專利名稱：制備對(duì)映體純托品酸酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于以高純度和高產(chǎn)量，來(lái)制備(+)-和(-)-托品酸的酯類的方法。
以合成方法制備對(duì)映體純(+)-和(-)-托品酸的酯類的問(wèn)題，至今尚未獲得令人滿意的解決。消旋托品酸酯的對(duì)映體分離經(jīng)常面對(duì)驚人的實(shí)驗(yàn)困難問(wèn)題，而通常無(wú)法完成。這特別適用于阿托品較高級(jí)經(jīng)取代的同系物和類似物，如N-異丙基降托品，商品溴化異丙托品的前身。
根據(jù)I.Mamlock和R.Wolffenstein(Ber.dtsch.Chem.Ges.41，731(1908))的托品酸酯的傳統(tǒng)合成方法，其中使O-乙?；衅匪崧然锱c托品氫氯化物反應(yīng)，不產(chǎn)生令人滿意的結(jié)果，可能是因?yàn)橥衅窔渎然锊涣嫉娜芙庑运隆Ｔ摲椒ㄒ巡挥糜谛庑酝衅匪帷?br> 該方法是有問(wèn)題的，因?yàn)槿菀装l(fā)生副反應(yīng)。它適用于堿性條件，在該條件下有水份被排除的危險(xiǎn)，同時(shí)另一方面使用通常是不易溶解的氨基醇類，需要提高溫度，而這可能導(dǎo)致高度分裂的副-產(chǎn)物的形成；特別應(yīng)該提及的是經(jīng)過(guò)脫水的化合物(脫輔基化合物)和二聚作用的產(chǎn)物。
現(xiàn)在已意外發(fā)現(xiàn)對(duì)映體純的下式的氨基醇的(+)-托品酸酯通過(guò)下述方法來(lái)制備
其中Q代表CH2-CH2、CH2-CH2-CH2、CH＝CH或CH-CH或
R代表直鏈或支鏈C1-4烷基，(a)將相應(yīng)的旋光性托品酸進(jìn)行乙?；?b)使用亞硫酰氯將所得的O-乙?；衅匪徂D(zhuǎn)化為酸性氯化物，(c)在環(huán)境溫度下，在惰性溶劑中，可按需要添加過(guò)量的氧化鋁，而使酸性氯化物與式I的氨基醇的甲磺酸鹽反應(yīng)，(d)通過(guò)強(qiáng)酸的作用使所得的化合物脫乙酰基，并(e)分離所獲得的旋光性托品酸酯。
可從D，L-托品酸，首先用已知方法制備有旋光性堿的鹽，并使該鹽再結(jié)晶數(shù)次，而制得作為起始物質(zhì)所需的(+)-和(-)-托器酸。適當(dāng)?shù)膲A可以是，例如(-)-奎寧，同時(shí)結(jié)晶的溶劑可以是乙醇。這樣制備的(+)-托品酸，具有99.8％的純度([α]20D＝+73.1；c＝1在乙醇中)。
根據(jù)(a)的反應(yīng)，最好是在環(huán)境溫度下進(jìn)行，而根據(jù)(b)的反應(yīng)最好立刻隨后實(shí)施，它在環(huán)境溫度或稍高的溫度下進(jìn)行而沒(méi)有乙酰基化酸的中間物分離。
在數(shù)天內(nèi)進(jìn)行步驟(c)，在諸如二氯甲烷之類的惰性溶劑中，在0℃到約30℃的溫度之間，優(yōu)選的是在環(huán)境溫度下，使式(I)化合物的甲磺酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，并加以攪拌，同時(shí)可使用過(guò)量的氧化鋁以結(jié)合該酸。一旦在減壓下已排除溶劑，便可進(jìn)一步直接處理殘余物。
在步驟(d)中，若在環(huán)境溫度下，利用稀的含水無(wú)機(jī)酸，如2-20％鹽酸，優(yōu)選是3-10％鹽酸進(jìn)行脫乙?；饔?，則獲得良好的結(jié)果。因此，例如在約2天內(nèi)，用5％鹽酸得到完全的反應(yīng)。
反應(yīng)產(chǎn)物可通過(guò)在過(guò)量稀釋的(例如20％)氫氧化鈉溶液，或是在堿金屬碳酸鹽的水溶液內(nèi)攪拌酸性的反應(yīng)溶液并過(guò)濾沉淀出的晶狀產(chǎn)物，而以堿的形式分離(步驟(e))?？墒褂迷?15到+50℃之間的溫度；最好是在大約20℃下使用碳酸鈉溶液。該鹽，例如相應(yīng)的氫氯化物，可通過(guò)將化學(xué)計(jì)量的醚化鹽酸加到堿溶液中，例如在二氯甲烷中，而輕易地由該堿制備。
以這種方式獲得的酯類，由純度超過(guò)99％的旋光性化合物所組成，假設(shè)起始的酸是相當(dāng)純的。
根據(jù)本發(fā)明制得的旋光性酯類，對(duì)于制備相應(yīng)的抗膽堿的季化合物而言是有價(jià)值的中間產(chǎn)物，諸如相應(yīng)的N-甲基溴化物或N-甲基甲磺酸鹽，它們可用作例如治療氣喘病或呼吸道阻塞性疾病的藥物。
可通過(guò)沒(méi)有外消旋作用的傳統(tǒng)方法來(lái)制備季化合物。
在下列實(shí)施例中更詳細(xì)地解釋本發(fā)明的反應(yīng)，但根據(jù)本發(fā)明的反應(yīng)條件，并不受限于所提供的特定數(shù)據(jù)。實(shí)施例1(-)-托品酸-N-異丙基降托品酯氫氯化物(a)在環(huán)境溫度攪拌下將13.3克的(-)-托品酸加至31.4克的乙酰氯中，在一小時(shí)內(nèi)形成了澄清的溶液。在另一小時(shí)后，根據(jù)薄層層析法(TLC)，基本完成了該反應(yīng)。在30分鐘，將47.5克亞硫酰氯逐滴加到(-)-O-乙酰托品酸溶液內(nèi)。在環(huán)境溫度下攪拌該溶液過(guò)夜，然后在50℃下再攪拌一小時(shí)。在35℃減壓下蒸發(fā)后，留下18.9克的褐色液體，[α]20D＝-87.8(c＝0.5在氯仿中)。通過(guò)光譜可確認(rèn)想要化合物的存在。
(b)在環(huán)境溫度下，在45毫升二氯甲烷中攪拌7.26克(0.0275mol)N-異丙基降托品甲磺酸鹽和6.20克(0.0275mol)在(a)中所得的產(chǎn)物。在七天后，在30℃減壓下蒸發(fā)反應(yīng)溶液。將殘余物(16.9克)用于下一步驟中，不需進(jìn)一步處理。
(c)將11.1克(b)的產(chǎn)物溶解于60毫升的5％鹽酸中，并在環(huán)境溫度下攪拌2天。TLC表明已定量地脫乙酰基。用少量的二乙醚萃取反應(yīng)溶液兩次，然后在減壓下排除任何殘存的醚。然后將過(guò)量的20％碳酸鈉水溶液攪拌到該溶液中，并沉淀出晶狀產(chǎn)物。將其過(guò)濾，并以冷水洗滌，直到流出的濾液僅呈現(xiàn)輕微的堿性反應(yīng)為止，然后將其溶解于二氯甲烷中。在硫酸鈉脫水后，在減壓下蒸餾掉溶劑，并使該殘余物從乙腈中再結(jié)晶。獲得白色的結(jié)晶，熔點(diǎn)131℃，[α]20D-19.1(c＝1在乙醇中)。為了制備氫氯化物，將在二氯甲烷中的堿溶液與化學(xué)計(jì)量的醚化鹽酸混合。在產(chǎn)物從乙醇和乙腈中再結(jié)晶出來(lái)后，獲得白色晶形的(-)-托品酸-N-異丙基降托品酯氫氯化物，熔點(diǎn)214-8℃。[α]20D＝-27.8(c＝1在水中)；旋光純度＞99.8％。可用元素分析和光譜來(lái)確認(rèn)化合物的存在。
例如，通過(guò)在二氯甲烷/乙腈中，在環(huán)境溫度下與甲基溴反應(yīng)，而進(jìn)行季銨化作用以制得N-甲基溴化物。得到白色結(jié)晶(理論產(chǎn)量75.2％，熔點(diǎn)238-42℃有分解)。20D＝-24.5(c＝1在水中)；旋光純度＞99.5％)。
可用元素分析和光譜來(lái)確認(rèn)化合物的存在。實(shí)施例2(+)-托品酸-N-異丙基降托品酯-氫氧化物從(+)-托品酸開(kāi)始，可通過(guò)使用(-)-奎寧由D，L-托品酸分裂外消旋物而獲得，[α]＝+73.1(c＝1在乙醇中；旋光純度99.8％)，以類似實(shí)例1的方法，獲得白色晶形的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)214-7℃，發(fā)生分解，[α]20D＝+27.8(c＝1在水中)。理論產(chǎn)量為55.7％。通過(guò)元素分析和光譜再確認(rèn)該化合物的存在。
如實(shí)例1所述，使所得的化合物進(jìn)行反應(yīng)，形成甲基溴化物；熔點(diǎn)238-41℃(分解)，[α]20D＝+25.3(c＝1在水中)。
為了使O-乙?；衅匪崧然锖突衔?I)反應(yīng)，獲得在60％到70％之間的產(chǎn)量，若反應(yīng)在室溫下持續(xù)數(shù)天，并除了二氯甲烷外，例如以二甲基酰胺或乙腈作為反應(yīng)介質(zhì)將會(huì)得到同樣的結(jié)果。
權(quán)利要求
1.一種制備對(duì)映體純的下式氨基醇的(+)-和(-)-托品酸酯的方法
其中Q代表CH2-CH2、CH2-CH2-CH2、或CH-CH或
R代表直鏈或支鏈的C1-4烷基，其特征為(a)將相應(yīng)的旋光性托品酸進(jìn)行乙酰化，(b)使用亞硫酸氯將所得的O-乙酰基托品酸轉(zhuǎn)化為酸性氯化物，(c)在室溫下，在惰性溶劑中，使酸性氯化合物和式I氨基醇的甲磺酸鹽反應(yīng)，(d)通過(guò)強(qiáng)酸的作用使所得化合物脫乙?；?，并(e)分離所得的旋光性托品酸酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，(c)中所述反應(yīng)是在過(guò)量氧化鋁的存在下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，(e)中所述旋光性托品酸酯是用碳酸鈉水溶液而從酸性溶液中沉淀出來(lái)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的方法，其特征在于，使用N-異丙基降托品甲磺酸鹽作為式(I)化合物。
全文摘要
具有抗膽堿活性的季化合物的前體,可通過(guò)將旋光性托品酸乙?；?并轉(zhuǎn)化為酸性氯化物,與式(Ⅰ)的氨基醇反應(yīng)(如磺酸鹽;Q和R如說(shuō)明書(shū)中所述)、脫乙?；饔?以及分離反應(yīng)產(chǎn)物而合成。
文檔編號(hào)C07D451/14GK1183098SQ96193534
公開(kāi)日1998年5月27日 申請(qǐng)日期1996年4月29日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月28日
發(fā)明者羅爾夫·班霍爾澤 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆公司