專利名稱：三唑抗真菌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于由化學(xué)式(1)表示的、對人和動物因真菌而引起的病癥特別有效的1，2，4-三唑化合物。
背景技術(shù)：
在特開昭61-85369中記載了化學(xué)式(1)中相當(dāng)于-A-(CO)p-(R2C＝CR3)c-(C≡C)r-(R4C＝CR5)s-Ar2的部分是烷基、環(huán)烷基烷基或環(huán)烷基的與本發(fā)明化合物類似的化合物具有抗真菌活性。
為了找到更好的抗真菌劑，本發(fā)明人進行了潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物是非常好的抗真菌劑，從而完成了本發(fā)明。
發(fā)明概述本發(fā)明是具有化學(xué)式(1)的化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽。
式中，Ar1表示苯基或具有1-3個取代基的苯基(該取代基是鹵原子或三氟甲基)。
Ar2表示苯基、5-6員芳香族雜環(huán)基(該芳香族雜環(huán)基至少含有1個氮、氧、硫原子)、或者具有1-3個取代基的苯基或5-6員芳香族雜環(huán)基(該取代基是低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、鹵原子取代的低級烷基、鹵原子取代的低級烷氧基、硝基、氰基、-S(O)mR6基(R6是可以用鹵原子取代的低級烷基；m表示0、1或2)或者-NHCOR7基(R7表示低級烷基)，該芳香族雜環(huán)基至少含有1個氮、氧、硫原子。
R0表示氫原子或低級烷基。R1表示低級烷基。
R2、R3、R4和R5是相同或不同的，表示氫原子，低級烷基或被鹵原子取代的低級烷基。在q和s表示2的場合，R2、R3、R4和R5分別獨立地表示相同或不同的基團。n表示0、1或2。p表示0或1。q、r和s表示0、1或2。A表示由4-7個碳原子構(gòu)成的4-7員脂肪族碳環(huán)基或者至少含有1個氮、氧、硫原子的4-7員脂肪族雜環(huán)基。
上述的鹵原子例如是氟、氯或溴原子，優(yōu)選的是氟或氯原子。
上述的低級烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，優(yōu)選的是甲基、乙基、丙基或異丙基。
上述的低級烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，優(yōu)選的是甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
上述Ar2的5-6員芳香族雜環(huán)基例如是呋喃基、噻嗯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，優(yōu)選的是呋喃基、噻嗯基、吡咯基或吡啶基。
上述A的由4-7個碳原子構(gòu)成的4-7員脂肪族碳環(huán)基例如是環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷環(huán)，優(yōu)選的是環(huán)丁烷、環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)。
上述A的至少含有1個氮、氧、硫原子的4-7員脂肪族雜環(huán)基例如是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、高哌啶、氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、硫雜環(huán)丁烷、四氫噻吩、環(huán)戊硫醚、1，4，5，6-四氫嘧啶、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、二氫噁嗪、四氫噁嗪、二氫噻嗪或四氫噻嗪環(huán)，優(yōu)選的是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、1，3-二噁烷、1，4，5，6-四氫嘧啶、四氫噁嗪或1，3-二噻烷環(huán)。
下面是具有化學(xué)式(1)的適宜的化合物Ar1是二氯苯基、二氟苯基、氯苯基、氟苯基、(三氟甲基)苯基或氟(三氟甲基)苯基，優(yōu)選的是2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基或2-氟-4-(三氟甲基)苯基，最好是2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基或4-(三氟甲基)苯基的化合物；Ar2是氟苯基、氯苯基、二氟苯基、二氯苯基、(三氟甲基)苯基、(三氯甲基)苯基、氟-(三氟甲基)苯基、(二氟甲氧基)苯基、(三氟甲氧基)苯基、(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基、氟-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基、硝基苯基、氟-硝基苯基、氰基苯基、氯-氰基苯基、(甲硫基)苯基、(甲基亞硫?；?苯基、(甲基磺?；?苯基、(三氟甲硫基)苯基、(三氟甲基亞硫?；?苯基、(三氟甲磺?；?苯基、氯吡啶基、(三氟甲基)吡啶基、(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶基、(三氟甲基)呋喃基、氯噻嗯基或(三氟甲基)噻吩基，優(yōu)選的是4-氟苯基、4-氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氯甲基)苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-(.1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基、2-氟-4-(2，2，3，3-四氯丙氧基)苯基、4-硝苯基、2-氟-4-硝苯基、4-氰苯基、2-氯-4-氰苯基、4-(甲硫基)苯基、4-(甲基亞硫?；?苯基、4-(甲基磺?；?苯基、4-(三氟甲硫基)苯基、4-(三氟甲基亞硫?；?苯基、4-(三氟甲基磺?；?苯基、6-氯-3-吡啶基、6-(三氟甲基)-3-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-3-吡啶基、5-(三氟甲基)-2-呋喃基、5-氯-2-噻嗯基或5-(三氟甲基)-2-噻嗯基，優(yōu)選的是4-氯苯基、4-(三氟甲硫基)苯基、4-(三氟甲基磺?；?苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基或4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基的化合物；R0是氫原子、甲基、乙基或丙基，優(yōu)選的是氫原子、甲基或乙基，特別是氫原子或甲基的化合物；R1是甲基、乙基或丙基，優(yōu)選的是甲基或乙基，特別是甲基的化合物；R2、R3、R4和R5相同或不同，是氫原子、甲基、乙基、丙基或三氟甲基，優(yōu)選的是氫原子、甲基或三氟甲基，特別是氫原子或三氟甲基的化合物；n是0、1或2、特別是n是0的化合物；p是0或1、特別是p是0的化合物；q是0、1或2、特別是q是1的化合物；
r是0、1或2、特別是r是0或1的化合物；s是0、1或2、特別是s是1的化合物；A是環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、四氫呋喃、四氫吡喃、四氫噻吩、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、四氫噁嗪或四氫噻嗪環(huán)，優(yōu)選的是環(huán)丁烷、環(huán)己烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、四氫噁嗪或四氫噻嗪環(huán)，特別是環(huán)己烷、哌啶、1，3-二噁烷或1，3-二噻烷環(huán)的化合物。
適宜的化合物(1)的例子可以舉出Ar1是4-氯苯基、4-二氟苯基、2，4-二氯苯基或4-(三氟甲基)苯基，R0是氫原子或甲基，R1是甲基，-S(O)n-A-(CO)p-(R2C＝CR3)q-(C≡C)r-(R4C＝CR5)s-Ar2是表1中所示基團的化合物。
表1例-S(O)n-A-(CO)p-(R2C＝CR3)q-(C≡C)r-(R4C＝CR5)s-Ar2
表1中的優(yōu)選的化合物可以舉出具有4、6、7、13、16、18、22、25、32、36、40、43、44、47、52、53、61、63、71、76、96、107、123、127、142、174、176、177、178、181、182、183和186的取代基的化合物，特別優(yōu)選的化合物可以舉出如下2-(2，4-二氟苯基)-3-[[2-[2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(實施例2的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇(實施例11的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇(實施例15的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-3-[[2-[4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(實施例16的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-3-[[2-[4-(4-氯苯基)-4，4，4-三氟-1，3-戊二烯-1-基]-1，3-二噁烷-1-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(實施例18的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-3-[[1-[(4-(三氟甲氧基)肉桂?；鵠哌啶-4-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(實施例21的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-3-[[1-(4-硝基肉桂?；?哌啶-4-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(實施例23的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[1-[5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2，4-戊二烯?；鵠哌啶-4-基]硫代]-2-丁醇(實施例24的化合物)；3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[[2-[4-[(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇(實施例31的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-(三氟甲硫基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇(實施例32的化合物)；3-[[2-[4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁醇(實施例33的化合物)；1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇(實施例34的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基亞硫?；?苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇(實施例35的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]環(huán)己基]硫代]-2-丁醇(實施例36的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[6-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，5-己三烯-1-基]1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇(實施例37的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇(實施例38的化合物)；以及2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丁烯-3-炔-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇(實施例39的化合物)。
本發(fā)明的三唑化合物(1)至少含有2個不對稱的碳原子，存在有旋光異構(gòu)體和非對映體。旋光異構(gòu)體，采用一般的光學(xué)離析方法或不對稱合成方法可以得到兩個對映體。另外，非對映體可以通過分步再結(jié)晶或采用色譜等通常的分離法加以分離。本發(fā)明的化合物(1)包括這些異構(gòu)體中的任一種或者它們的混合物。
本發(fā)明的三唑化合物(1)，可以直接用來作為抗真菌劑，或者以其藥理學(xué)上允許的鹽的形式用來作為抗真菌劑?；衔?1)的藥理學(xué)上允許的鹽例如可以舉出鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸等無機酸的鹽，醋酸、富馬酸、馬來酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸等羧酸的鹽，甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等磺酸的鹽，或谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸的鹽，優(yōu)選的是羧酸的鹽。
另外，本發(fā)明的水合物還包括化合物(1)的水合物以及化合物(1)的鹽的水合物。
本發(fā)明的化合物(1)及其藥理學(xué)上允許的鹽顯示出優(yōu)異的抗真菌活性，將化合物(1)及其藥理學(xué)上允許的鹽用作抗真菌劑時，可以將這些化合物或鹽本身或者將它們與藥理學(xué)上允許的賦形劑、稀釋劑等混合，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑經(jīng)口給藥、或者制成注射劑等非經(jīng)口給藥。
這些制劑，可以使用下列添加劑按照公知的方法制造賦形劑，例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等糖衍生物，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α-淀粉、糊精、縮甲基淀粉等淀粉衍生物，結(jié)晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、縮甲基纖維素、縮甲基纖維素鈣、內(nèi)部交聯(lián)縮甲基纖維素鈉等纖維素衍生物，阿拉伯樹膠，葡聚糖，多色霉素，輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、硅鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物，磷酸鈣等磷酸鹽衍生物，碳酸鈣等碳酸鹽衍生物，硫酸鈣等硫酸鹽衍生物；粘合劑，例如上述賦形劑，山芝亭堿，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇等；崩解劑，例如上述賦形劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等化學(xué)修飾淀粉、纖維素衍生物等；潤滑劑，例如滑石，硬脂酸，硬質(zhì)酸鈣、硬質(zhì)酸鎂等硬質(zhì)酸金屬鹽，交體二氧化硅，蜂樹膠，鯨蠟等石蠟類，硼酸，乙二醇，富馬酸、己二酸等羧酸類，苯甲酸鈉等羧酸鈉鹽，硫酸鈉等硫酸鹽類，亮氨酸，月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等月桂基硫酸鹽，硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類，上述賦形劑中的淀粉衍生物等；穩(wěn)定劑，例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類，氯丁醇、芐醇、苯乙醇等醇類，烷基二甲基芐基氯化銨，苯酚、甲酚等酚類，乙基汞硫代水楊酸鈉，醋酸酐，山梨酸等；矯味矯臭劑，例如通常使用的甜味劑、酸味劑、香料等；懸浮劑，例如聚山梨酸酯80、羧甲基纖維素鈉等；稀釋劑；制劑用溶劑，例如水、乙醇、丙三醇等。上述制劑的用量根據(jù)病人的癥狀和年齡而有所不同，對于成人而言，經(jīng)口給藥時，每日一次，下限是1mg(優(yōu)選的是5mg)、上限是2000mg(優(yōu)選的是1000mg)，靜脈內(nèi)給藥時，根據(jù)癥狀每日1-6次，每次下限為0.1mg(優(yōu)選的是0.5mg)，上限為600mg(優(yōu)選的是500mg)。
本發(fā)明的具有化學(xué)式(1)的化合物中，R0是氫原子、n＝0的化合物可以按下面所述的方法制造。
式中，Ar1和R1的含義同上，R8表示上述的-A-(CO)p-(R2C＝CR3)q-(C≡C)r-(R4C＝CR5)s-Ar2即，在堿條件下使硫醇(3)或其乙酸酯衍生物(4)與特開平2-191262(平成2年7月27日)中記載的環(huán)氧化物(2)反應(yīng)，制成目的化合物(1)。反應(yīng)中使用的溶劑采用甲醇、乙醇、丙醇等醇類，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃等非質(zhì)子傳遞溶劑，在使用乙酰基衍生物(4)在上述非質(zhì)子傳遞溶劑中進行反應(yīng)時，必須同時存在醇類或水。反應(yīng)中使用的堿是氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鋰、叔丁醇鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀，相對于化合物(2)來說，其用量是0.1-2摩爾當(dāng)量。硫醇(3)或其乙酸酯衍生物(4)使用1-3摩爾當(dāng)量。反應(yīng)溫度是室溫至100℃，反應(yīng)時間是2-10小時。用常規(guī)方法處理反應(yīng)液(有機溶劑萃取、餾去溶劑，用柱色譜或再結(jié)晶提純所得到的油狀物)，即可得到化合物(1)。
上述反應(yīng)中使用的R8SH(3)或R8SAc(4)可以按下面所述的方法制得。即，R8中的A是1，3-二噁烷環(huán)、p＝0的化合物(3a)或(4a)，可以使用公知的化合物(5)(文獻O.E.van Lohuizen，P.E.Verkade，Rec.trav.chim.，78，460(1959))作為原料按下述工藝流程制造。
上述式中，R2、R3、R4、R5、Ar2、q、r、s的含義同上，各工序的反應(yīng)條件和離析方法參見參考例3、4、5、6和7。上面使用的不飽和醛(6)中，r＝0的化合物(6a)一般可以按下述方法經(jīng)由不飽和酯(7a)制得，各工序的反應(yīng)條件和離析方法參見參考例8、9、10、20、21、22、23、33、和49。
式中，R2、R3、R4、R5、Ar2、q、s的含義同上，DIBAL-H表示二異丁基氫化鋁。
不飽和醛(6)中r＝1和2的化合物(6b)一般可按下述方法經(jīng)由不飽和酯(7b)制得，各工序的反應(yīng)條件和離析方法參見參考例44、45、46、47和48。
式中，R2、R3、R4、R5、q、r、s的含義同上，DIBAL-H表示二異丁基氫化鋁。
R8SH(3)或R8SAc(4)的R8中的A是4-7員含氮雜環(huán)(氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、高哌啶)、p＝1的化合物(3b)或(4b)，可以按下面所述的方法制得，各工序的反應(yīng)條件和離析方法參見參考例16和17。
式中，R2、R3、R4、R5、q、r、s的含義同上，t表示3、4、5或6，Boc表示叔丁氧基羰基。
上面使用的?；?10)，通過將前面所述的不飽和酯(7a)、(7b)堿分解，用亞硫酰二氯處理所得到的羧酸即可制得。
本發(fā)明的具有化學(xué)式(1)的化合物中，R0是氫原子、n＝0的化合物還可以按下面所述的方法制造。
式中，Ar1、R1和R8的含義同上。x表示氯、溴或碘原子、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。即，在堿性條件下使烷基化試劑(12)與特開平3-240778(平成3年10月28日)記載的三唑基巰基醇衍生物(11)反應(yīng)，即可制得目的化合物(1)。反應(yīng)中使用的溶劑可以舉出甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、二乙基醚、丙酮、苯、甲苯、二甲苯等。反應(yīng)中使用的堿是三乙胺、二異丙基乙胺、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鋰、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，相對于化合物(11)來說，其用量是1-3摩爾當(dāng)量。烷基化試劑(12)使用1-3摩爾當(dāng)量。反應(yīng)溫度是-50至100℃，反應(yīng)時間是2-10小時。用常規(guī)方法處理反應(yīng)液(有機溶劑萃取、餾去溶劑，用柱色譜或再結(jié)晶提純所得到的油狀物)，即可得到化合物(1)。
上述反應(yīng)中使用的烷基化試劑R8-x(12)可以按下述方法制得。R8中的A是1，3-二噁烷環(huán)、p＝0的化合物(12a)例如可以按下述方法制得，即在甲醇中將上述化合物(5)酸處理，在酸性條件下使所得到的二醇化合物(13)與上述不飽和醛(6)反應(yīng)即可制得(參考例56、57)。
式中，R2、R3、R4、R5、Ar2、q、r、s的含義同上，另外，R8中的A是4-7員含氮雜環(huán)(氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、高哌啶)、p＝1的化合物(12b)，例如可以按下述方法制得，即用HCl處理上述環(huán)狀胺衍生物(8)，在有三乙胺等堿存在下使所得化合物(14)與上述?；?10)反應(yīng)。
式中，R2、R3、R4、R5、Ar2、q、r、s、t的含義同上。
本發(fā)明的具有化學(xué)式(1)的化合物中，R0是氫原子、n＝0、p＝0、A是1，3-二噁烷環(huán)的化合物，可以按下面所述的方法制造。
式中，Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4、R5、p、q和r的含義同上。即，在與(2)和(4)的反應(yīng)相同的條件下，使上述環(huán)氧化物(2)與通過上述公知的化合物(5)和硫代乙酸鈉反應(yīng)得到的硫代乙酸衍生物(15)進行反應(yīng)，得到化合物(16)，用酸處理等常規(guī)方法將(16)脫保護，得到(17)，使(17)與上述的醛化合物(6)反應(yīng)，即可制得目的化合物(1)。(17)和(6)的反應(yīng)通常在酸性條件下進行，所用的酸例如可以是氯化氫、硫酸、硝酸、三氟化硼、甲磺酸、苯磺、對甲苯磺酸，相對于(17)酸的用量是1-2摩爾當(dāng)量。醛(6)使用1-2摩爾當(dāng)量。溶劑使用二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、四氫呋喃等非質(zhì)子傳遞溶劑。反應(yīng)在0℃至溶劑的沸點溫度的范圍內(nèi)進行，反應(yīng)時間是2-10小時。反應(yīng)生成的水可以通過共沸去除，也可以使用分子篩作脫水劑。用碳酸氫鈉水溶液等中和反應(yīng)液后，按常規(guī)方法處理(有機溶劑萃取，餾去溶劑，用柱色譜或結(jié)晶化提純所得到的油狀物)，即可得到化合物(1)。
本發(fā)明的化合物中，R0是氫原子、n＝0、p＝1、A是4-7員含氮雜環(huán)(氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、高哌啶)的化合物，還可以按下述方法制造。
式中，Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4、R5、q、r、s和t的含義同上，Boc表示叔丁氧基羰基，即，在與(2)和(3)的反應(yīng)相同的條件下，使上述環(huán)氧化物(2)與將上述硫代乙酸衍生物(9)堿處理得到的硫醇化合物(18)反應(yīng)，得到化合物(19)，按常規(guī)方法用酸處理(19)，進行脫保護，得到化合物(20)，使(20)與上述?；?10)反應(yīng)，即可制得目的化合物(1)。(20)與(10)的反應(yīng)可以按常規(guī)方法在有適當(dāng)?shù)膲A存在下，在苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃等隋性溶劑中進行(參考例13、14、18、19)。
本發(fā)明的化合物(1)中，n＝1或n＝2的化合物可以按下述方法制造。即，在溶劑中、將1當(dāng)量的氧化劑將按上述方法制得的n＝0的本發(fā)明化合物(1)氧化，即可制得n＝1的化合物(1)，另外，使用2當(dāng)量以上的氧化劑進行氧化，可以制得n＝2的化合物(1)。所用的溶劑只要不妨礙反應(yīng)并對起始物質(zhì)有一定程度的溶解性即可，沒有特別的限制，優(yōu)先選擇使用二氯甲烷、氯仿等鹵化烴。使用的氧化劑例如可以舉出過乙酸、3-氯過苯甲酸。反應(yīng)溫度在0-50℃，最好是室溫，反應(yīng)時間一般是30分鐘至2小時。用常規(guī)方法處理反應(yīng)液(用碳酸氫鈉水溶液洗凈后餾去溶劑，用柱色譜或再結(jié)晶提純所得到的粗產(chǎn)物)，即可得到化合物(1)(n＝1或2)。
本發(fā)明的具有化學(xué)式(1)的化合物中，R0是低級烷基、n＝0的化合物可以按下述方法制造。
式中，Ar1、R0、R1和R8的含義同上。即，在堿條件下，使按特開平7-2802(平成7年1月6日)中記載的方法制得的溴酮(21)與上述硫醇(3)或其乙酸酯衍生物(4)反應(yīng)，得到硫醚衍生物(22)，然后在堿存在下使(22)與三甲基碘化锍和1，2，4-三唑反應(yīng)，即可制得目的化合物(1)。(21)與(3)或(4)的反應(yīng)中使用的溶劑可以采用甲醇、乙醇、丙醇等醇類，所用的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等。使硫醚衍生物(22)反應(yīng)生成(1)時使用的溶劑優(yōu)選采用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇等醇類，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈、四氫呋喃等非質(zhì)子性溶劑。反應(yīng)中使用的堿是氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鋰、叔丁醇鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀，相對于化合物(22)來說，其用量為2-5摩爾當(dāng)量。相對于化合物(22)來說，三甲基碘化锍和1，2，4-三唑分別使用1-2摩爾當(dāng)量。反應(yīng)溫度是室溫至100℃，反應(yīng)時間是2-10小時。按常規(guī)方法處理反應(yīng)液(用有機溶劑萃取，然后餾去溶劑，用柱色譜或再結(jié)晶提純粗產(chǎn)物，即可得到化合物(1)(n＝0)。在用上述方法得到的化合物(1)中R8是
的化合物(23)，按下述方法經(jīng)由三醇(24)可以制得化合物(1)中n＝0、p＝0、A是1，3-二噁烷環(huán)的化合物。
式中，R0表示低級烷基，Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4、R5、q、r和s的含義同上。上述各工序的反應(yīng)條件與前面的(16)→(17)→(1)的反應(yīng)中所述的相同。
下面舉出實施例、參考例、試驗例和制劑例更詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不受這些例子的限制。
實施例中使用的醛化合物，在( )內(nèi)注明文獻的場合，是按該文獻和/或該文獻引用的文獻中記載的方法合成的。未注明文獻的醛化合物是市售品或?qū)嵤├杏? )表示的化合物，或者是按該文獻引用的文獻中敘述的醛合成法或本說明書的參考例中記載的醛合成法制得的。
發(fā)明的優(yōu)選實施方案實施例1(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(E)-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇
將參考例7中所述的反式-4-(乙酰基硫代)-2-[(E)-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷166mg(0.48mmol)和(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環(huán)氧乙烷110mg(0.44mmol)溶解在2ml二甲基甲酰胺中，在氮氣氛下添加1.6M甲醇鈉-甲醇溶液0.15ml(0.24mmol)，然后在55℃下攪拌6小時。冷卻后添加乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，用飽和食鹽水洗凈。餾去溶劑，將所得到的油狀物加到使用15g硅膠的柱色譜上，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)混合溶劑溶出，得到油狀的目的化合物180mg，收率74％。
NMRスペクトル(60MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7Hz)，1.90(3H，d，J＝1.5Hz)，3.34(1H，q，J＝7Hz)，3.0-3.9(3H，m)，4.1-4.6(2H，m)，4.80(1H，d，J＝14Hz)，4.94(1H，s)，5.02(1H，d，J＝1Hz)，5.05(1H，d，J＝14Hz)，6.4-7.0(3H，m)，7.1-7.6(1H，m)，7.40(2H，d，J＝9Hz)，7.62(2H，d，J＝9Hz)，7.80(2H，s)，實施例2(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
與實施例1同樣，使(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環(huán)氧乙烷與反式-5-(乙?；虼?-2-[(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷反應(yīng)并進行處理，得到熔點73-75℃的目的化合物，收率70％。
比旋光度[α]D25-73.8°(C＝1.00，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.3Hz)，3.34(1H，q，J＝7.3Hz)，3.43(H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.65(1H，t，J＝11.2Hz)，3.67(1H，t，J＝11.2Hz)，4.33(1H，ddd，J＝11.2，4.6，2.0Hz)，4.46(1H，ddd，J＝11.2，4.6，2.0Hz)，4.82(1H，d，J＝13.8Hz)，5.03(1H，d，J＝13.8Hz)，5.04(1H，brs)，5.14(1H，d，J＝4.6Hz)，6.25(1H，dd，J＝15.8，4.6Hz)，6.7-7.8(2H，m)，6.83(1H，d，J＝15.8Hz)，7.3-7.45(1H，m)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.79(2H，s)。
實施例3(2R，3R)-3-[[反式-4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]環(huán)己基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
與實施例1同樣，使(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環(huán)氧乙烷與反式-1-(乙?；虼?-4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]環(huán)己烷反應(yīng)并進行處理，得到熔點64-66℃的目的化合物，收率31％。
比旋光度[α]D25-84.1°(C＝2.69，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.16(3H，d，J＝7.3Hz)，1.2-1.6(4H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.1-2.25(3H，m)，2.70(1H，tt，J＝11.2，4.0Hz)，3.36(1H，q，J＝7.3Hz)，4.60(1H，s)，4.83(1H，d，J＝13.9Hz).5.10(1H，d，J＝13.9Hz)，6.11(1H，dd，J＝15.8，7.3Hz)，6.32(1H，d，J＝15.8Hz)，6.74(2H，t-like，J＝9Hz)，7.26(4H，s)，7.37(1H，td，J＝8.6，6.5Hz)，7.76(1H，s)，7.83(1H，s)。
實施例4(2R，3R)-3-[[反式-2-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
將參考例2中所述的(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇294mg(0.82mmol)與反式-4-氯肉桂醛191mg(1.15mmol)(Bull.Chem.Soc.Japan 52 555(1979))溶解在14ml二氯甲烷中，添加對甲苯磺酸一水合物233mg(1.23mmol)和分子篩4A1.5g，攪拌1小時15分鐘。向反應(yīng)液中添加碳酸氫鈉溶液，攪拌10分鐘后過濾去除分子篩，收集有機層并干燥，減壓餾去溶劑。將所得油狀物加到使用15g硅膠的柱色譜上，用己烷-乙酸乙酯(3∶2)混合溶劑溶出，得到油狀標(biāo)題化合物的反式異構(gòu)體(A)280mg(收率67％)。再用己烷-乙酸乙酯(1∶1)混合溶劑溶出，得到油狀的順式異構(gòu)體(B)35mg(收率8％)。
比旋光度(A)，[α]D25-68°(C＝1.22，CHCl3)(B)，[α]D25-80°(C＝1.30，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm(A)，1.19(3H，d，J＝7.3Hz)，3.34(1H，q，J＝7.3Hz)，3.41(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.64(1H，t，J＝11.2Hz)，3.66 (1H，t，J＝11.2Hz)，4.32(1H，ddd，J＝11.2，4.6，2.6Hz)，4.44(1H，ddd，J＝11.2，4.6，2.6Hz)，4.82(1H，d，J＝13.9Hz)，5.01(1H，s)，5.04(1H，d，J＝13.9Hz)，5.11(1H，d，J＝4.6Hz)，6.15(1H，dd，J＝15.8，4.6Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.76(1H，d，J＝15.8Hz)，7.25-7.4 5(5H，m)，7.78(2H，s)；(B)，1.21(3H，d，J＝7.3Hz)，3.11(1H，s-like)，3.50(1H，q，J＝7.3Hz)，4.2-4.4(4H，m)，4.88(1H，J＝14.5Hz)，4.93(1H，s)，5.16(1H，d，J＝14.5Hz)，5.23(1H，d，J＝4.6Hz)，6.21(1H，dd，J＝16.5，4.6Hz)，6.65-6.8(2H，m)，6.76(1H，d，J＝16.5Hz)，7.25-7.45(5H，m)，7.77(1H，s)，7.80(1H，s)。
將54mg(A)溶解在乙酸乙酯中，添加19mg草酸，然后添加己烷，濾取析出的結(jié)晶，得到熔點89-92℃的草酸鹽65mg。與上述同樣操作，得到(B)的草酸鹽，熔點94-98℃。
實施例5(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(E)-2-(3-吡啶基)乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
將(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇120mg(0.33mmol)和反式-β-(3-吡啶基)丙烯醛60mg(0.45mmol)(J.Med.Chem.18 839(1975))溶解在5ml二氯甲烷中，添加對甲苯磺酸一水合物190mg(1.00mmol)和分子篩4A1.2g，攪拌1小時15分鐘。向反應(yīng)液中添加碳酸氫鈉水溶液，攪拌10分鐘后過濾去除分子篩，用氯仿萃取。干燥后餾去溶劑，將所得油狀物加到使用15g硅膠的柱色譜上，用己烷-乙酸乙酯(1∶4-1∶5)混合溶劑溶出，得到油狀標(biāo)題化合物的反式異構(gòu)體(A)82mg(收率52％)。再用乙酸乙酯-5％甲醇-乙酸乙酯溶出，得到固體的順式異構(gòu)體(B)28mg(收率15％)，熔點118-125℃。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm(A)，1.20(3H，d，J＝7.3Hz)，3.34(1H，q，J＝7.3Hz)，3.43(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.65(1H，t，J＝11.2Hz)，3.68(1H，t，J＝11.2Hz)，4.33(1H，m)，4.46(1H，m)，4.83(1H，d，J＝13.9Hz)，5.04(1H，s)，5.04(1H，d，J＝13.9Hz)，5.14(1H，d，J＝4.0Hz)，6.25(1H，dd，J＝16.5，4.0Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.81(1H，d，J＝16.5Hz)，7.29(1H，dd，J＝7.9，4.6Hz)，7.3-7.45(1H，m)，7.73(1H，dt，J＝7.9，1Hz)，8.51(1H，dd，J＝4.6，1Hz)，8.62(1H，d，J＝1Hz)；(B)，1.22(3H，d，J＝7.3Hz)，3.13(1H，br s)，3.50(1H，q，J＝7.3Hz)，4.2-4.4(4H，m)，4.88(1H，d，J＝13.9Hz)，4.94(1H，s)，5.17(1H，d，J＝13.9Hz)，5.26(1H，d，J＝4.6Hz)，6.31(1H，dd，J＝16.5，4.6Hz)，6.65-6.8(2H，m)，6.81(1H，d，J＝16.5Hz)，7.26(.1H，dd，J＝7.9，4.6Hz)，7.74(1H，td，J＝7.2，6.6Hz)，7.74(1H，br d，J＝7.9Hz)，7.77(1H，s)，7.80(1H，s)，8.50 (1H，br d，J＝4.6Hz)，8.63(1H，brs)。
實施例6(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
與實施例4同樣，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇與參考例22中所述的反式-4-(三氟甲基)肉桂醛反應(yīng)并進行處理，得到作為主產(chǎn)物(收率62％)的目的化合物。其物理參數(shù)和光譜數(shù)據(jù)與實施例2所述的化合物一致。
實施例7(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
與實施例4同樣，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇與反式-4-氟肉桂醛(Arch.Pharm.316 574(1983))反應(yīng)并進行處理，作為主產(chǎn)物得到油狀的目的化合物，收率66％。
NMRスペクトル(60MHz，CDCl3)δppm1.20(3H，d，J＝7Hz)，3.1-3.9(4H，m)，4.1-4.6(2H，m)，4.78(1H，d，J＝14Hz)，4.99(1H，d，J＝1.5Hz)，5.06(1H，d，J＝14Hz)，5.09(1H，d，J＝4Hz)，6.07(1H，dd，J＝16.4Hz)，6.79(1H，d，J＝16Hz)，6.5-7.6(7H，m)，7.78(2H，s)。
在乙酸乙酯-己烷的混合溶劑中將該化合物與1當(dāng)量的草酸混合，得到熔點132-135℃的草酸鹽結(jié)晶。
實施例8(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(E)-2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
與實施例4同樣，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇與反式-2-氟-4-(三氟甲基)肉桂醛反應(yīng)并進行處理，作為主產(chǎn)物得到油狀目的化合物，收率66％。
比旋光度[α]D25-72°(C＝0.63，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.20(3H，d，J＝7.0Hz)，3.34(1H，q，J＝7.0Hz)，3.43(1H，tt，J＝11.3，4.6Hz)，3.65(1H，t，J＝11.3Hz)，3.68(1H，t，J＝11.3Hz)，4.34(1H，m)，4.46(1H，m)，4.83(1H，d，J＝14.0Hz)，5.04(d，J＝14.0Hz)，5.04(1H，d，J＝1.1Hz)，5.15(1H，d，J＝4.2Hz)，6.36(1H，dd，J＝16.3，4.2Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.97(1H，d，J＝16.0Hz)，7.3-7.45(3H，m)，7.58(1H，t，J＝7.6Hz)，7.79(2H，s)。
實施例9(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(E)-2-[4-(甲磺?；?苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
與實施例4同樣，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇與反式-4-(甲磺?；?肉桂醛反應(yīng)并進行處理，作為主產(chǎn)物得到油狀標(biāo)題化合物，收率58％。
NMRスペクトル(60MHz，CDCl3+D2O)δppm1.20(3H，d，J＝7Hz)，3.00(3H，s)，3，33(1H，q，J＝7Hz)，3.5-4.0(3H，m)，4.2-4.8(2H，m)，4.80(1H，d，J＝14Hz)，5.08(1H，d，J＝14Hz)，5.15(1H，d，J＝4Hz)，6.30(1H，dd，J＝17，4Hz)，6.90(1H，d，J＝17Hz)，6.55-7.0(2H，m)，7.2-7.6(1H，m)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，7.80(2H，s)，7.94(2H，d，J＝8Hz)。
實施例10(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(E)-2-(4-硝苯基)乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
與實施例4同樣，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇與反式-4-硝基肉桂醛反應(yīng)并進行處理，作為主產(chǎn)物得到油狀標(biāo)題化合物，收率40％。
比旋光度[α]D25-64.1°(C＝2.43，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.3Hz)，3.35(1H，q，J＝7.3Hz)，3.44(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.66(1H，t，J＝11.2Hz)，3.68(1H，t，J＝11.2Hz)，4.34(1H，m)，4.46(1H，m)，4.83(1H，d，J＝13.9Hz)，5.04(1H，d，J＝13.9Hz)，5.04(1H，s)，5.16(1H，d，J＝4.0Hz)，6.32(1H，dd，J＝16.5，4.0Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.87(1H，d，J＝16.5Hz)，7.36(1H，m)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.79(1H，s)，7.80(1H，s)，8.19(2H，d，J＝8.6Hz)。
在乙酸乙酯-己烷的混合溶劑中將該化合物與1當(dāng)量的草酸混合，得到熔點103-105℃的草酸鹽結(jié)晶。
實施例11(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[反式-2-[(E)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇
與實施例4同樣，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇與參考例33中所述的反式-4-(三氟甲氧基)肉桂醛反應(yīng)并進行處理，作為主產(chǎn)物得到油狀標(biāo)題化合物，收率43％。
比旋光度[α]D25-77°(C＝0.52，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.20(3H，d，J＝7.3Hz)，3.34(1H，q，J＝2.3Hz)，3.42(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.65(1H，t，J＝11.2Hz)，3.67(1H，t，J＝11.2Hz)，4.32(1H，ddd，J＝11.2，4.6，2.0Hz)，4.45(1H，ddd，J＝11.2，4.6，2.0Hz)，4.83(1H，d，J＝14.5Hz)，5.01(1H，s)，5.03(1H，d，J＝14.5Hz)，5.12(1H，d，J＝4.0Hz)，6.15(1H，dd，J＝16.5，4.0Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.79(1H，d，J＝16.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.6Hz)，7.3-7.45(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.79(2H，s)。
實施例12(2R，3R)-3-[[反式-2-[(E)-2-(4-氰苯基)乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
與實施例4同樣，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇與反式-4-氰基肉桂醛(Mol.Cryst.Liq.Cryst.123 257(1985))反應(yīng)并進行處理，作為主產(chǎn)物得到油狀標(biāo)題化合物，收率62％。
比旋光度[α]D25-78°(C＝0.52，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.20(3H，d，J＝7.0Hz)，3.34(1H，br q，J＝7.0Hz)，3.43(1H，tt，J＝11.3，4.8Hz)，3.65(1H，t，J＝11.3Hz)，3.67(1H，t，J＝11.3Hz)，4.33(1H，m)，4.46(1H，m)，4.83(1H，d，J＝14.2Hz)，5.03(1H，d，J＝1.2Hz)，5.04(1H，d，J＝14.2Hz)，5.14(1H，d，J＝4.1Hz)，6.28(1H，dd，J＝16.1，4.1Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.82(1H，d，J＝16.1Hz)，7.36(1H，m)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.62(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(2H，s)。
在乙酸乙酯-己烷的混合溶劑中將該化合物與1當(dāng)量的草酸混合，得到熔點164-165℃的草酸鹽結(jié)晶。
實施例13(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(E)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
與實施例4同樣，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇與反式-β-甲基-4-(三氟甲基)肉桂醛反應(yīng)并進行處理，作為主產(chǎn)物得到油狀標(biāo)題化合物，收率73％。
NMRスペクトル(270MHz，CDC13)δppm1.20(3H，d，J＝7.1Hz)，2.16(3H，s)，3.36(1H，q，J＝7.1Hz)，3.41(1H，tt，J＝11.3，4.6Hz)，3.66(1H，t，J＝11.3Hz)，3.68(1H，t，J＝11.3Hz)，4.32(1H，m)，4.44(1H，m)，4.83(1H，d，J＝13.9Hz)，5.03(1H，s)，5.04(1H，d，J＝13.9Hz)，5.33(1H，d，J＝6.0Hz)，5.83(1H，br d，J＝6.0Hz)，6.7-6.8(2H，m)，7.3-7.45(1H，m)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.59(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(2H，s).
實施例14(2R，3R)-3-[[反式-2-[(E)-2-(5-氯-2-噻嗯基)乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
與實施例4同樣，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇與反式-β-(5-氯-2-噻嗯基)丙烯醛(Chem.Abst.51 1284h(1941))反應(yīng)并進行處理，得到油狀的標(biāo)題化合物，收率50％。
比旋光度[α]D25-75.7°(C＝0.56，CHCl3)NMRスペクト ル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.3Hz)，3.33(1H，q，J＝7.3Hz)，3.40(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.62(1H，t，J＝11.2Hz)，3.64(1H，t，J＝11.2Hz)，4.36(1H，m)，4.42(1H，m)，4.82(1H，d，J＝13.8Hz)，5.02(1H，br s)，5.03(1H，d，J＝13.8Hz)，5.06(1H，d，J＝4.6Hz)，5.88(1H，dd，J＝15.8，4.6Hz)，6.7-6.85(3H，m)，6.78(2H，s)，7.36(1H，m)，7.87(2H，s)。
在乙酸乙酯-己烷的混合溶劑中將該化合物與1當(dāng)量的草酸混合，得到熔點53-57℃的草酸鹽結(jié)晶。
實施例15(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇
與實施例4同樣，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-[(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇與參考例25中所述的(2E，4E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯醛反應(yīng)并進行處理，作為主產(chǎn)物得到油狀標(biāo)題化合物，收率67％。
比旋光要[α]D25-69.8°(C＝1.00，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.3Hz)，3.33(1H，q，J＝7.3Hz)，3.40(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.62(1H，t，J＝11.2Hz)，3.64(1H，t，J＝11.2Hz)，4.30(1H，m)，4.42(1H，m)，4.82(1H，d，J＝13.9Hz)，5.01(1H，s)，5.03(1H，d，J＝13.9Hz)，5.06(1H，d，J＝4.6Hz)，5.84(1H，dd，J＝15.2，4.6Hz)，6.60(1H，dd，J＝15.2，10.6Hz)，6.73(1H，d，J＝15.8Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.85(1H，dd，J＝15.8，10.6Hz)，7.3-7.45(1H，m)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.78(2H，s)。
實施例16(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
與實施例4同樣，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-[(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇與參考例32中所述的(2E，4E)-5-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，4-戊二烯醛反應(yīng)并進行處理，作為主產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，該化合物是熔點75-85℃(從己烷-乙醚混合溶劑中結(jié)晶)的粉末，收率60％。
比旋光度[α]D25-69°(C＝0.56，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDC13)δppm1.18(3H，d，J＝7.0Hz)，3.33(1H，q，J＝7.0Hz)，3.39(1H，tt，J＝11.3，4.8Hz)，3.62(1H，t，J＝11.3Hz)，3.64(1H，t，J＝11.3Hz)，4.30(1H，m)，4.35(2H，br t，J＝11.8Hz)，4.41(1H，m)，4.82(1H，d，J＝14.1Hz)，4.99(1H，d，J＝1.6Hz)，5.03(1H，d，J＝14.1Hz)，5.04(1H，d，J＝4.6Hz)，5.75(1H，dd，J＝15.7，4.6Hz)，6.06(1H，tt，J＝53.0，5.1Hz)，6.56(1H，dd，J＝15.7，10.2Hz)，6.57(1H，d，J＝15.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝15.0，10.2Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.37(2H，d，J＝8.7Hz)，7.79(2H，s)。
實施例17(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(6-氯-3-吡啶基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
與實施例4同樣，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇與參考例38中所述的(2E，4E)-5-(6-氯-3-吡啶基)-2，4-戊二烯醛反應(yīng)并進行處理，作為主產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，該化合物是熔點88-90℃的結(jié)晶，收率69％。
比旋光度[α]D25-74°(C＝0.59，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.1Hz)，3.33(1H，q，J＝7.1Hz)，3.40(1H，tt，J＝11.3，4.7Hz)，3.62(1H，t，J＝11.3Hz)，3.64(1H，t，J＝11.3Hz)，4.30(1H，m)，4.42(1H，m)，4.82(1H，d，J＝14.3Hz)，5.00(1H，s)，5.03(1H，d，J＝14.3Hz)，5.05(1H，d，J＝4.2Hz)，5.84(1H，dd，J＝15.1，4.2Hz)，6.56(1H，d，J＝15.5Hz)，6.58(1H，dd，J＝15.1，10.5Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.80(1H，dd，J＝15.5，10.5Hz)，7.28(1H，d，J＝8.3Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，7.79(2H，s)，8.37(1H，d，J＝2.5Hz)實施例18(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(1E，3Z)-4-(4-氯苯基)-5，5，5-三氟-1，3-戊二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
與實施例4同樣，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇與參考例52中所述的(2E，4Z)-5-(4-氯苯基)-6，6，6-三氟-2，4-己二烯醛反應(yīng)并進行處理，作為主產(chǎn)物得到油狀的標(biāo)題化合物，收率31％。
比旋光度[α]D25-59.4°(C＝0.90，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.3Hz)，3.33(1H，br q，J＝7.3Hz)，3.40(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.61(1H，t，J＝11.2Hz)，3.64(1H，t，J＝11.2Hz)，4.31(1H，m)，4.43(1H，m)，4.82(1H，d，J＝13.9Hz)，5.02(1H，s)，5.03(1H，d，J＝13.9Hz)，5.09(1H，d，J＝4.6Hz)，5.96(1H，dd，J＝15.2，4.6Hz)，6.50(1H，d，J＝11.9Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.9-7.1(1H，m)，7.25-7.4(5H，m)，7.79(2H，s)。
實施例19(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
與實施例4同樣，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇與參考例10中所述的(2E，4E)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯醛反應(yīng)并進行處理，作為主產(chǎn)物得到油狀的標(biāo)題化合物，收率70％。
比旋光度[α]D25-68°(C＝0.50，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.27(3H，d，J＝7.1Hz)，1.99(3H，s)，3.34(1H，q，J＝7.1Hz)，3.39(1H，tt，J＝11.3，4.8Hz)，3.64(1H，t，J＝11.3Hz)，3.66(1H，t，J＝11.3Hz)，4.30(1H，m)，4.41(1H，m)，4.83(1H，d，J＝14.1Hz)，5.01(1H，s)，5.04(1H，d，J＝14.1Hz)，5.32(1H，d，J＝6.2Hz)，5.66(1H，d，J＝6.2Hz)，6.66 (1H，d，J＝16.1Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.86(1H，d，J＝16.1Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.78(2H，s)。
實施例20(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-3-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
與實施例4同樣，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇與(2E，4E)-4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯醛反應(yīng)并進行處理，作為主產(chǎn)物得到油狀的標(biāo)題化合物，收率69％。
比旋光度[α]D25-63.4°(C＝1.07，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.0Hz)，2.00(3H，s)，3.33(1H，q，J＝7.0Hz)，3.41(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.64(1H，t，J＝11.2Hz)，3.66(1H，t，J＝11.2Hz)，4.31(1H，m)，4.43(1H，m)，4.83(1H，d，J＝14.2Hz)，5.01(1H，s)，5.04(1H，d，J＝14.2Hz)，5.09(1H，d，J＝4.6Hz)，5.81(1H，dd，J＝16.0，4.6Hz)，6.60(1H，s)，6.63(1H，d，J＝16.0Hz)， 6.7-6.8(2H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.2Hz)，7.59(2H，d，J＝8.2Hz)，7.79(2H，s)。
實施例21(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[1-[(E)-4-(三氟甲氧基)肉桂?；鵠哌啶-4-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇 在氮氣氛中及0℃下，向參考例14中所述的(2R，3R)-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[(哌啶-4-基)硫代]-2-丁醇二鹽酸鹽150mg(0.340mmol)和二氯甲烷3ml的混合物中添加三乙胺142μl(1.02mmol)，5分鐘后添加(E)-4-(三氟甲氧基)肉桂酰氯128mg(0.510mmol)。在該溫度下攪拌30分鐘后，餾去溶劑，向所得殘留物中添加乙酸乙酯，用食鹽水洗凈。餾去溶劑，將其加到硅膠柱色譜上，用乙酸乙酯溶出，得到無色泡狀標(biāo)題化合物160mg，收率81％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.0Hz)，1.6-1.8(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.35(1H，q，J＝7.0Hz)，3.2-3.4(1H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.2-4.3(1H，m)，4.83(1H，s)，4.83(1H，d，J＝14.0Hz)，5.09(1H，d，J＝14.0Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.87(1H，d，J＝15.5Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，d，J＝15.5Hz)，7.78(1H，s)，7.82(1H，s)。
IRスペクトルνmaxKBrcm-13421，1695，1686，1617，1591。
マススペクトルm/e582，563，522，500，427，359，299，258，215，187，144，101，82。將參考例16中所述的4-(乙酰基硫代)-1-[(E)-4-(三氟甲氧基)肉桂?；鵠哌啶327mg(0.875mmol)和(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環(huán)氧乙烷200mg(0.796mmol)溶解在4ml二甲基甲酰胺中，在氮氣氛中添加28％甲醇鈉-甲醇溶液129μl(0.613mmol)，然后在50℃下攪拌3小時。冷卻后添加乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，先用水、然后用飽和食鹽水洗凈。餾去溶劑，將所得油狀物加到硅膠柱色譜上，用乙酸乙酯溶出，得到無色泡狀標(biāo)題化合物275mg，收率59％。將該化合物與用[制法A]制得的化合物用NMR、IR和MS等各種色譜進行鑒定。
實施例22(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[1-((E)-4-甲基肉桂?；?哌啶-4-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
該化合物是按照實施例21中的[制法A]、由(E)-4-甲基肉桂酰氯(Can.J.Chem.45 1001(1967))制得無色泡狀物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.0Hz)，1.6-1.8(2H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.37(3H，s)，3.0-3.2(2H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.35(1H，q，J＝7.0Hz)，4.0-4.2(1H，m)，4.4-4.6(1H，m)，4.83(1H，d，J＝13.9Hz)，4.84(1H，s)，5.09(1H，d，J＝13.9Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.85(1H，d，J＝15.5Hz)，7.18(2H，d，J＝8.3Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.65(1H，d，J＝15.5Hz)，7.77(1H，s)，7.82(1H，s)。
IRスペクトルνmaxKBrcm-13333，1645，1599。
マススペクトルm/e512，510，452，430，425，367，357，289，229，224，188，145，117，82。
實施例23(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[1-((E)-4-硝基肉桂?；?哌啶-4-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
該化合物是按照實施例21中的[制法A]、由(E)-4-硝基肉桂酰氯制得微黃色泡狀物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.26(3H，d，J＝6.6Hz)，1.6-1.9(2H，m)，2.1-2.3(2H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.3-3.5(1H，m)，3.42(1H，q，J＝6.6Hz)，4.0-4.2(1H，m)，4.4-4.6(1H，m)，4.89(1H，d，J＝13.9Hz)，4.92(1H，s)，5.15(1H，d，J＝13.9Hz)，6.7-6.9(2H，m)，7.10(1H，d，J＝15.5Hz)，7.4-7.5(1H，m)，7.73(2H，d，J＝8.9Hz)，7.75(1H，d，J＝15.5Hz)，7.86(2H，d，J＝8.9Hz)，8.29(1H，s)，8.32(1H，s)。
IRスペクトルνmaxKBrcm-13361，1649，1612，1518，1345。
マススペクトルm/e544，525，513，483，461，388，365，284，260，224，219，176，144，130，82。
實施例24(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三三唑-1-基)-3-[[1-[((2E，4E)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2，4-戊二烯?；鵠哌啶-4-基]硫代]-2-丁醇
該化合物是按照實施例21中的[制法A]、由(2E，4E)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2，4-戊二烯酰氯制得無色泡狀物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝6.6Hz)，1.5-1.8(2H，m)，2.0-2.2(2H，m)，3.0-3.3(3H，m)，3.34(1H，q，J＝6.6Hz)，3.9-4.1(1H，m)，4.3-4.5(1H，m)，4.83(1H，d，J＝13.9Hz)，4.82(1H，s)，5.08(1H，d，J＝13.9Hz)，6.50(1H，d，J＝14.5Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.8-6.9(2H，m)，7.20(2H，d，J＝8.9Hz)，7.3-7.5(2H，m)，7.47(2H，d，J＝8.9Hz)，7.78(1H，s)，7.82(1H，s)。
IRスペクトルνmaxKBrcm-13395，1639，1616，1596。
マススペクトルm/e608，589，548，526，453，433，385，325，241，224，213，144，127，82。
實施例25(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[1-[((E)-3-(吡啶-4-基)-丙烯?；鵠哌啶-4-基]硫代]-2-丁醇
該化合物是按照實施例21中的[制法B]、由4-(乙?；虼?-1-[((E)-3-(吡啶-4-基)-丙烯?；鵠哌啶制得無色泡狀物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.20(3H，d，J＝6.6Hz)，1.6-1.8(2H，m)，2.0-2.2(2H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.35(1H，q，J＝6.6Hz)，3.2-3.4(1H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.3-4.5(1H，m)，4.83(1H，d，J＝14.5Hz)，4.86(1H，s)，5.09(1H，d，J＝14.5Hz)，6.7-6.8(2H，m)，7.06(1H，d，J＝15.2Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.37(2H，d，J＝5.9Hz)，7.57(1H，d，J＝15.2Hz)，7.78(1H，s)，7.81(1H，s)，8.64(2H，d，J＝5.9Hz)。
IRスペクトルνmaxKBrcm-13420，1651，1615，1598。
マススペクトルm/e499，439，417，410，365，344，307，275，247，216，144，132，104，82。
實施例26(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[1-(E)-4-(三氟甲氧基)肉桂?；鵠氮雜環(huán)丁烷-3-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
該化合物是按照實施例21中的[制法A]、由參考例19中所述的(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-基)硫代]-2-丁醇二鹽酸鹽制得微黃色泡狀物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.17(3H，d，J＝7.1Hz)，3.32(1H，q，J＝7.1Hz)，4.0-4.3(3H，m)，4.5-4.6(1H，m)，4.6-4.7(1H，m)，4.86(1H，d，J＝14.2Hz)，5.05(1H，d，J＝14.2Hz)，5.09(1H，s)，6.43(1H，d，J＝15.7Hz)，6.7-6.8(2H，m)，7.22(2H，d，J＝8.2Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.56(2H，d，J＝8.2Hz)，7.65(1H，d，J＝15.7Hz)，7.79(1H，s)，7.81(1H，s)。
IRスペクトルνmaxKBrcm-13376，1656。
マススペクトルm/e554，535，472，384，331，271，224，215，187，127，87。
實施例27(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(2，4-二氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
與實施例4同樣，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇與(2E，4E)-5-(2，4-二氟苯基)-2，4-戊二烯醛反應(yīng)，作為主產(chǎn)物得到油狀的標(biāo)題化合物，收率61％。
比旋光度[α]D25-79.1°(c＝1.04，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.18(3H，d，J＝7.0Hz)，3.33(1H，q，J＝7.0Hz)，3.39(1H，tt，J＝11.3，4.6Hz)，3.62(1H，t，J＝11.3Hz)，3.64(1H，t，J＝11.3Hz)，4.30(1H，m)，4.41(1H，m)，4.82(1H，d，J＝14.0Hz)，5.00(1H，s)，5.03(1H，d，J＝14.0Hz)，5.05(1H，d，J＝4.6Hz)，5.79(1H，dd，J＝15.2，4.6Hz)，6.58(1H，dd，J＝15.
2，9.5Hz)，6.65-6.9(6H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.79(2H，s)。
實施例28(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-[6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-3-吡啶基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇404mg(1.12mmol)和參考例37中所述的(2E，4E)-5-[6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-3-吡啶基]-2，4-戊二烯醛501mg(1.73mmol)溶解在11ml二氯甲烷中，添加對甲苯磺酸一水合物320mg(1.68mmol)和分子篩4A4g，在室溫下攪拌1小時。在冰冷卻下將反應(yīng)液倒入20ml的3％碳酸氫鈉水溶液中攪拌5分鐘后，過濾除去分子篩，合并有機層并進行干燥，減壓餾去溶劑。將908mg所得到的油狀物加到使用19g硅膠的柱色譜上，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)混合溶劑溶出，得到油狀的標(biāo)題化合物448mg，收率63％。比旋光度[α]D25-58.6°(c＝0.52，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，J＝7.0Hz)，3.33(1H，q，J＝7.0Hz)，3.39(1H，tt，J＝11.2，4.8Hz)，3.62(1H，t，J＝11.2Hz)，3.64(1H，t，J＝11.2Hz)，4.30(1H，ddd，J＝11.2，4.7，2.1Hz)，4.42(1H，ddd，J＝11.2，4.7，2.1Hz)，4.74(2H，brt，J＝12.8Hz)，4.82(1H，d，J＝13.9Hz)，5.01(1H，s)，5.03(1H，d，J＝13.9Hz)，5.05(1H，d，J＝4.5Hz)，5.78(1H，d，J＝15.5，4.5Hz)，6.01(1H，tt，J＝53.1，4.6Hz)，6.51-6.62(2H，m)，6.65-6.78(3H，m)，6.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.35(1H，m)，7.74(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.79(2H，s)，8.11(1H，d，J＝2.3Hz)。
實施例29(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-1-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-丁醇
與實施例4同樣，使(2R，3R)-2-(2，4-二苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇與(2E，4E)-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯醛反應(yīng)，作為主產(chǎn)物得到油狀的標(biāo)題化合物，收率31％。NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.3Hz)，1.94(3H，s)，3.34(1H，q，J＝7.3Hz)，3.39(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.36(1H，t，J＝11.2Hz)，3.65(1H，t，J＝11.2Hz)，4.33(1H，m)，4.44(1H，m)，4.83(1H，d，J＝13.9Hz).4.89(1H，s)，5.02(1H，s)，5.04(1H，d，J＝13.9Hz)，6.41(1H，d，J＝11.2Hz)，6.62(1H，d，J＝15.8Hz)，6.7-6.8(2H，m)，7.09(1H，dd，J＝15.8，11.2Hz)，7.36(1H，m)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.79(1H，s)，7.80(1H，s)。
實施例30(RS)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[[反式-2-[(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇
與實施例4同樣，使參考例55中所示的(RS)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇與參考例22所述的反式-4-(三氟甲基)肉桂醛反應(yīng)，得到無色泡狀的標(biāo)題化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDC13)δppm1.36(3H，s)，1.37(3H，s)，3.5-3.7(3H，m)，4.2-4.3(1H，m)，4.4-4.5(1H，m)，5.02(2H，s)，5.11(1H，d，J＝4.1Hz)，5.44(1H，s)，6.25(1H，dd，J＝16.2，4.1Hz)，6.84(1H，d，J＝16.2Hz)，7.4-7.6(8H，m)，7.70(1H，s)，7.93(1H，s)。
IRスペクトルνmax(KBr)cm-13404，1618，1508，1328。
マススペクトルm/e587，568，331，298，256，201，159，131。
實施例31(RS)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-[(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇
與實施例4同樣，使參考例55中所述的(RS)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇與參考例25所述的(2E，4E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯醛反應(yīng)，得到無色泡狀的標(biāo)題化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，s)，1.37(3H，s)，3.4-3.7(3H，m)，4.2-4.3(1H，m)，4.4-4.5(1H，m)，5.01(2H，s)，5.02(1H，d，J＝4.3Hz)，5.39(1H，s)，5.83(1H，dd，J＝15.2，4.3Hz)，6.59(1H，dd，J＝15.2，10.7Hz)，6.63(1H，d，J＝15.8Hz)，6.85(1H，dd，J＝15.8，10.7Hz)，7.4-7.6(8H.m)，7.73(1H，s)，7.93(1H，s)。
IRスペクトルνmax(KBr)cm-13398，1679，1619，1328，1126。
マススペクトルm/e614，541，494，478，406，348，256，211。
實施例32(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲硫基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇
與實施例4同樣，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇與(2E，4E)-5-[4-(三氟甲硫基)苯基]-2，4-戊二烯醛反應(yīng)，作為主產(chǎn)物得到無色泡狀標(biāo)題化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.1Hz)，3.3-3.5(2H，m)，3.62(1H，t，J＝11.4Hz)，3.64(1H，t，J＝11.4Hz)，4.31(1H，ddd，J＝11.4，4.7，2.1Hz)，4.42(1H，ddd，J＝11.4，4.7，2.1Hz)，4.83(1H，d，J＝14.1Hz)，5.01(1H，s)，5.03(1H，d，J＝14.1Hz)，5.06(1H，d，J＝4.5Hz)，5.83(1H，dd，J＝15.7，4.5Hz)，6.60(1H，dd，J＝15.7，10.3Hz)，6.62(1H，d，J＝15.7Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.84(1H，dd，J＝15.7，10.3Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(2H.s)。
IRスペクトルνmax(KBr)cm-13389，1621，1680，1621，1501，1117。
マススペクトルm/e599，580，557，530，500，438，388，376，346，284，258，224，183。
實施例33(2R’，3R’)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁醇
與實施例4同樣，使(2R’，3R’)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁醇與參考例32所述的(2E，4E)-5-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，4-戊二烯醛反應(yīng)，作為主產(chǎn)物得到油狀的標(biāo)題化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.22(3H，d，J＝6.6Hz)，3.16(1H，q，J＝6.6Hz)，3.34(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.58(1H，t，J＝11.2Hz)，3.61(1H，t，J＝11.2Hz)，4.27(1H，m)，4.35(2H，br t，J＝11.9Hz)，4.39(1H，m)，4.57(1H，d，J＝13.9Hz)，4.77(1H，s)，5.02(1H，d，J＝4.6Hz)，5.03(1H，d，J＝13.9Hz)，5.72(1H，dd，J＝15.8，4.6Hz)，6.05(1H，tt，J＝52.8，5.3Hz)，6.5-6.75(3H，m)，6.88(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.71(1H，s)，7.83(1H，s)。
實施例34(2R’，3R’)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇
與實施例1同樣，使(2R’，3R’)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環(huán)氧乙烷與反式-5-(乙?；虼?-2-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷反應(yīng)，得到油狀的標(biāo)題化合物，收率71％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.22(3H，d，J＝7.0Hz)，3.17(1H，q，J＝7.0Hz)，3.36(1H，tt，J＝11.3，4.7Hz)，3.59(1H，t，J＝11.3Hz)，3.62(1H，t，J＝11.3Hz)，4.27(1H，ddd，J＝11.3，4.7，2.2Hz)，4.39(1H，ddd，J＝11.3，4.7，2.2Hz)，4.57(1H，d，J＝14.0Hz)，4.80(1H，s)，5.03(1H，d，J＝14.0Hz)，5.05(1H，d，J＝4.5Hz)，5.83(1H，dd，J＝15.3，4.5Hz)，6.59(1H，dd，J＝15.3，10.7Hz)，6.64(1H，d，J＝15.3Hz)，6.85(1H，dd，J＝15.3，10.7Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.54(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，s)，7.83(1H，s).
實施例35(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基亞硫?；?苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇
與實施例4同樣，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-[(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇與(2E，4E)-5-[4-(三氟甲基亞硫?；?苯基]-2，4-戊二烯醛反應(yīng)，作為主產(chǎn)物得到無色泡狀標(biāo)題化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.0Hz)，3.3-3.5(2H，m)，3.62(1H，t，J＝11.3Hz)，3.64(1H，t，J＝11.3Hz)，4.30(1H，ddd，J＝11.3，4.8，2.3Hz)，4.42(1H，ddd，J＝11.3，4.8，2.3Hz)，4.83(1H，d，J＝14.1Hz)，5.01(1H，s)，5.03(1H，d，J＝14.1Hz)，5.06(1H，d，J＝4.5Hz)，5.83(1H，dd，J＝15.9，4.5Hz)，6.60(1H，dd，J＝15.9，10.6Hz)，6.62(1H，d，J＝15.9Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.84(1H，dd，J＝15.9，10.6Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(2H，s)。
マススペクトルm/e616，600，547，400，370，342，284，252，224，183。
實施例36(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[反式-4-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]環(huán)己基]硫代]-2-丁醇
與實施例1同樣，使(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環(huán)氧乙烷與參考例43所述的反式-1-(乙?；虼?-4-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]環(huán)氧乙烷反應(yīng)，得到熔點74-76℃的標(biāo)題化合物，收率59％。
比旋光度[α]D25-83°(c＝0.90，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.1-1.6(4H，m)，1.17(3H，d，J＝7Hz)，1.8-2.0(2H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.69(1H，tt，J＝12，3Hz)，3.35(1H，q，J＝7Hz)，4.64(1H，s，OH)，4.83(1H，d，J＝15Hz)，5.10(1H，d，J＝15Hz)，5.83(1H，dd，J＝15，7Hz)，6.22(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.48(1H，d，J＝15Hz)，6.74(1H，t，J＝8Hz)，6.81(1H，dd，J＝15，10Hz)，7.1-7.5(2H，m)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.54(2H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，s)，7.84(1H，s)。
IRスペクトルνmax(CHCl3)cm-11615，1500，1325，1125，1068。
マススペクトルm/e563，544，340，310，277，224，159，127。
實施例37(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[反式-2-[(1E，3E，5E)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，5-己三烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇
與實施例4同樣，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇與參考例28所述的(2E，4E，6E)-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4，6-庚三烯醛反應(yīng)，作為主產(chǎn)物得到油狀的標(biāo)題化合物，收率65％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.18(3H，d，J＝6.6Hz)，3.33(1H，q，J＝6.6Hz)，3.38(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.61(1H，t，J＝11.2Hz)，3.63(1H，t，J＝11.2Hz)，4.29(1H，m)，4.40(1H，m)，4.83(1H，d，J＝14.5Hz)，5.00(1H，s)，5.02(1H，d，J＝14.5Hz)，5.03(1H，d，J＝4.6Hz)，5.74(1H，dd，J＝15.2，4.6Hz)，6.35-6.55(3H，m)，6.59(1H，d，J＝15.2Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.89(1H，dd，J＝15.2，9.9Hz)，7.35(1H，m)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.78(1H，s)，7.79(1H，s)。
實施例38(RS)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇
與實施例4同樣，使(RS)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇與參考例25所述的(2E，4E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯醛反應(yīng)，作為主產(chǎn)物得到無色泡狀標(biāo)題化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.36(6H，s)，3.5-3.6(2H，m)，3.6-3.8(2H，m)，4.2-4.4(1H，m)，4.4-4.6(1H，m)，4.93(1H，d，J＝14.1Hz)，5.03(1H，d，J＝4.3Hz)，5.23(1H，d，J＝14.1Hz)，5.56(1H，s)，5.84(1H，dd，J＝15.4，4.3Hz)，6.5-6.7(3H，m)，6.7-6.9(2H，m)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.6-7.7(1H，m)，7.74(1H，s)，8.05(1H，s)。
實施例39(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[反式-2-[(E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丁烯-3-炔-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇
與實施例4同樣，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇與參考例48所述的(E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-戊烯-4-炔醛反應(yīng)，作為主產(chǎn)物得到油狀的標(biāo)題化合物，收率70％。
比旋光度[α]D25-65.1°(c＝0.97，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.0Hz)，3.33(1H，q，J＝7.0Hz)，3.39(1H，tt，J＝11.4，4.9Hz)，3.60(1H，t，J＝11.4Hz)，3.62(1H，t，J＝11.4Hz)，4.30(1H，m)，4.42(1H，m)，5.0-5.1(2H，m)，5.04(1H，d，J＝3.2Hz)，6.12(1H，d，J＝16.0Hz)，6.18(1H，dd，J＝16.0，3.2Hz)，6.7-6.8(2H，m)，7.36(1H，m)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，s)。
實施例40(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-苯基-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
將(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環(huán)氧乙烷1.65g(6.57mmol)與參考例1所述的反式-4-(乙酰基硫代)-2-苯基-1，3-二噁烷2.00g(8.40mmol)溶解在20ml二甲基甲酰胺中，在氮氣氛下添加1.6M甲醇鈉-甲醇溶液2.5ml(4.00mmol)，然后在65℃下加熱攪拌2小時。冷卻后向反應(yīng)液中添加乙酸乙酯，用飽和食鹽水洗凈，干燥后減壓餾去溶劑。將所得粗產(chǎn)物加到使用60g硅膠的柱色譜上，用苯-乙酸乙酯(5∶1)混合溶劑溶出，得到固體的標(biāo)題化合物2.53g(收率91％)。從乙酸乙酯-己烷中再結(jié)晶，得到熔點58-60℃的純品。
比旋光度[α]D25-88°(C＝1.07，CHCl3)赤外吸收スペクトルνmax(CHCl3)cm-13400，1615，1500，1139。
NMRスペクトル(270MHz，CHCl3)δppm1.21(3H，d，J＝7.3Hz)，3.36(1H，q，J＝7.3Hz)，3.48(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.75(1H，t，J＝11.2Hz)，3.77(1H，t，J＝11.2Hz)，4.40(1H，ddd，J＝11.2，4.6，2.6Hz)，4.51(1H，ddd，J＝11.2，4.6，2.6Hz)，4.84(1H，d，J＝13.9Hz)，5.02(1H，s)，5.05(1H，d，J＝13.9Hz)，5.49(1H，s)，7.7-7.8(2H，m)，7.3-7.45(4H，m)，7.45-7.53(2H，m)，7.79(2H，s)。
參考例1反式-4-(乙?；虼?-2-苯基-1，3-二噁烷
將順式-2-苯基-4-(對甲苯磺酰氧基)-1，3-二噁烷29.0g(86.8mmol)和硫代乙酸鈉鹽17.0g(149mmol)溶解在200ml二甲基甲酰胺中，在氮氣氛中和115-120℃下加熱1小時。冷卻后向反應(yīng)液中加入苯，水洗后餾去溶劑。將所得到的褐色殘留物加到硅膠柱色譜上，收集用苯-己烷(2∶1)混合溶劑溶出的級分，從苯-己烷混合溶劑中再結(jié)晶，得到熔點95-96℃的標(biāo)題化合物8.99g，收率43％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm2.37(3H，s)，3.79(2H，t，J＝11.2Hz)，4.03(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，4.31(2H，dd，J＝11.2，4.6Hz)，5.47(1H，s)，7.35-7.5(5H，m)。
IRスペクトルνmax(CHCl3)cm-11690，1383，1146，1084。
マススペクトルm/e238(M+)，237，195，162(100％)，149，116，107，73。
參考例2(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
將實施例40中所述的(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-苯基-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇253mg溶解在3.5ml甲醇中，添加4N-HCl二噁烷溶液0.35ml，在室溫下攪拌30分鐘。添加250mgNaHCO3粉末，攪拌10分鐘后過濾反應(yīng)液，減壓濃縮濾液。將所得油狀物加到使用5g硅膠的柱色譜上，用10％甲醇-乙酸乙酯溶出，得到粘稠油狀的標(biāo)題化合物179mg，收率88％。
比旋光度[α]D25-61°(C＝1.05，CHCl3)赤外吸收スペクトルνmax(CHCl3)cm-13400，1618，1500。
NMRスペクトル(60MHz，CDCl3+D3O)δppm1.20(3H，d，J＝6.5Hz)，3.0-4.0(6H，m)，4.80(1H，d，J＝14Hz)，5.16(1H，d，J＝14Hz)，6.6-7.0(2H，m)，7.43(1H，td，J＝9，8Hz)，7.74(1H，s)，7.86(1H，s)。
參考例3反式-5-[(4-氯芐基)硫代]-2-苯基-1，3-二噁烷
將55％氫化鈉240mg(5.50mmol)用己烷洗凈后，使之懸浮于15ml二甲基甲酰胺中，在氮氣氛下一面攪拌一面添加4-氯芐基硫醇903mg(5.70mmol)。15分鐘后，添加順式-5-(對甲苯磺酰氧基)-2-苯基-1，3-二噁烷1.66g(4.96mmol)，在75℃下攪拌1小時。冷卻后添加苯，先用水、再用食鹽水洗滌。餾去溶劑后，將所得結(jié)晶殘留物從苯-己烷混合溶劑中再結(jié)晶，得到熔點95-99℃的鱗片狀晶體的標(biāo)題化合物670mg，收率42％。
NMRスペクトル(60MHz，CDCl3)δppm3.02(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.67(2H，t，J＝11Hz)，3.72(2H，s)，4.21(2H，dd，J＝11，5Hz)，5.39(1H，s)，7.30(5H，s)，7.38(4H，s)。
參考例42-[(4-氯芐基)硫代]-1，3-丙二醇
反式-5-[(4-氯芐基)硫代]-2-苯基-1，3-二噁烷750mg溶解在10mg甲醇中，添加1ml4N氯化氫-二噁烷溶液，在室溫下攪拌1小時。添加750mg碳酸氫鈉(粉末)，攪拌15分鐘后過濾除去固體，餾去溶劑。向殘留物中添加乙酸乙酯，過濾除去不溶物，將所得到的結(jié)晶從苯-己烷混合溶劑中再結(jié)晶，得到熔點70-75℃的標(biāo)題化合物468mg，收率86％。
參考例5反式-5-[(4-氯芐基)硫代]-2-[(E)-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷
將2-[(4-氯芐基)硫代]-1，3-丙二醇341mg(1.46mmol)和(E)-4-(三氟甲基)-α-甲基肉桂醛375mg(1.75mmol)溶解在12ml苯中，添加3mg對甲苯磺酸，在氮氣氛下加熱回流2小時。冷卻后用碳酸氫鈉水溶液洗凈，餾去溶劑，將所得殘留物加到使用15g的硅膠柱色譜上。收集用己烷-乙酸乙酯(9∶1)的混合溶劑溶出的級分，用己烷洗滌所得到的固體，得到熔點93-95℃的標(biāo)題化合物370mg，收率59％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.87(3H，s)，2.99(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.58(2H，dd，J＝11.9，11.2Hz)，3.73(2H，s)，4.15(2H，dd，J＝11.9，4.6Hz)，4.87(1H.s)，6.68(1H，br s)，7.25-7.3(4H，m)，7.36(2H，d，J＝7.9Hz)，7.57(2H，d，J＝7.9Hz)。
參考例6反式-5-[(4-氯芐基)亞硫?；鵠-2-[(E)-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷
將反式-5-[(4-氯芐基)硫代]-2-[(E)-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷382mg(0.89mmol)溶解在10ml二氯甲烷中，在0℃下添加間氯過苯甲酸(純度85％)188mg(0.92mmol)，攪拌15分鐘。用碳酸氫鈉水溶液洗滌反應(yīng)液，餾去溶劑，用乙酸乙酯-己烷混合溶劑洗滌所得到的固體，得到熔點192-194℃的標(biāo)題化合物328mg，收率83％。
NMRスペクトル(60MHz，CDCl3)δppm1.88(3H，d，J＝1.5Hz)，2.8-3.3(1H.m)，3.8-4.5(4H，m)，4.01(2H，s)，4.95(1H，s)，6.73(1H，br s)，7.15-7.75(8H，m)。
參考例7反式-4-(乙酰基硫代)-2-[(E)-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷
將反式-5-[(4-氯芐基)亞硫酰基]-2-[(E)-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷309mg(0.696mmol)溶解在8ml的四氫呋喃-乙腈(1∶1)混合溶劑中，添加2，6-二甲基吡啶500mg(4.67mmol)。在0℃下一面攪拌一面用大約5分鐘時間滴加三氟乙酸酐500mg(2.4mmol)。10分鐘后添加約5ml碳酸氫鈉水溶液，攪拌5分鐘，用乙酸乙酯萃取。餾去溶劑后，將所得油狀殘留物(約350mg)溶解在5ml二氯甲烷中，在0℃下添加210mg三乙胺，接著添加109mg乙酰氯。5分鐘后水洗反應(yīng)液，餾去溶劑后將殘留物加到使用10g硅膠的柱色譜上。用己烷-苯(1∶1-1∶2)混合溶劑溶出，得到標(biāo)題化合物的結(jié)晶體186mg(收率77％)。由苯-己烷混合溶劑中再結(jié)晶，得到熔點128-129℃的板狀晶體。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.92(3H，s)，2.36(3H，s)，3.70(2H，t，J＝11.2Hz)，3.96(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，4.25(2H，dd，J＝11.2，4.6Hz)，4.94(1H，8)，6.70(1H，br s)，7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.59(2H，d，J＝8.2Hz)。
參考例8(2E，4E)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯
將55％氫化鈉45mg(1.03mmol)用己烷洗凈，然后懸浮于3ml1，2-二甲氧基乙烷中，在氮氣氛中、0℃下一面攪拌一面添加3-甲基-4-膦?；∠┧崛阴?73mg(1.03mmol)。15分鐘后，添加4-(三氟甲基)苯甲醛100mg(0.57mmol)，攪拌10分鐘。向反應(yīng)液中添加冰-水，然后用乙酸乙酯萃取。餾去溶劑，將所得粗產(chǎn)物加到使用5g硅膠的柱色譜上，用乙酸乙酯-己烷(4∶96)混合溶劑溶出，得到標(biāo)題化合物的(2E，4E)異構(gòu)體和(2Z，4E)異構(gòu)體的5∶1油狀混合物159mg，收率97％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm(2E，4E)-異性體，1.31(3H，t，J＝6.6Hz)，2.41(3H，s)，4.20(2H，q，J＝6.6Hz)，5.95(1H，s)，6.86(1H，d.J＝16.5Hz)，6.95(1H，d，J＝16.5Hz)，7.5-7.65(4H，m)(2E，4E)-異性體(主だシゲナル)，2.14(3H，s)，5.82(1H，s)，6.92(1H，d，J＝16.5Hz)，8.49(1H，d，J＝16.5Hz)。
參考例9(2E，4E)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯-1-醇
將參考例8所述的(4E)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯((2E)/(2Z)＝5/1)150mg(0.53mmol)溶解在2ml甲苯中，在0℃下一面攪拌一面添加1.5M二異丁基氫化鋁-甲苯溶液0.7ml(1.06mmol)。20分鐘后添加冰-水，攪拌10分鐘，用氟鎂石過濾除去不溶物。用乙酸乙酯萃取，干燥后餾去溶劑得到油狀物。將其加到使用5g硅膠的柱色譜上，用30-40％乙酸乙酯-己烷混合溶劑溶出，得到90mg油狀的標(biāo)題化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.34(1H，br s)，1.93(3H，s)，4.37(2H，d，J＝6.5Hz)，5.87(1H，t，J＝6.5Hz)，6.58(1H，d.J＝16.1Hz)，6.88(1H，d，J＝16.1Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz)。
參考例10(2E，4E)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯醛
將(2E，4E)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯-1-醇460mg(1.90mmol)溶解在10ml二氯甲烷中，添加5g活性二氧化錳，在室溫下攪拌30分鐘。過濾除去固體物，濃縮濾液后用硅膠柱色譜提純(溶出溶劑4％乙酸乙酯-己烷)，得到460mg油狀的標(biāo)題化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm2.41(3H，s)，6.13(1H，d.J＝8.0Hz)，6.96(1H，d，J＝16.1Hz)，7.09(1H，d，J＝16.1Hz)，7.55-7.7(4H，m)，10.19(1H，d，J＝8.0Hz).參考例114-(乙?；虼?-1-(叔丁氧基羰基)哌啶
將1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲磺酰氧基)哌啶4.12g(14.7mmol)溶解在40ml二甲基甲酰胺中，添加硫代乙酸鉀2.53g(2.21mmol)，在氮氣氛及105℃下攪拌4小時。冷卻后用乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和食鹽水洗滌，餾去溶劑，將所得殘留物加到硅膠柱色譜上，收集用己烷-乙酸乙酯(5∶1)混合溶劑溶出的級分，得到油狀的標(biāo)題化合物5.19g，收率81％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.46(9H，s)，1.5-1.6(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.33(3H，s)，3.0-3.1(2H，m)，3.5-3.7(1H，m)，3.8-3.9(2H，m)。
マススペクトルm/e259，244，216，202，186，183，160，144，127，116，97，84，57。
參考例121-(叔丁氧基羰基)-4-巰基哌啶
將4-(乙?；虼?-1-(叔丁氧基羰基)哌啶520mg(2mmol)溶解在無水甲醇中，在冰冷卻及氮氣氛中添加28％甲醇鈉-甲醇溶液420μl(2mmol)，攪拌40分鐘。再添加173μl乙酸，室溫下餾去溶劑后，用乙酸乙酯稀釋殘留物，依次用碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，餾去溶劑，得到430mg橙紅色油。該產(chǎn)物不需要提純，直接用于后續(xù)的反應(yīng)中。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.46(9H，s)，1.5-1.6(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.8-3.0(3H，m)，3.9-4.1(2H，m)。
マススペクトルm/e217，202，184，161，144，127，117，84，82。
參考例13(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]硫代]-2-丁醇
將參考例12中所述的1-(叔丁氧基羰基)-4-巰基哌啶(2mmol)溶解在6ml二甲基甲酰胺中，在0℃及氮氣氛中添加55％氫化鈉86mg(1.97mmol)，然后在該溫度下攪拌20分鐘。添加(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環(huán)氧乙烷503mg(2.00mmol)，然后在60℃下攪拌3小時。冷卻后向反應(yīng)液中加乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和食鹽水洗滌。餾去溶劑，將所得油狀物加到硅膠柱色譜上，用乙酸乙酯溶出，得到油狀目的化合物557mg，收率53％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.17(3H，d，J＝6.6Hz)，1.47(9H，s)，1.4-1.6(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.9-3.1(3H，m)，3.34(1H，q，J＝6.6Hz)，3.9-4.1(2H，m)，4.77(1H，s)，4.82(1H，d，J＝14.2Hz)，5.09(1H，d，J＝14.2Hz)，6.7-6.8(2H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.77(1H，s)，7.82(1H，s)。
IRスペクトルνmaxKBrcm-13401，1691。
マススペクトルm/e468，408，395，365，321，284，253，224，188，166，144，127。
參考例14(2R，3R)-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[(哌啶-4-基)硫代]-2-丁醇二鹽酸鹽
將(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]硫代]-2-丁醇557mg(1.05mmol)溶解在20ml乙酸乙酯中，添加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液2.63ml(10.5mmol)，在40℃下攪拌8小時。冷卻后濾取析出的固體，用己烷洗滌，得到無色粉末狀目的化合物460mg，收率100％。
NMRスペクトル(270MHz，DMSO-d6+CDCl3)δppm1.23(3H，d，J＝6.6Hz)，1.8-2.0(2H，m)，2.3-2.5(2H，m)，3.1-3.4(3H，m)，3.74(1H，q，J＝6.6Hz)，4.79(1H，d，J＝14.2Hz)，5.05(1H，d，J＝14.2Hz)，5.3-5.6(1H，br s)，6.8-6.9(1H，m)，7.0-7.1(1H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.79(1H，s)，8.28(1H，s)。IRスペクトルνmaxKBrcm-13366，3094，2725，2483。マススペクトルm/e368，308，286，284，253，224，213，183，165，144，116，113，84。
參考例154-(乙?；虼?哌啶鹽酸鹽
將參考例11中所述的4-(乙?；虼?-1-(叔丁氧基羰基)哌啶1.25g(4.82mmol)溶解在45ml乙酸乙酯中，添加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液12.0ml(48.2mmol)，在50℃下攪拌4小時。冷卻后濾取析出的固體，用己烷洗滌，得到微黃色粉末狀目的化合物885mg，收率94％。
NMRスペクトル(270MHz，CD3OD)δppm1.8-2.0(2H，m)，2.1-2.3(2H，m)，2.35(3H，s)，3.1-3.3(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.6-3.8(1H，m)。
參考例164-(乙酰基硫代)-1-[(E)-4-(三氟甲氧基)肉桂?；鵠-哌啶
將4-(乙?；虼?哌啶鹽酸鹽1.28g(6.53mmol)懸浮在17ml二氯甲烷中，在冰冷卻及攪拌下滴加三乙胺2.27ml(16.3mmol)。然后滴加在6ml二氯甲烷中溶解(E)-4-(三氟甲氧基)肉桂酰氯1.80g(7.18mmol)的溶液，在該溫度下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物加到硅膠柱色譜上，用己烷-乙酸乙酯(2∶1-1∶1)混合溶劑溶出，得到微黃色目的化合物的固形物2.32g，收率95％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.5-1.7(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.34(3H，s)，3.1-3.3(1H，m)，3.3-3.5(1H，m)，3.7-3.8(1H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.2-4.4(1H，m)，6.85(1H，d，J＝15.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(1H，d，J＝15.5Hz)。
マススペクトルm/e373，330，298，256，228，215，187，158，136，116，101。
參考例173-(乙?；虼?-1-(叔丁氧基羰基)氮雜環(huán)丁烷
該化合物是按參考例11所述、由1-(叔丁氧基羰基)-3-(甲磺酰氧基)氮雜環(huán)丁烷制得的橙色油狀物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.44(9H，s)，2.33(3H，s)，3.81(2H，dd，J＝9.0，5.5Hz)，4.1-4.2(1H，m)，4.37(2H，t，J＝9.0Hz).
參考例18(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[1-(叔丁氧基羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]硫代]-2-丁醇
該化合物是按參考例12和13所述、由3-(乙?；虼?-1-(叔丁氧基羰基)氮雜環(huán)丁烷制得的淺黃色泡狀物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.13(3H，d，J＝7.1Hz)，1.45(9H，s)，3.27(1H，q，J＝7.1Hz)，3.7-3.9(2H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.84(1H，d，J＝14.1Hz)，4.98(1H，s)，5.04(1H，d，J＝14.1Hz)，6.7-6.9(2H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.78(1H，s)，7.80(1H，s)。
IRスペクトルνmaxKBrcm-13405，1701。
マススペクトルm/e441，425，385，367，341，311，284，252，224，199，183，165，141，127，88。
參考例19(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-基)硫代]-2-丁醇二鹽酸鹽
該化合物是按參考例14所述、由(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[1-(叔丁氧基羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]硫代]-2-丁醇制得的微黃色粉末。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.16(3H，d，J＝6.6Hz)，3.52(1H，q，J＝6.6Hz)，3.9-4.3(3H，m)，4.3-4.6(2H，m)，4.98(1H，d，J＝14.2Hz)，5.43(1H，d，J＝14.2Hz)，6.6-6.9(2H，m)，7.2-7.4(1H，m)，8.40(1H，s)，8.95(1H，s)，9.0-9.6(1H，br)。
參考例20反式-4-(三氟甲基)肉桂酸乙酯
將55％氫化鈉903mg(20.7mmol)用己烷洗凈后，懸浮于60ml 1，2-二甲氧基乙烷中，在氮氣氛中、0℃下一面攪拌、一面滴加膦?；宜崛阴?.63g(20.7mmol)。15分鐘后，在該溫度下添加4-(三氟甲基)苯甲醛2.00g(11.5mmol)，攪拌15分鐘。向反應(yīng)液中添加乙酸乙酯并水洗。干燥后餾去溶劑，將所得到的油狀殘留物加到使用硅膠的柱色譜上，用4％乙酸乙酯-己烷溶出，得到熔點31-32.5℃的標(biāo)題化合物，收率98％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，4.48(2H，q，J＝7.3Hz)，6.51(1H，d，J＝16.2Hz)，7.66(4H，s)，7.69(1H，d，J＝16.2Hz)。
參考例21反式-4-(三氟甲基)肉桂醇
將反式-4-(三氟甲基)肉桂酸乙酯3.00g(12.3mmol)溶解在15ml甲苯中，在0℃下一面攪拌一面添加1.5M二異丁基氫化鋁-甲苯溶液16.4ml(24.6mmol)。20分鐘后添加冰-水，攪拌10分鐘，用氟鎂石過濾去除不溶物。用乙酸乙酯萃取，干燥后餾去溶劑，得到結(jié)晶性的殘留物。由苯-己烷混合溶劑中再結(jié)晶，得到熔點53-55℃的標(biāo)題化合物2.36g，收率96％。
NMRスペクトル(270Mz，CDCl3)δppm1.55(1H，t，J＝5.9Hz)，4.37(2H，br t)，6.46(1H，dt，J＝16.2，5.3Hz)，6.67(1H，d，J＝16.2Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57(2H，d，J＝8.3Hz)。
參考例22反式-4-(三氟甲基)肉桂醛
將反式-4-(三氟甲基)肉桂醇2.15g溶解在30ml二氯甲烷中，在0℃下添加14g活性二氧化錳，攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌2小時。過濾去除固體物，濃縮濾液，得到結(jié)晶性殘留物。由苯-己烷混合溶劑中再結(jié)晶，得到熔點60-61℃的標(biāo)題化合物，收率90％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm6.78(1H，dd，J＝16.2，7.3Hz)，7.53(1H，d，J＝16.2Hz)，7.69(4H，s)，9.76(1H，d，J＝7.3Hz)。
IRスペクトルmax(KBr)cm-11680，1630，1321，1173，1123，1066。
マススペクトルm/e200(M+)，199，171，151，145，131(100％)，103，102。
參考例23(2E，4E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯
將55％氫化鈉4.51g(103mmol)用己烷洗凈后，懸浮于70ml 1，2-二甲氧基乙烷中，在氮氣氛中、0℃下一面攪拌、一面滴加膦?；∠┧崛阴?5.9g(103mmol)。15分鐘后，在該溫度下添加4-(三氟甲基)苯甲醛10.0g(57.4mmol)，攪拌10分鐘。將反應(yīng)液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。餾去溶劑，將所得到的油狀殘留物加到使用硅膠的柱色譜上，用6％乙酸乙酯-己烷溶出，得到油狀標(biāo)題化合物11.2g，收率72％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，6.05(1H，d，J＝15.2Hz)，6.85-7.0(2H，m)，7.44(1H，ddd，J＝15.2，7.9，2.6Hz)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)。參考例24
(2E，4E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯-1-醇
與參考例21同樣，用二異丁基氫化鋁處理(2E，4E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯，以定量的收率得到標(biāo)題化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.47(1H，t，J＝5.9Hz)，4.28(2H，t，J＝5.9Hz)，6.04(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.45(1H，dd，J＝15.2，10.6Hz)，6.57(1H，d，J＝15.8Hz)，6.87(1H，dd，J＝15.8，10.6Hz)，7.47(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)。
參考例25(2E，4E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯醛
與參考例22同樣，用活性二氧化錳處理(2E，4E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯-1-醇，得到標(biāo)題化合物，收率92％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm6.33(1H，dd，J＝15.2，7.3Hz)，7.0-7.35(3H.m)，7.60(2H，d，J＝8，6Hz)，7.64(2H，d，J＝8.6Hz)，9.65(1H，d，J＝7.3Hz).
參考例26(2E，4E，6E)-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4，6-庚三烯酸乙酯
與參考例20同樣，使(2E，4E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯醛與膦?；宜崛阴シ磻?yīng)，得到標(biāo)題化合物，收率95％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，4.23(2H，q，J＝7.3Hz)，5.96(1H，d，J＝15.2Hz)，6.49(1H，dd，J＝15.2，11.2Hz)，6.72(1H，dd，J＝15.2.10.6Hz)，6.73(1H，d，J＝15.8Hz)，6.94(1H，dd.J＝15.8，10.6Hz)，7.37(1H，dd，J＝152，11.2Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)。
參考例27(2E，4E，6E)-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4，6-庚三烯-1-醇
與參考例21同樣，用二異丁基氫化鋁處理(2E，4E，6E)-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4，6-庚三烯酸乙酯，得到標(biāo)題化合物，收率90％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.41(1H，t，J＝5.3Hz)，4.25(2H，t，J＝5.3Hz)，5.95(1H，dt，J＝15.0，5.3Hz)，6.3-6.5(3H，m)，6.57(1H，d，J＝15.2Hz)，6.90(1H，m)，7.47(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)。
參考例28(2E，4E，6E)-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4，6-庚三烯醛
與參考例22同樣，用活性二氧化錳處理(2E，4E，6E)-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4，6-庚三烯-1-醇，得到標(biāo)題化合物，收率88％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm6.23(1H，dd，J＝15.2，7.9Hz)，6.62(1H，dd，J＝14.5，11.2Hz)，6.82(1H，d，J＝15.8Hz)，6.84(1H，dd，J＝14.5，9.9Hz)，6.98(1H，dd，J＝15.8，9.9Hz)，7.19(1H，dd，J＝15.2，11.2Hz)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，9.62(1H，d，J＝7.9Hz)。
參考例294-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯甲醛
將55％氫化鈉1.90g(43.5mmol)用己烷洗凈后，將其懸浮于25mlN，N-二甲基乙酰胺中，在氮氣氛中及0℃下緩慢添加4-羥基苯甲醛5.3g(43mmol)。待氫氣的產(chǎn)生平息下來后，添加2，2，3，3-四氟丙基對甲苯磺酸酯11.14g(39mmol)，在120℃下加熱攪拌2小時15分鐘。反應(yīng)液冷卻后，添加苯-己烷(1∶1)混合溶劑并水洗。干燥后餾去溶劑，得到油狀標(biāo)題化合物8.85g，收率96％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm4.45(2H，br t，J＝11.9Hz)，6.06(1H，tt，J＝53.3，4.6Hz)，7.06(2H，d，J＝8.7Hz)，7.88(2H，d，J＝8.7Hz)，9.93(1H，s)。
參考例30(2E，4E)-5-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯
與參考例23同樣，使4-(2，2，3，3-四氟丙氧基苯甲醛與膦?；∠┧崛阴シ磻?yīng)，得到熔點65-66℃的標(biāo)題化合物，收率74％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，4.23(2H，q，J＝7.3Hz)，4.37(2H，br t，J＝11.9Hz)，5.95(1H，d，J＝15.2Hz)，δ.06(1H，tt，J＝53.5，4.6Hz)，6.77(1H，dd，J＝15.2，9.9Hz)，6.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，7.42(1H，dd，J＝15.2，9.9Hz)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)。
參考例31(2E，4E)-5-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，4-戊二烯-1-醇
與參考例21同樣，用二異丁基氫化鋁處理(2E，4E)-5-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯，得到熔點95-97℃的標(biāo)題化合物，收率95％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.39(1H，t，J＝～5Hz)，4.25(2H，t，J＝5.9Hz)，4.34(2H，br t，J＝11.9Hz)，5.94(1H，dt，J＝15.1，5.9Hz)，6.06(1H，tt，J＝53.2，4.8Hz)，6.40(1H，dd，J＝15..1，10.3Hz)，6.50(1H，d，J＝15.5Hz)，6.69(1H，dd，J＝15.5，10.3Hz)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.36(2H，d，J＝8.7Hz)。
參考例32(2E，4E)-5-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，4-戊二烯醛
與參考例22同樣，用活性二氧化錳處理乙基(2E，4E)-5-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，4-戊二烯-1-醇，得到熔點53-55℃的標(biāo)題化合物，收率96％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm4.38(2H，br t，J＝11.9Hz)，6.06(1H，tt，J＝52.8，4.6Hz)，6.25(1H，dd，J＝15.2，7.9Hz)，6.90(1H，dd，J＝15.8，9.2Hz)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，6.97(1H，d，J＝15.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝15.2，9.2Hz)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，9.61(1H，d，J＝7.9Hz)。
參考例33反式-4-(三氟甲氧基)肉桂醛
在7.5ml甲苯中及氮氣氛下，將4-(三氟甲氧基)苯甲醛570mg(3.0mmol)和(三苯基亞正膦基)乙醛913mg(3.0mmol)加熱回流1小時45分鐘。減壓餾去甲苯，在使用20g硅膠的柱色譜上提純所得到的殘留物。收集用乙酸-己烷(1∶10)在混合溶劑溶出的級分，得到油狀的標(biāo)題化合物387mg，收率60％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm6.70(1H，dd，J＝15.8，7.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，d，J＝15.8Hz)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，9.72(1H，d，J＝7.3Hz)IRスペクトルνmax(CHCl3)cm-11680，1508，1259。マススペクトルm/e216(M+)，215，187，175，162，131(100％)，119，101。
參考例346-(2，2，3，3-四氟丙氧基)煙酸乙酯
將55％氫化鈉840mg(19.3mmol)用己烷洗凈后，懸浮于40ml二甲基甲酰胺中，在氮氣氛中及0℃下緩慢添加2，2，3，3-四氟丙醇3.00g(22.7mmol)。待氫氣的產(chǎn)生停止后，在該溫度下用約30分鐘滴加將6-氯煙酸乙酯3.40g(18.3mmol)溶解在15ml二甲基甲酰胺中得到的溶液。滴加完畢后攪拌30分鐘，將反應(yīng)液倒入冰水中，用苯萃取。干燥后餾去溶劑，用硅膠柱色譜[用苯-己烷(1∶1)混合溶劑溶出]提純制得的油狀物。得到油狀標(biāo)題化合物4.42g，收率86％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，4.81(2H，br t，J＝12.6Hz)，6.00(1H，tt，J＝53.0，4.6Hz)，6.87(1H，d，J＝8.6Hz)，8.24(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，8.83(1H，d，J＝2.5Hz)。
IRスペクトルνmax(CHCl3)cm-11717，1604，1280，1119。マススペクトルm/e281(M+)，236(100％)，180，152，151，123，122，93。
參考例352-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-5-(羥甲基)吡啶
與參考例21同樣，用二異丁基氫化鋁還原6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)煙酸乙酯，得到油狀的標(biāo)題化合物，收率100％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.69(1H，t，J＝5.8Hz)，4.66(2H，d，J＝5.8Hz)，4.74(2H，brt，J＝12.8Hz)，6.01(1H，tt，J＝53.1，4.6Hz)，6.84(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，8.12(1H，d，J＝2.5Hz)。マススペクトルm/e239(M+)，210，188，168，138(100％)，109，108，78參考例366-(2，2，3，3-四氟丙氧基)煙酰醛
與參考例22同樣，用活性二氧化錳處理2-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-5-(羥甲基)吡啶，得到油狀的標(biāo)題化合物，收率96％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm4.86(2H，br t，J＝12.8Hz)，6.01(1H，tt，J＝53.3，4.4Hz)，6.97(1H，d，J＝8.6Hz)，8.15(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，8.65(1H，d，J＝2.3Hz)。マススペクトルm/e237(M+)，186，166，136(100％)，107，106，78。
參考例37(2E，4E)-5-[6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-3-吡啶基]-2，4-戊二烯醛
按參考例23、24、25中所述，分三道工序由6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)煙酰醛制得熔點88-89℃的標(biāo)題化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm4.78(2H，br t，J＝12.6Hz)，6.01(1H，tt，J＝53.3，4.5Hz)，6.28(1H，dd，J＝15.2，7.9Hz)，6.87(1H，d，J＝8.7Hz)，6.85-7.0(2H，m)，7.25(1H，ddd，J＝15.2，7.8，2.5Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)，9.63(1H，d，J＝7.9Hz).
IRスペクトルνmax(CHCl3)cm-11677，1626，1591，1488，1290，1120。
マススペクトルm/e289(M+)，260，188，178，160，145，128，117，81，69(100％)。
參考例38(2E，4E)-5-[6-氯-3-吡啶基)-2，4-戊二烯醛
按參考例23、24、25中所述，分三道工序由6-氯煙酰醛制得油狀標(biāo)題化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm6.32(1H，dd，J＝15.2，7.8Hz)，6.96(1H，d，J＝15.4Hz)，7.05(1H，dd，J＝15.4，9.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝15.2，9.8Hz)，7.36(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，8.48(1H，d，J＝2.5Hz)，9.66(1H，d，J＝7.8Hz)參考例39[4-[4-氯芐基)硫代]亞環(huán)己基]甲基甲醚
將55％氫化鈉146mg(3.34mmol)用己烷洗凈，然后懸浮于18ml二甲基亞砜中，在55℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，添加甲氧基甲基氯化三苯鏻1.26g(3.34mmol)。然后添加在5ml二甲基亞砜中溶解4-[(4-氯芐基)硫代]環(huán)己酮426mg(1.67mmol)的溶液。向混合物中添加水，用甲苯萃取。干燥后餾去溶劑，將所得到的粗產(chǎn)物加到使用20g硅膠的柱色譜上，用二氯甲烷-己烷(1∶4)混合溶劑溶出，得到油狀標(biāo)題化合物370mg，收率78％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.2-1.5(2H，m)，1.7-2.0(3H，m)，2.0-2.2(1H，m)，2.5-2.8(2H，m)，3.53(3H，s)，3.71(2H，s)，5.77(1H，s)，7.27(4H，s)IRスペクトルνmax(CHCl3)cm-12935，1689，1491，1443，1123。
マススペクトルm/e282，157，124，109。
參考例40反式-4-[(4-氯芐基)硫代]環(huán)己烷羧醛
將[4-[(4-氯芐基)硫代]亞環(huán)己基]甲基甲醚955mg(3.4mmol)溶解在20ml丙酮中，添加5ml水，再添加1ml5N鹽酸。在55℃下將該混合物攪拌20分鐘。減壓濃縮混合物，用乙酸乙酯萃取殘留物。干燥后餾去溶劑，將所得粗產(chǎn)物加到使用15g硅膠的柱色譜上，用二氯甲烷-己烷(1∶3)混合溶劑溶出，得到標(biāo)題化合物的反式異構(gòu)體和順式異構(gòu)體的1∶1油狀混合物865mg，收率95％。
將該產(chǎn)物在15ml0.07當(dāng)量甲醇鈉-甲醇溶液中及室溫下攪拌2.3小時。添加0.2ml乙酸，用乙酸乙酯稀釋，用食鹽水洗滌。干燥后餾去溶劑，得到標(biāo)題化合物的反式異構(gòu)體與順式異構(gòu)體的4∶1的固體混合物865mg。由乙醚-己烷混合溶劑中再結(jié)晶，得到熔點44-46℃的標(biāo)題反式異構(gòu)體220mg。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.2-1.5(4H，m)，1.9-2.15(2H，m)，2.15-2.35(1H，m)，2.35-2.55(1H，m)，3.73(2H，s)，7.27(5H，s)，9.61(1H，s)シス異性體は、δ3.67(2H，s)ぉょひδ9.64(1H，s)にシゲナルを呈した。
IRスペクトルνmax(CHCl3)cm-12927，1732，1493，1448，1092。
マススペクトルm/e268，240，127，125，110。
參考例414-氯芐基反式-4-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯]環(huán)己基硫醚
將55％氫化鈉50mg(1.14mmol)用己烷洗凈，然后懸浮于7ml二甲基亞砜中，在55℃下攪拌2.5小時。將混合物冷卻至室溫，添加氯化[(E)-4-(三氟甲基)肉桂基]三苯鏻607mg(1.26mmol)。再添加反式-4-[(4-氯芐基)硫代]環(huán)己烷羧醛170mg(0.63mmol)，在室溫下攪拌15分鐘。用甲苯稀釋該混合物，用水和食鹽水洗滌。干燥后餾去溶劑，將所得粗產(chǎn)物加到使用5g硅膠的柱色譜上，用二氯甲烷-己烷(1∶2)混合溶劑溶出。將溶出物由己烷中再結(jié)晶，得到熔點142-144℃的標(biāo)題化合物86mg，收率31％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.1-1.3(2H，m)，1.3-1.5(2H，m)，1.7-2.0(2H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.64(1H，tt，J＝12，4Hz)，3.74(2H，s)，5.81(1H，dd，J＝15，7Hz)，6.20(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，6.81(1H，dd，J＝16，10Hz)，7.29(4H，s)，7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)。
IRスペクトルνmax(KBr)cm-11641，1612，1490，1326，1167，1127，1069。
マススペクトルm/e436，417，403，311，277，235，159，125。
參考例424-氯芐基反式-4-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯基]環(huán)己基亞砜
將4-氯芐基反式-4-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯基]環(huán)己基硫醚211mg(0.48mmol)溶解在20ml二氯甲烷中，在0℃下添加間-氯過苯甲酸(純度80％)104mg(0.48mmol)，攪拌5分鐘。添加亞硫酸鈉水溶液和乙酸乙酯，用碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌有機層。干燥后餾去溶劑，將所得粗產(chǎn)物由乙酸乙酯-己烷混合溶劑中再結(jié)晶，得到熔點212-214℃的標(biāo)題化合物168mg，收率77％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.1-1.3(2H，m)，1.5-1.8(2H，m)，1.9-2.3(5H，m)，2.42(1H，tt，J＝12，4Hz)，3.87(1H，d，J＝13Hz)，3.97(1H，d，J＝13Hz)，5.80(1H，dd，J＝15，7Hz)，6.22(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.48(1H，d，J＝16Hz)，6.80(1H，dd，J＝16，10Hz)，7.25(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)，IRスペクトルνmax(KBr)cm-11612，1492，1325，1168，1128，1069。
マススペクトルm/e452，436，327，278，277，159，125。
參考例43反式-1-(乙?；虼?-4-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]環(huán)己烷
將4-氯芐基反式-4-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯基]環(huán)己基亞砜178mg(0.39mmol)溶解在四氫呋喃-乙腈(8∶3)混合溶劑11ml中，添加2，6-二甲基吡啶168mg(1.57mmol)。在0℃下一面攪拌一面添加三氟乙酸酐165mg(0.79mmol)。3分鐘后添加碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。餾去溶劑后，將所得油狀殘留物溶解在10ml二氯甲烷中，在0℃下添加三乙胺119mg(1.17mmol)，接著添加乙酰氯62mg(0.79mmol)。1小時后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，用碳酸氫鈉和食鹽水洗滌。干燥后餾去溶劑，將所得粗產(chǎn)物加到使用5g硅膠的柱色譜上，用二氯甲烷-己烷(1∶1)混合溶劑溶出，再用口-バ-カラム(GroβeB，乙酸乙酯-己烷(1∶19)混合溶劑)提純，得到熔點113-115℃的標(biāo)題化合物98mg，收率70％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.2-1.5(4H，m)，1.7-1.9(2H，m)，2.0-2.2(3H，m)，2.31(3H，s)，3.37(1H，tt，J＝12，4Hz)，5.82(1H，dd，J＝15，7Hz)，6.20(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，6.81(1H，dd，J＝16，10Hz)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.54(2H，d，J＝8Hz)。
IRスペクトルνmax(KBr)cm-11688，1613，1326，1157，1117，1068。
マススペクトルm/e354，335，311，277，235，159。參考例443-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丙炔-1-醇
將4-溴-α，α，α-三氟甲苯5.0g(22mmol)和丙炔醇1.25g(22mmol)溶解在50ml二乙胺中，添加氯化雙(三苯膦)鈀(II)80mg(0.11mmol)和碘化銅(I)40mg(0.22mmol)，然后在50℃下攪拌35分鐘。補加氯化雙(三苯膦)鈀(II)40mg(0.06mmol)，再攪拌35分鐘。冷卻至室溫后用苯稀釋混合物并過濾，用水洗滌濾液，干燥后餾去溶劑，將所得粗產(chǎn)物加到使用50g硅膠的柱色譜上用乙酸乙酯-己烷(3∶17)混合溶劑溶出化合物，得到油狀標(biāo)題化合物2.21g，收率50％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.8(1H，br，OH)，4.52(2H，s)，7.54(2H，d，J＝9Hz)，7.57(2H，d，J＝9Hz)。
IRスペクトルνmax(CHCl3)cm-13610，1618，1324，1172，1133，1069 1019.844マススペクトルm/e200，183，171，151，131.
參考例453-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丙炔醛
將3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丙炔-1-醇2.21g(11.0mmol)溶解在20ml二氯甲烷中，在冰冷卻下用1.7小時添加Dess-Martin試劑7.43g(17.5mmol)。添加苯，過濾除去不溶物，濃縮濾液，得到油狀的標(biāo)題化合物1.83g，收率84％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm7.68(2H，d，J＝9Hz)，7.71(2H，d，J＝9Hz)，9.45(1H，s)。
IRスペクトルνmax(CHCl3)cm-12197，1664，1324，1175，1138。
マススペクトルm/e198，197，170，151，120.
參考例46(E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-戊烯-4-炔酸乙酯
將55％氫化鈉181mg(4.54mmol)用己烷洗凈，然后懸浮于10ml1，2-二甲氧基乙烷中，在氮氣氛中及0℃下一面攪拌一面添加4-膦?；宜崛阴?.02g(4.54mmol)。20分鐘后添加3-[4-三氟甲基苯基)]-2-丙炔醛500mg(2.52mmol)攪拌20分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，添加冰，用水洗滌有機層。餾去溶劑，將所得粗產(chǎn)物加到使用15g硅膠的柱色譜上，用苯溶出，得到油狀標(biāo)題化合物488mg，收率72％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.32(3H，t，J＝7Hz)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，6.35(1H，d，J＝16Hz)，6.97(1H，d，J＝16Hz)，7.5-7.7(4H，m)。
IRスペクトルνmax(CHCl3)cm-11712，1622，1316，1174，1134。
マススペクトルm/e268，240，223，195，183，175。
參考例47(E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-戊烯-4-炔-1-醇
將(E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-戊烯-4-炔酸乙酯480mg(1.79mmol)溶解在4ml甲苯中，在0℃下一面攪拌一面添加1.5M二異丁基氫化鋁-甲苯溶液2.38ml(3.58mmol)。10分鐘后加入冰，用氟鎂石過濾除去不溶物。干燥有機層，然后餾去溶劑，將所得粗產(chǎn)物加到使用15g的硅膠的柱色譜上，用乙酸乙酯-己烷(3∶17)混合溶劑溶出，得到油狀的標(biāo)題化合物353mg，收率87％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.60(1H，br，OH)，4.31(2H，br)，5.99(1H，d，J＝16Hz)，6.40(1H，dt，J＝16，5Hz)，7.54(2H，d，J＝9Hz)，7.57(2H，d，J＝9Hz)。
參考例48(E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-戊烯-4-炔醛
將(E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-戊烯-4-炔-1-醇350mg(1.56mmol)溶解在4ml二氯甲烷中，添加3.5g活性二氧化錳，在室溫下攪拌30分鐘。過濾去除固體物。濃縮濾液后加到使用10g的硅膠的柱色譜上，用乙酸乙酯-己烷(1∶24)混合溶劑溶出，得到油狀的標(biāo)題化合物245mg，收率70％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm6.58(1H，dd，J＝16.8Hz)，6.82(1H，d，J＝16Hz)，7.63(4H，s)，9.65(1H，d，J＝8Hz)。
IRスペクトルνmax(CHCl3)cm-11670，1325，1132，1119，1107，1072，845マススペクトルm/e224，196，195，175，170，146。
參考例49(Z)-4-氯-β-(三氟甲基)肉桂酸甲酯
將雙(2，2，2-三氟乙基)(甲氧基羰基甲基)膦酸酯150mg(0.47mmol)溶解在10ml四氫呋喃中，在氮氣氛中和-78℃下一面攪拌一面滴加0.5M六甲基二硅氮(silazide)鉀-甲苯溶液0.94ml(0.47mmol)。隨后添加18-冠醚-6 622mg(2.36mmol)，攪拌20分鐘后，添加在1ml四氫呋喃中溶解4’-氯-2，2，2-三氟乙酰苯98mg(0.47mmol)的溶液。將反應(yīng)液緩慢升溫到室溫，添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。餾去溶劑，使用硅膠柱色譜(用4％乙酸乙酯-己烷溶出)提純所得粗產(chǎn)物，得到油狀的標(biāo)題化合物89mg(收率70％、含有約1/10(E)-異構(gòu)體)。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm3.85(3H，s)，6.34(1H，s)，7.34(2H，d.
J＝8.6Hz)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)。
參考例50(Z)-4-氯-β-(三氟甲基)肉桂醛
按參考例21、22所述，分二道工序由(Z)-4-氯-β-(三氟甲基)肉桂酸甲酯制得油狀的標(biāo)題化合物，收率81％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm6.36(1H，d，J＝7.3Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，10.21(1H，dq，J＝7.3，2.0Hz)。
參考例51(2E，4Z)-5-(4-氯苯基)-6，6，6-三氟-2，4-己二烯酸甲酯
與參考例23同樣，使(Z)-4-氯-β-(三氟甲基)肉桂醛與膦酰基丁烯酸三甲酯反應(yīng)，得到油狀的標(biāo)題化合物，收率約90％(用柱色譜分離提純)。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm3.81(3H，s)，6.15(1H，d，J＝15.2Hz)，6.59(1H，d，J＝11.9Hz)，7.31(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(1H，d，J＝8.6Hz)，7.78(1H，ddq，J＝15.2，11.9，2.0Hz)。參考例52(2E，4Z)-5-(4-氯苯基)-6，6，6-三氟-2，4己二烯醛
按參考例21、22所述，分二道工序由(2E，4Z)-5-(4-氯苯基)-6，6，6-三氟-2，4-己二烯酸甲酯制得油狀的標(biāo)題化合物，收率71％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm6.37(1H，dd，J＝15.2，7.3Hz)，6.72(1H，d，J＝11.9Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64(1H，ddq，J＝15.2，11.9，2Hz)，9.74(1H，d，J＝7.3Hz)。
參考例532-甲基-2-[(反式-2-苯基-1，3-二噁烷-5-基)硫代]-4’-(三氟甲基)苯丙酮
將2-溴-2-甲基-4’-(三氟甲基)苯丙酮619mg(2.10mmol)溶解在3.8ml二甲基甲酰胺中，在氮氣氛中及室溫下一面攪拌一面添加28％甲醇鈉-甲醇溶液0.44ml(2.10mmol)。30分鐘后添加水，用乙酸乙酯萃取。餾去溶劑，得到固體的標(biāo)題化合物860mg，收率～100％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.61(6H，s)，4.42(1H，tt，J＝11.6，5.0Hz)，3.64(2H，t，J＝11.6Hz)，4.12(2H，dd，J＝11.6，5.0Hz)，5.38(1H，s)，7.3-7.5(5H，m)，7.68(2H，d，J＝8.2Hz)，8.19(2H，d，J＝8.2Hz)。
參考例54(RS)-3-甲基-3-[(反式-2-苯基-1，3-二噁烷-5-基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在5.7ml叔丁醇中及80℃下，將2-甲基-2-[(反式-2-苯基-1，3-二噁烷-5-基)硫代]-4’-(三氟甲基)苯丙酮680mg(1.66mmol)、三甲基碘化锍547mg(2.49mmol)、氫氧化鉀381mg(6.79mmol)和1，2，4-三唑264mg(3.82mmol)加熱攪拌6小時，冷卻后分配到氯仿和水中，分離氯仿層，干燥后餾去溶劑。將所得到的油狀物加到使用硅膠的柱色譜上，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)混合溶劑溶出，得到泡狀的標(biāo)題化合物605mg，收率74％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.38(3H，s)，1.39(3H，s)，3.55-3.8(3H，m)，4.33(1H，m)，4.54(1H，m)，5.02(2H，s)，5.37(1H，s)，5.44(1H，s)，7.3-7.6(5H，m)，7.73(1H，s)，7.94(1H，s)。
參考例55(RS)-3-[(1，3-二羥基-2-丙基)硫代]-3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
與參考例2同樣，在甲醇中用HCl處理(RS)-3-甲基-3-[(反式-2-苯基-1，3-二噁烷-5-基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，得到泡狀的標(biāo)題化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.30(3H，s)，1.42(3H，s)，3.35(1H，m)，3.55-3.8(3H，m)，3.96(1H，dd，J＝10.9，5.41Hz)，4.83(3H，s)，5.26(1H，d，J＝14.6Hz)，5.34(1H，d，J＝14.6Hz)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.70(1H，s)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz)，8.26(1H，s)。
參考例562-(對甲苯磺酰氧基)-1，3-丙二醇
將順式-2-苯基-4-(對甲苯磺酰氧基)-1，3-二噁烷5.00g溶解在50ml甲醇中，添加4N-HCl二噁烷溶液5ml，在室溫下攪拌2小時。添加3.5gNaHCO3粉末，攪拌10分鐘后過濾反應(yīng)液，減壓濃縮濾液。將所得到的油狀物加到使用硅膠的柱色譜上，用乙酸乙酯溶出，得到油狀的標(biāo)題化合物3.70g，收率100％。
NMRスペクトル(60MHz，CDCl3)δppm2.40(3H，s)，3.30(2H，s)，3.73(4H，d，J＝4.5Hz)，4.55(1H，quintet，J＝4.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8Hz)，7.84(2H，d，J＝8Hz)。
參考例57順式-4-(對甲苯磺酰氧基)-2-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷
將2-(對甲苯磺酰氧基)-1，3-丙二醇200mg(0.81mmol)和(2E，4E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯醛206mg(0.91mmol)溶解在4.5ml二氯甲烷中，添加15mg對甲苯磺酸和0.8g分子篩4A，在0℃下攪拌1小時。向反應(yīng)液中添加碳酸氫鈉水溶液，攪拌10分鐘后過濾除去分子篩，用二氯甲烷萃取。餾去溶劑，使用硅膠分取用薄層色譜(展開溶劑20％乙酸乙酯-己烷)分離所得油狀物，分別得到極性較低的反式異構(gòu)體油狀物107mg(收率29％)和極性較高的順式異構(gòu)體油狀物153mg(收率42％)。
シス異性體のNMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm2.45(3H，s)，3.99(2H，brd，J＝13.2Hz)，4.19(2H，br d，J＝13.2Hz)，4.45(1H，br s)，5.09(1H，d，J＝4.6Hz)，5.82(1H，dd，J＝15.2，4.6Hz)，6.57(1H，dd，J＝15.2，10.5Hz)，6.63(1H，d，J＝15.2Hz)，6.82(1H，dd，J＝15.2，10.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.85(2H，d，J＝8.6Hz)試驗例1將小鼠(一組10只)接種4-9×106各白色念菌(Candidaalbicans)，接種后1、4、24小時后按20mg/kg的劑量經(jīng)口給藥，調(diào)查感染后到21天的存活率。比較本發(fā)明的化合物(1)和市售的フルコナゾ-ル，結(jié)果示于表2中。試驗結(jié)果表明，化合物(1)顯示出良好的抗真菌活性。
表2化合物 成活率％14日 21日實施例 2 100 10011 100 10015 100 10016 100 10018 100 10021 100 6030 100 10032 100 10035 100 10037 100 100フルコナゾ-ル 7060制劑例1膠囊劑實施例1-39或40的化合物50mg乳糖 128mg玉米淀粉 70mg硬脂酸鎂 2mg250mg將上述配方的粉末混合，通過60目的篩，然后將該粉末裝入250mg的三號明膠膠囊中制成囊劑。
制劑例2片劑實施例1-39或40的化合物50mg乳糖 126mg玉米淀粉 23mg硬脂酸鎂 1mg200mg將上述配方的粉末混合，用玉米淀粉糊濕式造粒，干燥后用壓片機壓制成每片200mg的片劑。該片劑可根據(jù)需要包糖衣。
本發(fā)明的具有通式(1)的化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，具有良好的抗真菌活性，可以用來作為抗真菌劑。
權(quán)利要求
1.具有下述化學(xué)式的化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽
式中，Ar1表示苯基或具有1-3個取代基的苯基(該取代基是鹵原子或三氟甲基)；Ar2表示苯基、5-6員芳香族雜環(huán)基(該芳香族雜環(huán)基至少含有1個氮、氧、硫原子)、或者具有1-3個取代基的苯基或5-6員芳香族雜環(huán)基(該取代基是低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、鹵原子取代的低級烷基、鹵原子取代的低級烷氧基、硝基、氰基、-S(O)mR6基(R6是可以用鹵原子取代的低級烷基，m表示0、1或2)或者-NHCOR7基(R7表示低級烷基)，該芳香族雜環(huán)基至少含有1個氮、氧、硫原子)；R0表示氫原子或低級烷基；R1表示低級烷基；R2、R3、R4和R5是相同或不司的，表示氫原子，低級烷基或被鹵原子取代的低級烷基。在q和s表示2的場合，R2、R3、R4和R5分別獨立地表示相同或不同的基團；n表示0、1或2；p表示0或1；.q、r和s表示0、1或2；A表示由4-7個碳原子構(gòu)成的4-7員脂肪族碳環(huán)基或者至少含有1個氮、氧、硫原子的4-7員脂肪族雜環(huán)基。
2.權(quán)利要求1所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，Ar1是具有1-3個取代基的苯基(該取代基表示鹵原子或三氟甲基)。
3.權(quán)利要求1所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，Ar1是具有1-2個取代基的苯基(該取代基表示氟原子、氯原子或三氟甲基)。
4.權(quán)利要求1-3中任一項所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，Ar2表示苯基、5-6員芳香族雜環(huán)基(該芳香族雜環(huán)基至少含有1個氮、氧、硫原子)、或者具有1-3個取代基的苯基或5-6員芳香族雜環(huán)基(該取代基是低級烷基、鹵原子、鹵原子取代的低級烷基、鹵原子取代的低級烷氧基、硝基、氰基或-S(O)mR6基(R6表示可以被鹵原子取代的低級烷基，m表示0、1或2)，該芳香族雜環(huán)基至少含有1個氮、氧、硫原子)。
5.權(quán)利要求1-3中任一項所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，Ar2表示苯基、5-6員芳香族雜環(huán)基(該芳香族雜環(huán)基含有1個氮、氧、硫原子)、或者具有1-3個取代基的苯基或5-6員芳香族雜環(huán)基(該取代基是低級烷基、鹵原子、鹵原子取代的低級烷基、鹵原子取代的低級烷氧基、硝基、氰基或-S(O)mR6基(R6表示可以被鹵原子取代的低級烷基，m表示0、1或2)，該芳香族雜環(huán)基含有1個氮、氧、硫原子)。
6.權(quán)利要求1-3中任一項所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，Ar2表示苯基、5-6員芳香族雜環(huán)基(該芳香族雜環(huán)基含有1個氮、硫原子)、或者具有1-2個取代基的苯基或5-6員芳香族雜環(huán)基(該取代基是低級烷基、鹵原子、鹵原子取代的低級烷基、鹵原子取代的低級烷氧基、硝基、氰基或-S(O)mR6基(R6表示可以被鹵原子取代的低級烷基，m表示0、1或2)，該芳香族雜環(huán)基含有1個氮、硫原子)。
7.權(quán)利要求1-3中任一項所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，Ar2表示苯基或吡啶基或具有1-2個取代基的苯基、吡啶基或噻吩基(該取代基是低級烷基、鹵原子、鹵原子取代的低級烷基、鹵原子取代的低級烷氧基、硝基、氰基或-S(O)mR6基(R6表示可以被鹵原子取代的低級烷基，m表示0、1或2)。
8.權(quán)利要求1-7中任一項所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R0是氫原子、甲基、乙基或丙基。
9.權(quán)利要求1-7中任一項所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R0是氫原子、甲基或乙基。
10.權(quán)利要求1-7中任一項所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R0是氫原子或甲基。
11.權(quán)利要求1-10中任一項所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R1是甲基、乙基或丙基。
12.權(quán)利要求1-10中任一項所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R1是甲基或乙基。
13.權(quán)利要求1-10中任一項所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R1是甲基。
14.權(quán)利要求1-13中任一項所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R2、R3、R4和R5相同或不同，是氫原子、低級烷基或者被氟或氯原子取代的低級烷基。
15.權(quán)利要求1-13中任一項所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R2、R3、R4和R5相同或不同，是氫原子、甲基、乙基或丙基或者被氟或氯原子取代的甲基、乙基或丙基。
16.權(quán)利要求1-13中任一項所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R2、R3、R4和R5相同或不同，是氫原子、甲基或乙基或者被氟或氯原子取代的甲基或乙基。
17.權(quán)利要求1-13中任一項所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，R2、R3、R4和R5相同或不同，是氫原子或甲基或者被氟原子取代的甲基。
18.權(quán)利要求2-17中任一項所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，n是0、1或2。
19.權(quán)利要求1-17中任一項所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，n是0。
20.權(quán)利要求2-19中任一項所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，p是0或1。
21.權(quán)利要求2-20中任一項所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，q、r和s是0、1或2。
22.權(quán)利要求1-21中任一項所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，A是由5-6個碳原子構(gòu)成的5-6員脂肪族碳環(huán)基或至少含有1個氮、氧、硫原子的4-6員脂肪族雜環(huán)基。
23.權(quán)利要求1-21中任一項所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，A是由5-6個碳原子構(gòu)成的5-6員脂肪族碳環(huán)基或至少含有1-2個氮、氧、硫原子的4-6員脂肪族雜環(huán)基。
24.權(quán)利要求1-21中任一項所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，A是環(huán)己烷、哌啶、1，3-二噁烷或1，3-噻唑環(huán)。
25.下列化合物或它們的藥理學(xué)上允許的鹽2-(2，4-二氟苯基)-3-[[2-[2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-3-[[2-[4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-3-[[2-[4-(4-氯苯基)-4，4，4-三氟-1，3-戊二烯-1-基]-1，3-二噁烷-1-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-3-[[1-[(4-(三氟甲氧基)肉桂?；鵠哌啶-4-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-3-[[1-(4-硝基肉桂?；?哌啶-4-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[1-[5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2，4-戊二烯?；鵠哌啶-4-基]硫代]-2-丁醇；3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[[2-[4-[(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-(三氟甲硫基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇；3-[[2-[4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁醇；1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基亞硫酰基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]環(huán)己基]硫代]-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[6-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，5-己三烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇；或2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丁烯-3-炔-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇。
26.以權(quán)利要求1-25任一項所述的三唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分的抗真菌劑。
全文摘要
具有下述化學(xué)式的化合物,式中,Ar
文檔編號C07D249/08GK1187191SQ96194570
公開日1998年7月8日 申請日期1996年4月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月6日
發(fā)明者老田貞夫, 田中輝夫, 田島和, 鴻巢俊之, 杣田篤史, 宮岡武男, 安田絋 申請人:三共株式會社