專利名稱：雜環(huán)類酰胺化合物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型雜環(huán)類酰胺化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽、其醫(yī)藥組合物、及其醫(yī)藥用途。尤其涉及藥理學(xué)上、診斷上以及疾病的預(yù)防和治療上有用的吡啶酮和嘧啶酮乙酰胺衍生物及其藥理學(xué)上可接受的鹽。此外，本發(fā)明還涉及上述雜環(huán)酰胺化合物合成所需要的中間體。
背景技術(shù)：
血管緊張素II有引起血管強烈收縮而使血壓上升或刺激腎上腺皮質(zhì)分泌有鈉貯留作用的醛甾酮等生理活性，而且被認為是引起高血壓、心肥大、心肌梗塞、動脈硬化、糖尿病性和非糖尿病性腎疾病、PTCA(經(jīng)皮經(jīng)管冠狀動脈形成術(shù))后的血管再狹窄等疾病的病因物質(zhì)或危險因子。
這種血管緊張素II已知是從血管緊張素I即由生物體內(nèi)存在的10個氨基酸組成的肽斷裂2個氨基酸殘基生成的，而且該斷裂涉及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)，因此，已開發(fā)了為數(shù)眾多的ACE抑制劑作為上述疾病的預(yù)防和治療劑。
同時，近年來，絲氨酸蛋白酶的子家族之一、包括人體心臟胃促胰酶、人體乳突細胞胃促胰酶和人體皮膚胃促胰酶在內(nèi)的胃促胰酶群的作用日益引人矚目。
胃促胰酶，除已查明與上述從血管緊張素I向血管緊張素II的轉(zhuǎn)化中不基于ACE的血管緊張素II生成過程有關(guān)(Okunishi et al.，Jpn.J.Pharmacol.1993，62，p.207 etc.等)外，也已知以細胞外基體、細胞分裂素(cytokine)、物質(zhì)P、VIP(血管活性腸多肽)、脫輔基蛋白B等許多生理活性物質(zhì)為基質(zhì)，還搞清了與膠原酶等其它蛋白酶的活化有關(guān)(Miyazaki等人，醫(yī)學(xué)進展，1995，172，p 559)。
因此，胃促胰酶抑制劑，除因其抑制ACE非依賴型血管緊張素II的生成而可望成為血管緊張素II作用的抑制劑外，也可望成為胃促胰酶引起的各種疾病的預(yù)防·治療劑，基于這些考慮，已經(jīng)有人提出了關(guān)于胃促胰酶抑制劑的專利申請(WO 93/25574)。
誠然，在PFIZER公司申請的上述專利WO 93/25574中，公開了包括人體心臟胃促胰酶在內(nèi)的胃促胰酶群的抑制劑的一系列肽類化合物。但這些化合物是肽類的，因而就經(jīng)口吸收性等方面而言還不令人滿意，而且沒有全部顯示藥理試驗結(jié)果。
另一方面，ZENECA公司申請的專利(特開平5-286946號公報、特開平6-56785號公報、WO 93/21210)以及J.Med.Chem.1994，37，p 3090；J.Med.Chem.1994，37，p 3303；J.Med.Chem.1994，37，p3313等中也公開或報告了作為人體白血球彈性蛋白酶抑制劑的雜環(huán)化合物，而且已知這些化合物能選擇性抑制人體白血球彈性蛋白酶。
本發(fā)明的目的，是提供有優(yōu)異胃促胰酶抑制活性的新型化合物、其醫(yī)藥組合物、以及胃促胰酶抑制劑。
發(fā)明公開本發(fā)明者等人為達到上述目的而進行深入研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使ZENECA公司所公開的化合物的部分結(jié)構(gòu)改性或轉(zhuǎn)化時，得到了不抑制人體白血球彈性蛋白酶等其它酶，而只以高選擇性抑制包括人體心臟胃促胰酶在內(nèi)的胃促胰酶群，而且有優(yōu)異的吸收性、安全性的化合物，終于完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及式(I)所示雜環(huán)類酰胺化合物(以下統(tǒng)稱化合物(I))或其藥理學(xué)上可接受的鹽，

式中R是氫，-CHO、-CONH2、-COR1、-COOR1、-CONHOR1、-CONHR1、-CONR1R1′、-CONHSO2R1、-COSR1、-COCOR2、-COCOOR2、-CONHCOOR2、-COCONR3R4、-CSXR1、SO2WR1、-SO2NR1R1′或-SO2E(上述式中R1和R1′可以相同也可以不同，各自獨立地表示烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；R2、R3、R4可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫、烷基或芳基烷基；而且-NR3R4合在一起可以表示雜環(huán)；X表示直連鍵、-NH-、-O-或-S-；W表示直連鍵、-NH-、-NHCO-、-NHCOO-或-NHCONH-；E表示羥基或氨基)，R5、R6、R7可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫或烷基，或者R5、R6、R7中有一個是芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基鏈烯基，其余表示氫，M表示碳或氮，但M為氮時R6不存在，Y表示環(huán)烷基、芳基或雜芳基，Z表示-CF2R8、-CF2CONR9R10、-CF2COOR9、-COOR9或-CONR9R10(R8表示氫、鹵素、烷基、全氟烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基鏈烯基；R9、R10可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基鏈烯基；而且-NR9R10合在一起也可以表示雜環(huán))，n表示0或1，此外，上述基團中的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基，也可以有各自的取代基。
此外，本發(fā)明還涉及上述雜環(huán)類酰胺化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中式(I)中的Y是也可以有取代基的芳基；上述雜環(huán)類酰胺化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中式(I)中的Z是-CF2R8或-CF2CONR9R10；上述雜環(huán)類酰胺化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中式(I)中的R5、R6、R7中有一個是也可以有取代基的芳基，其余是氫(但在M為氮的情況下R6不存在)。
進而，本發(fā)明還涉及可用于化合物(I)的合成的式(II)所示化合物(以下統(tǒng)稱化合物(II))。

式中各符號的定義同上述。
而且，本發(fā)明還涉及含有化合物(I)或其藥理學(xué)上可接受的鹽和藥理學(xué)上可接受的載體的醫(yī)藥組合物，及其醫(yī)藥用途，特別是胃促胰酶抑制劑。
以下說明本說明書中使用的各種符號。
R1、R1′、R2～R10中的烷基，較好的是1～6個碳的，既可以是直鏈狀的也可以是枝鏈狀的，例如，可以列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基等。
R1、R1′、R9、R10、Y中的環(huán)烷基，較好的是3～7個碳的，例如，可以列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
R1、R1′、R9、R10中的環(huán)烷基烷基，其環(huán)烷基部分是同上述一樣的，而其烷基部分較好的是1～3個碳的，既可以是直鏈狀的也可以是枝鏈狀的，例如，可以列舉環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丁基己基、3-環(huán)戊基丙基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)己基乙基、環(huán)庚基甲基等。
R1、R1′、R5～R10、Y中的芳基，較好的是苯基、萘基，還可以列舉在單邊稠合的雙環(huán)式基團上有8～10個環(huán)原子且至少一個環(huán)是芳香環(huán)者(例如茚基等)等。
R1、R1′、R2～R10中的芳基烷基，其芳基部分同上述一樣，且其烷基部分較好的是1～3個碳的，既可以是直鏈狀的也可以是枝鏈狀的，例如，可以列舉芐基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、3-(1-萘基)丙基、3-(2-萘基)丙基等。
R5～R7中的芳基鏈烯基，其芳基部分同上述一樣，其鏈烯基部分較好的是2～6個碳的，既可以是直鏈狀的也可以是枝鏈狀的，例如，可以列舉3-苯基-2-丙烯基、4-苯基-3-丁烯基、5-苯基-4-戊烯基、6-苯基-5-己烯基、3-(1-萘基)-2-丙烯基、4-(2-萘基)-3-丁烯基等。
R8～R10中的芳基鏈烯基，其芳基部分同上述一樣，其鏈烯基部分較好的是3～6個碳的，既可以是直鏈狀的也可以是枝鏈狀的，例如可以列舉3-苯基-2-丙烯基、4-苯基-3-丁烯基等。
R1、R1′、R5～R10、Y中的雜芳基，較好的是有碳和1～4個雜原子(氧、硫或氮)的5～6元環(huán)基團，或從其衍生的、有8～10個環(huán)原子的單邊稠合二環(huán)式雜芳基，尤其苯并衍生物，還可以列舉1，3-亞丙烯基、1，3-亞丙基或1，4-亞丁基與其稠合而衍生的，及其穩(wěn)定的N-氧化物等。例如，可以列舉吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、吡喃基、吡嗪基、噻啶基、噠嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、硫雜萘基、異硫雜萘基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噁嗪基等。
R1、R1′、R5～R10中的雜芳基烷基，其雜芳基部分同上述一樣，其烷基部分較好的是1～3個碳的，既可以是直鏈狀的也可以是枝鏈狀的，例如，可以列舉2-吡咯基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(2-吡咯基)丙基等。
R5～R7中的雜芳基鏈烯基，其雜芳基部分同上述一樣，其鏈烯基部分較好的是2～6個碳的，既可以直鏈狀的也可以是枝鏈狀的，例如，可以列舉3-(2-吡啶基)-2-丙烯基、4-(3-吡啶基)-3-丁烯基、5-(2-吡咯基)-4-戊烯基、6-(2-噻吩基)-5-己烯基等。
R8～R10中的雜芳基鏈烯基，其雜芳基部分同上述一樣，其鏈烯基部分較好的是3～6個碳的，既可以是直鏈狀的也可以是枝鏈狀的，例如，可以列舉3-(2-吡啶基)-2-丙烯基、4-(2-吡啶基)-3-丁烯基等。
R1、R1′所表示的雜環(huán)，是有碳和1～4個雜原子(氧、硫或氮)的4～6元環(huán)基，例如，可以列舉氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉基、嗎啉代基、硫代嗎啉基、氧代硫代嗎啉基、二氧代硫代嗎啉基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)己基等。
-NR3R4、-NR9R10所表示的雜環(huán)，是有碳和至少一個氮而且還可以有其它雜原子(氧或硫)的4～6元環(huán)基，例如，可以列舉氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、氧代硫代嗎啉代基、二氧代硫代嗎啉代基等。
R1、R1′、R9、R10中的雜環(huán)烷基，其雜環(huán)部分可以列舉與上述(R1、R1′)同樣的基團等，而其烷基部分較好的是1～3個碳的，既可以是直鏈狀的也可以是枝鏈狀的，例如，可以列舉氮雜環(huán)丁烷基乙基、吡咯烷基丙基、哌啶基甲基、哌啶子基乙基、哌嗪基乙基、嗎啉基丙基、嗎啉代基甲基、硫代嗎啉基乙基、氧代硫代嗎啉基乙基、二氧代硫代嗎啉基乙基、四氫吡喃基丙基、二氧雜環(huán)己基甲基等。
R8中的鹵素，可以列舉氟、氯、溴、碘。
R8中的全氟烷基，較好的是1～6個碳的，既可以是直鏈狀的也可以是枝鏈狀的，例如，可以列舉三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基等。
R8中的氨基烷基，其烷基部分較好的是1～6個碳的，既可以是直鏈狀的也可以是枝鏈狀的，例如，可以列舉氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、氨基戊基、氨基己基等。
R8中的烷基氨基烷基，其烷基較好的是分別為1～6個碳的，既可以是直鏈狀的也可以是枝鏈狀的，例如，可以列舉甲胺基甲基、甲胺基乙基、乙胺基丙基、乙胺基丁基、甲胺基戊基、甲胺基己基等。
R8中的二烷基氨基烷基，其烷基部分較好的是分別為1～6個碳的，既可以是直鏈狀的也可以是枝鏈狀的，例如，可以列舉二甲胺基甲基、二甲胺基乙基、二乙胺基丙基、二乙胺基丁基、二甲胺基戊基、二甲胺基己基等。
R8中的烷氧基烷基，其烷氧基部分較好的是1～6個碳的，其烷基部分較好的是1～6個碳的，且分別既可以是直鏈狀的也可以是枝鏈狀的，例如，可以列舉甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、甲氧戊基、甲氧己基等。
R8中的羥基烷基，其烷基部分較好的是1～6個碳的，既可以是直鏈狀的也可以是枝鏈狀的，例如，可以列舉羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基、羥己基等。
R9、R10中的鏈烯基，較好的是3～6個碳的，既可以是直鏈狀的也可以是枝鏈狀的，例如，可以列舉2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基等。
此外，在上述取代基中，烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基還可以分別有以下所示的1個以上取代基取代。
作為這些取代基的取代基，例如，可以列舉鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、氧代、苯基、芳基烷基、-COORa、-CH2COORa、-OCH2COORa、-CONRbRc、-CH2CONRbRc、-OCH2CONRbRc、-COO(CH2)2NReRf、-SO2T1、-CONRdSO2T1、-NReRf、-NRgCHO、-NRgCOT2、-NRgCOOT2、-NRhCQNRiRj、-NRkSO2T3、-SO2NRlRm、-SO2NRnCOT4等。
這里，在上述取代基的取代基中，鹵素、烷基、芳基烷基可以列舉同上述一樣的基團。烷氧基較好的是1～6個碳的，既可以是直鏈狀的也可以是枝鏈狀的，例如，可以列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷硫基較好的是1～6個碳的，既可以是直鏈狀的也可以是枝鏈狀的，例如，可以列舉甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等。酰氧基較好的是1～6個碳的，既可以是直鏈狀的也可以是枝鏈狀的，例如，可以列舉甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基等。
此外，Ra～Rn表示氫、烷基(同上述一樣)、芳基烷基(同上述一樣)。而且，-NRbRc、-NReRf、-NRiRj、-NRlRm，既可以與其所鄰接的氮合在一起表示雜環(huán)(同上述對-NR3R4和-NR9R10所列舉的基團一樣，而且這種基團還可以有上述取代基取代)，而-NReRf還可以表示有＝O的雜芳基(例如2-吡咯烷酮-1-基、琥珀酰亞胺基、噁唑烷-2-酮-3-基、2-苯并噁啉酮-3-基、鄰苯二甲酰亞胺基、順式六氫鄰苯二甲酰亞胺基等)。T1～T4表示同上述R1一樣的基團，這種基團上還可以有上述取代基取代。Q表示＝O或＝S。
在化合物(I)中，由于-(CH2)n-Y基所連接的不對稱碳的緣故，化合物(I)可能以旋光體或外消旋體的形式存在，但該外消旋體可以用本身為眾所周知的方法拆析成各旋光體。此外，在化合物(I)還有更多的不對稱碳的情況下，該化合物還可能以非對映體混合物形式或單一的非對映體形式存在，這些也可以用本身為眾所周知的方法分別拆析。
化合物(I)可能顯示出多形性(polymorphism)，而且可能以多于一種的互變異構(gòu)體形式存在，此外，還可能以溶劑合物(例如酮溶劑合物、水合物等)的形式存在。
因此，本發(fā)明包含如上所述任何一種立體異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體、多形體、互變異構(gòu)體、溶劑合物，以及這些的任意混合物等。
在化合物(I)為酸性化合物的情況下，作為其藥理學(xué)上可接受的鹽，可以列舉堿金屬鹽(例如鋰、鈉、鉀等的鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣、鎂等的鹽)、鋁鹽、銨鹽、有機堿的鹽(例如三乙胺、嗎啉、哌啶、三乙醇胺等的鹽)等。
在化合物(I)為堿性化合物的情況下，作為其藥理學(xué)上可接受的鹽，可以列舉無機酸加成鹽(例如，鹽酸、氫溴酸、氫碘鹽、硫酸、磷酸等的鹽)、有機酸加成鹽(例如，甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、檸檬酸、丙二酸、富馬酸、戊二酸、己二酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸、扁桃酸、蘋果酸等的鹽)、氨基酸的鹽(例如，谷氨酸、天冬氨酸等的鹽)等。
本發(fā)明化合物中，作為較好的化合物，可以列舉式(I)中的Y是也可以有取代基的芳基的化合物；式(I)中的Z是-CF2R8或-CF2CONR9R10的化合物；式(I)中的R5、R6、R7中有一個是也可以有取代基的芳基。其余是氫的化合物(但M為氮的情況下R6不存在)等。
作為更好的化合物，可以列舉下述實施例中實施例3、4、7、8、29、33、48、50、61、62、83、84、87、88、90、93的化合物等。
本發(fā)明化合物(I)的制備方法表示在以下方案I中。
方案I

式中R11表示羥基保護基(例如叔丁基·二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基·二甲基甲硅烷基等)，cbz表示芐氧羰基，其它各符號的定義同上。
如上述方案I中所示，首先使化合物(III)與胺A縮合而導(dǎo)致化合物(VII)，或使化合物(III)與胺A′縮合而導(dǎo)致化合物(IV)。
要注意的是，化合物(III)是文獻記載的化合物(參照特開平6-56785號公報、特開平5-286946號公報、Warner等，J.Med.Chem.1994，37，p 3090、Damewood等J.Med.Chem.1994，37，p 3303、Veale等，J.Med.Chem.1995，38，p 98、WO 93/21210等)，或者是基于這些文獻而以常用手段制備的。此外，胺A和胺A′的制備方法見后述。
作為可用于這種縮合、能使化合物(III)的羧酸活化的縮合劑，較適用的可以列舉，例如，二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)/羥基苯并三唑(HOBT)、N-(3-二甲胺基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺(WSCI)或其鹽酸鹽/HOBT、WSCI或其鹽酸鹽/4-二甲胺基吡啶(DMAP)、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑(CDI)/HOBT、二乙基磷酰氰等。
該反應(yīng)通常在惰性溶劑中進行，可以使用的惰性溶劑只要是非質(zhì)子傳遞性的，任何一種都可以，較好的可以列舉乙腈、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等。而且，該縮合通常在-30～80℃的溫度進行，較好在0～25℃進行。
也可以使這樣得到的化合物(VII)的羥基保護而轉(zhuǎn)化成化合物(IV)。而且反過來，也可以使化合物(IV)的羥基的保護基(R11)脫保護而成為化合物(VII)化合物(IV)中的芐氧羰基，可以加氫分解等通常的方法除去而轉(zhuǎn)變成化合物(V)。
化合物(V)中雜環(huán)(吡啶酮環(huán)或嘧啶酮環(huán))上的碳所結(jié)合的氨基，可以用通常的方法?；蚧酋；?，從而，在R是除氫以外的取代基的情況下得到化合物(VI)。
作為R是-CHO、-CONH2、-COR1、-COOR1、-CONHOR1、-CONHR1、-CONR1R1′ 、-CONHSO2R1、-COSR1、-COCOR2、-COCOOR2、-CONHCOOR2或-COCONR3R4的化合物(VI)的合成方法，可以列舉使用酰鹵等活化羧酸衍生物的方法，使用羧酸和偶合劑的方法等。
在合成R為-CONH2、-CONHR1、-CONHSO2R1或-CONHCOOR2的化合物(VI)的情況下，可以列舉使用異氰酸酯的方法等。此外，還可以列舉，例如，將羰基二咪唑、光氣、雙光氣(氯甲酸三氯甲酯)或三光氣〔碳酸二(三氯甲酯)〕等，與式R1OH所示的醇、式R1SH所示的硫醇或式R1NH2、(R1)2NH、R1ONH2所示的胺，以及三乙胺等堿一起使用的方法。
在合成R為-CSXR1的化合物(VI)的情況下，可以列舉使用活化硫代羧酸衍生物(例如硫代酰氯或二硫代酸等的低級烷酯等)的方法，使用硫代酸與偶合劑的方法等。此外，還可以列舉，例如，將三縮硫代碳酸二甲酯等，與式R1OH所示的醇、式R1SH所示的硫醇或R1NH2所示的胺一起使用的方法等，進而，在合成X為-NH-的化合物(VI)的情況下，還可以列舉使用異氰酸酯的方法等。
在合成R為-SO2WR1、-SO2NR1R1′或-SO2E的化合物(VI)的情況下，作為磺?；妮^好方法，有以下所述的方法。例如，有在惰性溶劑(二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯等)中使用式HO-SO2WR1、HO-SO2NR1R1′或HO-SO2E所示的磺酸、或與其對應(yīng)的鹵代酸，尤其式Cl-SO2WR1、Cl-SO2NR1R1′或Cl-SO2E所示的磺酰(或氨磺酰)氯，以及有機堿(三乙胺、吡啶等)或無機堿(碳酸鈉、碳酸鉀等)的方法等。
在化合物(VI)有Ra為氫的-COORa(羧基)作為R或Z中各取代基的取代基的情況下，例如，可以通過使用較好可以脫除的酸保護基合成的對應(yīng)的酯(有Ra不是氫的-COORa作為取代基的取代基的化合物(VI))分解來得到該化合物。這種分解，可以借助于諸如用氫氧化鋰或氫氧化鈉等的堿性水解，或芐酯的加氫分解等有機化學(xué)上已知的各種方法中任何一種進行。
在化合物(VI)有-COORa、-CONRbRc、-COO(CH2)2NReRf或-CONRdSO2T1作為R或Z中各取代基的取代基的情況下，例如，可以通過使式HORa、HNRbRc、HO(CH2)2NReRf或HNRdSO2T1所示的化合物(Ra～Rf不是氫的情況下)，與有Ra為氫的-COORa(羧基)作為取代基的取代基的化合物(VI)或其活化衍生物反應(yīng)，而得到該化合物。
在化合物(VI)有-OCH2COORa或-OCH2CONRbRc作為R5～R7、R或Z中各取代基的取代基的情況下，例如，可以通過使式BrCH2COORa、ICH2COORa、BrCH2CONRbRc或ICH2CONRbRc所示的化合物(Ra～Rc不是氫的情況)與有羥基作為取代基的取代基的化合物(VI)在氫化鈉等堿的存在下反應(yīng)，而得到該化合物。
在化合物(VI)有-NRgCOT2、-NRgCOOT2、-NRhCQNRiRj、-NRkSO2T3或酰氧基作為R5～R7、R或Z中各取代基的取代基的情況下，例如，可以通過使有羥基或者-NHRg、-NHRh或-NHRk等氨基的對應(yīng)化合物(VI)，與式HOCOT2、HOCOOT2、HOCQNRiRj或HOSO2T3等所示的酸的活化衍生物反應(yīng)，而得到該化合物。
在化合物(VI)的R5～R7、R或Z之中含有雜芳基-N-氧化物基的情況下，可以通過使R5～R7、R或Z中含有雜芳基的對應(yīng)化合物(VI)用諸如丙酮中的dioxirane等通常氧化劑氧化，而得到該化合物。
此外，這里列舉化合物(VI)的情況說明了R或Z等中各取代基的取代基的轉(zhuǎn)化等情況，但這樣的轉(zhuǎn)化等并非只在化合物(VI)的情況下才有可能，只要在對化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在的其它官能團不產(chǎn)生影響的條件下，也可以適用于各種化合物(例如，在R或Z等中各取代基的取代基是氨基或羥基等的情況下，較好的不是在化合物(VI)的狀態(tài)下進行轉(zhuǎn)化，而是在化合物(I)的狀態(tài)下進行)。
其次，通過除去化合物(VI)中羥基的保護基(R11)，得到了化合物(II)。這種化合物(II)可用作化合物(I)的合成中間體。
該羥基的保護基的去除，可以在四氫呋喃等惰性溶劑中用氟化四丁銨等進行，此時，較好的是用乙酸等酸來緩沖反應(yīng)液。
然后，使化合物(II)的羥基氧化，導(dǎo)致化合物(I)。
作為這種氧化的較好方法，例如，有在大約室溫下，在甲苯等惰性溶劑中，以二氯乙酸為催化劑，使用過量二甲基亞砜與水溶性碳化二亞胺的方法。作為有用的其它方法，例如，有使用堿性高錳酸鉀水溶液的方法；使用草酰氯、二甲基亞砜和三級胺的方法；使用乙酸酐和二甲基亞砜的方法；使用吡啶-三氧化硫配合物和二甲基亞砜的方法；使用二氯甲烷中氧化鉻(VI)-吡啶配合物的方法；在二氯甲烷或二甲基甲酰胺中使用1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯并iodoxol-3(1H)-one等periodinane這樣的超原子價碘試劑的方法等。
此外，借助于使化合物(III)與胺A的縮合，或使化合物(IV)的羥基保護基脫保護而得到的化合物(VII)中，通過用上述方法使其羥基氧化，可以得到有用芐氧羰基保護的氨基的化合物(I)。
然后，此化合物用上述方法除去芐氧羰基(脫保護)，可以得到R為氫的化合物(I)。
進而，借助于對此進行上述酰基化反應(yīng)等，還可以得到R為氫以外基團的化合物(I)。
方案II中顯示了化合物(IV)的其它制備方法。這種方法只適用于M為碳的情況。
方案II

式中各符號的定義同上。
如上述方案II中所示，化合物(VIII)〔文獻記載的化合物(參照特開平6-56785號公報；Warner等人，J.Med.Chem，1994，37，p3090；Damewood等人J.Med.Chem，1994，37，p 3303)，或基于這些文獻用常用方法制備的化合物〕與化合物B反應(yīng)，也能得到化合物(IV)。其中化合物B的制備法見后述。
這個反應(yīng)是，例如像特開平6-56785號公報和J.Med.Chem，1994，37，p 3303中所記載的那樣，使化合物(VIII)在非質(zhì)子傳遞溶劑、尤其N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等這樣的惰性溶劑中用氫化鈉、氫化鉀等堿在-30～80℃、較好0～30℃處理后，使之與化合物B在-30～80℃、較好在0～30℃反應(yīng)來進行的。
這樣得到的化合物(IV)，可以按照方案I所述的方法，生成化合物(I)。
上述合成所需要的胺A、胺A′和化合物B，可以通過以下方案III～VII中所示的方法合成。
首先，在方案III中，顯示了Z為-CF2R8(R8為氫、氟、烷基、全氟烷基的情況)的胺A的合成法。
方案III

式中Ph表示苯基，其它各符號的意義同上述。
如Kolb等人(Liebigs Ann.Chem.1990，p 1)和Peet等人(J.Med.Chem.1990，33，p 394)的報告中那樣，用乙酸酐處理N-芳?；被嵫苌?IX)，制成噁唑酮(X)。這種噁唑酮(X)與具有所希望Z的酸酐(例如，Z為CF3時用三氟乙酸酐)反應(yīng)，制成引進了酰基的化合物(XI)。隨后利用草酸處理對它進行脫羧，得到化合物(XII)，并使-CF2R8的鄰位羰基還原，制成化合物(XIII)，最后用酸水解除去芳?；?，從而衍生出胺A。
在方案IV中所示的以下方法中，可以合成Z為-CF2R8(R8不限于氫、氟、烷基、全氟烷基)的胺A。
方案IV

式中各符號的意義同上述。
例如，像McBee等人(J.Am.Chem.Soc.1956，78，p 4053)所報告的那樣，使適當(dāng)?shù)南趸?XIV)與化合物(XV)縮合，得到硝基醇(XVI)?；衔?XV)可以通過諸如組合Welch(Tetrahedron Lett.1987，43，p 3123)報告的方法與一般有機化學(xué)方法來合成。此外，化合物(XV)也可以以水合物或半縮合的形態(tài)存在。然后，如果用諸如Abeles等人(Biochemistry，1987，26，p 4474)的方法等，使這種化合物(XVI)的硝基以適當(dāng)?shù)倪€原劑還原，就可以得到胺A。
要注意的是，當(dāng)R8是有氨基或羥基的取代基時，在上述各反應(yīng)中，有必要用穩(wěn)定的保護基來保護各該氨基。
方案V中顯示Z為-COOR9的胺A的合成法。
方案V

式中Rp表示氨基的保護基(例如，芐氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(BOC)等)，Rq表示烷基(1～6個碳)，其它各符號的定義同上述。
首先使化合物(XVII)酯化，制成化合物(XVIII)。
作為這種酯化的方法，有諸如在碳酸氫鉀等堿的存在下與對應(yīng)于Rq的烷基鹵反應(yīng)的方法，或與重氮鏈烷反應(yīng)的方法等。
要注意的是，式(XVII)所示的、保護了氨基的α-氨基酸，多半有市售品，但若無市售品，則可從醛Y-(CH2)nCHO用Strecker合成方法或其它本身已知的方法得到氨基酸后，使氨基保護來合成。
其次，化合物(XVIII)若用諸如氫化二異丁基鋁還原，則容易得到化合物(XX)。此外，也可以像Fehrentz等人的報告(Synthesis，1983，p 676)那樣，使化合物( XVII)與N，O-二甲基羥胺縮合，所得到的酰胺衍生物用氫化鋁鋰還原來合成。
作為另一種方法，可以使化合物(XVIII)用硼氫化鈉/氯化鋰還原制成化合物(XIX)后，采用從化合物(II)轉(zhuǎn)化成化合物(I)時所述的氧化方法，使化合物(XIX)氧化，得到化合物(XX)。
然后，化合物(XX)，諸如在四氫呋喃、乙酸乙酯、二噁烷這樣的輔助溶劑的存在下，在水溶液中用氰化物鹽、較好是氰化鉀或氰化鈉處理，可以得到化合物(XXI)。
這樣得到的化合物(XXI)，通過氰基的加醇分解，可以生成Z為-COOR9的胺A。
這個反應(yīng)通常是在適當(dāng)?shù)馁|(zhì)子源(例如氯化氫等)的存在下使化合物(XXI)與化合物R9OH反應(yīng)來進行的。此時，氨基的保護基Rp有時也可以同時去除，但在不同時去除的情況下通常用眾所周知的方法脫保護。要說明的是，在R9為有氨基等的取代基的情況下，其注意事項如前所述。
此外，Z為-CONR9R10的胺A的合成可以進行如下。
Z為-COOR9的胺A的氨基用Rp保護后，用上述那樣本身眾所周知的方法使酯(COOR9)水解。所生成的羥基酸與胺HNR9R10按上述那樣本身已知的方法縮合。最后除去保護基Rp，就可以得到所希望的化合物。
作為另一種方法，使Z為-COOR9的胺A在低級醇、較好甲醇、乙醇或異丙醇中，在25～100℃的溫度，與過量的胺HNR9R10反應(yīng)，也可以得到。此時，較好利用不銹鋼制的高壓釜等，在密閉體系中進行反應(yīng)。而在R9、R10為有氨基等的取代基的情況下，其注意事項如前所述。
在方案VI中，顯示Z為-CF2COOR9和-CF2CONR9R10的胺A的合成法。
方案VI

式中各符號的定義同上述。
例如，可以使方案V中合成的化合物(XX)，(1)按照Hallinan與Fried(Tetrahedron Lett.1984，25，p 2301)和Thairivongs等人(J.Med.Chem.1986，29，p 2080)的方法，在鋅粉的存在下，與溴二氟乙酸乙酯反應(yīng)，(2)按照Lang與Schaub(Tetrahedron Lett.1988，29，p 2943)的方法，在鋅粉的存在下，與氯二氟乙酸乙酯反應(yīng)，或者(3)按照Hoover(美國專利4,855,303號)的方法，與溴二氟乙酸乙酯、鋅粉和四氯化鈦反應(yīng)，合成Z為-CF2COOCH2CH3的化合物(XXII)。
這種化合物(XXII)若在質(zhì)子傳遞性極性溶劑、較好是乙醇或甲醇中與胺HNR9R10反應(yīng)，則可以得到Z為-CF2CONR9R10的化合物(XXIII)。
要說明的是，在化合物(XXII)中，通過除去氨基的保護基Rp，可以得到Z為-CF2COOCH2CH3的胺A。
而在化合物(XXIII)中，通過除去氨基的保護基Rp，可以得到Z為-CF2CONR9R10的胺A。
進而，從Z為-CF2COOCH2CH3的化合物(XXII)，用如下的方法，還可以合成Z為-CF2CONR9R10或-CF2COOR9的胺A。
使Z為-CF2COOCH2CH3的化合物(XXII)水解，所得到的對應(yīng)羧酸或其堿金屬鹽，即Z為-CF2COOH或其堿金屬鹽的化合物(XXIV)，與胺HNR9R10或醇R9OH用如上所述本身眾所周知的方法縮合。所生成的Z為-CF2CONR9R10或-CF2COOR9的化合物中的保護基Rp若脫除，則可得到Z為-CF2CONR9R10或-CF2COOR9的胺A。此外，在R9、R10為有氨基等的取代基的情況下，其注意事項如前所述。
雖然上述這樣可以得到胺A，但這種胺A中的羥基還要用羥基保護基(R11)保護，才能得到胺A′。然而，羥基保護基要在氨基用保護基Rp保護的階段引進，然后除去氨基保護基。
方案VII中顯示化合物B的合成法。
方案VII

式中各符號的定義同上述。
這種化合物B的合成，例如，可按照Damewood等人(J.Med.Chem.1994，37，p3303)的報告，首先使胺A在四氫呋喃等惰性溶劑中，在N-甲基嗎啉等有機堿的存在下，與氯乙酰氯在-20～60℃、較好在0～30℃反應(yīng)，得到化合物(XXV)。這種化合物(XXV)的羥基用上述的保護基(R11)、較好是其中的叔丁基·二甲基甲硅烷基等甲硅烷基保護，得到化合物(XXVI)。在諸如丙酮這樣的惰性溶劑中，在-20～60℃、較好在0～30℃，使之與碘化鈉或碘化鉀反應(yīng)，就能得到所希望的化合物B。
這樣合成的本發(fā)明化合物(I)可以通過適當(dāng)實施眾所周知的分離精制手段，例如濃縮、萃取、色譜法純化、再沉淀、重結(jié)晶等手段，以任意純度回收。
此外，該化合物(I)的藥理學(xué)上可接受的鹽，也可以用眾所周知的方法制備。進而，該化合物(I)的各種異構(gòu)體也可以用眾所周知的方法制備。
本發(fā)明化合物(I)及其藥理學(xué)上可接受的鹽，對哺乳動物(例如人類、狗、貓等)有優(yōu)異的胃促胰酶群抑制作用。
因此，本發(fā)明化合物(I)及其藥理學(xué)上可接受的鹽，可用作包括人體心臟胃促胰酶在內(nèi)的胃促胰酶群的抑制劑，可用于以預(yù)防·治療被認為與血管緊張素II有關(guān)的疾病(例如高血壓、心肥大、心肌硬塞、動脈硬化、糖尿病性和非糖尿病性腎疾病、PTCA后的血管再狹窄等)等為主的、起因于胃促胰酶的各種疾病的預(yù)防·治療。
在本發(fā)明化合物(I)及其藥理學(xué)上可接受的鹽作為醫(yī)藥品使用的情況下，可以用藥理學(xué)上可接受的載體等，制成顆粒劑、錠劑、膠囊劑、注射劑、軟膏劑、霜劑、氣霧劑等劑型的醫(yī)藥組合物，以經(jīng)口或非經(jīng)口途徑給藥。上述制劑中化合物(I)或其藥理學(xué)上可接受的鹽是以有效量配制的。
該化合物(I)及其藥理學(xué)上可接受的鹽的給藥量，因給藥途徑、患者的癥狀、體重或年齡等而異，可根據(jù)給藥目的適當(dāng)確定。通常，在對成人經(jīng)口給藥的情況下，可給藥0.01～1000mg/kg體重/日、較好0.05～500mg/kg體重/日，較好的是一天一次或分數(shù)次給藥。
以下列舉參考例和實施例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些。
要說明的是，1H-NMR是以200、300或500MHz測定的。1H-NMR的化學(xué)位移是用四甲基四硅烷(TMS)作為內(nèi)標物，以ppm表示相對δ值的。偶合常數(shù)用赫茲(Hz)表示自明的多重度，并以s(單線態(tài))、d(雙線態(tài))、t(三線態(tài))、q(四線態(tài))、m(多線態(tài))、dd(雙倍雙線態(tài))、brs(寬單線態(tài))、ABq(AB四線態(tài))等表示。薄層色譜法(TLC)和柱色譜法是用Merck公司制的硅膠進行的。濃縮是用東京理化器械公司制的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進行的。
參考例13-氨基-1，1，1-三氟-4-苯基-2-丁醇的合成(1)苯丙氨酸(500g，3.03mol)、2N氫氧化鈉水溶液(4L)和乙醚(500ml)的混合物中，在冰冷卻下用約55分鐘滴加苯甲酰氯(455ml，3.93mol)，然后混合物在室溫攪拌16小時。反應(yīng)液用冰冷卻，添加濃鹽酸直至pH達到2，析出的結(jié)晶用乙酸乙酯萃取。所得到的萃取液合并后用水洗滌、用無水硫酸鈉干燥。萃取液濃縮至約2L，向所得到的懸浮液中加入己烷，濾取所析出的固體，得到N-苯甲酰基苯丙氨酸815g(100％)。
(2)步驟(1)的目的化合物(815g，3.03mol)懸浮在乙酸酐(3.5L)中，在室溫攪拌16小時。反應(yīng)液在減壓下濃縮，所得到的油狀物中添加石油醚(3.5L)，用潷析法除去不溶物。使上清液冷卻，濾取所析出的無色針狀結(jié)晶，得到2-苯基-4-(苯甲基)-5(4H)-噁唑酮570g(75％)。
(3)步驟(2)的目的化合物(259g，1.03mol)與三氟乙酸酐(260g，1.24mol)的混合物在室溫攪拌72小時。減壓蒸出過剩的三氟乙酸酐和所生成的三氟乙酸，所得到殘渣中加入草酸酐(139.1g，1.55mol)。此混合物邊攪拌邊升溫至110℃，然后，從停止釋放氣體起冷卻至室溫。向反應(yīng)混合物中添加乙酸乙酯(10L)，用水(2L)洗滌。水層進一步用乙酸乙酯萃取，與前面的有機層合并，用無水硫酸鎂干燥。使溶劑濃縮到約1L，所得到的懸浮液中添加己烷，濾取所析出的固體，得到N-〔3，3，3-三氟-2-氧代-1-(苯甲基)丙基〕苯甲酰胺215g(65％)。
(4)步驟(3)的目的化合物(215g，673mmol)懸浮在乙醇(1L)中，在冰冷卻下添加硼氫化鈉(25.4g，673mmol)，攪拌4小時。反應(yīng)液用冰冷卻，添加6N鹽酸至pH達到3，用乙酸乙酯萃取。所得到的萃取液合并后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。使溶劑濃縮至約300ml，所得到懸浮液中添加己烷，濾取所析出的固體，得到N-〔3，3，3-三氟-2-羥基-1-(苯甲基)丙基〕苯甲酰胺130g(60％)。
(5)步驟(4)的目的化合物(130g，202mmol)、12N鹽酸(1.3L)、水(700ml)和乙醇(900ml)的混合物加熱回流24小時。向反應(yīng)液中添加12N鹽酸(400ml)和乙醇(800ml)，進一步加熱回流72小時。將反應(yīng)液濃縮至1.2L，冷卻至室溫。所析出的結(jié)晶用乙醚萃取后，在冰冷卻下向水層中添加氫氧化鈉使pH達到12，析出的結(jié)晶用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥后蒸出溶劑，所得到的殘渣用乙酸乙酯-己烷(1∶5)重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶標題化合物58.7g(66％)。mp 110-111℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.39-7.18(m，5H)，4.08-3.93(m，1H)，3.32-3.23(m，1H)，3.09(dd，J＝3.1，13.7Hz，1H)，2.59(dd，J＝10.9，13.7Hz，1H)，2.30(brs，2H)IR(KBr)3320，3300，3050，2920，2860，2700，1615cm-1參考例2(5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基)乙酸的合成(1)芐腈(60.0g，0.582mol)的乙醇(500ml)溶液在冰冷卻下通入氯化氫使之飽和之后，在室溫攪拌18小時。減壓蒸出溶劑，所得到的結(jié)晶用乙醚洗滌、真空干燥，得到無色結(jié)晶苯甲亞氨酸乙酯·鹽酸鹽73.6g(68％)。
(2)步驟(1)的目的化合物(72.0g，0.388mol)的乙醇(300ml)溶液在冰冷卻下滴加氨基乙醛二乙基縮醛(68ml，0.47mol)后，在4℃攪拌18小時。減壓蒸出乙醇，得到的濃縮物添加到1N氫氧化鈉水溶液(800ml)中，用氯仿萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸出溶劑，得到含有N-(2，2-二乙氧乙基)芐脒的無色透明油狀物141.2g。
(3)步驟(2)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物的一半，70.6g)的乙醇(100ml)溶液在冰冷卻下滴加乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(58ml，0.29mol)，然后加熱至100℃，攪拌2小時。減壓蒸出溶劑，得到的濃縮液添加到飽和氯化銨水溶液(600ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。這種萃取液濃縮得到的殘渣用硅膠柱色譜法(50∶50己烷-乙酸乙酯)分離精制，得到1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-苯基嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯淡黃色油狀物58.2g。
(4)步驟(3)的目的化合物(57.7g，0.160mol)的四氫呋喃(THF)(500ml)溶液中添加0.5N氫氧化鈉水溶液(360ml)，在室溫攪拌1小時。反應(yīng)液用氯仿洗滌后，水層中添加1N鹽酸(200ml)，用氯仿萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸出溶劑，得到含有1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-苯基嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸的淡黃色油狀物36.9g。
(5)二苯基磷酰疊氮(27.5ml，0.123mol)的1，4-二噁烷(100ml)溶液加熱到110℃，在攪拌下，用1.5小時時間滴加步驟(4)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物36.9g)和三乙胺(34.0ml，0.244mol)的1，4-二噁烷(300ml)溶液。加熱回流下攪拌1小時后，添加芐醇(25ml，0.24mol)，再在加熱回流下攪拌14小時。反應(yīng)液冷卻至室溫后，減壓濃縮，得到的油狀物添加到飽和氯化銨水溶液(500ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用1N氫氧化鈉水溶液(600ml)、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。此萃取液濃縮得到的殘渣用硅膠柱色譜法(50∶50己烷-乙酸乙酯)分離精制，得到淡褐色油狀(5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基)乙醛二乙基縮醛與芐醇的混合物24.7g。
(6)步驟(5)的目的化合物(與芐醇的混合物，24.3g，47.1mmol)的THF(210ml)與1N鹽酸(150ml)的混合溶液加溫到60℃，攪拌18小時。減壓蒸出THF，其濃縮液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后(pH7)，用乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸出溶劑，得到含有(5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基)乙醛的淡褐色油狀物22.4g。
(7)向步驟(6)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物22.4g)、2-甲基-2-丙醇(300ml)與2-甲基-2-丁烯(50ml，0.47mol)的混合物中添加磷酸二氫鈉二水合物(51.4g，0.329mol)與次氯酸鈉(含量85％，36.6g，0.344mol)的水(130ml)溶液，在室溫攪拌3小時。減壓蒸出有機溶劑，添加3N鹽酸把pH調(diào)至3后，用氯仿萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸出溶劑，得到結(jié)晶。此結(jié)晶用己烷-乙醚(1∶1)洗滌后，真空干燥，得到無色結(jié)晶狀標題化合物16.0g。mp 179-183℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ13.1(brs，1H)，8.99(s，1H)，8.47(s，1H)，7.2-7.6(m，10H)，5.19(s，2H)，4.51(s，2H)IR(KBr)3600-2200，1720，1655，1605，1510cm-1參考例3〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成(1)4-氟苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，4-氟芐腈(50.8g，0.407mol)在乙醇(500ml)溶液中用氯化氫處理，得到無色結(jié)晶狀目的化合物82.1g(99％)。
(2)N-(2，2-二乙氧基乙基)-4-氟芐脒的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(1)的目的化合物(50.0g，0.246mol)在乙醇(200ml)溶液中與氨基乙醛二乙基縮醛(43ml，0.30mol)反應(yīng)，得到含有目的化合物的無色透明油狀物。
(3)1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-(4-氟苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(2)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物)在乙醇(100ml)溶液中與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(55ml，0.27mol)反應(yīng)，得到淡黃色油狀目的化合物70.2g。
(4)向步驟(3)的目的化合物(55.0g，0.145mol)的吡啶(200ml)溶液中加入碘化鋰(49.0g，0.366mol)，加熱至100℃，攪拌16小時。減壓蒸出有機溶劑之后，添加甲苯(200ml)，減壓蒸出殘留的痕量吡啶。殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)，用乙酸乙酯萃取羧酸以外的有機物。過濾除去不溶物，向水中添加3N鹽酸(400ml)把pH調(diào)至2，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，得到淡黃色油狀1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-(4-氟苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸14.5g。把前面得到的不溶物加到2N鹽酸(500ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，進一步得到淡黃色油狀目的化合物29.7g(合計收率87％)。
(5)〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙醛二乙基縮醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(4)的目的化合物(43.6g，0.124mol)在1，4-二噁烷(400ml)中在三乙胺(35ml，0.25mol)存在下與二苯基磷酰疊氮(31ml，0.14mol)反應(yīng)，進而與芐醇(26ml，0.25mol)反應(yīng)，得到淡褐色油狀目的化合物與芐醇的混合物45.2g(65％)。
(6)〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(5)的目的化合物(與芐醇的混合物44.6g，79.1mmol)在THF(350ml)中用1N鹽酸(250ml)處理，得到無色固體狀目的化合物與芐醇的混合物20.7g(55％)。
(7)〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(6)的目的化合物(與芐醇的混合物，20.2g，42.3mmol)，在2-甲基-2-丙醇(300ml)和水(130ml)的混合溶劑中，在2-甲基-2-丁烯(50ml，0.47mol)與磷酸二氫鈉二水合物(51.4g，0.329mol)的存在下，用次氯酸鈉(含量85％，36.6g，0.344mol)處理，得到無色固體狀標題化合物與芐醇的混合物15.5g(86％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.3(brs，1H)，8.99(s，1H)，8.46(s，1H)，7.56(dd，J＝8.9，5.4Hz，2H)，7.44(d，J＝7.2Hz，2H)，7.30-7.42(m，5H)，5.19(s，2H)，4.53(s，2H)IR(KBr)3650-2300，1720，1660，1600cm-1參考例4〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(對甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成(1)4-甲基苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，對甲苯基腈(25.6g，0.219mol)在乙醇(250ml)溶液中用氯化氫處理，得到無色結(jié)晶狀目的化合物42.3g(97％)。
(2)N-(2，2-二乙氧基乙基)-4-甲基芐脒的合成用與參考例2同樣的方法進行，即，步驟(1)的目的化合物(25.0g，0.125mol)在乙醇(100ml)溶液中與氨基乙醛二乙基縮醛(21ml，0.14mol)反應(yīng)，得到含有目的化合物的無色透明油狀物40.0g。
(3)1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-(對甲苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(2)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物)在乙醇(50ml)溶液中與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(28ml，0.14mol)反應(yīng)，得到淡黃色油狀目的化合物36.1g。
(4)1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-(對甲苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸的合成用與參考例3同樣的方法進行。即，步驟(3)的目的化合物(35.0g，93.5mmol)在吡啶(140ml)溶液中與碘化鋰(30.0g，244mmol)反應(yīng)，得淡褐色結(jié)晶狀目的化合物24.0g(74％)。
(5)〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(對甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙醛二乙基縮醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(4)的目的化合物(23.0g，66.4mmol)在1，4-二噁烷(200ml)中在三乙胺(18.5ml，133mmol)存在下，與二苯基磷酰疊氮(16.5ml，73.6mmol)反應(yīng)，再進一步與芐醇(10ml，97mmol)反應(yīng)，得到無色固體狀目的化合物與芐醇的混合物29.8g(86％)。
(6)〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(對甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶〕乙醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(5)的目的化合物(與芐醇的混合物，29.1g，55.9mmol)在THF(200ml)中用1N鹽酸(150ml)處理，得到無色固體狀含有目的化合物的混合物25.3g。
(7)〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(對甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(6)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物25.3g)，在2-甲基-2-丙醇(350ml)與水(150ml)的混合溶劑中，在2-甲基-2-丁烯(60ml，0.57mol)和磷酸二氫鈉二水合物(61.0g，0.391mol)的存在下，用次氯酸鈉(含量85％，43.4g，0.408mol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物17.5g。mp 251-254℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.27(brs，1H)，8.95(s，1H)，8.45(s，1H)，7.44(d，J＝7.4Hz，2H)，7.37-7.42(m，4H)，7.31-7.35(m，3H)，5.19(s，2H)，4.52(s，2H)，2.38(s，3H)IR(KBr)3600-2300，1735，1715，1660，1605，1525cm-1參考例5〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成(1)3-甲基苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，間甲苯基腈(25.2g，0.215mol)在乙醇(250ml)溶液中用氯化氫處理，得到無色結(jié)晶狀目的化合物41.7g(97％)。
(2)N-(2，2-二乙氧基乙基)-3-甲基芐脒的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(1)的目的化合物(25.0g，0.125mol)在乙醇(100ml)溶液中與氨基乙醛二乙基縮醛(21ml，0.14mol)反應(yīng)，得到含目的化合物的無色透明油狀物40.1g。
(3)1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-(間甲苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(2)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物)在乙醇(50ml)溶液中與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(28ml，0.14mol)反應(yīng)，得到淡黃色油狀目的化合物35.8g。
(4)1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-(間甲苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸的合成用與參考例3同樣的方法進行。即，步驟(3)的目的化合物(34.8g，92.9mmol)在吡啶(140ml)溶液中與碘化鋰(30.0g，244mmol)反應(yīng)，得到褐色結(jié)晶狀目的化合物22.7g(71％)。
(5)〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙醛二乙基縮醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(4)的目的化合物(22.0g，63.5mmol)在1，4-二噁烷(200ml)中在三乙胺(18ml，0.13mol)存在下與二苯基磷酰疊氮(16ml，71mmol)反應(yīng)，再進一步與芐醇(10ml，97mmol)反應(yīng)，得到淡黃色油狀目的化合物與芐醇的混合物30.1g(86％)。
(6)〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(5)的目的化合物(與芐醇的混合物，29.4g，53.6mmol)在THF(200ml)中用1N鹽酸(150ml)處理，得到含有目的化合物的無色固體狀混合物26.1g。
(7)〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(6)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物26.1g)，在2-甲基-2-丙醇(350ml)和水(150ml)的混合溶劑中，在2-甲基-2-丁烯(60ml，0.57mol)和磷酸二氫鈉二水合物(58.5g，0.375mol)的存在下，用次氯酸鈉(含量85％，41.6g，0.391mol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物18.9g。mp 183-185℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.27(brs，1H)18.97(s，1H)，8.46(s，1H)，7.44(d，J＝7.3Hz，2H)，7.32-7.42(m，5H)，7.31(s，1H)，7.27(d，J＝7.4Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.51(s，2H)，2.35(s，3H)IR(KBr)3600-2300，1720，1655，1600，1515cm-1參考例6N-〔4(S)-氨基-2，2-二氟-3(R)-羥基-5-苯基戊?；称S胺的合成(1)N-叔丁氧羰基苯丙氨酸(13.3g，50.0mmol)、碳酸氫鉀(10.0g，100mmol)和二甲基甲酰胺(80ml)的混合物中添加甲基碘(5ml，80mmol)，在室溫攪拌5小時 向反應(yīng)液中加水(200ml)，用乙酸乙酯-苯(1∶1)萃取。有機層依次用水、5％亞硫酸鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后蒸出溶劑，得到的殘渣用硅膠柱色譜法(90∶10己烷-乙酸乙酯)分離精制，得到無色油狀N-叔丁氧羰基苯丙氨酸甲酯13.6g(96％)。
(2)步驟(1)的目的化合物(10.8g，38.9mmol)的THF(50ml)溶液中在氬氣流下添加無水氯化鋰(3.29g，77.3mmol)和硼氫化鈉(2.92g，77.3mmol)，在室溫攪拌16小時。反應(yīng)液在冰冷卻下添加10％檸檬酸水溶液把pH調(diào)至4，然后減壓蒸出THF。向殘渣中加水(100ml)，用二氯甲烷萃取，萃取液用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑得到的殘渣用乙酸乙酯-己烷(1∶7)重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶狀N-叔丁氧羰基苯丙氨醇9.49g(97％)。
(3)步驟(2)的目的化合物(7.16g，28.5mmol)的二氯甲烷(85ml)溶液中依次添加三乙胺(15.8ml，113.9mmol)和三氧化硫-吡啶配合物(18.1g，113.9mmol)的二甲基亞礬(85ml)溶液，在室溫攪拌15分鐘。把反應(yīng)液傾入加了冰的飽和食鹽水(300ml)水中，用冷卻的乙醚萃取。有機層依次用冷卻的10％檸檬酸水溶液、冷卻的飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后，得到的殘渣中加入己烷使之懸浮后過濾，得到N-叔丁氧羰基苯丙氨醛6.41g(90％)。在超聲波照射下，向鋅粉(5.59g，85.5mmol)的THF(1ml)懸浮液中滴加上述N-叔丁氧羰基苯丙氨醛(6.41g，25.7mmol)和溴二氟乙酸乙酯(11.1ml，85.5mmol)的THF(16ml)溶液。進一步照射3小時超聲波之后，添加二氯甲烷(200ml)和1N硫酸氫鉀水溶液(100ml)。有機層分離，用無水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑，得到的殘渣用硅膠柱色譜法(75∶25己烷-乙酸乙酯)分離精制，得到無色結(jié)晶狀4(S)-〔(叔丁氧羰基)氨基〕-2，2-二氟-3(R)-羥基-5-苯基戊酸乙酯2.60g(27％)。
(4)向步驟(3)的目的化合物(2.00g，5.36mmol)的THF(12ml)溶液中添加1N氫氧化鈉水溶液(5.54ml，5.54mmol)，在室溫攪拌2小時。蒸出THF之后，加水，得到的懸浮液冷凍干燥。得到的4(S)-〔(叔丁氧羰基)氨基〕-2，2-二氟-3(R)-羥基-5-苯基戊酸鈉鹽、羥基苯并三唑(HOBT)(1.67g，12.3mmol)和芐胺(1.15g，10.7mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中在冰冷卻下添加WSCI的鹽酸鹽(1.54g，8.04mmol)，在室溫攪拌過夜。蒸出溶劑后，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，依次用10％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，得到的殘渣用乙酸乙酯-己烷(1∶10)重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶狀N-〔4(S)-〔(叔丁氧羰基)氨基〕-2，2-二氟-3(R)-羥基-5-苯基戊酰基〕芐胺1.94g(84％)。
(5)步驟(4)的目的化合物(1.60g，3.68mmol)在冰冷卻下溶解于氯化氫的1，4-二噁烷溶液(4N，16ml)中，在室溫攪拌1小時。蒸出溶劑后，添加乙醚(5ml)-蒸出的操作重復(fù)三次。得到的殘渣中在冰冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)，用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑得到的殘渣用乙酸乙酯-己烷(1∶8)重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶狀標題化合物1.15g(94％)。mp 128-130℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.40-7.19(m，10H)，6.78(brs，1H)，4.52(d，J＝5.8Hz，2H)，3.86(dd，J＝7.8，16.5Hz，1H)，3.69(dd，J＝5.3，9.7Hz，1H)，2.92(dd，J＝5.3，13.7Hz，1H)，2.66(dd，J＝9.7，13.7Hz，1H)，2.13(brs，3H)IR(KBr)3400，3320，3020，1665，1615，1540cm-1
參考例72-(3-芐氧羰基氨基-5-芐基-2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基)乙酸的合成(1)向3-氨基吡啶-2-酮(24.6g，0.223mol)、碳酸鈉(52.1g，0.492mol)、THF(250ml)和1，4-二噁烷(50ml)的混合物中滴加芐氧碳酰氯(35.1ml，0.246mol)后，在室溫攪拌15小時。向反應(yīng)液中添加乙酸乙酯(1200ml)，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。濾出不溶物，用無水硫酸鎂干燥。萃取液濃縮得到的殘渣用甲醇-乙酸乙酯(6∶1)重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶狀3-芐氧羰基氨基吡啶-2-酮21.5g。濾出的不溶物再溶解于氯仿-甲醇(10∶1)中，用飽和食鹽水洗滌。水層進一步用氯仿萃取，與前面的有機層合并，用無水硫酸鎂干燥后蒸出溶劑，得到無色固體狀的同樣生成物16.7g(合計收率70％)。
(2)向步驟(1)的目的化合物(15.6g，63.9mmol)的二氯甲烷(300ml)懸浮液中添加N-碘琥珀酰亞胺(15.3g，64.4mmol)，在室溫攪拌17小時。在冰冷卻下攪拌2.5小時后，濾出析出的固體，得到無色固體狀3-芐氧羰基-5-碘吡啶-2-酮12.9g(55％)。
(3)向鋅粉(781mg，11.9mmol)的THF(10ml)懸浮液中，在18-19℃用3分鐘時間滴加芐基溴(0.95ml，8.0mmol)的THF(20ml)溶液。反應(yīng)液邊時時攪拌邊在25～35℃用超聲波照射1.5小時后，在室溫攪拌1.5小時。向反應(yīng)液中添加氯化〔1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵〕鈀(II)(172mg，0.211mmol)后，用6分鐘時間添加步驟(2)的目的化合物(737mg，1.99mmol)的THF(25ml)溶液，在27℃攪拌25分鐘、在51～56℃攪拌2小時、在室溫攪拌14小時。把反應(yīng)液添加到1N鹽酸(150ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。萃取液濃縮得到的殘渣用硅膠柱色譜法(4∶1二氯甲烷-乙酸乙酯)分離精制，得到褐色固體狀5-芐基-3-芐氧羰基氨基吡啶-2-酮542mg(81％)。
(4)向氫化鈉(60％油懸浮液，77.9mg，1.95mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(2.5ml)懸浮液中，在21～25℃用6分鐘時間滴加步驟(3)的目的化合物(512mg，1.53mmol)的DMF(5ml)溶液。反應(yīng)液在相同溫度攪拌40分鐘后，在12℃用1分鐘時間滴加碘乙酸乙酯(0.19ml，1.6mmol)。得到的反應(yīng)液在25～26℃攪拌16小時后，添加到1N鹽酸(30ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。萃取液濃縮得到的殘渣用硅膠柱色譜法(95∶5二氯甲烷-乙酸乙酯)分離精制，得到無色固體狀2-(3-芐氧羰基氨基-5-芐基-2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基)乙酸乙酯460mg(72％)。
(5)向步驟(4)的目的化合物(438mg，1.04mmol)的甲醇(20ml)懸浮液中添加2N氫氧化鈉水溶液(2.6ml)，在室溫攪拌。5分鐘后，添加1，4-二噁烷(6ml)，在室溫攪拌2.5小時。反應(yīng)液用冰冷卻，添加1N鹽酸(20ml)，調(diào)成酸性后用氯仿萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑，得到無色固體狀標題化合物401mg(98％)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，7.74(d，J＝1.9Hz，1H)，7.45-7.10(m，11H)，5.13(s，2H)，4.64(s，2H)，3.70(s，2H)IR(KBr)3350，3000，2875，1715，1650，1575，1520cm-1參考例8N-〔1-芐基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3，3，3-三氟丙基〕-2-碘乙酰胺的合成(1)3-氨基-1，1.1-三氟-4-苯基-2-丁醇(參考例1的標題化合物15.0g，68.4mmol)和三乙胺(10.0ml，71.7mmol)的THF(340ml)溶液中添加氯乙酰氯(5.5ml，69mmol)的THF(30ml)溶液，在氮氣氛圍下在室溫攪拌20小時。向反應(yīng)液中添加乙酸乙酯(400ml)稀釋，進一步在室溫下攪拌1小時。過濾除去不溶物，用乙酸乙酯洗滌。濾液加到1N鹽酸(800ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥、萃取液濃縮，得到無色固體狀N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-羥基丙基)-2-氯乙酰胺20.5g。
(2)步驟(1)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物，20.5g)、2，6-二甲基吡啶(16.0ml，137mmol)和二氯甲烷(150ml)的混合物中添加三氟甲磺酸(叔丁基·二甲基甲硅烷酯)(23.0ml，100mmol)，在室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)液添加到1N鹽酸(600ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。得到的殘渣用硅膠柱色譜法(89∶11己烷-乙酸乙酯)分離精制，得到無色固體狀N-〔1-芐基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3，3，3-三氟丙基〕-2-氯乙酰胺25.2g。
(3)步驟(2)的目的化合物(24.3g，59.3mmol)和碘化鈉(26.6g，177mmol)的丙酮(180ml)溶液在室溫攪拌18小時。減壓蒸出丙酮后，將濃縮物溶解在乙酸乙酯中，并加進水(500ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。得到的殘渣用硅膠柱色譜法(83∶17己烷-乙酸乙酯)分離精制，得到無色固體狀標題化合物29.2g(98％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，2H)，7.17-7.23(m，3H)，4.27(dq，J＝7.2，4.0Hz，1H)，4.11(m，1H)，3.57(m，2H)，2.97(dd，J＝14.5，2.2Hz，1H)，2.68(dd，J＝14.5，11.5Hz，1H)，0.93(s，9H)，0.19(s，3H)，0.11(s，3H)IR(KBr)3280，2920，2890，1650，1550cm-1參考例93-芐氧羰基氨基-6-苯基吡啶-2-酮的合成(1)乙酰苯(26.3ml，0.225mol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(100ml，0.753mol)的乙腈(450ml)溶液加熱回流14小時。反應(yīng)液冷卻后濃縮，得到黃色半固體。向這種半固體的DMF(350ml)溶液中添加氰基乙酰胺(17.1g，0.204mol)和甲醇鈉(23.9g，0.442mol)，在100～110℃攪拌5小時。用冰水冷卻后加水(1100ml)，得到的溶液中加10％鹽酸調(diào)至pH5。抽吸過濾析出的固體，風(fēng)干過夜，得到黃色固體狀6-苯基吡啶-2-酮-3-甲腈11.2g(25％)。
(2)步驟(1)的目的化合物(11.1g，56.6mmol)、47％氫溴酸(37ml)和乙酸(80ml)的混合物加熱回流12小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后用水(37ml)稀釋，添加10％氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH5。抽吸濾取析出的固體，用10％鹽酸和水洗滌。向這種固體中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(400ml)和1N氫氧化鈉水溶液(300ml)，得到的混合物用氯仿洗滌。在冰冷卻下向水層中添加濃鹽酸調(diào)至pH3～4，抽吸濾取析出的固體。這種固體用水洗滌后，在40℃減壓干燥14小時，得到無色固體狀6-苯基吡啶-2-酮-3-羧酸6.91g(57％)。
(3)3-芐氧羰基氨基-6-苯基吡啶-2-酮的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(2)的目的化合物(6.78g，31.5mmol)在1，4-二噁烷(175ml)中在三乙胺(5.29ml，38.0mmol)的存在下用二苯基磷酰疊氮(7.45ml，34.6mmol)處理，進而與芐醇(6.25ml，63.0mmol)反應(yīng)，得到淡黃褐色固體狀標題化合物5.33g(53％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ12.18(brs，1H)，8.45(s，1H)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.66-7.74(m，2H)，7.32-7.51(m，8H)，6.61(d，J＝7.7Hz，1H)，5.19(s，2H)IR(KBr)3380，1725，1640，1520，1500cm-1參考例10(5-芐氧羰基氨基-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基)乙酸的合成(1)苯甲酰氯(70.3g，0.500mol)的乙醚(330ml)溶液中，在冰冷卻下用1小時時間滴加甲酰胺(22.5g，0.500mol)的乙醇(23.0g，0.499mol)溶液。在0℃攪拌30分鐘后，濾取析出物，用乙醚洗滌，真空干燥，得到無色固體狀甲亞氨酸乙酯·鹽酸鹽30.1g(55％)。
(2)N-(2，2-二乙氧基乙基)甲脒的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(1)的目的化合物(30.1g，0.275mol)在乙醇(250ml)溶液中，與氨基乙醛二甲基縮醛(36.6g，0.275mol)反應(yīng)，得到含有目的化合物的無色透明油狀物48.9g。
(3)1-(2，2-二乙氧基乙基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(2)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物48.9g)在乙醇(100ml)溶液中與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(55ml，0.27mol)反應(yīng)，得到淡黃色油狀目的化合物12.2g。
(4)1-(2，2-二乙氧基乙基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸的合成用與參考例3同樣的方法進行。即，步驟(3)的目的化合物(11.9g，41.9mmol)在吡啶(80ml)溶液中與碘化鋰(14.0g，105mmol)反應(yīng)，得到褐色固體狀目的化合物8.19g(76％)。
(5)(5-芐氧羰基氨基-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基)乙醛二乙基縮醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(4)的目的化合物(8.00g，31.2mmol)在1，4-二噁烷(100ml)溶液中在三乙胺(8.7ml，62mmol)存在下，與二苯基磷酰疊氮(7.7ml，34mmol)反應(yīng)，進而與芐醇(4.8ml，46mmol)反應(yīng)，得到無色固體狀目的化合物7.97g(71％)。
(6)(5-芐氧羰基氨基-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基)乙醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(5)的目的化合物(7.80g，21.6mmol)在THF(80ml)溶液中用1N鹽酸(60ml)處理，得到含有目的化合物的無色固體5.57g。
(7)(5-芐氧羰基氨基-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基)乙酸的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(6)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物5.57g)在2-甲基-2-丙醇(150ml)和水(60ml)的混合溶劑中，在2-甲基-2-丁烯(21ml，0.20mol)和磷酸二氫鈉二水合物(21.8g，0.140mol)存在下，用次氯酸鈉(含量85％，15.5g，0.146mol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物4.82g。mp 216-220℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.3(brs，1H)，8.88(s，1H)，8.36(s，1H)，8.22(s，1H)，7.42(d，J＝7.1Hz，2H)，7.38(t，J＝7.1Hz，2H)，7.33(t，J＝7.1Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.70(s，2H)IR(KBr)3400，3250，1720，1650，1605，1525cm-1參考例11(5-芐氧羰基氨基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基)乙酸的合成(1)N-(2，2-二乙氧基乙基)乙脒的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，乙亞氨酸乙酯鹽酸鹽(25.0g，0.202mol)在乙醇(150ml)溶液中與氨基乙醛二乙基縮醛(31ml，0.21mol)反應(yīng)，得到含有目的化合物的淡綠色油狀物44.1g。
(2)1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-甲基嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(1)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物44.1g)在乙醇(75ml)溶液中與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(43ml，0.21mol)反應(yīng)，得到黃色固體狀目的化合物34.1g(從乙亞氨酸乙酯鹽酸鹽計算的收率57％)。
(3)1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-甲基嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸的合成用與參考例3同樣的方法進行。即，步驟(2)的目的化合物(33.9g，114mmol)在吡啶(170ml)溶液中，與碘化鋰(36.6g，251mmol)反應(yīng)，得到淡褐色固體狀目的化合物14.7g(48％)。
(4)(5-芐氧羰基氨基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基)乙醛二乙基縮醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(3)的目的化合物(14.3g，52.9mmol)在1，4-二噁烷(170ml)溶液中，在三乙胺(15.0ml，107mmol)存在下，與二苯基磷酰疊氮(13.5ml，60.2mmol)反應(yīng)，進而與芐醇(8.2ml，79mmol)反應(yīng)，得到無色固透明油狀目的化合物14.8g(75％)。
(5)(5-芐氧羰基氨基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基)乙醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(4)的目的化合物(14.6g，38.9mmol)在THF(140ml)溶液中用1N鹽酸(100ml)處理，得到含有目的化合物的茶褐色不定形物12.0g。
(6)(5-芐氧羰基氨基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基)乙酸的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(5)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物12.0g)在2-甲基-2-丙醇(250ml)和水(110ml)的混合溶劑中，在2-甲基-2-丁烯(41ml，0.39mol)和磷酸二氫鈉二水合物(42.5g，272mmol)存在下，用次氯酸鈉(含量85％，30.2g，284mmol)處理，得到無色固體狀標題化合物10.8g。1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ12.8(brs，1H)，8.73(s，1H)，8.23(s，1H)，7.43-7.35(m，4H)，7.33(t，J＝7.1Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.78(s，2H)，2.41(s，3H)IR(KBr)3600-2200，1710，1650，1605，1520cm-1參考例12〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(鄰甲苯)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成(1)向鄰甲苯酰胺(13.5g，0.100mol)的二氯甲烷(150ml)溶液中添加四氟硼酸三乙基氧鎓的二氯甲烷溶液(1.0M，106ml，0.106mol)后，在室溫攪拌14小時。減壓蒸出2/3的二氯甲烷，向濃縮物中添加乙醚(400ml)，在冰冷卻下攪拌3小時。濾取析出物，用乙醚洗滌，真空干燥，得到2-甲基苯甲亞氨酸乙酯氫四氟硼酸鹽無色固體21.7g(86％)。
(2)向步驟(1)的目的化合物(6.25g，24.9mmol)的乙醇(30ml)溶液中滴加單乙醇胺(1.80ml，29.8mmol)之后，在室溫攪拌15小時。減壓蒸出乙醇，得到的濃縮物添加到1N氫氧化鈉水溶液(150ml)中，用氯仿萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸出溶劑，得到含有N-(2-羥基乙基)-2-甲基芐脒的無色透明油狀物5.31g。
(3)1-(2-羥基乙基)-2-(鄰甲苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(2)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物5.31g)在乙醇(14ml)溶液中與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(6.0ml，30mmol)反應(yīng)，得到無色固體狀目的化合物4.52g。
(4)步驟(3)的目的化合物(4.13g，13.7mmol)和2，6-甲基吡啶(2.3ml，20mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中添加三氟甲磺酸(叔丁基·二甲基甲硅烷酯)(4.0ml，17mmol)，在室溫攪拌8小時。將反應(yīng)液加入1N鹽酸(150ml)中，用氯仿萃取。萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。得到的殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿)分離精制，得到無色固體狀1-〔2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧乙基〕-2-(鄰甲苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯5.70g(100％)。
(5)1-〔2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧乙基〕-2-(鄰甲苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸的合成用與參考例3同樣的方法進行。即，步驟(4)的目的化合物(11.3g，27.1mmol)在吡啶(55ml)溶液中與碘化鋰(11.6g，86.7mmol)反應(yīng)，得到無色固體狀目的化合物7.21g(68％)。
(6)1-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-2-〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(鄰甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙烷的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(5)的目的化合物(6.86g，17.7mmol)在1，4-二噁烷(70ml)中，在三乙胺(4.9ml，35mmol)存在下，與二苯基磷酰疊氮(4.8ml，21mmol)反應(yīng)，進而與芐醇(2.7ml，26mmol)反應(yīng)，得到淡黃色油狀的。目的化合物與芐醇的混合物5.66g(44％)。
(7)向步驟(6)的目的化合物(與芐醇的混合物，5.66g，7.86mmol)的THF(40ml)溶液中添加氟化四丁銨的THF溶液(1.0M，10ml，10mmol)，在室溫攪拌5小時。將反應(yīng)液加到水(150ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。得到的殘渣用硅膠柱色譜法(50∶50乙酸乙酯-己烷)分離精制，得到無色無定形的2-〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(鄰甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙醇2.95g(99％)。
(8)步驟(7)的目的化合物(2.83g，7.46mmol)與三乙胺(3.1ml，22mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，在冰冷卻下添加三氧化硫-吡啶配合物(3.56g，22.4mmol)的DMSO(25ml)溶液，在0℃攪拌4小時。反應(yīng)液添加到冰冷卻的飽和食鹽水(100ml)，用乙酸乙酯萃取。萃取液用0.5N鹽酸(100ml)和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到無色無定形的〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2(鄰甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙醛2.72g(97％)。
(9)〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(鄰甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(8)的目的化合物(2.60g，6.89mmol)在2-甲基-2-丙醇(45ml)和水(20ml)的混合溶劑中，在2-甲基-2-丁烯(7.3ml，69mmol)和磷酸二氫鈉二水合物(7.52g，48.2mmol)存在下，用次氯酸鈉(含量85％，5.35g，50.3mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物2.43g(90％)。mp 191-193℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.2(brs，1H)，9.00(s，1H)，8.48(s，1H)，7.47-7.29(m，8H)，7.26(d，J＝7.1Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.55(d，J＝17.2Hz，1H)，4.20(d，J＝17.2Hz，1H)，2.15(s，3H)IR(KBr)3600-2200，1730，1655，1605，1515cm-1
參考例13〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-氯苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成(1)4-氯苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，對氯芐腈(25.6g，0.186mol)在乙醇(250ml)溶液中用氯化氫處理，得到無色結(jié)晶狀目的化合物36.8g(90％)。
(2)4-氯-N-(2，2-二乙氧基乙基)芐脒的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(1)的目的化合物(35.6g，0.162mol)在乙醇(120ml)溶液中，與氨基乙醛二乙基縮醛(26ml，0.18mol)反應(yīng)，得到含有目的化合物的淡黃色油狀物48.3g。
(3)2-(4-氯苯基)-1-(2，2-二乙氧基乙基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(2)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物48.3g)在乙醇(70ml)溶液中，與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(36ml，0.18mol)反應(yīng)，得到淡黃色油狀目的化合物46.3g。
(4)2-(4-氯苯基)-1-(2，2-二乙氧基乙基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸的合成用與參考例3同樣的方法進行。即，步驟(3)的目的化合物(45.7g，116mmol)在吡啶(165ml)溶液中與碘化鋰(37.2g，278mmol)反應(yīng)，得到淡褐色結(jié)晶狀目的化合物33.0g(78％)。
(5)〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-氯苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙醛二乙基縮醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(4)的目的化合物(32.2g，87.8mmol)在1，4-二噁烷(260ml)溶液中，在三乙胺(24.5ml，176mmol)存在下，與二苯基磷酰疊氮(21.5ml，95.9mmol)反應(yīng)，進而與芐醇(12ml，0.16mol)反應(yīng)，得到無色固體狀、目的化合物與芐醇的混合物39.3g(85％)。
(6)〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-氯苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(5)的目的化合物(與芐醇的混合物，38.7g，73.9mmol)在THF(250ml)溶液中用1N鹽酸(190ml)處理，得到含有目的化合物的無色固體狀混合物36.8g。
(7)〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-氯苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(6)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物36.8g)在2-甲基-2-丙醇(460ml)和水(190ml)的混合溶劑中，在2-甲基-2-丁烯(78ml，0.74mol)和磷酸二氫鈉二水合物(84.2g，540mmol)存在下，用次氯酸鈉(含量80％，58.5g，517mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物26.6g。mp 220-224℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.29(brs，1H)，9.01(s，1H)，8.47(s，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝7.1Hz，2H)，7.39(t，J＝7.1Hz，2H)，7.34(t，J＝7.1Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.53(s，2H)IR(KBr)3320，1725，1665，1610，1515cm-1參考例14〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成(1)4-甲氧基苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，茴香腈(25.6g，0.199mol)在乙醇(250ml)溶液中用氯化氫處理，得到淡紅色結(jié)晶狀目的化合物40.5g(94％)。
(2)N-(2，2-二乙氧基乙基)-4-甲氧基芐脒的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(1)的目的化合物(38.8g，0.180mol)在乙醇(130ml)溶液中與氨基乙醛二乙基縮醛(29ml，0.20mol)反應(yīng)，得到含有目的化合物的無色透明油狀物60.2g。
(3)1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(2)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物60.2g)在乙醇(70ml)溶液中與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(40.5ml，0.200mol)反應(yīng)，得到淡黃色油狀目的化合物33.6g。
(4)1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸的合成用與參考例3同樣的方法進行。即，步驟(3)的目的化合物(33.0g，84.5mmol)在吡啶(120ml)溶液中與碘化鋰(27.1g，202mmol)反應(yīng)，得到無色結(jié)晶狀目的化合物25.1g(82％)。
(5)〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙醛二乙基縮醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(4)的目的化合物(24.6g，67.9mmol)在1，4-二噁烷(200ml)溶液中，在三乙胺(19ml，0.14mol)存在下，與二苯基磷酰疊氮(16.8ml，74.9mmol)反應(yīng)，進而與芐醇(9.1ml，88mmol)反應(yīng)，得到無色結(jié)晶狀目的化合物18.8g(59％)。
(6)〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(5)的目的化合物(18.1g，38.7mmol)在THF(130ml)溶液中用1N鹽酸(100ml)處理，得到含有目的化合物的無色固體狀混合物16.5g。
(7)〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(6)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物16.5g)在2-甲基-2-丙醇(240ml)和水(100ml)的混合溶劑中，在2-甲基-2-丁烯(41ml，0.39mol)和磷酸二氫鈉二水合物(44.1g，283mmol)存在下，用次氯酸鈉(含量85％，28.8g，271mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物14.4g。mp 195-200℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.2 (brs，1H)，8.93(s，1H)，8.44(s，1H)，7.47-7.42(m，4H)，7.39(t，J＝7.1Hz，2H)，7.34(t，J＝7.1Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，5.19(s，2H)，4.54(s，2H)，3.82(s，3H)IR(KBr)3300，1725，1660，1600cm-1參考例15〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成(1)4-硝基苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，4-硝基芐腈(26.5g，0.179mol)在乙醇(250ml)溶液中用氯化氫處理，得到無色結(jié)晶狀目的化合物35.7g(86％)。
(2)N-(2，2-二乙氧基乙基)-4-硝基芐脒的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(1)的目的化合物(34.7g，0.150mol)在乙醇(120ml)溶液中與氨基乙醛二乙基縮醛(24ml，0.17mol)反應(yīng)，得到含有目的化合物的淡黃色固體42.4g。
(3)1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-(4-硝基苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(2)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物42.4g)在乙醇(65ml)溶液中與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(34ml，0.17mol)反應(yīng)，得到淡黃色結(jié)晶狀目的化合物49.0g。
(4)1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-(4-硝基苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸的合成用與參考例3同樣的方法進行。即，步驟(3)的目的化合物(48.1g，0.119mol)在吡啶(160ml)溶液中與碘化鋰(38.1g，0.285mol)反應(yīng)，得到無色結(jié)晶狀目的化合物26.7g(59％)。
(5)〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙醛二乙基縮醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(4)的目的化合物(26.2g，69.4mmol)在1，4-二噁烷(220ml)溶液中，在三乙胺(19ml，0.14mol)存在下，與二苯基磷酰疊氮(17.9ml，79.8mmol)反應(yīng)，進而與芐醇(10.5ml，0.101mol)反應(yīng)，得到淡黃色結(jié)晶狀目的化合物24.5g(73％)。
(6)〔5-芐氧羰基氨基-2(4-硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(5)的目的化合物(24.0g，49.7mmol)在THF(185ml)溶液中用1N鹽酸(140ml)處理，得到淡黃色結(jié)晶狀目的化合物20.4g(100％)。
(7)〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(6)的目的化合物(20.2g，49.5mmol)在2-甲基-2-丙醇(310ml)和水(130ml)的混合溶劑中，在2-甲基-2-丁烯(52ml，0.49mol)和磷酸二氫鈉二水合物(56.4g，362mmol)存在下，用次氯酸鈉(含量85％，36.9g，347mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物20.3g(97％)。mp 240-243℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.3(brs，1H)，9.10(s，1H)，8.51(s，1H)，8.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝7.1Hz，2H)，7.40(t，J＝7.1Hz，2H)，7.34(t，J＝7.1Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.53(s，2H)IR(KBr)3650-2800，1720，1670，1610，1530，1505cm-1參考例16〔5-芐氧羰基氨基-2-(3，5-二硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成(1)3，5-二硝基苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，3，5-二硝基芐腈(25.2g，0.130mol)在乙醇(250ml)溶液中用氯化氫處理，得到淡褐色結(jié)晶狀目的化合物34.5g(96％)。
(2)N-(2，2-二乙氧基乙基)-3，5-二硝基芐脒的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(1)的目的化合物(34.4g，0.125mol)在乙醇(130ml)溶液中與氨基乙醛二乙基縮醛(24ml，0.17mol)反應(yīng)，得到含有目的化合物的紅褐色固體46.8g。
(3)1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-(3，5-二硝基苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(2)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物46.8g)在乙醇(65ml)溶液中與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(34ml，0.17mol)反應(yīng)，得到無色結(jié)晶狀目的化合物37.3g。
(4)1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-(3，5-二硝基苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸的合成用與參考例3同樣的方法進行。即，步驟(3)的目的化合物(36.7g，81.5mmol)在吡啶(120ml)溶液中與碘化鋰(26.2g，0.196mol)反應(yīng)，得到褐色結(jié)晶狀目的化合物22.6g(66％)。
(5)〔5-芐氧羰基氨基-2-( 3，5-二硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙醛二乙基縮醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(4)的目的化合物(22.2g，52.6mmol)在1，4-二噁烷(200ml)溶液中，在三乙胺(14.5ml，0.104mol)存在下，與二苯基磷酰疊氮(14.2ml，63.3mmol)反應(yīng)，進而與芐醇(8.2ml，79mmol)反應(yīng)，得到褐色油狀的、目的化合物與芐醇的混合物5.38g(17％)。
(6)〔5-芐氧羰基氨基-2-(3，5-二硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(5)的目的化合物(與芐醇的混合物，5.37g，8.86mmol)在THF(110ml)溶液中用2N鹽酸(80ml)處理，得到含有目的化合物的黑油油狀物5.55g。
(7)〔5-芐氧羰基氨基-2-(3，5-二硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(6)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物5.55g)在2-甲基-2-丙醇(60ml)和水(25ml)的混合溶劑中，在2-甲基-2-丁烯(9.4ml，89mmol)和磷酸二氫鈉二水合物(9.68g，62.0mmol)存在下，用次氯酸鈉(含量85％，6.88g，64.7mmol)處理，得到褐色固體狀標題化合物與二乙醚的混合物3.94g。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.5(brs，1H)，9.17(s，1H)，8.95(t，J＝2.1Hz，1H)，8.74(d，J＝2.1Hz，2H)，8.55(s，1H)，7.45(d，J＝7.1Hz，2H)，7.40(t，J＝7.1Hz，2H)，7.34(t，J＝7.1Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.59(s，2H)IR(KBr)3320，3070，1715，1660，1505cm-1參考例17〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成(1)氯仿(100ml)與乙醇(200ml)的混合液中在冰冷卻下用1小時時間滴加乙酰氯(190ml，2.67mol)。在0℃攪拌30分鐘后，用1.5小時時間滴加3-氰基吡啶(25.5g，245mmol)的氯仿(300ml)溶液。在室溫攪拌17小時后，濾取析出物，用氯仿洗滌，真空干燥，得到無色結(jié)晶狀3-吡啶甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽50.5g(92％)。
(2)步驟(1)的目的化合物(50.0g，0.224mol)的乙醇(200ml)溶液中在冰冷卻下添加氨基乙醛二乙基縮醛(37ml，0.25mol)和三乙胺(35ml，0.25mol)之后，在室溫攪拌5小時。減壓蒸出乙醇，得到濃縮物添加到1N氫氧化鈉水溶液(600ml)中，用氯仿萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸出溶劑，得到N-(2，2-二乙氧基乙基)-3-吡啶甲脒的黃色油狀物55.0g。
(3)1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-(3-吡啶基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(2)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物55.0g)在乙醇(100ml)溶液中與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(51ml，0.25mol)反應(yīng)，得到無色結(jié)晶狀目的化合物53.0g。
(4)1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-(3-吡啶基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸的合成用與參考例3同樣的方法進行。即，步驟(3)的目的化合物(50.2g，139mmol)在吡啶(200ml)溶液中與碘化鋰(43.1g，322mmol)反應(yīng)，得到茶褐色固體狀目的化合物33.0g(66％)。
(5)〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙醛二乙基縮醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(4)的目的化合物(32.5g，97.5mmol)在1，4二噁烷(250ml)溶液中，在三乙胺(27ml，0.19mol)存在下，與二苯基磷酰疊氮(26ml，0.12mol)反應(yīng)，進而與芐醇(15ml，0.14mol)反應(yīng)，得到無色結(jié)晶狀目的化合物30.8g(72％)。
(6)〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(5)的目的化合物(29.9g，68.2mmol)在THF(250ml)溶液中用1N鹽酸(180ml)處理，得到含有目的化合物的褐色固體25.4g。
(7)〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(6)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物，25.4g)在2-甲基-2-丙醇(430ml)和水(180ml)的混合溶劑中，在2-甲基-2-丁烯(72ml，0.68mol)和磷酸二氫鈉二水合物(74.5g，478mmol)存在下，用次氯酸鈉(含量85％，53.0g，498mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物17.4g。mp 189-190℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.3(brs，1H)，9.06(s，1H)，8.74(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.70(d，J＝1.8Hz，1H)，8.50(s，1H)，7.94(m，1H)，7.56(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.45(d，J＝7.1Hz，2H)，7.40(t，J＝7.1Hz，2H)，7.34(t，J＝7.1Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.57(s，2H)IR(KBr)3380，1720，1660，1600，1510cm-1參考例18〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(4-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成(1)向4-氰基吡啶(23.9g，0.230mol)的甲醇(200ml)溶液中添加甲醇鈉的甲醇溶液(5.0M，5.0ml，25mmol)之后，在室溫攪拌7小時。添加乙酸(1.5ml，26mmol)使反應(yīng)中止后，在冰冷卻下，添加氨基乙醛二乙基縮醛(38ml，0.26mmol)，在室溫攪拌14小時。減壓蒸出甲醇，得到的濃縮物添加到0.5N氫氧化鈉水溶液(500ml)中，用氯仿萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸出溶劑，得到含有N-(2，2-二乙氧基乙基)-4-吡啶甲脒的無色固體80.6g。
(2)1-( 2，2-二乙氧基乙基)-2-(4-吡啶基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(1)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物80.6g)在乙醇(100ml)溶液中與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(52ml，0.26mol)反應(yīng)，得到無色結(jié)晶狀目的化合物54.9g。
(3)1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-(4-吡啶基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸的合成用與參考例3同樣的方法進行。即，步驟(2)的目的化合物(56.7g，179mmol)在吡啶(220ml)溶液中與碘化鋰(57.5g，430mmol)反應(yīng)，得到淡紅褐色結(jié)晶狀目的化合物32.1g(54％)。
(4)〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(4-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙醛二乙基縮醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(3)的目的化合物(30.8g，92.4mmol)在1，4-二噁烷(230ml)溶液中在三乙胺(26ml，0.19mol)存在下與二苯基磷酰疊氮(24ml，0.11mol)反應(yīng)，進而與芐醇(14ml，0.14mol)反應(yīng)，得到無色結(jié)晶狀目的化合物28.4g(70％)。
(5)〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(4-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(4)的目的化合物(27.7g，63.2mmol)在THF(250ml)溶液中用1N鹽酸(180ml)處理，得到含有目的化合物的無色固體24.7g。
(6)〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(4-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(5)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物24.7g)在2-甲基-2-丙醇(400ml)和水(170ml)的混合溶劑中，在2-甲基2-丁烯(67ml，0.63mol)和磷酸二氫鈉二水合物(69.0g，442mmol)存在下，用次氯酸鈉(含量85％，49.1g，461mmol)處理，得到黃色結(jié)晶狀標題化合物21.7g。mp 216-219℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.3(brs，1H)，9.09(s，1H)，8.76(d，J＝6.0Hz，2H)，8.50(s，1H)，7.51(d，J＝6.0Hz，2H)，7.45(d，J＝7.1Hz，2H)，7.40(t，J＝7.1Hz，2H)，7.34(t，J＝7.1Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.55(s，2H)IR(KBr)3370，3260，1725，1665，1595，1525 cm-1參考例19〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(4-噻吩基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成(1)2-噻吩甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，2-噻吩甲腈(25.2g，0.231mol)在乙醇(250ml)溶液中用氯化氫處理，得到無色結(jié)晶狀目的化合物16.3g(37％)。
(2)N-(2，2-二乙氧基乙基)-2-噻吩甲脒的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(1)的目的化合物(16.1g，84.0mmol)在乙醇(65ml)溶液中與氨基乙醛二乙基縮醛(13.5ml，92.8mmol)反應(yīng)，得到含有目的化合物的無色透明油狀物30.4g。
(3)1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(2)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物30.4g)在乙醇(40ml)溶液中與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(19ml，94mmol)反應(yīng)，得到淡黃色固體狀目的化合物18.1g。
(4)1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸的合成用與參考例3同樣的方法進行。即，步驟(3)的目的化合物(17.7g，48.3mmol)在吡啶(65ml)溶液中與碘化鋰(15.5g，116mmol)反應(yīng)，得到淡褐色結(jié)晶狀目的化合物12.2g(75％)。
(5)〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(2-噻吩基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙醛二乙基縮醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(4)的目的化合物(11.7g，34.6mmol)在1，4-二噁烷(100ml)溶液中，在三乙胺(9.5ml，68mmol)存在下，與二苯基磷酰疊氮(8.5ml，38mmol)反應(yīng)，進而與芐醇(4.5ml，43mmol)反應(yīng)，得到淡黃色油狀的、目的化合物與芐醇的混合物13.9g(83％)。
(6)〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(2-噻吩基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙醛的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(5)的目的化合物(與芐醇的混合物，13.7g，28.3mmol)在THF(100ml)溶液中用1N鹽酸(75ml)處理，得到含有目的化合物的淡黃色油狀混合物11.8g。
(7)〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(2-噻吩基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成用與參考例2同樣的方法進行。即，步驟(6)的目的化合物(上述反應(yīng)得到的粗生成物11.8g)在2-甲基-2-丙醇(175ml)和水(75ml)的混合溶劑中，在2-甲基-2-丁烯(30ml，0.28mol)和磷酸二氫鈉二水合物(32.2g，206mmol)存在下，用次氯酸鈉(含量80％，22.4g，198mmol)處理，得到淡黃色結(jié)晶狀標題化合物10.4g。mp 151-152℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.44(brs，1H)，9.00(s，1H)，8.44(s，1H)，7.85(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，7.45-7.41(m，3H)，7.39(t，J＝7.1Hz，2H)，7.34(t，J＝7.1Hz，1H)，7.20(dd，J＝5.1，3.8Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.86(s，2H)IR(KBr)3600-2200，1730，1650，1600，1530，1500cm-1
實施例12-(5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)(5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基)乙酸(參考例2標題化合物，8.57g，22.6mmol)和3-氨基-1，1，1-三氟-4-苯基-2-丁醇(參考例1標題化合物，5.91g，27.0mmol)的DMF(75ml)溶液中添加WSCI的鹽酸鹽(5.20g，27.2mmol)和HOBT(6.10g，45.1mmol)，在室溫攪拌16小時。將反應(yīng)液添加到0.5N鹽酸(500ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。萃取液濃縮得到的殘渣用硅膠柱色譜法(83∶17氯仿-乙酸乙酯)分離精制，得到無色結(jié)晶狀2-(5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-羥基丙基)乙酰胺11.4g(87％)。mp 198-202℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.43(s，1H)，8.32(d，J＝8.9Hz，1H)，7.08-7.54(m，15H)，6.70(d，J＝7.1Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.41(d，J＝16.3Hz，1H)，4.25(d，J＝16.3Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.90(m，1H)，2.92(dd，J＝14.1，2.6Hz，1H)，2.75(dd，J＝14.1，10.4Hz，1H)IR(KBr)3430，3370，3260，3080，1705，1660，1600，1520cm-1(2)向上述羥基化合物(2.00g，3.44mmol)的二甲基亞砜(DMSO)(15ml)和甲苯(15ml)溶液中添加WSCI的鹽酸鹽(6.60g，34.4mmol)和二氯乙酸(1.1ml，13mmol)，在室溫下攪拌2.5小時。反應(yīng)液添加到1N鹽酸(150ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。萃取液濃縮得到的殘渣用硅膠柱色譜法(83∶17氯仿-乙酸乙酯)分離精制，得到無色結(jié)晶狀標題化合物1.29g(65％) 此物用氯仿-己烷(1∶1)重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶858mg。mp186-188℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.40(s，1H )，7.50(t，J＝7.3Hz，1H)，7.44(d，J＝7.1Hz，2H)，7.30-7.42(m，7H)，7.10-7.22(m，5H)，5.18(s，2H)，4.21-4.43(m，3H)，3.12(dd，J＝14.1，2.1Hz，1H)，2.60(dd，J＝14.1，11.4Hz，1H)IR(KBr)3280，1725，1650，1600，1515cm-1MS(CI，positive)m/z 579(MH+)實施例22-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成實施例1的標題化合物(734mg，1.27mmol)的乙醇(20ml)和THF(20ml)混合溶液中添加1N鹽酸(0.2ml)之后，在氮氣氛圍下添加10％Pd/C(270mg)，在氫氣氛圍下在室溫攪拌6小時。過濾除去Pd/C，用乙醇洗滌，濾液濃縮得到的殘渣用硅膠柱色譜法(91∶9氯仿-甲醇)分離精制，得到淡黃色結(jié)晶狀標題化合物466mg(83％)。此物用氯仿-己烷(3∶1)重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶343mg。mp 208-211℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.45(t，J＝7.3Hz，1H)，7.09-7.35(m，10H)，4.18-4.36(m，3H)，3.12(dd，J＝14.1，2.2Hz，1H)，2.61(dd，J＝14.1，11.5Hz，1H)IR(KBr)3420，3260，3050，1645，1610，1540，1515cm-1MS(CI，positive)m/z 445(MH+)實施例32-〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)2-〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-羥基丙基)乙酰胺的合成用與實施例1同樣的方法進行。即〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸(參考例3標題化合物，與芐醇的混合物，1.90g，4.48mmol)在DMF(15ml)中用3-氨基-1，1，1-三氟-4-苯基-2-丁醇(參考例1標題化合物，1.00g，4.56mmol)、WSCI的鹽酸鹽(1.03g，5.37mmol)和HOBT(1.21g，8.95mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀目的化合物2.49g(93％)。mp 242-245℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.86(s，1H)，8.41(s，1H)，8.33(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42-7.46(m，4H)，7.39(t，J＝7.6Hz，2H)，7.34(t，J＝7.2Hz，1H)，7.16-7.24(m，5H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，6.71(d，J＝6.7Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.43(d，J＝16.6Hz，1H)，4.22(d，J＝16.6Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.90(m，1H)，2.92(dd，J＝14.2，2.8Hz，1H)，2.72(dd，J＝14.2，10.4Hz，1H)IR(KBr)3410，3250，1705，1660，1600，1525cm-1(2)上述羥基化合物(2.08g，3.48mmol)在DMSO(15ml)和甲苯(15ml)的混合溶液中用WSCI的鹽酸鹽(6.67g，34.8mmol)和二氯乙酸(1.1ml，13mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物1.26g(61％)。mp 103-107℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.39(s，1H)，7.32-7.46(m，7H)，7.08-7.21(m，7H)，5.18(s，2H)，4.20-4.45(m，3H)，3.11(dd，J＝14.1，2.2Hz，1H)，2.59(dd，J＝14.1，11.5Hz，1H)IR(KBr)3370，1730，1640，1600，1520cm-1MS(CI，positive)m/z 597(MH+)實施例42-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例2同樣的方法合成。即，實施例3標題化合物(705mg，1.18mmol)在乙醇(20ml)、THF(20ml)和1N鹽酸(0.2ml)混合溶劑中，在10％Pd/C(250mg)存在下，在氫氣氛圍下反應(yīng)，得到淡黃色結(jié)晶狀標題化合物217mg(40％)。mp 133-135℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.30(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.13-7.22(m，5H)，7.09(t，J＝8.8Hz，2H)，4.35(d，J＝16.4Hz，1H)，4.20-4.28(m，2H)，3.11(dd，J＝14.1，2.4Hz，1H)，2.60(dd，J＝14.1，11.5Hz，1H)IR(KBr)3420，3270，1645，1615，1545，1500cm-1MS(CI，positive)m/z 463(MH+)實施例52-〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(對甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)2-〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(對甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-羥基丙基)乙酰胺的合成用與實施例1同樣的方法進行。即，〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(對甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸(參考例4標題化合物，3.00g，7.63mmol)在DMF(25ml)中用3-氨基-1，1，1-三氟-4-苯基-2-丁醇(參考例1標題化合物，1.76g，8.03mmol )、WSCI的鹽酸鹽(1.76g，9.18mmol)和HOBT(2.06g，15.2mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀目的化合物4.23g(93％)。mp 232-234℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.41(s，1H)，8.33(d，J＝8.6Hz，1H)，7.44(d，J＝7.2Hz，2H)，7.39(t，J＝7.2Hz，2H)，7.33(t，J＝7.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，7.17-7.24(m，5H)，7.11(dd，J＝7.7，2.2Hz，2H)，6.71(d，J＝6.8Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.43(d，J＝16.4Hz，1H)，4.23(d，J＝16.4Hz，1H)，4.09(m，1H)，3.91(m，1H)，2.93(dd，J＝14.2，2.8Hz，1H)，2.75(dd，J＝14.2，10.4Hz，1H)，2.37(s，3H)IR(KBr)3370，3260，1705，1660，1600，1525，1500cm-1(2)上述羥基化合物(3.00g，5.05mmol)在DMSO(25ml)和甲苯(25ml)混合溶液中用WSCI的鹽酸鹽(9.67g，50.4mmol)和二氯乙酸(1.6ml，19mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物2.34g(78％)。mp 173-175℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.38(s，1H)，7.44(d，J＝7.1Hz，2H)，7.40(t，J＝7.1Hz，2H)，7.34(t，J＝7.1Hz，1H)，7.13-7.22(m，9H)，5.18(s，2H)，4.40(d，J＝16.4Hz，1H)，4.22-4.33(m，2H)，3.13(dd，J＝14.2，2.2Hz，1H)，2.60(dd，J＝14.2，11.4Hz，1H)，2.38(s，3H)IR(KBr)3300，1725，1655，1605，1520，1500cm-1MS(CI，positive)m/z 593(MH+)實施例62-〔5-氨基-6-氧代-2-(對甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成實施例5標題化合物(500mg，0.844mmol)的甲醇(20ml)和甲酸(1.0ml)混合溶液中在氮氣氛圍下添加10％Pd/C(199mg)，在室溫攪拌14小時。過濾除去Pd/C，用乙醇洗滌。濾液的濃縮液添加到飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，減壓蒸出溶劑，得到的殘渣用硅膠柱色譜法(95∶5氯仿-甲醇)分離精制，得到無色結(jié)晶狀標題化合物235mg(61％)。此物用氯仿重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶152mg。mp 200-203℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.31(s，1H)，7.09-7.22(m，9H)，4.36(d，J＝16.3Hz，1H)，4.20-4.28(m，2H)，3.13(dd，J＝14.2，2.4Hz，1H)，2.62(dd，J＝14.2，11.4Hz，1H)，2.36(s，3H)IR(KBr)3410，3290，1640，1620，1550cm-1MS(CI，positive)m/z 459(MH+)實施例72-〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)2-〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-羥基丙基)乙酰胺的合成用與實施例1同樣的方法進行。即，〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸(參考例5標題化合物，3.00g，7.63mmol)在DMF(25ml)中用3-氨基-1，1，1-三氟-4-苯基-2-丁醇(參考例1標題化合物，1.76g，8.03mmol)、WSCI的鹽酸鹽(1.76g，9.18mmol)和HOBT(2.06g，15.2mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀目的化合物4.54g(100％)。mp 235-237℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，8.42(s，1H)，8.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44(d，J＝7.2Hz，2H)，7.39(t，J＝7.2Hz，2H)，7.32-7.36(m，2H)，7.24-7.28(m，2H)，7.14-7.23(m，4H)，7.11(d，J＝6.4Hz，2H)，6.74(s，1H)，5.19(s，2H)，4.40(d，J＝16.4Hz，1H)，4.30(d，J＝16.4Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.90(m，1H)，2.91(dd，J＝14.2，2.9Hz，1H)，2.77(dd，J＝14.2，10.1Hz，1H)，2.30(s，3H)IR(KBr)3450，3360，3280，3090，2950，1705，1660，1600，1555，1520cm-1(2)上述羥基化合物(3.00g，5.05mmol)在DMSO(25ml)和甲苯(25ml)混合溶液中用WSCI的鹽酸鹽(9.67g，50.4mmol)和二氯乙酸(1.6ml，19mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物2.24g(75％)。mp 128-132℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.39(s，1H)，7.44(d，J＝7.1Hz，2H)，7.40(t，J＝7.1Hz，2H)，7.31-7.37(m，2H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.21(m，6H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.40(d，J＝16.2Hz，1H)，4.33(d，J＝16.2Hz，1H)，4.20(dd，J＝11.2，2.2Hz，1H)，3.11(dd，J＝14.2，2.2Hz，1H)，2.60(dd，J＝14.2，11.2Hz，1H)，2.30(s，3H)IR(KBr)3300，2960，1690，1660，1615，1515cm-1MS(CI，positive)m/z 593(MH+)實施例82-〔5-氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例2同樣的方法合成。即，實施例7標題化合物(1.28g，2.16mmol)的乙醇(20ml)、THF(20ml)和1N鹽酸(0.4ml)混合溶液中，在10％Pd/C(460mg)存在下，在氫氣氛圍下反應(yīng)，得到淡黃色結(jié)晶狀標題化合物330mg(33％)。mp 177-181℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.34(s，1H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.22(t，J＝7.7Hz，1H)，7.10-7.21(m，6H)，7.02(d，J＝7.7Hz，1H)，4.39(d，J＝16.2Hz，1H)，4.31(d，J＝16.2Hz，1H)，4.21((dd，J＝11.3，2.3Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.1，2.3Hz，1H)，2.61(dd，J＝14.1，11.3Hz，1H)，2.29(s，3H)IR(KBr)3410，3360，1650，1615，1540，1520cm-1MS(CI，positive)m/z 459(MH+)實施例92-〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1(S)-芐基-3，3-二氟-2-氧代-3-〔N-(芐基)氨基甲?！潮骋阴０返暮铣?1)2-〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1(S)-芐基-3，3-二氟-2(R)-羥基-3-〔N-(芐基)氨基甲?！潮骋阴０返暮铣捎门c實施例1同樣的方法進行。即，〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸(參考例3標題化合物，與芐醇的混合物，380mg，0.897mmol)在二氯甲烷(30ml)溶液中，用N-〔4(S)-氨基-2，2-二氟-3(R)-羥基-5-苯基戊?；称S胺(參考例6標題化合物300mg，0.897mmol)、HOBT(242mg，1.79mmol)和WSCI的鹽酸鹽(206mg，1.08mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀目的化合物590mg(92％)。mp 223-224℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.01(m，1H)，8.83(s，1H)，8.44(s，1H)，8.17(d，J＝8.9Hz，1H)，7.55-7.17(m，19H)，6.40(d，J＝7.1Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.50-3.80(m，6H)，2.82-2.49(m，2H)IR(KBr)3400，3280，1720，1650，1605，1525，1500cm-1(2)上述羥基化合物(390mg，0.550mmol)在DMSO(3ml)和甲苯(3ml)的混合溶液中用WSCI的鹽酸鹽(1.09g，5.69mmol)和二氯乙酸(0.176g，2.13mmol)處理，得到無色固體狀標題化合物262mg(67％)。mp 185-186℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.43(s，1H)，7.47-7.12(m，19H)，5.18(s，2H)，4.52-4.24(m，6H)，3.14(dd，J＝14.3，3.9Hz，1H)，2.59(dd，J＝14.3，9.7Hz，1H)IR(KBr)3370，1730，1640，1600，1520cm-1MS(CI，positive)m/z 712(MH+)實施例102-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1(S)-芐基-3，3-二氟-2-氧代-3-〔N-(芐基)氨基甲?！潮骋阴０返暮铣蓪嵤├?標題化合物(150mg，0.210mmol)的THF(5ml)和甲醇(3ml)混合溶液中，在氮氣氛圍下添加10％Pd/C(60mg)和甲酸(0.3ml)，攪拌48小時。過濾除去催化劑，有THF洗滌。濾液濃縮得到的殘渣用硅膠柱色譜法(90∶10氯仿-甲醇)、進而用制備TLC(90∶10氯仿-甲醇)分離精制，得到淡黃色固體狀標題化合物20.0mg(16％)。mp 90-91℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.47(s，1H)，7.38-6.96(m，14H)，5.24(m，1H)，4.57-4.22(m，4H)，3.50-3.23(m，1H)，3.00-2.77(m，1H)，1.59(brs，2H)IR(KBr)3300，3050，2920，1750，1650，1605，1540，1510cm-1MS(CI，positive)m/z 578(MH+)實施例112-(3-芐氧羰基氨基-5-芐基-2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)2-(3-芐氧羰基氨基-5-芐基-2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-羥基丙基)乙酰胺的合成用與實施例1同樣的方法進行。即，2-(3-芐氧羰基氨基-5-芐基-2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基)乙酸(參考例7標題化合物380mg，0.968mmol)在DMF(10ml)中用3-氨基-1，1，1-三氟-4-苯基-2-丁醇(參考例1標題化合物，249mg，1.14mmol)、WSCI的鹽酸鹽(277mg，1.45mmol)和HOBT(158mg，1.17mmol)處理，得到微黃色固體狀目的化合物428mg(74％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，J＝8.5Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.68(d，J＝2.1Hz，1H)，7.45-7.08(m，15H)，7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，6.70(d，J＝4.8Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.56，4.39(AB-q，J＝15.7Hz，2H)，4.11(m，1H)，3.98(m，1H)，3.66(s，2H)，2.97(m，1H)，2.76(dd，J＝14.0，10.3Hz，1H)IR(KBr)3300，1720，1650，1590，1510cm-1(2)上述羥基化合物(407mg，0.686mmol)在DMSO(5.2ml)和甲苯(10ml)的混合溶液中用WSCI的鹽酸鹽(1.31g，6.83mmol)和二氯乙酸(0.23ml，2.8mmol)處理，得到無色固體狀標題化合物118mg(29％)。mp 127-130℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41-7.08(m，15H)，6.75(d，J＝2.1Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.59，4.38(AB-q，J＝15.7Hz，2H)，4.26(m，1H)，3.63(s，2H)，3.11(dd，J＝13.8，2.5Hz，1H)，2.65(dd，J＝13.7，11.5Hz，1H)IR(KBr)3300，1720，1655，1595，1510cm-1MS(CI，positive)m/z 592(MH+)
實施例122-(3-氨基-5-芐基-2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例2同樣的方法合成。即，實施例11的標題化合物(78.6mg，0.133mmol)的1，4-二噁烷(2ml)和1N鹽酸(0.4ml)混合溶液中，在10％Pd/C(22.9mg)存在下，在氫氣氛圍下反應(yīng)，得到淡黃色固體狀標題化合物39.0mg(64％)。mp 77-81℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.35-7.07(m，12H)，4.52，4.27(AB-q，J＝15.4Hz，2H)，4.31-4.21(m，1H)，3.50(s，2H)，3.11(dd，J＝13.8，2.5Hz，1H)，2.64(dd，J＝13.8，11.6Hz，1H)IR(KBr)3250，1650，1580，1530cm-1MS(CI，positive)m/z 458(MH+)實施例132-(3-芐氧羰基氨基-2-氧代-6-苯基-1，2-二氫-1-吡啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)向3-芐氧羰基氨基-6-苯基吡啶-2-酮(參考例9標題化合物，3.20g，10.0mmol)的DMF(90ml)懸浮液中添加氫化鈉(60％油懸浮液，462mg，11.6mmol)，在室溫下攪拌20分鐘。向其中添加N-〔1-芐基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3，3，3-三氟丙基〕-2-碘乙酰胺(參考例8標題化合物，5.77g，11.5mmol)，在室溫攪拌13小時。向反應(yīng)液中添加2N鹽酸(100ml)后，將其混合液添加到2N鹽酸(200ml)后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。得到的殘渣用硅膠柱色譜法(99∶1二氯甲烷-乙酸乙酯)分離精制，得到無色無定形的2-(3-芐氧羰基氨基-2-氧代-6-苯基-1，2-二氫-1-吡啶基)-N-〔1-芐基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3，3，3-三氟丙基〕乙酰胺2.49g(36％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，8.18(d，J＝7.4Hz，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.48(m，3H)，7.32-7.41(m，5H)，7.30(d，J＝7.1Hz，2H)，7.25(t，J＝6.8Hz，2H)，7.21(t，J＝6.8Hz，1H)，7.13(d，J＝6.8Hz，2H)，6.18(d，J＝7.6Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.38(d，J＝16.3Hz，1H)，4.32(d，J＝16.3Hz，1H)，4.22(m，1H)，4.08(m，1H)，2.92(dd，J＝14.9，2.4Hz，1H)，2.70(dd，J＝14.9，11.2Hz，1H)，0.90(s，9H)，0.07(s，6H)IR(KBr)3400，2920，1720，1670，1640，1600，1510cm-1(2)向步驟(1)的目的化合物(2.00g，2.88mmol)的THF(15ml)溶液中添加氟化四丁銨的THF溶液(1.0M，3.5ml，3.5mmol)，在室溫攪拌5小時。把反應(yīng)液添加到水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。得到的殘渣用硅膠柱色譜法(98∶2氯仿-甲醇)分離精制，得到無色固體狀2-(3-芐氧羰基氨基-2-氧代-6-苯基-1，2-二氫-1-吡啶基)-N-〔1-芐基-3，3，3-三氟-2-羥基丙基〕乙酰胺1.30g(78％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，8.22(d，J＝8.6Hz，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.48(m，3H)，7.32-7.42(m，5H)，7.29(d，J＝7.1Hz，2H)，7.17-7.23(m，3H)，7.11(dd，J＝7.3，1.8Hz，2H)，6.67(d，J＝7.0Hz，1H)，6.17(d，J＝7.6Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.38(d，J＝16.2Hz，1H)，4.20(d，J＝16.2Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.91(m，1H)，2.90(dd，J＝14.2，2.9Hz，1H)，2.76(dd，J＝14.2，10.5Hz，1H)IR(KBr)3350，3270，1720，1660，1640，1590，1555，1515cm-1(3)上述羥基化合物(1.20g，2.07mmol)在DMSO(10ml)和甲苯(10ml)混合溶液中用WSCI的鹽酸鹽(3.97g，20.7mmol)和二氯乙酸(0.65ml，7.9mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物290mg(24％)。mp 178-181℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47(t，J＝7.5Hz，1H)，7.33-7.45(m，7H)，7.13-7.23(m，7H)，6.19(d，J＝7.7Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.32(s，2H)，4.23(dd，J＝11.5，2.3Hz，1H)，3.11(dd，J＝14.1，2.3Hz，1H)，2.60(dd，J＝14.1，11.5Hz，1H)IR(KBr)3380，3270，1720，1665，1640，600，1515cm-1MS(CI，positive)m/z 578(MH+)實施例142-(3-氨基-2-氧代-6-苯基-1，2-二氫-1-吡啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例2同樣的方法合成。即，實施例13標題化合物(79.5mg，0.138mmol)在乙醇(5ml)溶液中，在10％ Pd/C(20mg)存在下，在氫氣氛圍下反應(yīng)，得到淡褐色結(jié)晶狀標題化合物40mg(65％)。mp 197-200℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O+TFA-d4)δ7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.40(t，J＝7.5Hz，2H)，7.17-7.27(m，7H)，6.25(d，J＝7.5Hz，1H)，4.39(AB-q，J＝16.7Hz，2H)，4.27(m，1H)，3.17(dd，J＝13.9，2.5Hz，1H)，2.64(dd，J＝13.9，11.5Hz，1H)IR(KBr)3300，1655，1625，1585，1510cm-1MS(CI，positive)m/z 444(MH+)實施例152-(3-芐氧羰基氨基-2-氧代-5-苯基-1，2-二氫-1-吡啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)2-(3-芐氧羰基氨基-5-碘-2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基)-N-〔1芐基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3，3，3-三氟丙基〕乙酰胺的合成用與實施例13同樣的方法進行。即，3-芐氧羰基氨基-5-碘吡啶-2-酮(參考例7的中間體，7.40g，20.0mmol)在DMF(170ml)中用氫化鈉(60％油中，924mg，23.1mmol)處理，進而用N-〔1-芐基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3，3，3-三氟丙基〕-2-碘乙酰胺(參考例8標題化合物，11.0g，21.9mmol)處理，得到淡褐色無定形目的化合物13.2g，(88％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，8.34(d，J＝7.7Hz，1H)，7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.48(d，J＝2.2Hz，1H)，7.43(d，J＝7.1Hz，2H)，7.38(t，J＝7.1Hz，2H)，7.33(t，J＝7.1Hz，1H)，7.30(t，J＝7.4Hz，2H)，7.18-7.25(m，3H)，5.17(s，2H)，4.53(AB-q，J＝15.8Hz，2H)，4.29(m，1H)，4.11(m，1H)，2.97(dd，J＝14.5，2.1Hz，1H)，2.73(dd，J＝14.5，11.2 Hz，1H)，0.93(s，9H)，0.22(s，3H)，0.12(s，3H)IR(KBr)3350，2920，1720，1665，1630，1585，1505cm-1(2)步驟(1)的目的化合物(5.22g，7.02mmol)、THF(15ml)、四(三苯膦)鈀(1.62g，1.40mmol)、苯基硼酸(1.71g，14.0mmol)的乙醇(40ml)溶液和碳酸鈉水溶液(2M，40ml)的混合液在90℃攪拌4小時。將反應(yīng)液添加到水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。得到的殘渣用硅膠柱色譜法(75∶25己烷-乙酸乙酯)分離精制，得到淡褐色無定形2-(3-芐氧羰基氨基-2-氧代-5-苯基-1，2-二氫-1-吡啶基)-N-〔1-芐基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3，3，3-三氟丙基〕乙酰胺4.62g(95％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，8.36(d，J＝7.8Hz，1H)，8.21(d，J＝2.4Hz，1H)，7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.42-7.48(m，6H)，7.39(t，J＝7.1Hz，2H)，7.31-7.36(m，2H)，7.22-7.30(m，4H)，7.18(t，J＝7.1Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.69(d，J＝15.8Hz，1H)，4.61(d，J＝15.8Hz，1H)，4.32(m，1H)，4.14(m，1H)，2.98(dd，J＝14.5，2.3Hz，1H)，2.74(dd，J＝14.5，11.2Hz，1H)，0.93(s，9H)，0.23(s，3H)，0.12(s，3H)IR(KBr)3400，2900，1720，1640，1585，1510cm-1(3)2-(3-芐氧羰基氨基-2-氧代-5-苯基-1，2-二氫-1-吡啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-羥基丙基)乙酰胺的合成用與實施例13同樣的方法進行。即，步驟(2)的目的化合物(4.18g，6.02mmol)在THF(30ml)中用氟化四丁銨(7.3mmol)處理，得到淡褐色固體狀目的化合物3.37g(97％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，8.44(d，J＝8.7Hz，1H)，8.21(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，7.42-7.48(m，6H)，7.39(t，J＝7.1Hz，2H)，7.31-7.36(m，2H)，7.22-7.28(m，4H)，7.16(m，1H)，6.70(d，J＝7.1Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.68(d，J＝15.7Hz，1H)，4.54(d，J＝15.7Hz，1H)，4.13(m，1H)，4.00(m，1H)，2.97(dd，J＝13.9，2.6Hz，1H)，2.79(dd，J＝13.9，10.5Hz，1H)IR(KBr)3370，3280，3050，2910，1720，1650，1590，1560，1515cm-1(4)上述羥基化合物(2.65g，4.57mmol )在DMSO(25ml)和甲苯(25ml)混合溶液中用WSCI的鹽酸鹽(4.38g，22.8mmol)和二氯乙酸(0.19ml，2.3mmol)處理，得到淡褐色結(jié)晶狀標題化合物2.08g(79％)。mp 147-151℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.17(s，1H)，7.34-7.50(m，10H)，7.18-7.24(m，4H)，7.17(d，J＝2.4Hz，1H)，7.07(t，J＝6.9Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.72(d，J＝15.7Hz，1H)，4.51(d，J＝15.7Hz，1H)，4.27(dd，J＝11.6，2.6Hz，1H)，3.13(dd，J＝13.6，2.6Hz，1H)，2.65(dd，J＝13.6，11.6Hz，1H)IR(KBr)3440，3370，3300，1725，1660，1650，1605，1550，1510cm-1MS(CI，positive)m/z 578(MH+)實施例162-(3-氨基-2-氧代-5-苯基-1，2-二氫-1-吡啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例2同樣的方法合成。即，實施例15標題化合物(878mg，1.52mmol)在乙醇(25ml)的1N鹽酸(0.2ml)混合溶劑中，在10％Pd/C(323mg)存在下，在氫氣氛圍下反應(yīng)，得到無色結(jié)晶狀標題化合物451mg(67％)。mp 211-213℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.38-7.47(m，4H)，7.32(t，J＝7.2Hz，1H)，7.17-7.27(m，4H)，7.09(m，1H)，6.84(d，J＝2.2Hz，1H)，6.72(d，J＝2.2Hz，1H)，4.66(d，J＝15.6Hz，1H)，4.42(d，J＝15.6Hz，1H)，4.26(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)，3.12(dd，J＝13.6，2.5Hz，1H)，2.64(dd，J＝13.6，11.5Hz，1H)IR(KBr)3300，1665，1635，1580，1535cm-1MS(CI，positive)m/z 444(MH+)實施例172-(3-芐氧羰基氨基-2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)2-(3-芐氧羰基氨基-2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基)-N-〔1-芐基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3，3，3-三氟丙基〕乙酰胺的合成用與實施例13同樣的方法進行。即，3-芐氧羰基氨基吡啶-2-酮(參考例7中間體，2.00g，8.19mmol)在DMF(75ml)中用氫化鈉(60％油中，365mg，9.13mmol)處理，進而用N-〔1-芐基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3，3，3-三氟丙基〕-2-碘乙酰胺(參考例8標題化合物，4.50g，8.97mmol)處理，得到無色無定形目的化合物4.84g(96％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝7.8Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.82(dd，J＝7.1，1.7Hz，1H)，7.42(d，J＝7.1Hz，2H)，7.38(t，J＝7.1Hz，2H)，7.33(t，J＝7.1Hz，1H)，7.29(t，J＝7.4Hz，2H)，7.18-7.25(m，3H)，7.11(dd，J＝7.1，1.7Hz，1H)，6.22(t，J＝7.1Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.54(AB-q，J＝15.7Hz，2H)，4.30(m，1H)，4.13(m，1H)，2.98(dd，J＝14.5，2.3Hz，1H)，2.73(dd，J＝14.5，11.3Hz，1H)，0.93(s，9H)，0.22(s，3H)，0.12(s，3H)IR(KBr)3370，2920，2850，1720，1670，1645，1590，1510cm-1(2)2-(3-芐氧羰基氨基-2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-羥基丙基)乙酰胺的合成用與參考例13同樣的方法進行。即，步驟(1)的目的化合物(4.46g，7.22mmol)在THF(35ml)中用氟化四丁銨(8.7mmol)處理，得到無色固體狀目的化合物3.55g(98％)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.39(d，J＝8.7Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.81(dd，J＝6.9，1.7Hz，1H)，7.42(d，J＝7.1Hz，2H)，7.38(d，J＝7.1Hz，2H)，7.33(t，J＝7.1Hz，1H)，7.27(t，J＝7.1Hz，2H)，7.22(d，J＝7.1Hz，2H)，7.19(t，J＝7.1Hz，1H)，7.05(dd，J＝6.9，1.7Hz，1H)，6.68(d，J＝7.1Hz，1H)，6.21(t，J＝6.9Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.56(d，J＝15.7 Hz，1H)，4.43(d，J＝15.7Hz，1H)，4.11(m，1H)，3.98(m，1H)，2.96(dd，J＝14.1，2.8Hz，1H)，2.77(dd，J＝14.1，10.5 Hz，1H)IR(KBr)3360，3280，1720，1665，1645，1595，1555，1510cm-1(3)上述羥基化合物(1.53g，3.04mmol)在DMSO(15ml)和甲苯(15ml)混合溶液中用WSCI的鹽酸鹽(3.50g，18.3mmol)和二氯乙酸(0.15ml，1.8mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物1.21g(79％)。mp 113-117℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.80(dd，J＝7.1，1.7Hz，1H)，7.37-7.43(m，4H)，7.34(t，J＝6.9Hz，1H)，7.20-7.26(m，4H)，7.16(t，J＝6.8Hz，1H)，6.81(dd，J＝7.1，1.7Hz，1H)，6.21(d，J＝7.1Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.59(d，J＝15.7Hz，1H)，4.40(d，J＝15.7Hz，1H)，4.25(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)，3.12(dd，J＝13.7，2.5Hz，1H)，2.65(dd，J＝13.7，11.5Hz，1H)IR(KBr)3400，3290，1720，1660，1645，1600，1505cm-1MS(CI，positive)m/z 502(MH+)實施例182-(3-氨基-2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例2同樣的方法合成。即，實施例17的標題化合物(620mg，1.24mmol)在乙醇(25ml)和1N鹽酸(0.2ml)混合溶劑中，在10％Pd/C(386mg)存在下，在氫氣氛圍下反應(yīng)，得到無色結(jié)晶狀標題化合物181mg(40％)。mp 106-112℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.26(t，J＝7.2Hz，2H)，7.17-7.24(m，3H)，6.52(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，6.37(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，6.04(t，J＝7.0Hz，1H)，4.53(d，J＝15.5Hz，1H)，4.32(d，J＝15.5Hz，1H)，4.26(dd，J＝11.6，2.5Hz，1H)，3.12(dd，J＝13.7，2.5Hz，1H)，2.64(dd，J＝13.7，11.6Hz，1H)IR(KBr)3300，1655，1630，1565cm-1MS(CI，positive)m/z 368(MH+)實施例192-(5-芐氧羰基氨基-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)2-(5-芐氧羰基氨基-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-羥基丙基)乙酰胺的合成用與實施例1同樣的方法進行。即，(5-芐氧羰基氨基-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基)乙酸(參考例10標題化合物，1.20g，3.96mmol)在DMF(15ml)溶液中用3-氨基-1，1，1-三氟-4-苯基-2-丁醇(參考例1標題化合物，911mg，4.16mmol)、WSCI的鹽酸鹽(912mg，4.76mmol)和HOBT(1.07g，7.92mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀目的化合物1.85g(93％)。mp 200-203℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，8.52(d，J＝8.7Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.96(s，1H)，7.42(d，J＝7.1Hz，2H)，7.38(t，J＝7.1Hz，2H)，7.33(t，J＝7.1Hz，1H)，7.28(t，J＝7.4Hz，2H)，7.24-7.17(m，3H)，6.71(d，J＝7.1Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.56(d，J＝15.9Hz，1H)，4.48(d，J＝15.9Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.97(m，1H)，2.96(dd，J＝14.1，2.6Hz，1H)，2.78(dd，J＝14.1，10.4Hz，1H)IR(KBr)3300，1720，1660，1610，1520cm-1(2)上述羥基化合物(1.30g，2.58mmol)在DMSO(12ml)和甲苯(12ml)的混合溶液中，用WSCI的鹽酸鹽(2.46g，12.8mmol)和二氯乙酸(0.43ml，5.2mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物722mg(56％)。mp 132-134℃1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.28(s，1H)，7.73(s，1H)，7.43-7.37(m，4H)，7.34(t，J＝7.0Hz，1H)，7.27-7.20(m，4H)，7.16(t，J＝6.8Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.59(d，J＝16.0Hz，1H)，4.46(d，J＝16.0Hz，1H)，4.23(dd，J＝11.4，2.5Hz，1H)，3.13(dd，J＝13.8，2.5Hz，1H)，2.65(dd，J＝13.8，11.4Hz，1H)IR(KBr)3360，1655，1615，1520cm-1MS(CI，positive)m/z 503(MH+)實施例202-(5-氨基-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例6同樣的方法合成。即，實施例19標題化合物(385mg，0.766mmol)在甲醇(6ml)溶液中，用甲酸(0.3ml)和10％Pd/C(165mg)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物100mg(35％)。mp 129-131℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.28(s，1H)，7.27-7.21(m，4H)，7.18-7.14(m，2H)，4.53(d，J＝15.9Hz，1H)，4.37(d，J＝15.9Hz，1H)，4.23(dd，J＝11.5，2.4Hz，1H)，3.12(dd，J＝13.7，2.4Hz，1H)，2.65(dd，J＝13.7，11.5Hz，1H)IR(KBr)3430，3270，3060，1680，1650，1610，1550cm-1MS(CI，positive)m/z 369(MH+)實施例212-(5-芐氧羰基氨基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)2-(5-芐氧羰基氨基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-羥基丙基)乙酰胺的合成用與實施例1同樣的方法進行。即，(5-芐氧羰基氨基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基)乙酸(參考例11標題化合物，3.00g，9.45mmol)在DMF(30ml)溶液中用3-氨基-1，1，1-三氟-4-苯基-2-丁醇(參考例1標題化合物2.17g，9.90mmol)、WSCI的鹽酸鹽(2.17g，11.3mmol)和HOBT(2.56g，18.9mmol)處理，得到無色固體狀目的化合物4.44g(91％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，8.46(d，J＝9.1Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.43-7.35(m，4H)，7.32(t，J＝7.0Hz，1H)，7.27(t，J＝7.4Hz，2H)，7.23-7.17(m，3H)，6.72(d，J＝7.3Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.73(d，J＝16.9Hz，1H)，4.39(d，J＝16.9Hz，1H)，4.19(m，1H)，3.98(m，1H)，3.04(dd，J＝13.8，2.7Hz，1H)，2.70(dd，J＝13.8，11.2Hz，1H)，1.99(s，3H)IR(KBr)3380，3280，1725，1665，1615，1515cm-1(2)上述羥基化合物(3.00g，5.79mmol)在DMSO(25ml)和甲苯(25ml)的混合溶液中用WSCI的鹽酸鹽(5.55g，28.9mmol)和二氯乙酸(1.0ml，12mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物2.45g(82％)。mp 115-118℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.14(s，1H)，7.42-7.36(m，4H)，7.33(t，J＝6.8Hz，1H)，7.27-7.21(m，4H)，7.16(m，1H)，5.14(s，2H)，4.79(d，J＝16.9Hz，1H)，4.40-4.30(m，2H)，3.15(dd，J＝13.5，2.5Hz，1H)，2.64(dd，J＝13.5，12.1Hz，1H)，1.87(s，3H)IR(KBr)3300，1690，1645，1610，1525cm-1MS(CI，positive)m/z 517(MH+)實施例222-(5-氨基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例6同樣的方法合成。即，實施例21標題化合物(1.42g，2.75mmol)在甲醇(20ml)溶液中，用甲酸(1.0ml)和10％Pd/C(583mg)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物435mg(41％)。mp117-120℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.27-7.21(m，4H)，7.17(m，1H)，7.10(s，1H)，4.77(d，J＝16.8Hz，1H)，4.36-4.28(m，2H)，3.15(dd，J＝13.6，2.7Hz，1H)，2.64(dd，J＝13.6，12.1Hz，1H)，1.78(s，3H)IR(KBr)3420，3270，1685，1635，1615，1540cm-1MS(CI，positive)m/z 383(MH+)實施例232-〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(鄰甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)2-〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(鄰甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-羥基丙基)乙酰胺的合成用與實施例1同樣的方法進行。即，〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(鄰甲苯)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸(參考例12標題化合物1.20g，3.05mmol)在DMF(15ml)溶液中用3-氨基-1，1，1-三氟-4-苯基-2-丁醇(參考例1標題化合物709mg，3.23mmol)、WSCI的鹽酸鹽(701mg，3.66mmol)和HOBT(824mg，6.10mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀目的化合物1.66g(92％)。mp 217-221℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.87(s，0.5H)，8.86(s，0.5H)，8.43(s，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，0.5H)，8.14(d，J＝8.6Hz，0.5H)，7.46-7.10(m，12H)，7.01(m，2H)，6.60(m，1H)，5.19(s，2H)，4.46(d，J＝16.4Hz，0.5H)，4.26(d，J＝16.2Hz，0.5H)，4.15(d，J＝16.2Hz，0.5H)，3.96(m，1.5H)，3.85(m，1H)，2.87(m，1H)，2.70(m，1H)，2.12(s，1.5H)，2.02(s，1.5H)IR(KBr)3370，3270，1700，1660，1605，1515cm-1(2)上述羥基化合物(1.30g，2.19mmol)在DMSO(10ml)和甲苯(10ml)的混合溶液中用WSCI的鹽酸鹽(2.09g，10.9mmol)和二氯乙酸(0.36ml，4.4mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物1.30g(100％)。mp 127-129℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.40(s，1H)，7.45-7.38(m，5H)，7.35(t，J＝7.1Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.00(m，7H)，5.19(s，2H)，4.43(d，J＝16.5Hz，0.5H)，4.33(d，J＝16.0Hz，0.5H)，4.18-4.03(m，2H)，3.07(m，1H)，2.54(m，1H)，2.07(s，1.5H)，1.95(s，1.5H)IR(KBr)3380，3250，3040，1725，1680，1640，1605，1510cm-1MS(CI，positive)m/z 593(MH+)實施例242-〔5-氨基-6-氧代-2-(鄰甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例6同樣的方法合成。即，實施例23的標題化合物(742mg，1.25mmol)在甲醇(8ml)溶液中用甲酸(0.4ml)和10％Pd/C(271mg)處理，得到無色無定形標題化合物410mg(72％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.40-6.95(m，10H)，4.40(d，J＝16.5Hz，0.5H)，4.32(d，J＝16.2Hz，0.5H)，4.15-3.95(m，2H)，3.07(m，1H)，2.54(m，1H)，2.04(s，1.5H)，1.95(s，1.5H)IR(KBr)3400，1655，1605cm-1MS(CI，positive)m/z 459(MH+)實施例252-〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-氯苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)2-〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-氯苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-羥基丙基)乙酰胺的合成用與參考例1同樣的方法進行。即，〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-氯苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸(參考例13的標題化合物，2.50g，6.04mmol)在DMF(20ml)溶液中用3-氨基-1，1，1-三氟-4-苯基-2-丁醇(參考例1的標題化合物，1.39g，6.34mmol)、WSCI的鹽酸鹽(1.39g，7.25mmol)和HOBT(1.63g，1.21mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀目的化合物3.72g(100％)。mp 257-262℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，8.42(s，1H)，8.33(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45-7.37(m，8H)，7.34(t，J＝7.1Hz，1H)，7.23-7.18(m，3H)，7.09(m，2H)，6.71(brs，1H)，5.18(s，2H)，4.44(d，J＝16.6Hz，1H)，4.19(d，J＝16.6Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.90(m，1H)，2.93(dd，J＝14.1，2.7Hz，1H)，2.72(dd，J＝14.1，10.5Hz，1H)IR(KBr)3420，3260，1705，1660，1600，1520cm-1(2)上述羥基化合物(2.71g，4.41mmol)在DMSO(25ml)和甲苯(25ml)的混合溶液中用WSCI的鹽酸鹽(4.23g，22.1mmol)和二氯乙酸(0.75ml，9.1mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物2.53g(94％)。mp 199-201℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.39(s，1H)，7.44(d，J＝7.1Hz，2H)，7.42-7.30(m，7H)，7.20-7.12(m，5H)，5.18(s，2H)，4.41(d，J＝16.8Hz，1H)，4.30-4.20(m，2H)，3.11(dd，J＝14.1，2.4Hz，1H)，2.59(dd，J＝14.1，11.6Hz，1H)IR(KBr)3370，1730，1640，1600，1515cm-1MS(CI，positive)m/z 613，615(MH+)實施例262-〔5-氨基-2-(4-氯苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成實施例25的標題化合物(561mg，0.915mmol)與茴香醚(0.32ml，2.9mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液中，在冰冷卻下添加三氟甲磺酸(0.50ml，5.7mmol)之后，在0℃～室溫攪拌1小時。在冰冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液(12ml)，攪拌30分鐘后，把反應(yīng)液添加到飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮得到結(jié)晶。其結(jié)晶用乙酸乙酯洗滌后，真空干燥，得到無色結(jié)晶狀標題化合物372mg(85％)。mp 197-200℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20-7.13(m，5H)，4.38(d，J＝16.4Hz，1H)，4.27-4.17(m，2H)，3.11(dd，J＝14.0，2.4Hz，1H)，2.60(dd，J＝14.0，11.6Hz，1H)IR(KBr)3400，3250，1640，1615，1545cm-1MS(CI，positive)m/z 479，481(MH+)實施例272-〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-6-氧代1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)2-〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-羥基丙基)乙酰胺的合成用與實施例1同樣的方法進行。即，〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1，6-二氫1-嘧啶基〕乙酸(參考例14的標題化合物，5.00g，12.2mmol)在DMF(40ml)溶液中，用3-氨基-1，1，1-三氟-4-苯基-2-丁醇(參考例1的標題化合物，2.94g，13.4mmol)、WSCI的鹽酸鹽(2.81g，14.7mmol)和HOBT(3.29g，24.3mml)處理，得到無色結(jié)晶狀目的化合物7.23g(97％)。mp 217-221℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.40(s，1H)，8.34(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(d，J＝7.1Hz，2H)，7.39(t，J＝7.1Hz，2H)，7.36-7.30(m，3H)，7.25-7.17(m，3H)，7.13(d，J＝6.7Hz，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝7.1Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.44(d，J＝16.5Hz，1H)，4.27(d，J＝16.5Hz，1H)，4.11(m，1H)，3.92(m，1H)，3.82(s，3H)，2.94(dd，J＝14.4，2.9Hz，1H)，2.76(dd，J＝14.4，10.4Hz，1H)IR(KBr)3360，3270，3060，2930，1700，1655，1605，1525cm-1
(2)上述羥基化合物(4.00g，6.55mmol)在DMSO(30ml)和甲苯(30ml)的混合溶液中，用WSCI的鹽酸鹽(6.12g，31.9mmol)和二氯乙酸(1.05ml，12.7mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物3.27g(82％)。mp 172-174℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.38(s，1H)，7.44(d，J＝7.1Hz，2H)，7.40(t，J＝7.1Hz，2H)，7.35(t，J＝7.1Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24-7.16(m，5H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，5.18(s，2H)，4.42(d，J＝16.4Hz，1H)，4.36-4.27(m，2H)，3.82(s，3H)，3.14(d，J＝14.2Hz，1H)，2.62(dd，J＝14.2，11.5Hz，1H)IR(KBr)3300，1725，1650，1605cm-1MS(CI，positive)m/z 609(MH+)實施例282-〔5-氨基-2-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例26同樣的方法合成。即，實施例27的標題化合物(497mg，0.817mmol)在二氯甲烷(10ml)溶液中，用茴香醚(0.28ml，2.6mmol)和三氟甲磺酸(0.43ml，4.9mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物377mg(97％)mp 137-140℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.30(s，1H)，7.24-7.15(m，7H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，4.37(d，J＝16.3Hz，1H)，4.31-4.23(m，2H)，3.81(s，3H)，3.13(dd，J＝14.2，2.2Hz，1H)，2.63(dd，J＝14.2，11.5 Hz，1H)IR(KBr)3400，3260，3050，1635，1605，1540cm-1MS(CI，positive)m/z 475(MH+)實施例292-〔5-氨基-2-(4-羥基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成實施例28的標題化合物(375mg，0.790mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，16ml，16mmol)，在室溫攪拌24小時。添加甲醇(3ml)，攪拌10分鐘后，反應(yīng)液添加到飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸出溶劑，得到的殘渣用硅膠柱色譜法(91∶9氯仿-甲醇)和逆相柱色譜法(67∶33水-乙腈)分離精制，得到淡褐色固體狀標題化合物168mg(46％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.31(s，1H)，7.25-7.12(m，5H)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H)，6.72(d，J＝8.6Hz，2H)，4.38(d，J＝16.2Hz.1H)，4.31(d，J＝16.2Hz，1H)，4.25(dd，J＝11.3，2.1Hz，1H)，3.13(dd，J＝13.8，2.1Hz，1H)，2.62(dd，J＝13.8，11.3Hz，1H)IR(KBr)3300，1650，1605，1510cm-1MS(CI，positive)m/z 461(MH+)實施例302-〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)2-〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-羥基丙基)乙酰胺的合成用與實施例1同樣的方法進行。即，〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸(參考例15的標題化合物，14.2g，33.5mmol)在DMF(120ml)溶液中用3-氨基-1，1，1-三氟-4-苯基-2-丁醇(參考例1的標題化合物，8.08g，36.9mmol)、WSCI的鹽酸鹽(7.71g，40.2mmol)和HOBT(9.05g，67.0mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀目的化合物19.4g(93％)。mp 238-242℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.46(s，1H)，8.36(d，J＝8.8Hz，1H)，8.21(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.44(d，J＝7.1Hz，2H)，7.39(t，J＝7.1Hz，2H)，7.34(t，J＝7.1Hz，1H)，7.17(t，J＝7.1Hz，2H)，7.13-7.06(m，3H)，6.71(d，J＝7.1Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.48(d，J＝16.8Hz，1H)，4.19(d，J＝16.8Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.88(m，1H)，2.92(dd，J＝14.1，2.7Hz，1H)，2.68(dd，J＝14.1，10.9Hz，1H)IR(KBr)3360，3270，1720，1660，1590，1510cm-1(2)上述羥基化合物(9.85g，15.7mmol)在DMSO(75ml)和甲苯(75ml)的混合溶液中用WSCI的鹽酸鹽(12.9g，67.3mmol)和二氯乙酸(2.6ml，32mmol)處理，得到淡黃色結(jié)晶狀標題化合物8.94g(91％)。mp 117-121℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.44(s，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝7.1Hz，2H)，7.40(t，J＝7.1Hz，2H)，7.35(t，J＝7.1Hz，1H)，7.17-7.07(m，5H)，5.19(s，2H)，4.47(d，J＝15.3Hz，1H)，4.32-4.19(m，2H)，3.10(dd，J＝14.1，2.3Hz，1H)，2.56(dd，J＝14.1，11.7Hz，1H)IR(KBr)3290，3050，1725，1640，1595，1515cm-1MS(CI，positive)m/z 624(MH+)實施例312-〔5-氨基-2-(4-硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例26同樣的方法進行。即，實施例30的標題化合物(587mg，0.941mmol)在二氯甲烷(10ml)溶液中用茴香醚(0.33ml，3.0mmol)和三氟甲磺酸(0.55ml，6.2mmol)處理，得到淡褐色結(jié)晶狀標題化合物287mg(62％)mp 130-134℃1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.18-7.08(m，5H)，4.45(d，J＝16.4Hz，1H)，4.27-4.18(m，2H)，3.10(dd，J＝14.1，2.5Hz，1H)，2.57(dd，J＝14.1，11.7Hz，1H)IR(KBr)3400，3250，1640，1615，1520cm-1MS(CI，positive)m/z 490(MH+)實施例322-〔2-(4-氨基苯基)-5-芐氧羰基氨基-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，33-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成實施例30的標題化合物(2.00g，3.21mmol)的THF(30ml)和水(13ml)混合溶液中加入鐵粉(2.15g，38.5mmol)和1N鹽酸(1.7ml)，在室溫攪拌18小時。反應(yīng)液用硅藻土過濾，不溶物用乙酸乙酯充分洗滌。濾液添加到飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。此萃取液濃縮得到的殘渣用硅膠柱色譜法(50∶50二氯甲烷-乙酸乙酯)分離精制，得到無色結(jié)晶狀標題化合物1.59g(83％)。mp 98-101℃1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.32(s，1H)，8.22(d，J＝9.7Hz，1H)，7.48-7.16(m，10H)，7.14(s，1H)，7.11(s，1H)，7.03(d，J＝8.6Hz，2H)，6.49(d，J＝8.6Hz，2H)，5.95-5.55(br，2H)，5.16(s，2H)，4.44(d，J＝16.6Hz，1H)，4.38(d，J＝16.6Hz，1H)，4.26(brt，J＝9.6Hz，1H)，3.15(m，1H)，2.64(dd，J＝14.0Hz，1H)IR(KBr)3350，1645，1605cm-1MS(SIMS，positive)m/z594(MH+)實施例332-〔5-氨基-2-(4-氨基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例2同樣的方法進行。即，實施例30的標題化合物(196mg，0.314mmol)在乙酸(3ml)和高氯酸(70％，3滴)的混合溶液中，在10％Pd/C(100mg)的存在下，在氫氣氛圍下反應(yīng)，得到淡黃色粉末狀結(jié)晶標題化合物68mg(44％)。mp＞210℃(分解)1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，J＝9.6Hz，1H)，7.35-7.15(m，6H)，7.15(s，1H)，7.11(s，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，2H)，6.46(d，J＝8.5Hz，1H)，5.46(s，2H)，4.92(s，2H)，4.38(d，J＝16.1Hz，1H)，4.31(d，J＝16.1Hz，1H)，4.23(brt，J＝9.7Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.1，2.0Hz，1H)，2.65(dd，J＝14.1，11.2Hz，1H)IR(KBr)3275，1650，1605，1505cm-1MS(SIMS，positive)m/z 460(MH+)實施例342-〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-二甲胺基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成實施例32標題化合物(235mg，0.396mmol)的甲醇(10ml)和福爾馬林(2ml)混合溶液中在氮氣氛圍下添加10％Pd/C(89mg)，在氫氣置換氛圍下，在室溫攪拌1.5小時。過濾除去Pd/C，用甲醇洗滌。濾液濃縮得到的殘渣用硅膠柱色譜法(75∶25二氯甲烷-乙酸乙酯)分離精制，得到無色結(jié)晶狀標題化合物135mg(55％)。此物用氯仿-己烷(50∶50)重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶56mg。mp 220-222℃1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.35(s，1H)，7.43(d，J＝7.1Hz，2H)，7.40(t，J＝7.1Hz，2H)，7.35(t，J＝7.1Hz，1H)，7.26-7.17(m，5H)，7.15(d，J＝8.9Hz，2H)，6.56(d，J＝8.9Hz，2H)，5.17(s，2H)，4.47(d，J＝16.6Hz，1H)，4.38-4.32(m，2H)，3.16(dd，J＝14.3，2.2Hz，1H)，2.98(s，6H)，2.65(dd，J＝14.3，11.5Hz，1H)IR(KBr)3390，3280，1715，1650，1605cm-1MS(CI，positive)m/z 622(MH+)實施例352-〔5-氨基-2-(4-二甲胺基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例26同樣的方法進行。實施例34的標題化合物(53mg，0.085mmol)在二氯甲烷(3ml)溶液中用茴香醚(0.03ml，0.3mmol)和三氟甲磺酸(0.05ml，0.6mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物36mg(87％)。mp 219-223℃1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.31(s，1H)，7.27-7.17(m，5H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，6.55(d，J＝8.8Hz，2H)，4.41(d，J＝16.2Hz，1H)，4.35-4.27(m，2H)，3.15(dd，J＝14.3，2.2Hz，1H)，2.95(s，6H)，2.66(dd，J＝14.3，11.4Hz，1H)IR(KBr)3280，1635，1605cm-1MS(SIMS，positive)m/z 488(MH+)實施例362-〔5-甲胺基-2-(4-二甲胺基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成實施例34標題化合物(90mg，0.148mmol)的甲醇(4ml)和甲酸(0.2ml)混合溶液中，在氮氣氛圍下添加10％Pd/C(31mg)，在氫氣氛圍下攪拌16小時。過濾除去Pd/C，用甲醇洗滌。濾液的濃縮液添加到飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，減壓蒸出溶劑，得到的殘渣用硅膠柱色譜法(97∶3氯仿-甲醇)分離精制，得到淡黃色結(jié)晶狀標題化合物46mg(62％)。此物用氯仿-己烷(50∶50)重結(jié)晶，得到淡黃色結(jié)晶23mg。mp 270-275℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.27-7.17(m，5H)，7.07(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.55(d，J＝8.9Hz，2H)，4.42(d，J＝16.3Hz，1H)，4.34-4.27(m，2H)，3.15(dd，J＝14.3，2.2Hz，1H)，2.95(s，6H)，2.70(s，3H)，2.65(dd，J＝14.3，11.4Hz，1H)IR(Kbr)3360，1635，1605cm-1MS(SIMS，positive)m/z 502(MH+)
實施例372-〔2-(4-乙酰胺基苯基)-5-芐氧羰基氨基-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成實施例32標題化合物(310mg，0.522mmol)的THF(gml)溶液中添加碳酸鈉(220mg，2.08mmol)之后，在冰冷卻下添加乙酰氯(0.07ml，1mmol)，在0℃攪拌1小時。反應(yīng)液添加到1N鹽酸(40ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(40ml)和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。此萃取液濃縮得到的殘渣用硅膠柱色譜法(95∶5氯仿-甲醇)分離精制，得到無色結(jié)晶狀標題化合物330mg(99％)。mp 235-240℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D20)δ8.38(s，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25-7.13(m，7H)，5.19(s，2H)，4.44(d，J＝16.4Hz，1H)，4.34(d，J＝16.4Hz，1H)，4.26(m，1H)，3.14(dd，J＝14.0，2.2Hz，1H)，2.60(dd，J＝14.0，11.7Hz，1H)，2.14(s，3H)IR(KBr)3250，1720，1650，1595cm-1MS(SIMS，positive)m/z 636(MH+)實施例382-〔5-氨基-2-(4-乙酰胺基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例6同樣的方法合成。即，實施例37標題化合物(107mg，0.168mmol)在甲醇(5ml)溶液中用甲酸(0.25ml)和1 0％Pd/C(38mg)處理，得到淡黃色固體狀標題化合物39mg(46％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.25-7.14(m，7H)，4.38(d，J＝16.5Hz，1H)，4.28(d，J＝16.5Hz，1H)，4.23(dd，J＝11.5，2.2Hz，1H)，3.13(dd，J＝13.9，2.2Hz，1H)，2.61(dd，J＝13.9，11.5Hz，1H)，2.11(s，3H)IR(KBr)3280，1650，1595，1530，1505cm-1MS(CI，positive)m/z 502(MH+)實施例392-〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-三氟甲磺酰氨基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成實施例32的標題化合物(300mg，0.505mmol)與三乙胺(0.09ml，0.6mmol)的THF(10ml)溶液中，在-78℃添加無水三氟甲磺酸(0.10ml，0.59mmol)，在-78℃攪拌1.5小時。向反應(yīng)液中加水(2ml)，在室溫攪拌30分鐘后，把反應(yīng)混合液加到水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸出溶劑，得到的殘渣用硅膠柱色譜法(75∶25二氯甲烷-乙酸乙酯)分離精制，得到無色結(jié)晶狀標題化合物312mg(85％)。此物用氯仿-己烷(50∶50)重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶223mgmp135-138℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.39(s，1H)，7.45-7.33(m，7H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21-7.14(m，5H)，5.19(s，2H)，4.36(brs，2H)，4.25(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.0，2.4Hz，1H)，2.59(dd，J＝14.0，11.4Hz，1H)IR(KBr)3300，1725，1650，1515cm-1MS(SIMS，positive)m/z 726(MH+)實施例402-〔5-氨基-2-(4-三氟甲磺酰氨基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例26同樣的方法進行。即，實施例39的標題化合物(100mg，0.138mmol)在二氯甲烷(8ml)溶液中用茴香醚(0.05ml，0.5mmol)和三氟甲磺酸(0.075ml，0.85mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物77mg(94％)mp 188-191℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21-7.14(m，5H)，4.42-4.30(m，2H)，4.26(dd，J＝11.5，2.4Hz，1H)，3.14(dd，J＝13.9，2.4Hz，1H)，2.59(dd，J＝13.9，11.5Hz，1H)IR(KBr)3400，3250，3050，1645，1615，1555cm-1MS(SIMS，positive)m/z 592(MH+)實施例412-〔5-芐氧羰基氨基-2-(4-異丙氧羰基氨基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例37同樣的方法進行。即，實施例32的標題化合物(300mg，0.505mmol)在THF(8ml)溶液中，在碳酸鈉(106mg，1.00mmol)的存在下，與氯碳酸異丙酯(0.12ml，1.1mmol)反應(yīng)，得到無色結(jié)晶狀標題化合物320mg(93％)。mp 219-221℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.38(s，1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45-7.38(m，4H)，7.35(t，J＝7.0Hz，1H)，7.23-7.13(m，7H)，5.18(s，2H)，4.95(sept，J＝6.2Hz，1H)，4.44(d，J＝16.4Hz，1H)，4.33(d，J＝16.4Hz，1H)，4.24(dd，J＝11.4，2.2Hz，1H)，3.13(dd，J＝13.9，2.2Hz，1H)，2.60(dd，J＝13.9，11.4Hz，1H)，1.29(d，J＝6.2Hz，6H)IR(KBr)3250，1720，1690，1655，1605，1500cm-1MS(CI，positive)m/z 680(MH+)實施例422-〔5-氨基-2-(4-異丙氧羰基氨基苯基)-6-氧代1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例2同樣的方法合成。即，實施例41的標題化合物(88mg，0.13mmol)在甲醇(5ml)溶液中，在10％Pd/C(29mg)的存在下，在氫氣氛圍下反應(yīng)，得到淡黃色結(jié)晶狀標題化合物52mg(73％)。mp131-135℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.23-7.12(m，7H)，4.94(sept，J＝6.2Hz，1H)，4.39(d，J＝16.3Hz，1H)，4.28(d，J＝16.3Hz，1H)，4.23(dd，J＝11.3，2.1Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.0，2.1Hz，1H)，2.61(dd，J＝14.0，11.3Hz，1H)，1.29(d，J＝6.2Hz，6H)IR(KBr)3380，1690，1660，1610，1510cm-1MS(CI，positive)m/z 546(MH+)實施例432-〔5-芐氧羰基氨基-2-(3，5-二硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)2-〔5-芐氧羰基氨基-2-(3，5-二硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-羥基丙基)乙酰胺的合成用與實施例1同樣的方法進行。即，〔5-芐氧羰基氨基-2-(3，5-二硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸(參考例16的標題化合物，與二乙醚的混合物，3.74g，7.08mmol)在DMF(25ml)溶液中用3-氨基-1，1，1-三氟-4-苯基-2-丁醇(參考例1的標題化合物，1.78g，8.12mmol)、WSCI的鹽酸鹽(1.63g，8.50mmol)和HOBT(1.91g，14.1mmol)處理，得到深褐色固體狀目的化合物4.06g(86％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.94(t，J＝2.1Hz，1H)，8.71(d，J＝2.1Hz，2H)，8.49(s，1H)，8.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(d，J＝7.1Hz，2H)，7.40(t，J＝7.1Hz，2H)，7.34(t，J＝7.1Hz，1H)，7.14-7.05(m，5H)，6.62(d，J＝7.3Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.51(d，J＝16.8Hz，1H)，4.36(d，J＝16.8Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.85(m，1H)，2.89(dd，J＝14.1，2.9Hz，1H)，2.65(dd，J＝14.1，10.6Hz，1H)IR(KBr)3280，3090，1720，1665，1510cm-1(2)上述羥基化合物(3.22g，4.80mmol)在DMSO(20ml)和甲苯(20ml)的混合溶液中，用WSCI的鹽酸鹽(4.60g，24.0mmol)和二氯乙酸(0.80ml，9.7mmol)處理，得到淡褐色結(jié)晶狀標題化合物2.70g(84％)。mp 154-157℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.97(t，J＝2.0Hz，1H)，8.63(d，J＝2.0Hz，2H)，8.45(s，1H)，7.45(d，J＝7.1Hz，2H)，7.41(t，J＝7.1Hz，2H)，7.36(t，J＝7.1Hz，1H)，7.09-7.00(m，5H)，5.20(s，2H)，4.48(brs，2H)，4.09(dd，J＝11.7，2.5Hz，1H)，3.03(dd，J＝13.7，2.5Hz，1H)，2.49(dd，J＝13.7，11.7Hz，1H)IR(KBr)3300，3070，1725，1655，1540，1515cm-1MS(SIMS，positive)m/z 687(M+H2O+H+)實施例442-〔5-氨基-2-(3，5-二硝基苯基)-6-氧代-1，6二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例26同樣的方法進行。實施例43的標題化合物(405mg，0.606mmol)在二氯甲烷(7ml)溶液中，用茴香醚(0.21ml，1.9mmol)和三氟甲磺酸(0.29ml，3.3mmol)處理，得到黃色結(jié)晶狀標題化合物305mg(94％)mp 206-209℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.91(t，J＝2.1Hz，1H)，8.56(d，J＝2.1Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.10-7.01(m，5H)，4.45(brs，2H)，4.10(dd，J＝11.4，2.6Hz，1H)，3.03(dd，J＝13.7，2.6Hz，1H)，2.50(dd，J＝13.7，11.4Hz，1H)IR(KBr)3280，3070，1660，1605，1540cm-1MS(CI，positive)m/z 535(MH+)實施例452-〔2-(3，5-二氨基苯基)-5-芐氧羰基氨基-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例32同樣的方法進行。即，實施例43的標題化合物(887mg，1.33mmol)在THF(13ml)和水(6ml)的混合溶液中用鐵粉(890mg，15.9mmol)和1N鹽酸(0.7ml)處理，得到淡黃色結(jié)晶狀標題化合物788mg(97％)mp 178-181℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.34(s，1H)，7.45-7.38(m，4H)，7.36(t，J＝6.9Hz，1H)，7.20(t，J＝7.0Hz，2H)，7.17-7.11(m，3H)，6.00(t，J＝2.0Hz，1H)，5.82(d，J＝2.0Hz，2H)，5.18(s，1H)，4.51(d，J＝16.0Hz，1H)，4.44(d，J＝16.0Hz，1H)，4.10(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.09(dd，J＝14.2，2.4Hz，1H)，2.66(dd，J＝14.2，11.4Hz，1H)IR(KBr)3420，3330，1680，1645，1600，1520cm-1MS(CI，positive)m/z 609(MH+)實施例462-〔5-氨基-2-(3，5-二氨基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例2同樣的方法進行。實施例45的標題化合物(150mg，0.246mmol)在甲醇(5ml)和THF(3ml)的混合溶液中，在10％Pd/C(56mg)的存在下，在氫氣氛圍下反應(yīng)，得到淡褐色結(jié)晶狀標題化合物104mg(89％)mp 127-130℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.26(s，1H)，7.21(t，J＝7.0Hz，2H)，7.16-7.12(m，3H)，5.93(t，J＝2.0Hz，1H)，5.77(d，J＝2.0Hz，2H)，4.45(d，J＝15.9Hz，1H)，4.39(d，J＝15.9Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.08(dd，J＝14.0，2.4Hz，1H)，2.69(dd，J＝14.0，11.2Hz，1H)IR(KBr)3320，1650，1600，1520cm-1MS(CI，positive)m/z 475(MH+)實施例472-〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1.6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)2-〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-羥基丙基)乙酰胺的合成用與實施例1同樣的方法進行。即，〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸(參考例17的標題化合物，2.50g，6.57mmol)在DMF(25ml)溶液中用3-氨基-1，1，1-三氟-4-苯基-2-丁醇(參考例1的標題化合物，1.51g，6.89mmol)、WSCI的鹽酸鹽(1.51g，7.88mmol)和HOBT(177g，13.1mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀目的化合物3.58g(94％)。mp 205-209℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，8.70(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.64(d，J＝2.1Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.44(d，J＝7.1Hz，2H)，7.42-7.37(m，3H)，7.34(t，J＝7.1Hz，1H)，7.23-7.16(m，3H)，7.08(d，J＝7.2Hz，2H)，6.69(d，J＝7.1Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.45(d，J＝16.8Hz，1H)，4.29(d，J＝16.8Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.88(sext，J＝7.1Hz，1H)，2.92(dd，J＝14.2，2.9Hz，1H)，2.71(dd，J＝14.2，10.4Hz，1H)IR(KBr)3370，3280，3050，1720，1665，1600，1515cm-1(2)上述羥基化合物(2.76g，4.75mmol)在DMSO(20ml)和甲苯(20ml)的混合溶液中用WSCI的鹽酸鹽(4.55g，23.7mmol)和二氯乙酸(0.80ml，9.7mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物2.39g(87％)。mp 88-91℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.69(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.56(d，J＝2.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.68(m，1H)，7.46-7.33(m，6H)，7.20-7.10(m，5H)，5.19(s，2H)，4.41(m，2H)，4.20(dd，J＝11.4，2.5Hz，1H)，3.10(dd，J＝14.0，2.5Hz，1H)，2.57(dd，J＝14.0，11.4Hz，1H)IR(KBr)3300，1720，1655，1595，1510cm-1MS(CI，positive)m/z 580(MH+)實施例482-〔5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氫1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例2同樣的方法合成。即，實施例47的標題化合物(200mg，0.345mmol)在甲醇(6ml)和THF(4ml)的混合溶液中，在10％Pd/C(144mg)的存在下，在氫氣氛圍下反應(yīng)，得到無色固體狀標題化合物111mg(72％)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.63(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.33(s，1H)，7.32(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.20-7.11(m，5H)，4.35(AB-q，J＝16.9Hz，2H)，4.20(dd，J＝11.3，2.3Hz，1H)，3.10(dd，J＝14.0，2.3Hz，1H)，2.58(dd，J＝14.0，11.3Hz，1H)IR(KBr)3410，3270，1690，1650，1605，1535cm-1MS(CI，positive)m/z 446(MH+)實施例492-〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(4-吡啶基)-1.6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)2-〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(4-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-羥基丙基)乙酰胺的合成用與實施例1同樣的方法進行。即，〔5芐氧羰基氨基-6-氧代-2(4-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸(參考例18的標題化合物，2.66g，6.57mmol)在DMF(25ml)溶液中用3-氨基-1，1，1-三氟-4-苯基-2-丁醇(參考例1的標題化合物，1.51g，6.89mmol)、WSCI的鹽酸鹽(1.51g，7.88mmol)和HOBT(1.77g，13.1mmol)處理，得到淡黃色結(jié)晶狀目的化合物3.59g(94％)mp 213-217℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.62(d，J＝5.9Hz，2H)，8.45(s，1H)，8.36(d，J＝8.7Hz，2H)，7.44(d，J＝7.1Hz，2H)，7.42-7.32(m，5H)，7.23-7.16(m，3H)，7.09(d，J＝7.0Hz，2H)，6.71(d，J＝7.1Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.42(d，J＝16.7Hz，1H)，4.23(d，J＝16.7Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.89(sext，J＝7.1Hz，1H)，2.94(dd，J＝14.2，2.8Hz，1H)，2.71(dd，J＝14.2，10.6Hz，1H)IR(KBr)3380，3270，1725，1660，1595，1515cm-1(2)上述羥基化合物(2.79g，4.80mmol)在DMSO(20ml )和甲苯(20ml)的混合溶液中用WSCI的鹽酸鹽(4.60g，24.0mmol)和二氯乙酸(0.80ml，9.7mmol)處理，得到淡黃色結(jié)晶狀標題化合物2.24g(81％)。mp 182-185℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.58(d，J＝6.0Hz，2H)，8.43(s，1H)，7.44(d，J＝7.1Hz，2H)，7.40(t，J＝7.1Hz，2H)，7.36(t，J＝7.1Hz，1H)，7.30(d，J＝6.0Hz，2H)，7.20-7.12(m，5H)，5.19(s，2H)，4.40(d，J＝16.5Hz，1H)，4.32(m，1H)，4.25(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)，3.11(dd，J＝14.0，2.5Hz，1H)，2.58(dd，J＝14.0，11.5Hz，1H)IR(KBr)3380，3290，3030，1725，1660，1595，1515cm-1MS(CI，positive)m/z 580(MH+)實施例502-〔5-氨基-6-氧代-2-(4-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例2同樣的方法進行。實施例49的標題化合物(250mg，0.431mmol)在甲醇(6ml)和THF(4ml)的混合溶液中，在10％Pd/C(114mg)的存在下，在氫氣氛圍下反應(yīng)，得到淡黃色固體標題化合物161mg(84％)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.52(d，J＝6.0Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.24(d，J＝6.0Hz，2H)，7.19-7.13(m，5H)，4.38(d，J＝16.1Hz，1H)，4.29(m，1H)，4.25(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)，3.11(dd，J＝14.1，2.5Hz，1H)，2.59(dd，J＝14.1，11.5Hz，1H)IR(KBr)3420，3360，3050，1650，1615，1595，1540cm-1MS(CI，positive)m/z 446(MH+)實施例512-〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(2-噻吩基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)2-〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(2-噻吩基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-羥基丙基)乙酰胺的合成用與實施例1同樣的方法進行。即，〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(2-噻吩基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸(參考例19的標題化合物，2.00g，4.84mmol)在DMF(20ml)溶液中用3-氨基-1，1，1-三氟-4-苯基-2-丁醇(參考例1的標題化合物，1.11g.5.06mmol)、WSCI的鹽酸鹽(1.11g，5.79mmol)和HOBT(1.31g，9.69mmol)處理，得到淡黃色結(jié)晶狀目的化合物2.66g(94％)mp 228-230℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.87(s，1H)，8.54(d，J＝8.9Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.77(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，7.43(d，J＝7.1Hz，2H)，7.39(t，J＝7.1Hz，2H)，7.36-7.19(m，6H)，6.98(dd，J＝5.1，3.8Hz，1H)，6.89(m，1H)，6.76(d，J＝7.1Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.72(d，J＝16.8Hz，1H)，4.50(d，J＝16.8Hz，1H)，4.23(m，1H)，3.95(m，1H)，3.02(dd，J＝14.1，2.8Hz，1H)，2.75(dd，J＝14.1，11.0Hz，1H)IR(KBr)3380，3260，1705，1660，1595，1525cm-1(2)上述羥基化合物(1.80g，3.07mmol)在DMSO(15ml)和甲苯(15ml)的混合溶液中用WSCI的鹽酸鹽(2.94g，15.3mmol)和二氯乙酸(0.50ml，6.1mmol)處理，得到淡黃色結(jié)晶狀標題化合物1.47g(82％)。mp 108-111℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.36(s，1H)，7.75(d，J＝5.1Hz，1H)，7.43(d，J＝7.1Hz，2H)，7.39(t，J＝7.1Hz，2H)，7.34(t，J＝7.1Hz，1H)，7.29-7.22(m，5H)，6.97(dd，J＝5.1，3.8Hz，1H)，6.77(brs，1H)，5.18(s，2H)，4.73(d，J＝16.7Hz，1H)，4.50(d，J＝16.7Hz，1H)，4.39(dd，J＝11.8，2.3Hz，1H)，3.19(dd，J＝13.8，2.3Hz，1H)，2.66(dd，J＝13.8，11.8Hz，1H)IR(KBr)3280，1720，1640，1595，1530cm-1MS(CI，positive)m/z 585(MH+)實施例522-〔5-氨基-6-氧代-2-(2-噻吩基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例26同樣的方法進行。即，實施例51的標題化合物(760mg，1.30mmol)在二氯甲烷(15ml)溶液中用茴香醚(0.45ml，4.1mmol)和三氟甲磺酸(0.70ml，7.9mmol)處理，得到淡黃色結(jié)晶狀標題化合物415mg(71％)。mp 198-201℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.60(d，J＝5.1Hz，1H)，7.28-7.22(m，6H)，6.91(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，6.64(brs，1H)，4.68(d，J＝16.5Hz，1H)，4.43(d，J＝16.5Hz，1H)，4.37(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，3.18(dd，J＝13.9，2.4Hz，1H)，2.65(dd，J＝13.9，11.6Hz，1H)IR(KBr)3400，3250，1640，1605，1530cm-1MS(CI，positive)m/z 481(MH+)實施例532-〔5-〔4-(羧基)芐氧羰基〕氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)2-〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-芐基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3，3，3-三氟丙基〕乙酰胺的合成用與參考例8的中間體N-〔1-芐基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3，3，3-三氟丙基〕-2-氯乙酰胺的合成同樣的方法進行。即，實施例1步驟(1)的目的化合物(3.50g，6.03mmol)在二氯甲烷(60ml)中，用2.6-二甲基吡啶(1.05ml，9.04mmol)和三氟甲磺酸(叔丁基·二甲基甲硅烷酯)(2.92ml，12.7mmol)處理，得到微紅色粉末狀目的化合物3.94g(94％)。mp 131.0-139.0℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，8.42(s，1H)，8.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.52-7.11(m，15H)，5.19(s，2H)，4.39(d，J＝2.2Hz，2H)，4.25-4.21(m，1H)，4.21-4.00(m，1H)，2.96-2.92(m，1H)，2.74-2.69(m，1H)，0.89(s，9H)，0.08(s，6H)IR(KBr)3330，3190，3050，3000，2950，2920，2880，2850，1730，1720，1715，1695，1680，1665，1650，1640，1635，1605，1560，1540，1535，1520cm-1(2)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1嘧啶基)-N-〔1-芐基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3，3，3-三氟丙基〕乙酰胺的合成用與實施例2同樣的方法進行。即，步驟(1)的目的化合物(3.50g，5.04mmol)在乙醇(50ml)和THF(15ml)的混合溶液中，在10％Pd/C(350mg)存在下，在氫氣氛圍下反應(yīng)，得到淡黃色固體狀目的化合物2.22g(79％)。mp 142-153℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46-7.12(m，11H)，5.11(s，2H)，4.26-4.21(m，1H)，4.13-4.08(m，1H)，2.94(dd，J＝14.8，2.4Hz，2H)，2.71(dd，J＝14.8，11.1Hz，2H)，0.89(s，9H)，0.10(s，3H)，0.09(s，3H)IR(KBr)3420，3290，3050，3020，2950，2920，2890，2850，1720，1700，1680，1675，1665，1660，1640，1605，1575，1540，1535，1520，1505cm-1(3)從氫化鈉(60％油中，1.60g，40.0mmol)與烯丙醇(100ml)制備的醇鹽溶液中，在冰冷卻下添加4-(羥甲基)苯甲酸甲酯(3.32g，20.0mmol)，在室溫攪拌6小時。向反應(yīng)液中添加1N鹽酸調(diào)至pH3，減壓濃縮。向殘渣中添加乙酸乙酯(150ml)，依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，得到的殘渣用硅膠柱色譜法(5∶2己烷-乙酸乙酯)分離精制，得到淡黃色油狀4-羥甲基苯甲酸烯丙酯3.59g(93％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，6.11-5.97(m，1H)，5.45-5.37(m，1H)，5.31-5.27(m，1H)，4.83-4.80(m，2H)，4.76(d，J＝4.7Hz，2H)IR(neat)3400，3080，2920，2870，1930，1715，1705，1700，1690，1645，1635，1610，1575，1505cm-1(4)步驟(2)的目的化合物(500mg，2.07mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，在冰冷卻下添加三乙胺(2.30ml，0.892mmol)和三光氣(150mg，0.505mmol)，攪拌30分鐘。在冰冷卻下向反應(yīng)混合物中添加4-羥甲基苯甲酸烯丙酯(1.04g，6.28mmol)，在室溫攪拌過夜。向反應(yīng)液中添加乙酸乙酯(120ml)，用飽和氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。向殘渣的THF(5ml)溶液中添加氟化四丁銨的THF溶液(1.0M，1.07ml，1.07mmol)，在室溫攪拌2天。向反應(yīng)液中添加乙酸乙酯(150ml)，用水和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘渣用硅膠柱色譜法(9∶1二氯甲烷-乙酸乙酯)分離精制，得到無色固體。得到的固體用乙酸乙酯-己烷(1∶20)重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶狀2-〔5-〔4-(烯丙氧羰)芐氧羰基〕氨基-6-氧代-2-苯基-1，6二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-2-羥基-3，3，3-三氟丙基)乙酰胺453mg(76％)mp 126.0-135.0℃1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，8.44(s，1H)，8.34(d，J＝8.6Hz，0.8H)，8.27(d，J＝9.2Hz，0.2H)，8.01(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55-7.09(m，10H)，6.79(d，J＝6.6Hz，0.2H)，6.72(d，J＝7.0Hz，0.8H)，6.12-5.99(m，1H)，5.45-5.42，5.39-5.36(m，1H)，5.22-5.03(m，1H)，5.28(s，2H)，4.83-4.78(m，2H)，4.42(d，J＝16.5Hz，1H)，4.26(d，J＝16.5Hz，1H)，4.09-4.02(m，1H)，3.94-3.87(m，1H)，2.92(dd，J＝14.2，2.8Hz，0.8H)，2.82(dd，J＝13.9，7.2Hz，0.2H)，2.74(dd，J＝14.2，10.2Hz，0.8H)，2.65(dd，J＝13.9，7.9Hz，0.2H)IR(KBr)3280，3050，3020，2920，1735，1715，1700，1695，1660，1650，1645，1635，1605，1560，1545，1525，1520，1515，1505cm-1(5)向步驟(4)目的化合物(400mg，0.602mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中添加Dess-Martin periodinane(510mg，1.20mmol)，在室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙醚(20ml)稀釋之后，添加含有硫代硫酸鈉(25g/100ml)的飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)，在室溫攪拌2小時。將有機層分離，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌之后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘渣用硅膠柱色譜法(4∶1二氯甲烷-乙酸乙酯)分離精制，得到淡褐色油狀2-〔5-〔4-(烯丙氧羰基)芐氧羰基〕氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺287mg(72％)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.40(s，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(t，J＝7.4Hz，1H)，7.39(t，J＝7.9Hz，2H)，7.30(d，J＝7.3Hz，2H)，7.22-7.14(m，5H)，6.11-6.00(m，1H)，5.45-5.35(m，1H)，5.33-5.28(m，1H)，5.28(s，2H)，4.83-4.8(m，2H)，4.40(d，J＝16.4Hz，1H)，4.35(d，J＝16.4Hz，1H)，4.27(dd，J＝11.3，2.2Hz，1H)，3.14(dd，J＝13.9，2.2Hz，1H)，2.66(dd，J＝13.9，11.3Hz，1H)IR(KBr)3320，3290，3050，2920，1715，1705，1695，1665，1660，1650，1635，1625，1620，1615，1600，1570，1565，1560，1540，1520，1510cm-1(6)向步驟(5)目的化合物(200mg，0.302mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加三苯膦(31.7mg，0.121mmol)和四(三苯鏻)鈀(69.8mg，0.0604mmol)，用冰浴冷卻。向混合物中添加吡咯烷(26.6μl，0.320mmol)，攪拌2小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20ml)稀釋后，用15％碳酸氫鈉水溶液萃取。得到的水層用1N鹽酸調(diào)至pH2，用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘渣用硅膠柱色譜法(19∶1-9∶1-4∶1二氯甲烷-甲醇)分離精制，得到無色油狀物。得到的油狀物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。溶液減壓濃縮至2ml，添加己烷(20ml)使結(jié)晶析出，得到無色粉末狀標題化合物62.6mg(33％)。mp 202.0-207.0℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.41(s，1H)，7.97(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.9Hz，2H)，7.31(d，J＝7.3Hz，2H)，7.22-7.14(m，5H)，5.27(s，2H)，4.40(d，J＝16.3Hz，1H)，4.34(d，J＝16.3Hz，1H)，4.26(dd，J＝11.3，2.2Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.2，2.2Hz，1H)，2.66(dd，J＝14.2，11.3Hz，1H)IR(KBr)3350，3250，3050，3000，2900，2780，2600，2450，2300，1730，1715，1705，1695，1685，1650，1645，1630，1570，1560，1540，1520，1510，1505cm-1MS(SIMS，positive)m/z 641(水合物，MH+)，623(MH+)實施例542-〔5-〔3-(羧基)芐氧羰基〕氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)間苯二甲酸二甲酯(40.0g，0.206mol)與1，1-二甲基肼(78.3ml，1.03mol)的混合物在室溫攪拌17小時，然后在加熱回流下攪拌21小時。反應(yīng)混合物濃縮后，用二氯甲烷洗滌。得到的粉末中添加水(300ml)和1N鹽酸(300ml)，濾取析出的固體。得到的固體減壓干燥后，用氯仿-甲醇(9∶1)重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶狀3-甲氧羰基苯甲酸9.05g(24％)mp 178.0-183.5℃1H-NMR(200 MHz，CDCl3)δ8.78(t，J＝1.6Hz，1H)，8.30(td，J＝7.8，1.6Hz，2H)，7.58(d，J＝7.8，1H)，3.97(s，3H)IR(KBr)3450，3090，3000，2950，2800，2650，2550，2320，1725，1605，1580cm-1
(2)在冰冷卻下，向3-甲氧羰基苯甲酸(4.00g，27.8mmol)的THF(100ml)懸浮液中添加硼烷-二甲基硫醚配合物(10M，4.44ml，44.4mmol)在室溫攪拌17小時。向反應(yīng)混合物中加水(50ml)，減壓蒸出溶劑，直至達到50ml。得到的懸浮液用乙酸乙酯萃取，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，有機層用無水硫酸鎂干燥。若蒸出溶劑，則得到無色油狀物3.50g(95％)。從氫化鈉(60％油分散液，1.68g，42.1mmol)和烯丙醇(100ml)制備的醇鹽溶液中，在冰冷卻下添加以上得到的油狀物，在室溫攪拌17小時。向反應(yīng)液中添加1N鹽酸調(diào)至pH3，減壓蒸餾。向殘渣中添加乙酸乙酯(200ml)，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，得到的殘渣用硅膠柱色譜法(5∶2己烷-乙酸乙酯)分離精制，得到無色油狀3-羥甲基苯甲酸烯丙酯2.89g(71％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45(t，J＝7.7Hz，1H)，6.09-6.00(m，1H)，5.45-5.37(m，1H)，5.32-5.27(m，1H)，4.85-4.81(m，2H)，4.76(d，J＝5.7Hz，2H)IR(neat)3400，3080，3000，2930，2880，1715，1705，1695，1680，1665，1660，1645，1635，1610，1585，1575cm-1(3)2-〔5-〔3-(烯丙氧羰基)芐氧羰基〕氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-2-羥基-3，3，3-三氟丙基)乙酰胺的合成用與實施例53同樣的方法進行。即，實施例53步驟(2)的目的化合物(500mg，2.07mmol)在二氯甲烷(10ml)中與三乙胺(2.30ml，0.892mmol)、三光氣(150mg，0.505mmol)和3-羥甲基苯甲酸烯丙酯(1.04g，6.28mmol)反應(yīng)，得到的油狀物在THF(5ml)中用氟化四丁銨的THF溶液(1.0M，1.07ml，1.07mmol )處理，得到無色結(jié)晶狀目的化合物465mg(78％)。mp 192.0-195.0℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.43(s，1H)，8.34(d，J＝8.6Hz，0.8H)，8.27(d，J＝9.1Hz，0.2H)，8.06(s，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58-7.28(m，10H)，6.79(d，J＝6.6Hz，0.2H)，6.72(d，J＝7.0Hz，0.2H)，6.13-5.99(m，1H)，5.45-5.37(m，1H)，5.31-5.23(m，1H)，5.27(s，2H)，4.84-4.81(m，2H)，4.42(d，J＝16.5Hz，1H)，4.25(d，J＝16.5Hz，1H)，4.11-4.01(m，1H)，3.94-3.86(m，1H)，2.92(dd，J＝14.2，2.8Hz，0.8H)，2.82(dd，J＝13.9，7.2Hz，0.2H)，2.74(dd，J＝14.2，10.2Hz，0.8H)，2.65(dd，J＝13.9，7.9Hz，0.2H)IR(KBr)3420，3370，3320，3250，3080，3050，3005，2920，1730，1720，1705，1690，1675，1660-1645，1640，1635，1620，1600，1595，1585，1575，1560，1540，1520-1505cm-1(4)2-〔5-〔3-(烯丙氧羰基)芐氧羰基〕氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3.3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例53同樣的方法進行即，步驟(3)的目的化合物(400mg，0.602mmol)在二氯甲烷(25ml)中用Dess-Martin periodinane(510mg，1.20mmol)處理，得到淡褐色油狀目的化合物329mg(82％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.75-7.7.(m，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，2H)，7.32-7.29(m，2H)，7.21-7.14(m，5H)，6.17-6.10(m，1H)，5.43-5.38(m，1H)，5.32-5.28(m，1H)，5.27(s，2H)，4.84-4.81(m，2H)，4.40(d，J＝16.5Hz，1H)，4.34(d，J＝16.5Hz，1H)，4.26(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.2，2.5Hz，1H)，2.66(dd，J＝14.2，11.5Hz，1H)IR(KBr)3280，3050，3010，2920，1720-1695，1670，1660，1650～1640，1630，1615，1600，1565，1560，1540，1525，1505cm-1(5)2-〔5-〔3-(羧基)芐氧羰基〕氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例53同樣的方法進行。即步驟(4)的目的化合物(200mg，0.302mmol)在二氯甲烷(10ml)中與三苯膦(31.7mg，0.121mmol)、四(三苯膦)鈀(69.8mg，0.0604mmol)和吡咯烷(26.6μl，0.320mmol)反應(yīng)，得到無色粉末狀標題化合物64.2mg(34％)。mp 213.0-215.0℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.40(s，1H)，8.01(s，1H)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(t，J＝7.7Hz，1H)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H)，7.38(t，J＝7.9Hz，2H)，7.30(d，J＝7.6Hz，2H)，7.21-7.14(m，5H)，5.26(s，2H)，4.39(d，J＝16.3Hz，1H)，4.34(d，J＝16.3Hz，1H)，4.25(dd，J＝11.3，1.9Hz，1H)，3.13(dd，J＝13.4，1.9Hz，1H)，2.60(dd，J＝13.4，11.3Hz，1H)IR(KBr)3380，3250，3050，2900，1735，1720，1705，1690，1650，1640，1635，1620，1605，1565，1560，1535，1520，1515，1505cm-1MS(SIMS，positive)m/z 641(水合物，MH+)，623(MH+)實施例552-(5-異丙氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成實施例2標題化合物(200mg，0.452mmol)的THF(10ml)溶液中，在冰冷卻下添加碳酸鈉(128mg，1.21mmol)和氯碳酸異丙酯(68.8μl，0.605mmol)，在室溫攪拌17小時。向反應(yīng)液中添加乙酸乙酯(70ml)，用飽和氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘渣用硅膠柱色譜法(19∶1氯仿-甲醇)分離精制，得到無色結(jié)晶狀標題化合物168mg(66％)。mp 170.0-172.0(分解)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.38(s，1H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.9Hz，2H)，7.30(d，J＝7.3Hz，2H)，7.23-7.13(m，5H)，4.89(m，1H)，4.39(d，J＝16.1Hz，1H)，4.33(d，J＝16.1Hz，1H)，4.25(dd，J＝11.3，2.0Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.1，2.0Hz，1H)，2.60(dd，J＝14.1，11.3Hz，1H)，1.26(d，J＝6.3Hz，6H)IR(KBr)3420，3370，3260，3050，3010，2980，2920，2880，1720～1700，1695，1685，1680，1675，1670，1660，1655～1640，1635，1620，1600，1575，1565，1560，1545，1530，1520，1505cm-1
實施例562-(5-甲氧草酰氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例55同樣的方法合成。即，實施例2的標題化合物(600mg，1.36mmol)在THF(30ml)中，與碳酸鈉(400mg，3.77mmol)和甲氧草酰氯(167μl，1.76mmol)反應(yīng)，得到淡黃色結(jié)晶狀標題化合物467mg(65％)。mp 210.0-211.0℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H)，8.73(s，1H)，8.19(d，J＝9.8Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.39-7.32(m，4H)，7.21-7.14(m，5H)，7.13(s，1H)，7.11(s，1H)，4.41(d，J＝16.3Hz，1H)，4.33(d，J＝16.3Hz，1H)，4.26(m，1H)，3.86(s，3H)，3.13(dd，J＝14.2，2.4Hz，1H)，2.60(dd，J＝14.2，11.4Hz，1H)IR(KBr)3450，3300，3050，2950，2850，1760，1735，1715，1705，1695，1690，1675，1670，1650，1620，1600，1560，1545，1520，1505cm-1MS(CI，positive)m/z 531(MH+)實施例572-(5-甲氧丙二酰氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施包例55同樣的方法合成。即，實施例2的標題化合物(600mg，1.366mmol)在THF(30ml)中與碳酸鈉(400mg，3.77mmol)和甲氧丙二酰氯(189μl，1.76mmol)反應(yīng)，得到淡黃色結(jié)晶狀標題化合物293mg(40％)。mp 76.5-77.5℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.84(s，1H)，8.80(s，1H)，8.15(d，J＝9.8Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，2H)，7.30(d，J＝7.2Hz，2H)，7.21-7.14(m，5H)，7.12(s，1H)，7.11(s，1H)，4.43(d，J＝16.2Hz，1H)，4.32-4.23(m，2H)，3.70(s，2H)，3.66(s，3H)，3.13(dd，J＝14.2，2.3Hz，1H)，2.60(dd，J＝14.2，11.4Hz，1H)IR(KBr)3280，3050，3020，2950，1730，1720，1700，1680，1670，1650，1615，1605，1580，1560，1545，1520，1505cm-1MS(CI，positive)m/z 545(MH+)實施例582-(5-甲氧琥珀酰氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例55同樣的方法合成。即，實施例2的標題化合物(600mg，1.36mmol)在THF(30ml)中與碳酸鈉(400mg，3.77mmol)和甲氧琥珀酰氯(217μl，1.76mmol)反應(yīng)，得到無色結(jié)晶狀標題化合物576mg(76％)。mp 78.5-79.5℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.52(s，1H)，8.75(s，1H)，8.15(d，J＝9.7Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，2H)，7.29(d，J＝7.3Hz，2H)，7.21-7.14(m，5H)，7.12(s，1H)，7.11(s，1H)，4.42(d，J＝16.1Hz，1H)，4.31-4.24(m，2H)，3.59(s，3H)，3.14-3.11(m，1H)，2.77(t，J＝5.6Hz，2H)，2.62-2.56(m，3H)IR(KBr)3300，3050，3020，2950，1730，1720，1700，1690，1650，1605，1560，1550，1520，1505cm-1MS(CI，positive)m/z 559(MH+)，527實施例592-(5-甲氧戊二酰氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例55同樣的方法合成。即，實施例2的標題化合物(900mg，2.03mmol)在THF(45ml)中與碳酸鈉(600mg，5.66mmol)和甲氧戊二酰氯(364μl，2.63mmol)反應(yīng)，得到無色固體狀標題化合物762mg(66％)。mp74.5-75.5℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，8.77(s，1H)，8.14(d，J＝9.7Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30(m，2H)，7.21-7.14(m，5H)，7.11(s，1H)，7.10(s，1H)，4.41(d，J＝16.6Hz，1H)，4.33(d，J＝16.6Hz，1H)，4.26(m，1H)，3.60(s，3H)，3.13(dd，J＝14.2，2.4Hz，1H)，2.60(dd，J＝14.2，11.3Hz，1H)，2.52-2.49(m，2H)，2.35(t，J＝6.0Hz，2H)，1.81(m，2H)IR(KBr)3290，3050，3010，2930，1720，1650，1600，1560，1540，1535，1520，1505cm-1MS(CI，positive)m/z 573(MH+)實施例602-(5-羥基草酰氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成實施例56標題化合物(350mg，0.660mmol)的THF(20ml)溶液中添加0.1N氫氧化鈉水溶液(6.60ml)，在室溫攪拌2小時。向反應(yīng)液中添加1N鹽酸(0.726ml)，減壓濃縮。所得到的懸浮液用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，殘留物用乙酸乙酯-己烷(1∶5)重結(jié)晶，得到淡黃色結(jié)晶狀標題化合物313mg(92％)。mp 193.0-195.0℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，8.76(s，1H)，8.19(d，J＝9.8Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.39-7.32(m，4H)，7.20-7.14(m，5H)，7.13(s，1H)，7.11(s，1H)，4.40(d，J＝16.4Hz，1H)，4.34(d，J＝16.4Hz，1H)，4.25(m，1H)，3.13(dd，J＝14.2，2.4Hz，1H)，2.60(dd，J＝14.2，11.4Hz，1H)IR(KBr)3400，3350，3300，3050，3020，2920，1730，1720，1650，1620，1605，1575，1560，1550，1520，1505cm-1MS(CI，positive)m/z 517(MH+)，499，473
實施例612-(5-羥基丙二酰氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例60同樣的方法合成。即，實施例57的標題化合物(280mg，0.514mmol)在THF(15ml)中，與0.1N氫氧化鈉水溶液(5.14ml)反應(yīng)，得到淡黃色結(jié)晶狀標題化合物251mg(92％)。mp 126.0-128.0℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13-12(bs，1H)，9.81(s，1H)，8.81(s，1H)，8.15(d，J＝9.8Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，2H)，7.31(d，J＝7.1Hz，2H)，7.20-7.14(m，5H)，7.11(s，1H)，7.10(s，1H)，4.42(d，J＝16.2Hz，1H)，4.31(d，J＝16.2Hz，1H)，4.26(m，1H)，3.57(s，1H)，3.13(dd，J＝14.3，2.3Hz，1H)，2.60(dd，J＝14.3，11.4Hz，1H)IR(KBr)3300，3050，3020，2950，2920，1720，1705，1700，1695，1685，1670，1665，1650，1635，1615，1600，1580，1560，1545，1520，1505cm-1實施例622-(5-羥基琥珀酰氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例60同樣的方法合成。即，實施例58的標題化合物(360mg，0.645mmol)在THF(15ml)中與0.1N氫氧化鈉水溶液(6.45ml)反應(yīng)，得到無色結(jié)晶狀標題化合物311mg(88％)。mp 100.0-101.0℃1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ13-11.5(bs，1H)，9.46(s，1H)，8.76(s，1H)，8.14(d，J＝9.7Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，2H)，7.29(d，J＝7.1Hz，2H)，7.21-7.14(m，5H)，7.13(s，1H)，7.11(s，1H)，4.42(d，J＝16.0Hz，1H)，4.30(d，J＝16.0Hz，1H)，4.26(m，1H)，3.13(dd，J＝14.1，2.2Hz，1H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，2.60(dd，J＝14.1，11.4Hz，1H)，2.51-2.48(m，2H)IR(KBr)3250，3050，2920，1730，1720，1700，1690，1680，1670，1660，1645，1600，1560，1540，1535，1515cm-1MS(CI，positive)m/z 545(MH+)，527實施例632-(5-苯甲酰氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例55同樣的方法合成。即，實施例2的標題化合物(300mg，0.678mmol)在THF(15ml)中與碳酸鈉(200mg，1.89mmol)和苯甲酰氯(106μl，0.908mmol)反應(yīng)，得到無色結(jié)晶狀標題化合物271mg(73％)mp 225.0-227.0℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，8.75(s，1H)，8.21(d，J＝9.7Hz，1H)，7.96(m，2H)，7.67-7.49(m，4H)，7.38-7.36(m，4H)，7.23-7.18(m，5H)，7.16(s，1H)，7.14(s，1H)，4.44(d，J＝16.6Hz，1H)，4.35(d，J＝16.6Hz，1H)，4.27(m，1H)，3.14(dd，J＝14.1，2.1Hz，1H)，2.61(dd，J＝14.1，11.4Hz，1H)IR(KBr)3380，3300，3050，3020，2950，2920，1740，1700，1680，1650，1630，1595，1580，1560，1550，1540，1525，1515cm-1MS(CI，positive)m/z 549(MH+)實施例642-(6-氧代-2-苯基-5-苯乙酰氨基-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例55同樣的方法合成。即，實施例2的標題化合物(300mg，0.678mmol)在THF(30ml)中與碳酸鈉(200mg，1.89mmol)和苯乙酰氯(120μl，0.908mmol)反應(yīng)，得到無色結(jié)晶狀標題化合物188mg(50％)mp 210.0-211.0℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，8.77(s，1H)，8.18(d，J＝9.5Hz，1H)，7.53-7.12(m，17H)，4.41(d，J＝16.5Hz，1H)，4.32(d，J＝16.5Hz，1H)，4.25(m，1H)，3.84(s，2H)，3.13(dd，J＝14.2，2.2Hz，1H)，2.60(dd，J＝14.2，11.3Hz，1H)IR(KBr)3450，3350，3280，3050，3020，2950，2920，1760，1700，1685，1675，1650，1600，1560，1550，1535，1520，1505cm-1MS(CI，positive)m/z 563(MH+)實施例652-(5-肉桂酰氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例55同樣的方法合成。即，實施例2的標題化合物(300mg，0.678mmol)在THF(30ml)中與碳酸鈉(200mg，1.89mmol)和肉桂酰氯(151mg，0.908mmol)反應(yīng)，得到淡黃色結(jié)晶狀標題化合物176mg(45％)。mp 238.0-240.0℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H)，8.97(s，1H)，8.18(d，J＝9.8Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.59(d，J＝15.7Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.48-7.40(m，3H)，7.40-7.34(m，3H)，7.34-30(m，2H)，7.23-7.15(m，5H)，4.47(d，J＝16.3Hz，1H)，4.34(d，J＝16.3Hz，1H)，4.29(m，1H)，3.15(dd，J＝14.1，2.2Hz，1H)，2.62(dd，J＝14.1，11.5Hz，1H)IR(KBr)3300，3050，3020，1760，1720，1705，1700，1680，1675，1670，1655，1645，1620，1600，1575，1560，1540，1520，1510cm-1MS(CI，positive)m/z 575(MH+)實施例662-(5-苯磺酰氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成實施例2標題化合物(400mg，0.900mmol)的THF(30ml)溶液中，在冰冷卻下添加吡啶(362μl，4.50mmol)和苯磺酰氯(138μl，1.08mmol)，在室溫攪拌7小時。向反應(yīng)液中添加苯磺酰氯(69.0μl，0.540mmol)，在室溫攪拌17小時。再次向反應(yīng)液中添加苯磺酰氯(69.0μl，0.540mmol)，在室溫攪拌8小時。向反應(yīng)液中添加乙酸乙酯(70ml)，用飽和磷酸二氫鉀水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，殘渣用硅膠柱色譜法(4∶3二氯甲烷-乙酸乙酯)分離精制，得到無色油狀物。得到的油狀物用乙酸乙酯-己烷(1∶20)結(jié)晶，得到無色粉末狀標題化合物396mg(75％)。mp 92.0-94.0℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.13(d，J＝9.7Hz，1H)，7.94-7.90(m，2H)，7.87(s，1H)，7.68-7.54(m，3H)，7.51-7.46(m，1H)，7.42-7.23(m，4H)，7.20-7.12(m，5H)，7.11(s，1H)，7.10(s，1H)，4.35-4.19(m，3H)，3.12(dd，J＝14.0，2.2Hz，1H)，2.57(dd，J＝14.0，11.4Hz，1H)IR(KBr)3300，3200，3050，1760，1720，1700，1680，1675，1670，1650，1630，1620，1600，1595，1585，1560，1540，1530，1520，1505cm-1MS(CI，positive)m/z 585(MH+)實施例672-〔6-氧代-2-苯基-5-(對甲苯磺酰)氨基-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例66同樣的方法合成。即，實施例2的標題化合物(400mg，0.900mmol)在THF(30ml)中與吡啶(362μl，4.50mmol)和對甲苯磺酰氯(412mg，2.16mmol)反應(yīng)，得到無色粉末狀標題化合物399mg(74％)。mp 91.0-93.0℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，8.13(d，J＝9.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(m，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32(m，2H)，7.24(m，2H)，7.17-7.12(m，5H)，7.11(s，1H)，7.10(s，1H)，4.35-4.18(m，3H)，3.11(dd，J＝13.9，1.6Hz，1H)，2.58(dd，J＝13.9，11.4Hz，1H)IR(KBr)3500，3300，3200，3050，3020，2950，2920，1760，1720，1700，1685，1650，1635，1625，1605，1595，1580，1560，1545，1535，1520，1510cm-1MS(CI，positive)m/z 599(MH+)實施例682-(5-甲磺酰氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例66同樣的方法合成。即，實施例2的標題化合物(400mg，0.900mmol)在THF(30ml)中與吡啶(362μl，4.50mmol)和甲磺酰氯(140μl，1.80mmol)反應(yīng)，得到無色粉末狀標題化合物307mg(65％)。mp 93.0-96.0℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.19(d，J＝9.8Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.54(m，1H)，7.40(m，2H)，7.33(m，2H)，7.24-7.15(m，5H)，7.13(s，1H)，7.10(s，1H)，4.37(s，2H)，4.28(m，1H)，3.14(dd，J＝14.2，2.0Hz，1H)，3.06(s，3H)，2.61(dd，J＝14.2，11.6Hz，1H)IR(KBr)3300，3200，3050，3020，2920，1760，1720，1700，1680，1655，1635，1620，1600，1560，1545，1530，1520，1505cm-1MS(CI，positive)m/z 523(MH+)，306實施例692-〔5-〔4-(羧基)苯磺?！嘲被?6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成實施例2標題化合物(400mg，0.900mmol)的THF(30ml)溶液中，在冰冷卻下添加吡啶(362μl，4.50mmol)和4-(氯磺酰)苯甲酸(298mg，1.35mmol)，在室溫攪拌16小時。向反應(yīng)液中添加飽和磷酸二氫鉀水溶液(20ml)和乙酸乙酯(30ml)，水層分離后用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，殘渣用逆相(ODS)柱色譜法(55∶45甲醇-水)分離，洗脫液減壓濃縮至100ml之后，冷凍干燥得到無色油狀物。得到的油狀物用逆相(ODS)高速液體色譜法(50∶50～80∶20乙腈-水)分離精制，得到無色粉末狀標題化合物43mg(7.6％)，還得到粉末狀2-〔5-〔4-(甲氧羰基)苯磺酰)氨基〕-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺57mg(9.9％)。
·標題化合物mp 127.0-130.0℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ14-12.5(bs，1H)，10.22(s，1H)，8.09(m，3H)，8.01(d，J＝6.8Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.49(m，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，2H)，7.29(m，2H)，7.15-7.10(m，7H)，4.31-4.19(m，3H)，3.10(dd，J＝14.1，2.3Hz，1H)，2.57(dd，J＝14.1，11.1Hz，1H)IR(KBr)3350，3320，3180，3030，2600，2450，2300，1730，1710，1700，1695，1690，1680，1675，1650，1640，1630，1620，1600，1570，1560，1540，1525，1515，1500cm-1MS(CI，positive)m/z 647(MH+)·2-〔5-〔4-(甲氧羰基)苯磺?！嘲被?6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺mp 195.0-210.0℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.10(m，3H)，8.01(m，2H)，7.92(s，1H)，7.50(m，1H)，7.34(m，2H)，7.28(m，2H)，7.16-7.06(m，7H)，4.29(d，J＝16.4Hz，1H)，4.20(d，J＝16.4Hz，1H)，4.19(m，1H)，3.88(s，3H)，3.10(dd，J＝14.2，2.3Hz，1H)，2.57(dd，J＝14.2，11.3Hz，1H)IR(KBr)3280，3200，3050，2950，1715，1680，1670，1660，1650，1640，1630，1620，1600，1580，1560，1540，1530，1520，1515，1500cm-1MS(CI，positive)m/z 661(MH+)實施例702-〔3-〔4-(甲氧羰基)芐氧羰基〕氨基-2-氧代-6-苯基-1，2-二氫-1-吡啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)2-(3-氨基-2-氧代-6-苯基-1，2-二氫-1嘧啶基)-N-〔1-芐基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3，3，3-三氟丙基〕乙酰胺的合成用與實施例2同樣的方法進行。即，實施例13步驟(1)的目的化合物(10.6g，15.3mmol)在THF(70ml)溶液中，在10％Pd/C(2.00g)存在下，在氫氣氛圍下反應(yīng)，得到無色固體狀目的化合物6.97g(81％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.12(d，J＝7.4Hz，1H)，7.38(t，J＝7.3Hz，1H)，7.31(t，J＝7.3Hz，1H)，7.28-7.18(m，5H)，7.15(d，J＝6.9Hz，2H)，6.50(d，J＝7.4Hz，1H)，5.94(d，J＝7.4Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.36-4.20(m，3H)，4.08(m，1H)，2.92(dd，J＝14.9，2.3Hz，1H)，2.72(dd，J＝14.9，11.1Hz，1H)，0.90(s，9H)，0.10(s，3H)，0.09(s，3H)IR(KBr)3380，3040，2900，2830，1680，1635，1590，1530cm-1(2)2-〔3-〔4-(甲氧羰基)芐氧羰基〕氨基-2-氧代-6-苯基-1，2-二氫-1-吡啶基〕-N-〔1-芐基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3，3，3-三氟丙基〕乙酰胺的合成用與實施例53同樣的方法進行。即，步驟(1)的目的化合物(500mg，0.893mmol)在二氯甲烷(10ml)中與三乙胺(1.00ml，7.20mmol)、三光氣(150mg，0.505mmol )和4-羥甲基苯甲酸甲酯(450mg，2.71mmol)反應(yīng)，得到淡黃色結(jié)晶狀目的化合物548mg(81％)。mp 79-80℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，8.19(d，J＝7.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(t，J＝8.4Hz，2H)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.18(m，5H)，7.14(d，J＝6.8Hz，2H)，6.18(d，J＝7.6Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.36(d，J＝16.4Hz，1H)，4.33(d，J＝16.4Hz，1H)，4.22(m，1H)，4.07(m，1H)，3.86(s，3H)，2.92(dd，J＝14.9，2.3Hz，1H)，2.70(dd，J＝14.9，11.2Hz，1H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H)IR(KBr)3450，3350，3280，3050，3000，2950，2930，2880，2840，1735，1720，1680，1650，1645，1640，1625，1560，1540，1520，1510cm-1(3)2-〔3-〔4-(甲氧羰基)芐氧羰基〕氨基-2-氧代-6-苯基-1，2-二氫-1-吡啶基〕-N-(1-芐基-2-羥基-3，3，3-三氟丙基)乙酰胺的合成用與實施例53同樣的方法進行。即，步驟(2)的目的化合物(450mg，0.598mmol)在THF(5ml)中用氟化四丁銨的THF溶液(1.0M，0.718ml，0.718mmol)處理，得到淡黃色結(jié)晶狀目的化合物340mg(89％)。mp 217.0-218.0℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，8.23(d，J＝8.6Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，2H)，7.28(d，J＝7.8Hz，2H)，7.24-7.17(m，3H)，7.11(dd，J＝1.9，7.9Hz，2H)，6.69(d，J＝7.0Hz，1H)，6.17(d，J＝7.7Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.39(d，J＝16.2Hz，1H)，4.22(d，J＝16.2Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.92(m，1H)，3.86(s，3H)，2.91(dd，J＝14.2，2.9Hz，1H)，2.76(dd，J＝14.9，10.2 Hz，1H)IR(KBr)3780，3450，3380，3270，3000，3020，2940，1735，1725，1705，1700，1695，1660，1645，1640，1605，1595，1560，1535，1520，1505cm-1MS(CI，positive)m/z 638(MH+)，472，253(4)向步驟(3)的目的化合物(300mg，0.470mmol)的DMSO(3ml)和甲苯(3ml)混合溶液中添加WSCI的鹽酸鹽(451mg，2.35mmol)和二氯乙酸(19.4μl)，在室溫攪拌5小時。向反應(yīng)液中添加乙酸乙酯(100ml)之后，用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘渣用硅膠柱色譜法(4∶1二氯甲烷-乙酸乙酯)分離精制，得到淡黃色結(jié)晶狀標題化合物176mg(59％)。mp 186.0-189.0℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，8.08(d，J＝9.6Hz，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(t，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，2H)，7.23(d，J＝7.5Hz，2H)，7.21-7.15(m，3H)，7.10(s，1H)，7.05(s，1H)，6.14(d，J＝7.6Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.31(m，2H)，4.22(m，1H)，3.86(s，3H)，3.12(dd，J＝14.2，2.3Hz，1H)，2.62(dd，J＝14.2，11.2Hz，1H)IR(KBr)3380，3290，3070，3010，2930，1715，1665，1640，1600，1590，1560，1520，1510cm-1MS(CI，positive)m/z 636(MH+)，470，253實施例712-〔3-〔4-(羧基)芐氧羰基〕氨基-2-氧代-6-苯基-1，2-二氫-1-吡啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成實施例70標題化合物(110mg，0.173mmol)的THF(1ml)溶液中添加氫氧化鋰(18.2mg，0.433mmol)的水溶液(0.3ml)，在室溫攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中添加1N鹽酸調(diào)至pH3，減壓濃縮。殘渣溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘渣用硅膠柱色譜法(75∶25∶1-二氯甲烷-乙酸乙酯-乙酸)分離精制，得到無色結(jié)晶狀標題化合物52mg(48％)。mp 214.0-216.0℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ7.96(d，J＝8.3Hz，2H)，7.88(d，J＝7.7Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.47-7.43(m，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，2H)，7.26-7.10(m，7H)，6.16(d，J＝7.7Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.57(s，1H)，4.31(s，1H)，4.22(m，1H)，3.11(dd，J＝14.3，2.6Hz，1H)，2.61(dd，J＝14.3，11.3Hz，1H)IR(KBr)3350，3280，3080，2930，2610，2500，2300，1750，1735，1720，1705，1695，1680，1660，1635，1610，1600，1590，1560，1535，1525，1505cm-1MS(CI，positive)m/z 622(MH+)，470，444，253實施例722-〔3-〔3-(甲氧羰基)芐氧羰基〕氨基-2-氧代-6-苯基-1，2-二氫-1-吡啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)2-〔3-〔3-(甲氧羰基)芐氧羰基〕氨基-2-氧代-6-苯基-1，2-二氫-1-吡啶基〕-N-(1-芐基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3，3，3-三氟丙基〕乙酰胺的合成用與實施例53同樣的方法進行。即，實施例70步驟(1)的目的化合物(500mg，0.893mmol)在二氯甲烷(10ml)中與三乙胺(1.00ml，7.20mmol)、三光氣(150mg，0.505mmol)和3-羥甲基苯甲酸甲酯(450mg，2.71mmol)反應(yīng)，得到淡黃色結(jié)晶狀目的化合物549mg(81％)。mp 69-71℃1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，8.19(d，J＝7.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，2H)，7.31-7.19(m，5H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，6.18(d，J＝7.6Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.39(d，J＝16.3Hz，1H)，4.33(d，J＝16.3Hz，1H)，4.22(m，1H)，4.08(m，1H)，3.87(s，3H)，2.93(dd，J＝14.9，2.3Hz，1H)，2.70(dd，J＝14.9，11.2Hz，1H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H)IR(KBr)3370，3290，3050，3010，2930，2920，2850，1720，1675，1640，1600，1580，1510cm-1(2)2-〔3-〔3-(甲氧羰基)芐氧羰基〕氨基-2-氧代-6-苯基-1，2-二氫-1-吡啶基〕-N-(1-芐基-2-羥基-3，3，3-三氟丙基)乙酰胺的合成用與實施例53同樣的方法進行。即，步驟(1)的目的化合物(450mg，0.598mmol)在THF(5ml)中用氟化四丁銨的THF溶液(1.0M，0.718ml，0.718mmol)處理，得到淡黃色結(jié)晶狀目的化合物381mg(99％)。mp 208.0-209.5℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，8.28(d，J＝8.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.97(dt，J＝1.9，7.7Hz，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.40(t，J＝7.8Hz，2H)，7.31(d，J＝7.1Hz，2H)，7.27-7.20(m，5H)，7.15(m，1H)，6.21(d，J＝7.6Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.43(d，J＝16.3Hz，1H)，4.25(d，J＝16.3Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.96(m，1H)，2.95(dd，J＝14.3，2.9Hz，1H)，2.80(dd，J＝14.3，10.2Hz，1H)IR(KBr)3350，3250，3050，3020，3000，2950，1720，1675，1640，1605，1590，1560，1520cm-1MS(CI，positive)m/z 638(MH+)，472，253(3) 2-〔3-〔3-(甲氧羰基)芐氧羰基〕氨基-2-氧代-6-苯基-1，2-二氫-1-吡啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例53同樣的方法進行。即，步驟(2)的目的化合物(74.2mg，0.116mmol)在二氯甲烷(2ml)中與Dess-Martin periodinane(98.7mg，0.233mmol)反應(yīng)，得到淡黃色結(jié)晶狀標題化合物42.6mg(58％)。mp 197.0-199.0℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，8.08(d，J＝9.5Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，2H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.52-7.40(m，1H)，7.33(t，J＝7.9Hz，2H)，7.22(d，J＝7.2Hz，2H)，7.20-7.17(m，5H)，6.14(d，J＝7.6Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.30(s，2H)，4.21(m，1H)，3.87(s，3H)，3.11(dd，J＝14.2，2.2Hz，1H)，2.61(dd，J＝14.2，11.4Hz，1H)IR(KBr)3350，1715，1660，1640，1585，1540，1520，1505cm-1MS(CI，positive)m/z 636(MH+)，508，470，253實施例732-〔3-〔3-(羧基)芐氧羰基〕氨基-2-氧代-6-苯基-1，2-二氫-1-吡啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例71同樣的方法合成。即，實施例72的標題化合物(65.9mg，0.104mmol)在THF(1ml)中用氫氧化鋰(4.79mg，0.114mmol)的水溶液(0.3ml)處理，得到淡黃色結(jié)晶狀標題化合物13mg(20％)。mp 205.0-207.0℃1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，8.08(d，J＝9.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，2H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52(t，J＝7.7Hz，1H)，7.50-7.40(m，1H)，7.33(t，J＝7.8Hz，2H)，7.23(d，J＝7.1Hz，2H)，7.20-7.10(m，5H)，6.14(d，J＝7.6Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.30(s，2H)，4.21(m，1H)，3.11(dd，J＝14.2，2.3Hz，1H)，2.61(dd，J＝14.2，11.3Hz，1H)IR(KBr)3350，2900，1720，1705，1690，1680，1675，1665，1660，1640，1620，1585，1560，1515，1505cm-1MS(CI，positive)m/z 622(MH+)，510，470，253實施例742-〔3-〔4-(甲氧羰基)芐氧羰基〕氨基-2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成(1)2-(3-氨基-2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基)-N-〔1-芐基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3，3，3-三氟丙基〕乙酰胺的合成用與實施例2同樣的方法進行。即，實施例17步驟(1)的目的化合物(15.0g，24.3mmol)在THF(120ml)溶液中，在10％Pd/C(2.60g)存在下，在氫氣氛圍下反應(yīng)，得到無色固體狀目的化合物11.4g(97％)。1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(t，J＝7.4Hz，2H)，7.25-7.17(m，3H)，6.58(dd，J＝6.9，1.6Hz，1H)，6.42(dd，J＝6.9，1.6Hz，1H)，5.96(t，J＝6.9Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.44(ABq，J＝15.0Hz，2H)，4.30(m，1H)，4.12(m，1H)，2.97(dd，J＝14.3，2.1Hz，1H)，2.72(dd，J＝14.3，11.3Hz，1H)，0.94(s，9H)，0.22(s，3H)，0.12(s，3H)IR(KBr)3420，3300，3200，3050，2900，2830，1680，1640，1590，1560，1530cm-1
(2)2-〔3-〔4-(甲氧羰基)芐氧羰基〕氨基-2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基〕-N-(1-芐基-2-羥基-3，3，3-三氟丙基)乙酰胺的合成用與實施例53同樣的方法進行。即，步驟(1)的目的化合物(1.00g，2.07mmol)在二氯甲烷(20ml)中與三乙胺(2.30ml，16.6mmol)、三光氣(347mg，1.17mmol)和4-羥甲基苯甲酸甲酯(1.04g，6.28mmol)反應(yīng)，得到淡黃色油狀物(與4-羥甲基苯甲酸甲酯的混合物)。得到的油狀物在THF(5ml)中用氟化四丁銨的THF溶液(1.0M，2.48ml，2.48mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀目的化合物905mg(78％)。mp177.5-178.5℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，2H)，7.82(d，J＝7.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30-7.18(m，5H)，7.07(dd，J＝1.5，6.9Hz，1H)，6.70(d，J＝6.9Hz，1H)，6.22(t，J＝7.2Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.58(d，J＝15.7Hz，1H)，4.45(d，J＝15.7Hz，1H)，4.13(m，1H)，4.00(m，1H)，3.86(s，3H)，2.98(dd，J＝14.1，2.7Hz，1H)，2.79(dd，J＝14.1，10.5Hz，1H)IR(KBr)3350，3280，3070，3010，3000，2930，1730，1720，1650，1580，1560，1520，1515，1505cm-1MS(CI，positive)m/z 562(MH+)，396，369(3)2-〔3-〔4-(甲氧羰基)芐氧羰基〕氨基-2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例53同樣的方法進行。即，步驟(2)的目的化合物(300mg，0.470mmol)在二氯甲烷(60ml)中與Dess-Martin periodinane(566mg，1.34mmol)反應(yīng)，得到微紅色結(jié)晶狀標題化合物258mg(86％)。mp 131.5-133.0℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，8.20(d，J＝9.9Hz，1H)，7.96(d，J＝8.2Hz，2H)，7.79(dd，J＝1.4，7.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，7.26-7.10(m，5H)，7.15(s，1H)，7.10(s，1H)，6.82(dd，J＝6.9，1.7Hz，1H)，6.18(t，J＝7.2Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.61(d，J＝15.7Hz，1H)，4.41(d，J＝15.7Hz，1H)，4.25(m，1H)，3.85(s，3H)，3.12(dd，J＝13.8，2.5Hz，1H)，2.66(dd，J＝13.8，11.6Hz，1H)IR(KBr)3350，3290，3050，3020，2990，2950，1720，1715，1710，1700，1695，1690，1660，1650，1645，1635，1630，1625，1615，1580，1560，1520，1515cm-1MS(CI，positive)m/z 560(MH+)，394，369，343，303實施例752-〔3-〔4-(羧基)芐氧羰基〕氨基-2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例71同樣的方法合成。即，實施例72的標題化合物(150mg，0.268mmol)在THF(2ml)中用氫氧化鋰(25.2mg，0.600mmol)的水溶液(0.5ml)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物30mg(21％)mp 163.0-164.0℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，8.20(d，J＝9.9Hz，1H)，7.94(d，J＝8.3Hz，2H)，7.79(dd，J＝1.5，7.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30-7.10(m，5H)，7.16(s，1H)，7.10(s，1H)，6.82(dd，J＝6.9，1.8Hz，1H)，6.17(t，J＝7.1Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.60(d，J＝15.7Hz，1H)，4.41(d，J＝15.7Hz，1H)，4.25(m，1H)，3.12(dd，J＝13.9，2.7Hz，1H)，2.66(dd，J＝13.9，11.6Hz，1H)IR(KBr)3260，3050，2950，2600，2450，2300，1730，1720，1700，1680，1670，1650，1640，1580，1560，1545，1535，1505cm-1MS(CI，positive)m/z 546(MH+)，528，510，394，376，366，350實施例762-〔3-〔3-(甲氧羰基)芐氧羰基〕氨基-2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成
(1)2-〔3-〔3-(甲氧羰基)芐氧羰基〕氨基-2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基〕-N-(1-芐基-2-羥基-3，3，3-三氟丙基)乙酰胺的合成用與實施例53同樣的方法進行。即，實施例74步驟(1)的目的化合物(1.00g，2.07mmol)在二氯甲烷(20ml)中與三乙胺(2.30ml，16.6mmol)、三光氣(347mg，1.17mmol)和3-羥甲基苯甲酸甲酯(1.04g，6.28mmol)反應(yīng)，得到淡黃色油狀物(與3-羥甲基苯甲酸甲酯的混合物)。所得到的油狀物在THF(5ml)中用氟化四丁銨的THF溶液(1.0M，2.48ml，2.48mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀目的化合物830mg(72％) 。mp 172.0-173.0℃1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，8.40(d，J＝8.7Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.3，1.3Hz，1H)，7.72(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29-7.17(m，5H)，7.07(dd，J＝1.7，6.9Hz，1H)，6.69(d，J＝7.0Hz，1H)，6.22(t，J＝7.1Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.58(d，J＝15.7Hz，1H)，4.44(d，J＝15.7Hz，1H)，4.13(m，1H)，3.99(m，1H)，3.86(s，3H)，2.97(dd，J＝14.1，2.8Hz，1H)，2.78(dd，J＝14.1，10.5Hz，1H)IR(KBr)3380，3270，3080，3050，3005，2995，2920，1730，1715，1660，1645，1585，1555，1505cm-1MS(CI，positive)m/z 562(MH+)，396，369(2)2-〔3-〔3-(甲氧羰基)芐氧羰基〕氨基-2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例53同樣的方法進行。即，步驟(1)的目的化合物(300mg，0.470mmol)在二氯甲烷(60ml)中與Dess-Martin periodinane(566mg，1.34mmol)反應(yīng)，得到微紅色結(jié)晶狀標題化合物269mg(90％)mp116.5-118.0℃1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ8.44(s，1H)，8.20(d，J＝9.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝1.4，7.3Hz，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(t，J＝7.7Hz，1H)，7.25-7.13(m，5H)，7.15(s，1H)，7.10(s，1H)，6.82(dd，J＝6.9，1.7Hz，1H)，6.18(t，J＝7.2Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.60(d，J＝15.7Hz，1H)，4.41(d，J＝15.7Hz，1H)，4.25(m，1H)，3.86(s，3H)，3.12(dd，J＝13.9，2.5Hz，1H)，2.65(dd，J＝13.9，11.6Hz，1H)IR(KBr)3520，3350，3300，3200，3090，3080，3010，2930，2840，1730，1720，1680，1645，1600，1560，1545，1525，1520，1510cm-1MS(CI，positive)m/z 560(MH+)，394，366，343實施例772-〔3-〔3-(羧基)芐氧羰基〕氨基-2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例71同樣的方法合成。即，實施例72的標題化合物(150mg，0.268mmol)在THF(2ml)中用氫氧化鋰(25.2mg，0.600mmol)的水溶液(0.5ml)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物50mg(34％)mp 137.0-138.5℃1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ14-11.5(bs，1H)，8.43(s，1H)，8.19(d，J＝9.8Hz，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝1.5，7.4Hz，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.51(t，J＝7.7Hz，1H)，7.25-7.15(m，5H)，7.16(s，1H)，7.10(s，1H)，6.82(dd，J＝6.9，1.7Hz，1H)，6.17(t，J＝7.21Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.59(d，J＝15.7Hz，1H)，4.40(d，J＝15.7Hz，1H)，4.24(m，1H)，3.11(dd，J＝13.8，2.6Hz，1H)，2.64(dd，J＝13.8，11.6Hz，1H)IR(KBr)3500，3360，3300，3200，3050，1730，1680，1675，1665，1645，1635，1595，1580，1575，1510，1505cm-1MS(CI，positive)m/z 546(MH+)，528，394，376實施例782-(5-乙酰氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例55同樣的方法合成。即，實施例2的標題化合物(559mg，1.26mmol)在THF(10ml)中與碳酸鈉(372mg，3.51mmol)和乙酰氯(0.10ml，1.4mmol)反應(yīng)，得到無色結(jié)晶狀標題化合物509mg(83％)。mp110-112℃1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.73(s，1H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.29(d，J＝7.5Hz，2H)，7.23-7.13(m，5H)，4.42(d，J＝15.9Hz，1H)，4.33(d，J＝15.9Hz，1H)，4.26(dd，J＝11.5，2.2Hz，1H)，3.13(dd，J＝13.9，2.2Hz，1H)，2.59(dd，J＝13.9，11.5Hz，1H)，2.15(s，3H)IR(KBr)3300，1640，1515cm-1MS(SIMS，positive)m/z 487(MH+)實施例792-〔2-(4-氟苯基)-5-甲氧琥珀酰氨基-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例55同樣的方法合成。即，實施例4的標題化合物(600mg，1.30mmol)在THF(12ml)中與碳酸鈉(384mg，3.62mmol)和甲氧琥珀酰氯(0.18ml，1.5mmol)反應(yīng)，得到無色無定形標題化合物736mg(98％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.73(s，1H)，7.34(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.22-7.12(m，7H)，4.45(d，J＝16.5Hz，1H)，4.27(m，1H)，4.25(dd，J＝11.3，2.1Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.12(dd，J＝14.2，2.1Hz，1H)，2.76(t，J＝7.3Hz，2H)，2.62-2.54(m，3H)IR(KBr)3300，1720，1655，1645，1605，1525，1500cm-1實施例802-〔2-(4-氟苯基)-5-羥基琥珀酰氨基-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例60同樣的方法合成。即，實施例79的標題化合物(347mg，0.602mmol)在THF(10ml)中與0.1N氫氧化鈉水溶液(10ml)反應(yīng)，得到無色結(jié)晶狀標題化合物295mg(87％)。mp 140-147℃1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.75(s，1H)，7.35(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.22-7.12(m，7H)，4.45(d，J＝16.2Hz，1H)，4.27(m，1H)，4.25(dd，J＝11.5，2.0Hz，1H)，3.12(dd，J＝13.9，2.0Hz，1H)，2.71(t，J＝6.3Hz，2H)，2.59(dd，J＝13.9，11.5Hz，1H)，2.51(t，J＝6.3Hz，2H)IR(KBr)3320，3280，3060，1680，1655，1645，1600，1540，1520cm-1MS(SIMS，negative)m/z 561[(M-H)+]實施例812-〔5-甲氧琥珀酰氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例55同樣的方法合成。即，實施例8的標題化合物(350mg，0.763mmol)在THF(8ml)中與碳酸鈉(226mg，2.13mmol)和甲氧琥珀酰氯(0.11ml，0.89mmol)反應(yīng)，得到無色無定形標題化合物250mg(57％)。1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.72(s，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21-7.12(m，6H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，4.38(brs，2H)，4.21(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.12(dd，J＝14.2，2.4Hz，1H)，2.76(t，J＝7.1Hz，2H)，2.63-2.55(m，3H)，2.31(s，3H)IR(KBr)3250，1720，1645，1510cm-1實施例822-〔5-羥基琥珀酰氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-芐基-3，3，3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用與實施例60同樣的方法合成。即，實施例81的標題化合物(203mg，0.355mmol)在THF(5ml)中與0.1N氫氧化鈉水溶液(5ml)反應(yīng)，定量得到無色無定形標題化合物。1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ12.13(brs，1H)，9.47(s，1H)，8.76(s，1H)，8.16(d，J＝9.7Hz，1H)，7.31(d，J＝7.7Hz，1H)，7.23-7.10(m，9H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，4.37(brs，2H)，4.21(m，1H)，3.12(dd，J＝14.0，2.1Hz，1H)，2.71(t，J＝7.1Hz，2H)，2.59(dd，J＝14.0，11.2Hz，1H)，2.49(t，J＝7.1Hz，2H)，2.30(s，3H)實施例832-〔5-氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1.6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-芐基-3，3-二氟-2-氧代-3-〔N-(羧甲基)氨基甲?！潮骋阴０返暮铣?1)向DL-苯丙氨酸(25.26g，0.1529mol)的1，4-二噁烷(300ml)、1N氫氧化鈉水溶液(153ml)和水(153ml)的溶液中，在冰冷卻下滴加二聚碳酸二叔丁酯(39ml，0.17mol)。得到的混合物邊徐徐回到室溫邊攪拌21小時之后，濃縮到約200ml。向濃縮液中添加乙酸乙酯(450ml)，在冰冷卻下添加檸檬酸調(diào)至pH3。分離有機層，水層用乙酸乙酯進一步萃取。合并的有機層水洗、用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。殘渣用乙酸乙酯-己烷結(jié)晶，得到無色結(jié)晶狀N-叔丁氧羰基-DL-苯丙氨酸35.42g(87％)。
(2)向步驟(1)目的化合物(10.37g，39.08mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中，添加三乙胺(5.6ml，40mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲胺基)鏻(17.33g，39.18mmol)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(4.23g，43.4mmol)和三乙胺(6.0ml，43mmol)，在室溫攪拌3小時，向反應(yīng)液中添加三乙胺(2.1ml，15mmol)，25分鐘后進一步添加三乙胺(1.0ml，7.2mmol)，攪拌10分鐘。反應(yīng)液用二氯甲烷(1000ml)稀釋，依次用3N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘渣用硅膠柱色譜法(1∶1乙酸乙酯-己烷)分離后，用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶狀Nα-叔丁氧羰基-DL-苯丙氨酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺10.17g(84％)。
(3)步驟(2)目的化合物(10.01g，32.46mmol)的乙醚(325ml)和THF(100ml)混合溶液中添加氫化鋰鋁(1.54g，40.6mmol)，在室溫攪拌40分鐘。反應(yīng)液用冰冷卻，添加硫酸氫鉀水溶液(7.74g/160ml)。得到的混合物攪拌40分鐘后，用乙醚(400ml)稀釋，分離有機層。水層進一步用乙醚萃取，得到的有機層合并，依次用3N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，得到無色固體狀N-叔丁氧羰基-DL-苯丙氨醛7.36g(91％)。
(4)活性鋅粉(4.76g，72.8mmol)和THF(15ml)的混合物中，用10分鐘時間邊照射超聲波邊滴加步驟(3)目的化合物(7.23g，29.0mmol)和溴二氟乙酸乙酯(9.3ml，73mmol)的THF(65ml)溶液。得到的混合物邊時而攪拌邊用超聲波照射27分鐘后，加熱回流7分鐘。反應(yīng)混合物用冰冷卻，添加1N硫酸氫鉀水溶液(100ml)，進一步用1N硫酸氫鉀水溶液(200ml)稀釋，用二氯甲烷萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘渣用硅膠柱色譜法(65∶35己烷-乙酸乙酯)和硅膠柱色譜法(2∶1己烷-乙酸乙酯)分離精制，得到無色固體狀4(S*)-〔(叔丁氧羰基)氨基〕-2，2-二氟-3(R*)-羥基-5-苯基戊酸乙酯3.38g(31％)(5)向步驟(4)目的化合物(2.14g，5.74mmol)的THF(12ml)溶液中滴加1N氫氧化鈉水溶液(5.9ml)。得到的溶液在室溫攪拌2.5小時后，減壓下蒸出THF。得到的水溶液用水(10ml)稀釋后冷凍干燥，得到微黃色固體狀4(S*)-〔(叔丁氧羰基)氨基〕-2，2-二氟-3(R*)-羥基-5-苯基戊酸鈉2.14g(100％)。
(6)向步驟(5)的目的化合物(1.62g，4.43mmol)、HOBT(1.21g，8.97mmol)和甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽(1.51g，4.46mmol)和DMF(20ml)溶液中添加N-乙基嗎啉(0.57ml，4.5mmol)和WSCI的鹽酸鹽(907mg，4.73mmol)，在室溫攪拌19小時。反應(yīng)液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、10％檸檬酸水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘渣用硅膠柱色譜法(3∶2己烷-乙酸乙酯)分離精制，得到無色油狀2-〔4(S*)-〔(叔丁氧羰基)氨基〕-2，2-二氟-3(R*)-羥基-5-苯基戊酰氟基〕乙酸芐酯1.51g(69％)。
(7)向步驟(6)目的化合物(1.47g，2.99mmol)的1，4-二噁烷(5ml)溶液中添加氯化氫的1，4-二噁烷溶液(5.3N，20ml)，在室溫攪拌30分鐘。反應(yīng)液減壓濃縮后，殘渣用乙醚結(jié)晶，得到無色固體狀2-〔4(S*)-氨基-2，2-二氟-3(R*)-羥基-5-苯基戊酰氨基〕乙酸芐酯鹽酸鹽1.40g(96％)。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.44(brs，1H)，8.07(brs，3H)，7.43-7.23(m，11H)，5.16(s，2H)，4.00(brs，2H)，3.97-3.87(1H)，3.68(dd，J＝9.8，4.5Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.5，4.7Hz，1H)，2.89(dd，J＝9.8，4.5Hz)IR(KBr)3150，2900，1745，1670，1560cm-1(8)用〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸(參考例5標題化合物，653mg，1.66mmol)、步驟(7)目的化合物(710mg，1.66mmol)，同實施例1一樣形成酰胺鍵之后，進行氧化。得到的化合物同實施例2一樣脫保護，得到淡褐色固體狀標題化合物mp 128-132℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.41(t，J＝5.6Hz，1H)，8.93(d，J＝7.1Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.28-7.05(m，9H)，5.13(brs，2H)，4.93(m，1H)，4.41(d，J＝16.5Hz，1H)，4.35(d，J＝16.6Hz，1H)，3.81(d，J＝5.7Hz，2H)，3.17(dd，J＝14.2，3.8Hz，1H)，2.71(dd，J＝14.3，9.8Hz，1H)，2.29(s，3H)IR(KBr)3250，3000，2900，1645，1600，1520cm-1MS(SIMS，positive)m/z 560(水合物，MH+)，542(MH+)實施例842-〔5-氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-芐基-3，3-二氟-2-氧代-3-〔N-(羧乙基)氨基甲?！潮骋阴０返暮铣?1)代替甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的是使用β-丙氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽，通過與實施例83同樣的反應(yīng)，得到無色油狀3-〔4(S*)-〔(叔丁氧羰基)氨基〕-2，2-二氟-3(R*)-羥基-5-苯基戊酰氨基〕丙酸芐酯871mg(78％)。
(2)通過與實施例83步驟(7)同樣的反應(yīng)，從步驟(1)的目的化合物得到淡黃色固體狀3-〔4(S*)-氨基-2，2-二氟-3(R*)-羥基-5-苯基戊酰氨基〕丙酸芐酯鹽酸鹽740mg(100％)。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.07(t，J＝5.3Hz，1H)，8.10(brs，3H)，7.44-7.24(m，10H)，7.18(brs，1H)，5.09(s，2H)，3.93(t，J＝12.9Hz，1H)，3.61(dd，J＝9.7，4.5Hz，1H)，3.39(m，2H)，3.10(dd，J＝13.5，4.6Hz，1H)，2.88(dd，J＝13.4，10.3Hz，1H)，2.59(t，J＝7.0Hz，2H)IR(KBr)3400，3150，3000，2900，1715，1680，1540cm-1(3)用〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸(參考例5標題化合物，629mg，1.60mmol)、步驟(2)目的化合物(705mg，1.59mmol)，同實施例1一樣形成酰胺鍵之后，進行氧化。得到的化合物同實施例2一樣脫保護，得到微褐色固體狀標題化合物。mp＞152℃(分解)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.18(brs，1H)，8.81(d，J＝7.3Hz，1H)，7.36-7.03(m，9H)，5.13(brs，2H)，4.94(m，1H)，4.41，4.36(ABq，J＝16.5Hz，2H)，3.33(m，2H)，3.15(dd，J＝14.3，3.8Hz，1H)，2.71(dd，J＝14.2，9.5Hz，1H)，2.33(t，J＝7.3Hz，2H)，2.29(s，3H)IR(KBr)3275，3050，2900，1645，1600，1530cm-1Ms(SIMS，positive)m/z 574(水合物，MH+)，556(MH+)實施例85～93用與實施例83和84同樣的方法，合成了表6～7中所示的化合物。
實施例942-〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1(S)-芐基-3，3-二氟-2-氧代-3-(乙氧羰基)丙基〕乙酰胺的合成(1)4(S)-氨基-2，2-二氟-3(R)-羥基-5-苯基戊酸乙酯鹽酸鹽的合成用與實施例83步驟(7)同樣的方法進行。即，4(S)〔(叔丁氧羰基)氨基〕-2，2-二氟-3(R)-羥基-5-苯基戊酸乙酯(參考例6的中間體化合物，908mg，2.43mmol)用氯化氫的1，4二噁烷溶液(4N，6ml)處理，得到無色固體狀目的化合物750mg(100％)。
(2)向〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸(參考例5標題化合物，950mg，2.41mmol)、步驟(1)目的化合物(748mg，2.41mmol)和HOBT一水合物(651mg，4.82mmol)的DMF(10ml)溶液中添加三乙胺(0.40ml，2.9mmol)和WSCI的鹽酸鹽(508mg，2.65mmol)，在室溫攪拌17小時。反應(yīng)液傾入0.5N鹽酸(60ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘渣用硅膠柱色譜法(98∶2氯仿-甲醇)分離精制，得到無色固體狀2-〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1(S)-芐基- 3，3-二氟-2(R)-羥基-3-(乙氧羰基)丙基〕乙酰胺1.77g(96％)。
(3)用與實施例53同樣的方法，即，步驟(2)的目的化合物(1.70g，2.21mmol)在二氯甲烷(20ml)溶液中用Dess-Martinperiodinane(1.49g，3.51mmol)處理，得到無色結(jié)晶狀標題化合物1.30g(91％)mp 138-140℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.95(d，J＝6.8Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.42(s，1H)，7.44(d，J＝7.1Hz，2H)，7.39(t，J＝7.1Hz，2H)，7.36-7.17(m，10H)，5.19(s，2H)，4.86(m，1H)，4.48(d，J＝16.6Hz，1H)，4.41(d，J＝16.6Hz，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.09(dd，J＝14.2，5.0Hz，1H)，2.79(dd，J＝14.2，9.0Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)IR(KBr)3290，3020，2920，1775，1725，1655，1595，1515cm-1MS(SIMS，positive)m/z 647(MH+)實施例952-〔5-芐氧羰基氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1(S)-芐基-3，3-二氟-2-氧代-3-羧基丙基〕乙酰胺的合成用與實施例60同樣的方法進行。即，實施例94的標題化合物(200mg，0.309mmol)在THF(4ml)溶液中與0.1N氫氧化鈉水溶液(4ml)反應(yīng)，得到無色結(jié)晶狀標題化合物171mg(89％)。mp 109-113℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，8.84(d，J＝7.3Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.44(d，J＝7.1Hz，2H)，7.39(t，J＝7.1Hz，2H)，7.36-7.17(m，10H)，5.18(s，2H)，4.94(m，1H)，4.43(m，2H)，3.13(dd，J＝14.3，4.1Hz，1H)，2.75(dd，J＝14.3，9.4Hz，1H)，2.31(s，3H)IR(KBr)3350，3020，1720，1655，1505cm-1MS(SIMS，positive)m/z 619(MH+)實施例962-〔5-氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1(S)-芐基-3，3-二氟-2-氧代-3-(乙氧羰基)丙基〕乙酰胺的合成用與實施例2同樣的方法進行。即，實施例94的標題化合物(930mg，1.44mmol)在甲醇(10ml)溶液中，在10％Pd/C(306mg)的存在下，在氫氣氛圍下反應(yīng)，得到無色結(jié)晶狀標題化合物682mg(92％)。mp 146-147℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.89(d，J＝6.8Hz，1H)，7.31-7.09(m，10H)，5.12(s，2H)，4.85(m，1H)，4.44(d，J＝16.5Hz，1H)，4.36(d，J＝16.5Hz，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.09(dd，J＝14.1，5.0Hz，1H)，2.81(dd，J＝14.1，9.0Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)IR(KBr)3400，3310，3020，1750，1640，1605，1520cm-1MS(SIMS，positive)m/z 513(MH+)實施例972-〔5-氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1(S)-芐基-3，3-二氟-2-氧代-3-羧基丙基〕乙酰胺的合成用與實施例60同樣的方法進行。即，實施例96的標題化合物(90.2mg，0.176mmol)在THF(2.5ml)溶液中與0.1N氫氧化鈉水溶液(2.5ml)反應(yīng)，得到無色結(jié)晶狀標題化合物71mg(83％)。mp 118-121℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，J＝7.3Hz，1H)，7.31-7.10(m，10H)，4.94(m，1H)，4.42(d，J＝16.5Hz，1H)，4.37(d，J＝16.5Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.2，4.1Hz，1H)，2.75(dd，J＝14.2，9.3Hz，1H)，2.30(s，3H)IR(KBr)3400，3300，3050，1690，1655，1605，1555cm-1MS(SIMS，negative)m/z483[(M-H)+]實施例982-〔5-甲氧琥珀酰氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1(S)-芐基-3，3-二氟-2-氧代3-(乙氧羰基)丙基〕乙酰胺的合成用與實施例55同樣的方法合成。即，實施例96的標題化合物(470mg，0.917mmol)在THF(10ml)溶液中與碳酸鈉(272mg，2.57mmol)和甲氧琥珀酰氯(0.14ml，1.1mmol)反應(yīng)，得到無色無定形標題化合物548mg(95％)。1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，8.97(d，J＝6.8Hz，1H)，8.78(s，1H)，7.36-7.10(m，9H)，4.87(m，1H)，4.49(d，J＝16.8Hz，1H)，4.43(d，J＝16.8Hz，1H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.10(dd，J＝14.1，5.0Hz，1H)，2.80(dd，J＝14.1，9.0Hz，1H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)IR(KBr)3330，1775，1735，1690，1645，1595，1515cm-1MS(SIMS，positive)m/z 627(MH+)實施例992-〔5-羥基琥珀酰氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1.6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1(S)-芐基-3，3-二氟-2-氧代-3-羧基丙基〕乙酰胺的合成用與實施例60同樣的方法進行。即，實施例98的標題化合物(265mg，0.423mmol)在THF(10ml)溶液中與0.1N氫氧化鈉水溶液(10ml)反應(yīng)，得到無色結(jié)晶狀標題化合物208mg(84％)。mp 134-136℃1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ12.0(brs，1H)，9.54(s，1H)，8.90(d，J＝7.2Hz，1H)，8.79(s，1H)，7.35-7.15(m，9H)，4.96(m，1H)，4.44(s，2H)，3.14(dd，J＝14.2，3.9Hz，1H)，2.75(dd，J＝14.2，9.5Hz，1H)，2.70(t，J＝6.9Hz，2H)，2.50(m，2H)，2.31(s，3H)IR(KBr)3700-2300，1755，1720，1700，1680，1655，1605，1510cm-1MS(SIMS，positive)m/z 585(MH+)此外，上述實施例得到的化合物匯總列于表1～7中。表1


表2


表3


表4


表5


表6


表7


實驗例1本發(fā)明化合物對人類心臟胃促胰酶的抑制活性本發(fā)明化合物(I)的抑制活性是以對人類心臟胃促胰酶的酰胺酶活性的抑制活性來衡量的，其有效性評價如下。
在最終濃度2.5mM的合成基質(zhì)N-琥珀酰-丙氨酰-丙氨酰-脯氨酰-苯丙氨酸-對硝基苯胺存在下，以規(guī)定濃度系列(＜×1，＜×10，＜×100倍當(dāng)量)的本發(fā)明化合物對5nM的胃促胰酶引起的活性殘存分數(shù)變化來定量抑制活性。抑制效果解析是利用雙分子平衡反應(yīng)線性化式的Easson-Stedman圖(Proc.Roy.Soc.B.1936，121，p141)的最小二乘法進行的。由這種解析得到的表觀抑制常數(shù)(Kiapp)，和從反應(yīng)液基質(zhì)最終濃度及其它途徑求出的Km值計算的抑制常數(shù)(Ki)，來評價抑制活性。酶反應(yīng)初始速度的定量，是以分光光度法，根據(jù)405nm的吸光度增加，檢測基質(zhì)水解產(chǎn)生對硝基苯胺的生成量。本發(fā)明化合物的胃促胰酶抑制活性，是作為相對于抑制劑不存在下的酶活性而言抑制劑存在下的活性殘存分數(shù)計算的，最后計入對酶使用的基質(zhì)濃度在初速度保證吸光度以下的測定值，然后進行解析。
反應(yīng)液組成是在含有0.1％Triton-X100、組成為Na2B4O7(100mM)-KH2PO4(50mM)的緩沖液(pH 9.0)120μl中添加20μl溶于10％二甲基亞砜(DMSO)的本發(fā)明化合物、20μl溶于同種緩沖液的10％牛血清清蛋白、20μl溶于DMSO的基質(zhì)、和20μl胃促胰酶，使總量為200μl。
酶添加后立即開始記錄吸光度，然后以準確的等時間間隔的吸光度增加，記錄成為一條進展曲線。
用以上的數(shù)據(jù)，必要時還要用反應(yīng)結(jié)束時的吸光度與剛添加后的吸光度之差，來定量相對于不添加抑制劑的對照組而言添加了抑制劑的樣品的殘存活性并進行解析，或者，計算在一定時間間隔(≥20分鐘)內(nèi)對照組和添加了抑制劑的樣品的反應(yīng)速度，并且以每10～30分鐘向前推移這種速度計算，從各自的總反應(yīng)時間內(nèi)平均的各自的反應(yīng)速度來定量同樣的殘存活性分數(shù)，即以這種方法解析抑制活性。
此外，對人類白血球彈性蛋白酶的抑制活性的測定，是使用N-甲氧琥珀酰-丙氨酰-丙氨酰-脯氨酰-纈氨酸-對硝基苯胺作為基質(zhì)，使用含有20mM CaCl2和0.1％吐溫80的0.1M Tris鹽酸(pH8.0)作為緩沖液，其它與上述同樣的組成和方法進行。
關(guān)于代表性的本發(fā)明化合物(I)的人類心臟胃促胰酶抑制活性試驗結(jié)果列于表8中。
表8

另一方面，對人類白血球彈性蛋白酶的抑制活性是任何一種化合物都＞105μM。
從上述結(jié)果可以看出，本發(fā)明化合物(I)完全不抑制人類白血球彈性蛋白酶，而強烈抑制人類心臟胃促胰酶。
制劑例1錠劑(1)本發(fā)明化合物(I)10mg(2)直接壓片用微粒No.209(富士化學(xué)公司) 46.6mg偏硅酸鋁酸鎂 20％玉米淀粉 30％乳糖 50％(3)結(jié)晶纖維素 24.0mg(4)羧甲基纖維素鈣 4.0mg(5)硬脂酸鎂 0.4mg(1)、(3)和(4)均事先過100目篩。這種(1)、(3)、(4)和(2)分別干燥，下降到一定含水率之后，以上述重量比用混合機混合。向完全均勻的混合粉末中添加(5)，短時間(30秒)混合，混合粉末壓片(杵6.3mm，6.0mmR)，制成每片85mg的錠劑。
這種錠劑必要時也可以用常用胃溶性薄膜包衣劑(例如聚乙烯基縮醛二乙胺基乙酸酯)或食用著色劑包衣。
制劑例2膠囊劑(1)本發(fā)明化合物(1) 50g(2)乳糖935g(3)硬脂酸鎂 15g上述成分分別稱量后均勻混合，混合粉末灌裝到硬膠囊中，每個裝200mg。
制劑例3注射劑(1)本發(fā)明化合物(I)的鹽酸鹽 5mg(2)蔗糖100mg(3)生理食鹽水 10ml上述混合液用膜過濾器過濾后，再進行除菌過濾，此過濾液分注于無菌管形瓶中，充入氮氣后密封，制成靜脈內(nèi)注射劑。
本發(fā)明的雜環(huán)類酰胺化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽，對于包括人類在內(nèi)的哺乳動物有優(yōu)異的胃促胰酶群抑制作用，可經(jīng)口和非經(jīng)口給藥。因此，可用作胃促胰酶抑制劑，且可用于預(yù)防·治療以血管緊張素II引起的各種疾病為首的、起固于胃促胰酶的各種疾病等。
權(quán)利要求
1.式(I)所示的雜環(huán)類酰胺化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，
式中R是氫，-CHO、-CONH2、-COR1、-COOR1、-CONHOR1、-CONHR1、-CONR1R1′、-CONHSO2R1、-COSR1、-COCOR2、-COCOOR2、-CONHCOOR2、-COCONR3R4、-CSXR1、-SO2WR1、-SO2NR1R1′或-SO2E(上述式中R1和R1′可以相同也可以不同，各自獨立地表示烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；R2、R3、R4可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫、烷基或芳基烷基；而且-NR3R4合在一起可以表示雜環(huán)；X表示直連鍵、-NH-、-O-或-S-；W表示直連鍵、-NH-、-NHCO-、-NHCOO-或-NHCONH-；E表示羥基或氨基)，R5、R6、R7可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫或烷基，或者R5、R6、R7中有一個是芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基鏈烯基，其余表示氫，M表示碳或氮，但M為氮時R6不存在，Y表示環(huán)烷基、芳基或雜芳基，Z表示-CF2R8、-CF2CONR9R10、-CF2COOR9、-COOR9或-CONR9R10(R8表示氫、鹵素、烷基、全氟烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基鏈烯基；R9、R10可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基鏈烯基；而且-NR9R10合在一起也可以表示雜環(huán))，n表示0或1，此外，上述基團中的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基，也可以有各自的取代基。
2.權(quán)利要求1所述的雜環(huán)類酰胺化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，式(I)中的Y是也可以有取代基的芳基。
3.權(quán)利要求1或2所述的雜環(huán)類酰胺化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，式(I)中的Z是-CF2R8或-CF2CONR9R10。
4.權(quán)利要求1～3中任何一項所述的雜環(huán)類酰胺化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，式(I)中的R5、R6、R7中有一個是也可以有取代基的芳基，其余是氫，但在M為氮的情況下R6不存在。
5.式(II)所示的化合物，
式中R是氫，-CHO、-CONH2、-COR1、-COOR1、-CONHOR1、-CONHR1、-CONR1R1′、-CONHSO2R1、-COSR1、-COCOR2、-COCOOR2、-CONHCOOR2、-COCONR3R4、-CSXR1、-SO2WR1、-SO2NR1R1′或-SO2E(上述式中R1和R1′可以相同也可以不同，各自獨立地表示烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；R2、R3、R4可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫、烷基或芳基烷基；而且-NR3R4合在一起可以表示雜環(huán)；X表示直連鍵、-NH-、-O-或-S-；W表示直連鍵、-NH-、-NHCO-、-NHCOO-或-NHCONH-；E表示羥基或氨基)，R5、R6、R7可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫或烷基，或者R5、R6、R7中有一個是芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基鏈烯基，其余表示氫，M表示碳或氮，但M為氮時R6不存在，Y表示環(huán)烷基、芳基或雜芳基，Z表示-CF2R8、-CF2CONR9R10、-CF2COOR9、-COOR9或-CONR9R10(R8表示氫、鹵素、烷基、全氟烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基鏈烯基；R9、R10可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基鏈烯基；而且-NR9R10合在一起也可以表示雜環(huán))，n表示0或1，此外，上述基團中的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基，也可以有各自的取代基。
6.醫(yī)藥組合物，其中含有權(quán)利要求1～4中任何一項所述的雜環(huán)類酰胺化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，以及藥理學(xué)上可接受的載體。
7.權(quán)利要求6所述的醫(yī)藥組合物，它是一種胃促胰酶抑制劑。
全文摘要
通式(Ⅰ)所代表的雜環(huán)類化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽,及其所構(gòu)成的醫(yī)藥組合物,其中每種符號均有說明書中所定義的含義。這些雜環(huán)類酰胺化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽有抑制包括人類在內(nèi)的哺乳動物身上的胃促胰酶的優(yōu)異效果,而且可以是經(jīng)口或非經(jīng)腸給藥的。因此,它們可用作一種胃促胰酶抑制劑,而且可用于預(yù)防和治療由胃促胰酶所引起的各種疾病,例如,由血管緊張素Ⅱ所引起的那些疾病。
文檔編號C07D213/73GK1188472SQ9619492
公開日1998年7月22日 申請日期1996年4月26日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月27日
發(fā)明者赤星文彥, 芳村琢也, 江田昌弘, 足森厚之, 福山肇, 中島政英, 今田光昭, 奧西秀樹, 宮崎瑞夫 申請人:株式會社綠十字