專利名稱：：治療強(qiáng)迫癥、睡眠呼吸暫停、性功能障礙、嘔吐和運(yùn)動癥的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及1-{4-〔4-芳基(或雜芳基)-1-哌嗪基〕丁基}-1H-吡咯衍生物以及其生理可接受鹽在制備用于治療強(qiáng)迫癥、睡眠呼吸暫停綜合癥、性功能障礙、嘔吐和運(yùn)動癥(maldestransports)的藥物中的用途。本發(fā)明所涉及的化合物已在歐洲專利EP-0,382,637和EP-0,497,659中被描述，在歐洲專利EP-0,502,786中描述了芳基(或雜芳基)-哌嗪基-丁基-吡咯衍生物的制備方法。在專利EP-0,382,637和EP-0,497,659中，我們已要求了這些化合物治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的用途。我們現(xiàn)發(fā)現(xiàn)芳基(或雜芳基)-哌嗪基-丁基-吡咯衍生物顯示抗強(qiáng)迫癥活性，防止睡眠呼吸暫停作用、促進(jìn)性行為的作用、和抗嘔吐抗惡心作用，它們從而可用于治療和預(yù)防強(qiáng)迫癥、睡眠呼吸暫停綜合癥性功能障礙和(尤其是)由細(xì)胞毒性治療和/或化療或運(yùn)動引起的惡心和嘔吐。這些化合物特別用于預(yù)防或治療人和動物的憂郁、強(qiáng)迫癥、睡眠呼吸暫停綜合癥、性功能障礙、嘔吐和運(yùn)動癥。本發(fā)明介紹的化合物相應(yīng)于通式I化合物和其藥用鹽其中Ar代表含氮或不含氮的芳香基團(tuán)，選自各種取代的芳基，各種取代的2-嘧啶，和3-(1，2-苯并異噻唑)，Z1代表氮原子或可用C-R1表示的取代或未取代的碳原子，Z2代表氮原子或可用C-R2表示的取代或未取代的碳原子，Z4代表氮原子或可用C-R4表示的取代或未取代的碳原子，R1、R2、R3和R4，可相同或不同、也可以構(gòu)成另一芳香或非芳香環(huán)的一部分，代表氫原子、鹵原子、低級烷基、硝基、羥基、烷氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基或取代芳基、磺酸基、磺酰氨基、氨基上有取代或無取代的氨基羰基、氨基或取代氨基。當(dāng)Ar代表各種取代的芳基時(shí)，優(yōu)選下式基團(tuán)其中R7、R8和R9相同或不同，代表氫、鹵原子、烷基、全鹵代烷基、羥基、烷氧基或氰基。本發(fā)明中的烷基應(yīng)理解為低級烷基，優(yōu)選直鏈或支鏈飽和或不飽和的C1-C6烷基，特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基和其各種異構(gòu)體。這一定義也適用于烷氧基中的烷基。本發(fā)明中的鹵原子優(yōu)選指氟、氯、溴或碘。本發(fā)明中的芳基特別指芳香基或雜芳基，特別是選自苯基、萘基、蒽基、菲基、吡啶基、嘧啶基等，優(yōu)選苯基，這些芳基可被特別是選自下組的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代或不取代鹵原子、低級烷基、硝基、羥基、烷氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基或取代芳基、磺酸基、磺酰氨基、氨基上有或沒有取代的氨基羰基、和氨基或取代氨基。氨基的取代基特別為烷基或芳基。藥用鹽應(yīng)理解為有機(jī)和無機(jī)酸的常規(guī)加成鹽，如鹽酸鹽、二鹽酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。下述實(shí)施例1-84中指出的化合物是按專利EO-0,382,637、EP-0,497,659和EP-0,502,786中描述的方法獲得的，它們的鑒定數(shù)據(jù)詳見表1。實(shí)施例1.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}吡咯2.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}咔唑3.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚4.2，3-二苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚5.4-氨基甲酰基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑6.4-羧基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑7.3-甲基-5-三氟甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑8.4，5-二苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑9.2，4，5-三苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑10.4，5-二苯基-2-甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑11.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑12.2-乙基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑13.2-苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑14.4-甲氧羰基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑15.4-苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑16.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-苯并咪唑17.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-3H-咪唑并[5，4-b]吡啶18.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶19.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-苯并三唑20.2-氯-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-苯并咪唑21.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-1，2，4-三唑22.2-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-2H-苯并三唑23.2-甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-苯并咪唑24.5，6-二甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-苯并咪唑25.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑26.3，5-二甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑27.3，5-二甲基-4-硝基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑28.4-甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑29.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑30.4-溴-3，5-二甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑31.4-硝基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑32.4-氯-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑二鹽酸鹽33.4-乙氧羰基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑34.3-甲基-5-苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑35.4-溴-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑36.4-氰基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑37.4-氟-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑38.4-氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑39.4-甲磺酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑40.4-苯甲酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑41.4-乙酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑42.4-(2-丁基)氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑43.3-氯-4-氟-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑44.4-(4-甲氧基苯基)-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑45.4-(4-氯苯基)-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑46.4-(1-吡咯基)-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑47.4-苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑48.3，5-二苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑49.4-苯磺酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑50.4-(4-甲基苯)磺酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑51.4-丁基磺酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑52.4-丙基磺酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑53.4-乙基磺酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑54.3，5-二甲基-4-(N，N-二甲基磺酰氨基)-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑55.4-N-甲基磺酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑56.4-磺酸基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑57.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1-咪唑58.2-甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑59.4，5-二氯-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑60.4-氯-1-{4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑61.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑62.4-氯-1-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑63.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑64.4-氯-1-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑65.1-{4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}吡咯66.1-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}吡咯67.1-{4-[4-(苯基)-1-哌嗪基]丁基}吡咯68.4-氯-1-{4-[4-(苯基)-1-哌嗪基]丁基}吡唑69.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑70.4-氯-1-{4-[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]丁基}吡唑71.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑72.4-氯-1-{4-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑73.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑74.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑75.4-氯-1-{4-[4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑76.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑77.4-氯-1-{4-[4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑78.4-氯-1-{4-[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑79.4-氯-1-{4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑80.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑81.1-{4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-1，2，4-三唑82.1-{4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-苯并咪唑83.4-溴-1-{4-[4-(5-溴嘧啶-2-基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑84.4-氯-1-{4-[4-(5-溴嘧啶-2-基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑表I</tables>表I(續(xù))表I(續(xù))</tables>表I(續(xù))</tables>表I(續(xù))表I(續(xù))</tables>表I(續(xù))表I(續(xù))<>表I(續(xù))表I(續(xù))</tables>表I(續(xù))實(shí)施例Z1Z2R3Z4m.p.IRcm-1NMRs溶劑t1H-NMR(100MHz)，δ，J＝Hz28NCHMeCHOil1590，1550，1500，1360，1260，980(膜)CDCl31.52(m，2H)；1.95(m，2H)；2.05(s，3H)；2.37(m，6H)；3.81(m，4H)；4.05(t，2H，J＝6，8)；6.41(t，1H，J＝4，7)；7.13(s，1H)；7.27(s，1H)；8.25(d，2H，J＝4，7)29NCH-CH＝CH-CH＝CH-C-oil2930，1590，1550，1500，1360，1310，1260，980(膜)CDCl31.51(m，2H)；1.98(m，2H)；2.36(m，6H)；3.77(m，4H)；4，39(t，2H，J＝6，9)；6.40(t，1H，J＝4，7)；7.0-7.7(m，4H)；7.95(s，1H)；8.25(d，2H，J＝4，7)30NCMeBrCMeoil2930，1590，1550，1500，1360，1310，1260，980(膜)CDCl31.55(m，2H)；1.81(m，2H)；2.18(s，3H)；2.20(s，3H)；2.38(m，4H)；3.80(m，4H)；3.99(t，2H，J＝6，9)；6.42(t，1H，J＝4，7)；8.25(d，2H，J＝4，7)</table></tables>表I(續(xù))</tables>表I(續(xù))</tables>表I(續(xù))</tables>表I(續(xù))表I(續(xù))表I(續(xù))表I(續(xù))表I(續(xù))<>表I(續(xù))</tables>表I(續(xù))</tables>表I(續(xù))</tables>表I(續(xù))實(shí)施例Z1Z2R3Z4R7R8R9m.p.IRcm-1NMR溶劑1H-NMR(100MHz)，δ，J＝Hz63CMeNClCClMeO-HH82-83℃2943，2820，1502，1405，1241，1030，746(KBr)DMSO-d61.43-1.60(a.c.4H)；2.33(s，3H)；2.40-2.50(a.c.6H)；2.95(m，4H)；3.76(s，3H)；3.93(t，J＝7，0Hz，2H)；6.89(m，4H)64NCHClCHHMeO-HOil2943，2820，1601，1578，1496，1451，1203，1171，970(膜)CDCl31.52(m，2H)；1.85(m，2H)；2.28-2.56(a.c.6H)；3.16(m，4H)；3.7(s，3H)；4.05(t，J＝7，0Hz，2H)；6.4(m，3H)；7.15(m，1H)；7.34(s，1H)；7.40(s，1H)65CHCHHCHHHMeO-oil2943，2815，1512，1455，1244，1037，823，724(膜)CDCl31.50-1.80(a.c.4H)；2.31-2.61(a.c.6H)；3.06(m，4H)；3.74(s，3H)；3.81(t，J＝7.0Hz，2H)；6.1(m，2H)；6.6(m，2H)；6.04(s，4H)</table></tables>表I(續(xù))</tables>表I(續(xù))</tables>表I(續(xù))</tables>表I(續(xù))<>表I(續(xù))</tables>表I(續(xù))表I(續(xù))表I(續(xù))下列實(shí)例證明本發(fā)明范圍內(nèi)幾個(gè)衍生物的特性。I.強(qiáng)迫癥因?yàn)閾?jù)信5-羥色胺(5-HT)與情感疾病的病理生理有關(guān)，故大量使用了藥理刺激模型來確定5-羥色胺在強(qiáng)迫癥中的體內(nèi)功能“動力學(xué)”。由于可能作為探測5-HT在數(shù)種情感疾病中中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能狀態(tài)的工具，5-HT前體(α-色氨酸和5-羥基色氨酸)、5-HT吸收抑制劑和/或釋放劑(DL-芬氟拉明)和直接作用于5-HT的激動劑(m-CPP、MK-212和丁螺環(huán)酮)引起了很大的關(guān)注，盡管對5-HT系統(tǒng)的總體特異性和對具體5-HT受體亞型的選擇性都仍有爭論(Murphy等臨床精神病雜志(J.Clin.Psychiatry)479-15，1986；Murphy等英國精神病學(xué)雜志(Br.K.Psychiatry)155(補(bǔ)8)15-24，1989；WandeKar，S.D.神經(jīng)科學(xué)生物行為學(xué)綜述(Neurosci，Biobehav.Rev)13237-246，1989)。另外，越來越清楚地看到，5-HT1A配體丁螺環(huán)酮、吉吡隆和伊沙匹隆是抗焦慮活性劑，可能具有抗強(qiáng)迫癥特性，盡管它們的作用機(jī)制不十分清楚(Lesch等生命科學(xué)(LifeSci.)461271-1277，1990)。在5-HT1A受體親合劑的抗焦慮作用的研究中，最有代表性的試驗(yàn)之一是測定小鼠在明/暗箱中逃避行為的試驗(yàn)，該箱有一個(gè)照得很亮的室和一個(gè)暗室(Costall等J.Pharmacol.Exp.Ther.262(1)90-98，1992)。將小鼠置于亮室中，小鼠變得厭惡亮室，從而激發(fā)一種焦慮狀態(tài)。這引起小鼠偏向暗室的逃避反應(yīng)，而這一點(diǎn)可與強(qiáng)迫行為相關(guān)聯(lián)。所得結(jié)果(見表)說明來蘇必通(Lesopitron)在所有試驗(yàn)劑量下延緩了小鼠向暗區(qū)運(yùn)動這一強(qiáng)迫行為的出現(xiàn)，因?yàn)闇魰r(shí)間明顯延長。</tables>II.睡眠呼吸暫停綜合癥睡眠呼吸暫停綜合癥包括一系列嚴(yán)重程度不同的疾病。睡眠呼吸暫停分類為阻塞型、中樞型或混合型，取決于在氣流停止期有還是沒有呼吸努力。阻塞型和混合型呼吸暫停最常見，顯示阻塞型睡眠呼吸暫停的綜合癥，在睡眠過程中可見上呼吸道周期性和偶發(fā)性的摺疊。完全摺疊時(shí)，嘴和鼻中沒有空氣循環(huán)，呼吸停止。通常結(jié)果是從睡眠中半醒過來并恢復(fù)正常呼吸。有時(shí)病人不記得這些呼吸暫停，但白天感到不明原因的疲倦和瞌睡。這種伴隨血氧過少和睡眠不佳的呼吸暫停，重復(fù)發(fā)生會對神經(jīng)和心臟造成嚴(yán)重后果。迄今為止，睡眠呼吸暫停綜合癥的藥物治療沒有取得什么成功。最近有少數(shù)出版物報(bào)道說5-HT1A激動劑丁螺環(huán)酮可能對睡眠呼吸暫停病有用(Mendelson等，臨床精神病藥理雜志(J.Clin，Psychopharmacol.)1991，11(1)71)。為了測定來蘇必通對呼吸和睡眠的作用和該藥劑在睡眠呼吸暫停綜合癥中的可能應(yīng)用，按照對丁螺環(huán)酮進(jìn)行的這方面工作(Mendelson等，美國呼吸疾病綜述(Am.Rev.Respir.Dis)14(6)1527-1530，1990)，研究了來蘇必通對大鼠呼吸的影響。所得結(jié)果證明，10和30mg/kg(i.v)劑量的來蘇必通致使麻醉大鼠的呼吸頻率以及肺通氣顯著提高。來蘇必通對烏拉坦麻醉大鼠的呼吸作用</tables>大鼠睡眠的腦電描記法研究說明，5mg/kg的來蘇必通顯著提高睡眠潛伏期而同時(shí)減短了總的睡眠時(shí)間，即延長了清醒時(shí)間。大鼠睡眠的腦電描記研究</tables></tables>綜合所得結(jié)果，可以證實(shí)來蘇必通是一種在睡眠過程中有持續(xù)作用的呼吸刺激劑，從而說明它可治療睡眠呼吸暫停綜合癥。III.性功能障礙性功能障礙的病因可以包括心理因素、人與人之間的原因和環(huán)境原因、體質(zhì)因素和藥物的副作用。鑒于性功能障礙可起因于從純心理原因到純體質(zhì)原因的廣泛因素，寄希望于單一治療方式對所有病例都有效是不現(xiàn)實(shí)的。在通常臨床實(shí)踐中，處理性功能障礙的方法是確定切實(shí)原因并在可能時(shí)進(jìn)行治療。確定男人和女人性功能障礙的切實(shí)原因有時(shí)是非常復(fù)雜的，甚至不能確切斷定。性功能障礙的心理藥理治療現(xiàn)在剛起步。治療性功能障礙的藥物應(yīng)用沒有取得什么成功，缺乏對該用途的被廣泛接受和承認(rèn)的療法就反映了這一點(diǎn)。因?yàn)?-OH-DPTA增加性交次數(shù)而降低了射精潛伏期，5-HT1A受體的活化似乎促進(jìn)雄性大鼠的性行為(Murphy等臨床精神病雜志479-15，1986；Murphy等英國精神病雜志155(補(bǔ)8)15-24，1989)。發(fā)現(xiàn)其他5-HT1A受體選擇性物質(zhì)如丁螺環(huán)酮、吉吡隆或伊沙匹隆也有相似作用。但不知5-HT1A激動劑對雄性和雌性大鼠性行為的作用是由這些物質(zhì)對5-HT1A自身受體的刺激(這降低了5-HT的合成并造成血清素功能降低)而引起，還是由突觸后受體的刺激所引合起的。為了證明來蘇必通改進(jìn)性功能障礙的能力，評價(jià)了它對雄性大鼠性行為的作用。采用了M.M.Foreman等描述的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.270(3)1270-1281(1994))。用來評價(jià)這種作用的主要指標(biāo)是EL(達(dá)到射精所需時(shí)間，或陰莖插入后的射精潛伏期)。</tables>*載體處理組的EL745±30秒用來蘇必通所得結(jié)果證明該產(chǎn)物能促進(jìn)大鼠的性行為。IV.嘔吐按照Costall等描述的方法(神經(jīng)藥理，1986，25，959-961)在雪貂中研究了本發(fā)明化合物對嘔吐的作用。將兩種性別的雪貂于21±1℃下單個(gè)關(guān)入籠中并正常飼養(yǎng)。然后經(jīng)皮下途徑給予實(shí)施例32的化合物或載體作為預(yù)處理，15分鐘后給予順鉑(通過一固定的頸靜脈插管，10mg/kg)，從嘔吐開始及此后240分鐘內(nèi)觀察這些動物。嘔吐以節(jié)律性腹部收縮為特征，或伴有固體或液體物排出(即嘔吐)，或不伴有固液物從口中通過(即惡心)。記錄了惡心或嘔吐的發(fā)作次數(shù)。實(shí)施例32的化合物能夠拮抗由順鉑誘發(fā)的嘔吐(圖1)。圖1實(shí)施例32的化合物能夠拮抗順鉑誘發(fā)的雪貂嘔吐。動物在靜脈接受順鉑(10mg/kg)后15分鐘，接受載體(V，n＝7)或各種劑量水平的實(shí)施例32化合物(0.05-0.5mg/kgs.c.，n＝4)。觀察動物240分鐘。與V相比具有顯著性差異，sP＜0.05(Mann-WhitheyU檢驗(yàn))。用于人體治療時(shí)，給藥劑量雖然要根據(jù)所要治療疾病的嚴(yán)重程度而變，一般在約5-100mg/天之間。本發(fā)明的衍生物例如將以片劑、膠囊形式或靜脈途徑給藥。以下列舉兩種具體的藥物形式。片劑配方實(shí)例實(shí)施例32的化合物20mg乳糖50mg微晶纖維素20mg聚乙烯吡咯烷酮5mg預(yù)凝膠化的淀粉3mg膠態(tài)二氧化硅1mg硬脂酸鎂1mg片重100mg膠囊配方實(shí)例實(shí)施例32的化合物20mg聚氧乙烯化甘油125mg正酸甘油酯5mg150mg賦形劑軟膠囊q.s.可注射安瓿配方實(shí)例實(shí)施例32的化合物4mg8mg氯化鈉15mg30mg注射用水c.s.p.2ml4ml考慮到式I化合物的有利藥理性質(zhì)，本發(fā)明包括這些化合物作為藥物的用途，含有它們的藥物組合物，和它們在制備用于治療強(qiáng)迫癥、睡眠呼吸暫停、性功能障礙、嘔吐和運(yùn)動癥的藥物中的用途，尤其是用于制備抗強(qiáng)迫癥藥物、防止睡眠呼吸暫停的藥物、改進(jìn)性行為的藥劑、鎮(zhèn)吐和抗惡心的藥物。權(quán)利要求1.通式1化合物和其藥用鹽在制備用于治療哺乳動物(包括人)強(qiáng)迫癥、睡眠呼吸暫停、性功能障礙、嘔吐和運(yùn)動癥的藥物中的用途2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于式I化合物選自下組1.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}吡咯2.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}咔唑3.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚4.2，3-二苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚5.4-氨基甲?；?1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑6.4-羧基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑7.3-甲基-5-三氟甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑8.4，5-二苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑9.2，4，5-三苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑10.4，5-二苯基-2-甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑11.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑12.2-乙基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑13.2-苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑14.4-甲氧羰基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑15.4-苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑16.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-苯并咪唑17.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-3H-咪唑并[5，4-b]吡啶18.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶19.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-苯并三唑20.2-氯-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-苯并咪唑21.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-1，2，4-三唑22.2-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-2H-苯并三唑23.2-甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-苯并咪唑24.5，6-二甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-苯并咪唑25.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑26.3，5-二甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑27.3，5-二甲基-4-硝基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑28.4-甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑29.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑30.4-溴-3，5-二甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑31.4-硝基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑32.4-氯-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑二鹽酸鹽33.4-乙氧羰基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑34.3-甲基-5-苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑35.4-溴-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑36.4-氰基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑37.4-氟-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑38.4-氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑39.4-甲磺酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑40.4-苯甲酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑41.4-乙酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑42.4-(2-丁基)氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑43.3-氯-4-氟-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑44.4-(4-甲氧基苯基)-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑45.4-(4-氯苯基)-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑46.4-(1-吡咯基)-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑47.4-苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑48.3，5-二苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑49.4-苯磺酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑50.4-(4-甲基苯)磺酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑51.4-丁基磺酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑52.4-丙基磺酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑53.4-乙基磺酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑54.3，5-二甲基-4-(N，N-二甲基磺酰氨基)-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑55.4-N-甲基磺酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑56.4-磺酸基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑57.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1-咪唑58.2-甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑59.4，5-二氯-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑60.4-氯-1-{4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑61.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑62.4-氯-1-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑63.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑64.4-氯-1-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑65.1-{4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}吡咯66.1-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}吡咯67.1-{4-[4-(苯基)-1-哌嗪基]丁基}吡咯68.4-氯-1-{4-[4-(苯基)-1-哌嗪基]丁基}吡唑69.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑70.4-氯-1-{4-[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]丁基}吡唑71.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑72.4-氯-1-{4-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑73.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑74.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑75.4-氯-1-{4-[4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑76.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑77.4-氯-1-{4-[4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑78.4-氯-1-{4-[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑79.4-氯-1-{4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑80.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑81.1-{4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-1，2，4-三唑82.1-{4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-苯并咪唑83.4-溴-1-{4-[4-(5-溴嘧啶-2-基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑84.4-氯-1-{4-[4-(5-溴嘧啶-2-基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑3.4-氯-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-丁基}-1H-吡唑二鹽酸鹽在制備用于治療哺乳動物(包括人)強(qiáng)迫癥、睡眠呼吸暫停、性功能障礙、嘔吐和運(yùn)動癥的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及1－{4－[4－芳基(或雜芳基)－1－哌嗪基]丁基}－1H－吡咯以其生理可接受鹽在制備用于治療強(qiáng)迫癥、睡眠呼吸暫停、性功能障礙、嘔吐和運(yùn)動癥的藥物中的用途。文檔編號C07D207/325GK1177297SQ96192286公開日1998年3月25日申請日期1996年12月11日優(yōu)先權(quán)日1995年12月12日發(fā)明者J·福里國拉－肯斯塔薩申請人:埃斯蒂文博士實(shí)驗(yàn)室股份有限公司