專利名稱：用作磷脂酶a2抑制劑的酯類和酰胺類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作藥物的新脂肪酸衍生物及其藥物上可接受的鹽。
背景技術(shù)：
迄今為止具有本發(fā)明所述結(jié)構(gòu)的磷脂酶A2抑制劑尚不知曉。
發(fā)明公開本發(fā)明涉及新的脂肪酸衍生物及其藥物上可接受的鹽，這類化合物是磷脂酶A2抑制劑，可用于預(yù)防和/或治療胰腺炎、肝炎、慢性腎衰竭等、休克(如內(nèi)毒素休克、革蘭氏陰性膿毒性休克等)、關(guān)節(jié)炎(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等)、呼吸系統(tǒng)疾病(如支氣管哮喘、支氣管炎、慢性呼吸疾病綜合征等)、心臟疾病(如心肌缺血等)、變應(yīng)性疾病、血栓形成、動脈硬化、疼痛、自體免疫疾病、皮膚病(如特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、接觸性皮炎等)、炎性腸病(如克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎等)、眼部疾病(如變應(yīng)性眼病、炎性眼病等)、鼻部疾病(如變應(yīng)性鼻炎等)、痛風(fēng)、創(chuàng)傷誘發(fā)的炎癥(如脊髓損傷等)、肝臟疾病(如肝硬變、肝炎等)，等疾病，涉及其制備方法，含有這類化合物的藥物組合物，以及使用這類化合物來預(yù)防和/或治療人類及動物中的上述疾病的方法。
本發(fā)明的脂肪酸衍生物可用下式(I)表示

式中R1是?；?，
R2是?；?低級)烷基，R3是氫、可帶有1個或多個適當(dāng)取代基的芳基(低級)烷基、可帶有1個或多個適當(dāng)取代基的芳基(高級)烷基、可帶有1個或多個適當(dāng)取代基的雜環(huán)(低級)烷基、高級烷氧基(低級)烷基、低級烷基或高級烷基，R4是?；?低級)烷基，X是-O-、-NH-或

〔式中R5是低級烷基、〔環(huán)(低級)烷基〕(低級)烷基、芳基(低級)烷基，或雜環(huán)(低級)烷基〕，其條件是當(dāng)R3是低級烷基或高級烷基時，X是

(式中R5的定義同上)。
要注意的是目的化合物(I)由于含有不對稱碳原子和雙鍵，所以可能包括一種或多種立體異構(gòu)體，因此所有這類異構(gòu)體及其混合物均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
還要注意的是由于光、酸、堿等因素的影響，目的化合物(I)可能發(fā)生異構(gòu)化或重排，因此由于所述異構(gòu)化或重排的結(jié)果所得到的化合物也應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
也要注意的是化合物(I)的溶劑化形式(如水合物等)和化合物(I)的任何結(jié)晶形式也都應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
目的化合物(I)或其鹽可按下列反應(yīng)方案制備。
方法1


方法2

方法3

式中R1、R2、R3、R4和X各按如上所定義，Ra2是受保護(hù)的羧基(低級)烷基，Rb2是羧基(低級)烷基。起始化合物(IV)或其鹽可按下列反應(yīng)方案制備。方法A

式中R1、R2、R3、R4和X各按如上所定義。
起始化合物中有些是新化合物。這類化合物可按本說明書中制備部分所述的方法制備，或按本技術(shù)領(lǐng)域中的常規(guī)方法制備。
目的化合物(I)的適用的藥物上可接受的鹽是一些常規(guī)的鹽類，這些鹽包括金屬鹽例如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)和堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)，銨鹽，有機(jī)堿鹽(如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、皮考啉鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等)，有機(jī)酸鹽(如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽等)，無機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)，與氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)形成的鹽等。
在本說明書前面和后面的敘述中，包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的各種定義的合適例子和說明詳細(xì)解釋如下。
術(shù)語“低級”用以表示1-6個碳原子，但另有指明除外。
術(shù)語“高級”用以表示7-20個碳原子，但另有指明除外。
本說明書中所用術(shù)語中的“低級烷基”和“低級烷基”部分的合適例子可包括直鏈的或支化的，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基等。
本說明書中所用術(shù)語中的合適的“低級鏈烯基”和“低級鏈烯基”部分可包括乙烯基、1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-)丁烯基、1-(或2-或3-或4-)戊烯基、1-(或2-或3-或4-或5-)己烯基、甲基乙烯基、乙基乙烯基、1-(或2-或3-)甲基-1-(或2-)-丙烯基、1-(或2-或3-)乙基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-或4-)甲基-1-(或2-或3-)丁烯基等，其中優(yōu)選的可以是(C2-C4)鏈烯基。
本說明書中所用術(shù)語中合適的“高級烷基”和“高級烷基”部分可包括直鏈的或支化的，例如庚基、2-甲基庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、11-甲基十二基、12-甲基十三基、十四基、十五基、十六基、十七基、十八基、十九基、二十基等，其中優(yōu)選的可以是(C7-C16)烷基，更優(yōu)選的可以是庚基、辛基、壬基、癸基或十三基。
合適的“鹵素”可包括氟、氯、溴、碘，其中較優(yōu)選的是氯。
本說明書中所用術(shù)語中合適的“芳基”和“芳基”部分可包括苯基、萘基等。
本說明書中所用術(shù)語中合適的“?；焙汀磅；辈糠挚砂ㄖ艴；?、芳族?；?、雜環(huán)?；?、芳基脂族?；碗s環(huán)脂族?；@些?；蓮聂人?、碳酸、氨基甲酸、磺酸等衍生而來。
按這樣解釋的“?；钡暮线m例子可以是(1)低級鏈烷?；踩缂柞?、乙酰、丙酰、丁酰、異丁酰、戊酰、己酰、新戊酰等〕，它可以有1個或多個(優(yōu)選1-3個)合適的取代基，例如鹵素(如氟、氯、溴、碘)；羥基；低級烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)；氨基；受保護(hù)的氨基，優(yōu)選的是酰氨基例如低級烷氧羰基氨基(如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、戊氧羰基氨基、己氧羰基氨基等)；等；二(低級)烷氨基(如二甲氨基、N-甲基乙氨基、二乙氨基、N-丙基丁氨基、二戊氨基、二己氨基等)；低級烷氧亞氨基(如甲氧亞氨基、乙氧亞氨基、丙氧亞氨基、叔丁氧亞氨基、戊氧亞氨基、己氧亞氨基等)；芳(低級)烷氧亞氨基，例如苯基(低級)烷氧亞氨基(如芐氧亞氨基、苯乙氧亞氨基、二苯甲氧亞氨基等)；等；(2)高級鏈烷?；踩绺?、辛酰、壬酰、癸酰、十一酰、月桂酰、十三酰、肉豆蔻酰、十五酰、棕櫚酰、14-甲基十五酰、15-甲基十六酰、10，12-二甲基十四酰、十七酰、硬脂酰、十九酰、二十酰等〕，它們可以有1個或多個(優(yōu)選1-3個)合適的取代基，其例子與“低級鏈烷?；钡娜〈嗤?；(3)低級鏈烯?；踩绫?、巴豆酰、異巴豆酰、甲基丙烯酰、3-戊烯酰、2，4-戊二烯酰、5-己烯酰、2，4-己二烯酰等〕，它們可以有1個或多個(優(yōu)選1-3個)合適的取代基，其例子與“低級鏈烷?；钡娜〈嗤?；(4)高級鏈烯酰基〔如4-庚烯酰、3-辛烯酰、3，6-癸二烯酰、3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯酰、4，10-十七碳二烯酰等〕，它們可以有1個或多個(優(yōu)選1-3個)合適的取代基，其例子與“低級鏈烷?；钡娜〈嗤?；(5)受保護(hù)的羧基，其中優(yōu)選的是酯化羧基，例如低級烷氧羰基〔如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等〕，鹵代(低級)烷氧羰基〔如(氯甲氧)羰基、(2，2，2-三氯乙氧)羰基、(2，2，2-三氟乙氧)羰基、(2-氯丙氧)羰基、(1-氟-4-溴丁氧)羰基、(4-氯戊氧)羰基、(6-氯己氧)羰基等〕，高級烷氧羰基〔如庚氧羰基、辛氧羰基、2-乙基己氧羰基、壬氧羰基、癸氧羰基、3，7-二甲基辛氧羰基、十一烷氧羰基、十二烷氧羰基、十三烷氧羰基、十四烷氧羰基、十五烷氧羰基、3-甲基-10-乙基十二烷氧羰基、十六烷氧羰基、十七烷氧羰基、十八烷氧羰基、十九烷氧羰基、二十烷氧羰基等〕，芳氧羰基〔如苯氧羰基、萘氧羰基等〕，芳基(低級)烷氧羰基，它可以帶有1個或多個(優(yōu)選1-3個)合適的取代基，例如苯基(低級)烷氧羰基，它可以帶有硝基或低級烷氧基〔如芐氧羰基、苯乙氧羰基、對硝基芐氧羰基、對甲氧基芐氧羰基等〕，等；(6)羧基；(7)低級烷基磺?；踩缂谆酋?、乙磺酰、丙磺酰、異丙磺酰、戊磺酰、丁磺酰等〕；(8)芳基磺酰基〔如苯磺酰、1-(或2-)萘磺酰等〕，它可以帶有1個或多個(優(yōu)選1-3個)合適的取代基，例如低級烷基、二(低級)烷氨基、低級烷氨基(如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、己氨基等)，等；(9)芳基(低級)烷基磺?；?，例如苯基(低級)烷基磺酰基〔如芐基磺酰、苯乙基磺酰、二苯甲基磺酰等〕，等；(10)芳基(低級)鏈烷?；?，例如苯基(低級)鏈烷?；蜉粱?低級)鏈烷?；踩绫郊柞；?、萘甲?；?如1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)，2-苯乙?；?、2-苯丙?；?、4-(1-萘基)丁酰、3-苯戊?；?、2，5-二苯己?；取?，這些?；忻總€都可以帶有1個或多個合適的取代基，例如低級烷氧基、芳基(如苯基、萘基、蒽基等)、羧基(低級)烷基(如羧甲基、2-羧基乙基、1-羧基丙基、4-羧基丁基、3-羧基戊基、6-羧基己基等)，可被芳基(如苯基、萘基等)取代的受保護(hù)的羧基(低級)烷基(如甲氧羰基甲基、2-甲氧羰基乙基、2-(叔丁氧羰基)乙基等)、受保護(hù)的羧基(低級)鏈烯基(如2-甲氧羰基乙烯基等)、酰胺化的羧基(低級)烷基(如2-氨基甲酰基乙基等)、可帶有1個或2個合適取代基的芳基(低級)烷基(如芐基、苯乙基等)，等；(11)芳基(低級)鏈烯?；?如3-苯基丙烯酰、2-苯基丙烯酰、2-萘基丙烯酰、3-苯基巴豆酰、4-苯基巴豆酰、2-芐基丙烯酰、5-苯基-3-戊烯酰、3-萘基-2，4-戊二烯酰、2-苯基-5-己酰、6-苯基-2，4-己二酰等)；(12)雜環(huán)(低級)鏈烷?；蓭в?個或多個(優(yōu)選1-3個)合適的取代基，例如低級烷基、可帶有1個或多個合適取代基的芳基(低級)烷基(如芐基、1-萘甲基、4-甲基芐基、2-氯芐基、3-氯芐基、4-氯芐基等)、可帶有1個或多個合適的取代基的雜環(huán)(低級)烷基(如2-吡啶甲基等)；等；(13)雜環(huán)磺酰基；(14)酰胺化的羧基，例如氨基甲酰基，N-雜環(huán)氨基甲酰基，它可帶有1個或多個(優(yōu)選1-3個)合適的取代基，例如低級烷基、鹵素等，N-低級烷基-N-雜環(huán)氨基甲酰基，N-低級烷基氨基甲?；?如N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲?；?、N-丁基氨基甲?；?、N-叔丁基氨基甲酰基、N-戊基氨基甲?；?、N-己基氨基甲酰基等)，這些基團(tuán)可以帶有1個或多個(優(yōu)選1-3個)合適的取代基，例如雜環(huán)基、羥基等，N-芳基(低級)烷基氨基甲?；鏝-(一或二或三)苯基(低級)烷基氨基甲?；?如N-芐基氨基甲酰基、N-二苯甲基氨基甲?；?、N-三苯甲基氨基甲?；?，等；等。
本說明書中所用的術(shù)語中合適的“雜環(huán)”部分可包括飽和或不飽和的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，例如含1-4個氮原子的不飽和3-8元(更優(yōu)選5-7元)單雜環(huán)基團(tuán)，例如吖庚因基(如1H-吖庚因基等)、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-氧化物、二氫吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)，等；含有1-4個氮原子的飽和3-8元(更優(yōu)選5-7元)單雜環(huán)基，例如全氫吖庚因基(如全氫-1H-吖庚因基等)、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等；含有1-4個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、喹喔啉基、咪唑并吡啶基(如咪唑并[4，5-c]吡啶基等)、四氫咪唑并吡啶基〔如4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶基等〕，等；含有1-4個氮原子的飽和稠合雜環(huán)基，例如7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]-庚基、3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬基，等；含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和3-8元(更優(yōu)選5或6元)單雜環(huán)基，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)，等；含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的飽和3-8元(更優(yōu)選5或6元)單雜環(huán)基，例如嗎啉基、斯德酮基等；含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的不飽和3-8元(更優(yōu)選5或6元)單雜環(huán)基，例如噻唑基、異噻唑基、噻二唑基(如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)、二氫噻嗪基等；含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的飽和3-8元(更優(yōu)選5或6元)單雜環(huán)基，例如噻唑烷基等；含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；含有1-4個氮原子的飽和稠合雜環(huán)基，和含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的飽和3-8元單雜環(huán)基，含有1-2個氧原子的不飽和3-8元(更優(yōu)選5或6元)單雜環(huán)基，例如呋喃基等；含有1-2個氧原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如苯并呋喃基(如苯并[b]呋喃基等)，等；含有1個氧原子和1-2個硫原子的不飽和3-8元(更優(yōu)選5或6元)單雜環(huán)基，例如二氫氧硫雜環(huán)己二烯基等；含有1-2個硫原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如苯并噻吩基、苯并二硫雜環(huán)己二烯基等；含有1個氧原子和1-2個硫原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如苯并氧硫雜環(huán)己二烯基等；等。
合適的“芳基(低級)烷基”可包括一(或二或三)苯基(低級)烷基(如芐基、苯乙基、2-苯基丙基、2，4-二苯基丁基、1，3，5-三苯基戊基、6-苯基己基等)、一(或二或三)萘基(低級)烷基(如2-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基等)，等。
該“芳基(低級)烷基”可帶有1個或多個(優(yōu)選1-3個)選自下列的合適的取代基低級烷基(如甲基、乙基、丁基等)、高級烷基(如戊基等)、低級烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)、芳基(如苯基、萘基等)、鹵素(如氟、氯、溴、碘)等。
合適的“芳基(高級)烷基”可包括一(或二或三)苯基(高級)烷基(如7-苯基庚基、6-苯基庚基、4，6-二苯基庚基、3，5，7-三苯基庚基、6-苯基辛基等)、一(或二或三)萘基(高級)烷基(如7-(2-萘基)庚基、8-(1-萘基)辛基等)，等。
每個“芳基(高級)烷基”和“雜環(huán)(低級)烷基”都可以帶有1個或多個(優(yōu)選1-3個)合適的取代基，其例子與上述“芳基(低級)烷基的取代基相同。
在本說明書中所用術(shù)語中的合適的“高級烷氧基”部分可包括直鏈或有支鏈的，例如庚氧基、2-甲基庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、11-甲基十二烷氧基、12-甲基十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷氧基、十九烷氧基、二十烷氧基等，其中優(yōu)選的是(C7-C16)烷氧基，更優(yōu)選的是壬氧基或癸氧基。
在本說明書中所用術(shù)語中的合適的“環(huán)(低級)烷基”部分可包括含有3-6個碳原子的這種基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
上述“酰基”中優(yōu)選的可以是(1)低級烷氧羰基，其中更優(yōu)選的是(C1-C4)烷氧羰基，最優(yōu)選的是叔丁氧羰基；(2)可帶有1個或多個合適取代基的芳基(低級)鏈烷?；渲休^優(yōu)選的是苯基(低級)鏈烷?；蜉粱?低級)鏈烷?；@兩種基團(tuán)中每一種都可帶有1-3個選自下列的合適的取代基羧基(低級)烷基(如羧甲基、2-羧基乙基、1-羧基丙基、4-羧基丁基、3-羧基戊基、6-羧基己基等)，可被芳基(如苯基、萘基等)取代的受保護(hù)的羧基(低級)烷基(如甲氧羰基甲基、2-甲氧羰基乙基、2-(叔丁氧羰基)乙基等)、受保護(hù)的羧基(低級)鏈烯基(如2-甲氧羰基乙烯基等)、酰胺化的羧基(低級)烷基(如2-氨基甲?；一?，和芳基(低級)烷基(如芐基、苯乙基等)，更優(yōu)選的是苯基(C1-C4)鏈烷酰基，可帶有1-3個選自下列的合適取代基羧甲基、2-羧基乙基、甲氧羰基甲基、芐氧羰基甲基、2-甲氧羰基乙基、2-(叔丁氧羰基)乙基、2-甲氧羰基乙烯基、2-氨基甲?；一?、芐基和苯乙基，或者可帶有芐基的萘基(C1-C4)鏈烷?；顑?yōu)選的是苯甲?；?-(羧甲基)苯甲?；?-(2-羧基乙基)苯甲?；?、2-(甲氧羰基甲基)苯甲酰基、2-(芐氧羰基甲基)苯甲?；?、2-(2-甲氧羰基乙基)苯甲?；?-〔2-(叔丁氧羰基)乙基〕苯甲?；?、2-(2-甲氧羰基乙烯基)苯甲?；?-(2-氨基甲?；一?苯甲?；?、2-芐基苯甲?；?、3-芐基苯甲酰基、2-苯乙基苯甲?；?、2-萘甲酰基或3-芐基萘-2-基羰基；或(3)雜環(huán)(低級)鏈烷?；蓭в?個或多個合適的取代基，其中較優(yōu)選的是這樣的雜環(huán)(低級)鏈烷?；?，其中雜環(huán)部分是含有1-4個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，它可帶有1-3個低級烷芳基(低級)烷基、鹵代芳基(低級)烷基或雜環(huán)(低級)烷基，其中雜環(huán)部分是含有1-4個氮原子的不飽和3-8元單雜環(huán)基，較優(yōu)選的是喹啉基(C1-C4)鏈烷酰基、異喹啉基(C1-C4)鏈烷?；?，或吲哚基(C1-C4)鏈烷酰基，這些基團(tuán)可帶有(C1-C4)烷基苯基(C1-C4)烷基、鹵苯基(C1-C4)烷基，或吡啶基(C1-C4)烷基，更優(yōu)選的是喹啉基羰基、異喹啉基羰基，或吲哚基羰基，這些基團(tuán)可帶有芐基、1-萘甲基、4-甲基芐基、2-氯芐基、3-氯芐基、4-氯芐基或2-吡啶甲基，最優(yōu)選的是2-(或3-)喹啉基羰基、1-(或3-)異喹啉基羰基、1-芐基吲哚-2-(或3-)基羰基、1-(1-萘甲基)吲哚-3-基羰基、1-(4-甲基芐基)吲哚-2-(或3-)基羰基、1-〔2-(或3-或4-)氯芐基〕吲哚-3-基羰基或1-(2-吡啶甲基)吲哚-3-基羰基。
在術(shù)語“酰基(低級)烷基”中優(yōu)選的“?；辈糠质囚然皇鼙Ｗo(hù)的羧基，其中較優(yōu)選的是低級烷氧羰基或芳基(低級)烷氧羰基，更優(yōu)選的是(C1-C4)烷氧羰基或苯基(C1-C4)烷氧羰基，最優(yōu)選的是甲氧羰基或芐氧羰基；或者酰胺化的羧基，其中較優(yōu)選的是氨基甲?；?。
在術(shù)語“可帶有1個或多個合適取代基的芳基(低級)烷基”、“可帶有1個或多個合適取代基的芳基(高級)烷基”和“可帶有1個或多個適當(dāng)取代基的雜環(huán)(低級)烷基”中優(yōu)選的“取代基”可包括上面列舉的低級烷基，優(yōu)選(C1-C4)烷基、更優(yōu)選甲基、乙基或丁基；上面列舉的高級烷基，優(yōu)選(C7-C16)烷基，更優(yōu)選庚基；上面列舉的芳基，優(yōu)選苯基；等。
下面列舉本發(fā)明的脂肪酸衍生物(I)的一些優(yōu)選實例。
(1)如下定義的衍生物(I)，其中R1是受保護(hù)的羧基；芳基(低級)鏈烷?；蓭в?-3個選自下列的合適取代基低級烷氧基、芳基、羧基(低級)烷基、可被芳基取代的受保護(hù)的羧基(低級)烷基、受保護(hù)的羧基(低級)鏈烯基、酰胺化的羧基(低級)烷基，和可帶有1-3個合適取代基的芳基(低級)烷基，所述合適取代基選自低級烷基、高級烷基、低級烷氧基、芳基和鹵素；雜環(huán)(低級)鏈烷?；?，可帶有1-3個選自下列的合適取代基低級烷基、可帶有1-3個選自低級烷基、高級烷基、低級烷氧基、芳基和鹵素的合適取代基的芳基(低級)烷基，和可帶有1-3個選自低級烷基、高級烷基、低級烷氧基、芳基和鹵素的合適取代基的雜環(huán)(低級)烷基；R2是羧基(低級)烷基或受保護(hù)的羧基(低級)烷基，R3是氫，芳基(低級)烷基)，可帶有1-3個選自低級烷基、高級烷基、低級烷氧基、芳基和鹵素的合適取代基；芳基(高級)烷基，可帶有1-3個選自低級烷基、高級烷基、低級烷氧基、芳基和鹵素的合適取代基；雜環(huán)(低級)烷基，可帶有1-3個選自低級烷基、高級烷基、低級烷氧基、芳基和鹵素的合適取代基；高級烷氧基(低級)烷基；低級烷基；或高級烷基，R4是氨基甲酰基(低級)烷基，以及X是-O-、-NH-或

〔式中R5是低級烷基、〔環(huán)(低級)烷基〕(低級)烷基、芳基(低級)烷基，或雜環(huán)(低級)烷基〕，其條件是當(dāng)R3是低級烷基或高級烷基時，X是

(式中R5的定義同上)。
(2)如下定義的衍生物(I)，其中R1是酯化羧基(優(yōu)選低級烷氧羰基)；苯基(低級)鏈烷?；蜉粱?低級)鏈烷?；?，這兩種基團(tuán)中每一種都可帶有1-3個選自下列的合適取代基羧基(低級)烷基、可被苯基取代的酯化羧基(低級)烷基(優(yōu)選低級烷氧羰基(低級)烷基)、酯化羧基(低級)鏈烯基(優(yōu)選低級烷氧羰基(低級)鏈烯基)、氨基甲?；?低級)烷基和苯基(低級)烷基；或雜環(huán)(低級)鏈烷?；?，它可帶有1-3個選自下列的合適取代基吡啶基(低級)烷基、萘基(低級)烷基和苯基(低級)烷基，這些取代基又可帶有1-3個選自低級烷基和鹵素的合適取代基，其中雜環(huán)部分是含有1-4個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，R2是羧基(低級)烷基或酯化羧基(低級)烷基(優(yōu)選甲氧羰基(低級)烷基或芐氧羰基(低級)烷基，R3是氫；苯基(低級)烷基，它可帶有1-3個選自低級烷基、高級烷基和苯基的合適取代基；或萘基(低級)烷基，它可被低級烷基取代；R4是氨基甲?；?低級)烷基，以及X是-O-。
(3)如下定義的衍生物(I)，其中R1、R2、R3和R4的定義各自如上面(2)中所述，X是-NH-或

，〔式中R5是低級烷基、苯基(低級)烷基，或吡啶基(低級)烷基〕。
(4)如下定義的衍生物(I)，其中R1、R2、R4和X的定義各自如上面(2)中所述，R3是苯基(高級)烷基。
(5)如下定義的衍生物(I)，其中R1、R2、R3和R4的定義各自如上面(4)中所述，X是-NH-或

，〔式中R5的定義如上面(3)中所述〕。
(6)如下定義的衍生物(I)，其中R1、R2、R4和X的定義各自如上面(2)中所述，R3是雜環(huán)(低級)烷基，其中所述雜環(huán)部分是含有1-2個氧原子的不飽和稠合雜環(huán)基。
(7)如下定義的衍生物(I)，其中R1、R2、R3和R4的定義各自如上面(6)中所述，X是-NH-或

，〔式中R5的定義如上面(3)中所述〕。
(8)如下定義的衍生物(I)，其中R1、R2、R4和X的定義各自如上面(2)中所述，R3是高級烷氧基(低級)烷基。
(9)如下定義的衍生物(I)，其中R1、R2、R3和R4的定義各自如上面(8)中所述，X是-NH-或

，〔式中R5的定義如上面(3)中所述〕。
(10)如下定義的衍生物(I)，其中R1、R2和R4的定義各自如上面(2)中所述，R3是低級烷基，X是

，〔式中R5的定義如上面(3)中所述〕。
(11)如下定義的衍生物(I)，其中R1、R2和R4的定義各自如上面(2)中所述，R3是高級烷基，X是

，〔式中R5的定義如上面(3)中所述〕。
(12)如下定義的衍生物(I)，其中
R1是(C1-C4)烷氧羰基；苯基(C1-C4)鏈烷?；蜉粱?C1-C4)鏈烷?；?，這兩種基團(tuán)中每一種都可帶有羧基(C1-C4)烷基、可被苯基取代的(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基(C2-C4)鏈烯基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基或苯基(C1-C4)烷基；雜環(huán)(C1-C4)鏈烷酰基，可帶有吡啶基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基或苯基(C1-C4)烷基，這些基團(tuán)可以有1-3個選自(C1-C4)烷基和氯的合適的取代基，其中所述雜環(huán)部分是吲哚基、喹啉基或異喹啉基，R2是羧基(C1-C4)烷基、甲氧羰基(C1-C4)烷基，或芐氧基(C1-C4)烷基，R3是氫；苯基(C1-C4)烷基，它可帶有(C1-C4)烷基、(C7-C16)烷基或苯基；或萘基(C1-C4)烷基，它可帶有(C1-C4)烷基，R4是氨基甲?；?C1-C4)烷基，以及X是-O-。
(13)如下定義的衍生物(I)，其中R1、R2、R3和R4的定義各自如上面(12)中所述，X是-NH-或

，〔式中R5是(C1-C5)烷基、苯基(C1-C4)烷基，或吡啶基(C1-C4)烷基〕。
(14)如下定義的衍生物(I)，其中R1、R2、R4和X的定義各自如上面(12)中所述，R3是苯基(C7-C16)烷基。
(15)如下定義的衍生物(I)，其中R1、R2、R3和R4的定義各自如上面(14)中所述，X是-NH-或

〔式中R5的定義如上面(13)中所述〕。
(16)如下定義的衍生物(I)，其中R1、R2、R4和X的定義各自如上面(12)中所述，R3是苯并呋喃基(C1-C4)烷基。
(17)如下定義的衍生物(I)，其中R1、R2、R3和R4的定義各自如上面(16)中所述，X是-NH-或

〔式中R5的定義如上面(13)中所述〕。
(18)如下定義的衍生物(I)，其中R1、R2、R4和X的定義各自如上面(12)中所述，R3是(C7-C16)烷氧基(C1-C4)烷基。
(19)如下定義的衍生物(I)，其中R1、R2、R3和R4的定義各自如上面(18)中所述，X是-NH-或

〔式中R5的定義如上面(13)中所述〕。
(20)如下定義的衍生物(I)，其中R1、R2、R4和X的定義各自如上面(12)中所述，R3是(C3-C6)烷基。
(21)如下定義的衍生物(I)，其中R1、R2、R3和R4的定義各自如上面(20)中所述，X是

〔式中R5的定義如上面(13)中所述〕。
(22)如下定義的衍生物(I)，其中R1、R2、R4和X的定義各自如上面(12)中所述，R3是(C7-C16)烷基。
(23)如下定義的衍生物(I)，其中R1、R2、R3和R4的定義各自如上面(22)中所述，X是

〔式中R5的定義如上面(15)中所述〕。
下面詳細(xì)解釋本發(fā)明的目的化合物(I)的制備方法。
方法1化合物(I)或其鹽可通過使化合物(II)或其羧基上的活性衍生物或其鹽與化合物(III)或其鹽反應(yīng)來制備。
化合物(II)和(III)的合適的鹽相應(yīng)于對化合物(I)所列舉的那些鹽。
化合物(II)羧基上合適的活性衍生物可包括酰鹵、酸酐、活化酰胺、活化酯等。這類活性衍生物的合適例子是酰氯；?；B氮；與酸形成的混合酸酐，所述酸例如有取代的磷酸〔如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二芐基磷酸、鹵化磷酸等〕、硫酸、磺酸〔如甲磺酸等〕、脂族羧酸〔如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等〕或芳族羧酸〔如苯甲酸等〕；對稱酸酐；與咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑、四唑或1-羥基-1H-苯并三唑形成的活化酰胺；或活化酯〔如氰甲酯、甲氧基甲酯、二甲亞氨基甲基[(CH3)2N+＝CH-]酯、乙烯酯、炔丙酯、對硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺酰基苯酯、苯偶氮基苯酯、苯硫酯、對硝基苯硫酯、對甲苯硫酯、羧甲基硫酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉基硫酯等〕或與N-羥基化合物〔如N，N-二甲基羥基胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑等〕形成的酯，等?？筛鶕?jù)所使用的化合物(II)的類型來選擇這些活性衍生物。
在化合物(III)中的基團(tuán)X是

的場合下，該化合物(III)可以以其氨基上的活性衍生物形式使用。
合適的所述氨基上的活性衍生物可包括由化合物(III)與羰基化合物如醛、酮等反應(yīng)而形成的席夫堿類亞氨基或其互變烯胺型異構(gòu)體；由化合物(III)與甲硅烷基化合物如二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、一(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、二(三甲基甲硅烷基)脲等反應(yīng)而形成的甲硅烷基衍生物；由化合物(III)與三氯化磷或光氣反應(yīng)所生成的衍生物，等。
反應(yīng)通常在普通溶劑中進(jìn)行，例如在水、醇〔如甲醇、乙醇等〕、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它對反應(yīng)沒有不利影響的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。這些普通溶劑也可以與水混合使用。
在該反應(yīng)中，當(dāng)化合物(II)以游離酸形式或其鹽形式使用時，反應(yīng)較好在通常的縮合劑如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺、苯并三唑-1-基氧-三-吡咯烷基磷鎓六氟磷酸鹽等存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)也可以在無機(jī)堿或有機(jī)堿，例如堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、三(低級)烷基胺(如三乙胺等)、吡啶、二(低級)烷氨基吡啶(如N，N-二甲氨基吡啶等)、N-(低級)烷基嗎啉、N，N-二(低級)烷基芐胺等的存在下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格。該反應(yīng)一般在冷卻到加熱的條件下進(jìn)行。
方法2化合物(I)或其鹽可通過使化合物(IV)或其氨基上的活性衍生物或其鹽與化合物(V)或其活性衍生物或其鹽反應(yīng)來制備。
化合物(IV)和(V)的合適的鹽相應(yīng)于對化合物(I)所列舉的那些鹽。
本方法的反應(yīng)可按類似于方法1的方式進(jìn)行，因此反應(yīng)條件也相當(dāng)于方法1中所述的條件。
方法3化合物(Ib)或其鹽可通過使化合物(Ia)或其鹽進(jìn)行消除羧基保護(hù)基的反應(yīng)來制備。
該反應(yīng)可按通常的方法如水解、還原等方法進(jìn)行。
水解反應(yīng)較好在堿或酸，包括路易斯酸的存在下進(jìn)行。
適用的堿包括無機(jī)堿和有機(jī)堿，例如堿金屬〔如鈉、鉀等〕、堿土金屬〔如鎂、鈣等〕、這些金屬氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺〔如三甲胺、三乙胺等〕、甲基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，等。
適用的酸包括有機(jī)酸〔如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等〕和無機(jī)酸〔如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫等〕。
用路易斯酸例如三鹵乙酸〔如三氯乙酸、三氟乙酸等〕、鹵化鋁〔如氯化鋁等〕等進(jìn)行消除反應(yīng)時較好是在陽離子捕獲劑〔如茴香醚、苯酚等〕存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，例如在水、醇〔如甲醇、乙醇等〕、硝基甲烷、二氯甲烷、四氫呋喃、它們的混合物或任何其它對該反應(yīng)沒有不利影響的溶劑中進(jìn)行。液體的堿或酸也可以用作溶劑。反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，該反應(yīng)通常在冷卻到加熱的條件下進(jìn)行。
適用于消除反應(yīng)的還原方法包括化學(xué)還原和催化還原。
適用于化學(xué)還原反應(yīng)的還原劑是金屬〔如錫、鋅、鐵等〕或金屬化合物〔如氯化鉻、乙酸鉻等〕和有機(jī)酸或無機(jī)酸〔如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等〕的組合。
適用于催化還原反應(yīng)的催化劑是通常的催化劑，例如鉑催化劑〔如鉑片、海綿鉑、鉑黑、膠態(tài)鉑、氧化鉑、白金絲等〕鈀催化劑〔如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、披鈀木炭、膠態(tài)鈀、披鈀硫酸鋇、披鈀碳酸鋇等〕、鎳催化劑〔如還原鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等〕、鈷催化劑〔如還原鈷、阮內(nèi)鈷等〕、鐵催化劑〔如還原鐵、阮內(nèi)鐵等〕、銅催化劑〔如還原銅、阮內(nèi)銅、Ullman銅等〕，等。
還原反應(yīng)通常在對該反應(yīng)沒有不利影響的常用溶劑中進(jìn)行，例如在水、甲醇、乙醇、丙醇、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺，或其混合物中進(jìn)行。另外，在上面提到的用于化學(xué)還原的酸為液體的情況下，這些酸也可用作溶劑。此外，適用于催化還原的溶劑可以是上面提到的溶劑和其它常用溶劑，例如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃等，或它們的混合物。
該還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在冷卻到加熱的條件下進(jìn)行。
要注意的是化合物(I)或其鹽也可以通過上述方法1至3以外的其它方法制備，例如通過本說明書中實例部分所述的其它方法制備。
化合物(I)的生物學(xué)性質(zhì)為了說明目的化合物(I)的用途，下面列出有代表性的式(I)化合物的磷脂酶A2試驗的生物學(xué)試驗數(shù)據(jù)。
對磷脂酶A2(PLA2)的抑制作用〔I〕試驗方法PLA2活性是用一種熒光磷脂類似物〔1-棕櫚酰-2-(10-芘基癸?；?-sn-甘油基-3-一甲基磷脂酸(10-芘PA-單甲酯)〕作為基質(zhì)，按照Radvanyi等人的方法(1989)稍作一些修改而測定的。簡單地說，通過依次加入含有100mM NaCl和1mM EDTA的1160μl50mM Tris-HCl(pH7.4)的緩沖液、10μl 120μM的10-芘PA-單甲酯的乙醇溶液、10μl藥物樣品的甲醇溶液和10μl 1.2μg/ml的人體重組體PLA2組II酶制備反應(yīng)培養(yǎng)基。然后用10μl 0.84M CaCl2引發(fā)酶催反應(yīng)。在室溫下培養(yǎng)10分鐘后，加入25μl 1M EDTA和10μl10mg/ml β-環(huán)糊精使反應(yīng)終止。熒光測定是用JASCO公司FP-777分光熒光計進(jìn)行的。激發(fā)和發(fā)射波長分別為345nm和380nm。所有數(shù)據(jù)都是修正了反應(yīng)介質(zhì)自發(fā)熒光后的至少2次測定值的平均值。數(shù)據(jù)用抑制百分?jǐn)?shù)表示。
參考文獻(xiàn)F.Radvanyi，L.Jordan，F(xiàn).Russo-Marie和C.Bon在血清白蛋白存在下利用芘標(biāo)記的磷脂的磷脂酶A2感光連續(xù)測法?！采锘瘜W(xué)分析(Anal.Biochem.)，177期，103-109頁(1989)〕。
〔II〕試驗化合物(3S)-3-〔(2S)-2-(3-芐基萘-2-基羰氨基)-5-羧基戊?！逞趸?4-(2-萘基)丁酰胺(實例24的化合物)〔III〕試驗結(jié)果抑制百分?jǐn)?shù)劑量(M) 抑制(％)1×10-6100本發(fā)明的藥物組合物可以以藥物制劑的形式，如以固體、半固體或液體形式使用，這種制劑含有作為活性成分的目的化合物(I)或其藥物上可接受的鹽，并摻混有有機(jī)或無機(jī)載體或賦形劑，適于經(jīng)直腸、經(jīng)肺(鼻子或頰吸入)、經(jīng)鼻、經(jīng)眼、外部(局部)、經(jīng)口或非經(jīng)腸(包括皮下、靜脈、肌內(nèi)及關(guān)節(jié)內(nèi))給藥或吸入法給藥。
活性成分可以例如與常用的無毒的藥物上可接受的載體配混，便于制成片劑、丸劑、錠劑、膠囊、栓劑、乳膏、軟膏、氣溶膠、注氣粉末、溶液、乳液、懸浮液，以及任何其它適用形形式。另外，如有必要的話，還可使用輔藥、穩(wěn)定劑、增稠劑和著色劑以及香料。
藥物組合物中目的化合物(I)或其藥物上可接受的鹽的含量應(yīng)能足以對疾病的進(jìn)程和病狀產(chǎn)生期望的效果。
本發(fā)明的藥物組合物可采用本技術(shù)領(lǐng)域中傳統(tǒng)的方法來制造。如有必要，可將本技術(shù)領(lǐng)域中通常用于提高藥物生物利用率的技術(shù)用于本發(fā)明的藥物組合物中。
為了將本發(fā)明的組合物施用于人體或動物體中，較好采用靜脈(包括靜脈輸注)內(nèi)、肌內(nèi)、經(jīng)肺，或經(jīng)口給藥的方法，或吸入法給藥，包括從計量劑量吸入器、噴霧器或干粉吸入器等吸入氣溶膠的給藥方法。
盡管本目的化合物(I)的治療有效量的劑量取決于并依每個受治療的患者的年齡及病狀的不同而不同，但對于預(yù)防和/或治療人體或動物體中上述疾病而言，通常的劑量是在靜脈內(nèi)給藥的情況下，日劑量為0.001-100mg目的化合物(I)/kg體重(人體或動物體)；在肌內(nèi)給藥的情況下，日劑量為0.001-100mg目的化合物(I)/kg體重(人體或動物體)；在口服給藥的情況下，日劑量為0.001-200mg目的化合物(I)/kg體重(人體或動物體)。
下面給出制備例和實例，其目的僅在于更詳細(xì)地說明本發(fā)明。
制備12-(6-乙基萘-2-基)乙酸(1.88g)溶解在亞硫酰氯(9.6ml)中，混合物在室溫下攪拌1小時，然后在真空下濃縮。殘留物溶解在二氯甲烷(20ml)中，所得溶解在室溫下滴加到Meldrum酸(1.26g)和吡啶(1.56ml)在二氯甲烷(20ml)中的攪拌著的溶液中。在同樣的溫度下攪拌過夜后，混合物用1N鹽酸洗滌，有機(jī)層用硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘留物溶于甲醇(40ml)中，回流2小時后將混合物進(jìn)行真空濃縮。殘留物溶于乙酸乙酯中，所得溶液依次用1N鹽酸、水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9，作為洗脫液)提純得到4-(6-乙基-2-萘基)-3-氧代丁酸甲酯(0.61g)。NMR(CDCl3，δ)7.74(2H，dd，J＝8.0，7.5Hz)，7.64(1H，s)，7.60(1H，s)，7.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.28(1H，d，J＝8.0Hz)，3.96(2H，s)，3.70(3H，s)，3.46(2H，s)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)ESI-MS271[M+H]制備2按照類似于制備1的方法制得了4-(2-萘基)-3-氧代丁酸甲酯。NMR(CDCl3，δ)7.82(3H，m)，7.70(1H，s)，7.48(2H，m)，7.32(1H，m)，4.00(2H，s)，3.70(3H，s)，3.48(2H，s)
制備34-(6-乙基-2-萘基)-3-氧代丁酸甲酯(0.60g)、D-樟腦磺酸(4.1mg)和〔Ru2Cl2((S)-BINAP)2]NEt3(二[(S)-2，2′-雙(聯(lián)苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘]-二氯二鈀銠合金三乙胺配合物)(4.5mg)在甲醇(6ml)中在65℃在10個大氣壓的氫氣氛圍中進(jìn)行加氫5小時。在室溫下冷卻后，在真空下脫除溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，作為洗脫液)提純，得到(3S)-4-(6-乙基-2-萘基)-3-羥基丁酸甲酯(0.55g)。NMR(CDCl3，δ)7.72(2H，dd，J＝8.0，6.0Hz)，7.64(1H，s)，7.60(1H，s)，7.32(2H，t，J＝7.5Hz)，4.36(1H，br s)，3.70(3H，s)，2.96(2H，ABX)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，2.52(2H，ABX)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)ESI-MS273[M+H]按照類似于制備3的方法制得了下列化合物(制備4和5)。
制備4(3R)-3-羥基-4-(2-萘基)丁酸甲酯NMR(CDCl3，δ)7.74-7.84(3H，m)，7.66(1H，s)，7.4-7.5(2H，m)，7.34(1H，d，J＝8.0Hz)，4.36(1H，m)，3.70(3H，s)，2.98(2H，ABX)，2.87(1H，d，J＝5.0Hz)，2.52(2H，ABX)ESI-MS245[M+H]制備5(3S)-3-羥基-4-(2-萘基)丁酸甲酯NMR(CDCl3，δ)7.74-7.84(3H，m)，7.66(1H，s)，7.4-7.5(2H，m)，7.34(1H，d，J＝8.0Hz)，4.36(1H，m)，3.70(3H，s)，2.98(2H，ABX)，2.87(1H，d，J＝5.0Hz)，2.52(2H，ABX)ESI-MS245[M+H]
制備6在0℃往(3R)-3-羥基-4-(2-萘基)丁酸甲酯(3.02g)和甲磺酰氯(2.12g)的二氯甲烷(60ml)溶液中加入三乙胺(2.5g)。在室溫下攪拌1.5小時后，混合物用乙醚稀釋，然后依次用0.5N鹽酸、水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘留物溶解于DMF(50ml)中，然后在該溶液中加入疊氮化鈉(2.02g)。在60℃攪拌1小時后，混合物用乙醚稀釋，再用水和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘留物溶于甲醇(100ml)中，然后在室溫下在大氣壓氫氣氛圍中加氫6小時。濾出催化劑、在減壓下脫除溶劑。殘留物在室溫下溶解在4N氯化氫的乙酸乙酯(50ml)溶液中。在同樣的溫度下攪拌10分鐘后，混合物在真空下濃縮，殘留物用乙醚研制，得到(3S)-3-氨基-4-(2-萘基)丁酸甲酯鹽酸鹽(0.44g)。NMR(CDCl3-CD3OD，δ)7.74-7.84(3H，m)，7.72(1H，s)，7.42-7.52(2H，m)，7.34(1H，d，J＝8.0Hz)，3.90(1H，m)，3.46(1H，dd，J＝15.0，5.0Hz)，3.12(1H，dd，J＝15.0，10.0Hz)，2.80(2H，ABX)制備7(3S)-4-(6-乙基-2-萘基)-3-羥基丁酸甲酯(0.54g)在室溫下溶解于15N氨的甲醇(5ml)溶液中，然后讓混合物靜置6天。真空蒸發(fā)掉溶劑，殘留物用異丙醚研制，得到(3S)-4-(6-乙基-2-萘基)-3-羥基丁酰胺(0.49g)。NMR(DMSO-d6，δ)7.76(2H，dd，J＝8.0，4.0Hz)，7.64(2H，s)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(1H，br s)，6.80(1H，br s)，4.86(1H，d，J＝4.0Hz)，4.14(1H，m)，2.80(2H，d，J＝7.5Hz)，2.74(2H，q，J＝7.5Hz)，2.16(2H，d，J＝7.5Hz)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)按照類似于制備7的方法制得了下列化合物(制備8和9)。
制備8(3S)-3-氨基-4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)7.8(4H，m)，7.64(1H，s)，7.44(3H，m)，7.30(1H，d，J＝10.0Hz)，3.5(1H，m)，3.00(1H，dd，J＝12.0，7.5Hz)，2.76(1H，dd，J＝12.0，10.0Hz)，2.48(1H，dd，J＝15.0，5.0Hz)，2.25(1H，dd，J＝15.0，10.0Hz)ESI-MS229[M+H]制備9(3S)-3-羥基-4-(2-萘基)丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)7.78-7.90(3H，m)，7.70(1H，s)，7.34-7.52(3H，m)，7.30(1H，br s)，6.82(1H，brs)，4.90(1H，d，J＝5.0Hz)，4.14(1H，m)，2.74-2.90(2H，m)，2.15(2H，d，J＝5.0Hz)制備102-乙?；?6-乙基萘(9.09g)和嗎啉(6ml)的混合物與硫(2.2g)一起在120℃加熱1小時，然后回流10小時。將混合物冷卻至室溫后用乙酸乙酯稀釋?；旌衔镆来斡?N鹽酸、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶乙烷＝1∶1，作為洗脫液)提純，得到6-乙基-2-萘基乙?；虼鷨徇?。這樣得到的硫代嗎啉溶解于乙酸(20ml)、濃硫酸(3ml)和水(4.5ml)中，然后將所得混合物回流5小時。將混合物冷卻到室溫、倒入到乙酸乙酯中，然后依次用水和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘留物用異丙醚研制，得到2-(6-乙基萘-2-基)乙酸(1.90g)。NMR(CDCl3，δ)7.74(2H，t，J＝7.5Hz)，7.70(1H，s)，7.60(1H，s)，7.36(2H，t，J＝7.5Hz)，3.80(2H，s)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)ESI-MS213[M-H]
制備11往冰冷卻的氫化鈉(60％油懸浮液，6.75g)的四氫呋喃(50ml)懸浮液中加入5-羥基-1-戊烯(10.1g)的四氫呋喃(50ml)溶液。攪拌30分鐘后加入1-溴壬烷(31.1g)的四氫呋喃(100ml)溶液。將該混合物回流過夜，倒入到飽和氯化銨水溶液(300ml)中，然后用二乙醚(300ml)萃取。分離出有機(jī)相，用水(300ml)和鹽水(200ml)洗滌、用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠柱(1000cc)上進(jìn)行色譜提純，用乙酸乙酯/己烷溶液(0-10％)洗脫，得到4-戊烯基壬基醚(17.2g)。NMR(CDCl3，δ)5.83(1H，m)，4.92-5.07(2H，m)，3.35-3.45(4H，m)，2.12(2H，m)，1.48-1.73(4H，m)，1.17-1.39(12H，m)，0.87(3H，t，J＝7Hz)制備124-戊烯基壬基醚(7.0g)在甲醇(150ml)和二氯甲烷(50ml)的混合物中的溶液冷卻至-78℃。在該溶液中通入臭氧，保持溫度低于-60℃，直至顏色變成淺蘭色為止。然后滴加二甲硫醚(12.1ml)，用3小時的時間將該溶液升溫至室溫。將所得溶液濃縮，讓其在二乙醚(150ml)和水(100ml)之間進(jìn)行分配。醚溶液用硫酸鎂干燥，經(jīng)蒸發(fā)至干后得到1，1-二甲氧基-4-壬氧基丁烷粗產(chǎn)品(7.76g)。NMR(CDCl3，δ)4.38(1H，t，J＝5Hz)，3.42(2H，t，J＝6Hz)，3.38(2H，t，J＝6Hz)，3.32(6H，s)，1.37-1.73(6H，m)，1.17-1.41(12H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)制備13往冰冷卻的1，1-二甲氧基-4-壬氧基丁烷(3.00g)的丙酮(150ml)溶液中逐滴加入2N瓊斯試劑。在4℃攪拌1小時后加入異丙醇，直到橙色消失為止。該溶液用1N氫氧化鈉水溶液中和、真空濃縮、用1N鹽酸酸化、用氯化銨飽和，以及用乙酸乙酯(50ml)萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干后得到4-壬氧基丁酸(2.68g)。NMR(CDCl3，δ)3.35-3.52(4H，m)，2.48(2H，t，J＝7Hz)，1.90(2H，m)，1.47-1.66(2H，m)，1.16-1.41(12H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)制備14往4-壬氧基丁酸(2.66g)和1滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷(50ml)溶液中加入草酰氯(1.11ml)。將該溶液攪拌1小時，然后在減壓下濃縮。殘留物溶于二氯甲烷(10ml)中，然后加入到Meldrum酸(1.66g)和吡啶(1.87ml)的二氯甲烷(25ml)4℃溶液中。該溶液在室溫下攪拌過夜。所得混合物用10％鹽酸(50ml×3)和水洗滌、用硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘留物溶于甲醇中并回流3小時。然后將混合物蒸發(fā)至干，在硅膠柱(150cc)上進(jìn)行色譜提純，用10％乙酸乙酯的正己烷溶液洗脫，得到6-壬氧基-3-氧代己酸甲酯(0.96g)。NMR(CDCl3，δ)3.74(3H，s)，3.47(2H，s)，3.41(2H，t，J＝6Hz)，3.36(2H，t，J＝6Hz)，2.63(2H，t，J＝7Hz)，1.86(2H，m)，1.47-1.61(2H，m)，1.18-1.40(12H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)制備15按照類似于制備3的方法制得了(3S)-3-羥基-6-壬氧基己酸甲酯NMR(CDCl3，δ)4.04(1H，m)，3.71(3H，s)，3.49(1H，d，J＝3Hz)，3.45(2H，t，J＝6Hz)，3.41(2H，t，J＝7Hz)，2.41-2.53(2H，m)，1.46-1.80(6H，m)，1.17-1.38(12H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)制備16按照類似于制備7的方法制得了(3S)-3-羥基-6-壬氧基己酰胺NMR(CDCl3，δ)6.37(1H，br s)，5.33(1H，br s)，4.39(1H，d，J＝2Hz)，3.99(1H，m)，3.40-3.53(4H，m)，2.30-2.44(2H，m)，1.49-1.82(6H，m)，1.18-1.41(12H，m)，0.87(3H，t，J＝7Hz)制備17往冰冷卻的(3R)-3-羥基十六烷酸甲酯(5.35g)和三乙胺(5.21ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入甲磺酰氯(2.17ml)。在冰-水浴中攪拌35分鐘后，將該溶液倒入到乙酸乙酯(150ml)和1N鹽酸(150ml)的混合物中。分離出有機(jī)相，用1N鹽酸(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥及蒸發(fā)后得到(3R)-3-甲磺酰氧基-十六烷酸甲酯(6.77g)。NMR(CDCL3，δ)5.04(1H，m)，3.72(3H，s)，3.02(3H，m)，2.78(1H，dd，J＝16，8Hz)，2.65(1H，dd，J＝16，5Hz)，1.77(2H，m)，1.15-1.55(22H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)制備18(3R)-3-甲磺酰氧基十六烷酸甲酯(6.77g)和疊氮化鈉(2.33g)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液加熱到60℃保持40分鐘。將該溶液倒入到乙酸乙酯(300ml)和水(500ml)的混合物中。分離出有機(jī)相，用水(500ml)和鹽水(300ml)洗滌。所得溶液用硫酸鎂干燥后蒸發(fā)至干，得到(3S)-3-疊氮基十六烷酸甲酯和一些副產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物(5.0g)無需進(jìn)一步提純就可用于下一步驟。
制備19在10％的披鈀炭(0.50g)存在下(3S)-3-疊氮基十六烷酸甲酯在甲醇(25ml)中在大氣壓的氫壓下在室溫下進(jìn)行加氫4小時。然后用硅藻土濾出催化劑，濾液在減壓下濃縮。殘留物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(20ml)溶解、蒸發(fā)，再用二異丙醚(20ml)研制，得到(3S)-3-氨基十六烷酸甲酯鹽酸鹽(930mg)。NMR(CDCl3，δ)3.75(3H，s)，3.60(1H，m)，2.74-2.93(2H，m)，1.57-1.98(4H，m)，1.14-1.51(20H，m)，0.87(3H，t，J＝7Hz)
制備20往(3S)-3-氨基十六烷酸甲酯鹽酸鹽(890mg)的水(1.8ml)懸浮液中依次加入福爾馬林(0.67ml)和環(huán)戊二烯(1.14ml)?；旌衔镉贸暡ㄌ幚?5分鐘，然后攪拌20小時。所得到的混合物用正己烷洗滌、用飽和碳酸氫鈉制成堿性，然后用氯仿萃取3次。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘留物溶于二氯甲烷(12ml)和三氟乙酸(12ml)中，再往該溶液中加入三乙基硅烷(1.32ml)。將混合物攪拌過夜、蒸發(fā)。殘留物溶于乙酸乙酯(30ml)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)洗滌，再用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后殘留物在硅膠柱(20cc)上進(jìn)行提純，得到(3S)-3-(甲基氨基)十六烷酸甲酯(686mg)。NMR(CDCl3，δ)3.69(3H，s)，2.98(1H，m)，2.89(1H，br s)，2.50(2H，m)，2.45(3H，s)，1.18-1.63(24H，m)，0.87(3H，t，J＝7Hz)制備21按照類似于制備1的方法制得了4-(3-苯并[b]呋喃)-3-氧代丁酸甲酯。NMR(CDCl3，δ)7.64(1H，s)，7.43-7.57(2H，m)，7.21-7.36(2H，m)，3.92(2H，s)，3.71(3H，s)，3.52(2H，s)制備22按照類似于制備3的方法制得了(3S)-4-(3-苯并[b]呋喃基)-3-羥基丁酸甲酯。NMR(CDCl3，δ)7.58(1H，d，J＝7Hz)，7.52(1H，s)，7.47(1H，d，J＝7Hz)，7.19-7.34(2H，m)，4.39(1H，m)，3.68(3H，s)，2.80-3.08(3H，m)，2.42-2.65(2H，m)制備23往冰冷卻的(3S)-4-(3-苯并[b]呋喃基)-3-羥基丁酸甲酯(250mg)的甲醇(2ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(1.1ml)。該溶液在室溫下攪拌過夜，然后用水(20ml)稀釋、用二乙醚(10ml)洗滌、用1N鹽酸(1.4ml)酸化、用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，再用硫酸鎂干燥。經(jīng)蒸發(fā)后，殘留物溶于二甲基甲酰胺(2ml)中。往該溶液中依次加入HOBt(1-羥基苯并三唑)(136mg)、WSCD·HCl〔1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽〕(193mg)。30分鐘后，加入28％氫氧化銨(91μl)，將混合物攪拌過夜。然后將所得混合物用1N鹽酸(20ml)稀釋，用乙酸乙酯(20ml)萃取。有機(jī)相用1N鹽酸(20ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥、蒸發(fā)至干、在硅膠柱(20cc)上進(jìn)行色譜提純，得到(3S)-4-(3-苯并[b]呋喃基)-3-羥基丁酰胺(110mg)。NMR(DMSO-d6，δ)7.76(1H，s)，7.65(1H，d，J＝7Hz)，7.53(1H，d，J＝8Hz)，7.19-7.40(3H，m)，6.82(1H，br s)，4.94(1H，d，J＝6Hz)，4.17(1H，m)，2.79(1H，dd，J＝15，5Hz)，2.70(1H，dd，J＝15，7Hz)，2.11(2H，d，J＝7Hz)制備24在4℃往三苯基亞正膦基乙酸甲酯(2.45g)在四氫呋喃(20ml)中的懸浮液中加入2-羧基苯甲醛(1.0g)。所得澄清液在室溫下攪拌30分鐘，然后在減壓下濃縮。殘留物用氯仿(20ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml×2)萃取。合并的水相用二乙基醚(20ml)洗滌，用1N鹽酸酸化(pH5-6)，然后用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。合并的有機(jī)相用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。殘留物用二異丙基醚研制，得到2-羧基肉桂酸甲酯(350mg)。NMR(CDCl3，δ)8.55(1H，d，J＝16Hz)，8.12(1H，d，J＝8Hz)，7.56-7.67(2H，m)，7.49(1H，m)，6.34(1H，d，J＝16Hz)，3.83(3H，s)
制備25按照類似于制備24的方法制得了2-羧基肉桂酸叔丁酯。NMR(CDCl3，δ)8.47(1H，d，J＝16Hz)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，7.54-7.67(2H，m)，7.47(1H，m)，6.27(1H，d，J＝16Hz)，1.55(9H，s)制備262-羧基肉桂酸甲酯(100mg)、乙酸鈀(II)(5mg)和甲酸鉀(108mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液在60℃在氮氣流下進(jìn)行攪拌?；旌衔镉蔑柡吐然@水溶液(20ml)稀釋，用乙酸乙酯(20ml)萃取。有機(jī)相用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌、用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。殘留物用二異丙基醚研制，得到3-(2-羧基苯基)丙酸甲酯(82mg)。NMR(CDCl3，δ)8.06(1H，m)，7.49(1H，m)，7.33(3H，m)，3.34(2H，t，J＝8Hz)，2.72(2H，t，J＝8Hz)制備27按照類似于制備26的方法制得了3-(2-羧基苯基)丙酸叔丁酯。NMR(CDCl3，δ)8.04(1H，d，J＝7Hz)，7.47(1H，t，J＝7Hz)，7.27(2H，m)，3.29(2H，t，J＝7Hz)，2.53(2H，t，J＝7Hz)，1.42(9H，s)制備28按照類似于制備7的方法制得了3-(2-羧基苯基)丙酰胺。NMR(DMSO-d6，δ)7.77(1H，d，J＝8Hz)，7.45(1H，dd，J＝7，6Hz)，7.17-7.38(3H，m)，6.74(1H，br s)，3.11(2H，t，J＝8Hz)，2.37(2H，t，J＝8Hz)制備29在氮氣流下在三頸燒瓶中加入鎂屑(1.26g)。在該燒瓶中逐滴加入1-溴己烷(8.59g)的四氫呋喃(100ml)溶液。滴加完畢后將整個溶液攪拌30分鐘。所得混合物加入到冰冷卻的由4-溴芐基溴(10.0g)的四氫呋喃(100ml)溶液和0.1M四氯銅酸二鈉的四氫呋喃(10ml)溶液組成的混合物中。該混合物在4℃攪拌1.5小時，然后在室溫下攪拌過夜。隨后將其倒入到冰和1N鹽酸(300ml)的混合物中，再用二乙基醚(300ml)萃取。醚溶液用水(300ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。殘留物在硅膠(200cc)上提純，用正己烷洗脫，得到1-溴-4-庚基苯(7.61g)。NMR(CDCl3，δ)7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.04(2H，d，J＝8Hz)，2.55(2H，dd，J＝7，8Hz)，1.48-1.67(2H，m)，1.17-1.38(8H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)制備30按照類似于制備29的方法制得了1-烯丙基-4-庚基苯。NMR(CDCl3，δ)7.12(2H，d，J＝8Hz)，7.08(2H，d，J＝8Hz)，5.97(1H，m)，5.02-5.13(2H，m)，3.36(2H，d，J＝7Hz)，2.58(2H，t，J＝8Hz)，1.60(2H，m)，1.19-1.40(8H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)制備31往1-烯丙基-4-庚基苯(2.4g)、丙酮(40ml)和水(40ml)的混合物中加入偏高碘酸鈉(11.9g)和高錳酸鉀(70mg)。該混合物在室溫下攪拌過夜。然后將混合物過濾，濾液在減壓下濃縮。所得水溶液用乙酸乙酯(60ml)萃取，有機(jī)相用水(60ml)和鹽水(30ml)洗滌。該溶液用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠(40cc)上提純，用0％-5％甲醇/氯仿混合液洗脫，得到1-烯丙基-4-庚基苯(1.82g)和2-(4-庚基苯基)乙酸(300mg)。NMR(CDCl3，δ)7.11-7.23(4H，m)，3.62(2H，s)，2.57(2H，dd，J＝8，7Hz)，1.59(2H，m)，1.18-1.42(8H，m)，0.87(3H，t，J＝7Hz)
制備32按照類似于制備3的方法制得了(3S)-4-(4-庚基苯基)-3-羥基丁酸甲酯。NMR(CDCl3，δ)7.12(4H，s)，4.25(1H，m)，3.69(3H，s)，2.70-2.88(3H，m)，2.39-2.61(4H，m)，1.59(2H，m)，1.20-1.39(8H，m)，0.87(3H，t，J＝7Hz)制備33按照類似于制備1的方法制得了4-(4-庚基苯基)-3-氧代丁酸甲酯。NMR(CDCl3，δ)7.15(2H，d，J＝8Hz)，7.10(2H，d，J＝8Hz)，3.78(2H，s)，3.70(3H，s)，3.45(2H，s)，2.58(2H，m)，1.59(2H，m)，1.20-1.40(8H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)制備34按照類似于制備7的方法制得了(3S)-4-(4-庚基苯基)-3-羥基丁酰胺。NMR(CDCl3，δ)7.12(4H，s)，5.88(1H，br s)，5.41(1H，br s)，4.23(1H，m)，3.24(1H，d，J＝3Hz)，2.84(1H，dd，J＝14，7Hz)，2.76(1H，dd，J＝14，7Hz)，2.57(2H，dd，J＝8，7Hz)，2.44(1H，dd，J＝15，3Hz)，2.33(1H，dd，J＝15，8Hz)，1.51-1.67(2H，m)，1.18-1.40(8H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)實例1(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)-戊酸二環(huán)己基銨鹽(1.00g)與乙酸乙酯一起懸浮，混合物依次用0.5N硫酸、水和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘留物溶于二氯甲烷(10ml)中，然后在室溫下往所得溶液中加入DMAP(N，N-二甲基氨基吡啶)(469mg)、PyBOP(苯并三唑-1-基氧-三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸鹽)(1.07g)和(3S)-3-羥基-4-(2-萘基)丁酰胺(430mg)。在同樣的溫度下攪拌過夜后，混合物用乙酸乙酯稀釋，再依次用1N鹽酸、氯化銨水溶液、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(用2％甲醇的氯仿溶液作洗脫劑)提純，得到(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺(0.96g)。NMR(CDCl3，δ)7.80(3H，m)，7.66(1H，s)，7.44(2H，m)，7.34(9H，m)，5.86(1H，br s)，5.54(1H，m)，5.30(1H，br s)，5.06(2H，s)，5.00(1H，d，J＝10Hz)，4.18(1H，m)，3.14(2H，dd，J＝8.0，3.0Hz)，2.46(2H，m)，2.22(2H，m)，1.5-1.6(4H，m)，1.42(9H，s)按照類似于實例1的方法制得了下列化合物(實例2-5)。
實例2(3S)-4-(3-苯并[b]呋喃基)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊?！逞醵□０種MR(CDCl3，δ)7.64(1H，m)，7.53(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8Hz)7.22-7.41(7H，m)，5.82(1H，br s)，5.64(1H，m)，5.27(1H，br s)，5.10(2H，s)，4.97(1H，m)，4.22(1H，m)，3.10(2H，d，J＝6Hz)，2.50(2H，d，J＝7Hz)，2.35(2H，m)，1.62-1.84(4H，m)，1.44(9H，s)實例3(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊?！逞?4-(4-庚基苯基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)7.30-7.39(5H，m)，7.09(4H，s)，5.82(1H，br s)，5.43(1H，m)，5.26(1H，br s)，5.10(2H，s)，5.01(2H，s)，4.22(1H，m)，2.97(1H，dd，J＝14，7Hz)，2.89(1H，dd，J＝14，7Hz)，2.55(2H，dd，J＝8，7Hz)，2.32-2.45(4H，m)，1.50-1.72(6H，m)，
1.44(9H，s)，1.21-1.36(8H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)實例4(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-叔丁氧羰基氨基戊?！逞?6-壬氧基己酰胺NMR(CDCl3，δ)7.31-7.42(5H，m)，5.90(1H，br s)，5.25-5.34(2H，m)，5.11(2H，s)，5.05(1H，d，J＝8Hz)，4.23(1H，m)，3.40(2H，t，J＝6Hz)，3.37(2H，t，J＝7Hz)，2.47(2H，d，J＝6Hz)，2.41(2H，m)，1.49-1.92(6H，m)，1.44(9H，s)，1.21-1.37(12H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)實例5(3S)-3-〔N-甲基-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺NMR(CDCl3，δ)7.25-7.4(5H，m)，6.22(1H，br s)，5.40(1H，br s)，5.25(1H，d，J＝8.0Hz)，5.10(2H，s)，4.75(1H，m)，4.52(1H，m)，2.90(3H，s)，2.3-2.5(4H，m)，1.45-1.75(6H，m)，1.43(9H，s)，1.15-1.35(22H，m)，0.88(3H，t，J＝7.5Hz)ESI-MS618[M+H]制備35(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺(0.94g)在室溫下溶于4N氯化氫的乙酸乙酯(50ml)溶液中。在同樣溫度下攪拌1小時后，混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾收集所生成的固體物，得到(3S)-3-〔(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺鹽酸鹽(0.67g)。NMR(DMSO-d6，δ)8.60(3H，br s)，7.88(3H，m)，7.80(1H，s)，7.3-7.55(9H，m)，6.90(1H，br s)，5.50(1H，m)，5.10(2H，s)，3.94(1H，m)，3.10(2H，m)，
2.42(2H，d，J＝7.5Hz)，2.28(2H，m)，1.72(2H，m)，1.54(2H，m)按照類似于制備35的方法制得了下列化合物(制備36-41)。
制備36(3S)-4-(3-苯并[b]呋喃基)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-氨基戊?！逞醵□０種MR(DMSO-d6，δ)8.52(2H，br s)，7.88(1H，s)，7.72(1H，dd，J＝6，3Hz)，7.56(1H，d，J＝8Hz)，7.47(1H，br s)，7.21-7.41(7H，m)，6.91(1H，br s)，5.48(1H，m)，5.08(2H，s)，3.98(1H，m)，2.96-3.09(2H，m)，2.45(2H，d，J＝6Hz)，2.36(2H，t，J＝7Hz)，1.47-1.89(4H，m)制備37(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-氨基戊?！逞?4-(4-庚基苯基)丁酰胺鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)8.42(2H，br s)，7.43(1H，br s)，7.31-7.41(5H，m)，7.11(4H，s)，6.87(1H，br s)，5.38(1H，m)，5.07(2H，s)，3.97(1H，m)，2.87(2H，m)，2.29-2.40(4H，m)，1.42-1.83(6H，m)，1.16-1.35(8H，m)，0.85(3H，m)制備38(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-氨基戊?！逞?6-壬氧基己酰胺鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)8.42(2H，br s)，7.45(1H，br s)，7.28-7.41(5H，m)，6.87(1H，br s)，5.23(1H，m)，5.09(2H，s)，3.99(2H，s)，3.25-3.36(4H，m)，2.31-2.44(4H，m)，1.35-1.90(10H，m)，1.10-1.32(12H，m)，0.85(3H，m)
制備39(3S)-3-〔(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊?！嘲被?4-(2-萘基)丁酰胺鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)8.66(1H，br s)，8.46(3H，br s)，7.56(5H，br s)，7.1-7.4(9H，m)，4.86(2H，s)，4.42(1H，m)，4.06(1H，m)，3.22(1H，m)，2.94(1H，m)，2.76(1H，m)，2.36(1H，m)，1.16-2.0(6H，m)制備40(3S)-3-〔N-甲基-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕十六烷酰胺鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)8.3-8.5(3H，m)，8.14(1H，br s)，7.2-7.4(5H，m)，7.14(1H，br s)，5.08(2H，s)，4.85(1H，m)，4.14(1H，m)，2.85(3H，s)，1.4-2.8(10H，m)，1.1-1.3(22H，m)，0.88(3H，t，J＝7.5Hz)制備41(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-氨基戊?！嘲被轷０符}酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)8.25(1H，d，J＝8Hz)，8.12(2H，m)，7.29-7.34(6H，m)，6.80(1H，br s)，5.08(2H，s)，4.04(1H，m)，3.80(1H，m)，2.38(2H，m)，2.21(2H，d，J＝7Hz)，1.51-1.86(4H，m)，1.10-1.47(24H，m)，0.85(3H，t，J＝7Hz)制備42(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酸二環(huán)己基銨鹽(1.07g)與乙酸乙酯一起懸浮，混合物依次用0.5N硫酸、水和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘留物溶于二氯甲烷(10ml)，在室溫下向其中加入DMAP(469mg)、PyBOP(1.05g)和(3S)-4-(6-乙基-2-萘基)-3-羥基丁酰胺(0.47g)。在同樣溫度下攪拌過夜后，混合物用乙酸乙酯稀釋，再依次用1N鹽酸、氯化銨水溶液、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘留物在室溫下溶于4N氯化氫的乙酸乙酯(20ml)溶液中。在同樣溫度下攪拌1小時后，混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾收集所形成的固體物，得到(3S)-3-〔(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊?！逞?4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺鹽酸鹽(0.70g)。NMR(DMSO-d6，δ)8.52(3H，br s)，7.80(2H，dd，J＝8.0，6.0Hz)，7.72(1H，s)，7.66(1H，s)，7.48(1H，br s)，7.3-7.4(7H，m)，6.90(1H，br s)，5.50(1H，m)，5.08(2H，5)，3.94(1H，m)，3.06(2H，m)，2.74(2H，q，J＝7.5Hz)，2.40(2H，d，J＝7.5Hz)，2.28(2H，m)，1.4-1.8(4H，m)，1.24(3H，t，J＝7.5Hz)實例6在0℃在攪拌下往(3S)-3-〔(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊?！逞?4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺鹽酸鹽(0.20g)、1-芐基吲哚-3-羧酸(105mg)和HOBt(62mg)在DMF(2ml)中的溶液中加入WSCD(71mg)。在室溫下攪拌過夜后，混合物用乙酸乙酯稀釋，再依次用1N鹽酸、氯化銨水溶液、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，經(jīng)真空濃縮后得到(3S)-3-〔(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰氨基)-5-芐氧羰基戊?！逞?4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺(0.26g)。NMR(CDCl3，δ)8.20(1H，s)，8.1(2H，m)，7.1-7.8(19H，m)，6.66(1H，d，J＝10Hz)，6.1(1H，br s)，5.6(1H，m)，5.34(2H，s)，5.08(2H，s)，4.7(1H，m)，3.1(2H，m)，2.74(2H，q，J＝7.5Hz)，2.1-2.6(4H，m)，1.4-1.9(4H，m)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz)ESI-MS724[M+H]按照類似于實例6的方法制得了下列化合物(實例7-20)。
實例7(3S)-3-〔(2S)-2-(1-芐基吲哚-2-基羰氨基)-5-芐氧羰基戊酰〕氧-4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)7.72(4H，m)，7.62(1H，s)，7.1-7.45(14H，m)，7.02(3H，m)，6.92(1H，d，J＝7.5Hz)，5.82(1H，br s)，5.78(2H，ABq)，5.54(1H，m)，5.20(1H，br s)，5.10(2H，s)，4.54(1H，m)，3.08(2H，m)，2.05-2.45(4H，m)，1.70(2H，m)，1.44(2H，m)ESI-MS696[M+H]實例8(3S)-3-〔(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰氨基)-5-芐氧羰基戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)8.06(1H，m)，7.7(4H，m)，7.62(1H，s)，7.2-7.4(15H，m)，7.16(1H，d，J＝7.5Hz)，6.66(1H，d，J＝7.5Hz)，6.10(1H，br s)，5.60(1H，m)，5.34(2H，s)，5.26(1H，br s)，5.08(2H，s)，4.66(1H，m)，3.14(2H，d，J＝7.5Hz)，2.52(2H，ABX)，2.1-2.3(2H，m)，1.65-1.85(2H，m)，1.45-1.6(2H，m)ESI-MS696[M+H]實例9(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)8.70(1H，d，J＝10Hz)，7.3-8.5(18H，m)，5.92(1H，br s)，5.62(1H，m)，5.32(1H，br s)，5.10(2H，s)，4.74(1H，m)，3.16(2H，d，J＝7.5Hz)，2.52(2H，m)，2.30(2H，m)，1.6-2.0(4H，m)ESI-MS618[M+H]實例10(3S)-3-〔(2S)-2-(3-芐基萘-2-基羰氨基)-5-芐氧羰基戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)7.05-7.86(23H，m)，6.34(1H，d，J＝8.0Hz)，5.80(1H，br s)，5.58(1H，m)，5.28(1H，br s)，5.04(2H，s)，4.50(1H，m)，4.34(2H，ABq)，3.16(2H，d，J＝7.5Hz)，2.48(2H，m)，2.16(2H，m)，1.44-1.70(2H，m)，1.28-1.40(2H，m)ESI-MS707[M+H]實例11(3S)-4-(2-萘基)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-〔2-(2-甲氧羰基乙基)苯甲?；被澄祯！逞醵□０種MR(CDCl3，δ)7.68-7.82(3H，m)，7.65(1H，br s)，7.21-7.46(12H，m)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，6.02(1H，br s)，5.61(1H，m)，5.31(1H，br s)，5.08(2H，s)，4.59(1H，m)，3.59(3H，s)，3.18(2H，m)，3.05(2H，m)，2.72(2H，m)，2.54(2H，d，J＝7Hz)，2.16-2.34(2H，m)，1.48-1.86(4H，m)實例12(3S)-4-(2-萘基)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-〔2-(2-丁氧羰基乙基)苯甲?；被澄祯！逞醵□０種MR(CDCl3，δ)7.68-7.81(3H，m)，7.65(1H，br s)，7.10-7.48(13H，m)，6.10(1H，br s)，5.60(1H，m)，5.28(1H，br s)，5.06(2H，s)，4.56(1H，m)，3.18(2H，m)，2.93-3.13(2H，m)，2.50-2.69(4H，m)，2.22(2H，m)，1.50-1.84(4H，m)，1.36(9H，s)實例13(3S)-4-(2-萘基)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-〔2-(2-氨基甲酰基乙基)苯甲?；被澄祯！逞醵□０種MR(DMSO-d6，δ)8.85(1H，d，J＝7Hz)，7.79-7.88(3H，m)，7.75(1H，br s)，7.18-7.50(12H，m)，6.68(1H，br s)，6.82(1H，br s)，5.42(1H，m)，5.06(2H，s)，
4.31(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝14Hz，5Hz)，3.02(1H，dd，J＝14，6Hz)，2.92(2H，dd，J＝16，8Hz)，2.33-2.46(4H，m)，2.23(2H，m)，1.44-1.73(4H，m)實例14(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊?！逞?4-(4-庚基苯基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)8.69(1H，d，J＝8Hz)，8.33(1H，d，J＝8Hz)，8.26(1H，d，J＝8Hz)，8.18(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，7.80(1H，m)，7.75(1H，m)，7.28-7.38(5H，m)，7.11(2H，d，J＝8Hz)，7.02(1H，d，J＝8Hz)，5.85(1H，br s)，5.49(1H，m)，5.30(1H，br s)，5.10(2H，s)，4.76(1H，m)，2.53-2.86(2H，m)，2.35-2.53(6H，m)，1.40-2.10(6H，m)，1.15-1.34(8H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)實例15(3S)-4-(3-苯并[b]呋喃基)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊?！逞醵□０種MR(CDCl3，δ)8.68(1H，d，J＝8Hz)，8.34(1H，d，J＝8Hz)，8.27(1H，d，J＝8Hz)，8.19(1H，d，J＝8Hz)，7.91(1H，d，J＝8Hz)，7.81(1H，d，J＝8Hz，7Hz)，7.62-7.71(2H，m)，7.54(1H，s)，7.43(1H，m)，7.23-7.37(7H，m)，5.86(1H，br s)，5.58(1H，m)，5.28(1H，br s)，5.09(2H，s)，4.75(1H，m)，3.10(2H，d，J＝7Hz)，2.53(2H，m)，2.38(2H，m)，1.64-2.03(4H，m)實例16(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊?！逞?6-壬氧基己酰胺NMR(CDCl3，δ)8.74(1H，d，J＝8Hz)，8.32(1H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，d，J＝8Hz)，8.16(1H，d，J＝9Hz)，7.88(1H，d，J＝8Hz)，7.77(1H，t，J＝8Hz)，7.62(1H，
t，J＝8Hz)，7.28-7.37(5H，m)，5.93(1H，br s)，5.36(1H，m)，5.28(1H，br s)，5.11(2H，s)，4.78(1H，m)，3.30-3.41(4H，m)，2.41-2.53(4H，m)，1.45-2.15(10H，m)，1.15-1.33(12H，m)，0.86(3H，t，J＝7Hz)實例17(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊?！嘲被?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)7.74-7.82(3H，m)，7.64(1H，s)，7.3-7.5(8H，m)，7.14(1H，d，J＝10Hz)，5.76(1H，brs)，5.56(1H，br s)，5.08(1H，d，J＝8.0Hz)，5.06(2H，s)，4.50(1H，m)，4.00(1H，m)，3.16(1H，dd，J＝12.0，7.5Hz)，3.02(1H，dd，J＝12.0，7.5Hz)，2.42(2H，ABX)，2.26(2H，m)，1.6-1.75(2H，m)，1.45-1.6(2H，m)，1.4(9H，s)ESI-MS562[M+H]實例18(3S)-3-〔(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰氨基)-5-芐氧羰基戊?！嘲被?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)8.26(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8.0Hz)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz)，7.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64-7.74(4H，m)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，7.1-7.4(16H，m)，6.84(1H，br s)，5.46(2H，s)，5.06(2H，s)，4.44(1H，m)，4.30(1H，m)，2.82-3.0(2H，m)，2.2-2.4(4H，m)，1.4-1.8(4H，m)ESI-MS695[M+H]實例19(3S)-3-〔N-甲基-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺NMR(CDCl3，δ)8.90(1H，d，J＝8.0Hz)，8.1-8.35(3H，m)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，7.75(1H，t，J＝8.0Hz)，
7.62(1H，t，J＝8.0Hz)，7.25-7.35(5H，m)，6.32(1H，br s)，5.52(1H，br s)，5.16(1H，m)，5.10(2H，s)，4.82(1H，m)，3.00(3H，s)，2.4-2.55(4H，m)，1.4-2.05(6H，m)，1.05-1.4(22H，m)，0.88(3H，t，J＝7.5Hz)ESI-MS673[M+H]實例20(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊?！嘲被轷０種MR(CDCl3，δ)8.71(1H，d，J＝8Hz)，8.32(1H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，d，J＝8Hz)，8.15(1H，d，J＝9Hz)，7.88(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，t，J＝8Hz)，7.63(1H，t，J＝8Hz)，7.26-7.36(5H，m)，6.82(1H，d，J＝8Hz)，6.06(1H，br s)，5.35(1H，br s)，5.12(2H，s)，4.62(1H，m)，4.18(1H，m)，2.37-2.54(4H，m)，1.48-2.18(6H，m)，1.02-1.36(22H，m)，0.87(3H，t，J＝7Hz)實例21在室溫下在攪拌下往(3S)-3-〔(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰氨基)-5-芐氧羰基戊酰〕氧-4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺(0.24g)和茴香醚(717mg)的二氯甲烷(2.5ml)溶液中加入氯化鋁(442mg)的硝基甲烷(2.5ml)溶液。在同樣的溫度下攪拌2小時后，混合物用乙酸乙酯稀釋，然后依次用1N鹽酸、水和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥及真空濃縮。所得固體物用乙醚研制，得到(3S)-3-〔(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰氨基)-5-羧基戊?！逞?4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺(113mg)。NMR(DMSO-d6，δ)8.28(1H，s)，8.16(2H，dd，J＝8.0，3.0Hz)，7.1-7.8(14H，m)，6.86(1H，br s)，5.50(2H，s)，5.40(1H，m)，4.40(1H，m)，3.04(2H，ABX)，2.74(2H，q，J＝7.5Hz)，2.34(2H，d，J＝7.5Hz)，
2.18(2H，t，J＝7.5Hz)，1.5-1.8(4H，m)，1.24(3H，t，J＝7.5Hz)按照類似于實例21的方法制得了下列化合物(實例22-32)。
實例22(3S)-3-〔(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰氨基)-5-羧基戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)8.28(1H，s)，8.20(2H，d，J＝7.5Hz)，7.8(3H，m)，7.54(1H，d，J＝7.5Hz)，7.1-7.6(11H，m)，6.86(1H，br s)，5.46(2H，s)，5.40(1H，m)，4.40.(1H，m)，3.05(2H，ABX)，2.32(2H，d，J＝7.5Hz)，2.16(2H，t，J＝7.5Hz)，1.70(2H，m)，1.55(2H，m)ESI-MS606[M+H]實例23(3S)-3-〔(2S)-5-羧基-2-(2-喹啉基羰氨基)-戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)8.72(1H，d，J＝10Hz)，7.15-8.3(13H，m)，7.04(1H，br s)，6.50(1H，br s)，5.60(1H，m)，4.76(1H，m)，2.9-3.2(2H，m)，2.44(2H，m)，2.24(2H，m)，1.35-2.1(4H，m)ESI-MS528[M+H]實例24(3S)-3-〔(2S)-2-(3-芐基萘-2-基羰氨基)-5-羧基戊?；逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)8.84(1H，d，J＝8.0Hz)，7.06-7.98(19H，m)，6.88(1H，s)，5.42(1H，m)，4.34(1H，m)，4.28(2H，ABq)，3.10(2H，ABX)，2.36(2H，d，J＝7.5Hz)，2.10(2H，t，J＝7.5Hz)，1.4-1.75(4H，m)ESI-MS617[M+H]
實例25(3S)-4-(2-萘基)-3-〔(2S)-5-羧基-2-〔2-(2-甲氧羰基乙基)苯甲酰氨基〕戊酰〕氧丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)8.75(1H，d，J＝8Hz)，7.80-7.91(3H，m)，7.78(1H，br s)，7.22-7.50(8H，m)，6.86(1H，br s)，5.41(1H，m)，4.32(1H，m)，3.50(3H，s)，2.90-3.18(4H，m)，2.63(2H，dd，J＝8，7Hz)，2.35(2H，d，J＝7Hz)，2.13(2H，t，J＝7Hz)，1.44-1.72(4H，m)實例26(3S)-4-(2-萘基)-3-〔(2S)-5-羧基-2-〔2-(2-羧基乙基)苯甲酰氨基〕戊?！逞醵□０種MR(DMSO-d6，δ)8.74(1H，d，J＝7Hz)，7.80-7.92(3H，m)，7.77(1H，br s)，7.22-7.53(8H，m)，6.87(1H，br s)，5.42(1H，m)，4.31(1H，m)，3.15(1H，dd，J＝14，6Hz)，2.86-3.08(3H，m)，2.57(2H，m)，2.37(2H，d，J＝7Hz)，2.13(2H，t，J＝7Hz)，1.42-1.72(4H，m)實例27(3S)-4-(2-萘基)-3-〔(2S)-5-羧基-2-〔2-(2-氨基甲酰乙基)苯甲酰氨基〕戊?！逞醵□０種MR(DMSO-d6，δ)8.86(1H，d，J＝7Hz)，7.80-7.92(3H，m)，7.75(1H，br s)，7.15-7.53(10H，m)，6.88(1H，br s)，6.73(1H，br s)，5.42(1H，m)，4.32(1H，m)，2.82-3.18(4H，m)，2.35-2.47(4H，m)，2.11(2H，t，J＝7Hz)，1.42-1.77(4H，m)實例28(3S)-3-〔(2S)-5-羧基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰〕氧-4-(4-庚基苯基)丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)8.95(1H，d，J＝8Hz)，8.62(1H，d，J＝8Hz)，8.20(1H，d，J＝9Hz)，8.17(1H，d，J＝8Hz)，8.12(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，t，J＝8Hz)，7.74(1H，t，J＝8Hz)，7.37(1H，br s)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，6.86(1H，br s)，5.33(1H，m)，4.51(1H，m)，2.87(1H，dd，J＝14，6Hz)，2.78(1H，dd，J＝14，7Hz)，2.19-2.40(4H，m)，1.84(2H，m)，1.53(2H，m)，1.36(2H，m)，1.10-1.30(8H，m)，0.83(3H，t，J＝7Hz)實例29(3S)-3-〔(2S)-5-羧基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊?！逞?6-壬氧基己酰胺NMR(CDCl3，δ)8.84(1H，d，J＝8Hz)，8.32(1H，d，J＝8Hz)，8.26(1H，d，J＝8Hz)，8.17(1H，d，J＝8Hz)，7.88(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，m)，7.63(1H，m)，7.13(1H，br s)，6.25(1H，br s)，5.43(1H，m)，4.83(1H，m)，3.31-3.46(4H，m)，2.34-2.77(4H，m)，1.90-2.20(2H，m)，1.40-1.88(10H，m)，1.14-1.37(12H，m)，0.86(3H，t，J＝7Hz)實例30(3S)-3-〔(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰氨基)-5-羧基戊酰〕氨基-4-(2-萘基)丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)8.24(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8.0Hz)，8.04(1H，d，J＝8.0Hz)，7.84(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64-7.74(4H，m)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，7.1-7.4(11H，m)，6.84(1H，br s)，5.44(2H，s)，4.42(1H，m)，4.30(1H，m)，2.8-3.0(2H，m)，2.26(2H，d，J＝7.5Hz)，2.16(2H，t，J＝7.5Hz)，1.4-1.75(4H，m)ESI-MS605[M+H]
實例31(3S)-3-〔N-甲基-{(2S)-5-羧基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺NMR(CDCl3，δ)9.00(1H，d，J＝8.0Hz)，8.26(2H，ABq)，8.16(1H，d，J＝8.0Hz)，7.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.75(1H，t，J＝8.0Hz)，7.60(1H，t，J＝8.0Hz)，7.10(1H，br s)，6.80(1H，br s)，5.20(1H，m)，5.10(1H，m)，3.05(3H，s)，2.58(1H，dd，J＝15.0，5Hz)，2.34-2.50(3H，m)，1.4-2.1(6H，m)，1.0-1.35(22H，m)，0.86(3H，t，J＝7.5Hz)ESI-MS583[M+H]實例32(3S)-3-〔(2S)-5-羧基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰〕氨基十六烷酰胺NMR(DMSO-d6，δ)8.75(1H，d，J＝9Hz)，8.09(1H，d，J＝9Hz)，8.17(2H，d，J＝8Hz)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，8.07(1H，d，J＝9Hz)，7.88(1H，t，J＝8Hz)，7.73(1H，t，J＝8Hz)，7.27(1H，br s)，6.79(1H，br s)，4.55(1H，m)，4.06(1H，m)，2.12-2.30(4H，m)，1.32-1.91(6H，m)，0.95-1.30(18H，m)，0.83(3H，t，J＝7Hz)實例33(3S)-3-〔(2S)-2-(1-芐基吲哚-2-基羰氨基)-5-芐氧羰基戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺(0.22g)在水(0.4ml)和甲醇(4ml)中的溶液在室溫下在大氣壓的氫壓下用10％披鈀炭(40mg)進(jìn)行加氫2天。然后用硅藻土濾出催化劑，濾液在減壓下濃縮。殘留物用乙醚和氯仿研制，得到(3S)-3-〔(2S)-2-(1-芐基吲哚-2-基羰氨基)-5-羧基戊酰〕氧-4-(2-萘基)丁酰胺(168mg)。NMR(DMSO-d6，δ)8.92(1H，d，J＝8.0Hz)，7.05-7.85(18H，m)，6.86(1H，br s)，5.80(2H，ABq)，5.40
(1H，m)，4.32(1H，m)，3.02(2H，ABX)，2.50(2H，s)，2.32(2H，d，J＝7.5Hz)，2.15(2H，t，J＝7.5Hz)，1.65-1.8(2H，m)，1.4-1.65(2H，m)ESI-MS606[M+H]實例34(3S)-4-(3-苯并[b]呋喃基)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊?！逞醵□０?184mg)、環(huán)己烯(0.31ml)和10％披鈀炭(130mg)的混合物在二噁烷(1ml)中回流2.5小時。用硅藻土過濾后，濾液在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘留物在二乙基醚(5ml)中研制，得到(3S)-4-(3-苯并[b]呋喃基)-3-〔(2S)-5-羧基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊?！逞醵□０?107mg)。NMR(DMSO-d6，δ)9.02(1H，d，J＝8Hz)，8.61(1H，d，J＝8Hz)，8.21(1H，d，J＝8Hz)，8.17(1H，d，J＝8Hz)，8.12(1H，d，J＝8Hz)，7.91(1H，t，J＝8Hz)，7.70-7.79(2H，m)，7.52(1H，dd，J＝7，2Hz)，7.41(1H，br s)，7.12-7.34(2H，m)，6.89(1H，br s)，5.45(1H，m)，4.53(1H，m)，3.03(2H，m)，2.42(2H，m)，2.23(2H，t，J＝7Hz)，1.86(2H，m)，1.55(2H，m)實例35(3S)-4-(2-萘基)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-{2-(2-叔丁氧羰基乙基)-苯甲酰氨基}戊?！逞醵□０?160mg)在4N氯化氫乙酸乙酯(1ml)溶液中的溶液在室溫下攪拌4小時。然后將混合物真空濃縮、溶解于乙酸乙酯(20ml)中、用水(20ml×2)和鹽水(20ml)洗滌，以及用硫酸鎂干燥、蒸發(fā)后，殘留物在二異丙基醚中研制，得到(3S)-4-(2-萘基)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-{2-(2-羧基乙基)-苯甲酰氨基}戊酰〕氧丁酰胺(91mg)。NMR(CDCl3，δ)7.66-7.80(3H，m)，7.60(1H，br s)，7.17-7.46(12H，m)，7.04(1H，d，J＝8Hz)，6.33(1H，br s)，6.21(1H，br s)，5.60(1H，m)，5.05(2H，s)，4.62(1H，m)，2.92-3.20(4H，m)，2.50-2.69(4H，m)，2.19-2.32(2H，m)，1.45-1.81(4H，m)制備43按照類似于制備23的方法制得了(3R)-3-羥基十六烷酰胺。NMR(DMSO-d6，δ)7.26(1H，br s)，6.88(1H，br s)，4.58(1H，d，J＝5Hz)，3.75(1H，m)，2.11(2H，d，J＝6Hz)，1.14-1.40(24H，m)，0.84(3H，t，J＝7Hz)制備44往(3R)-3-羥基十六烷酰胺(6.4g)和三乙胺(6.57ml)在二氯甲烷(130ml)和二甲基亞砜(130ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(2.74ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，濾出所形成的沉淀物。將母液濃縮，然后溶解在乙酸乙酯(500ml)中。該溶液用1N鹽酸(800ml×2)、飽和碳酸鈉(500ml)和鹽水(200ml)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥和濃縮后，殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用二氯甲烷和甲醇(50∶1)洗脫，得到(3R)-3-(甲磺酰氧基)十六烷酰胺(4.16g)。NMR(CDCl3，δ)5.68(1H，br s)，5.45(1H，br s)，5.04(1H，m)，3.04(3H，s)，2.62(2H，d，J＝7Hz)，1.81(2H，m)，1.35-1.50(22H，m)，0.87(3H，t，J＝7Hz)制備45(3R)-3-(甲磺酰氧基)十六烷酰胺(4.16g)和疊氮化鈉(1.55g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液在60℃加熱2小時?；旌衔锢鋮s后在乙酸乙酯(300ml)和水(500ml)之間分配。有機(jī)相用水(300ml)和鹽水(200ml)洗滌。經(jīng)干燥、真空濃縮后殘留物在硅膠(200cc)上提純，得到(3S)-3-疊氮基十六烷酰胺(2.20g)。NMR(CDCl3，δ)5.62(1H，br s)，5.40(1H，br s)，3.85(1H，m)，2.42(1H，dd，J＝15Hz，6Hz)，2.34(1H，dd，
J＝15Hz，8Hz)，1.18-1.64(24H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)制備46(3S)-3-疊氮基十六烷酰胺(2.18g)和10％披鈀炭(320mg)在大氣壓下加氫10小時。用硅藻土濾除催化劑，母液在減壓下濃縮。殘留物在二異丙基醚(30ml)中研制，得到(3S)-3-氨基十六烷酰胺。NMR(DMSO-d6，δ)7.36(1H，br s)，6.72(1H，br s)，2.89(1H，m)，2.08(1H，dd，J＝14Hz，5Hz)，1.94(1H，dd，J＝14Hz，8Hz)，1.13-1.52(24H，m)，0.85(3H，t，J＝7Hz)這樣制得的(3S)-3-氨基十六烷酰胺溶解于4N氯化氫的乙酸乙酯(15ml)溶液中，然后在減壓下濃縮。殘留物在二異丙醚中研制，得到(3S)-3-氨基十六烷酰胺鹽酸鹽(1.55g)。
制備47往(3S)-3-氨基十六烷酰胺(300mg)和丙醛(71μl)在甲醇(6ml)中的冰冷卻的溶液中加入氰基硼氫化鈉(61mg)、2小時后，再加入丙醛(71μl)和氰基硼氫化鈉(61mg)。將溶液攪拌過夜。然后蒸出溶劑、用水(20ml)稀釋、用氯仿(20ml)萃取。有機(jī)相用鹽水(20ml)洗滌、用硫酸鎂干燥、然后蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠(20cc)上提純，用1-10％甲醇在氯仿中的溶液洗脫，得到(3S)-3-(丙氨基)十六烷酰胺(240mg)。NMR(CDCl3，δ)7.52(1H，br s)，5.61(1H，br s)，3.05(1H，m)，2.34-2.88(5H，m)，1.49-1.73(4H，m)，1.16-1.45(22H，m)，0.99(3H，t，J＝7Hz)，0.88(3H，m)實例36按照類似于實例1的方法制得了(3S)-3-〔N-丙基-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺。
制備48按照類似于制備35的方法制得了(3S)-3-〔N-丙基-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕十六烷酰胺。
實例37按照類似于實例6的方法制得了(3S)-3-〔N-丙基-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺。
實例38按照類似于實例21的方法制得了(3S)-3-〔N-丙基-{(2S)-5-羧基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺。NMR(CDCl3，δ)8.83(1H，d，J＝9Hz)，8.12-8.34(3H，m)，7.86(1H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，t，J＝7Hz)，7.61(1H，t，J＝7Hz)，6.52(2H，br s)，5.10(2H，m)，3.08-3.50(2H，m)，2.33-2.72(4H，m)，1.47-2.16(8H，m)，1.05-1.40(22H，m)，1.00(3H，t，J＝7Hz)，0.87(3H，t，J＝7Hz)按照類似于制備1的方法制得了下列化合物(制備49和50)。
制備494-(4-聯(lián)苯基)-3-氧代丁酸甲酯mp80-82℃制備503-氧代-10-苯基癸酸甲酯NMR(CDCl3，δ)7.1-7.25(5H，m)，3.74(3H，s)，3.44(2H，s)，2.5-2.7(4H，m)，1.5-1.7(4H，m)，1.2-1.4(6H，m)FAB-MS277[M+H]按照類似于制備3的方法制得了下列化合物(制備51-60)。
制備51(3R)-4-(4-正庚基)苯基-3-羥基丁酸甲酯NMR(CDCl3，δ)7.12(4H，s)，4.25(1H，m)，3.70(3H，s)，2.7-2.9(3H，m)，2.4-2.6(4H，m)，1.55-1.65(2H，m)，1.2-1.4(8H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)制備52(3R)-4-(4-正丁基)苯基-3-羥基丁酸甲酯NMR(CDCl3，δ)7.1(4H，s)，4.24(1H，m)，3.70(3H，s)，2.7-2.85(3H，m)，2.4-2.6(4H，m)，1.5-1.65(2H，m)，1.25-1.45(2H，m)，0.90(3H，t，J＝7Hz)制備53(3R)-4-(4-甲基苯基)-3-羥基丁酸甲酯NMR(CDCl3，δ)7.1(4H，s)，4.22(1H，m)，3.68(3H，s)，2.76(2H，ABX)，2.48(2H，ABX)，2.32(3H，s)制備54(3S)-3-羥基-5-(2-萘基)戊酸甲酯NMR(CDCl3，δ)7.74-7.83(3H，m)，7.64(1H，s)，7.38-7.50(2H，m)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，4.06(1H，m)，3.71(3H，s)，2.82-3.06(3H，m)，2.42-2.60(2H，m)，1.77-2.03(2H，m)制備55(3S)-5-(正癸氧基)-3-羥基戊酸甲酯NMR(CDCl3，δ)4.24(1H，m)，3.71(3H，s)，3.56-3.68(2H，m)，3.53(1H，d，J＝3Hz)，3.42(2H，t，J＝7Hz)，2.48-2.54(2H，m)，1.69-1.8 6(2H，m)，1.50-1.61(2H，m)，1.18-1.38(14H，m)，0.87(3H，t，J＝7Hz)制備56(3S)-4-(4-聯(lián)苯基)-3-羥基丁酸甲酯制備57(3R)-3-羥基十二酸甲酯NMR(CDCl3，δ)4.0(1H，m)，3.8(3H，s)，2.82(1H，d，J＝3Hz)，2.44(2H，ABX)，1.2-1.55(14H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)制備58(3R)-3-羥基壬酸甲酯NMR(CDCl3，δ)4.0(1H，m)，3.72(3H，s)，2.85(1H，d，J＝2Hz)，2.45(2H，ABX)，1.2-1.6(10H，m)，0.86(3H，t，J＝7Hz)制備59(3R)-3-羥基庚酸甲酯NMR(CDCl3，δ)4.0(1H，m)，3.7(3H，s)，2.82(1H，d，J＝3Hz)，2.44(2H，ABX)，1.2-1.55(6H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)制備60(3R)-4-(6-乙基-2-萘基)-3-羥基丁酸甲酯NMR(CDCl3，δ)7.74-7.84(3H，m)，7.66(1H，s)，7.4-7.5(2H，m)，7.34(1H，d，J＝8Hz)，4.36(1H，m)，3.7(2H，ABX)，2.87(1H，d，J＝5Hz)，2.52(2H，ABX)ESI-MS245[M+H]按照類似于制備7的方法制得了下列化合物(制備61-72)。
制備61(3R)-4-(4-正庚基)苯基-3-羥基丁酰胺NMR(CDCl3，δ)7.12(4H，s)，5.88(1H，br s)，5.46(1H，br s)，4.22(1H，m)，3.26(1H，d，J＝3Hz)，2.7-2.9(2H，m)，2.54-2.62(2H，m)，2.38(2H，ABX)，2.54-2.66(2H，m)，1.2-1.4(8H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)
制備62(3R)-4-(4-正丁基)苯基-3-羥基丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)7.26(1H，br s)，7.06(4H，s)，6.78(1H，br s)，4.76(1H，d，J＝5Hz)，4.02(1H，m)，2.60(2H，d，J＝7Hz)，2.5(2H，m)，2.10(2H，d，J＝7Hz)，1.45-1.6(2H，m)，1.2-1.35(2H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)制備63(3R)-4-(4-甲基苯基)-3-羥基丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)7.26(1H，br s)，7.06(4H，s)，6.78(1H，br s)，4.76(1H，d，J＝5Hz)，4.00(1H，m)，2.60(2H，d，J＝7Hz)，2.24(3H，s)，2.10(2H，d，J＝7Hz)制備64(3R)-3-羥基-4-(2-萘基)丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)7.7 8-7.90(3H，m)，7.70(1H，s)，7.34-7.52(3H，m)，7.30(1H，br s)，6.82(1H，brs)，4.90(1H，d，J＝5.0Hz)，4.14(1H，m)，2.74-2.90(2H，m)，2.15(2H，d，J＝5.0Hz)制備65(3S)-3-羥基-5-(2-萘基)戊酰胺NMR(DMSO-d6，δ)7.80-7.90(3H，m)，7.69(1H，s)，7.36-7.52(3H，m)，7.28(1H，s)，6.80(1H，br s)，4.79(1H，d，J＝5Hz)，3.85(1H，m)，2.68-2.96(2H，m)，2.21(2H，d，J＝6Hz)，1.60-1.84(2H，m)制備66(3S)-5-(正癸氧基)-3-羥基戊酰胺Rf＝0.16(2％甲醇的氯仿溶液)
制備67(3S)-3-羥基-10-苯基癸酰胺NMR(CDCl3，δ)7.1-7.35(5H，m)，5.80(1H，br s)，5.50(1H，br s)，3.98(1H，m)，3.30(1H，d，J＝3Hz)，2.5-2.65(2H，m)，2.2-2.45(2H，m)，1.2-1.7(10H，m)FAB-MS264[M+H]制備68(3S)-4-(4-聯(lián)苯基)-3-羥基丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)7.25-7.7(10H，m)，6.85(1H，br s)，4.86(1H，d，J＝7.5Hz)，4.10(1H，m)，2.52(2H，s)，2.15(2H，d，J＝8.0Hz)FAB-MS256[M+H]制備69(3R)-3-羥基癸酰胺NMR(CDCl3，δ)5.85(1H，br s)，5.52(1H，br s)，4.0(1H，m)，3.3(1H，d，J＝3Hz)，2.4(2H，ABX)，1.2-1.6(16H，m)，0.90(3H，t，J＝7Hz)制備70(3R)-3-羥基壬酰胺NMR(CDCl3，δ)5.85(1H，br s)，5.52(1H，br s)，4.0(1H，m)，3.3(1H，br s)，2.38(2H，ABX)，1.2-1.7(10H，m)，0.83(3H，t，J＝7Hz)制備71(3R)-3-羥基庚酰胺NMR(CDCl3，δ)5.85(1H，br s)，5.6(1H，br s)，4.0(1H，m)，3.32(1H，br s)，2.38(2H，ABX)，1.2-1.8(8H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)
制備72(3R)-4-(6-乙基-2-萘基)-3-羥基丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)7.76(2H，dd，J＝8，4Hz)，7.64(2H，s)，7.34(2H，d，J＝8Hz)，7.28(2H，br s)，6.80(1H，br s)，4.86(1H，d，J＝4Hz)，4.14(1H，m)，2.8(2H，d，J＝7.5Hz)，2.74(2H，q，J＝7.5Hz)，2.16(2H，d，J＝7.5Hz)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)制備73按照類似于制備10的方法制得了〔4-(正丁基)苯基〕乙酸。NMR(CDCl3，δ)7.10-7.22(4H，m)，3.60(2H，s)，2.58(2H，dd，J＝8，7Hz)，1.41-1.64(2H，m)，1.27-1.42(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7Hz)按照類似于制備14的方法制得了下列化合物(制備74-77)。
制備744-(4-正丁基)苯基-3-氧代丁酸甲酯NMR(CDCl3，δ)7.05-7.15(4H，m)，3.76(2H，s)，3.70(3H，s)，3.42(2H，s)，2.58(2H，t，J＝7Hz)，1.5-1.65(2H，m)，1.25-1.4(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7Hz)制備754-(4-甲基苯基)-3-氧代丁酸甲酯NMR(CDCl3，δ)7.0-7.15(4H，m)，3.74(2H，s)，3.68(3H，s)，3.42(2H，s)，2.3(3H，s)制備765-(2-萘基)-3-氧代戊酸甲酯NMR(CDCl3，δ)7.74-7.83(3H，m)，7.63(1H，br s)，7.38-7.49(2H，m)，7.32(1H，d，J＝8Hz)，3.72(3H，s)，3.46(2H，s)，3.09(2H，t，J＝7Hz)，2.97(2H，t，J＝7Hz)
制備775-(正癸氧基)-3-氧代戊酸甲酯NMR(CDCl3，δ)3.74(3H，s)，3.67(2H，t，J＝7Hz)，-3.51(2H，s)，3.39(2H，t，J＝7Hz)，2.78(2H，t，J＝7Hz)，1.46-1.58(2H，m)，1.18-1.36(14H，m)，0.87(3H，t，J＝7Hz)按照類似于制備17的方法制得了下列化合物(制備78-85)。
制備78(3R)-4-(4-正庚基)苯基-3-甲磺酰氧基丁酰胺NMR(CDCl3，δ)7.05-7.2(4H，m)，5.6(1H，br s)，5.4(1H，br s)，5.12(1H，m)，3.08(2H，d，J＝7Hz)，2.70(3H，s)，2.52-2.62(4H，m)，1.5-1.65(2H，m)，1.2-1.35(8H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)制備79(3R)-4-(4-正丁基)苯基-3-甲磺酰氧基丁酰胺NMR(CDCl3，δ)7.05-7.2(4H，m)，5.64(1H，br s)，5.54(1H，br s)，5.14(1H，m)，3.08(2H，d，J＝7Hz)，2.70(3H，s)，2.54-2.64(4H，m)，1.5-1.65(2H，m)，1.25-1.4(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7Hz)制備80(3R)-4-(4-甲基苯基)-3-甲磺酰氧基丁酰胺NMR(CDCl3，δ)7.05-7.15(4H，m)，5.60(1H，br s)，5.44(1H，br s)，5.14(1H，m)，3.08(2H，d，J＝7Hz)，2.70(3H，s)，2.64(2H，d，J＝7Hz )，2.30(3H，s)制備81(3R)-3-甲磺酰氧基-4-(2-萘基)丁酰胺制備82(3R)-3-甲磺酰氧基十二酰胺NMR(CDCl3，δ)5.72(1H，br s)，5.52(1H，br s)，5.05(1H，m)，3.04(3H，s)，2.62(2H，d，J＝7Hz)，1.83(2H，m)，1.2-1.5(14H，m)，0.90(3H，t，J＝7Hz)制備83(3R)-3-甲磺酰氧基壬酰胺NMR(CDCl3，δ)5.84(1H，br s)，5.76(1H，br s)，5.02(1H，m)，3.02(3H，s)，2.6(2H，d，J＝7Hz)，1.7-1.9(2H，m)，1.2-1.45(8H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)制備84(3R)-3-甲磺酰氧基庚酰胺NMR(CDCl3，δ)5.9(1H，br s)，5.8(1H，br s)，5.04(1H，m)，3.04(3H，s)，2.62(2H，d，J＝7Hz)，1.7-1.9(2H，m)，1.2-1.4(4H，m)，0.90(3H，t，J＝7Hz)制備85(3R)-4-(6-乙基-2-萘基)-3-甲磺酰氧基丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)7.8(2H，d，J＝8，4Hz)，7.7(2H，d，J＝8Hz)，7.48(1H，br s)，7.28(2H，dd，J＝8，3Hz)，7.04(1H，br s)，5.22(1H，m)，3.2(2H，ABX)，2.95(3H，s)，2.76(2H，q，J＝7Hz)，2.46(2H，d，J＝7Hz)，1.26(3H，t，J＝7Hz)按照類似于制備18的方法制得了下列化合物(制備86-93)。
制備86(3S)-3-疊氮基-4-(4-正庚基苯基)丁酰胺制備87(3S)-3-疊氮基-4-(4-正丁基苯基)丁酰胺制備88(3S)-3-疊氮基-4-(4-甲基苯基)丁酰胺制備89(3S)-3-疊氮基-4-(2-萘基)丁酰胺制備90(3S)-3-疊氮基十二酰胺NMR(CDCl3，δ)5.66(1H，br s)，5.55(1H，br s)，3.84 (1H，m)，2.3-2.5(2H，m)，1.58(2H，t，J＝7Hz)，1.2-1.5(14H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)制備91(3S)-3-疊氮基壬酰胺NMR(CDCl3，δ)5.65(1H，br s)，5.55(1H，br s)，3.86(1H，m)，2.4(2H，ABX)，1.2-1.65(10H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)制備92(3S)-3-疊氮基庚酰胺NMR(CDCl3，δ)5.65(1H，br s)，5.55(1H，br s)，3.82(1H，m)，2.4(2H，ABX)，1.2-1.7(6H，m)，0.9(3H，t，J＝7Hz)制備93(3S)-3-疊氮基-4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺按照類似于制備19的方法制得了下列化合物(制備94-101)。
制備94(3S)-3-氨基-4-(4-正庚基苯基)丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)8.04(3H，br s)，7.62(1H，br s)，7.05-7.2(5H，m)，3.56(1H，m)，2.96(1H，dd，J＝12，5Hz)，2.74(1H，dd，J＝12，8Hz )，2.5-2.6(2H，m)，2.35(2H，d，J＝7Hz)，1.5-1.65(2H，m)，1.2-1.35(8H，m)，0.86(3H，t，J＝7Hz)
制備95(3S)-3-氨基-4-(4-正丁基苯基)丁酰胺鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)8.06(3H，br s)，7.62(1H，br s)，7.1-7.2(5H，m)，3.58(1H，m)，2.96(1H，dd，J＝12，8Hz)，2.74(1H，dd，J＝12，5Hz)，2.54(2H，t，J＝7Hz)，2.36(2H，d，J＝7Hz)，1.48-1.62(2H，m)，1.22-1.38(2H，m)，0.90(3H，t，J＝7Hz)制備96(3S)-3-氨基-4-(4-甲基苯基)丁酰胺鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)8.06(3H，br s)，7.62(1H，br s)，7.05-7.2(5H，m)，3.56(1H，m)，2.96(1H，dd，J＝12，5Hz)，2.74(1H，dd，J＝12，8Hz)，2.74(2H，t，J＝7Hz)，2.34(2H，d，J＝7Hz)，2.28(3H，s)制備97(3S)-3-氨基-4-(2-萘基)丁酰胺NNR(CD3OD-CDCl3，δ)7.75-7.87(3H，m)，7.64(1H，s)，7.42-7.54(2H，m)，7.32(1H，d，J＝8Hz)，7.11(0.25H，br s)，5.62(0.25H，br s)，3.54(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝14，6Hz)，2.76(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.46(1H，dd，J＝15，3Hz)，2.26(1H，dd，J＝15，8Hz)制備98(3S)-3-氨基十二酰胺鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)8.04(3H，br s)，7.66(1H，br s)，7.12(1H，br s)，3.32(1H，m)，2.42(2H，d，J＝7Hz)，1.38-1.6(2H，-m)，1.15-1.38(14H，m)，0.84(3H，t，J＝7Hz)制備99(3S)-3-氨基壬酰胺鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)8.08(3H，br s)，7.68(1H，br s)，7.12(1H，br s)，3.32(1H，m)-，2.44(2H，d，J＝7Hz)，1.4-1.65(2H，m)，1.2-1.4(8H，m)，0.86(3H，t，J＝7Hz)制備100(3S)-3-氨基庚酰胺NMR(DMSO-d6，δ)7.36(1H，br s)，6.72(1H，br s)，2.94(1H，m)，2.10(1H，dd，J＝12，5Hz)，1.96(1H，dd，J＝12，8Hz)，1.15-1.4(6H，m)，0.84(3H，t，J＝7Hz)制備101(3S)-3-氨基-4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)7.8(2H，m)，7.7(2H，d，J＝7Hz)，7.62(1H，br s)，7.36(2H，m)，7.1(1H，br s)，3.7(1H，m)，3.16(1H，dd，J＝12，5Hz)，2.95(1H，dd，J＝12，7Hz)，2.76(2H，q，J＝7Hz)，2.4(2H，d，J＝7Hz)，1.26(3H，t，J＝7Hz)按照類似于制備47的方法制得了下列化合物(制備102-127)。
制備102(3S)-4-(2-萘基)-3-(正丙基氨基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)8.20(1H，br s)，7.76-7.86(3H，m)，7.60(1H，s)，7.4-7.5(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8Hz)，5.34(1H，br s)，3.26(1H，m)，2.98(2H，dd，J＝7，2Hz)，2.65(2H，t，J＝7Hz)，2.52(1H，dd，J＝12，3Hz)，2.26(1H，dd，J＝12，5Hz)，1.4-1.6(2H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)ESI-MS271[M+H]制備103(3S)-3-正丁基氨基-4-(4-正庚基苯基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)8.26(1H，br s)，7.0-7.2(4H，m)，5.34(1H，br s)，3.12(1H，m)，2.76(2H，d，J＝7Hz)，2.54-2.7(4H，m)，2.48(1H，dd，J＝12，3Hz)，2.20(1H，dd，J＝12，5Hz)，1.5-1.7(6H，m)，1.2-1.5(8H，m)，0.85-0.95(6H，m)制備104(3S)-3-正丁基氨基-4-(4-正丁基苯基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)8.08(1H，br s)，7.0-7.2(4H，m)，5.38(1H，br s)，3.15(1H，m)，2.0-2.9(9H，m)，1.25-1.65(8H，m)，0.85-0.95(6H，m)制備105(3S)-4-(4-正丁基)苯基-3-(正丙基氨基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)7.82(1H，br s)，7.0-7.2(4H，m)，5.46(1H，br s)，3.20(1H，m)，2.25-2.95(9H，m)，1.25-1.65(6H，m)，0.85-0.95(6H，m)制備106(3S)-4-(4-甲基苯基)-3-(正丙基氨基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)8.22(1H，br s)，7.0-7.2(4H，m)，5.34(1H，br s)，3.12(1H，m)，2.76(2H，dd，J＝7，3Hz)，2.62(2H，dt，J＝7，2Hz)，2.46(1H，dd，J＝12，3Hz)，2.32(3H，s)，2.20(1H，dd，J＝12，7Hz)，1.4-1.55(2H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)制備107(3S)-3-正丁基氨基-4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)8.20(1H，br s)，7.76-7.86(3H，m)，7.60(1H，s)，7.4-7.5(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8Hz)，5.34(1H，br s)，3.24(1H，m)，2.98(2H，dd，J＝7，2Hz)，2.65(2H，t，J＝7Hz)，2.52(1H，dd，J＝12，
3Hz)，2.24(1H，dd，J＝12，5Hz)，1.2-1.5(4H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)制備108(3S)-3-乙基氨基-4-(2-萘基)丁酰胺制備109(3S)-3-異戊基氨基十六烷酰胺NMR(CDCl3，δ)8.12(1H，br s)，5.38(1H，br s)，2.86(1H，m)，2.1-2.25(2H，m)，2.50(1H，dd，J＝12，3Hz)，2.26(1H，dd，J＝12，8Hz)，1.2-1.7(27H，m)，0.8-0.9(9H，m)ESI-MS341[M+H]制備110(3S)-3-異丁基氨基十六烷酰胺NMR(CDCl3，δ)8.22(1H，br s)，5.32(1H，br s)，2.84(1H，m)，2.35-2.6(3H，m)，2.22(1H，dd，J＝12，8Hz)，1.2-1.8(25H，m)，0.92-0.98(6H，m)，0.86(3H，t，J＝7Hz)ESI-MS327[M+H]制備111(3S)-4-(2-萘基)-3-(正戊基氨基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)8.20(1H，br s)，7.76-7.87(3H，m)，7.62(1H，s)，7.42-7.52(1H，m)，7.31(1H，dd，J＝8，3Hz)，5.35(1H，br s)，3.25(1H，m)，2.98(2H，d，J＝7Hz)，2.67(2H，t，J＝7Hz)，2.53(1H，dd，J＝16，3Hz)，2.24(1H，dd，J＝16，7Hz)，1.36-1.50(2H，m)，1.18-1.34(4H，m)，0.84(3H，t，J＝7Hz)ESI-MS299[M+H]制備112(3S)-3-乙基氨基十六烷酰胺制備113(3S)-3-(正丁基氨基)十六烷酰胺NMR(CDCl3，δ)7.48(1H，s)，5.65(1H，s)，3.09(1H，m)，2.87(1H，m)，2.43-2.79(3H，m)，1.08-1.76(28H，m)，0.96(3H，t，J＝7Hz)，0.88(3H，t，J＝7Hz)ESI-MS327[M+H]制備114(3S)-3-(苯乙基氨基)十六烷酰胺NMR(CDCl3，δ)7.95(1H，br s)，7.15-7.35(5H，m)，5.08(1H，br s)，2.74-3.02(4H，m)，2.38(1H，dd，J＝16，3Hz)，2.24(1H，dd，J＝16，8Hz)，1.08-1.69(24H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)ESI-MS375[M+H]制備115(3S)-3-(2-吡啶基甲基氨基)十六烷酰胺NMR(CDCl3，δ)8.56(1H，m)，8.12(1H，br s)，7.65(1H，dd，J＝8，7Hz)，7.16-7.29(2H，m)，5.31(1H，brs)，3.95(1H，s)，2.95(1H，m)，2.52(1H，dd，J＝16，4Hz)，2.24(1H，dd，J＝16，7Hz)，1.16-1.68(24H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)ESI-MS362[M+H]制備116(3S)-3-芐基氨基十六烷酰胺NMR(CDCl3，δ)8.09(1H，br s)，7.23-7.39(5H，m)，5.28(1H，br s)，3.83(1H，d，J＝14Hz)，3.76(1H，d，J＝14Hz)，2.95(1H，m)，2.51(1H，dd，J＝13，4Hz)，2.24(1H，dd，J＝13，8Hz)，1.17-1.67(24H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)ESI-MS361[M+H]
制備117(3S)-3-(正戊基氨基)十二酰胺制備118(3S)-3-(正丙基氨基)十二酰胺制備119(3S)-3-(正戊基氨基)壬酰胺制備120(3S)-3-(正丁基氨基)壬酰胺制備121(3S)-3-(正丙基氨基)壬酰胺制備122(3S)-3-乙基氨基壬酰胺ESI-MS201[M+H]制備123(3S)-3-(正丙基氨基)庚酰胺制備124(3S)-3-(正丁基氨基)庚酰胺ESI-MS201[M+H]制備125(3S)-3-(正丙基)氨基-4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺制備126(3S)-3-(正丁基)氨基-4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺制備127(3S)-3-(正戊基氨基)十六烷酰胺NMR(CDCl3，δ)7.80(1H，br s)，5.52(1H，br s)，3.00(1H，m)，2.63-2.86(2H，m)，2.57(1H，dd，J＝13，8Hz)，2.38(1H，dd，J＝13，8Hz)，1.18-1.68(30H，m)，0.8 4-0.98(6H，m)ESI-MS341[M+H]
按照類似于制備35的方法制得了下列化合物(制備128-157)。
制備128(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-2-氨基-5-甲氧羰基戊酰}氨基〕-4-(4-正庚基苯基)丁酰胺鹽酸鹽ESI-MS490[M+H]制備129(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-氨基-4-芐氧羰基丁酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺鹽酸鹽ESI-MS490[M(游離)+H]制備130(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕-4-(4-正丁基苯基)丁酰胺鹽酸鹽ESI-MS524[M(游離)+H]制備131(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕-4-(4-正丁基苯基)丁酰胺鹽酸鹽ESI-MS510[M(游離)+H]制備132(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕-4-(4-甲基苯基)丁酰胺鹽酸鹽ESI-MS468[M(游離)+H]制備133(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺鹽酸鹽ESI-MS518[M(游離)+H]制備134(3S)-3-〔N-乙基-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺鹽酸鹽ESI-MS490[M(游離)+H]制備135(3S)-3-〔N-異丙基-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕十六烷酰胺鹽酸鹽
ESI-MS574[M(游離)+H]制備136(3S)-3-〔N-異丁基-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕十六烷酰胺鹽酸鹽ESI-MS560[M(游離)+H]制備137(3S)-3-〔N-(正戊基)-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺鹽酸鹽ESI-MS532[M(游離)+H]制備138(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺鹽酸鹽ESI-MS504[M(游離)+H]制備139(3S)-3-〔N-乙基-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕十六烷酰胺鹽酸鹽ESI-MS532[M(游離)+H]制備140(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕十六烷酰胺鹽酸鹽ESI-MS560[M+H]制備141(3S)-3-〔N-苯乙基-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕十六烷酰胺鹽酸鹽ESI-MS608[M+H]制備142(3S)-3-〔N-(正戊基)-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕十六烷酰胺鹽酸鹽ESI-MS574[M(游離)+H]制備143(3S)-3-〔N-芐基-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕十六烷酰胺鹽酸鹽
ESI-MS594[M(游離)+H]制備144(3S)-3-〔N-(2-吡啶基甲基)-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕十六烷酰胺二鹽酸鹽ESI-MS595[M(游離)+H]制備145(3S)-3-〔(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊?！逞?5-(2-萘基)戊酰胺鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)8.57(2H，br s)，7.80-7.92(3H，m)，7.73(1H，s)，7.30-7.45(8H，m)，6.92(1H，br s)，5.30(1H，m)，5.09(2H，s)，4.04(1H，m)，2.72-2.92(2H，m)，2.23-2.50(4H，m)，1.52-2.07(6H，m)制備146(3S)-3-〔(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊?！逞?10-苯基癸酰胺鹽酸鹽NMR(CDCl3，δ)8.2(2H，br)，7.1-7.4(11H，m)，6.75(1H，s)，5.3(1H，m)，5.08(2H，s)，4.02(1H，t，J＝5.0Hz)，2.54(3H，m)，2.40(3H，m)，1.5-2.15(8H，m)，1.2-1.35(8H，-m)制備1473-〔N-甲基-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕丙酰胺鹽酸鹽制備148(3S)-3-〔N-(正戊基)-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕十二酰胺鹽酸鹽制備149(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-氨基-5-甲氧羰基戊酰}氨基〕十二酰胺鹽酸鹽ESI-MS414[M(游離)+H]
制備150(3S)-3-〔N-(正戊基)-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕壬酰胺鹽酸鹽制備151(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕壬酰胺鹽酸鹽制備152(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕壬酰胺鹽酸鹽制備153(3S)-3-〔N-乙基-{(2S)-2-氨基-5-甲氧羰基戊酰}氨基〕壬酰胺鹽酸鹽ESI-MS358[M(游離)+H]制備154(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕庚酰胺鹽酸鹽制備155(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-2-氨基-5-甲氧羰基戊酰}氨基〕庚酰胺鹽酸鹽ESI-MS358[M(游離)+H]制備156(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕-4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺鹽酸鹽制備157(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕-4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺鹽酸鹽按照類似于實例1的方法制得了下列化合物(實例39-43)。
實例39(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰〕氧-10-苯基癸酰胺NMR(CDCl3，δ)7.1-7.4(5H，m)，5.9(1H，br s)，5.3(1H，br s)，5.22(1H，m)，5.1(2H，s)，5.06(1H，d，
J＝10.0Hz)，4.22(1H，m)，2.08(2H，m)，2.3-2.5(4H，m)，1.2-1.9(30H，m)FAB-MS619[M+Na]實例40(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰〕氧-4-(4-聯(lián)苯基)丁酰胺mp94-98℃實例41(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(4-正丁基苯基)丁酰胺ESI-MS624[M+H]實例42(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊?！逞?5-(2-萘基)戊酰胺NMR(CDCl3，δ)7.74-7.84(3H，m)，7.63(1H，s)，7.28-7.51(8H，m)，5.93(1H，br s)，5.33(1H，m)，5.30(1H，br s)，5.12(2H，s)，4.97(1H，d，J＝7Hz)，4.23(1H，m)，2.84(2H，t，J＝7Hz)，2.52(2H，d，J＝6Hz)，2.33-2.42(2H，m)，2.04-2.18(2H，m)，1.60-1.90(4H，m)，0.95(9H，s)實例43(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊?！逞?5-(正癸氧基)戊酰胺NMR(CDCl3，δ)7.31-7.40(5H，m)，6.02(1H，br s)，5.36(1H，m)，5.28(1H，br s)，5.12(2H，s)，5.06(1H，d，J＝8Hz)，4.23(1H，m)，3.34-3.57(4H，m)，2.59(1H，dd，J＝15，6Hz)，2.51(1H，dd，J＝15，7Hz)，1.49-2.01(8H，m)，1.44(9H，s)，1.21-1.36(14H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)
按照類似于實例6的方法制得了下列化合物(實例44-136)。
實例44(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-〔2-(甲氧羰基甲基)苯甲酰氨基〕戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)7.72-7.83(3H，m)，7.65(1H，s)，7.52(1H，d，J＝7Hz)，7.22-7.47(12H，m)，5.93(1H，br s)，5.59(1H，m)，5.25(1H，br s)，5.08(2H，s)，4.59(1H，m)，3.93(1H，d，J＝15Hz)，3.80(1H，d，J＝15Hz)，3.67(3H，s)，3.18(2H，d，J＝7Hz)，2.43-2.59(2H，m)，2.16-2.34(2H，m)，1.48-1.83(4H，m)ESI-MS639[M+H]實例45(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-〔2-(芐氧羰基甲基)苯甲酰氨基〕戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)7.72-7.82(3H，m)，7.66(1H，s)，7.52(1H，d，J＝7Hz)，7.22-7.47(17H，m)，5.8 9(1H，brs)，5.57(1H，m)，5.22(1H，br s)，5.12(2H，s)，5.07(2H，s)，4.57(1H，m)，3.97(1H，d，J＝16Hz)，3.86(1H，d，J＝16Hz)，3.17(2H，d，J＝7Hz)，2.42-2.57(2H，m)，2.13-2.31(2H，m)，1.48-1.79(4H，m)ESI-MS715[M+H]實例46(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-〔2-((2E)-2-甲氧羰基乙烯基)苯甲酰氨基〕戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)7.98(1H，d，J＝16Hz)，7.60-7.77(5H，m)，7.29-7.53(11H，m)，6.45(1H，d，J＝8Hz)，6.34(1H，d，J＝16Hz)，6.18(1H，br s)，5.63(1H，m)，5.37(1H，br s)，5.09(2H，s)，4.61(1H，m)，3.75
(3H，s)，3.10-3.26(2H，m)，2.54-2.69(2H，m)，2.12-2.36(2H，m)，1.46-1.86(4H，m)ESI-MS651[M+H]實例47(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(3-芐基萘-2-基羰氨基)戊?！逞?4-(4-正庚基苯基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)7.93(1H，s)，7.75-7.88(2H，m)，7.66(1H，s)，7.4 6-7.58(2H，m)，7.27-7.38(5H，m)，7.06-7.24(9H，m)，6.33(1H，d，J＝7Hz)，5.75(1H，br s)，5.46(1H，m)，5.23(1H，br s)，5.08-(2H，s)，4.53(1H，m)，4.47(1H，d，J＝1 6Hz)，4.28(1H，d，J＝16Hz)，2.88-3.04(2H，m)，2.47-2.56(2H，m)，2.37-2.45(2H，m)，2.22-2.32(2H，m)，1.38-1.82(6H，m)，1.15-1.34(SH，m)，0.82-0.92(3H，m)ESI-MS755[M+H]實例48(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊?！逞?5-(2-萘基)戊酰胺NMR(CDCl3，δ)8.73(1H，d，J＝8Hz)，8.33(1H，d，J＝8Hz)，8.26(1H，d，J＝8Hz)，8.18(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，7.61-7.83(5H，m)，7.59(1H，s)，7.25-7.4 6(7H，m)，5.96(1H，br s)，5.41(1H，m)，5.29(1H，br s)，5.12(2H，s)，4.77(1H，m)，2.86(2H，t，J＝8Hz)，2.57(2H，d，J＝6Hz)，2.45(2H，d，J＝7Hz)，1.75-2.22(6H，m)實例49(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-〔1-(4-甲基芐基)吲哚-2-基羰氨基〕戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)7.67-7.78(4H，m)，7.63(1H，s)，7.27-7.45(9H，m)，7.17(1H，m)，6.8 6-7.05(6H，m)，5.84(1H，br s)，5.81(1H，d，J＝16Hz)，5.68(1H，d，
J＝16Hz)，5.57(1H，m)，5.16(1H，br s)，5.11(2H，s)，4.55(1H，m)，3.08(2H，m)，2.07-2.48(4H，m)，2.25(3H，s)，1.38-1.82(4H，m)ESI-MS710[M+H]實例50(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-〔1-(4-氯芐基)吲哚-3-基羰氨基〕戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)8.07(1H，m)，7.67-7.78(4H，m)，7.53(1H，s)，7.21-7.47(13H，m)，7.07(2H，d，J＝8Hz)，6.86(1H，d，-J＝7Hz)，6.07(1H，br s)，5.62(1H，m)，5.32(1H，br s)，5.30(2H，s)，5.08(2H，s)，4.70(1H，m)，3.16(2H，d，J＝7Hz)，2.57(1H，dd，J＝15，4Hz)，2.48(1H，dd，J＝15，7Hz)，2.11-2.36(2H，m)，1.45-1.90(4H，m)ESI-MS730[M+H]實例51(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-〔1-(4-甲基芐基)吲哚-3-基羰氨基〕戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)8.06(1H，m)，7.67-7.77(4H，m)，7.62(1H，br s)，7.20-7.43(11H，m)，7.13(2H，d，J＝8Hz)，7.07(2H，d，J＝8Hz)，6.73(1H，d，J＝7Hz)，6.13(1H，br s)，5.59(1H，m)，5.29(2H，s)，5.27(1H，br s)，5.07(2H，s)，4.67(1H，m)，3.15(2H，d，J＝7Hz)，2.57(1H，dd，J＝14，4Hz)，2.48(1H，dd，J＝14，7Hz)，2.32(3H，s)，2.07-2.2 8(2H，m)，1.43-1.88(4H，m)ESI-MS710[M+H]實例52(3S)-3-〔N-(2-吡啶基甲基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS750[M+H]實例53(3S)-3-〔N-芐基-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS749[M+H]實例54(3S)-3-〔N-(正戊基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS729[M+H]實例55(3S)-3-〔N-苯乙基-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS763[M+H]實例56(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS737[M+H]實例57(3S)-3-〔N-乙基-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS687[M+H]實例58(3S)-3-〔N-(止內(nèi)基)-{(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰氨基)-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS737[M+H]實例59(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(1-(1-萘基甲基)吲哚-3-基羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS787[M+H]
實例60(3S)-3-〔N-(正戊基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(1-芐基吲哚-3-基羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS765[M+H]實例61(3S)-3-〔N-(正戊基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(1-(1-萘基甲基)吲哚-3-基羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS815[M+H]實例62(3S)-3-〔N-異丁基-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS715[M+H]實例63(3S)-3-〔N-異戊基-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS729[M+H]實例64(3S)-3-〔 N-乙基-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(1-(1-芐基吲哚-3-基羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS723[M+H]實例65(3S)-3-〔N-乙基-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(1-萘基甲基)吲哚-3-基羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS773[M+H]實例66(3S)-3-〔N-乙基-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺
ESI-MS757[M+H]實例67(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(1-芐基吲哚-3-基羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS751[M+H]實例68(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS785[M+H]實例69(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰氨基)-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕-4-(4-甲基苯基)丁酰胺實例70(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(4-甲基苯基)丁酰胺實例71(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(1-芐基吲哚-3-基羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(4-正丁基苯基)丁酰胺ESI-MS743[M+H]實例72(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(4-正丁基苯基)丁酰胺ESI-MS777[M+H]實例73(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(1-芐基吲哚-3-基羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(4-正丁基苯基)丁酰胺ESI-MS757[M+H]實例74(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(4-正丁基苯基)丁酰胺ESI-MS791[M+H]實例75(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-4-芐氧羰基-2-(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰氨基)丁酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS757[M+H]實例76(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-甲氧羰基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(4-正庚基苯基)丁酰胺ESI-MS667[M+H]實例77(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-甲氧羰基-2-(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(4-正庚基苯基)丁酰胺ESI-MS757[M+H]實例78(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(3-喹啉基羰氨基)戊?！逞?10-苯基癸酰胺NMR(CDCl3，δ)9.34(1H，s)，8.62(1H，s)，8.16(1H，d，J＝10Hz)，7.90(1H，d，J＝10Hz)，7.82(1H，m)，7.64(1H，m)，7.1-7.4(11H，m)，5.94(1H，br s)，5.50(1H，br s)，5.35(1H，m)，5.12(2H，s)，4.80(1H，m)，2.4-2.7(6H，m)，1.5-2.15(8H，m)，1.2-1.4(8H，m)FAB-MS652[M+H]
實例79(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(3-喹啉基羰氨基)戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)9.32(1H，d，J＝2Hz)，8.56(1H，d，J＝2Hz)，8.15(1H，d，J＝15Hz)，7.6-7.9(7H，m)，7.25-7.4(8H，m)，5.9(1H，br s)，5.62(1H，m)，5.40(1H，br s)，5.10(2H，s)，4.68(1H，m)，3.15(2H，d，J＝7Hz)，2.45-2.6(2H，m)，2.15-2.4(2H，m)，1.75-1.9(2H，m)，1.5-1.7(2H，m)FAB-MS618[M+H]實例80(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(異喹啉-3-基羰氨基)戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)9.2(1H，s)，8.66(1H，d，J＝15Hz)，8.56(1H，s)，8.1(1H，d，J＝15Hz)，8.0(1H，d，J＝15Hz)，7.6-7.85(5H，m)，7.25-7.4(8H，m)，6.0(1H，br s)，5.62(1H，m)，5.35(1H，br s)，5.10(2H，s)，4.75(1H，m)，3.15(2H，d，J＝7Hz)，2.45-2.6(2H，m)，2.15-2.4(2H，m)，1.75-1.9(2H，m)，1.5-1.7(2H，m)FAB-MS618[M+H]實例81(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(異喹啉-1-基羰氨基)戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)9.5(1H，d，J＝15Hz)，8.65(1H，d，J＝15Hz)，8.5(1H，d，J＝10Hz)，7.6-7.9(10H，m)，7.2-7.4(5H，m)，6.04(1H，br s)，5.58(1H，m)，5.42(1H，br s)，5.05(2H，s)，4.7(1H，m)，3.12(2H，m)，2.5(2H，m)，2.2-2.3(2H，m)，1.5-1.9(2H，m)FAB-MS618[M+H]
實例82(3S)-3-〔(2S)-2-(2-芐基苯甲?；?氨基-5-芐氧羰基戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)7.05-7.8(21H，m)，6.22(1H，d，J＝10Hz)，5.82(1H，br s)，5.55(1H，m)，5.26(1H，m)，5.05(2H，s)，4.5(1H，m)，4.2(2H，ABq)，3.15(2H，t，J＝7Hz)，2.4-2.55(2H，m)，2.05-2.25(2H，m)，1.3-1.7(4H，m)ESI-MS657[M+H]實例83(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(2-萘基羰氨基)戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)8.9(1H，d，J＝10Hz)，8.52(1H，s)，7.3-8.05(14H，m)，6.85(1H，br s)，5.46(1H，m)，5.08(2H，s)，4.44(1H，m)，3.0-3.2(2H，m)，2.3-2.4(4H，m)，1.5-1.9(4H，m)ESI-MS617[M+H]實例84(3S)-3-〔(2S)-2-苯甲?；被?5-芐氧羰基戊酰〕氧-4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)8.16(1H，d，J＝10Hz)，7.3-7.85(11H，m)，6.9(1H，d，J＝8Hz)，5.94(1H，br s)，5.6(1H，m)，5.35(1H，br s)，5.1(2H，s)，4.12(1H，m)，3.12(2H，d，J＝7Hz)，2.1-2.6(4H，m)，1.45-1.9(4H，m)ESI-MS567[M+H]實例85(3S)-3-〔(2S)-5-芐氧羰基-2-(2-苯乙基苯甲?；?氨基戊酰〕氧-4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)7.1-7.8(21H，m)，6.25(1H，d，J＝10Hz)，5.78(1H，br s)，5.6(1H，m)，5.26(1H，brs)，5.08(2H，s)，4.6(1H，m)，3.14(2H，d，J＝7Hz)，3.0-3.1(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，2.44(2H，d，J＝7Hz)，2.1-2.3(2H，m)，1.45-1.8(4H，m)ESI-MS671[M+H]實例86(3S)-3-〔(2S)-3-苯甲?；被?5-芐氧羰基戊酰〕氧-4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)8.1(1H，m)，7.1-7.75(20H，m)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，5.92(1H，br s)，5.55(1H，m)，5.36(1H，br s)，5.05(2H，s)，4.56(1H，m)，4.02(2H，s)，3.1(2H，d，J＝7Hz)，2.4-2.55(2H，m)，2.05-2.3(2H，m)，1.4-1.8(4H，m)ESI-MS657[M+H]實例87(3S)-3-〔(2S)-2-(3-芐基萘-2-基羰基)氨基-5-芐氧羰基戊?！逞?4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)7.05-7.85(22H，m)，6.32(1H，d，J＝10Hz)，5.82(1H，br s)，5.55(1H，m)，5.26(1H，m)，5.05(2H，s)，4.45(1H，m)，4.32(2H，ABq)，3.15(2H，t，J＝7Hz)，2.75(2H，q，J＝7Hz)，2.4-2.55(2H，m)，2.05-2.25(2H，m)，1.3-1.7(4H，m)，1.26(3H，t，J＝7Hz)ESI-MS735[M+H]實例883-〔N-甲基-{(2S)-2-(3-芐基萘-2-基羰基)氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕丙酰胺ESI-MS580[M+H]實例89(3S)-3-〔N-(正戊基)-{(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕十二酰胺ESI-MS751[M+H]實例90(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基-5-甲氧羰基戊酰}氨基〕十二酰胺ESI-MS647[M+H]實例91(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基-5-甲氧羰基戊酰}氨基〕十二酰胺ESI-MS681[M+H]實例92(3S)-3-〔N-(正戊基)-{(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS709[M+H]實例93(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS695[M+H]實例94(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰氨基)戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS729[M+H]實例95(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS681[M+H]實例96(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-〔(1-(1-萘基甲基)吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS731[M+H]
實例97(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-〔(1-(2-吡啶基甲基)吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS682[M+H]實例98(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-〔(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS715[M+H]實例99(3S)-3-〔 N-(正丙基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-〔(1-(3-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS715[M+H]實例100(3S)-3-〔N-乙基-{(2S)-2-(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基-5-甲氧羰基戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS625[M+H]實例101(3S)-3-〔N-乙基-{(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基-5-甲氧羰基戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS591[M+H]實例102(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰氨基)氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕庚酰胺ESI-MS687[M+H]實例103(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-(1-(1-萘基甲基)吲哚-3-基羰氨基)氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕庚酰胺
ESI-MS703[M+H]實例104(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-2-(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基-5-甲氧羰基戊酰}氨基〕庚酰胺ESI-MS625[M+H]實例105(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-2-(1-(1-萘基甲基)吲哚-3-基羰基)氨基-5-甲氧羰基戊酰}氨基〕庚酰胺ESI-MS641[M+H]實例106(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(1-(2-吡啶基甲基)吲哚-3-基羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺ESI-MS766[M+H]實例107(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基-5-芐氧羰基戊酰}氨基〕-4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺ESI-MS765[M+H]實例108(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-〔(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕-4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺ESI-MS779[M+H]實例109(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-〔(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕-4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺ESI-MS813[M+H]實例110(3S)-3-〔N-(2-吡啶基甲基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS695[M+H]實例111(3S)-3-〔N-芐基-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS694[M+H]實例112(3S)-3-〔N-(正戊基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS674[M+H]實例113(3S)-3-〔N-苯乙基-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS708[M+H]實例114(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS660[M+H]實例115(3S)-3-〔N-乙基-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS632[M+H]實例116(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS604[M+H]實例117(3S)-3-〔N-(正戊基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS632[M+H]實例118(3S)-3-〔N-異丁基-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS660[M+H]實例119(3S)-3-〔N-異戊基-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS674[M+H]實例120(3S)-3-〔N-乙基-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS590[M+H]實例121(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS618[M+H]實例122(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(4-甲基苯基)丁酰胺ESI-MS568[M+H]例123(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(4-正丁基苯基)丁酰胺ESI-MS610[M+H]實例124(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-4-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)丁酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS590[M+H]實例125(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-5-甲氧羰基戊酰}氨基〕-4-(4-正庚基苯基)丁酰胺ESI-MS590[M+H]實例1263-〔N-甲基-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕丙酰胺ESI-MS436[M+H]實例127(3S)-3-〔N-(正戊基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕十二酰胺ESI-MS618[M+H]實例128(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-5-甲氧羰基戊酰}氨基〕十二酰胺ESI-MS514[M+H]實例129(3S)-3-〔N-(正戊基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS576[M+H]實例130(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS562[M+H]實例131(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS548[M+H]實例132(3S)-3-〔N-乙基-{(2S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-5-甲氧羰基戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS458[M+H]實例133(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕庚酰胺ESI-MS520[M+H]實例134(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-5-甲氧羰基戊酰}氨基〕庚酰胺ESI-MS458[M+H]實例135(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺ESI-MS632[M+H]實例136(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺ESI-MS646[M+H]按照類似于實例21的方法制得了下列化合物(實例137-194)。
實例137(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-4-羧基-2-〔(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基〕丁酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS667[M+H]mp85-92℃實例138(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-羧基-2-〔(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基〕丁酰}氨基〕-4-(4-正丁基苯基)丁酰胺ESI-MS701[M+H]mp166-168℃實例139(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-羧基-2-〔(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕-4-(4-正丁基苯基)丁酰胺ESI-MS667[M+H]mp77-82℃
實例140(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-羧基-2-〔(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕-4-(4-正丁基苯基)丁酰胺ESI-MS685[M+H]mp83-87℃實例141(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-羧基-2-〔(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕-4-(4-正丁基苯基)丁酰胺ESI-MS651[M-H]mp82-88℃實例142(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-羧基-2-〔(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕-4-(4-甲基苯基)丁酰胺ESI-MS643[M-H]mp79-96℃實例143(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕-4-(4-甲基苯基)丁酰胺ESI-MS609[M-H]mp83-92℃實例144(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-羧基-2-〔(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS693[M-H]mp104-110℃實例145(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-羧基-2-〔(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS659[M-H]mp90-96℃實例146(3S)-3-〔N-乙基-{(2S)-5-羧基-2-〔(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS665[M-H]mp110-114℃實例147(3S)-3-〔N-乙基-{(2S)-5-羧基-2-〔(1-(1-萘基甲基)吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS681[M-H]mp118-126℃實例148(3S)-3-〔N-異戊基-{(2S)-5-羧基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS639[M+H]實例149(3S)-3-〔N-異丁基-{(2S)-5-羧基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS625[M+H]mp65-66℃實例150(3S)-3-〔N-苯乙基-{(2S)-5-羧基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS673[M+H]實例151(3S)-3-〔N-乙基-{(2S)-5-羧基-2-(1-芐基吲哚-3-基羰氨基〕戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺
ESI-MS631[M-H]mp110-112℃實例152(3S)-3-〔N-(正戊基)-{(2S)-5-羧基-2-(1-芐基吲哚-3-基羰氨基〕戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS675[M+H]mp89-93℃實例153(3S)-3-〔N-(正戊基)-{(2S)-5-羧基-2-〔(1-(1-萘基甲基)吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS725[M+H]mp112-116℃實例154(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-羧基-2-〔(1-(1-萘基甲基)吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS697[M+H]mp123-126℃實例155(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕-4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS647[M+H]mp91-94℃實例156(3S)-3-〔N-(2-吡啶基甲基)-{(2S)-5-羧基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺二鹽酸鹽ESI-MS660[M+H]mp74-81℃實例157(3S)-3-〔N-乙基-{(2S)-5-羧基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS660[M+H]實例158(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-羧基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺鹽酸鹽mp59-62℃實例159(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-羧基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS625[M+H]實例160(3S)-3-〔N-(正戊基)-{(2S)-5-羧基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS639[M+H]實例161(3S)-3-〔N-芐基-{(2S)-5-羧基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS659[M+H]實例162(3S)-3-〔N-(2-吡啶基甲基)-{(2S)-5-羧基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺ESI-MS660[M+H]實例163(3S)-3-〔(2S)-5-羧基-2-〔{1-(4-甲基芐基)吲哚-3-基羰基}氨基〕戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)8.13-3.28(3H，m)，7.70-7.86(4H，m)，7.34-7.57(5H，m)，7.08-7.23(6H，m)，6.85(1H，br s)，5.42(2H，s)，5.39(1H，m)，4.40(1H，m)，2.96-3.16(2H，m)，2.29-2.38(2H，m)，2.25(3H，s)，2.11-2.20(2H，m)，1.44-1.83(4H，m)ESI-MS620[M+H]
實例164(3S)-3-〔(2S)-5-羧基-2-〔{1-(4-氯芐基)吲哚-3-基羰基}氨基〕戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)8.12-8.28(3H，m)，7.72-7.87(4H，m)，7.32-7.57(6H，m)，7.10-7.31(4H，m)，6.85(1H，br s)，5.49(2H，s)，5.42(1H，m)，4.42(1H，m)，2.95-3.16(2H，m)，2.29-2.38(2H，m)，2.12-2.22(2H，m)，1.45-1.84(4H，m)ESI-MS640[M+H]實例165(3S)-3-〔(2S)-5-羧基-2-〔{1-(4-甲基芐基)吲哚-2-基羰基}氨基〕戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺ESI-MS620[M+H]mp86-90℃實例166(3S)-3-〔(2S)-5-羧基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊?！逞?5-(2-萘基)戊酰胺NMR(DMSO-d6，δ)9.12(1H，d，J＝8Hz)，8.60(1H，d，J＝8Hz)，8.22(1H，t，J＝8Hz)，8.20(1H，d，J＝9Hz)，8.12(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，t，J＝8Hz)，7.68-7.86(4H，m)，7.62(1H，br s)，7.38-7.46(3H，m)，6.88(1H，br s)，5.20(1H，m)，4.54(1H，m)，2.70-2.86(2H，m)，2.42-2.49(2H，m)，2.27(3H，t，J＝7Hz)，1.87-2.04(4H，m)，1.53-1.67(2H，m)實例167(3S)-3-〔(2S)-2-(3-芐基萘-2-基羰基)氨基-5-羧基戊?！逞?4-(4-正庚基苯基)丁酰胺NMR(DMSC-d6，δ)8.82(1H，d，J＝7Hz)，7.95(1H，m)，7.93(1H，s)，7.85(1H，m)，7.75(1H，s)，7.47-7.59(2H，m)，7.38(1H，br s)，7.05-7.28(9H，m)，6.86
(1H，br s)，5.32(1H，m)，4.37(1H，d，J＝14Hz)，4.33(1H，m)，4.29(1H，d，J＝14Hz)，2.78-2.96(2H，m)，2.24-2.40(2H，m)，2.12-2.21(2H，m)，1.42-1.75(6H，m)，1.13-1.35(8H，m)，0.78-0.88(3H，m)ESI-MS665[M+H]實例168(3S)-3-〔(2S)-5-羧基-2-〔2-((2E)-2-甲氧羰基乙烯基)苯甲酰氨基〕戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)8.92(1H，d，J＝7Hz)，7.77-7.98(6H，m)，7.42-7.57(6H，m)，7.37(1H，br s)，6.88(1H，br s)，6.59(1H，d，J＝16Hz)，5.43(1H，m)，4.23(1H，m)，3.66(3H，s)，3.16(1H，dd，J＝14，6Hz)，3.06(1H，dd，J＝14，6Hz)，2.37(2H，d，J＝7Hz)，2.15(3H，t，J＝7Hz)，1.42-1.75(4H，m)ESI-MS561[M+H]實例169(3S)-3-〔(2S)-5-羧基-2-〔2-(羧甲基)苯甲酰氨基〕戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)8.75(1H，d，J＝7Hz)，7.81-7.92(3H，m)，7.77(1H，s)，7.22-7.54(8H，m)，6.86(1H，brs)，5.42(1H，m)，4.30(1H，m)，3.83(1H，d，J＝16Hz)，3.71(1H，d，J＝16Hz)，3.13(1H，dd，J＝14，5Hz)，3.03(1H，dd，J＝14，6Hz)，2.36(2H，d，J＝7Hz)，2.13(3H，t，J＝7Hz)，1.43-1.74(4H，m)ESI-MS535[M+H]實例170(3S)-3-〔(2S)-5-羧基-2-〔2-(甲氧羰基甲基)苯甲酰氨基〕戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)8.71(1H，d，J＝7Hz)，7.75-7.92(4H，m)，7.28-7.54(8H，m)，6.87(1H，br s)，5.42(1H，m)，4.28(1H，m)，3.91(1H，d，J＝16Hz)，3.81(1H，d，J＝16Hz)，3.53(3H，s)，3.13(1H，dd，J＝14，5Hz)，3.04(1H，dd，J＝14，6Hz)，2.36(2H，d，J＝7Hz)，2.14(3H，t，J＝7Hz)，1.42-1.74(4H，m)ESI-MS549[M+H]實例171(3S)-3-〔(2S)-5-羧基-2-(3-喹啉基羰氨基)-戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3-CD3OD，δ)9.36(1H，s)，8.72(1H，s)，8.15(1H，d，J＝15Hz)，7.94(1H，d，J＝15Hz)，7.6-7.9(6H，m)，7.3-7.45(3H，m)，5.6(1H，m)，4.62(1H，m)，3.15(2H，d，J＝7Hz)，2.4-2.6(2H，m)，2.1-2.4(2H，m)，1.75-1.9(2H，m)，1.5-1.6(2H，m)實例172(3S)-3-〔(2S)-5-羧基-2-(異喹啉-3-基羰氨基)-戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)9.1(1H，s)，8.7(1H，d，J＝15Hz)，8.50(1H，s)，7.9-8.05(2H，m)，7.6-7.8(5H，m)，7.25-7.4(3H，m)，6.9(1H，br s)，6.3(1H，br s)，5.6(1H，m)，4.8(1H，m)，3.0-3.3(2H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.1-2.4(2H，m)，1.75-1.9(2H，m)，1.5-1.6(2H，m)FAB-MS528[M+H]實例173(3S)-3-〔(2S)-5-羧基-2-(異喹啉-1-基羰氨基)-戊酰〕氧-4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3-CD3OD，δ)9.45(1H，d，J＝10Hz)，8.72(1H，d，J＝10Hz)，8.4(1H，d，J＝7Hz)，7.6-7.9(11H，m)，7.0(1H，br s)，6.4(1H，br s)，5.6(1H，m)，4.7(1H，m)，3.0-3.3(2H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.1-2.4(2H，m)，1.75-1.9(2H，m)，1.5-1.6(2H，m)FAB-MS528[M+H]實例174(3S)-3-〔(2S)-2-(2-芐基苯甲酰)氨基-5-羧基戊酰〕氧-4-(2-萘基)丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)8.75(1H，d，J＝10Hz)，7.1-7.9(17H，m)，6.88(1H，br s)，5.4(1H，m)，4.32(1H，m)，4.1(2H，ABq)，2.95-3.15(2H，m)，2.32(2H，d，J＝7Hz)，2.1(2H，m)，1.4-1.7(4H，m)ESI-MS567[M+H]實例175(3S)-3-〔(2S)-5-羧基-2-(2-萘基羰氨基)-戊酰〕氧-4-(2-萘基)丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)8.9(1H，d，J＝10Hz)，8.52(1H，s)，7.35-8.1(14H，m)，6.9(1H，br s)，5.45.(1H，m)，4.44(1H，m)，3.0-3.2(2H，m)，2.35(2H，d，J＝7Hz)，2.2(2H，t，J＝7Hz)，1.7-1.85(2H，m)，1.5-1.7(2H，m)ESI-MS527[M+H]實例176(3S)-3-〔(2S)-2-苯甲酰氨基-5-羧基戊?！逞?4-(2-萘基)丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)8.74(1H，d，J＝10Hz)，7.3-8.0(13H，m)，6.88(1H，br s)，5.4(1H，m)，4.4(1H，m)，3.0-3.2(2H，m)，2.32(2H，d，J＝7Hz)，2.18(2H，t，
J＝7Hz)，1.4-1.8(4H，m)ESI-MS477[M+H]實例177(3S)-3-〔(2S)-5-羧基-2-(2-苯乙基苯甲酰氨基)-戊酰〕氧-4-(2-萘基)丁酰胺NMR(CDCl3，δ)8.8(1H，d，J＝10Hz)，7.1-7.9(17H，m)，6.85(1H，br s)，5.44(1H，m)，4.36(1H，m)，2.8-3.2(6H，m)，2.35(2H，d，J＝7Hz)，2.18(2H，t，J＝7Hz)，1.45-1.8(4H，m)ESI-MS581[M+H]實例178(3S)-3-〔(2S)-2-(3-芐基苯甲酰)氨基-5-羧基戊酰〕氧-4-(2-萘基)丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)8.75(1H，d，J＝10Hz)，7.1-7.9(17H，m)，6.88(1H，br s)，5.45(1H，m)，4.4(1H，m)，4.04(2H，s)，2.95-3.15(2H，m)，2.32(2H，d，J＝7Hz)，2.2(2H，t，J＝7Hz)，1.4-1.7(4H，m)ESI-MS567[M+H]實例179(3S)-3-〔(2S)-2-芐基萘-2-基羰基)氨基-5-羧基戊?！逞?4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)8.82(1H，d，J＝10Hz)，7.1-7.9(18H，m)，8.86(1H，br s)，5.4(1H，m)，4.32(1H，m)，4.26(2H，ABq)，3.0-3.15(2H，m)，2.72(2H，q，J＝7Hz)，2.36(2H，d，J＝7Hz)，2.12(2H，t，J＝7Hz)，1.4-1.7(4H，m)，1.22(3H，t，J＝7Hz)ESI-MS645[M+H]實例1803-〔N-甲基-{(2S)-2-(3-芐基萘-2-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕丙酰胺ESI-MS488[M-H]mp147-157℃實例181(3S)-3-〔N-(正戊基)-{(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕十二酰胺ESI-MS661[M+H]mp125-127℃實例182(3S)-3-〔N-(正戊基)-{(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS619[M+H]mp127-129℃實例183(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-羧基-2-〔(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS605[M+H]mp124-127℃實例184(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-羧基-2-〔(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS639[M+H]mp153-156℃實例185(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-羧基-2-〔(1-(3-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS625[M+H]mp106-109℃實例186(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-羧基-2-〔(1-(1-萘基甲基)吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS641[M+H]
mp139-141℃實例187(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-羧基-2-〔(1-(2-吡啶基甲基)吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS592[M+H]mp78-95℃實例188(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-羧基-2-〔(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS625[M+H]mp175-180℃實例189(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕庚酰胺ESI-MS597[M+H]mp95-98℃實例190(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-(1-(1-萘基甲基)吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕庚酰胺ESI-MS613[M+H]mp98-116℃實例191(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-5-羰基-2-〔(1-(2-吡啶甲基)吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕-4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺ESI-MS676[M+H]mp110-116℃實例192(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕-4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺ESI-MS673[M-H]
mp105-116℃實例193(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕-4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺ESI-MS689[M+H]mp100-116℃實例194(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-2-(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕-4-(6-乙基-2-萘基)丁酰胺ESI-MS723[M+H]mp100-116℃按照類似于實例33的方法制得了下列化合物(實例195-199)。
實例195(3S)-3-〔(2S)-5-羧基-2-(叔丁氧羰氨基)戊酰〕氧-5-正癸氧基戊酰胺NMR(CDCl3，δ) 6.90(1H，br s)，6.24(1H，br s)，5.40(1H，m)，5.20(1H，d，J＝8Hz)，4.27(1H，m)，3.32-3.57(4H，m)，2.40-2.72(2H，m)，2.30-2.40(2H，m)，1.48-2.03(8H，m)，1.44(9H，s)，1.16-1.35(14H，m)，0.87(3H，t，J＝7Hz)實例196(3S)-3-〔(2S)-5-羧基-2-(叔丁氧羰氨基)戊?！逞?6-正壬氧基己酰胺NMR(CDCl3，δ)6.77(1H，br s)，6.15(1H，br s)，5.33(1H，m)，5.22(1H，d，J＝8Hz)，4.26(1H，m)，3.32-3.46(4H，m)，2.45-2.56(2H，m)，2.27-2.40(2H，m)，1.47-1.93(8H，m)，1.44(9H，s)，1.16-1.36(14H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)
實例197(3S)-3-〔(2S)-5-羧基-2-(3-喹啉基羰氨基)戊?！逞?10-苯基癸酰胺NMR(CDCl3，δ)9.34(1H，s)，8.62(1H，s)，7.55-8.25(4H，m)，7.1-7.4(11H，m)，6.85(1H，br s)，6.40(1H，br s)，5.35(1H，m)，4.80(1H，m)，2.4-2.7(6H，m)，1.5-2.15(8H，m)，1.2-1.4(8H，m)FAB-MS562[M+H]實例198(3S)-3-〔(2S)-(叔丁氧羰基)氨基-5-羧基戊酰〕氧-10-苯基癸酰胺NMR(CDCl3，δ)7.1-7.3(6H，m)，6.20(1H，br s)，5.26(1H，m)，5.20(1H，d，J＝15.0Hz)，4.28(1H，m)，2.3-2.65(6H，m)，1.5-1.9(8H，m)，1.45(9H，s)，1.2-1.4(8H，m)實例199(3S)-3-〔(2S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-5-羧基戊?！逞?4-(4-聯(lián)苯基)丁酰胺NMR(DMSO-d6，δ)7.3-7.7(10H，m)，7.22(1H，d，J＝15.0Hz)，6.84(1H，br s)，5.32(1H，m)，3.88(1H，m)，2.8-3.0(2H，m)，2.3(2H，m)，2.14(2H，m)，1.3-1.7(13H，m)FAB-MS499[M+H]實例200在室溫下在攪拌下往(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基-5-甲氧羰基戊酰}氨基〕十二酰胺(0.23g)的甲醇(4.5ml)溶液中加入1N氫氧化鈉(0.71ml)，然后令其靜置過夜。混合物用1N鹽酸(2ml)稀釋后在減壓下濃縮。殘留物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并進(jìn)行真空濃縮。殘留物用乙醚研制，得到(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕十二酰胺(114mg)。
ESI-MS633[M+H]mp155-160℃按照類似于實例200的方法制得了下列化合物(實例201-207)。
實例201(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕十二酰胺ESI-MS667[M+H]mp145-150℃實例202(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-羧基-2-〔(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基〕-4-(4-正庚基苯基)丁酰胺ESI-MS743[M+H]mp79-81℃實例203(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-羧基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕-4-(4-正庚基苯基)丁酰胺ESI-MS631[M+H]實例204(3S)-3-〔N-乙基-{(2S)-2-(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS611[M+H]mp180-183℃實例205(3S)-3-〔N-乙基-{(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕壬酰胺ESI-MS577[M+H]mp80-85℃
實例206(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-2-(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕庚酰胺ESI-MS611[M+H]mp105-110℃實例207(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-2-(1-(1-萘基甲基)吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕庚酰胺ESI-MS627[M+H]mp105-113℃實例208在室溫下將(3S)-3-〔N-乙基-{(2S)-5-羧基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺(300mg)溶解在4N氯化氫的乙酸乙酯(2ml)溶液中。在同樣的溫度下攪拌10分鐘后，在減壓下脫除溶劑，所得固體物用乙酸乙酯研制得到(3S)-3-〔N-乙基-{(2S)-5-羧基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺鹽酸鹽(194mg)。
實例209按照類似于實例208的方法制得了(3S)-3-〔N-(正丁基)-{(2S)-5-羧基-2-(2-喹啉基羰氨基)戊酰}氨基〕十六烷酰胺鹽酸鹽。
實例210按照類似于實例21的方法制得了(3S)-3-〔N-(正丙基)-{(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕壬酰胺。
ESI-MS591[M+H]mp147-157℃。
權(quán)利要求
1.下式表示的脂肪酸衍生物或其藥物上可接受的鹽
式中R1是?；?，R2是酰基(低級)烷基，R3是氫、可帶有1個或多個適當(dāng)取代基的芳基(低級)烷基、可帶有1個或多個適當(dāng)取代基的芳基(高級)烷基、可帶有1個或多個適當(dāng)取代基的雜環(huán)(低級)烷基、高級烷氧基(低級)烷基、低級烷基或高級烷基，R4是?；?低級)烷基，X是-O-、-NH-或
〔式中R5是低級烷基、〔環(huán)(低級)烷基〕(低級)烷基、芳基(低級)烷基，或雜環(huán)(低級)烷基〕，其條件是當(dāng)R3是低級烷基或高級烷基時，X是
(式中R5的定義同上)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是受保護(hù)的羧基；芳基(低級)鏈烷?；?，它可帶有1-3個選自下列的合適取代基低級烷氧基、芳基、羧基(低級)烷基、可被芳基取代的受保護(hù)的羧基(低級)烷基、受保護(hù)的羧基(低級)鏈烯基、酰胺化的羧基(低級)烷基，和可帶有1-3個合適取代基的芳基(低級)烷基，所述合適取代基選自低級烷基、高級烷基、低級烷氧基、芳基和鹵素；雜環(huán)(低級)鏈烷?；?，可帶有1-3個選自下列的合適取代基低級烷基、可帶有1-3個選自低級烷基、高級烷基、低級烷氧基、芳基和鹵素的合適取代基的芳基(低級)烷基，和可帶有1-3個選自低級烷基、高級烷基、低級烷氧基、芳基和鹵素的合適取代基的雜環(huán)(低級)烷基；R2是羧基(低級)烷基或受保護(hù)的羧基(低級)烷基；R3是氫，芳基(低級)烷基，可帶有1-3個選自低級烷基、高級烷基、低級烷氧基、芳基和鹵素的合適取代基；芳基(高級)烷基，可帶有1-3個選自低級烷基、高級烷基、低級烷氧基、芳基和鹵素的合適取代基；雜環(huán)(低級)烷基，可帶有1-3個選自低級烷基、高級烷基、低級烷氧基、芳基和鹵素的合適取代基；高級烷氧基(低級)烷基；低級烷基；或高級烷基，R4是氨基甲酰基(低級)烷基，以及X是-O-、-NH-或
〔式中R5是低級烷基、〔環(huán)(低級)烷基〕(低級)烷基、芳基(低級)烷基，或雜環(huán)(低級)烷基〕，其條件是當(dāng)R3是低級烷基或高級烷基時，X是
(式中R5的定義同上)。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是低級烷氧羰基；苯基(低級)鏈烷酰基或萘基(低級)鏈烷?；@兩種基團(tuán)中每一種都可帶有1-3個選自下列的合適取代基羧基(低級)烷基、可被苯基取代的低級烷氧羰基(低級)烷基、低級烷氧羰基(低級)鏈烯基、氨基甲?；?低級)烷基和苯基(低級)烷基；或雜環(huán)(低級)鏈烷?；?，它可帶有1-3個選自下列的合適取代基吡啶基(低級)烷基、萘基(低級)烷基和苯基(低級)烷基，這些取代基又可帶有1-3個選自低級烷基和鹵素的合適取代基，其中雜環(huán)部分是含有1-4個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，R2是羧基(低級)烷基或酯化羧基(低級)烷基，R3是氫；苯基(低級)烷基，它可帶有1-3個選自低級烷基、高級烷基和苯基的合適取代基；萘基(低級)烷基，它可被低級烷基取代；苯基(高級)烷基；雜環(huán)(低級)烷基，其中雜環(huán)部分是含有1-2個氧原子的不飽和稠合雜環(huán)基；高級烷氧基(低級)烷基；低級烷基；或高級烷基，R4是氨基甲?；?低級)烷基，以及X是-O-、-NH-或
〔式中R5是低級烷基，苯基(低級)烷基或吡啶基(低級)烷基〕，其條件是當(dāng)R3是低級烷基或高級烷基時X是
(式中R5的定義同上)。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是低級烷氧羰基；苯基(低級)鏈烷酰基或萘基(低級)鏈烷?；?，這兩種基團(tuán)中每一種都可以帶有羧基(低級)烷基、可被苯基取代的低級烷氧羰基(低級)烷基、低級烷氧羰基(低級)鏈烯基、氨基甲酰基(低級)烷基或苯基(低級)烷基；雜環(huán)(低級)鏈烷?；?，它可帶有吡啶基(低級)烷基、萘基(低級)烷基或苯基(低級)烷基，這些基團(tuán)又可帶有1-3個選自低級烷基和鹵素的合適取代基，其中雜環(huán)部分是吲哚基、喹啉基或異喹啉基；R2是羧基(低級)烷基，低級烷氧羰基(低級)烷基，或苯基(低級)烷氧羰基(低級)烷基，R3是氫；苯基(低級)烷基，它可帶有低級烷基、(C7-C16)烷基或苯基；萘基(低級)烷基，它可帶有低級烷基；苯基(C7-C16)烷基；苯并呋喃基(低級)烷基；(C7-C16)烷氧基(低級)烷基；低級烷基；或(C7-C16)烷基，R4是氨基甲?；?低級)烷基，以及X是-O-、-NH-或
〔式中R5是低級烷基、苯基(低級)烷基或吡啶基(低級)烷基〕，其條件是當(dāng)R3是低級烷基或(C7-C16)烷基時X是
(式中R5的定義同上)。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1是(C1-C4)烷氧羰基；苯基(C1-C4)鏈烷?；蜉粱?C1-C4)鏈烷酰基，這兩種基團(tuán)中每一種都可帶有羧基(C1-C4)烷基、可被苯基取代的(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基(C2-C4)鏈烯基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基或苯基(C1-C4)烷基；雜環(huán)(C1-C4)鏈烷酰基，可帶有吡啶基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基或苯基(C1-C4)烷基，這些基團(tuán)可以有1-3個選自(C1-C4)烷基和鹵素的合適的取代基，其中所述雜環(huán)部分是吲哚基、喹啉基或異喹啉基，R2是羧基(C1-C4)烷基、甲氧羰基(C1-C4)烷基，或芐氧羰基(C1-C4)烷基，R3是氫；苯基(C1-C4)烷基，它可帶有(C1-C4)烷基、(C7-C16)烷基或苯基；萘基(C1-C4)烷基，它可帶有(C1-C4)烷基，苯基(C7-C16)烷基；苯并呋喃基(C1-C4)烷基；(C7-C16)烷氧基(C1-C4)烷基；(C3-C6)烷基；或(C7-C16)烷基，R4是氨基甲?；?C1-C4)烷基，以及X是-O-、-NH-或
〔式中R5是(C1-C5)烷基、苯基(C1-C4)烷基或吡啶基(C1-C4)烷基，其條件是當(dāng)R3是(C3-C6)烷基或(C7-C16)烷基時X是
(式中R5的定義同上)。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中R1是吲哚基(低級)鏈烷?；?，它可帶有選自下列的合適取代基吡啶基(低級)烷基、萘基(低級)烷基、苯基(低級)烷基、低級烷基苯基(低級)烷基和鹵苯基(低級)烷基，R2是羧基(低級)烷基，R3是低級烷基或(C7-C16)烷基，R4是氨基甲?；?低級)烷基，以及X是
〔式中R5是低級烷基〕。
7.權(quán)利要求6的化合物，該化合物選自下列一組(1)(3S)-3-〔N-正丙基-{(2S)-5-羧基-2-[(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基〕戊酰}氨基]壬酰胺，(2)(3S)-3-〔N-正丙基-{(2S)-2-(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕庚酰胺，(3)(3S)-3-〔N-正丙基-{(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕十二酰胺，(4)(3S)-3-〔N-正丙基-{(2S)-2-(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕十二酰胺，(5)(3S)-3-〔N-乙基-{(2S)-2-(1-(2-氯芐基)吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕壬酰胺，(6)(3S)-3-〔N-乙基-{(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕壬酰胺，(7)(3S)-3-〔N-正丁基)-{(2S)-2-(1-(1-萘基甲基)吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕庚酰胺，和(8)(3S)-3-〔N-正丙基-{(2S)-2-(1-芐基吲哚-3-基羰基)氨基-5-羧基戊酰}氨基〕壬酰胺，或這些化合物藥物上可接受的鹽。
8.下式化合物或其鹽的制備方法
式中R1是?；琑2是?；?低級)烷基，R3是氫、可帶有1個或多個適當(dāng)取代基的芳基(低級)烷基、可帶有1個或多個適當(dāng)取代基的芳基(高級)烷基、可帶有1個或多個適當(dāng)取代基的雜環(huán)(低級)烷基、高級烷氧基(低級)烷基、低級烷基或高級烷基，R4是?；?低級)烷基，X是-O-、-NH-或
〔式中R5是低級烷基、〔環(huán)(低級)烷基〕(低級)烷基、芳基(低級)烷基，或雜環(huán)(低級)烷基〕，其條件是當(dāng)R3是低級烷基或高級烷基時，X是
(式中R5的定義同上)。該方法包括1)使下式的化合物
式中R1和R2各自的定義同上，或其羧基上的活性衍生物或其鹽與下式的化合物或其鹽反應(yīng)
式中R3、R4和X各自的定義同上，2)使下式的化合物
式中R2、R3、R4和X各自的定義同上，或其氨基上的活性衍生物或其鹽與下式的化合物或其活性衍生物或其鹽反應(yīng)R1-OH式中R1的定義同上，3)使下式的化合物
式中R1、R3、R4和X各自的定義同上，Ra2是受保護(hù)的羧基(低級)烷基，或其鹽進(jìn)行消除羧基保護(hù)基的反應(yīng)，得到下式的化合物或其鹽
式中R1、R3、R4和X各自的定義同上，Rb2是羧基(低級)烷基。
9.一種藥物組合物，該組合物含有作為活性成分的權(quán)利要求1所述的脂肪酸衍生物或其藥物上可接受的鹽，并摻混有藥物上可接受的載體或賦形劑。
10.權(quán)利要求1所述的脂肪酸衍生物或其藥物上可接受的鹽用于制造藥物的用途。
11.可用作藥物的權(quán)利要求1所述的脂肪酸衍生物或其藥物上可接受的鹽。
12.一種預(yù)防和/或治療下列疾病的方法胰腺炎、肝炎、慢性腎衰竭、休克、關(guān)節(jié)炎、呼吸系統(tǒng)疾病、心臟疾病、變應(yīng)性疾病、血栓形成、動脈硬化、疼痛、自體免疫疾病、皮膚病、炎性腸病、眼部疾病、鼻部疾病、痛風(fēng)、創(chuàng)傷誘發(fā)的炎癥或肝臟疾病，該方法包括對人體或動物體施用一種權(quán)利要求1所述的脂肪酸衍生物或其藥物上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可用作藥物的式(Ⅰ)所示的脂肪酸衍生物及其藥物上可接受的鹽,其中R
文檔編號C07D233/66GK1197450SQ9619716
公開日1998年10月28日 申請日期1996年7月18日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月24日
發(fā)明者逸見惠次, 深見直喜, 吉村誠司, 今井啟祐 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社