專利名稱：棒酸的萃取方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及液-液萃取方法；特別是，本發(fā)明涉及使溶解溶質(zhì)的第一液相與也是該溶質(zhì)溶劑卻與第一液相不溶混的第二液相接觸，從而將溶質(zhì)萃取入第二液相的方法。
在某些已知萃取方法中，在有機(jī)溶劑的稀溶液中的有機(jī)溶質(zhì)與水介質(zhì)接觸，以將該溶質(zhì)萃取入水介質(zhì)，并從而形成在水介質(zhì)中的相對(duì)濃的水溶液。該步驟稱作“反萃取”。在某些情況下，在有機(jī)溶劑的溶液中時(shí)，將溶質(zhì)化學(xué)處理以提高該溶質(zhì)在水介質(zhì)中的溶解度，例如，在有機(jī)溶劑中時(shí)形成鹽，以提高該溶質(zhì)作為鹽的水溶性溶解度。
在某些方法中，水介質(zhì)是在循環(huán)回路中的，其中，水介質(zhì)流與溶解在有機(jī)溶劑中的溶質(zhì)的流接觸，從而從該溶劑中萃取大比例的溶質(zhì)，和接著含有萃取的溶質(zhì)的該水介質(zhì)循環(huán)并接觸新進(jìn)入的溶于有機(jī)溶劑的溶質(zhì)。
在這種循環(huán)方法的形式之一中，允許水介質(zhì)循環(huán)數(shù)次直至在水介質(zhì)中溶質(zhì)的濃度提高至最佳。在某些情況下，當(dāng)水介質(zhì)在這種循環(huán)回路中時(shí)，有機(jī)溶劑本身也在循環(huán)回路中，例如由于來自溶質(zhì)的水源(例如化學(xué)反應(yīng)或發(fā)酵的產(chǎn)物)的初始萃取物進(jìn)入該溶質(zhì)的有機(jī)溶劑中，使有機(jī)溶劑相進(jìn)一步吸收溶質(zhì)而使?jié)舛茸兊酶摺?br> 與這種萃取方法(特別是當(dāng)水介質(zhì)是在循環(huán)回路中的時(shí)候)相關(guān)的常見的問題是，如果在有機(jī)溶劑中的溶質(zhì)與水介質(zhì)之間僅能達(dá)到有限的接觸程度，就需要在混合區(qū)的水介質(zhì)與最初有機(jī)溶劑的體積比相當(dāng)大；這可導(dǎo)致相當(dāng)笨重的設(shè)備。
此外，某些溶質(zhì)在水介質(zhì)和通用有機(jī)溶劑中(特別是當(dāng)它們含水時(shí))相對(duì)不穩(wěn)定，并且如果在有機(jī)溶劑和水介質(zhì)中的溶液僅能達(dá)到有限的混合程度，特別是如果水介質(zhì)在回路中循環(huán)多次，溶質(zhì)在水介質(zhì)和溶劑中保留的時(shí)間延長而導(dǎo)致對(duì)溶質(zhì)的損害；這對(duì)于藥用化合物十分重要，該類化合物在溶液中對(duì)水解等常常敏感；而棒酸正是這種化合物。
棒酸(Z)-(2R，5R)-3-(2-羥基亞乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸通常以其鹽的形式，尤其是以棒酸鉀存在，為一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其用作工業(yè)藥物制劑的一種成分。棒酸在商業(yè)上通過培養(yǎng)微生物帶棒鏈霉菌(Streptomycesclavaligeras)而制得，例如在GB 1508977中所述。
從培養(yǎng)基中可以各種途徑直接萃取棒酸或其鹽，但是，通常在這類萃取步驟開始之前，通過例如過濾或離心等方法首先從培養(yǎng)基中除去了帶棒鏈霉菌細(xì)胞。也可適用于整個(gè)肉湯萃取。
從澄清培養(yǎng)基中可以各種方法萃取棒酸或其鹽。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，從被調(diào)至酸性pH值的冷澄清培養(yǎng)基中溶劑萃取，和在中性pH值利用棒酸的陰離子性質(zhì)例如采用陰離子交換樹脂的方法，是特別有用的。再一個(gè)有用的方法是形成棒酸的酯，純化該酯后由此再生出酸或其鹽。
得到棒酸或其鹽的萃取方法在概念上可分為初始分離方法和其后的進(jìn)一步純化方法。
合適的初始分離方法包括游離棒酸的溶劑萃取。在溶劑萃取方法中，將棒酸從可以是整個(gè)肉湯調(diào)至酸性pH值的冷的澄清培養(yǎng)基中萃取入有機(jī)溶劑。
在游離棒酸溶劑萃取方法之一中，冷凍該澄清培養(yǎng)基并在與大量和水不溶混的有機(jī)溶劑混合時(shí)，通過加入酸將其pH值降至pH1至2的區(qū)域內(nèi)。用于降低pH的合適的酸包括鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或類似無機(jī)酸。合適的有機(jī)溶劑包括正丁醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和甲基·異丁基酮和其它類似溶劑。甲基·異丁基酮是用于酸化培養(yǎng)基濾液萃取的特別合適的溶劑。相分離后，發(fā)現(xiàn)棒酸在有機(jī)相的溶液中。
通過利用溶解度在水中比在有機(jī)溶劑中大的，例如棒酸的堿金屬或堿土金屬鹽，將棒酸從有機(jī)相反萃取入新的水相。于是，在保持pH近似中性，例如pH7時(shí)，從有機(jī)溶劑中將棒酸萃取入堿金屬或堿土金屬的堿，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀緩中液或碳酸鈣的水溶液或懸浮液或水中。相分離后，可將該水萃取液減壓濃縮。也可用冷凍干燥以得到棒酸的鹽的固態(tài)粗產(chǎn)物。在-20℃作為干燥固體保存時(shí)，該固態(tài)產(chǎn)物是穩(wěn)定的。類似方法的敘述見GB 1563103。該方法的改進(jìn)可通過已知的途徑，例如將附加的純化步驟應(yīng)用于有機(jī)溶劑相以從不純的棒酸中除去高分子量的雜質(zhì)。
棒酸的進(jìn)一步純化方法是例如EP 0026044中所述，其中使不純的棒酸在有機(jī)溶劑中的溶液與叔丁胺接觸而形成棒酸的叔丁胺鹽，接著分離，于是從在有機(jī)溶劑中剩下的雜質(zhì)中分離出棒酸，然后，將該鹽轉(zhuǎn)化回棒酸或棒酸衍生物例如堿金屬鹽或酯。其它已知的棒酸純化方法涉及使用其它有機(jī)胺，例如二乙胺、三(低級(jí)烷基)胺、二甲基苯胺和N，N′-二異丙基乙二胺，以與棒酸形成其鹽和/或其它衍生物。這些純化方法的固有缺陷是它們?cè)谧罱K產(chǎn)物中引入微量的胺或剩下殘留的微量的棒酸與胺的鹽。
由于棒酸對(duì)水特別敏感，所以當(dāng)制備棒酸時(shí)，這種反萃取方法存在問題。在慣用的反萃取方法中，當(dāng)在通常所用的相對(duì)溫和的混合和分離條件下發(fā)生棒酸的溶液濃縮時(shí)，棒酸可保持與水接觸長時(shí)間，典型地是一小時(shí)左右或多于一小時(shí)，并可導(dǎo)致徹底的水解降解。
本發(fā)明人意想不到地發(fā)現(xiàn)的新方式使用的已知類型設(shè)備，提供了特別適于這類萃取方法的改進(jìn)的混合條件。
因此，本發(fā)明提供了水萃取方法，該方法中在混合區(qū)含有水溶性有機(jī)溶質(zhì)為β-內(nèi)酰胺抗生素，例如青霉素或先鋒霉素或作為游離酸或不穩(wěn)定衍生物或其鹽的形式的棒酸的、基本上與水不溶混的有機(jī)溶劑的物流迅速與水介質(zhì)物流接觸，以便在第一混合區(qū)中大比例的溶質(zhì)從有機(jī)溶劑中進(jìn)入水介質(zhì)，然后，在分離步驟中物理分離有機(jī)溶劑和水相；其條件是如果該溶質(zhì)是在混合區(qū)就地形成的棒酸的胺鹽，那么所說胺鹽是通過棒酸或其不穩(wěn)定衍生物與胺反應(yīng)形成的。
本發(fā)明的優(yōu)選形式是，提供了從完全或部分與水不溶混的有機(jī)溶劑的溶液或懸浮液中分離有機(jī)溶質(zhì)，該有機(jī)溶質(zhì)是游離酸，其鹽，特別是與胺的鹽，或其它其水溶性衍生物形式的棒酸的方法，其中所說的溶液或懸浮液在高湍流和/或剪切應(yīng)力的混合區(qū)與水介質(zhì)接觸，于是形成了以游離酸、其鹽或其它水溶性衍生物形式存在的棒酸在水相中的溶液；然后，在分離步驟中，物理分離有機(jī)溶劑和水相，跟著在進(jìn)一步處理步驟中，從水溶液中分離出棒酸、其鹽或其水溶性衍生物。
有機(jī)溶劑應(yīng)基本上與水相不溶混，例如脂族酮，如甲基·異丁基酮。就棒酸、其鹽和衍生物而言，合適的有機(jī)溶劑包括如上所述的那些，例如正丁醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和通式R1COR2所表示的酮，其中R1和R2獨(dú)自為C1-10烷基，特別是甲基·異丁基酮。該溶液或懸浮液可含有雜質(zhì)，如高分子量雜質(zhì)，例如當(dāng)溶液是通過如上所述的初級(jí)分離方法得到的，但是優(yōu)選經(jīng)過初始純化方法以至少除去某些雜質(zhì)。合適的初始純化方法包括過濾和用活性碳處理。該溶液還可含有少量溶解的或懸浮的水，但是優(yōu)選如果該溶液是從初級(jí)分離步驟得到的，則可經(jīng)過脫水方法處理，例如離心以除去懸浮的水滴。
溶質(zhì)的鹽可是金屬離子例如鈉或鉀或有機(jī)堿例如胺的鹽。當(dāng)有機(jī)溶質(zhì)是棒酸時(shí)，優(yōu)選棒酸為它與胺的鹽的形式。通常當(dāng)鹽存在于有機(jī)溶劑相中時(shí)，由于鹽通常不溶于有機(jī)溶劑，所以它將是以懸浮液的形式存在的。這種懸浮液可含有固體鹽顆?；螓}在水中的溶液的小滴乳狀液，如果有機(jī)溶劑本身因帶有溶解或懸浮的水而是濕的時(shí)可形成這種乳狀液。
以棒酸含量表達(dá)的合適的棒酸、其鹽或其衍生物的溶液或懸浮液的溶液濃度，是約500至20,000μg/ml(0.0025M至0.1M)，例如約1,000至5,000μg/ml(即0.005M至0.025M)，典型地是約3,000±1,000μg/ml(即0.015M±0.005M)。本發(fā)明方法適于較高的棒酸的溶液含量，例如與發(fā)酵培養(yǎng)產(chǎn)量的改進(jìn)一致。
適于本發(fā)明方法的合適的棒酸的鹽，包括棒酸與胺例如與叔丁胺的鹽，該胺公開于WO 93/25557和EP 0562583A，上述文獻(xiàn)引入本文以作參考。
通常合適的胺是通式R-NH2表示的共價(jià)化合物，其中R是氫(即氨)或有機(jī)基；這類胺尤其包括苯乙胺、叔戊基胺、叔辛基胺、1-羥基-2-甲基-2-丙胺、環(huán)戊基胺、環(huán)庚基胺、1-金剛烷胺、N-乙基哌啶、N，N＇-二異丙基乙二胺和N，N-二甲基環(huán)己胺。
其它的這類胺的實(shí)例包括C1-C10正、異和叔烷基胺、二環(huán)己胺、金剛烷胺、N，N-二乙基環(huán)己胺、N-異丙基環(huán)己胺、N-甲基環(huán)己胺、環(huán)丙胺、環(huán)丁胺、降冰片胺、脫氫樅胺、1-羥基-2-甲基-2-丙胺、三正丙胺、三正辛胺、三正丁胺、二甲胺、異丙胺、二正己胺、二正丁胺、二乙胺、2-氨基乙醇、N，N-二乙基乙醇胺、N，N-二甲基乙醇胺、乙醇胺、正丁胺、正己胺、正十八烷胺、N-乙基乙醇胺、1-羥基乙胺、二乙醇胺、N，N-二甲基乙醇胺、N-乙基二乙醇胺、1，6-二氨基己烷、三乙醇胺、二異丁胺、二異丙胺、2-甲氧基乙胺、羥胺、氨、甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺、正戊胺、正己胺、正庚胺、正辛胺、正壬胺、正癸胺、正十一烷胺、正十二烷胺、正丙-2-基胺、正丁-2-基胺、正戊-2-基胺、正己-2-基胺、正庚-2-基胺、正辛-2-基胺、正壬-2-基胺、正癸-2-基胺、正十一烷-2-基胺、正十二烷-2-基胺、正己-3-基胺、正庚-3-基胺、正辛-3-基胺、正壬-3-基胺、正癸-3-基胺、正十一烷-3-基胺、正十二烷-3-基胺、正辛-4-基胺、正壬-4-基胺、正癸-4-基胺、正十一烷-4-基胺、正十二烷-4-基胺、正壬-5-基胺、正十一烷-5-基胺、正十二烷-5-基胺、和正十八烷胺、1-苯乙基胺、對(duì)甲苯胺、對(duì)氨基苯甲酸、對(duì)溴苯胺、4-氨基苯酸乙酯(即苯坐卡因)、芐胺、二苯胺、對(duì)甲氨基苯磺酰胺、間硝基苯胺、N，N′-二芐基乙二胺(即benzathine)、二苯基甲胺、4-甲基芐胺、4-苯基丁胺、N-乙基哌啶、2，6-二甲基哌啶、2-甲基-N-羥丙基哌啶(即cyclo-methycane)、4-甲基哌嗪、1-甲基-4-苯基哌嗪、N-乙基嗎啡酚胺、六亞甲基亞胺、吡啶、2-丙基吡啶、3-氯-2-氨基吡啶、嗎啡酚胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、吡咯烷酮、奎寧環(huán)、黃嘌呤醇(xanthinol)、N，N-二乙基乙二胺、N，N′-二異丙基乙二胺、三亞乙基四胺、精氨酸、鳥氨酸、組氨酸、賴氨酸、芐基甘氨酸、3-氨基-3-甲基丁酸、L-賴氨酸乙酯、L-組氨酸甲酯、N-芐酯基-L-賴氨酸甲酯、L-苯基丙氨酸甲酯、甘氨酰甘氨酸乙酯、對(duì)羥基苯基甘氨酸乙酯、對(duì)羥基苯基甘氨酸乙酯、甘氨酸乙酯、L-酪氨酸乙酯、α-氨基苯乙酸對(duì)甲氧基芐酯、α-氨基苯乙酸正丁酯、精氨酸甲酯、芐基甘氨酸、芐基苯基甘氨酸、1-硝基芐基苯基甘氨酸、正丁基苯基甘氨酸、對(duì)甲氧芐基苯基甘氨酸、乙基苯基甘氨酸、對(duì)硝基芐基對(duì)羥基苯基甘氨酸、對(duì)硝基芐基絲氨酸、正丁基絲氨酸、甲基精氨酸、谷氨酸二甲酯、酪氨酸對(duì)硝基芐酯、甘氨酸對(duì)硝基芐酯、甘氨酸芐酯、α-氨基-對(duì)羥基苯基乙酸對(duì)硝基芐酯、α-氨基苯基乙酸對(duì)硝基芐酯、α-氨基-對(duì)羥基苯基乙酸乙酯、L-酪氨酸乙酯。
就棒酸而言，某些這種與胺形成的鹽與某些有機(jī)溶劑形成溶劑化物，和/或水合物，且其中的鹽以這種溶劑化物和水合物形式存在的方法也包括在本發(fā)明內(nèi)。
水介質(zhì)可例如是水，或如下進(jìn)一步論述的，在本發(fā)明的兩步或多步驟方法中，可以是溶質(zhì)的稀溶液。
本方法的工作條件，例如反應(yīng)劑的濃度、所用溶液的相對(duì)比例、流速、接觸時(shí)間等的選擇，要致使盡可能在短時(shí)間內(nèi)從有機(jī)溶劑的溶液中，將棒酸、其鹽或其衍生物萃取入水相，和致使棒酸、其鹽或其衍生物在水相中形成濃溶液。
含有溶質(zhì)的有機(jī)溶劑和水介質(zhì)各自的物流的接觸，是通過例如在混合設(shè)備的混合室中，使有機(jī)溶劑相和水介質(zhì)相的分離流動(dòng)的物流匯合而進(jìn)行的，而該混合室含有接觸區(qū)。
在混合區(qū)需要盡可能在成分間，即有機(jī)溶劑相和水介質(zhì)相達(dá)到快速和有效的接觸。這就需要在混合區(qū)中，任何作為分離相存在的水介質(zhì)相是以與有機(jī)相具有高表面接觸面積的形式存在，和例如水相可為分散的乳液相，即將其打碎成例如小滴的形式以產(chǎn)生在兩相間的高接觸表面積。
成分間有效接觸可通過使用已知的混合設(shè)備來相應(yīng)達(dá)到，這些混合設(shè)備在將液體引入混合設(shè)備來混合的混合區(qū)提供了高度的流體湍流和剪切應(yīng)力，并能夠?qū)⒎蛛x水或水相打碎成小滴。這種混合器在本領(lǐng)域是已知的，合適的混合設(shè)備的選擇對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言也是顯而易見的。
合適的混合設(shè)備包括已知的管線內(nèi)混合器，例如在引起成分流動(dòng)期間，在管道內(nèi)設(shè)置一個(gè)或多個(gè)湍流產(chǎn)生元件的類型。另一合適的混合器類型是均化器，例如其中在壓力迫使下使兩種液相通過偏壓閥的類型。合適的混合設(shè)備還可包括借助于渦輪、螺旋槳等耐受高湍流和/或剪切應(yīng)力的腔體。
此外的優(yōu)選的混合器類型是其中使流體經(jīng)過強(qiáng)旋轉(zhuǎn)渦流的室，例如該類型的渦流室一般性公開于EP 0153843A(UK原子能管理局(UKAtomic Energy Authority)，該文獻(xiàn)內(nèi)容引入本文以供參考)，該渦流室包括大體上圓形截面部分，例如一般是圓筒形(或該室可以是大體上球形、扁球形、橢圓形、圓錐形、卵形的等)和至少一個(gè)切向入口和軸向出口。在這種混合器中，通過一個(gè)或多個(gè)切向入口將成分進(jìn)料并經(jīng)歷旋轉(zhuǎn)渦流導(dǎo)致徹底混合。如果成分在進(jìn)入渦流室之前已處于混合狀態(tài)，則可通過單個(gè)切向入口進(jìn)料，或可分別通過分離的切向入口進(jìn)料，而在渦流室中混合。渦流室的內(nèi)壁可是平滑的，或可在內(nèi)部設(shè)計(jì)擋板或?qū)Я餮b置以引導(dǎo)流體流動(dòng)或促進(jìn)混合渦流的形成或湍流。有機(jī)溶劑相和水介質(zhì)相可分別分離地通過分離的各自的切向入口進(jìn)料，或可一起通過單個(gè)的入口進(jìn)料。
上述混合步驟導(dǎo)致分散在有機(jī)溶劑體相中的含有水相微滴，例如含有棒酸、其鹽或其衍生物的水溶液的乳狀液的形成。接著，在分離步驟中物理分離水相和有機(jī)相。分離的進(jìn)行是使用已知設(shè)備，特別是離心分離器。合適的離心分離器類型是盤式離心機(jī)。這種盤式離心機(jī)通常由其中是中央盤式部件(stack)的通常是圓形的內(nèi)部，和在盤式部件與室壁之間的空隙空間組成。如上所述，著眼于在本發(fā)明方法中所用有機(jī)相對(duì)水相的高比率，需要該空隙空間要相對(duì)小。這類離心機(jī)的結(jié)構(gòu)和操作是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
該乳狀液可從混合設(shè)備直接進(jìn)料至分離設(shè)備，優(yōu)選短期的轉(zhuǎn)移時(shí)間以盡可能減小溶質(zhì)在水介質(zhì)中的水解降解。
或者，使用在EP 153843A中所述的混合器類型，該混合器含有如上所述的渦旋室和混合分離段，該分離段含有形成出口延伸部的柱和在其或接近其遠(yuǎn)離渦流室的末端處有彼此隔開的開孔，借此不同密度的流體經(jīng)過一個(gè)或多個(gè)入口引入到室中，渦流通過該室并從室中延著柱渦流通過從而導(dǎo)致該流體的離心分離，分離的流體經(jīng)過彼此隔開的開孔，從柱中排出。
使用如上所述成分和混合和分離設(shè)備，將成分加入混合設(shè)備，和在混合設(shè)備中形成的有機(jī)和水相乳狀液加入分離設(shè)備，水相作為已分離相從分離設(shè)備中排出。加入混合設(shè)備的各成分的相對(duì)比率隨各種條件主要是有機(jī)溶劑相中所用溶質(zhì)和溶劑的濃度而改變。在這些比率的測定中，如上所提到優(yōu)選監(jiān)測溶質(zhì)濃度例如棒酸、其鹽如胺鹽或其衍生物在從分離設(shè)備排出的水相中的濃度，并通過實(shí)驗(yàn)依照測定值而調(diào)節(jié)水相進(jìn)料量以達(dá)到并保持在所需的濃度。例如，在混合區(qū)中，水介質(zhì)∶有機(jī)溶劑相的體積比例如可為1∶50，如1∶100，合適的范圍是1∶100-200。
在混合條件下，在混合區(qū)水溶性溶質(zhì)從有機(jī)溶劑相的轉(zhuǎn)移可相當(dāng)快速和有效地發(fā)生。這有助于顯著地減少溶質(zhì)殘留于水介質(zhì)的時(shí)間并可因此減輕溶質(zhì)水解的程度。
在混合/接觸區(qū)的高湍流和/或剪切應(yīng)力的條件，能使本發(fā)明方法極快進(jìn)行，以致于所需要的水相所需與有機(jī)相接觸的時(shí)間和隨后溶質(zhì)留在水溶液中所需的時(shí)間十分短?？偟挠袡C(jī)相與水相接觸的時(shí)間可小于一小時(shí)，優(yōu)選有機(jī)相和水相接觸基本少于這個(gè)時(shí)間，以15分鐘或少于15分鐘為合適，更優(yōu)選10分鐘或少于10分鐘，最優(yōu)選5分鐘或少于5分鐘，理想上以盡可能少的時(shí)間以達(dá)到溶質(zhì)從有機(jī)相進(jìn)入水相的轉(zhuǎn)移的合適程度。本方法各成分在混合區(qū)接觸和在分離段的時(shí)間適宜為0.5至3分鐘，例如有機(jī)相在接觸區(qū)的停留時(shí)間為0.5至2.0分鐘，例如1分鐘±15秒，和在分離段的停留時(shí)間適宜為1.5至3.0分鐘，例如2分鐘±15秒。就棒酸和其衍生物或鹽而言，這么短的停留時(shí)間可十分有益于減輕棒酸的降解程度。
本方法中各成分在混合區(qū)和分離段的時(shí)間取決于方法的規(guī)模，但是，一般性的原理和在本公開文本中制定的具體方法詳情，可指導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員制定適于工業(yè)化規(guī)模用途的方法。
在本發(fā)明方法的過程中，發(fā)生溶質(zhì)例如棒酸、其鹽或其衍生物從有機(jī)溶劑相至水相的轉(zhuǎn)移。優(yōu)選該轉(zhuǎn)移盡可能快地發(fā)生。在本方法中有機(jī)相與水相在混合時(shí)接觸和分離段的時(shí)間期間內(nèi)，適宜多于75％，優(yōu)選多于80％，例如90％或多于90％的溶質(zhì)從有機(jī)相中轉(zhuǎn)移。該比例溶質(zhì)例如棒酸鹽離子進(jìn)入水相的萃取是本方法的可測量的特性，并可用作控制參數(shù)以控制例如各成分的進(jìn)料量。
本方法分離步驟的出料是溶質(zhì)的濃水溶液，例如棒酸鹽，如與所述胺的棒酸胺鹽，該溶液可還含有溶解的有機(jī)溶劑和其它雜質(zhì)等，以及含有在溶液中剩余棒酸的分離的有機(jī)溶劑相的出料。這種溶質(zhì)在有機(jī)溶劑中貧化的溶液，可在本發(fā)明的二段或多段的方法中，第二次和后續(xù)任選次數(shù)地經(jīng)過如上所述本發(fā)明方法的混合和分離段，以萃取更多比例的溶質(zhì)。以此途徑可適宜萃取在有機(jī)溶劑的溶液中總的原始溶質(zhì)的90％或90％以上進(jìn)入水相，例如93％或93％以上，典型為96-98％。溶質(zhì)的這種總的比例的萃取，是水相的又一可測量的性質(zhì)，并可如上所述用作控制參數(shù)。
上述的成分可分別分離地引入混合區(qū)，或可在混合區(qū)上游預(yù)混合或摻合后一起引入接觸區(qū)。
在本方法的形式之一中，在有機(jī)溶劑中就地形成溶質(zhì)，是通過在有機(jī)溶劑中含有原始的溶質(zhì)前體，并在有機(jī)溶劑中用成鹽化合物來處理它。例如當(dāng)是β-內(nèi)酰胺抗生素時(shí)，它的前體是抗生素的游離酸，并通過將成鹽化合物，例如堿金屬烷氧化物或有機(jī)堿，適宜為有機(jī)胺與該前體在溶劑中混合可這樣形成其鹽。當(dāng)是棒酸時(shí)，它的前體是游離酸并可通過將成鹽化合物例如堿金屬烷氧化物，或優(yōu)選的如上所述的胺與該前體在溶劑中混合而形成其鹽。這種前體例如游離酸的溶液，可以是始于含棒酸的水介質(zhì)的溶劑萃取的產(chǎn)物，正如在初始萃取方法中如上所述所得到的。這種前體例如游離酸的溶液可以是十分稀的，含有以重量計(jì)1％或低于1％，例如以重量計(jì)0.1-0.5％的游離酸；鹽于是在溶劑中形成，既可作為該鹽在溶劑中的溶液，或更通常，當(dāng)該鹽基本上不溶于溶劑時(shí)，作為鹽的顆粒以多相懸浮液或濃的水溶液在溶劑中的小滴乳狀液。
如果以這種途徑形成鹽，那么成鹽化合物與在有機(jī)溶劑中的溶液的混合，是通過將成鹽化合物與有機(jī)溶劑相和水介質(zhì)一起引入(第一)混合區(qū)，或在與水介質(zhì)一起引入混合區(qū)前先將成鹽化合物與有機(jī)溶劑相預(yù)混合來進(jìn)行的。
成鹽化合物與有機(jī)溶劑相的預(yù)混合是通過將成鹽化合物例如胺引入有機(jī)溶劑相物流，或通過將成鹽化合物和有機(jī)溶劑相一起引入第二混合區(qū)即預(yù)混合區(qū)來完成的。正如第一混合區(qū)需要混合發(fā)生得快一樣，因此，第二混合區(qū)是第二個(gè)混合設(shè)備的混合室，例如上述的混合設(shè)備的類型之一，如管線中混合器或渦流室。然后，將如上所述通過成鹽化合物與有機(jī)溶劑混合形成的混合物引入第一混合區(qū)。通常成鹽化合物例如上述的胺溶于有機(jī)溶劑。
如果以這種途徑形成鹽，對(duì)與有機(jī)溶劑相混合的成鹽化合物數(shù)量的控制，是通過例如監(jiān)測由第一混合區(qū)產(chǎn)生的混合物的pH值，并且使所加入成鹽化合物的量與這種測量相關(guān)聯(lián)，例如確保所有游離酸被中和或由堿性表明使用了過量的成鹽化合物例如胺。
在第一混合區(qū)，水介質(zhì)與有機(jī)溶劑相的體積比例如為1∶50至1∶200，適宜1∶100至200。在第一混合區(qū)的混合條件下，從有機(jī)溶劑相的水溶性溶質(zhì)的轉(zhuǎn)移，可相當(dāng)快速而有效地發(fā)生；這有助于顯著減少溶質(zhì)留在水介質(zhì)中的時(shí)間，并可因此減輕溶質(zhì)水解的程度。
離開第一混合區(qū)后，通常基于它們的不溶混性和/或密度上的不同，水介質(zhì)相與有機(jī)溶劑相在分離步驟中如上所述分離，適宜通過機(jī)械分離來完成分離，例如通過在分離槽中靜置直至兩液相分離發(fā)生。優(yōu)選的機(jī)械分離是通過使用例如上述的離心分離器的離心或如上所述例如通過將水介質(zhì)相和有機(jī)溶劑相的混合物流引入含有渦流段和分離器段的流體接觸器中來更快速地進(jìn)行，例如在EP 0153843A中所述。
從有機(jī)溶劑相分離的水介質(zhì)相含有高濃度的溶解的溶質(zhì)，例如是在有機(jī)溶劑中原始存在的溶劑化物或溶劑化物前體的25至250倍。該溶質(zhì)在水介質(zhì)相的濃度可便利地通過密度或通過其它常規(guī)手段來測量。此外，溶質(zhì)在水介質(zhì)中的濃度可通過在第一混合區(qū)水介質(zhì)與有機(jī)溶劑相的體積比來測定，和通過監(jiān)測分離的水介質(zhì)相的密度來控制該體積比。該分離的水介質(zhì)相可經(jīng)過如下所述的進(jìn)一步處理等。
部分在第一分離段從有機(jī)溶劑分離的水介質(zhì)相可加入到進(jìn)入第一混合區(qū)的水介質(zhì)流中，以制得本身也是稀的溶質(zhì)水溶液的水介質(zhì)。通過在第一混合區(qū)用稀的溶質(zhì)水溶液作水介質(zhì)，和通過控制溶質(zhì)在該稀水溶液中的濃度，例如根據(jù)繼而分離到第一混合區(qū)的水介質(zhì)的濃度的波動(dòng)，可得到對(duì)在有機(jī)溶質(zhì)中的溶質(zhì)或溶質(zhì)前體濃度的波動(dòng)的某些補(bǔ)償。
在上述水萃取方法中，在第一混合區(qū)大量的在有機(jī)溶劑相的溶質(zhì)進(jìn)入水介質(zhì)相，例如約80％或更多。但是，在分離的有機(jī)溶劑相中還含有大量殘余量的溶質(zhì)，由于有機(jī)溶劑相的量十分巨大，即使殘余溶質(zhì)的濃度僅有以重量計(jì)0.05％左右，也是很可觀。隨之需要將有機(jī)溶劑相經(jīng)過第二分離段。
因此，在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，分離出的含有殘余溶質(zhì)的有機(jī)溶劑，在第三混合區(qū)快速與另外的水介質(zhì)接觸，以使更多比例的溶質(zhì)進(jìn)入水介質(zhì)，然后繼而分離有機(jī)溶劑相和水介質(zhì)。水介質(zhì)可同上為水或溶質(zhì)烯的水溶液。
在該優(yōu)選的實(shí)施方式中，也需要在第三混合區(qū)中快速發(fā)生混合，該混合區(qū)可為第三混合設(shè)備的混合室，該設(shè)備是如上所述的類型之一的混合設(shè)備，例如管道內(nèi)混合器或渦流室。需要混合更多量的成鹽化合物，如前所述，該化合物可與有機(jī)溶劑相和水介質(zhì)一起引入，或如上所述與有機(jī)溶劑預(yù)混合。不論是否引入更多量的成鹽化合物，所引入的量可如上所述測定，并通過測量分離的水介質(zhì)相的pH值來控制。
離開第三混合區(qū)后從有機(jī)溶劑相分離水介質(zhì)相是通過如上所述的機(jī)械分離。
在該第二分離段，優(yōu)選在分離的水介質(zhì)相中的溶質(zhì)濃度為圍繞著與在上述第一分離段得到的水介質(zhì)同樣的濃度。該分離的水介質(zhì)相的濃度，如上所述，通過例如密度來監(jiān)測，并且該監(jiān)測可如上所述用以控制引入該第三混合區(qū)的水介質(zhì)量。
由于已經(jīng)在第一混合區(qū)經(jīng)過水萃取方法，進(jìn)入第三混合區(qū)的溶質(zhì)在有機(jī)溶劑相的濃度要比進(jìn)入第一混合區(qū)時(shí)的稀得多，為在第三混合區(qū)達(dá)到高的水介質(zhì)濃度，需要較高的水介質(zhì)與有機(jī)溶劑相的體積比例如為1∶≥250，如1∶≥750，適宜在1∶≥500左右。在第一和第三混合區(qū)中水介質(zhì)∶有機(jī)溶劑相的體積比與分別引入第一和第三混合區(qū)的在有機(jī)溶劑相中的各自的溶質(zhì)濃度近似成比例。
來自第三混合區(qū)之后的分離段的分離的水介質(zhì)相可與來自第一混合區(qū)后的分離段的相似濃度的水介質(zhì)相匯合。
或者，優(yōu)選在第三混合區(qū)之后的分離段中溶質(zhì)在分離的水介質(zhì)相中的濃度為較低濃度，例如5％左右或更低，這樣形成作為稀的溶質(zhì)的水溶液的水介質(zhì)，并循環(huán)以至少形成部分的與有機(jī)溶劑相一起引入第一混合區(qū)的那種水介質(zhì)。溶劑化物在第三混合區(qū)之后的分離的水介質(zhì)中的濃度，如上所述通過例如密度來監(jiān)測，并且該監(jiān)測用以控制在第三混合區(qū)中水介質(zhì)與有機(jī)溶劑相的體積比。如果來自分離段的水介質(zhì)循環(huán)回來進(jìn)入第一混合區(qū)作為稀的溶質(zhì)水溶液或其一部分，則水介質(zhì)與有機(jī)溶劑相的體積比在第三混合區(qū)適宜與在第一混合區(qū)的一樣。
第三混合區(qū)之后分離的有機(jī)溶劑，和大量溶蝕的溶質(zhì)可被循環(huán)，以萃取來自溶質(zhì)或其前體的水源的溶質(zhì)或其前體的新鮮進(jìn)料。典型的這種源是在其中形成藥用化合物的化學(xué)反應(yīng)或發(fā)酵的產(chǎn)物。作為準(zhǔn)備物，水相源可經(jīng)過一步或多步基本常規(guī)純化步驟，例如過濾、澄清、絮凝等和/或物理化學(xué)處理，例如pH或溫度調(diào)節(jié)。藥用化合物在有機(jī)溶劑中的溶液也要經(jīng)過進(jìn)一步純化和/或物理化學(xué)處理，例如，如上所述在引入第一混合區(qū)之前的上述鹽的形成。
在接觸新鮮源之前，但是在第三混合區(qū)之后，有機(jī)溶劑可經(jīng)過任選的處理，例如基本常規(guī)的純化或進(jìn)一步物理化學(xué)處理。例如，如果溶質(zhì)在第一個(gè)溶劑中時(shí)在循環(huán)前已經(jīng)過化學(xué)處理，例如與成鹽化合物混合，這就需要在與新鮮源接觸之前，用進(jìn)一步的化學(xué)處理以中和較早處理的作用，例如通過樹脂床以萃取雜質(zhì)。
以這種循環(huán)的有機(jī)溶劑從水相源中萃取新鮮溶質(zhì)或其前體，是通過在混合條件下使溶劑與源接觸來完成的。例如，使有機(jī)溶劑和源物流在第四混合區(qū)接觸，從而將源中溶質(zhì)或其前體的部分，理想地是絕大部分，萃取進(jìn)入有機(jī)溶劑，繼而分離有機(jī)溶劑和水源相。在該第四混合區(qū)，同樣又需要快速發(fā)生混合，且該混合室是如上所述的類型之一的第四個(gè)混合設(shè)備的混合室，例如管路內(nèi)混合器或渦流室。繼而有機(jī)溶劑與水源相的分離可如上所述根據(jù)第一混合區(qū)和隨后的分離。
不管有機(jī)溶劑是否以上述途徑循環(huán)，在將含有溶質(zhì)或溶質(zhì)前體的有機(jī)溶劑引入第一混合區(qū)之前，都要應(yīng)用基本的常規(guī)純化步驟，例如脫水、過濾、純化以除去雜質(zhì)等。
分離后對(duì)水介質(zhì)的后續(xù)處理完全是本領(lǐng)域所公知的并可包括純化步驟例如用活性炭、過濾等。
例如，如果在本發(fā)明的方法中，有機(jī)溶劑中棒酸的萃取是以其胺鹽的形式，或就地在水溶液中轉(zhuǎn)化為胺鹽，這種胺鹽可繼而轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽或酯，例如棒酸鉀。在這種轉(zhuǎn)化中，棒酸胺鹽的重結(jié)晶或通過作為溶劑化物，例如丙酮溶劑化物的沉淀的結(jié)晶有益于進(jìn)一步降低雜質(zhì)含量。這種重結(jié)晶以常規(guī)的方式完成，例如用大體積的溶劑化的溶劑例如丙酮處理在水溶液中的該鹽，可選擇性地?cái)嚢韬?或冷卻以得到結(jié)晶產(chǎn)物。
棒酸與胺(II)的鹽選擇地以其溶劑化物的形式轉(zhuǎn)化為棒酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，當(dāng)是游離酸或鹽時(shí)可通過例如離子取代，或通過酯化完成。
離子取代是使用離子交換樹脂完成的，例如通過使鹽的溶液經(jīng)過鈉、鉀或鈣形式的陽離子交換樹脂床；合適的陽離子交換樹脂包括Amberlite IR 120和相當(dāng)?shù)臉渲?br> 或者，離子取代可通過使質(zhì)子化的氨陽離子與鹽-前體化合物反應(yīng)來完成，該化合物是堿，例如藥學(xué)上可接受的堿或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物，或有機(jī)羧酸與藥學(xué)上可接受的陽離子，例如堿或堿土金屬的鹽，例如式(IV)鏈烷酸的鹽R10-CO2H (IV)其中R10是烷基，含有例如從1至20個(gè)碳原子，優(yōu)選從1至8個(gè)碳原子。合適的鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、丙酸鹽或乙基己酸鹽，優(yōu)選2-乙基己酸鉀和2-乙基己酸鈉，典型地是，棒酸與胺在溶液中的鹽與堿金屬與酸(IV)的鹽在合適的溶劑的溶液或懸浮液中反應(yīng)，該溶劑可例如有機(jī)溶劑、水或水與有機(jī)溶劑例如異丙醇的混合物。適宜將棒酸與胺的鹽溶液與鹽-前體化合物(IV)溶液混合，并使藥學(xué)上可接受的鹽結(jié)晶。該反應(yīng)適宜在低于室溫的溫度下進(jìn)行，例如0或15℃，例如0至10℃，適宜為0至0.5℃。
合適的酯化方法包括a)棒酸與胺(II)的鹽與式Q-R11化合物反應(yīng)，其中Q是易置換的基團(tuán)和R11是有機(jī)基團(tuán)；b)棒酸與胺(II)的鹽與醇或硫醇在縮合促進(jìn)劑例如碳化二亞胺存在下反應(yīng)；和c)棒酸與胺(II)的鹽與重氮化合物反應(yīng)。
上述方法延伸涉及的方面中，棒酸與胺(II)的鹽首先轉(zhuǎn)化為棒酸或其另外的鹽并繼而轉(zhuǎn)化為所需的酯。酯化方法進(jìn)一步的詳情公開于GB1508977和1508979。使用本發(fā)明方法能夠比實(shí)施GB 1508977和1543563的方法更容易以純的形式得到棒酸的鹽和酯。
在本發(fā)明的其它方面，提供了以下設(shè)備在將作為游離酸、不穩(wěn)定衍生物或鹽的形式的棒酸，從有機(jī)溶劑相萃取入水介質(zhì)相的方法中，作為有機(jī)相與水相混合的混合區(qū)的用途管道內(nèi)混合器、均化器、借助于渦輪、螺旋槳等耐受高湍流和/或剪切應(yīng)力的腔體，或一般性公開于EP0153843A(UK原子能管理局(UK Atomic Energy Authority)，該文獻(xiàn)引入本文以供參考)的那種類型的渦流室，該渦流室包括大體上圓形部分的室，例如通常為圓筒形或該室大體上為球形、扁球形、橢圓形、圓錐形、卵形等，并具有至少一個(gè)切向入口和軸向出口；其條件是如果該溶質(zhì)是在混合區(qū)就地形成的胺鹽，那么所說的胺鹽是通過棒酸或其不穩(wěn)定衍生物與胺反應(yīng)形成的。
現(xiàn)在將參考附圖通過實(shí)施例描述本發(fā)明

圖1表示本發(fā)明方法的總的示意圖。圖2表示本發(fā)明方法所用的渦流室。
參考圖1，用示意圖表示本發(fā)明所用水萃取方法。溶質(zhì)前體在與水不相溶混的有機(jī)溶劑中的溶液物流，例如0.25％重量的藥用化合物，例如以棒酸為例的酸，沿著管路在(1)引入該物流通過入口(2)進(jìn)入第一混合室(3)。管路(4)中水的物流通過入口(5)也進(jìn)入第一混合室(3)，在室(3)中的水與溶劑的體積比在1∶100左右。
成鹽化合物，例如胺如以叔丁胺為例的叔胺，或一種或多種如上所述的其它胺，通過如下所述的可替換的三個(gè)通路(6A)、(6B)或(6C)之一也進(jìn)入該體系，并與溶質(zhì)前體形成水溶性鹽溶劑化物。在混合室(3)的混合條件下，該鹽溶劑化物被萃取入水相而形成水溶液。
有機(jī)溶劑與水溶液的混合流通過混合室(3)的出口(7)排出；在pH計(jì)(8)測量該混合物，且從該計(jì)(8)的讀數(shù)通過例如胺進(jìn)料閥和計(jì)(未表示出)的電子控制(9)來用作測定通過(6A)、(6B)或(6C)進(jìn)入體系的胺的量的控制參數(shù)，以致于當(dāng)水相過度堿性時(shí)，就減少胺的進(jìn)料量，且反之亦然。
胺進(jìn)料所通過的三個(gè)可替換的通路如下所述通過(6A)可使胺簡單地通過控制閥等(未表示出)進(jìn)料入管路(1)；通過(6B)胺由第一混合室(3)的入口(10)進(jìn)入；通過(6C)管路(1)和胺流由入口(12)(13)進(jìn)入第二混合室(11)從而在第二混合室(11)中發(fā)生混合，且在被引入第一混合室(3)之前從第二混合室(11)的出口(14)得到混合物。
從第一混合室(3)的出口(7)排出的水溶液和有機(jī)溶劑的混合流進(jìn)入分離器(15)，該分離器是除了具有小的空隙空間以外的常規(guī)結(jié)構(gòu)和操作的離心機(jī)并分離水溶液和有機(jī)溶劑相。從分離器(15)的出口(16)得到水溶液，并使用密度測量儀器測量其密度。密度的測量在沿著管路(4)的水進(jìn)料的電子控制(18)中用作參數(shù)，以調(diào)節(jié)該物流保持水溶液含有所需溶質(zhì)濃度。
對(duì)來自分離器(15)的水溶液物流(19)進(jìn)行如本領(lǐng)域中慣用的進(jìn)一步處理，例如結(jié)晶、沉淀或溶質(zhì)的進(jìn)一步化學(xué)處理。將附加放出的水溶液(20)引入在管路(4)的水物流中，以便通過稀的水溶液從有機(jī)溶劑中萃取溶質(zhì)。以這種方式放入管路(4)的水溶液的量，也可根據(jù)從(16)的出料的密度來控制(21)。
盡管來自分離器(15)的有機(jī)溶劑相物流(22)在溶質(zhì)上是貧化的，但是殘留溶質(zhì)的量致使值得用水介質(zhì)去進(jìn)行第二次萃取以萃取第二批溶質(zhì)。因此，將有機(jī)溶劑相與水流(4A)一起引入第三混合室(3A)，混合的出料物流以與上述相似的方式經(jīng)過第二次混合和分離的循環(huán)，相應(yīng)部分具有相應(yīng)的功能并被相應(yīng)地編號(hào)。
在混合和分離的第二次循環(huán)中，各個(gè)方面均不同于第一次循環(huán)。成鹽化合物例如胺的加入是任選的，如果量足夠可從第一次循環(huán)中保留下來以與所有溶質(zhì)前體合并。引入第三混合室(3A)的水或溶質(zhì)的稀水溶液物流被調(diào)節(jié)以提供兩種可供選擇的出料溶液(19A)。它被調(diào)節(jié)以使得與出料(19)具有相似濃度的溶質(zhì)的溶液，并與出料(19)混合。在第一種可供選擇的方案中，在第三混合室(3A)中水相比有機(jī)溶劑相的體積比大大低于在第一混合室(3)的該值，典型地為1∶500左右。它還可被調(diào)節(jié)制得稀的溶質(zhì)水溶液，例如以5％重量左右，該溶液通過(23)返回進(jìn)入第一混合室(3)的進(jìn)料管路(4)。在第二個(gè)可選擇的方案中，需要在第三混合室(3A)中的水相∶有機(jī)溶劑相的體積比大致與在第一混合室(3)中的值一樣。
來自分離器(15A)的出料的有機(jī)溶劑流(22A)可被再循環(huán)和純化(未示出)，并用于從同樣的水相源(未示出)萃取更多量的溶質(zhì)或溶質(zhì)前體。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解在如圖所示的方法流程中，還有本領(lǐng)域中標(biāo)準(zhǔn)的各種表(或計(jì))、控制系統(tǒng)、閥、泵、緩沖罐、監(jiān)測器、控制系統(tǒng)等以使本系統(tǒng)以最佳效率操作；為簡化起見它們?cè)趫D中未示出。
混合室(3)、(3A)、(11)、(11A)是通常已知類型的基本常規(guī)混合設(shè)備的混合室，例如管線內(nèi)混合器。或者，這些混合室是具有一個(gè)或多個(gè)切向入口和軸向出口的在圖2中一般性地說明的那種類型的渦流室。
參考圖2，在局部剖視側(cè)視圖2A和在通過圖2A的平面A-A的截面圖2B中，表示出總體輪廓為(21)，并由大體上圓筒狀室(22)組成，分別具有第一和第二切向入口(23)(24)和單個(gè)軸向出口(25)的渦流室。操作中，第一和第二液體(未示出)分別通過第一和第二切向入口(23)、(24)沿箭頭所示方向快速引入，并在該第一和第二液體混合的室(22)中形成渦流。第一和第二液體的已混合物流通過軸向出口(25)離開該室。混合室(3)、(3A)、(11)和(11A)可為這種渦流室。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解該示意圖1是簡化圖，它已略去了在化學(xué)工程領(lǐng)域常規(guī)的閥、泵、緩沖罐、輸送管線等具體細(xì)節(jié)。圖1所說明的沿著管線的操作系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，是在本領(lǐng)域化學(xué)工程技術(shù)人員的正常能力能夠理解的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種水萃取方法，其中在第一混合區(qū)，使含有水溶性有機(jī)溶質(zhì)的基本上與水不溶混的有機(jī)溶劑物流與水介質(zhì)物流快速接觸，其中的溶質(zhì)是β-內(nèi)酰胺抗生素，例如青霉素或先鋒霉素，或作為游離酸或其不穩(wěn)定衍生物或其鹽形式的棒酸，致使大比例溶質(zhì)在第一混合區(qū)中從有機(jī)溶劑進(jìn)入到水介質(zhì)中，然后，在分離步驟中，物理分離有機(jī)溶劑與水相；其條件是如果該溶質(zhì)是在第一混合區(qū)就地形成的棒酸的胺鹽，那么所說的胺鹽是通過棒酸或其不穩(wěn)定衍生物與胺反應(yīng)形成的。
2.按照權(quán)利要求1的方法，用于從完全或部分與水不溶混的有機(jī)溶劑溶液或懸浮液中分離有機(jī)溶質(zhì)，該溶質(zhì)是游離酸，其鹽，特別是與胺的鹽或其它的水溶性衍生物形式的棒酸，在該方法中，將所說溶液或懸浮液在具有高湍流和/或剪切應(yīng)力的混合區(qū)中與水介質(zhì)接觸，致使形成所說的游離酸、其鹽或其它水溶性衍生物形式的棒酸在水相中的溶液，然后，在分離步驟中，物理分離有機(jī)溶劑與水相；接著在進(jìn)一步處理步驟中，從水溶液中分離出棒酸的鹽或其水溶性衍生物。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于有機(jī)溶劑是脂族酮。
4.按照權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于溶質(zhì)是它與金屬離子或有機(jī)堿的鹽的形式。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其特征在于有機(jī)溶質(zhì)是與胺的鹽的形式的棒酸。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其特征在于胺選自叔丁胺、氨、苯乙胺、叔戊胺、叔辛胺、1-羥基-2-甲基-2-丙胺、環(huán)戊胺、環(huán)庚胺、1-金剛烷胺、N-乙基哌啶、N′，N′-二異丙基乙二胺和N，N-二甲基環(huán)己胺。
7.按照權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于混合區(qū)含有混合設(shè)備，該設(shè)備在將液體引入混合設(shè)備來混合的混合區(qū)提供高度的流體湍流和剪切應(yīng)力，并能夠?qū)⒎蛛x水或水相打碎成小滴。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其特征在于混合設(shè)備選自在引起各成分流動(dòng)期間在管道內(nèi)設(shè)置一個(gè)或多個(gè)湍流產(chǎn)生元件的管線內(nèi)混合器，在壓力迫使下，使兩種液相通過偏壓閥的均化器，以借助于渦輪、螺旋槳等耐受高湍流和/或剪切應(yīng)力的腔體。
9.按照權(quán)利要求7的方法，其特征在于混合器是含有大體上圓形部分和有至少一個(gè)切向入口和軸向出口的渦流室。
10.按照權(quán)利要求7、8或9的方法，其特征在于然后在分離步驟中，使用離心分離器物理分離水和溶劑相。
11.按照權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于混合區(qū)水介質(zhì)與有機(jī)溶劑相的體積比為1∶200至1∶50。
12.按照權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于有機(jī)相和水相接觸的總的時(shí)間少于1小時(shí)。
13.按照權(quán)利要求12的方法，其特征在于有機(jī)相和水相接觸15分鐘或少于15分鐘。
14.按照權(quán)利要求12或13的方法，其特征在于有機(jī)相和水相在接觸區(qū)和分離段接觸0.5至3分鐘。
15.按照權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于在溶液中含有剩余棒酸的來自本方法的分離步驟的有機(jī)溶劑相出料，在兩段或多段的方法中經(jīng)過第二次和任選后續(xù)次數(shù)的混合和分離步驟，以萃取更大比例的溶質(zhì)。
16.按照權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于通過在有機(jī)溶劑中存在原始的溶質(zhì)前體，并在有機(jī)溶劑中用成鹽化合物來處理它，而在有機(jī)溶劑中就地形成溶質(zhì)。
17.按照權(quán)利要求16的方法，其特征在于其中的溶質(zhì)前體是棒酸，成鹽化合物是胺。
18.按照權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于部分在分離段從有機(jī)溶劑分離出的水介質(zhì)相被加進(jìn)混合區(qū)的水介質(zhì)流中，以制得本身是稀的溶質(zhì)水溶液的水介質(zhì)。
19.按照權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于其中分離出的有機(jī)溶劑相經(jīng)過第二分離段的處理。
20.按照權(quán)利要求19的方法，其特征在于分離出的含有剩余溶質(zhì)的有機(jī)溶劑，在另外的混合區(qū)與另外的水介質(zhì)快速接觸，使另一部分溶質(zhì)進(jìn)入水介質(zhì)，然后分離有機(jī)溶劑相和水介質(zhì)相。
21.按照權(quán)利要求20的方法，其特征在于所說的另外的混合區(qū)中，所用水介質(zhì)與有機(jī)溶劑相的體積比為1∶≥250。
22.按照權(quán)利要求19的方法，其特征在于來自另外的混合區(qū)后的另外分離段的分離出的水介質(zhì)相，與來自第一混合區(qū)后的分離段的相似濃度的水介質(zhì)相匯合。
23.按照權(quán)利要求19的方法，其特征在于在另外混合區(qū)后的分離段中，優(yōu)選溶質(zhì)在分離出的水介質(zhì)相中的濃度為低濃度，以形成作為溶質(zhì)的稀水溶液的水介質(zhì)，并循環(huán)以形成至少部分與有機(jī)溶劑相一起進(jìn)入第一混合區(qū)的水介質(zhì)。
24.按照權(quán)利要求19的方法，其特征在于使在另外的混合區(qū)之后分離出的有機(jī)溶劑循環(huán)，以萃取來自溶質(zhì)或前體的水源的溶質(zhì)或其前體的新鮮進(jìn)料。
25.按照權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于棒酸在有機(jī)溶劑中以其胺鹽的形式被萃取或在水溶液中就地轉(zhuǎn)化為胺鹽，該胺鹽繼而被轉(zhuǎn)化為藥用鹽。
26.按照權(quán)利要求25的方法，其特征在于其中的棒酸的藥用鹽是棒酸鉀。
27.管線內(nèi)混合器、均化器，借助于渦輪、螺旋槳等耐受高湍流和/或剪切應(yīng)力的腔體或含有大體上圓形部分的室和有至少一個(gè)切向入口和軸向出口的渦流室，在將棒酸以其游離酸、不穩(wěn)定衍生物或鹽的形式從有機(jī)溶劑相萃取入水介質(zhì)相的方法中，作為有機(jī)相與水相混合的混合區(qū)的用途；其條件是如果該溶質(zhì)是在混合區(qū)就地形成的胺鹽，那么所說的胺鹽是通過棒酸或其不穩(wěn)定衍生物與胺反應(yīng)形成的。
全文摘要
使用在高湍流和剪切應(yīng)力下各相快速混合的混合區(qū),將β－內(nèi)酰胺抗生素或棒酸從有機(jī)溶劑相萃取入水介質(zhì)相的反萃取方法。
文檔編號(hào)C07D503/00GK1179161SQ96192663
公開日1998年4月15日 申請(qǐng)日期1996年1月17日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月19日
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