-1-甲基氨基)-2-苯基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸酰胺(240mg，0.98mmol)，(R)-2-(叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(320mg，0.98mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(133mg，0.98mmol)溶解在二氯甲烷(8ml)和DMF(4ml)中。冷卻至0℃，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(230g，1.18mmol)。10分鐘后加入三乙胺(0.35ml，2.46mmol)。0℃攪拌1小時(shí)，然后室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)稀釋溶液。分離各相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取。合并有機(jī)層，用飽合碳酸氫鈉溶液(30ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物在硅膠(50g)上用乙酸乙酯快速層析純化，得到301mg((1R)-1-(((1R)-1-(5-氨基甲酰基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-苯乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.84，0.95，1.07，1.25(均為s，共9H)；2.05，2.15，2.42，2.75，2.76，2.77，2.87，3.98(均為s，共6H)；6.90-7.90(m，12H).5-((1R)-1-(甲基((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰基)氨基)-2-苯基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸酰胺將((1R)-1-(((1R)-1-(5-氨基甲?；?[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-苯乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.55mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，冷卻至0℃。滴加三氟乙酸(3ml)，0℃下攪拌5分鐘，真空除去溶劑。殘余物溶解在乙酸乙酯(5ml)中，真空除去溶劑。殘余物溶解在乙酸乙酯(5ml)中，真空除去溶劑。將殘余物溶解在3M氯化氫/乙酸乙酯(5ml)中，真空除去溶劑，殘余物溶解在3M氯化氫/乙酸乙酯(5ml)中，真空除去溶劑，得到238mg5-((1R)-1-甲基((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙?；?氨基)-2-苯基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸酰胺粗品，用于下步合成中。1H-NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)；2.55-4.40(m，9H)；7.10-7.90(m，9H).((E)-3-(((1R)-1-(((1R)-1-(5-氨基甲?；?[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-苯乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基乙基)甲基氨基甲?；?-1，1-二甲基烯丙基)氨基甲酸叔丁酯將(2E)-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊-2-烯酸(143mg，0.62mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(85mg，0.62mmol)，再加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(119mg，0.62mmol)。室溫下攪拌15分鐘，加入5-((1R)-1-(甲基((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙?；?氨基)-2-苯基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸酰胺(230mg，0.52mmol)。攪拌溶液5分鐘，向反應(yīng)混合物中加入乙基二異丙基胺(0.11ml，0.62mmol)。室溫下攪拌16小時(shí)，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，用水(20ml)萃取。分離各相，水相用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并有機(jī)相，用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。粗品在硅膠(40g)上用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1進(jìn)行快速層析，得到126mg((E)-3-(((1R)-1-(((1R)-1-(5-氨基甲?；?[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-苯乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基乙基)甲基氨基甲?；?-1，1-二甲基烯丙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.1-1.5(m，15H)；2.6-3.7(m，12H).HPLC(方法b)Rt＝44.95min.PDMS668.8([M]+)將((E)-3-(((1R)-1-(((1R)-1-(5-氨基甲?；?[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-苯乙基)甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基乙基)甲基氨基甲?；?-1，1-二甲基烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.18mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中。冷卻至0℃，滴加三氟乙酸(3ml)。0℃下攪拌反應(yīng)混合物5分鐘。加熱下真空除去溶劑，殘余物溶解在二氯甲烷(5ml)中，真空除去溶劑。重復(fù)兩次該步驟。殘余物溶解在水(5ml)中，加入1N鹽酸(1ml，1mmol)。真空除去溶劑，殘余物溶于3M氯化氫/乙酸乙酯(3ml)中，真空除去溶劑。重復(fù)這一步驟。粗產(chǎn)物在25mm×250mm5μC18硅膠柱上用0.1M硫酸銨緩沖液(用4M硫酸調(diào)至pH2.5)中28％到38％乙腈梯度進(jìn)行HPLC層析純化，得到64mg標(biāo)題化合物。HPLC(方法b)∶Rt＝30.133分PDMS569.6([M+H]+)實(shí)施例16哌啶-4-羧酸N-甲基-N-{1-(甲基-[1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基}酰胺按方法E制備。N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.34g，7.0mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.95g，7.0mmol)加入到N-甲基-N-叔丁氧羰基-3-(2-萘基)丙氨酸(2.31g，7.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(50ml)中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的(R)-N-甲基-N-{1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}胺鹽酸鹽(1.52g，5.0mmol)和三乙胺(0.51g，5.0mmol)的混合物。20℃下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入水(250ml)中，用乙酸乙酯(共130ml)萃取幾次。合并有機(jī)相，用檸檬酸(10％，50ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)和水(3×50ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，在硅膠(110g)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)洗脫進(jìn)行層析，得到2.4gN-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯，泡沫狀。HPLC∶Rt＝36.5分(方法a)(2R)-2-甲基氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸20℃下將N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(2.4g，4.2mmol)溶解在三氟乙酸(40ml)和二氯甲烷(40ml)的混合物中。10分鐘后真空濃縮反應(yīng)混合物，與庚烷(80ml)和二氯甲烷(80ml)共蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯中結(jié)晶，得到1.12g(2R)-2-甲基氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸。mp184-188℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.52(s，3H)；2.32(s，3H)；2.68(5，3H)；3.03(dd，1H)；3.22(dd，1H)；3.55(dd，1H)；4.62(t，1H)；6.35(dd，1H)；7.25-7.95(m，14H).HPLC∶Rt＝24.9min(方法a)計(jì)算值C30H30N4O2，CF2COOH，0.25EtOACC，64.49；H，5.41；N，9.12％；實(shí)測值C，65.01；H，5.35；N，9.32％.4-{N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；鶀哌啶-1-羧酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.37g，1.91mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.26g，1.91mmol)加入到N-叔丁氧羰基-4-哌啶酸(0.44g，1.91mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的(2R)-2-甲基氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸(0.81g，1.37mmol)和三乙胺(0.19g，1.37mmol)的混合物。20℃下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入水(100ml)中，用乙酸乙酯(共70ml)萃取幾次。合并有機(jī)相，用檸檬酸(10％，20ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)和水(3×20ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，殘余物在硅膠(80g)上用乙酸乙酯和庚烷(3∶2)洗脫進(jìn)行層析，得到0.88g4-{N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-((1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；鶀哌啶-1-羧酸叔丁酯。HPLC∶Rt＝36.1分(方法a)將4-{N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-((1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；鶀哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.88g，1.28mmol)溶解在三氟乙酸(12ml)和二氯甲烷(12ml)的混合物中。20℃下10分鐘后真空濃縮混合物。該化合物在硅膠(75g)上用10％氨/乙醇混合物和二氯甲烷(1∶9)洗脫進(jìn)行層析，得到0.56g標(biāo)題化合物的兩個(gè)異構(gòu)體。HPLC非對映異構(gòu)體IRt＝25.24min(方法a)非對映異構(gòu)體IIRt＝25.26min(方法a)計(jì)算值C30H39N5O3，H2OC，71.15；H，6.80；N，11.52％；實(shí)測值C，71.27；H，6.68；N，11.28％.實(shí)施例17哌啶-4-羧酸N-{1-(N-[甲基-N-[1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}酰胺按方法E制備。4-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.42g，2.2mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.34g，2.2mmol)加入N-叔丁氧羰基-4-哌啶羧酸(0.50g，2.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5ml)中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的(2R)-2-氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸(0.9g，1.54mmol)和三乙胺(0.16g，1.54mmol)的混合物。20℃下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入水(85ml)中，用乙酸乙酯(共90ml)萃取幾次。合并有機(jī)相，用檸檬酸(10％，15ml)、飽合碳酸氫鈉溶液(15ml)和水(3×15ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，殘余物在硅膠(110g)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)洗脫進(jìn)行層析，得到0.50g4-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；哙?1-羧酸叔丁酯1H-NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H)；2.95(s，3H)；3.45(dd，1H)；3.60(dd，1H)；4.85(m，1H)；6.08(m，1H)；7.10(d，1H)；7.40-7.90(m，13H).HPLC∶Rt＝34.0分(方法a)將4-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.50g，0.74mmol)溶解在三氟乙酸(10ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中。20℃下10分鐘后真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在硅膠(38g)上用10％氨/乙醇混合物和二氯甲烷(3∶7)洗脫進(jìn)行層析，得到0.26g標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.45(dd，1H)；3.61(dd，1H)；4.72(m，1H)；6.10(dd，1H)；7.20(d，1H)；7.40-8.00(m，14H).HPLC∶Rt＝24.8min(方法a)計(jì)算值C35H37N5O3，0.5H2OC，71.90；H，6.55；N，11.98％；實(shí)測值C，71.77；H，6.52；N，12.09％.實(shí)施例185-{1-[N-(2-(哌啶-4-羰基氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸(2-丙基)酯(R)5-(1-甲基氨基-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸(2-丙基)酯將(R)5-(1-甲基氨基-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(1.64g，4.5mmol)懸浮在2-丙醇(35ml)中。加入鈦酸四異丙酯(1.3g，4.5mmol)后，回流反應(yīng)混合物18小時(shí)。加入鹽酸(1N，30ml)，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取。有機(jī)相用碳酸氫鈉飽和水溶液(50ml)和水(3×50ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮該溶液，得到1.3g(R)5-(1-甲基氨基-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸(2-丙基)酯，不經(jīng)進(jìn)-步純化用于下步反應(yīng)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，6H)；2.21(d，3H)；3.3(m，2H)；4.40(t，1H)；5.72(m，1H)；7.35-7.95(m，7H).HPLC∶Rt＝20.5min(方法a)5-{(1R)-1-[N-((2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸(2-丙基)酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.15g，6.8mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.93g，6.8mmol)加入到(R)N-叔丁氧羰基-3-(2-萘基)丙氨酸(2.15g，6.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的(R)5-(1-甲基氨基-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸(2-丙基)酯(1.65g，4.9mmol)溶液。20℃下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入水(500ml)中，用乙酸乙酯(共450ml)萃取幾次。合并有機(jī)相，用檸檬酸(10％，75ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(75ml)和水(3×75ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，殘余物在硅膠(160g)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶2)洗脫進(jìn)行層析，得到2.4g5-{(1R)-1-[N-((2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸(2-丙基)酯。HPLC∶Rt＝36.5分(方法a)5-{(1R)-1-[N-((2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸(2-丙基)酯，三氟乙酸將5-{(1R)-1-[N-((2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸(2-丙基)酯(2.1g，3.3mmol)懸浮在三氟乙酸和二氯甲烷的飽合混合物(1∶1，60ml)中。20℃下10分鐘后，真空濃縮反應(yīng)混合物，得到2.2g5-{(1R)-1-[N-(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸(2-丙基)酯，三氟乙酸鹽，不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下步合成。4-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-(2-丙氧基)羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.22g，6.35mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.97g，6.35mmol)加入到N-叔丁氧羰基氨基-4-哌啶竣酸(1.46g，6.35mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的5-{(1R)-1-[N-((2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸(2-丙基)酯(2.95g，4.53mmol)和三乙胺(0.47g，4.53mmol)的溶液。20℃下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入水(240ml)中，用乙酸乙酯(共240ml)萃取幾次。合并有機(jī)相，用檸檬酸(10％，35ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(35ml)和水(3×35ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，在硅膠(110g)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)洗脫進(jìn)動(dòng)快速層析，得到2.6g4-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-(2-丙氧基)羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯1H-NMR(DMSOd6)δHPLC∶Rt＝35.9分(方法a)將4-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-(2-丙氧基)羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，1.34mmol)溶解在三氟乙酸和二氯甲烷的混合物(1∶1，25ml)中。20℃下10分鐘后真空濃縮反應(yīng)混合物。殘余物在硅膠(75g)上用二氯甲烷和10％氨/乙醇的混合物(9∶1)洗滌進(jìn)行快速層析純化，得到0.77g標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSOd6)δ實(shí)施例195-{1-[N-(2-哌啶-4-羰基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸，三氟乙酸按方法E制備。4-(1-{[1-(3-羧基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-((1R)-1-{[(1R)-1-(3-乙氧羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.79g，1.06mmol)溶解在二惡烷(5.5ml)中，加入水(3ml)和固體氫氧化鋰(0.03g)。20℃下18小時(shí)后，用水(15ml)稀釋反應(yīng)混合物，用叔丁基甲基醚(2×10ml)萃取。水層用1N磷酸氫鈉水溶液(2.5ml)酸化，用叔丁基甲基醚(3×40ml)萃取。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘余物在硅膠(60g)上用二氯甲烷和10％氨/乙醇混合物(4∶1)洗脫進(jìn)行層析，得到0.41g4-(1-{[1-(3-羧基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ將4-(1-{[1-(3-羧基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.41g，0.58mmol)溶解在三氟乙酸和二氯甲烷的混合物(1∶1，12ml)中。20℃下10分鐘后，真空濃縮反應(yīng)混合物，得到0.4g標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物。PDMS(理論值MH+＝606.7；實(shí)測值MH+＝605.9)實(shí)施例20哌啶-4-羧酸(1-{N-[1-(3-甲基氨基羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)酰胺按方法E制備。4-(1-{N-[1-(3-甲基氨基羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-((1R)-1-{[(1R)-1-(3-丙氧羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.80g，1.07mmol)溶解在33％甲基胺/乙醇中，在一密閉反應(yīng)器中90℃下攪拌18小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在硅膠(60g)上用乙酸乙酯和庚烷(7∶3)洗脫進(jìn)行層析，得到0.15g4-(1-{N-[1-(3-甲基氨基甲?；?[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯。HPLC∶Rt＝31.5分(方法a)將4-(1-{N-[1-(3-甲基氨基羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.15g，0.21mmol)溶解在三氟乙酸和二氯甲烷的混合物(1∶1，4ml)中。20℃下5分鐘后真空濃縮反應(yīng)混合物。在硅膠(40g)上用二氯甲烷和10％氨/乙醇的混合物(9∶1)洗脫，進(jìn)行快速層析純化，得到0.08g標(biāo)題化合物。HPLC∶Rt＝20.9分鐘(方法a)。實(shí)施例21(2E)-5-氨基-甲基己-2-烯酸{1-[N-(1-(3-芐基氨基羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基}酰胺(R)5-(1-甲基氨基-2-苯基乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸芐酰胺將(R)5-(1-甲基氨基-2-苯基乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯(3.3g，9.0mmol)溶解在乙醇(30ml)中，加入芐胺(3ml)，20℃下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在乙醇中結(jié)晶，得到2.07g(R)5-(1-甲基氨基-2-苯基乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸芐酰胺。m.p.128-128.5℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)；3.08(dd，1H)；3.18(dd，1H)；4.26(t，1H)；4.45(d，2H)；7.10-7.45(m，1H)；9.50(t，1H).HPLC∶Rt＝17.3min(方法a)計(jì)算值C19H20N4O2，0.25EtOHC，67.32；H，6.23；N，16.10％；實(shí)測值C，67.35；H，6.03；N，16.25％.{(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-芐基氨基甲?；?[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.64g，8.57mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(1.17g，8.57mmol)加入到(R)-N-叔丁氧羰基-3-(2-萘基)丙氨酸(2.70g，8.57mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(40ml)中。20℃下20分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的(R)5-(1-甲基氨基-2-苯基乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸芐酰胺(2.06g，6.12mmol)溶液，20℃下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入水(250ml)中，用乙酸乙酯(共200ml)萃取幾次。合并有機(jī)相，用檸檬酸(10％，50ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(3×50ml)和水(3×50ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，在硅膠(150g)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)洗脫進(jìn)行層析，得到3.9g{(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-芐基氨基甲?；?[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯。2-氨基-N-甲基-N-[1-(3-芐基氨基甲?；?[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸將{(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-芐基氨基甲?；?[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(3.9g，6.15mmol)溶解在三氟乙酸(40ml)和二氯甲烷(40ml)的混合物中。20℃下10分鐘后真空濃縮反應(yīng)混合物，與庚烷然后與二氯甲烷共蒸發(fā)，得到4g2-氨基-N-甲基-N-[1-(3-芐基氨基甲?；?[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸鹽粗品的兩種異構(gòu)體，不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下步反應(yīng)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.88(s)；3.21(s)；3.32(m)；3.55(m)；4.52(m)；5.95(m)；6.21(m).HPLC異構(gòu)體IRt＝24.2min(方法a)異構(gòu)體IIRt＝25.4min(方法a)[(2E)-1，1-二甲基-4-(1-{N-甲基-N-[1-(3-芐基氨基羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基]氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)丁-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.40g，2.1mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.32g，2.1mmol)加入到(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.51g，2.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5ml)中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(12ml)中的2-氨基-N-甲基-N-[1-(3-芐基氨基甲?；?[1，2，4]惡二唑-5-基)-2-苯基乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸(1.0g，1.5mmol)和三乙胺(0.15g，1.5mmol)的混合物。20℃下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入水(100ml)中，用乙酸乙酯(共65ml)萃取幾次。合并有機(jī)相，用檸檬酸(10％，20ml)、飽合碳酸氫鈉溶液(20ml)和水(3×20ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，殘余物在硅膠(85g)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)洗脫進(jìn)行快速層析，得到0.77g[(2E)-1，1-二甲基-4-(1-{N-甲基-N-[1-(3-芐基氨基羰基-[1，2，4]惡二唑-5-基)-2-苯基乙基]氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；?丁-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯的兩種異構(gòu)體。HPLC異構(gòu)體IRt＝34.1分(方法a)異構(gòu)體IIRt＝34.4分(方法a)將[(2E)-1，1-二甲基-4-(1-{N-甲基-N-[1-(3-芐基氨基羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基]氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)丁-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯(0.77g，1.0mmol)溶解在三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物中。20℃下10分鐘后用二氯甲烷(25ml)稀釋反應(yīng)混合物，用碳酸氫鈉飽和水溶液中和。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物的兩種異構(gòu)體0.7g。HPLC異構(gòu)體IRt＝24.5分(方法a)異構(gòu)體IIRt＝25.3分(方法a)實(shí)施例22(2E)-5-氨基-5-甲基己2-烯酸N-{(1R)-1-[N-(1R)-1-芐基-2，5-二羥基戊基)-N-甲基氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基{-N-甲基酰胺按方法J制備。N-((1R)-1-甲?；?2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯草酰氯(4.24ml，48.61mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中。冷卻至-63℃，滴加DMSO(4.6ml，64.81mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。攪拌5分鐘，在30分鐘內(nèi)滴加N-((1R)-1-(羥基甲基)-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(8.6g，32.41mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液。-63℃下攪拌反應(yīng)混合物20分鐘。25分鐘內(nèi)加入三乙胺(18.07ml，129.62mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液。溶液溫?zé)嶂?35℃，立即再冷卻至-63℃。在此溫度下攪拌1小時(shí)，加入乙酸(8.15ml，142.58mmol)。讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃，用水(2×200ml)和碳酸氫鈉飽和溶液(150ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，真空除去溶劑，得到7.536gN-((1R)-1-甲?；?2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40和1.44(兩個(gè)s，共9H)；2.52和2.58(兩個(gè)s，共3H)；2.90和3.00(兩個(gè)dd，共1H)；3.81(dd，1H)；4.00和4.20(兩個(gè)dd，共1H)；7.10-7.35(m，5H).N-((1R)-1-芐基-2-羥基戊-4-烯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯將N-((1R)-1-甲?；?2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(6.0g，20.0mmol)溶于醚(150ml)中，冷卻至-78℃，滴加烯丙基溴化鎂(1.0M醚溶液22ml，22mmol)。加完后讓溶液溫?zé)嶂潦覝?。加入?0％氯化銨水溶液(200ml)中。分離各相，水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗品在硅膠(260g)上用乙酸乙酯/庚烷1∶1進(jìn)行快速層析純化，得到4.00gN-((1R)-1-芐基-2-羥基戊-4-烯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.10-1.50(m，9H)；1.90-3.40(m，8H)；3.50-4.10(m，2H)；5.00-5.30(m，2H)；5.90(m，1H)；7.10-7.40(m，5H).((1R)-1-芐基-2，5-二羥基戊基)甲基氨基甲酸叔丁酯將N-((1R)-1-芐基-2-羥基戊-4-烯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(3.95g，11.60mmol)溶解在THF(90ml)中，加入到9-硼雜雙環(huán)[3，3，1]壬烷(46.64ml的0.5MTHF溶液，23.32mmol)的THF(90ml)溶液中。加熱回流該溶液16小時(shí)。冷卻混合物至室溫，滴加乙醇(22ml)。慢慢加入6N氫氧化鈉水溶液(6.6ml，39.44mmol)，然后加過氧化氫(35％的水溶液)。加熱回流反應(yīng)混合物1小時(shí)，冷卻至室溫。加入到1N氫氧化鈉溶液(200ml)中，分離各相。水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并有機(jī)層，用37％硫酸氫鈉溶液(150ml)洗滌。用硫酸鎂干燥。再用37％硫酸氫鈉溶液(200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯(200ml)中，用37％硫酸氫鈉(200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。粗產(chǎn)品在硅膠(180g)上用乙酸乙酯層析，再在硅膠(100g)上用二氯甲烷/甲醇/25％氨水100∶10∶1層析，得到586mg((1R)-1-芐基-2，5-二羥基戊基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS(EI)365(20％；[M+1]+)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.22和1.40(兩個(gè)s，共9H)；1.60-1.90(m，5H)；2.50，2.60，和2.73(均為s，共3H)；2.80-4.00(m，7H)；7.10-7.35(m，5H).(5R)-4-羥基-5-(甲基氨基)-6-苯基己基乙酸酯將((1R)-1-芐基-2，5-二羥基戊基)甲基氨基甲酸叔丁酯(560mg，1.52mmol)溶解在乙酸乙酯(10ml)中，加入3M氯化氫/乙酸乙酯(2.0ml，6.08mmol)。室溫下攪拌該溶液1小時(shí)。用乙酸乙酯(10ml)稀釋，用1N氫氧化鈉溶液(30ml)萃取。水相用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷(5ml)中。冷卻溶液至0℃，加入三氟乙酸(5ml)。室溫下攪拌溶液5分鐘，真空除去溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯(10ml)，用1N氫氧化鈉(10ml)萃取。水相用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。粗產(chǎn)品在硅膠(40g)上用二氯甲烷/甲醇/25％氨水100∶10∶1快速層析純化，得到136mg(5R)-4-羥基-5-(甲基氨基)-6-苯基己基乙酸脂。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.50-2.05(m，4H)；2.07(s，3H)；2.30(s，3H)；2.55(dd，1H)；2.65(td，1H)；2.82(dd，1H)；3.75(td，1H)；4.15(m，2H)；7.15-7.35(m，5H).HPLC(方法B)17.87分(85％)(5R)-5-({(2R)-2-[((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯?；?甲基氨基]-3-(2-萘基)丙酰基}甲基氨基-4-羥基-6-苯基己基乙酸酯0℃下將(5R)-4-羥基-5-(甲基氨基)-6-苯基己基乙酸酯(126mg，0.475mmol)，(2R)-2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(313mg，0.95mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(65mg，0.475mmol)溶解在二氯甲烷/二甲基甲酰胺2∶1(9ml)中。加入N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(91mg，0.475mmol)，0℃下攪拌混合物然后室溫下攪拌48小時(shí)。用氮?dú)饬鲝幕旌衔镏姓舭l(fā)二氯甲烷，加入乙酸乙酯。形成的溶液相繼用5％碳酸氫鈉水溶液(50ml)、水(50ml)、5％硫酸氫鉀水溶液(50ml)和水(50ml)萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀真空濃縮至干。將此干物質(zhì)溶解在二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(2ml)中，反應(yīng)10分鐘，然后用氮?dú)饬鳚饪s成油狀，將此油溶解在70％乙腈(1ml)中。加入1N鹽酸(3ml)和水(47ml)，立即凍結(jié)該混合物并冷凍干燥。將此凍干品溶于二氯甲烷/二甲基甲酰胺2∶1(9ml)中，加入(2E)-5-叔丁氧羰基氨基-5-甲基己-2-烯酸(231mg，0.95mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(129mg，0.95mmol)。將混合物冷卻至0℃，加入N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(91mg)和二異丙基乙基胺(81μl，0.475mmol)，0℃攪拌混合物1小時(shí)，然后室溫下18小時(shí)。用氮?dú)饬鲝幕旌衔镏姓舭l(fā)二氯甲烷，加入乙酸乙酯。形成的溶液相繼用5％碳酸氫鈉水溶液(50ml)、水(50ml)、5％硫酸氫鉀水溶液(50ml)和水(50ml)萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀真空濃縮至干。將此干物質(zhì)溶解在二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(2ml)中，反應(yīng)10分鐘，然后用氮?dú)饬鳚饪s成油狀，將此油溶解在70％乙腈(5ml)和水(45ml)中。將(5R)-5-({(2R)-2-[((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰基)甲基氨基]-3-(2-萘基)丙?；鶀甲基氨基-4-羥基-6-苯基己基乙酸酯粗品的15ml溶液冷卻至0℃，攪拌下滴加1M氫氧化鈉(15ml)。0℃下攪拌10分鐘后，加入乙酸(2ml)和水(50ml)。在25mm×250mm7μC-18硅膠柱上進(jìn)行半制備性HPLC，從溶液中分離產(chǎn)物，柱子用0.05M硫酸銨(用4M硫酸調(diào)至pH2.5)中28％乙腈預(yù)平衡。40℃下以10ml/min的流速用0.05M硫酸銨(pH2.5，用4M硫酸調(diào))中的28％-38％乙腈梯度洗脫47分鐘，收集含肽流份，用3倍體積的水稀釋，上樣于一Sep-PakC18柱(Waterspart.#51910)上，該柱用0.1％三氟乙酸預(yù)平衡。用70％乙腈/0.1％三氟乙酸從Sep-Pak柱上洗脫肽，用水稀釋后冷凍干燥從洗脫液中分離肽。用分析型RP-HPLC(保留時(shí)間)和離子對吸收質(zhì)譜(分子量)鑒定所得最終產(chǎn)物。用Bio-lon20飛行時(shí)間質(zhì)譜儀進(jìn)行質(zhì)譜測定。結(jié)果與預(yù)期結(jié)構(gòu)相符(測得M+H+＝560.2理論值，MH+＝560.8)。用214nm處紫外檢測和Vydac218TP544.6mm×250mm5μC-18硅膠柱(“分離組”，Hesperia)進(jìn)行RP-HPLC，用兩種不同的洗脫條件在42℃下以1ml/分洗脫A1用0.1M硫酸銨緩沖液(用4M硫酸調(diào)至pH2.5)中5％乙腈預(yù)平衡，用相同緩沖液中5％-60％乙腈梯度洗脫50分鐘。B1用5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水預(yù)平衡，用5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水到60％的乙腈/0.1％三氟乙酸/水梯度洗脫50分鐘。洗脫條件A1和B1下的保留時(shí)間分別為30.08分和31.78分。實(shí)施例233-氨基甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(2-羥基乙氧基甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基苯甲?；捶椒↘制備。N-((1R)-1-(2-羥基乙氧基甲基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯將((2R)-2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸乙酯(0.50g，1.42mmol)溶于THF(4ml)，滴加硼氫化鋰(1.56ml，2.0MTHF溶液，3.13mmol)。加入乙醇(8ml)，室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。用10％檸檬酸酸化該溶液至pH＝4。真空除去溶劑，殘余物溶于水(50ml)。用二氯甲烷(3×40ml)萃取溶液，合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗產(chǎn)品在硅膠(30g)上用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1洗脫進(jìn)行快速層析純化，得到0.29gN-((1R)-1-(2-羥基乙氧基甲基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.32和1.41(兩個(gè)s，共9H)；2.50-2.85(m，5H)；3.40-3.80(m，6H)；4.40和4.60(兩個(gè)br，共1H)；7.10-7.35(m，5H).2-((2R)-2-甲基氨基-3-苯基丙氧基)乙醇將N-((1R)-1-(2-羥基乙氧基甲基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.29g，0.90mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，加入三氟乙酸(1ml)。0℃下攪拌15分鐘，真空除去溶劑。殘余物溶解在二氯甲烷(10ml)，用1N氫氧化鈉(10ml)萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)相。真空除去溶劑，得到0.11g2-((2R)-2-甲基氨基-3-苯基丙氧基)乙醇粗品，用于下步合成中。HPLC(方法b)9.10分。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.48(s，3H)；2.75(dd，1H)；2.80-3.00(m，2H)；3.40(dd，1H)；3.45-3.65(m，3H)；3.65-3.80(m，2H)；7.15-7.35(m，5H).將2-((2R)-2-甲基氨基-3-苯基丙氧基)乙醇(91mg，0.435mmol)、(2R)-2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(215mg，0.653mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)(89mg，0.653mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中。冷卻至0℃后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(125mg，0.653mmol)，0℃下攪拌30分鐘后，加入二異丙基乙基胺(75μl，0.435mmol)。室溫下攪拌后，用氮?dú)饬鞒ザ燃淄?，加入乙酸乙?25ml)。用5％碳酸氫鈉(2×25ml)、5％硫酸氫鉀和水(25ml)洗滌該混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，真空濃縮得到干燥殘余物N-((1R)-1-N-((1R)-1-(2-羥基乙氧基甲基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(240mg)。將此N-((1R)-1-N-((1R)-1-(2-羥基乙氧基甲基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯的一半(120mg，0.230mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(1ml)中，反應(yīng)10分鐘，然后用氮?dú)饬鳚饪s成油狀，將此油溶于70％乙腈(1ml)中。加入1N鹽酸(1ml)和水(50ml)，立即凍結(jié)該混合物并冷凍干燥。將此凍干品溶于二氯甲烷(5ml)，加入3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸(503mg，2.0mmol)和N-乙基-N-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(192mg，1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，加入前該溶液已在0℃下反應(yīng)了15分鐘。最后，加入二異丙基乙基胺(171μl，1.0mmol)，室溫下攪拌72小時(shí)。用氮?dú)饬鲝幕旌衔镏姓羧ザ燃淄椋尤胍宜嵋阴?25ml)。形成的溶液相繼用5％碳酸氫鈉水溶液(2×25ml)，水(25ml)，5％硫酸氫鉀水溶液(25ml)和水(25ml)萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上真空濃縮至干。將此干物質(zhì)溶于二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(2ml)，反應(yīng)10分鐘后，用氮?dú)饬鳚饪s成油。將此油溶于70％乙腈(5ml)和水(400ml)中。用條件A1進(jìn)行的分析型HPLC顯示兩個(gè)主峰28.82分和35.67分，及一個(gè)小峰29.98分。用Bio-lon20飛行時(shí)間質(zhì)譜儀(Bio-lonNordicAB，Uppsela，瑞典)進(jìn)行離子對吸收質(zhì)譜，結(jié)果顯示該小成分是目標(biāo)產(chǎn)物。質(zhì)譜結(jié)果與預(yù)期結(jié)構(gòu)相符(實(shí)測M+H＝553.0，理論M+H＝554.7)。其他兩個(gè)產(chǎn)物來自合成過程中未保護(hù)羥基的酰化。在填有7μC-18硅膠的25mm×250mm柱上分4次進(jìn)行半制備性HPLC，分離這三個(gè)化合物，柱子用0.05M硫酸銨(用4M硫酸調(diào)至pH2.5)中37％乙腈預(yù)平衡40℃下以10ml/min的流速用0.05M硫酸銨(pH2.5，用4M硫酸調(diào))中的37％-44％乙腈梯度洗脫47分鐘，收集各化合物流份，用3倍體積的水稀釋，上樣于一Sep-PakC-18柱上(Waterspart#51910)上，該柱用1％三氟乙酸預(yù)平衡。用70％乙腈/0.1％三氟乙酸從Sep-Pak柱上洗脫產(chǎn)物，用水稀釋后冷凍干燥從洗脫液中分離產(chǎn)物。將相應(yīng)于兩主峰的化合物皂化除去不必要的?；蕴岣吣繕?biāo)化合物的收率。將這些化合物溶于0.066N氫氧化鈉1.5ml中，15分鐘后用1N鹽酸中和。然后用與上述相似的方法經(jīng)半制備HPLC分離目標(biāo)化合物。用分析型RP-HPLC(保留時(shí)間)鑒定所得最終產(chǎn)物。用214nm處紫外檢測和Vydac218TP544.6mm×250mm5μC-18硅膠柱(“分離組”，Hesperia)進(jìn)行RP-HPLC分析，用兩種不同的洗脫條件在42℃下以1ml/分洗脫A1用0.1M硫酸銨緩沖液(用4M硫酸調(diào)至pH2.5)中5％乙腈預(yù)平衡，用相同緩沖液中5％-60％乙腈梯度洗脫50分鐘。B1用5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水預(yù)平衡，用5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水到60％的乙腈/0.1％三氟乙酸/水梯度洗脫50分鐘。洗脫條件A1和B1下的保留時(shí)間分別為29.87分和34.28分。實(shí)施例24哌啶-4-羧酸((1R，2E)-4-羥基甲基-5-(2-萘基)-1-((2-萘基)甲基)戊-2-烯基)酰胺((1R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1-((2-萘基)甲基)-5-(2-萘基)戊-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯按實(shí)施例9制備該化合物。用((1R)-1-苯磺?；谆?2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.71g，8.74mmol)和2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-(2-萘基)丙醛(4.3g，13.11mmol)作為起始物。在硅膠(5×25cm)上用乙醚/庚烷1∶3洗脫進(jìn)行層析，得到2.20g((1R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1-((2-萘基)甲基)-5-(2-萘基)戊-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯異構(gòu)體混合物。1H-NMR(CDCl3)(選擇的峰)δ0.0-0.05(四個(gè)s，6H)，0.85-0.95(四個(gè)s，9H)，1.30-1.40(三個(gè)5，9H)，5.2-5.5(m，2H)(3E，5R)-5-氨基-6-(2-萘基)-2-((2-萘基)甲基)己-3-烯-1-醇將((1R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1-((2-萘基)甲基)-5-(2-萘基)戊-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯(2.20g，3.60mmol)溶于乙腈(100ml)和氟化氫水溶液(48％，4.5ml)的混合物中。攪拌3小時(shí)后，加入乙酸乙酯(200ml)和碳酸鈉水溶液(10％，200ml)的混合物。分離各相，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠(4×38cm)上用乙酸乙酯(85％)、乙醇(14％)和濃氨水(1％)的混合物進(jìn)行層析。這樣分離了兩個(gè)緊鄰的斑點(diǎn)。先洗脫的點(diǎn)在HPLC上為單峰，而后洗脫的點(diǎn)含有幾個(gè)異構(gòu)體。第一成分為E-型，220mg(3E，5R)-5-氨基-6-(2-萘基)-2-((2-萘基)甲基)己-3-烯-1-醇用于下步反應(yīng)。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(s(br)，3H)；2.55-2.92(m，5H)；3.35-3.68(m，3H)；5.37(dd，ABX系統(tǒng)的一部分，J1＝15Hz，J2＝7Hz，1H)，5.52(dd，ABX系統(tǒng)的一部分，J1＝15Hz，J2＝5Hz，1H)，7.15-7.84(m，14H).(N-叔丁氧羰基-哌啶-4-羧酸((1R，2E)(4-羥基甲基)-5-(2-萘基)-1-(2-萘基)甲基)戊-2-烯基)酰胺將N-叔丁氧羰基哌啶-4-羧酸(378mg，0.991mmol)和EDAC(198mg，1.038mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，攪拌15分鐘。加入(3E，5R)-5-氨基-6-(2-萘基)-2-((2-萘基)甲基)己-3-烯-1-醇(180mg，0.472mmol)，攪拌混合物6小時(shí)。用硫酸氫鈉(10％，10ml)和碳酸氫鈉(飽和，15ml)洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠(30×2.5cm)上用乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脫進(jìn)行層析，得到220mgN-叔丁氧羰基-哌啶-4-羧酸((1R，2E)-4-(羥基甲基)-5-(2-萘基)-1-((2-萘基)甲基)戊-2-烯基)酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.55(m，(sat1.45)；15H)；1.93-2.01(m，1H)；2.55-2.68(m，4H)；2.70-2.90(m，2H)；3.01(dd，1H)；3.38(dd，1H)；3.55(d(br)，1H)；4.67(p，1H)；5.18(d，1H)；5.31(dd，1H)，5.37(dd，1H)，7.15-7.79(m，14H).將(N-叔丁氧羰基-哌啶-4-羧酸((1R，2E)-4-(羥基甲基)-5-(2-萘基)-1-((2-萘基)甲基)戊-2-烯基)酰胺(220mg，0.371mmol)溶于二氯甲烷(5ml)和三氟乙酸(5ml)中，攪拌90分鐘。真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入二氯甲烷(20ml)并真空除去，重復(fù)3次，得到170mg標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)(選擇的峰)δ4.60(1H)；5.43(m，2H)；7.00-7.77(14H)，8.7和9.05(s(br)，2H).ESMS(M+H)+493.2HPLC(A1)Rt＝36.15min.實(shí)施例25哌啶-4-羧酸((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)乙基)酰胺((1R)-2-(2-萘基)-1-(苯乙基氨基甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁酯將D-叔丁氧羰基-(2-萘基)丙氨酸(5.0g，15.85mmol)溶于無水二氯甲烷(80ml)，加入HOBT(2.14g，15.85mmol)和EDAC(3.34；17.43mmol)，攪拌15分鐘。加入苯乙胺(2.0ml，15.85mmol)，室溫下攪拌24小時(shí)。加入二氯甲烷(200ml)，有機(jī)層用水(100ml)和碳酸氫鈉(飽和，100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠(3.5×40cm)上用二氯甲烷/乙酸乙酯(6∶1)洗脫進(jìn)行層析，得到4.95g((1R)-2-(2-萘基)-1-(苯乙基氨基甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁酯。H-NMR(CDCl3)δ1.39(s，9H)；2.52(m，1H)；2.64(m，1H)；3.15(dd，1H)；3.23(dd，1H)；3.36(m；1H)；3.45(m，1H)；4.31(dd，1H)；5.08(s(br)；1H)；5.62(s(br)；1H)；6.85-7.82(12芳?xì)?)((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯將((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基氨基甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.20g，5.26mmol)溶于無水THF(50ml)中。加入三苯膦(2.76g，10.52mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(1.66g，10.52mmol)和三甲基甲硅烷基疊氮化物(1.22g，10.52mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。硝酸鈰銨(23.06g；21.04mmol)溶于水(400ml)，滴加到反應(yīng)混合物中。加入THF(120ml)，用二氯甲烷(3×300ml)萃取反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空除去溶劑。殘余物在硅膠(5×40cm)上用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)作為洗脫劑進(jìn)行層析，得到0.30g((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。H-NMR(CDCl3)δ1.32(s，9H)；2.72(m，1H)；2.98(m，1H)；3.13(dd；1H)；3.41(dd，1H)；4.42(t，2H)；4.99(dd；1H)；5.12(d，1H)；6.82-7.80(12芳香.H)(1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基胺將((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.30g，0.68mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入三氟乙酸(2ml)。室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷(50ml)，用碳酸氫鈉(10％，30ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠(2.5×15cm)上用乙酸乙酯作為洗脫劑進(jìn)行層析，得到170mg(1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基胺。H-NMR(CDCl3)δ1.75(s(br)；2H)；3.00(m2H)；3.09(d，2H)；3.92(t，1H)；4.25(m，2H)；6.85-7.85(12芳香.H).((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯D-叔丁氧羰基-(2-萘基)丙氨酸(0.129g，0.408mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入HOBT(55mg，0.408mmol)和EDAC(86mg；0.449mmol)，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?5分鐘。加入(1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基胺(141mg，0.408mmol)，攪拌混合物過夜。加入二氯甲烷(25ml)，有機(jī)相用碳酸氫鈉(10％，25ml)、硫酸氫鈉(10％；25ml)和水(25ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，真空除去溶劑，得到237mg((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁酯H-NMR(CDCl3)δ1.30(s，9H)；2.75(m，1H)；2.95(m，4H)；3.33(dd，1H)；4.15(m，2H)；4.30(m，1H)；4.65(d(br)，1H)；5.18(dd，1H)；6.60-7.85(19芳香.H).(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基)丙酰胺將((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁酯(215mg，0.34mmol)溶于二氯甲烷(4ml)和三氟乙酸(2ml)的混合物中，室溫下攪拌30分鐘。真空除去溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液(10％，10ml)中。分離各相，用硫酸鎂干燥有機(jī)相，真空除去溶劑。殘余物在硅膠(3×20cm)上用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行層析，得到152mg(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基)丙酰胺H-NMR(CDCl3)δ2.16(dd，1H)；2.80-3.15(m，4H)；3.35-3.55(m，2H)；4.48(dd，2H)；5.19(dd，1H)；6.90-8.02(21H)4-((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基氨甲?；?乙基)氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯N-叔丁氧羰基哌啶-4-羧酸(68mg，0.296mmol)溶于二氯甲烷(7ml)，加入HOBT(40mg，0.296mmol)和EDAC(62mg；0.326mmol)，室溫下攪拌混合物15分鐘。加入(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基)丙酰胺(152mg；0.296mmol)，繼續(xù)攪拌過夜。加入二氯甲烷，有機(jī)相用碳酸氫鈉水溶液(25ml)、硫酸氫鈉水溶液(10％，25ml)和水(25ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到170mg4-((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基基氨甲?；?乙基)氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯。H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.52(m和s，13H)；1.79(m，1H)；2.58(m，2H)；2.75(m，1H)；2.86(dd，1H)；2.96(dd，1H)；3.05(d，2H)；3.27(dd，1H)；3.98(m，2H)；4.15(m，2H)；4.57(dd，1H)；5.04(dd，1H)；5.72(d(br)；1H)；6.53(d(br)；1H)；6.71-7.80(19芳香.H)將4-((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)乙基氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯(164mg，0.218mmol)溶于二氯甲烷(6ml)和三氟乙酸(3ml)中，室溫下攪拌20分鐘。真空除去溶劑，加入二氯甲烷(10ml)，有機(jī)相用碳酸氫鈉水溶液(10％，10ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯(5ml)中，加入氯化氫/乙酸乙酯(3M，2ml)。真空除去溶劑，殘余物溶于甲醇(5ml)并蒸發(fā)，用二氯甲烷重復(fù)3次，得到110mg標(biāo)題化合物鹽酸鹽。H-NMR(CDCl3)(選擇的峰)δ2.50(m，2H)；2.73(m，1H)；2.89-3.09(m，7H)；3.31(dd，1H)；4.21(m，2H)；4.68(dd，1H)；5.10(dd，1H)；6.70-7.75(19芳香.H)HPLC∶Rt＝38.07min(A1)實(shí)施例26哌啶-4-羧酸N-甲基-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲?；一被柞；?乙基)酰胺(2R)-2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸甲酯將(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酸(10.0g，32.79mmol)溶于無水DMF(100ml)中。加入碘甲烷(12.25ml，196.72mmol)和氧化銀(26.6g，114.75mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)，過濾，向?yàn)V液中加入二氯甲烷(400ml)。有機(jī)相用氰化鉀水溶液(5％；2×100ml)和水(3×150ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到10.9g(2R)-2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸甲酯。H-NMR(CDCl3)δ(旋光異構(gòu)體混合物)1.30，1.35(兩個(gè)s，9H)；2.71，2.74(兩個(gè)s，3H)；3.45，3.19(兩個(gè)m，2H)；3.72，3.74(兩個(gè)s，3H)；4.65，5.06(兩個(gè)dd，1H)；7.30-7.80(7芳香.H)(2R)-2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸將(2R)-2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸甲酯(15.0g，43.73mmol)溶于二噁烷(150ml)中，在冰浴上冷卻。加入水(115ml)和氫氧化鋰(1.15g，48.10mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，加入乙酸乙酯(300ml)和水(200ml)。加入硫酸氫鈉直至酸性(pH＝2.5)。有機(jī)相用水(200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到13.5g(2R)-2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸。H-NMR(CDCl3)δ(旋光異構(gòu)體混合物)1.30，1.47(兩個(gè)s，9H)；2.66，2.78(兩個(gè)s，3H)；3.21，3.38(兩個(gè)dd，1H)；3.48，3.51(兩個(gè)d，1H)；4.75，4.83(兩個(gè)dd，1H)；7.31-7.82(7芳香.H).((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲?；一?氨基甲酸叔丁酯將(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酸酰胺(1.058g，3.36mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜丁環(huán)-2，4-二硫化物(Lawesson’s試劑)(0.71g，1.76mmol)溶于二惡烷(6ml)。60℃下加熱反應(yīng)混合物30分鐘，室溫下攪拌12小時(shí)。真空除去溶劑，向殘余物中加入水/碳酸氫鈉混合物(1∶1，15ml)，室溫下攪拌30分鐘。過濾該混合物，固體用水(2×5ml)洗滌，在硅膠(2×15cm)上用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)層析，得到0.914g((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲酰基乙基)氨基甲酸叔丁酯。H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)；3.28(m，2H)；4.74(dd，1H)；4.94(d(br)，1H)；7.35-7.79(7芳香.H).(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)硫代丙酰胺將((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲酰基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g，1.36mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)和三氟乙酸(1.5ml)中。室溫下攪拌反應(yīng)混合物40分鐘。真空除去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷中。加入碳酸氫鈉水溶液直至堿性，水相用二氯甲烷(3×15ml)萃取。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到0.311g(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)硫代丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ2.36(dd，1H)；3.79(dd，1H)；4.19(dd，1H)；7.40-7.85(7芳香.H).N-甲基-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲?；一被柞；?乙基)氨基甲酸叔丁酯將(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)硫代丙酰胺(0.290g，1.2mmol)、(2R)-2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(0.436g，1.3mmol)、HOBT(0.176g，1.3mmol)和EDAC(0.267g，1.4mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，室溫下攪拌12小時(shí)。加入二氯甲烷(40ml)，有機(jī)相用硫酸氫鈉水溶液(10％，40ml)、碳酸氫鈉水溶液(飽和，40ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到0.53gN-甲基-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲酰基乙基氨基甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁酯。H-NMR(CDCl3)δ(旋光異構(gòu)體混合物，選擇的峰)1.28(s，9H)；2.45，2.51(兩個(gè)s，3H)；4.90(m，1H)；5.12，5.20(兩個(gè)m，1H).(2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲酰基乙基)丙酰胺將N-甲基-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲?；一被柞；?乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.462mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)中，加入三氟乙酸(1.5ml)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷(5ml)中，用碳酸氫鈉水溶液(5ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，真空除去溶劑，得到0.201g(2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲?；一?丙酰胺。H-NMR(CDCl3)δ2.16(s，3H)；2.46(dd，1H)；3.07(dd，1H)；3.20-3.41(m，4H)；5.09(dd，1H)；7.12-8.13(m，16H)4-(N-甲基-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲?；一被柞；?乙基)氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯將N-叔丁氧羰基哌啶-4-羧酸(97mg，0.424mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，加入HOAT(58mg，0.424mmol)和EDAC(85mg，0.444mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。加入溶于2ml二氯甲烷的(2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲?；一?丙酰胺(17mg，0.386mmol)。加入二異丙基乙基胺(0.073ml，0.424mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)。加入叔丁基甲基醚(25ml)，反應(yīng)混合物用水(25ml)、碳酸氫鈉水溶液(15ml)、硫酸氫鈉水溶液(10％；15ml)、水(15ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠(3.5×30cm)上層析乙酸乙酯/庚烷(1∶1)到乙酸乙酯/庚烷(2∶1)的梯度洗脫，得到0.190g4-(N-甲基-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲酰基乙基氨基甲?；?乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。H-NMR(CDCl3)δ(旋光異構(gòu)體混合物，選擇的峰)1.40，1.42(兩個(gè)s，9H)；2.49，2.70(兩個(gè)s，3H)；3.10(dd，1H)；3.48(dd，1H)；5.00，5.09(兩個(gè)dd，1H)將4-(N-甲基-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲酰基乙基氨基甲?；?乙基)氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.190g，0.291mmol)溶于二氯甲烷(5ml)。加入三氟乙酸(5ml)，室溫下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。真空除去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷中再蒸發(fā)(2×5ml)。殘余物在硅膠(2×30cm)上層析，用25％氨水/乙醇/二氯甲烷(1∶9∶90)洗脫，得到57mg標(biāo)題化合物。ESMS(M+H)+553.2HPLC(A1)Rt＝29.4分鐘。實(shí)施例27哌啶-4-羧酸((1R)-1-((1R)-1-(4-氨基甲酰基-5-苯基-1，3-噻唑-2-基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺2-氨基-3-氧代-3-苯基丙酸甲酯將無水四氫呋喃(250ml)冷卻至-78℃，加入溶于無水THF(100ml)中的叔丁醇鉀(6.37g，56.72mmol)。加入(二苯亞甲基氨基)乙酸甲酯(14.35g，56.72mmol)，-78℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。滴加苯甲酰氯(6.59g，56.72mmol)，-78℃下攪拌30分鐘。滴加鹽酸(1.0M，175ml)，加熱反應(yīng)混合物至室溫，真空除去2/3的溶劑。加入水(700ml)，反應(yīng)混合物用乙醚(400ml)洗滌。真空蒸發(fā)水相，殘余物溶于甲醇并蒸發(fā)(2×150ml)。加入甲醇(80ml)，過濾混合物，真空蒸發(fā)濾液。殘余物在四氫呋喃/乙醚中重結(jié)晶，得到8.86g2-氨基-3-氧代-3-苯基丙酸甲酯鹽酸鹽。H-NMR(DMSO)δ3.66(s，3H)；6.25(s，1H)；7.57-8.17(5芳香.H)；9.20(s(br)；3H).2-((2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙?；被?-3-氧代-3-苯基丙酸甲酯將(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酸(5.49g，17.42mmol)溶于無水四氫呋喃(200ml)中，加入N-甲基嗎啉(1.92ml，17.42mmol)。冷卻反應(yīng)混合物至-20℃，攪拌15分鐘。將氯代甲酸異丁酯(2.27ml，17.42mmol)溶于無水四氫呋喃(3ml)，-20℃下滴加到反應(yīng)混合物中。加入N-甲基嗎啉(1.92ml，17.42mmol)和2-氨基-3-氧代-3-苯基丙酸甲酯(4.0g，17.42mmol)，-20℃下攪拌混合物30分鐘。加熱反應(yīng)混合物至室溫，真空除去溶劑。殘余物溶于二氯甲烷(200ml)，用水(200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠(5×45cm)上層析，用庚烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(2∶1∶1)洗脫，得到6.19g2-((2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙?；被?-3-氧代-3-苯基丙酸甲酯非對映異構(gòu)體混合物。H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)；3.28(m，2H)；3.59，3.67(兩個(gè)s，3H)；4.58(s(br)，1H)；5.00，5.03(兩個(gè)m，1H)；6.13，6.17(兩個(gè)d，1H)；7.28-8.12(m，13H).2-((1R)-1-叔丁氧羰基氨基-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-將2-((2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙?；被?-3-氧代-3-苯基丙酸甲酯(2.2g，4.069mmol)和2，4-二(4-甲氧苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜丁環(huán)-2，4-二硫化物(Lawesson’s試劑)(4.1g，10.17mmol)在50mlTHF中回流6小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物在硅膠(4×40cm)上層析，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脫，殘余物在乙酸乙酯/庚烷(1∶1；50ml)中重結(jié)晶，得到1.45g2-((1R)-1-叔丁氧羰基氨基-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯。H-NMR(CDCl3)δ1.39(s，9H)；3.48(dd(br)；1H)；3.55(dd，1H)；3.85(s，3H)；5.26(s(br)，1H)；5.38(m，1H)；7.24-7.81(12芳香H).2-((1R)-1-叔丁氧羰基氨基-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-將2-((1R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(0.35g，0.716mmol)溶于乙醇(99％，40m1)，加入氫氧化鋰(0.122g，4.654mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物溶于水(50ml)和乙醚(50ml)。用硫酸氫鈉(10％)酸化該溶液，用硫酸鎂干燥有機(jī)相。真空除去溶劑，得到0.185g2-((1R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸H-NMR(DMSO)δ1.24(s，9H)；3.20(dd，1H)；3.55(dd，1H)；5.11(m，1H)；7.48-7.93(12芳香.H)2-((1R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸酰胺將2-((1R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸(0.17g，0.362mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中。加入1-羥基苯并三唑(0.049g，0.362mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.083g，0.434mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。加入碳酸氫銨(0.057g，0.724mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)。加入二氯甲烷(20ml)，反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉(10％，10ml)、硫酸氫鈉(5％，2×10ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠(2×15cm)上層析，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脫，得到0.155g2-((1R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸酰胺1H-NMR(CDCl3)δ1.38(s，9H)；3.39-3.52(m，2H)；5.17(d(br)，1H)；5.35(m，1H)；5.52(s(br)；1H)；7.15(s(br)；7.22-7.82(12芳香H).2-((1R)-1-氨基-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸酰胺將2-((1R)-1-叔丁氧羰基氨基-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸酰胺(0.155g，0.327mmol)溶于二氯甲烷(4ml)，加入三氟乙酸(4ml)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷并蒸發(fā)(2×2ml)。殘余物溶于乙醚中，加入鹽酸(1N，3ml)和甲醇(10ml)。真空除去溶劑，得到0.106g2-((1R)-1-氨基-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸酰胺1H-NMR(CDCl3)(選擇的峰)δ3.45-3.60(m，2H)；5.28(m，1H).((1R)-1-((1R)-1-(4-氨基甲酰基-5-苯基-1，3-噻唑-2-基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基將(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酸(0.107g，0.341mmol)溶于二氯甲烷/二甲基甲酰胺(5∶1，20ml)中。加入1-羥基苯并三唑(0.046g，0.341mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.071g，0.369mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，加入2-((1R)-1-氨基-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸酰胺(0.106g，0.284mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)，用水(20ml)、硫酸氫鈉(10％，20ml)、碳酸氫鈉(飽和，20ml)、水(20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠(2×15cm)上層析，乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脫，得到0.22g((1R)-1-((1R)-1-(4-氨基甲?；?5-苯基-1，3-噻唑-2-基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(選擇的峰)δ1.32(s，9H)；3.13-3.41(m，4H)；4.42(dd，1H)；5.56(dd，1H).2-((1R)-1-((2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙?；被?-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸酰胺將((1R)-1-((1R)-1-(4-氨基甲酰基-5-苯基-1，3-噻唑-2-基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.22g，0.328mmol)溶于二氯甲烷(2.5ml)，加入三氟乙酸(2.5ml)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，真空除去溶劑。將殘余物溶解在二氯甲烷中并蒸發(fā)(2×5ml)。殘余物溶于二氯甲烷(10ml)，用碳酸氫鈉(飽和，10ml)，水(10ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到0.155g2-((1R)-1-((2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸酰胺H-NMR(CDCl3)δ2.55(dd，1H)；3.22(dd，1H)；3.40(dd，1H)；3.52(dd，1H)；3.69(dd，1H)；5.53(s(br)，1H)；5.67(dd，1H)；7.13-8.12(m，22H).4-(((1R)-1-((1R)-1-(4-氨基甲?；?5-苯基-1，3-噻唑-2-基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯將N-叔丁氧羰基哌啶-4-羧酸(0.140g，0.612mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.058g，0.306mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。將2-((1R)-1-((2R)-2-(氨基-3-(2-萘基)丙?；被?-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸酰胺(0.155g，0.278mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，并加入到反應(yīng)混合物中。室溫下攪拌8小時(shí)，用水(20ml)、碳酸氫鈉(飽和，20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠(2.5×30cm)上層析，用乙酸乙酯洗脫，得到0.171g4-(((1R)-1-((1R)-1-(4-氨基甲酰基-5-苯基-1，3-噻唑-2-基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(選擇的峰)δ1.44(s，9H)；2.81(t，1H)；3.12(m，2H)；3.42(dd，1H)；3.85-4.02(m，4H)；4.88(dd，1H)；5.52(dd，1H)；將4-(((1R)-1-((1R)-1-(4-氨基甲酰基-5-苯基-1，3-噻唑-2-基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.171g，0.219mmol)溶于二氯甲烷/三氟乙酸(1∶1，10ml)中，室溫下攪拌20分鐘。真空除去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷并真空蒸發(fā)計(jì)三次(3×5ml)，得到0.175g標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)(選擇的峰)δ3.37(m，2H)；3.44(dd；1H)；4.80(m，1H)；5.55(dd，1H).ESMS(M+H)+682.4HPLC(方法B)Rt＝35.08min.按實(shí)施例21的相同方法，用甲基胺代替芐基胺，可制備下述化合物(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸{1-[N-(1-(3-甲基氨基甲?；?[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基}酰胺按實(shí)施例21的相同方法，用二甲基胺代替芐基胺，可制備下述化合物(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸{1-[N-(1-(3-二甲基氨基甲?；?[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基}酰胺按實(shí)施例K的方法，類似于實(shí)施例23但用(2E)-5-叔丁氧羰基氨基-5-甲基己-2-酸代替3-叔丁氧羰基氨基甲基苯甲酸，可制備下述化合物(2E)-5-氨基-5-甲基-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(2-羥基乙氧基甲基)-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基己-2-烯酸酰胺類似于實(shí)施例23，但用甲基溴化鎂代替硼氫化鋰、用(2E)-5-叔丁氧羰基氨基-5-甲基己-2-酸代替3-叔丁氧羰基氨基甲基苯甲酸，可制備下述化合物(2E)-5-氨基-5-甲基-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(2-羥基-2-羥基丙氧基甲基)-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基己-2-烯酸權(quán)利要求1.通式I化合物或其藥用鹽，其中n為0或1；m為1或2；p為0、1或2；A為其中R1為氫或C1-6烷基，W為＝O或＝S；B為其中R2為氫或C1-6烷基，W′為＝O或＝S；D為其中R3、R4、R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫或可被鹵原子、氨基、羥基或芳基任意取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為1或2，U為-O-，-S-或共價(jià)鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨(dú)立地為0、1、2、3或4；q和s獨(dú)立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4；E為氫，其中L為氫、-OR9、-CONR9R10、任選由羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或者L為其中R9和R10獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或一起形成-(CH2)k-U′-(CH2)l-，其中k和l獨(dú)立地為1、2或3，且k+l為3、4、5或6，U′為-O-，-S-或共價(jià)鍵；X為-N(R11)-，-O-或-S-，V為-C(R12)＝或-N＝，Y為-C(R13)＝或-N＝，Z為-C(R14)＝或-N＝，R12、R13和R14獨(dú)立地為氫、-COOR15、-CONR16R17、-(CH2)vNR16R17、-(CH2)uOR15、鹵原子、羥基、C1-6烷基、苯基、噁唑-5-基、5-甲基-[1，2，4]2噁二唑-3-基，R11、R15、R16和R17獨(dú)立地為氫或任選由芳基取代的C1-6烷基，u和v獨(dú)立地為0或1、2、3、4、5或6；K為氫或其中R18、R19、R20和R21獨(dú)立地為氫、任選由鹵原子、氨基、C1-6烷基氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R18和R19，R18和R21，R19和R20或R20和R21任選形成-(CH2)k′-Z-(CH2)l′-，其中k′和l′獨(dú)立地為1、2或3，且k′+l′為3、4、5或6；Z為-O-、-S-或共價(jià)鍵；b為0或1；a和b獨(dú)立地為0、1、2、3或4；且a+b為1至4；Q為＞CR22-或＞N-，其中R22為氫或C1-6烷基，F(xiàn)為其中R23為氫或C1-6烷基，W為＝O或＝S；G為氫，任選由鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；J為任選由鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，該通式I化合物包括其任何光學(xué)異構(gòu)體，分離的、純的或部分純化的光學(xué)異構(gòu)體或其外消旋混合物。2.通式I化合物或其藥用鹽，其中n為0或1；m為1或2；p為0、1或2；A為其中R1為氫或C1-6烷基，W為＝O或＝S；條件是當(dāng)n為1且A為仲酰胺或叔酰胺或仲胺或叔胺時(shí)，B或F不是酰胺或胺；B為其中R2為氫或C1-6烷基，W′為＝O或＝S；D為其中R3、R4、R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫或可被鹵原子、氨基、羥基或芳基任意取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為1或2，U為-O-，-S-或共價(jià)鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨(dú)立地為0、1、2、3或4；q和s獨(dú)立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4；E為氫，其中L為氫、-OR9、-CONR9R10、任選由羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或者L為其中R9和R10獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或一起形成-(CH2)k-U′-(CH2)l-，其中k和l獨(dú)立地為1、2或3，且k+l為3、4、5或6，U為-O-，-S-或共價(jià)鍵；X為-N(R11)-，-O-或-S-，V為-C(R12)＝或-N＝，Y為-C(R13)＝或-N＝，Z為-C(R14)＝或-N＝，R12、R13和R14獨(dú)立地為氫、-COOR15、-CONR16R17、-(CH2)vNR16R17、-(CH2)uOR15、鹵原子、羥基、C1-6烷基、苯基、噁唑-5-基、5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，R11、R15、R16和R17獨(dú)立地為氫或任選由芳基取代的C1-6烷基，u和v獨(dú)立地為0或1、2、3、4、5或6；K為氫或其中R18、R19、R20和R21獨(dú)立地為氫、任選由鹵原子、氨基、C1-6烷基氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R18和R19，R18和R21，R19和R20或R20和R21任選形成-(CH2)k′-Z-(CH2)l′，其中k′和l′獨(dú)立地為1、2或3，且k′+l′為3、4、5或6；Z為-O-、-S-或共價(jià)鍵；b為0或1；a和b獨(dú)立地為0、1、2、3或4；且a+b為1至4；Q為＞CR22-或＞N-，其中R22為氫或C1-6烷基，F(xiàn)為其中R23為氫或C1-6烷基，W″為＝O或＝S；G為氫，任選由鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；J為任選由鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，該通式I化合物包括其任何光學(xué)異構(gòu)體，分離的、純的或部分純化的光學(xué)異構(gòu)體或其外消旋混合物。3.通式I的化合物或其藥用鹽，其中n為0或1；m為1或2；p為0、1或2；A為其中R1為氫或C1-6烷基，W為＝O或＝S；條件是當(dāng)A含有仲酰胺或叔酰胺或仲胺或叔胺時(shí)，B或F不含仲或叔酰胺或仲或叔胺；B為其中R2為氫或C1-6烷基，W′為＝O或＝S；D為其中R3、R4、R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫或可被鹵原子、氨基、羥基或芳基任意取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為1或2，U為-O-，-S-或共價(jià)鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨(dú)立地為0、1、2、3或4；q和s獨(dú)立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4；E為氫，其中L為氫、-OR9、-CONR9R10、任選由羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或者L為其中R9和R10獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或一起形成-(CH2)k-U′-(CH2)l-，其中k和l獨(dú)立地為1、2或3，且k+l為3、4、5或6，U為-O-，-S-或共價(jià)鍵；X為-N(R11)-，-O-或-S-，V為-C(R12)＝或-N＝，Y為-C(R13)＝或-N＝，Z為-C(R14)＝或-N＝，R12、R13和R14獨(dú)立地為氫、-COOR15、-CONR16R17、-(CH2)vNR16R17、-(CH2)uOR15、鹵原子、羥基、C1-6烷基、苯基、噁唑-5-基、5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，R11、R15、R16和R17獨(dú)立地為氫或任選由芳基取代的C1-6烷基，u和v獨(dú)立地為0或1、2、3、4、5或6；K為氫或其中R18、R19、R20和R21獨(dú)立地為氫、任選由鹵原子、氨基、C1-6烷基氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R18和R19，R18和R21，R19和R20或R20和R21任選形成-(CH2)k′-Z-(CH2)l′，其中k′和l′獨(dú)立地為1、2或3，且k′+l′為3、4、5或6；Z為-O-、-S-或共價(jià)鍵；b為0或1；a和b獨(dú)立地為0、1、2、3或4；且a+b為1至4；Q為＞CR22-或＞N-，其中R22為氫或C1-6烷基，F(xiàn)為其中R23為氫或C1-6烷基，W″為＝O或＝S；G為氫，任選由鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；J為任選由鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，該通式I化合物包括其任何光學(xué)異構(gòu)體，分離的、純的或部分純化的光學(xué)異構(gòu)體或其外消旋混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式I化合物，其中m和p獨(dú)立地為1或2；G為任選由鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；A、B、D、J、E、F和n如前述權(quán)利要求中所定義。5.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式I化合物，其中A為其中R1為氫或C1-6烷基，W為＝O或＝S；B、D、G、J、E、F、n、m和p如前述權(quán)利要求中所定義。6.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式I化合物，其中D為任選由鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨(dú)立地為0，1，2，3或4；q和s獨(dú)立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4；A、B、G、J、E、F、n、m和p如前述權(quán)利要求中所定義。7.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式I化合物，其中G和J獨(dú)立地為任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，A、B、D、E、F、n、m和p如前述權(quán)利要求中所定義。8.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式I化合物，其中D為其中R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫或任選被鹵原子、氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基，R5和R6、R6和R7、R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為1或2，U為-O-，-S-或共價(jià)鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-或任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨(dú)立地為0，1，2，3或4；q和s獨(dú)立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4；A、B、G、J、E、F、n、m和p如前述權(quán)利要求中所定義。9.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式I化合物，其中D為其中R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫或任選被鹵原子、氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基，R5和R6、R6和R7、R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為1或2，U為-O-，-S-或共價(jià)鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-或任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨(dú)立地為0，1，2，3或4；q為1；s為0或1；r+s+t為1、2、3或4；A、B、G、J、E、F、n、m和p如前述權(quán)利要求中所定義。10.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式I化合物，其中E為氫，其中L為氫、-OR9-CONR9R10、任選由羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，其中R9和R10獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或一起形成-(CH2)k-U′-(CH2)l-，其中k和l獨(dú)立地為1、2或3，且k+l為3、4、5或6，U′為-O-，-S-或共價(jià)鍵；X為-N(R11)-，-O-或-S-，V為-C(R12)＝或-N＝，Y為-C(R13)＝或-N＝，Z為-C(R14)＝或-N＝，R12、R13和R14獨(dú)立地為氫、-COOR15、-CONR16R17、-(CH2)vNR16R17、-(CH2)uOR15、鹵原子、羥基、C1-6烷基、苯基、噁唑-5-基、5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，R11、R15、R16和R17獨(dú)立地為氫或任選由芳基取代的C1-6烷基，u和v獨(dú)立地為0或1、2、3、4、5或6；K為其中R18、R19、R20和R21獨(dú)立地為氫、任選由鹵原子、氨基、C1-6烷基氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R18和R19，R18和R21，R19和R20或R20和R21任選形成-(CH2)k′-Z-(CH2)l′-，其中k′和l′獨(dú)立地為1、2或3，且k′+l′為3、4、5或6；Z為-O-、-S-或共價(jià)鍵；b為0或1；a和b獨(dú)立地為0、1、2、3或4；且a+b為1至4；A、B、D、G、J、F、n、m和p如前述權(quán)利要求所定義。11.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式I化合物，其中E為其中X為-N(R11)-，-O-或-S-，V為-C(R12)＝或-N＝，Y為-C(R13)＝或-N＝，Z為-C(R14)＝或-N＝，R12、R13和R14獨(dú)立地為氫、-COOR15、-CONR16R17、-(CH2)vNR16R17、-(CH2)uOR15、鹵原子、羥基、C1-6烷基、苯基、噁唑-5-基、5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，R11、R15、R16和R17獨(dú)立地為氫或任選由芳基取代的C1-6烷基，u和v獨(dú)立地為0或1、2、3、4、5或6；A、B、D、G、J、F、n、m和p如前述權(quán)利要求所定義。12.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式I化合物，其中E為其中X為-N(R11)-或-O-，V為-C(R12)＝或-N＝，Y為-N＝，Z為-C(R14)＝或-N＝，R12和R14獨(dú)立地為氫、-COOR15、-CONR16R17、-(CH2)vNR16R17、-(CH2)uOR15、鹵原子、羥基、C1-6烷基、苯基、噁唑-5-基、5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，R11、R15、R16和R17獨(dú)立地為氫或任選由芳基取代的C1-6烷基，u和v獨(dú)立地為0或1、2、3、4、5或6；A、B、D、G、J、F、n、m和p如前述權(quán)利要求中所定義。13.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式I化合物，其中E為其中X為-N(R11)-或-O-，V為-C(R12)＝，Y為-N＝，Z為-C(R14)＝或-N＝，R12和R14獨(dú)立地為氫、-COOR15、-CONR16R17、-(CH2)vNR16R17、-(CH2)uOR15、鹵原子、羥基、C1-6烷基、苯基、噁唑-5-基、5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，R11、R15、R16和R17獨(dú)立地為氫或任選由芳基取代的C1-6烷基，u和v獨(dú)立地為0或1、2、3、4、5或6；A、B、D、G、J、F、n、m和p如前述權(quán)利要求中所定義。14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的式I化合物，其選自(3R)哌啶-3-羧酸((1R，2E)-4-羥基甲基-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)酰胺，3-氨基甲基-N-((1R，2E)-4-羥基甲基-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)苯甲酰胺，哌啶-4-羧酸(1-{[1-(3-氨基甲?；?[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)酰胺，5-{(1R)-1-[(2R)-2-(哌啶-4-羰基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯，5-{1-[2-(3-氨基甲基苯甲?；?-3-(2-萘基)丙?；?N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯，5-{(1R)-1-[(2R)-2-(3-氨基甲基苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙?；被鵠-2-苯乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯，或其三氟乙酸鹽，哌啶-4-羧酸[(1R)-1-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基]酰胺，3-氨基甲基-N-[(1R)-1-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基]酰胺，4-氨基-4-甲基戊-2-烯酸[(1R)-1{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]酰胺，(3R)哌啶-3-羧酸[(1R)-1-((1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]酰胺，3-氨基甲基-N-((1R，2E，4S)-氨基甲酰基-5-(2-萘基)-1-(2-萘基)甲基戊-2-烯基)苯甲酰胺，哌啶-4-羧酸((1R，2E，4S)-氨基甲?；?5-(2-萘基)-1-(2-萘基)甲基戊-2-烯基)酰胺，N-((1R)-1-(((1R)-1-(((1S)-5-氨基-1-(二甲基氨基甲酰基)戊基氨基甲?；?-2-苯基乙氧基)甲基)-2-(2-萘基)乙基)-3-氨基甲基苯甲酰胺，N-((1R，4S)-4-(((1S)-5-氨基-1-(二甲基氨基甲?；?戊基)氨基甲?；?-1-((2-萘基)甲基)-2-氧代-5-苯基戊基)-3-氨基甲基苯甲酰胺，N-((1R，2R，4S)-4-(((1S)-5-氨基-1-(二甲基氨基甲酰基)戊基)氨基甲?；?-2-羥基-1-((2-萘基)甲基)-5-苯基戊基)-3-氨基甲基苯甲酰胺，哌啶-3-羧酸((1R，2R，4S)-4-(((1S)-5-氨基-1-(二甲基氨基甲?；?戊基)氨基甲酰基)-2-羥基-1-((2-萘基)甲基)-5-苯基戊基)酰胺，5-((1R)-1-(N-甲基-N-((2R)-3-(2-萘基)-2-(哌啶-4-基-羰基氨基)丙酰基)氨基)-2-(2-萘基)乙基))-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯，5-((1R)-1-(N-((2R)-2-(3-氨基甲基苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯，5-(1R)-1-(N-((2R)-2-(3-氨甲基苯甲?；被?-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基)-2-苯乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸{(1R)-1-[N-甲基-N-((1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)-乙基)氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基)酰胺，4-氨基-4-甲基戊-2-烯酸N-[(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)-乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)]-N-甲基酰胺，(2E)-4-氨基-4-甲基戊-2-烯酸N-[(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]酰胺，3-氨基甲基-N-((1R)-1-{N-((1R)-1-(((二甲氨基甲酰基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺，5-((1R)-1-(((2R)-2-(((2E)-4-氨基-4-甲基戊-2-烯?；?甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)甲基氨基)-2-苯基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸酰胺，哌啶-4-羧酸N-甲基-N-{1-(甲基-[1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲?；?-2-(2-萘基)-乙基)}酰胺，哌啶-4-羧酸N-{1-(N-[甲基-N-[1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基)]氨基甲?；?-2-(2-萘基)-乙基)}酰胺，5-{1-[N-2-(哌啶-4-羰基氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸(2-丙基)酯，5-{1-[N-2-(哌啶-4-羰基氨基)-3-(2-萘基)丙?；?-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸，三氟乙酸，哌啶-4-羧酸(1-{N-[1-(3-甲基氨基甲?；?[1，3，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基}酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸{1-[N-(1-(3-芐基氨基甲酰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基}酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-{(1R)-1-[N-((1R)-1-芐基-2，5-二羥基戊基)-N-甲基氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基}-N-甲基酰胺，3-氨基甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(2-羥基乙氧基甲基)-2-苯乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺，哌啶-4-羧酸((1R)，2E)-4-羥甲基-5-(2-萘基)-1-((2-萘基)甲基)戊-2-烯基)酰胺，哌啶-4-羧酸((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲?；?乙基)酰胺，哌啶-4-羧酸N-甲基-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲?；一被柞；?乙基)酰胺，哌啶-4-羧酸((1R)-1-((1R)-1-(4-氨基甲?；?5-苯基-1，3-噻唑-2-基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸{1-[N-(1-(3-甲基氨基甲?；?[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-2-(2-萘基)-乙基}酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸{1-[N-(1-3-二甲氨基甲酰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲?；鵠-2-(2-萘基)乙基}酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(2-羥基乙氧基甲基)-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基己-2-烯酸酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基甲基)-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基己-2-烯酸，或其藥用鹽，或所有可能的分離的、純的或部分純化的光學(xué)異構(gòu)體或其外消旋混合物。15.下式化合物或其藥用鹽其中D、G和J如權(quán)利要求1中所定義；式I化合物包括其分離的、純的或部分純化形式的任何光學(xué)異構(gòu)體或其外消旋混合物。16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中D為其中R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫或任選被鹵原子、氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為1或2，U為-O-，-S-或共價(jià)鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨(dú)立地為0、1、2、3或4；q和s獨(dú)立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4。17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的化合物，其中J為18.根據(jù)權(quán)利要求15、16或17的化合物，其中G為19.下式化合物或其藥用鹽，其中D、J、G、E、m和p如權(quán)利要求1中所定義；通式I化合物包括其分離的、純的或部分純化形式的任何光學(xué)異構(gòu)體或其外消旋混合物。20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中D為其中R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫或任選被鹵原子、氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為1或2，及U為-O-，-S-或共價(jià)鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨(dú)立地為0、1、2、3或4；q和s獨(dú)立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4。21.根據(jù)權(quán)利要求19或20的化合物，其中J為22.根據(jù)權(quán)利要求19，20或21的化合物，其中G為23.根據(jù)權(quán)利要求19，20，21或22的化合物，其中，E為氫其中L為氫、-OR9、-CONR9R10，任選被羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基其中R9和R10獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或一起形成-(CH2)k-U′-(CH2)l-，其中k和l獨(dú)立地為1，2或3，k+l為3，4，5或6，U′為-O-，-S-或共價(jià)鍵；X為-N(R11)-，-O-或-S-，V為-C(R12)＝或-N＝，Y為-C(R13)＝或-N＝，Z為-C(R14)＝或-N＝，R12、R13和R14獨(dú)立地為氫、-COOR15、-CONR16R17、-(CH2)vNR16R17、-(CH2)uOR15、鹵原子、羥基、C1-6烷基、苯基、噁唑-5-基、5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，R11、R15、R16和R17獨(dú)立地為氫或任選由芳基取代的C1-6烷基，u和v獨(dú)立地為0或1、2、3、4、5或6；K為其中R18、R19、R20和R21獨(dú)立地為氫、任選由鹵原子、氨基、C1-6烷基氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R18和R18，R18和R21，R19和R20或R20和R21任選形成-(CH2)k′-Z-(CH2)l′-，其中k′和l′獨(dú)立地為1、2或3，且k′+l′為3、4、5或6；Z為-O-、-S-或共價(jià)鍵；b為0或1；a和b獨(dú)立地為0、1、2、3或4；a+b為1至4；24.下式化合物或其藥用鹽其中D、J、G、E、m和p如權(quán)利要求1中所定義；通式I化合物包括其分離的、純的或部分純化形式的任何光學(xué)異構(gòu)體或其外消旋混合物。25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中D為其中R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫或任選被鹵原子、氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為1或2，及U為-O-，-S-或共價(jià)鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨(dú)立地為0、1、2、3或4；q和s獨(dú)立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4。26.根據(jù)權(quán)利要求24或25的化合物，其中J為27.根據(jù)權(quán)利要求24，25或26的化合物，其中G為28.根據(jù)權(quán)利要求24，25，26或27的化合物，其中，E為氫其中L為氫、-OR9、-CONR9R10，任選被羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基其中R9和R10獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或-起形成-(CH2)k-U′-(CH2)l-，其中k和l獨(dú)立地為1，2或3，k+l為3，4，5或6，U′為-O-，-S-或共價(jià)鍵；X為-N(R11)-，-O-或-S-，V為-C(R12)＝或-N＝，Y為-C(R13)＝或-N＝，Z為-C(R14)＝或-N＝，R12、R13和R14獨(dú)立地為氫、-COOR15、-CONR16R17、-(CH2)vNR16R17、-(CH2)uOR15、鹵原子、羥基、C1-6烷基、苯基、噁唑-5-基、5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，R11、R15、R16和R17獨(dú)立地為氫或任選由芳基取代的C1-6烷基，u和v獨(dú)立地為0或1、2、3、4、5或6；K為其中R18、R19、R20和R21獨(dú)立地為氫、任選由鹵原子、氨基、C1-6烷基氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R18和R19，R18和R21，R19和R20或R20和R21任選形成-(CH2)k′-Z-(CH2)l′-，其中k′和l′獨(dú)立地為1、2或3，k′+l′為3、4、5或6；Z為-O-、-S-或共價(jià)鍵；b為0或1；a和b獨(dú)立地為0、1、2、3或4；a+b為1至4；29.下式化合物或其藥用鹽，其中D、J、G、E、m和p如權(quán)利要求1中所定義；通式I化合物包括其分離的、純的、或部分純化形式的任何光學(xué)異構(gòu)體或其外消旋混合物。30.下式化合物或其藥用鹽，其中D、J、R1、G和R12如權(quán)利要求1中所定義；通式I化合物包括其分離的、純的或部分純化形式的任何光學(xué)異構(gòu)體或其外消旋混合物。31.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中D為其中R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫或任選被鹵原子、氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為1或2，及U為-O-，-S-或共價(jià)鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨(dú)立地為0、1、2、3或4；q和s獨(dú)立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4。32.根據(jù)權(quán)利要求30或31的化合物，其中J為33.根據(jù)權(quán)利要求30，31或32的化合物，其中G為34.下式化合物或其藥用鹽，其中D、J、R4、和m如權(quán)利要求1中所定義；通式I化合物包括其分離的、純的或部分純化形式的任何光學(xué)異構(gòu)體或其外消旋混合物。35.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中D為其中R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫或任選被鹵原子、氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為1或2，及U為-O-，-S-或共價(jià)鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨(dú)立地為0、1、2、3或4；q和s獨(dú)立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4。36.根據(jù)權(quán)利要求34或35的化合物，其中J為37.下式化合物或其藥用鹽，其中D、R2、J、R1、G、R9、R10和p如權(quán)利要求1中所定義；通式I化合物包括其分離的、純的或部分純化形式的任何光學(xué)異構(gòu)體或其外消旋混合物。38.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中D為其中R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫或任選被鹵原子、氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為1或2，及U為-O-，-S-或共價(jià)鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨(dú)立地為0、1、2、3或4；q和s獨(dú)立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4。39.根據(jù)權(quán)利要求37或38的化合物，其中J為40.根據(jù)權(quán)利要求37、38或39的化合物，其中G為41.下式化合物或其藥用鹽，其中D、R7、J、R1、G和p如權(quán)利要求1中所定義；通式I化合物包括其分離的、純的或部分純化形式的任何光學(xué)異構(gòu)體或其外消旋混合物。42.根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中D為其中R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫或任選被鹵原子、氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為1或2，及U為-O-，-S-或共價(jià)鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨(dú)立地為0、1、2、3或4；q和s獨(dú)立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4。43.根據(jù)權(quán)利要求41或42的化合物，其中J為44.根據(jù)權(quán)利要求41、42或43的化合物，其中G為45.下式化合物或其藥用鹽，其中D、R2、J、R1、G和p如權(quán)利要求1中所定義；通式I化合物包括其分離的、純的或部分純化形式的任何光學(xué)異構(gòu)體或其外消旋混合物。46.根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，其中D為其中R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫或任選被鹵原子、氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為1或2，及U為-O-，-S-或共價(jià)鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨(dú)立地為0、1、2、3或4；q和s獨(dú)立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4。47.根據(jù)權(quán)利要求45或46的化合物，其中J為48.根據(jù)權(quán)利要求45、46或47的化合物，其中G為氫49.下式化合物或其藥用鹽，其中D、R2、J、R1、G和p如權(quán)利要求1中所定義；通式I化合物包括其分離的、純的或部分純化形式的任何光學(xué)異構(gòu)體或其外消旋混合物。50.根據(jù)權(quán)利要求49的化合物，其中D為其中R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫或任選被鹵原子、氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為1或2，及U為-O-，-S-或共價(jià)鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨(dú)立地為0、1、2、3或4；q和s獨(dú)立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4。51.根據(jù)權(quán)利要求49或50的化合物，其中J為52.根據(jù)權(quán)利要求49、50或51的化合物，其中G為53.含有作為活性成分的權(quán)利要求1-52任一項(xiàng)的通式I化合物或其藥用鹽及藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。54.根據(jù)權(quán)利要求53的組合物，每劑量單位形式中含有約10-200mg通式I化合物或其藥用鹽。55.一種刺激腦垂體釋放生長激素的藥物組合物，該組合物包括作為活性成分的權(quán)利要求1-52中任一項(xiàng)的通式I化合物或其藥用鹽，和藥用載體或稀釋劑。56.一種刺激腦垂體釋放生長激素的方法，該方法包括給予有該需求的主體有效量的權(quán)利要求1-52任一項(xiàng)的通式I化合物或其藥用鹽。57.一種提高生長速度和程度、提高奶和毛產(chǎn)量或治療疾病的方法，該方法包括給予有該需求的主體有效量的權(quán)利要求1-52任一項(xiàng)的通式I化合物或其藥用鹽。58.根據(jù)權(quán)利要求56或57的方法，其中通式I化合物或其藥用鹽或其酯的有效量在約0.0001到約100mg/kg體重/天范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.001到約50mg/kg體重/天。59.權(quán)利要求1-52任一項(xiàng)的通式I化合物或其鹽在制備藥物中的用途。60.權(quán)利要求1-52中任一項(xiàng)的通式I化合物或其鹽在制備刺激腦垂體釋放生長激素的藥物中的用途。61.權(quán)利要求1-52中任一項(xiàng)的通式I化合物或其鹽在制備給予動(dòng)物以提高其生長速度和程度、提高其奶和毛產(chǎn)量或治療疾病的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明公開了通式(Ⅰ)的新的合成肽,其中A、B、D、E、F、G、J和m、n、p的定義見說明書。通式(Ⅰ)化合物能促進(jìn)人和動(dòng)物生長激素的釋放。還公開了含有通式(Ⅰ)化合物作為活性成分的促生長組合物,刺激生長激素釋放的方法以及式(Ⅰ)化合物的用途。文檔編號(hào)C07D277/20GK1176645SQ9619218公開日1998年3月18日申請日期1996年1月26日優(yōu)先權(quán)日1995年1月27日發(fā)明者J·勞,B·佩什克,T·K·漢森,N·L·約翰森,M·安克森申請人:諾沃挪第克公司