專利名稱：乙烯亞砜類化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明針對(duì)新型乙烯亞砜類化合物，及其新的合成方法，尤其是二芳基乙烯亞砜。這些化合物被用于合成苯并[b]噻吩。
苯并[b]噻吩由很多不同合成途徑制備，一個(gè)廣泛采用的方法是鄰巰基肉桂酸的氧化環(huán)化反應(yīng)。該途徑被局限于制備苯并[b]噻吩-2-羧化物。2-苯基苯并[b]噻吩由2-苯基硫代乙醛二烷基縮醛經(jīng)酸催化環(huán)化制備。未取代的苯并[b]噻吩由苯乙烯和硫催化縮合制備。3-取代苯并[b]噻吩由芳基硫代甲基酮酸催化環(huán)化制備，但該途徑只局限于制備3-烷基苯并[b]噻吩。參見Campaigne，“Thiophenes and their BenzoDerivatives(iii) Synthesis and Applications，”in ComprehensiveHeterocyclic Chemistry(Katritzky and Rees，eds.)，Volume IV，PartIII，863-934(1984)。3-氯代-2-苯基苯并[b]噻吩由二苯基乙炔與二氯化硫反應(yīng)制得(Barton和Zika，J.Org.Chem.，35，1729-1733(1970))。苯并[b]噻吩也通過苯乙烯亞砜熱解制備，但是由于產(chǎn)量很低，且需極高溫度，使得該途徑不適于大規(guī)模合成生產(chǎn)。參見Ando，J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，704-705(1975)。
6-羥基-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻吩在U.S.專利4,133,814和4,380,635中有介紹。這些專利所述的一個(gè)方法是α-(3-甲氧苯基硫)-4-甲氧基苯乙酮的酸催化分子內(nèi)環(huán)化/重排。所述原料化合物在純多磷酸中，于約85℃-約90℃條件下反應(yīng)，得到約3∶1的兩種區(qū)域異構(gòu)產(chǎn)物之混合物6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-苯并[b]噻吩和4-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩。這些異構(gòu)苯并噻吩從反應(yīng)混合物中共沉淀出，產(chǎn)生含兩化合物的混合物。為了獲得單一區(qū)域異構(gòu)體，必需將其分離，例如采用色譜或分級(jí)結(jié)晶。因此，目前很需要一種從易獲得原料，有效的區(qū)域特異性合成2-芳基苯并[b]噻吩的方法。而本發(fā)明化合物對(duì)于從易得原料有效的區(qū)域特異性合成2-芳基苯并[b]噻吩很有用。
本發(fā)明針對(duì)新的乙烯亞砜及其新的合成方法，尤其是二芳基乙烯亞砜。具體說來，本發(fā)明針對(duì)下式化合物
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基；R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基；R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基)。這樣，本發(fā)明包括式II化合物的個(gè)體E和Z異構(gòu)體或其混合物。這些E和Z區(qū)域異構(gòu)體由下面的結(jié)構(gòu)式代表
本發(fā)明的另一個(gè)方面是制備下式化合物的方法，
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基；R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基；R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基)，這些基團(tuán)有叔碳原子與硫原子鄰接；所述方法包括下述步驟(1)將下式的芐基硫醚
(其中R2和R3的定義同上)用氧化劑氧化，產(chǎn)生下式的芐亞砜
(其中R2和R3定義同上)(2)使所述芐亞砜與強(qiáng)堿反應(yīng)，形成芐基陰離子化合物；(3)使所述芐基陰離子化合物與下式苯甲醛縮合，
(其中R1定義同上)(4)將步驟3的縮合產(chǎn)物與?；确磻?yīng)，產(chǎn)生下式的酯
其中R1、R2、和R3定義同上；
R4是CO(C1-C6烷基)、CO(芳基)、CO(芳烷基)、SO2(C1-C6烷基)、SO2(芳基)、SO2(芳烷基)、CO2(C1-C6烷基)、CO2(芳基)、CO2(芳烷基)、或CON(C1-C6烷基)2；(5)將上述酯用第二強(qiáng)堿處理。
式II化合物的E和Z區(qū)域異構(gòu)體由下述結(jié)構(gòu)式代表
本發(fā)明的另一方面是區(qū)域有擇性合成式II化合物Z異構(gòu)體的方法。具體地說，本發(fā)明涉及制備下式化合物的方法
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基；R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基；R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基)，這些基團(tuán)有叔碳原子與硫原子鄰接；所述方法包括下面步驟(1)使下式的芐硫醚
(其中R2和R3定義同上)與強(qiáng)堿反應(yīng)，形成芐基陰離子化合物；(2)使所述芐基陰離子化合物與下式苯甲醛縮合，
(其中R1定義同上)(3)將步驟2的縮合產(chǎn)物與?；确磻?yīng)，產(chǎn)生下式的酯
其中R1、R2和R3定義同上；R4是CO(C1-C6烷基)、CO(芳基)、CO(芳烷基)、SO2(C1-C6烷基)、SO2(芳基)、SO2(芳烷基)、CO2(C1-C6烷基)、CO2(芳基)、CO2(芳烷基)、或CON(C1-C6烷基)2；(4)將所述酯用第二強(qiáng)堿處理，產(chǎn)生下式的苯乙烯硫醚；
(其中R1、R2和R3定義同上)(5)將所述苯乙烯硫醚用氧化劑氧化。
本發(fā)明還有一個(gè)方面是有關(guān)下式化合物的合成方法，
其中R8是氫、鹵代基、氨基、或羥基；R9是氫、鹵代基、氨基、或羥基；R5和R6各自是C1-C4烷基，或者R5和R6與其鄰接的氮原子一起，形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡咯烷(1位基)、哌啶(1位基)、六亞甲基亞氨基、和嗎啉(4位基)；HX是HCl或HBr；所述方法包括下述步驟(a)在酸催化劑存在下，使下式化合物產(chǎn)生環(huán)化反應(yīng)， ，制備下式苯并噻吩化合物
(其中R1和R2定義同上)(b)用下式酰化劑將所述苯并噻吩化合物?；?，
其中R5、R6和HX定義同上；R7是氯、溴或羥基；該?；磻?yīng)是在BX′3(其中X′是氯或溴)存在下進(jìn)行的；(c)如果R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳烷氧基，則使步驟(b)的?；a(chǎn)物與另外再加入的BX′3(其中X′同上面定義)反應(yīng)，而使該?；a(chǎn)物上的一個(gè)或多個(gè)酚基脫烷基化；(d)分離式XII化合物。
所謂“C1-C6烷基”代表直鏈或支鏈的1-6碳烷基。一般的C1-C6烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、2-甲基戊基等等。所謂“C1-C4烷基”代表直鏈或支鏈的1-4碳烷基，它包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、和叔丁基。
所謂“C1-C4烷氧基”代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基之類的基團(tuán)。所謂“鹵代基”指氟、氯、溴、或碘基團(tuán)。
所謂“芳基”代表苯基和取代苯基之類的基團(tuán)。所謂“取代苯基”代表由選自下述的基團(tuán)一個(gè)或多個(gè)取代的苯基，即鹵代基、羥基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氯甲基、和三氟甲基取代的苯基。取代苯基的例子包括4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、4-羥苯基、3-羥苯基、2，4-二羥苯基、3-硝苯基、4-硝苯基、2，4-二硝苯基、4-甲苯基、4-乙苯基、4-甲氧苯基、4-丙苯基、4-正丁苯基、4-叔丁苯基、3-氟-2-甲苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二甲苯基、2-氟-5-甲苯基、2，4，6-三氟苯基、2-三氟甲苯基、2-氯-5-三氟甲苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、3，5-二甲氧苯基、4-羥基-3-甲苯基、3，5-二甲基苯基、4-羥苯基、2-甲基-4-硝苯基、4-甲氧基-2-硝苯基等等。
所謂“芳烷基”表示帶有一個(gè)或多個(gè)芳基的C1-C4烷基。有代表性的該基團(tuán)包括芐基、鄰硝基苯甲基、對(duì)硝基苯甲基、對(duì)鹵代苯甲基(例如對(duì)氯代苯甲基、對(duì)溴代苯甲基、對(duì)-碘代苯甲基)、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、2-甲基-2-苯丙基、(2，6-二氯苯基)甲基、二(2，6-二氯苯基)甲基、(4-羥苯基)甲基、(2，4-二硝苯基)甲基、二苯甲基、三苯甲基、(對(duì)-甲氧苯基)二苯甲基、二(對(duì)甲氧苯基)甲基、二(2-硝苯基)甲基等等。
所謂“芳烷氧基”表示帶有一個(gè)或多個(gè)芳基的C1-C4烷氧基。有代表性的該基團(tuán)包括芐氧基、鄰硝基芐氧基、對(duì)硝基芐氧基、對(duì)鹵代芐氧基(例如對(duì)氯代芐氧基、對(duì)溴代芐氧基、對(duì)碘代芐氧基)、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、2-甲基-2-苯基丙氧基、(2，6-二氯苯基)甲氧基、二(2，6-二氯苯基)甲氧基、(4-羥苯基)甲氧基、(2，4-二硝基苯基)甲氧基、二苯甲氧基、三苯甲氧基、(對(duì)-甲氧苯基)-二苯甲氧基、二(對(duì)-甲氧苯基)甲氧基、二(2-硝苯基)甲氧基等等。
所謂“熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳(C1-C10烷基)”表示在受熱或以酸催化劑處理?xiàng)l件下，容易從亞砜(SO)基中除去的基團(tuán)。所述熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基是具2-10個(gè)碳原子，并有至少一個(gè)β-氫原子的直鏈或支鏈烷基鏈。有代表性的熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基包括乙基、正丙基、異丙基、1，1-二甲丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1，1-二甲丁基、2-甲丁基、3-甲丁基、1-甲丁基、1，2-二甲丁基、1，3-二甲丁基、2，4-二甲丁基、3，3-二甲丁基、正戊基、1-甲戊基、2 甲戊基、3-甲戊基、4-甲戊基、正己基等等。熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C4-C10鏈烯基是具4-10個(gè)碳原子，至少一個(gè)不飽和位，一個(gè)β-氫原子或δ-氫原子的直鏈或支鏈烯基鏈。代表性的熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C4-C10鏈烯基包括2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等等。所謂熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性芳基(C1-C10烷基)表示另外還含有一個(gè)或多個(gè)芳基和芳基取代甲基的熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基。代表性的芳基(C1-C10烷基)包括芐基、二苯甲基、三苯甲基、對(duì)甲氧芐基、2-苯乙基、2-苯丙基、3-苯丙基等等。所謂“熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基或芳基(C1-C10烷基)，這些基團(tuán)有叔碳原子與硫原子相鄰接”，所述這類基團(tuán)包括(但不限于)叔丁基、1，1-二甲丙基、1，1-二甲丁基、1-乙基-1-甲丙基、1，1-二甲戊基、1-乙基-1-甲丁基、1，1-二乙丙基、1，1-二甲己基、三苯甲基等等。
所謂“酰基氯”包括乙酰氯和芐酰氯之類的酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯、1-丁磺酰氯、乙磺酰氯、異丙磺酰氯、和對(duì)甲苯磺酰氯之類的磺酰氯、甲氧羰基氯和芐氧羰基氯之類的烷氧羰基氯、N，N-二甲氨基羰基氯之類的二烷氨基羰基氯。優(yōu)選酰氯是磺酰氯、更優(yōu)選甲磺酰氯。
本發(fā)明化合物可用很多途徑制備，制備式II化合物的一個(gè)方法如方案1所示。
方案1
一般來說，式IX化合物與式HSR3硫醇在路易斯酸存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化成苯乙烯硫醚。然后將該式III化合物氧化成苯乙烯亞砜，即式II化合物。
更具體地說，將式IX化合物(其中R1和R2定義同上)，用路易斯酸處理(如氯化鈦(IV))，該反應(yīng)在無水四氫呋喃之類的無水有機(jī)溶劑中，約0℃-約35℃溫度下進(jìn)行。約15分鐘-約1小時(shí)以后，用胺堿和式HSR3硫醇處理反應(yīng)混合物，(其中R3定義同上)。優(yōu)選硫醇和胺堿以反應(yīng)溶劑的溶液形式加入。有代表性的胺堿是三乙胺。加入硫醇和氨堿之后，一般將反應(yīng)物加熱至約35℃-約65℃，優(yōu)選約50℃。使用本化學(xué)領(lǐng)域已知技術(shù)，例如重結(jié)晶或色譜，將該反應(yīng)產(chǎn)物提純。
然后將式III化合物(其中R1、R2和R3定義同上)氧化，產(chǎn)生式II化合物。該反應(yīng)相宜的氧化劑是過酸，例如過乙酸和間氯代過苯丁酸，以及過氧化氫。所述氧化反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑中，例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、或四氯化碳中進(jìn)行。如果用過酸作氧化劑，該反應(yīng)一般在約-30℃-約15℃溫度下進(jìn)行，優(yōu)選-20℃左右。該反應(yīng)產(chǎn)物易于用重結(jié)晶提純。如果R3是叔丁基，該反應(yīng)所得結(jié)晶產(chǎn)物是式II的E型區(qū)域異構(gòu)體。
如果R3有叔碳原子與硫原子鄰接，則式II化合物的Z型區(qū)域異構(gòu)體，可由方案2所示途徑有選擇地制備。
方案2
一般地說，使芐醇，即式V化合物，與式R3SH硫醇反應(yīng)，生成芐硫醚，即式VI化合物。該芐硫醚與強(qiáng)堿反應(yīng)，形成芐基陰離子，再與苯甲醛縮合。該縮合產(chǎn)物與?；确磻?yīng)，并將所得中間體酯用第二強(qiáng)堿處理，產(chǎn)生苯乙烯硫醚，即式IIIZ化合物。然后將所述苯乙烯硫醚用氧化劑氧化，生成式IIZ化合物。
合成Z型苯乙烯亞砜化合物的第一步，是將芐醇轉(zhuǎn)化為芐硫醚，即式VI化合物。式V化合物(其中R2定義同上)與式R3SH硫醇(其中R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基或芳基(C1-C10烷基)，這些基團(tuán)有叔碳原子與硫原子鄰接)，在路易斯酸存在下的反應(yīng)產(chǎn)生芐硫醇，即式VI化合物。該轉(zhuǎn)化的適宜路易斯酸是溴化鋅、氯化鋅、碘化鋅、氯化鐵、氯化鈦(IV)、三氯化鋁、和三溴化鋁、優(yōu)選碘化鋅。該反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑，例如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷中進(jìn)行。如果反應(yīng)在室溫進(jìn)行，則反應(yīng)在約18小時(shí)之后完成。
芐硫醚與強(qiáng)堿反應(yīng)形成芐基陰離子。適宜于該反應(yīng)的強(qiáng)堿包括金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鋰、叔丁醇鋰、和叔丁醇鉀；包括氫化鈉；以及包括烷基鋰，例如正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰和甲基鋰。該反應(yīng)優(yōu)選的強(qiáng)堿是正丁基鋰。該反應(yīng)優(yōu)選的溶劑是無水四氫呋喃。如果以正丁基鋰作強(qiáng)堿，則該反應(yīng)在約-35℃～約-15℃溫度下進(jìn)行。
芐基陰離子與苯甲醛縮合，制備中間縮合產(chǎn)物。所述苯甲醛通式為R1(C6H4)CHO，其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基或氨基。優(yōu)選先制備芐基陰離子，并通過加入苯甲醛于芐基陰離子的冷溶液中，而原位形成縮合產(chǎn)物。
用?；忍幚碓摽s合產(chǎn)物，產(chǎn)生中間體酯。代表性的?；劝ㄒ阴Ｂ群捅郊柞Ｂ戎惖孽Ｂ龋患谆酋Ｂ?、苯磺酰氯、1-丁磺酰氯、乙磺酰氯、異丙磺酰氯、和對(duì)甲苯磺酰氯之類的磺酰氯；甲氧羰基氯和芐氧羰基氯之類的烷氧羰基氯；以及N，N-二甲氨基羰基氯之類的二烷氨基羰基氯。優(yōu)選在縮合產(chǎn)物形成之后很短時(shí)間內(nèi)將甲磺酰氯加入反應(yīng)混合物中。
該中間體酯與第二強(qiáng)堿反應(yīng)，生成苯乙烯硫醚，即式IIIZ化合物，其中R1、R2和R3定義同上。適宜于該反應(yīng)的強(qiáng)堿包括金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鋰、叔丁醇鋰和叔丁醇鉀；包括氫化鈉；包括烷基鋰，例如正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、和甲基鋰；包括金屬氨化物，例如氨基化鈉、二異丙基氨基化鎂、和二異丙基氨基化鋰。該反應(yīng)優(yōu)選的強(qiáng)堿是叔丁醇鉀。一般來說，該反應(yīng)于約15℃-約室溫下進(jìn)行，優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
該苯乙烯硫醚氧化制備相應(yīng)的苯乙烯亞砜。適宜于該反應(yīng)的氧化劑是過酸，例如過乙酸和間氯代過苯甲酸；是有機(jī)過氧化物，例如叔丁基過氧化物，以及是過氧化氫。優(yōu)選氧化劑是過乙酸。該氧化反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如甲苯、苯、二甲苯、甲醇、乙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、或氯仿；優(yōu)選二氯甲烷。該氧化反應(yīng)可在約-40℃～約0℃溫度下進(jìn)行。
此外，如果R3有與硫原子鄰接的叔碳原子時(shí)，可用此種芐硫醚中間體(式VI化合物)生產(chǎn)苯乙烯亞砜的E型和Z型異構(gòu)體，即式II化合物。該合成歸納如下方案3。
方案3
將如上所述制備的芐硫醚氧化，產(chǎn)生相應(yīng)的芐亞砜。該芐亞砜與強(qiáng)堿反應(yīng)，所得的陰離子產(chǎn)物與苯甲醛縮合。該縮合產(chǎn)物再與酰基氯反應(yīng)，所得中間體酯與第二強(qiáng)堿反應(yīng)，得到苯乙烯亞砜。
芐硫醚，即式VI化合物(其中R2定義同上，而R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基)，這些基團(tuán)有與硫原子鄰接的叔碳原子)被氧化，產(chǎn)生相應(yīng)的芐亞砜，即式X化合物。適宜于該反應(yīng)的氧化劑是過酸，例如過乙酸及間氯代過苯甲酸；是有機(jī)過氧化物，例如叔丁基過氧化物；以及是過氧化氫。優(yōu)選氧化劑是過乙酸。該氧化反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑，例如甲苯、苯、二甲苯、甲醇、乙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、或氯仿中進(jìn)行，優(yōu)選溫度約-30℃～約5℃。
芐亞砜，即式X化合物(其中R2和R3定義同上)與強(qiáng)堿反應(yīng)，生產(chǎn)芐基陰離子產(chǎn)物。適宜該反應(yīng)的強(qiáng)堿包括金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鋰、叔丁醇鋰、和叔丁醇鉀；包括氫化鈉；包括烷基鋰，例如正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰，和甲基鋰；以及包括金屬氨化物，例如氨基化鈉、二異丙基氨基化鈉、和二異丙基氨基化鋰。該轉(zhuǎn)化優(yōu)選的堿是正丁基鋰。該去質(zhì)子化反應(yīng)在無水有機(jī)溶劑，例如四氫呋喃、或1，2-二甲氧基乙烷中進(jìn)行，溫度為-25℃左右。
該芐基陰離子產(chǎn)物無需分離，即與式p-R1(C6H4)CHO(其中R1定義同上)的苯甲醛化合物縮合。優(yōu)選將約1當(dāng)量苯甲醛加入到按前一段所述制備的冷卻溶液中。所得非對(duì)映異構(gòu)體混合縮合產(chǎn)物可以分離、或者優(yōu)選不分離直接用于下步反應(yīng)。
該縮合產(chǎn)物任意用堿，例如正丁基鋰處理，并與?；确磻?yīng)。代表性的?；劝Ｂ?，例如乙酰氯和芐酰氯；包括磺酰氯，例如甲磺酰氯、苯磺酰氯、1-丁磺酰氯、乙磺酰氯、異丙磺酰氯、和對(duì)甲苯磺酰氯；包括烷氧基羰基氯，例如甲氧羰基氯和芐氧羰基氯；以及包括二烷氨基羰基氯，例如N，N-二甲氨基羰基氯；優(yōu)選磺酰氯。將?；燃尤氲嚼鋮s的反應(yīng)混合物中，然后使所得混合物升至室溫。優(yōu)選在縮合產(chǎn)物形成以后很短時(shí)間內(nèi)將甲磺酰氯加入到反應(yīng)混合物中，可以免加所需額外的堿。
所得中間體酯與第二強(qiáng)堿反應(yīng)，產(chǎn)生E型和Z型苯乙烯亞砜，即式II化合物(其中R1、R2和R3定義同上)。該消除反應(yīng)所需代表性第二強(qiáng)堿包括金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鋰、叔丁醇鋰、和叔丁醇鉀；包括氫化鈉；包括烷基鋰，例如正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、和甲基鋰；包括金屬氨化物，例如氨基化鈉、二異丙基氨基化鎂，和二異丙基氨基化鋰。該轉(zhuǎn)化反應(yīng)優(yōu)選的堿是叔丁醇鉀。優(yōu)選該第二強(qiáng)堿加入過量20％，例如1，2當(dāng)量。一般情況下，該反應(yīng)在約15℃-室溫下進(jìn)行，優(yōu)選室溫。
所述中間體苯乙烯亞砜用于合成2-芳基苯并[b]噻吩，如方案4所示。
方案4
一般是將中間體苯乙烯亞砜化合物加熱，并用酸催化劑處理，產(chǎn)生式I化合物。適于該反應(yīng)的酸催化劑包括路易斯酸或布朗斯臺(tái)德酸。有代表性的路易斯酸包括氯化鋅、碘化鋅、氯化鋁、和溴化鋁。有代表性的布朗斯臺(tái)德酸包括無機(jī)酸，例如硫酸和磷酸；包括羧酸，例如乙酸和三氟乙酸；包括磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸、1-萘磺酸、1-丁磺酸、乙磺酸、4-乙基苯磺酸、1-己磺酸、1，5-萘磺酸、1-辛磺酸、樟腦磺酸、三氟甲磺酸、和對(duì)甲苯磺酸；以及包括聚合芳基磺酸，例如Nafion、Amberlyst、或Amberlite。更優(yōu)選的酸催化劑是磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸、樟腦磺酸、和對(duì)甲苯磺酸。最優(yōu)選的酸催化劑是對(duì)甲苯磺酸。一般是將酸催化劑在有機(jī)溶劑中的溶液(例如在甲苯、苯、二甲苯、或1，1，2-三氯代乙烷之類的高沸點(diǎn)鹵代烴溶劑中)加熱至約80°-約140℃，并用同樣溶劑中的苯乙烯亞砜溶液處理。使用過量酸催化劑，優(yōu)選2當(dāng)量酸。為得最佳結(jié)果，原料化合物的最終濃度是約0.01M～約0.2M，優(yōu)選0.05M。而且，如果將苯乙烯亞砜在約20分鐘-約3小時(shí)期間慢慢加入到加熱的酸溶液中時(shí)獲得的產(chǎn)量最高。為得到最佳結(jié)果，使用Dean-Stark阱或Soxhlet萃取劑從反應(yīng)溶液中除去殘留的水，并用純氮清洗該反應(yīng)物。
式I化合物是合成一系列3-芳酰基-2-芳基苯并[b]噻吩的中間體。U.S專利號(hào)4133814和4418068(引入本文作為參考)介紹了這些3-芳酰基-2-芳基苯并[b]噻吩，及其從式I化合物制備它們的方法。從式I化合物(其中R1和R2是氫、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基)制備一組3-芳酰基-2-芳基苯并[b]噻吩的改進(jìn)合成法歸納于方案5中。
方案5
在三氯化硼或三溴化硼存在下(優(yōu)選三氯化硼)，用式XI化合物(其中R7是氯或羥基)使式I苯并噻吩化合物(其中R1和R2是氫、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基)?；Ｔ摲磻?yīng)可以在各種不同有機(jī)溶劑中，例如氯仿、二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，2，3-二氯丙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、1，2-二氯苯、氯苯、和氟苯中進(jìn)行，該合成優(yōu)選溶劑是1，2-二氯乙烷。該反應(yīng)在約-10℃～約25℃溫度下進(jìn)行，優(yōu)選0℃。該反應(yīng)最好在式I苯并噻吩化合物濃度為約0.2M-約1.0M下進(jìn)行。該?；磻?yīng)一般在2小時(shí)-8小時(shí)左右完成。
如果R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳烷氧基時(shí)，該酰基化的苯并噻吩被轉(zhuǎn)化為R8和/或R9是羥基的式XII化合物，該產(chǎn)物無需從?；磻?yīng)物中分離出來。該轉(zhuǎn)化通過再加入三鹵化硼或三溴化硼并加熱而完成。優(yōu)選加入2-5摩爾當(dāng)量三鹵化硼到反應(yīng)混合物中，最優(yōu)選3摩爾當(dāng)量。該反應(yīng)在約25℃-約40℃溫度下進(jìn)行，優(yōu)選35℃。該反應(yīng)一般在4-48小時(shí)左右完成。
用醇或醇混合物使該?；磻?yīng)或酰基化/脫?；磻?yīng)驟停。用于驟停該反應(yīng)的適宜醇包括甲醇、乙醇和異丙醇。優(yōu)選該?；?脫?；磻?yīng)混合物中加入95∶5乙醇和甲醇混合物(3A乙醇)。該3A乙醇可以是室溫，或加熱至回流，優(yōu)選回流。當(dāng)以這種方式驟停反應(yīng)時(shí)，式XII化合物能很方便地從所得醇混合物中結(jié)晶出來。一般是每毫摩爾苯并噻吩原料用1.25ml-3.75ml醇。
下面的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。這些實(shí)施例并不試圖從任何意義上來對(duì)本發(fā)明范圍加以限制，也不應(yīng)當(dāng)作此種解釋。所有實(shí)驗(yàn)在干燥氮?dú)獾恼龎合逻M(jìn)行。所有溶劑和試劑均采用從外面獲取來的。百分率一般以重量為基礎(chǔ)計(jì)算(w/w)，但高壓液體色譜(HPLC)溶劑例外，它以體積為基礎(chǔ)計(jì)算(v/v)。質(zhì)子核磁共振光譜(1H NMR)和13C核磁共振光譜(13C NMR)，在Bruker AC-300 FTNMR光譜儀上，于300.135MHz，或在GE QE-300光譜儀上，于300.15MHz獲得。按Still等人所述，使用硅膠60(230-400目，E.Merck)進(jìn)行硅膠快速色譜分析。參見Still等人，J.Org.Chem.，43，2923(1978)。在ControlEquipment Corporation 440元素分析儀上測(cè)定分析碳、氫、和氮元素。而硫元素分析則在Brinkman Colorimetric元素分析儀上測(cè)定。熔點(diǎn)在開口玻璃毛細(xì)管中，于Mel-Temp II熔點(diǎn)裝置，或Mettler FP 62自動(dòng)儀上測(cè)定，未校正過。使用Varian Instruments VG 70-SE或VG ZAB3F質(zhì)譜儀獲得場(chǎng)解吸質(zhì)譜(FDMS)。使用Varian Instruments VG ZAB-2SE質(zhì)譜獲得高分辨自由原子轟擊質(zhì)譜(FABMS)。
將原位獲得的6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩用高壓液體色譜(HPLC)測(cè)定，與用已公開發(fā)表的合成途徑制備的該化合物可信樣品進(jìn)行比較。參見US專利4,133,814。一般是用乙腈稀釋反應(yīng)混合物樣品，該稀釋樣品用Zorbax RX-C8柱(4.6mm×25cm)，帶有UV檢測(cè)器(280nm)的HPLC進(jìn)行檢測(cè)。用下面的線性梯度溶劑系統(tǒng)進(jìn)行該分析梯度溶劑系統(tǒng)時(shí)間(分)A(％)B(％)0 50 502 50 502020 803520 803750 504550 50A0.01M磷酸鈉水溶液(pH 2.0)B乙腈用下述方法測(cè)定結(jié)晶物質(zhì)中6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)芐?；鵠苯并[b]噻吩的百分含量。將結(jié)晶固體(5mg)稱重加入100ml體積燒瓶中，并溶解于70/30(v/v)75mM磷酸鉀緩沖液(pH2.0)和乙腈的混合物中。使用Zorbax RX-C8柱(25cm×4.6mm ID，5μ顆粒)和帶有UV檢測(cè)器(280nm)的高壓液體色譜測(cè)試該溶液的等分樣品(10μl)。采用下面的梯度溶劑系統(tǒng)
梯度溶劑系統(tǒng)(濃度)時(shí)間(分)A(％)B(％)0 7030127030142575167030257030A75mM KH2PO4緩沖液(pH2.0)B乙腈使用標(biāo)準(zhǔn)曲線的峰面積、斜率(m)和截距(b)，以下面的公式計(jì)算出樣品中鹽酸6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[14-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩的百分比(含量)
溶劑(例如1，2-二氯乙烷)在結(jié)晶物中含量(百分比)由氣相色譜測(cè)定。將結(jié)晶固體樣品稱重(50mg)裝入10ml體積燒瓶中，溶解于2-丁醇(0.025mg/ml)的二甲基亞砜溶液中。使用DB Wax柱(30m×0.53mm ID，1μ顆粒)，以氣相色譜分析該溶液樣品，其柱流速10ml/分，并采用火焰離子檢測(cè)器。在12分鐘期間，將柱溫從35℃升至230℃。通過與內(nèi)標(biāo)物(2-丁醇)比較，測(cè)定溶劑量。
實(shí)施例1E-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯亞砜A.制備E-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯硫醚將脫氧茴香偶姻(12.82g)的四氫呋喃(100ml)溶液用氯化鈦(IV)(10.43g)處理。滴加氯化鈦(IV)期間，冷卻反應(yīng)混合物，使溫度維持在35℃以下。當(dāng)加完時(shí)，于30℃攪拌所得混合物。再過30分鐘之后用2-甲基-2-丙硫醇(6.76ml)和三乙胺(16.70ml)的四氫呋喃(15ml)溶液處理該混合物。于50℃攪拌所得混合物。2小時(shí)之后，將該混合物加入到10％碳酸鈉(500ml)中。用二氯甲烷提取所得混合物。合并二氯甲烷提取液，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到17.2g油狀物，當(dāng)冷至室溫時(shí)結(jié)晶。該結(jié)晶物從熱乙醇中重結(jié)晶，得到12.3g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)71-73℃。
C20H24O2S的分析計(jì)算值C，73.13；H，7.36；S，9.76。實(shí)驗(yàn)值C，73.37；H，7.51；S，9.87。
B.制備E-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯亞砜將實(shí)施例1A制備的結(jié)晶化合物溶于甲苯(150ml)中，所得溶液冷卻至約-20℃。該冷溶液用過乙酸(32％w/w于稀乙酸中，1.24g)處理10分鐘。用飽和亞硫酸鈉和鹽水提取所得混合物。真空濃縮有機(jī)相。從乙酸乙酯/庚烷中使殘留物重結(jié)晶，得到14.11g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)104℃(分解)。
C20H24O3S的分析計(jì)算值C，69.74；H，7.02；S，9.31。實(shí)驗(yàn)值C，69.47；H，7.04；S，9.54。
實(shí)施例2Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯亞砜A.制備叔丁基4-甲氧芐基硫醚將4-甲氧芐醇(10.13g)和碘化鋅(11.7g)在1，2-二氯乙烷(120ml)中的混合物，用一份2-甲基-2-丙硫醇(9.92ml)處理。所得混合物于室溫下攪拌。約18小時(shí)之后，用水(100ml)和二氯甲烷(100ml)稀釋該反應(yīng)物。分出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥、過濾、并真空濃縮，得到14.4g油狀物。
1H NMR (CDCl3)δ7.28(d，2H)，6.85(d，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)，1.36(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ130，114，56，35，32.
C12H18OS的分析計(jì)算值C，68.52；H，8.63。實(shí)驗(yàn)值C，68.80；H，8.67。
B.制備Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯硫醚將例2A制備的化合物(2.51g)在四氫呋喃(50ml)中的溶液冷卻至-20℃左右。在10分鐘期間，用正丁基鋰的己烷(1.6M，7.47ml)溶液處理該冷卻溶液。所得溶液在35分鐘期間升至0℃左右。用對(duì)甲氧基苯甲醛(1.46ml)處理該冷溶液。再過15分鐘后，用甲磺酰氯(0.95ml)處理該反應(yīng)溶液。所得反應(yīng)物升至室溫，再過45分鐘后，用叔丁醇鉀的THF溶液(1.0M，12.0ml)處理反應(yīng)混合物。再過45分鐘后，加入1N鹽酸(12.0ml)使反應(yīng)驟停。分離出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得油狀物(4.4g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，H)，7.05(s，H)，6.9(d，H)，6.8(dd，2H)，3.75(s，3H)，0.95(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ153，139，137，114，56，32.
C.制備Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯亞砜使用與例1B所述基本相同的方法將例2B化合物轉(zhuǎn)化為本標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，H)，7.56(d，H)，7.1(s，H)，6.9(dd，2H)，3.83(s，3H)，1.05(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ142，132.5，131，118，117，56，24.
C20H24O3S的分析計(jì)算值C，69.74；H，7.02。實(shí)驗(yàn)值C，69.98；H，6.94。
實(shí)施例3E和Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯亞砜A.制備叔丁基4-甲氧基芐基硫醚將4-甲氧芐醇(10.13g)和碘化鋅(11.7g)在1，2-二氯乙烷(120ml)中的混合物用一份2-甲基-2-丙硫醇(9.92ml)處理。室溫下攪拌該所得混合物。約18小時(shí)后，用水(100ml)和二氯甲烷(100ml)稀釋該反應(yīng)物。除去有機(jī)相，用硫酸鎂干燥、過濾、真空濃縮，得到14.4g油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.28(d，2H)，6.85(d，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)，1.36(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ130，114，56，35，32.
C12H18OS的分析計(jì)算值C，68.52；H，8.63。實(shí)驗(yàn)值C，68.8；H，8.67。
B.制備叔丁基4-甲氧基芐亞砜將上述例3A制備的化合物(14.4g)的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液冷卻至5℃，在30分鐘期間用過乙酸(32％w/w于稀乙酸中，14.2ml)處理該冷溶液。加完過乙酸后，再用鹽水和碳酸氫鈉處理該反應(yīng)物。分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥、過濾、濃縮至黃色沉淀。用己烷(100ml)處理該殘留物，室溫下攪拌所得混合物。約18小時(shí)之后，過濾該混合物，用己烷(100ml)洗滌該固體。真空干燥該固體物，得到14.07g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)124-126℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.26(d，2H)，6.89(d，2H)，3.79(d，H)，3.78(s，3H)，3.58(d，H)，1.3(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ132，114，56，53，23.
C12H18O2S的分析計(jì)算值C，63.68；H，8.02。實(shí)驗(yàn)值C，63.72；H，7.93。
C.制備E和Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯亞砜將例3B制得的化合物(10.0g)的THF(140ml)溶液冷至-30°～-25℃左右(干冰/丙酮浴)。在25分鐘期間用正丁基鋰的環(huán)己烷液(1.6M，27.65ml)處理該冷溶液。攪拌35分鐘之后，用對(duì)甲氧基苯甲醛(5.4ml)處理反應(yīng)混合物。撤去干冰/丙酮浴，反應(yīng)物升至約20℃。用甲磺酰氯(3.5ml)處理反應(yīng)混合物。當(dāng)加入甲磺酰氯時(shí)，反應(yīng)溫度由約20℃升至約35℃。將混合物冷至約25℃，然后用THF中的叔丁醇鉀(1M，50.9ml)處理。再攪拌35分鐘之后，用1N鹽酸(51.0ml)處理反應(yīng)物。進(jìn)行相分離，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾、濃縮成油狀物(16.67g)。不需進(jìn)一步提純，該物被用于下步反應(yīng)。碳NMR光譜和質(zhì)子NMR光譜與實(shí)施例1和2制得的該化合物之NMR光譜相似。
實(shí)施例4Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯亞砜將例3B制備的化合物(3.0g)的THF(40ml)溶液冷卻至-15℃。在15分鐘期間，用正丁基鋰的環(huán)己烷液(1.6M，8.3ml)處理該冷溶液。攪拌10分鐘之后，反應(yīng)混合物升至0℃并用對(duì)甲氧基苯甲醛(1.61ml)處理。撤去冰浴，反應(yīng)物升至室溫，用乙酰氯(0.95ml)處理該混合物。約1小時(shí)后，用THF中的叔丁醇鉀(1M，16.0ml)處理反應(yīng)混合物。再攪拌1.5小時(shí)后，用1N鹽酸(17.0ml)處理反應(yīng)物。進(jìn)行相分離，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾、濃縮至油狀物(5.26g)。不需進(jìn)一步提純，該物即能使用。碳NMR光譜和質(zhì)子NMR光譜與實(shí)施例所制化合物之NMR光譜相似。
實(shí)施例56-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩將對(duì)甲苯磺酸一水合物(2.25g)的甲苯(60ml)溶液加熱回流。除去水，使之收集入Dean-Stark阱中。采用通過冷凝器頂部排除的氮?dú)馇宕?，將?制得的化合物(2.04g)的甲苯(33ml)溶液在1.5小時(shí)期間加入到回流的酸溶液中。在氮?dú)馇宕禇l件下，所得混合物冷至約5℃，然后用水(8ml)處理。將所得漿狀物攪拌3小時(shí)，過濾，用水(8ml)和丙酮(8ml)洗滌結(jié)晶產(chǎn)物。40℃真空干燥該結(jié)晶產(chǎn)物約18小時(shí)，得到1.30g淺褐色固態(tài)標(biāo)題化合物。該化合物與由公知方法制備的化合物相同。熔點(diǎn)196-199℃。
實(shí)施例66-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩將對(duì)甲苯磺酸一水合物(2.49g)的甲苯(108ml)溶液加熱回流，除去水份，使其收集入Dean-Stark阱中。將例1制得的化合物(9.00g)的甲苯(32ml)溶液在6小時(shí)期間加入到回流的酸溶液中。當(dāng)加完時(shí)，再加入無水乙醇(35ml)到反應(yīng)溶液中，將所得混合物降至室溫。約18小時(shí)后，過濾分離出沉淀。用甲苯/無水乙醇(4∶1，29ml)洗滌沉淀，40℃真空干燥約18小時(shí)，得到4.86g固體。該化合物與公知方法合成的化合物相同。熔點(diǎn)199-200℃。
實(shí)施例7鹽酸6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)-芐酰基]苯并[b]噻吩1，2-二氯乙烷溶劑化物A.制備4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸乙酯將4-羥基苯甲酸乙酯(8.31g)，1-(2-氯乙基)哌啶-鹽酸鹽(10.13g)、碳酸鉀(16.59g)、和甲乙酮(60ml)的混合物加熱至80℃。1小時(shí)后，該混合物冷卻至55℃左右，并用另外的1-(2-氯乙基)哌啶-鹽酸鹽(0.92g)處理。所得混合物加熱至80℃。用薄層色譜(TLC)監(jiān)測(cè)該反應(yīng)，所述薄層色譜是以硅膠板，和乙酸乙酯/乙腈/三乙胺(10∶6∶1，v/v)進(jìn)行。再加入幾份1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽，直至4-羥基苯甲酸乙酯原料消耗完為止。反應(yīng)完成后，用水(60ml)處理反應(yīng)混合物，并使其降至室溫。棄去水層，40℃和40mmHg條件下將有機(jī)層真空濃縮。不進(jìn)一步提純，所得油狀物可用于下步反應(yīng)。
B.制備鹽酸4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸用5N氫氧化鈉(15ml)處理實(shí)施例7A制備的化合物(約13.87g)的甲醇(30ml)溶液，并加熱至40℃。4小時(shí)之后，加入水(40ml)所得混合物冷卻至5-10℃，慢慢加入濃鹽酸(18ml)。酸化期間，本標(biāo)題化合物即結(jié)晶出。過濾收集該晶體產(chǎn)物，40-50℃真空干燥，得到83％產(chǎn)率的本標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)270-271℃。
C.制備鹽酸4-(2-哌啶子基乙氧基)芐酰氯將例7B制備的化合物(30.01g)和二甲基甲酰胺(2ml)的二氯甲烷(500ml)溶液在30-35分鐘期間用草酰氯(10.5ml)處理。攪拌約18小時(shí)后，用HPLC分析檢測(cè)反應(yīng)是否完全。如果還存在羧酸原料，則再加入草酰氯于反應(yīng)物中。反應(yīng)完成時(shí)，該反應(yīng)溶液真空蒸發(fā)至干。將殘?jiān)苡诙燃淄?200ml)，并將所得溶液蒸發(fā)至干。重復(fù)該溶解/蒸發(fā)程序得到固態(tài)標(biāo)題化合物。該化合物可以固態(tài)貯存，或可配成0.2M二氯甲烷溶液(500ml)。
D.制備鹽酸6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)芐酰基]苯并[b]噻吩1，2-二氯乙烷溶劑化物將例5或6制備的化合物(2.92g)、例7C制備的化合物(3.45g)、和1，2-二氯乙烷(52ml)的混合物冷卻至0℃左右。將三氯化硼氣體凝縮進(jìn)冷量筒(2.8ml)中，并加入到上述冷混合物中。于0℃8小時(shí)后，該反應(yīng)混合物再用三氯化硼(2.8ml)處理。將所得溶液加熱至35℃。16小時(shí)后，反應(yīng)完成。
用上述反應(yīng)混合物以20分鐘時(shí)間處理甲醇(30ml)，使甲醇回流。于25℃攪拌所得漿液。1小時(shí)后，濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用冷甲醇(8ml)洗滌，于40℃真空干燥，得到5.14g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)225℃。
含量86.8％1，2-二氯乙烷6.5％(氣相色譜)
權(quán)利要求
1.下式的化合物
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基；R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基；R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基；R2是氫、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基，或芳基(C1-C10烷基)。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1是氫或C1-C4烷氧基；R2是氫或C1-C4烷氧基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1和R2是C1-C4烷氧基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R3是叔丁基。
8.權(quán)利要求5的化合物，其中R1和R2是甲氧基。
9.下式的權(quán)利要求1化合物
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基；R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基；R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基，C4-C10鏈烯基，或芳基(C1-C10烷基)。
10.權(quán)利要求10的化合物，其中R1和R2是甲氧基，而R3是叔丁基。
11.下式的權(quán)利要求1化合物
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基；R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基；R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基)。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R1和R2是甲氧基，而R3是叔丁基。
13.制備下式化合物的方法，
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基；R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基；R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基)，這些基團(tuán)有叔碳原子與硫原子鄰接；所述方法包括下述步驟(1)將下式的芐基硫醚
(其中R2和R3的定義同上)用氧化劑氧化，產(chǎn)生下式的芐亞砜
(其中R2和R3定義同上)(2)使所述芐亞砜與第一強(qiáng)堿反應(yīng)，形成芐基陰離子化合物；(3)使所述芐基陰離子化合物與下式苯甲醛縮合，
(其中R1定義同上)(4)將步驟3的縮合產(chǎn)物與?；确磻?yīng)，產(chǎn)生下式的酯
其中R1、R2、和R3定義同上；R4是CO(C1-C6烷基)、CO(芳基)、CO(芳烷基)、SO2(C1-C6烷基)、SO2(芳基)、SO2(芳烷基)、CO2(C1-C6烷基)、CO2(芳基)、CO2(芳烷基)、或CON(C1-C6烷基)2；(5)將上述酯用第二強(qiáng)堿處理。
14.權(quán)利要求13的方法，其中R1是氫、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基；R2是氫、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基。
15.權(quán)利要求14的方法，其中R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、或芳基(C1-C10烷基)，這些基團(tuán)有叔碳原子與硫原子鄰接。
16.權(quán)利要求15的方法，其中氧化劑是過乙酸。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述第一強(qiáng)堿是烷基鋰。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述第一強(qiáng)堿是正丁基鋰。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述?；仁腔酋Ｂ?，而R4是SO2(C1-C6烷基)、SO2(芳基)、或SO2(芳烷基)。
20.權(quán)利要求19的方法，其中磺酰氯是甲磺酰氯。
21.權(quán)利要求17的方法，其中所述第二強(qiáng)堿是金屬醇鹽。
22.權(quán)利要求19的方法，其中所述金屬醇鹽是叔丁醇鉀。
23.權(quán)利要求22的方法，其中R3是熱不穩(wěn)定性，或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基，有叔碳原子與硫原子鄰接。
24.權(quán)利要求17的方法，其中R1和R2是甲氧基，而R3是叔丁基。
25.制備下式化合物的方法，
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基；R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基；R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基)，這些基團(tuán)有叔碳原子與硫原子鄰接；所述方法包括下面步驟(1)使下式的芐硫醚
(其中R2和R3定義同上)與第一強(qiáng)堿反應(yīng)，形成芐基陰離子化合物；(2)使所述芐基陰離子化合物與下式苯甲醛縮合，
(其中R1定義同上)(3)將步驟2的縮合產(chǎn)物與?；确磻?yīng)，產(chǎn)生下式的酯
其中R1、R2和R3定義同上；R4是CO(C1-C6烷基)、CO(芳基)、CO(芳烷基)、SO2(C1-C6烷基)、SO2(芳基)、SO2(芳烷基)、CO2(C1-C6烷基)、CO2(芳基)、CO2(芳烷基)、或CON(C1-C6烷基)2；(4)將所述酯用第二強(qiáng)堿處理，產(chǎn)生下式的苯乙烯硫醚；
(其中R1、R2和R3定義同上)(5)將所述苯乙烯硫醚用氧化劑氧化。
26.權(quán)利要求25的方法其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基；R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基。
27.權(quán)利要求26的方法，其中R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基，或芳基(C1-C10烷基)，有叔碳原子與硫原子鄰接。
28.權(quán)利要求26的方法，其中所述氧化劑是過乙酸。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述第一強(qiáng)堿是烷基鋰。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述第一強(qiáng)堿是正丁基鋰。
31.權(quán)利要求29的方法，其中所述?；仁腔酋Ｂ?，而R4是SO2(C1-C6烷基)、SO2(芳基)或SO2(芳烷基)。
32.權(quán)利要求31的方法，其中磺酰氯是甲磺酰氯。
33.權(quán)利要求29的方法，其中所述第二強(qiáng)堿是金屬醇鹽。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述金屬醇鹽是叔丁醇鉀。
35.權(quán)利要求34的方法，其中R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基，有叔碳原子與硫原子鄰接。
36.權(quán)利要求29的方法，其中R1和R2是甲氧基，而R3是叔丁基。
37.制備下式化合物的方法，
其中R8是氫、鹵代基、氨基、或羥基；R9是氫、鹵代基、氨基、或羥基；R5和R6各自是C1-C4烷基，或者R5和R6與其鄰接的氮原子一起，形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡咯烷(1位基)、哌啶(1位基)、六亞甲基亞氨基、和嗎啉(4位基)；HX是HCl或HBr；所述方法包括下述步驟(a)在酸催化劑存在下，使下式化合物產(chǎn)生環(huán)化反應(yīng)，
[其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基；R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基；而R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基)]，制得下式苯并噻吩化合物
(其中R1和R2定義同上)(b)用下式?；瘎⑺霰讲⑧绶曰衔秕；?br> 其中R5、R6和HX定義同上；R7是氯代基、溴代基或羥基；該?；磻?yīng)是在BX′3(其中X′是氯或溴)存在下進(jìn)行的；(c)如果R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳烷氧基，則使步驟(b)的?；a(chǎn)物與另外再加入的BX′3(其中X′同上面定義)反應(yīng)，而使該?；a(chǎn)物上的一個(gè)或多個(gè)酚基脫烷基化；(d)任意選擇分離式XII化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的二芳基乙烯亞砜類化合物及其合成新方法。
文檔編號(hào)C07C315/04GK1192741SQ96196167
公開日1998年9月9日 申請(qǐng)日期1996年6月4日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月7日
發(fā)明者J·A·艾金斯, R·S·米勒爾, 張彥濤 申請(qǐng)人:伊萊利利公司