專利名稱：放射增敏性紫杉烷及其藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的放射增敏性化合物，具體地講，本發(fā)明涉及含有放射增敏性部分的取代紫杉烷、其藥物制劑以及這種新類型的高效力腫瘤細(xì)胞放射增敏劑的使用方法。
僅在美國，每年就有50萬以上的患者接受放射療法作為其癌癥治療的一部分。然而，到目前為止，以放射療法治療癌癥僅取得了有限的成功。因此，可以理解，多年來一直在進(jìn)行了大量的嘗試來發(fā)展改善這種放療技術(shù)效果的方法。
普遍認(rèn)為，腫瘤中存在的放射抗性、少氧(低氧的)細(xì)胞是構(gòu)成引起常規(guī)癌癥放療局部失敗的主要因素。例如Gatenby等Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.14:831-833(1988)報(bào)道了對于頭和頸部腫瘤，少氧細(xì)胞與腫瘤放射敏感性成負(fù)相關(guān)。其它報(bào)告對多種腫瘤證實(shí)了這一結(jié)論，并認(rèn)為在腫瘤中存在濃度低達(dá)2-3％的少氧細(xì)胞就需要兩倍于腫瘤對照的放射劑量。
已經(jīng)提出了各種路線來克服低氧問題，包括在高壓氧艙中進(jìn)行放射治療并用“快中子”或π介子輻射代替X射線。然而，由于多種原因，這些技術(shù)還不能完全令人滿意，包括常常與所述方法相關(guān)的高費(fèi)用和高難度。
涉及放射抗性少氧腫瘤細(xì)胞的一個(gè)有前途的研究領(lǐng)域是使用“放射增敏”化合物，所述化合物可選擇性提高少氧細(xì)胞對放射的敏感性。由于絕大部分實(shí)體瘤的特征是其細(xì)胞為少氧細(xì)胞，而大部分正常組織則沒有，因此對少氧細(xì)胞的這種特異性也是很有價(jià)值的。因此用所述化合物進(jìn)行治療可提高放射對腫瘤細(xì)胞的效果，而放射對健康細(xì)胞組織幾乎沒有影響。已成功地將許多雜環(huán)、親電化合物，特別是帶有氧化氮部分的化合物用于放射增敏少氧腫瘤細(xì)胞。具體地說，發(fā)現(xiàn)硝基咪唑、甲硝唑(metro)和米索硝唑(miso)可使少氧細(xì)胞對放射敏感，這樣為腫瘤低氧問題的突破性解決開始提供了最佳路線。但是，不幸的是，已證明這兩種藥物在治療水平均是高毒性的。
還提出了用化療藥物選擇性提高腫瘤中放射反應(yīng)的可能性。除使用化療藥物外，例如已在體外和體內(nèi)將紫杉酚作為潛在放射增敏劑進(jìn)行了研究。參見，Tishler et al.,Radiation Oncology Biol.Phys.22:613-617(1992)；Tishler et al.,Cancer Research,52:3495-3497(1992)；Steren et al.,Gynecologic Oncology,48:252-258(1993)；Steren,et al,GynecologicOncology,50:89-93(1993)；Choy et al.,Cancer 71:3774-3778(1993)；Milaset al.,Cancer Research,54:3506-3510(1994)；and Joschko et al.,Proceedings of the American Association for CancerResearch,35:647(1994)。盡管報(bào)道的數(shù)據(jù)表明紫杉酚是一種有效的放射增敏劑，但來自我們實(shí)驗(yàn)室的最新數(shù)據(jù)使我們對報(bào)道數(shù)據(jù)的正確性產(chǎn)生了疑問。在任何情況下，一直需要具有抗腫瘤活性并且是更強(qiáng)的放射增敏劑的化合物，由此可以以較低劑量施用，從而降低毒副作用。
因此，本發(fā)明的目的之一是提供一種新類型的化合物以及含有該化合物的藥物制劑，其中所述化合物具有抗腫瘤活性并且是癌癥放射療法的有效的放射增敏劑。本發(fā)明的另一目的是所述化合物及藥物制劑在溫血?jiǎng)游锓派浏煼ㄖ械氖褂梅椒ā?br> 概括地講，本發(fā)明涉及含有一個(gè)或多個(gè)親電部分的紫杉烷。與常規(guī)的放射增敏劑相比，這種化合物可以在給定的劑量下提供大大增強(qiáng)的腫瘤放射增敏作用以及對正常身體組織的降低的毒副作用。親電部分可以通過連接基直接或間接地與紫杉烷的環(huán)原子之一或C13側(cè)鏈的原子之一相連。例如，親電部分可以與如下結(jié)構(gòu)式的紫杉烷的C2、C4、C7、C9、C10、C14、C3’或C5’碳相連
其中M是銨或金屬；R1是氫或羥基；R2是-OT2、-OCOZ2、-OCOOZ2、RSG1或RSG2；R4是-OT4、-OCOZ4、-OCOOZ4、RSG1或RSG2；R7是氫、鹵素、-OT7、-OCOZ7、-OCOOZ7、RSG1或RSG2；R9是氫、酮基、-OT9、-OCOZ9、-OCOOZ9、RSG1或RSG2；R10是氫、酮基、-OT10、-OCOZ10、-OCOOZ10、RSG1或RSG2；R7、R9和R10彼此獨(dú)立的具有α或β立體化學(xué)構(gòu)型；R13是羥基、保護(hù)的羥基、酮基、MO-或
R14是氫、羥基、保護(hù)的羥基、RSG1或RSG2；T2、T4、T7、T9和T10彼此獨(dú)立地是氫或羥基保護(hù)基；X1是-OX6；X2是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基或雜取代的雜芳基；X3和X4彼此獨(dú)立地是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基或RSG1；X5是-X10、-OX10、-SX10或-NX8X10；X6是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基或羥基保護(hù)基或可以增加紫杉烷衍生物水溶性的功能基；X8是氫、烴、雜取代的烴、RSG1或RSG2；X10是烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基、RSG1或RSG2；Z2、Z4、Z7、Z9和Z10彼此獨(dú)立地是烴、雜取代的烴、雜芳基或雜取代的雜芳基；RSG1是親電部分；RSG2是-L-(RSG1)n；L是連接基，該連接基含有鏈中有1-30個(gè)原子的鏈，所述原子選自C、O、N、S、Si和P；并且n是大于或等于1的整數(shù)。
本發(fā)明還涉及用于放射增敏腫瘤細(xì)胞的藥物組合物，所述組合物含有放射增敏量的上述紫杉烷或其可藥用鹽及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及放射增敏腫瘤細(xì)胞的方法。該方法包括向腫瘤細(xì)胞施用放射增敏量的上述藥物組合物。與此相關(guān)的是，還提供用于在溫血?jiǎng)游镏袣⑺滥[瘤細(xì)胞的方法，該方法包括以下步驟向恒溫動(dòng)物施用放射增敏腫瘤細(xì)胞有效量上述藥物組合物，然后，在經(jīng)過足以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞放射增敏作用的時(shí)間間隔后，用能夠有效殺死腫瘤細(xì)胞的放射劑量照射腫瘤細(xì)胞。
其它目的和特點(diǎn)將會進(jìn)一步明顯并且會在此后進(jìn)一步指出。
附圖概述

圖1是說明實(shí)施例4.1所進(jìn)行的研究中，Taxoltere metro、紫杉酚和Taxoltere p-nip對CHO細(xì)胞體外化療活性的曲線。
圖2是說明實(shí)施例4.1所進(jìn)行的研究中，Taxoltere metro、紫杉酚和Taxoltere p-nip對HCT 116細(xì)胞體外化療活性的曲線。
圖3是說明實(shí)施例4.2所進(jìn)行的研究中，Taxoltere metro和Taxolterep-nip對CHO細(xì)胞的體外化療放射增敏作用的曲線。
圖4是說明實(shí)施例4.2所進(jìn)行的研究中，Taxoltere metro和Taxolterep-nip對HCT 116細(xì)胞的體外化療放射增敏作用的曲線。
圖5是說明實(shí)施例4.4所進(jìn)行的研究中，Taxoltere metro和紫杉酚的體內(nèi)劑量-效應(yīng)曲線。
圖6是說明實(shí)施例4.4所進(jìn)行的研究中，Taxoltere metro和Taxolterep-nip在40％LD50下的體內(nèi)化療活性的曲線。
圖7是說明實(shí)施例4.4所進(jìn)行的研究中，紫杉酚及其類似物對MTG-B乳腺腫瘤的低劑量多次治療(Q7D×4)的化療作用曲線。
圖8是說明實(shí)施例4.4所進(jìn)行的研究中，紫杉酚及其類似物對MTG-B乳腺腫瘤的低劑量多次治療(Q7D×4)的化療作用曲線。
圖9和10是說明實(shí)施例4.4所進(jìn)行的研究中，紫杉酚及其類似物對MTG-B乳腺腫瘤的低劑量多次治療(Q11D×4)的化療作用曲線。
圖11是說明實(shí)施例4.5所進(jìn)行的研究中，Taxoltere metro和Taxoltere p-nip以及紫杉酚對MTG-B乳腺腫瘤(腹膜內(nèi)，單劑量)的體內(nèi)化療放射增敏作用的曲線。
圖12是說明實(shí)施例4.5所進(jìn)行的研究中，腹膜內(nèi)施用紫杉酚、Taxoltere metro和Taxoltere p-nip+/-RT對MTG-B乳腺腫瘤作用的曲線。
圖13和14是說明實(shí)施例4.5所進(jìn)行的研究中，Taxoltere p-nip對MTG-B乳腺腫瘤(靜脈，單劑量，24％LD50)作用的曲線。
圖15是說明實(shí)施例4.6所進(jìn)行的研究中，Taxoltere p-nip(靜脈內(nèi)，單劑量)治愈率的曲線。
圖16和17是說明實(shí)施例4.6所進(jìn)行的研究中，Taxoltere p-nip(靜脈內(nèi)，單劑量)治愈率的曲線。
圖18是說明實(shí)施例4.6所進(jìn)行的研究中，體內(nèi)Taxoltere p-nip+/-RT對MTG-B乳腺腫瘤的治愈率作為藥物劑量的函數(shù)的曲線。
令人驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)帶有親電取代基的紫杉烷是比紫杉酚明顯有效的放射增敏劑。其結(jié)果是，這種增強(qiáng)的效力可以允許將這些化合物以低得多的劑量進(jìn)行給藥以對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生相同甚至更高的放射增敏作用，從而減輕在有效放射增敏腫瘤細(xì)胞所需的具體劑量水平下對正常組織的毒副作用。
本文所述的放射增敏性基團(tuán)或部分(RSG1和RSG2)可以使它們所連接的化合物具有親電性。這種新類型的有效的放射增敏劑包括含有至少一個(gè)、選擇性的為兩個(gè)或多個(gè)親電部分的紫杉烷。通常，放射增敏性部分含有下述四種基團(tuán)中的一種親電部分(ⅰ)帶有一個(gè)或多個(gè)羰基、三氟甲基、鹵素、硝基、磺酰基、亞磺酰基、磷酰基、氧化物或氰基的碳環(huán)或雜環(huán)芳香部分，(ⅱ)含有兩個(gè)或多個(gè)雜原子的雜環(huán)芳香部分，(ⅲ)金屬配合物，以及(ⅳ)金屬與碳共價(jià)結(jié)合的有機(jī)金屬基團(tuán)。
碳環(huán)或雜環(huán)芳香親電部分含有1-3個(gè)環(huán)，共有5-15個(gè)環(huán)原子，所述環(huán)原子選自C、N、S、O和P。優(yōu)選碳環(huán)或雜環(huán)芳香親電部分含有1-2個(gè)環(huán)并最優(yōu)選1個(gè)環(huán)。代表性的碳環(huán)芳香親電部分包括帶有一個(gè)或多個(gè)硝基、鹵素、羰基或磺?；〈谋交洼粱?，優(yōu)選的碳環(huán)芳香親電部分是硝基取代的苯基。代表性的雜環(huán)芳香親電部分包括帶有一個(gè)或多個(gè)羰基、三氟甲基、鹵素、硝基、磺?；?、亞磺酰基、磷?；?、氧化物或氰基的咪唑、三唑、吡啶、苯甲酰胺、煙酰胺、苯并三嗪氧化物、呋喃、噻吩、噁唑和噻唑，優(yōu)選帶有至少一個(gè)硝基。
可摻入本發(fā)明放射增敏劑的硝基咪唑和硝基三唑雜環(huán)芳香親電部分包括2-硝基咪唑-1-基和3-硝基-1,2,4-三唑-1-基以及如下結(jié)構(gòu)式所表示的其它硝基咪唑和硝基三唑
其中E1是烷基或氟代烷基。摻入了這些及其它硝基咪唑和硝基三唑的放射增敏劑的制備和應(yīng)用記載于Suzuki等，美國專利4945102和5064849；Kagiza等，美國專利4927941、4977273和5304654；Suto，美國專利4954515和5036096；Suto等，美國專利4797397；Papadopoulou-Rosenzweig等，美國專利5294715；Beylin等，美國專利5342959。
可摻入本發(fā)明放射增敏劑的苯甲酰胺和煙酰胺雜環(huán)芳香親電部分包括5-羥基煙酰胺；5-硝基煙酰胺；5-(2,3-二羥基丙氧基)煙酰胺；5-氨基煙酰胺；5-(2-甲氧基乙氨基)煙酰胺；5-乙酰氨基煙酰胺；3-羥基硫代苯甲酰胺；3-[(2-羥基乙氧基)乙酰氨基]苯甲酰胺；3-(2,3-二羥基-正丙氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺；3-(2,3-二羥基-正丙氧基)-4-甲基苯甲酰胺；4-(2,3-二羥基-正丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺；以及如下結(jié)構(gòu)式所表示的其它苯甲酰胺和煙酰胺
其中X1是O或S；Y1是H、低級烷基、低級烷氧基、乙酰氧基或乙酰氨基；Y2是-OR、-SR、-NHR、-NO2、-O(CO)R、-NH(CO)R、-O(SO)R或-O(POR)R；Y3是H、Z1、-OR、-SR、-NHR、-O(CO)R、-NH(CO)R、-O(SO)R或-O(POR)R；R是氫或烴基，所述烴基可被選擇性地取代或被一個(gè)醚鍵(-O-)間斷。摻入了這些及其它苯甲酰胺和煙酰胺的放射增敏劑的制備和應(yīng)用記載于Lee等，美國專利5023617、5041653和5175287。
可摻入本發(fā)明放射增敏劑的苯并三嗪氧化物雜環(huán)芳香親電部分包括3-羥基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氧化物；3-氨基-7-三氟-1,2,4-苯并三嗪-1-氧化物；3-氨基-7-癸基-1,2,4-苯并三嗪-1-氧化物；3-氨基-7-氨基甲酰基-1,2,4-苯并三嗪-1-氧化物；7-乙酰基-3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1-氧化物；7-氯-3-羥基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氧化物；7-硝基-3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氧化物；以及如下結(jié)構(gòu)式所表示的其它苯并三嗪氧化物
其中Y4是H、取代或未取代的低級烴基、或烷?；?；m是0或1；Y5和Y6彼此獨(dú)立地是氫、硝基、鹵素、4-嗎啉基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、取代或未取代的烴基、-NH2、-NHR’、-NR’R’O(CO)R’、-NH(CO)R’、-O(SO)R’或-O(POR’)R’；其中R’是取代或未取代的烴基。摻入了這些及其它苯并三嗪氧化物的放射增敏劑的制備和應(yīng)用記載于Lee等，美國專利5175287。
金屬配合物親電部分優(yōu)選含有Pt2+、Co3+、Fe2+、Fe3+、Pd2+、Cu2+、Ti4+或Zr4+作為金屬，并通常屬于以下兩個(gè)亞組(a)上述碳環(huán)和雜環(huán)芳香親電部分的金屬配合物，和(b)含有氮、碳或硫的二齒配體的金屬配合物。通常，二齒配體的金屬配合物的結(jié)構(gòu)式為-BMLXk，其中B是含有氮、碳或硫的二齒配體，ML是金屬，X是陰離子配體如Cl-或-OAc,k是1-4。二齒配體的例子包括
可摻入本發(fā)明放射增敏劑的親電金屬配合物包括包括下式化合物[PtXMj(NR2″H)Q]或[PtXMj(NR2″H)2Q]+Y-其中n是1或2，并且當(dāng)n是2時(shí)，XM是一價(jià)生物學(xué)可接受陰離子，當(dāng)j是1時(shí)，XM是二價(jià)生物學(xué)可接受陰離子；各R″彼此獨(dú)立地是H或烷基，或兩個(gè)R″一起表示1-哌啶基或4-嗎啉基；Q是放射增敏性配體，選自單硝基取代的咪唑、單硝基取代的吡唑、單硝基取代的噻唑和單硝基取代的異噻唑；Y-是生理可接受的陰離子。這些雜環(huán)可以選擇性地被烷基、氨基取代的烷基、羥基、烷氧基或氨基取代。此外，如果雜環(huán)是吡唑或咪唑，一個(gè)環(huán)氮原子可以被烷基或烷氧基或羥基取代的烷基取代，其中所述烷基中的一個(gè)或兩個(gè)亞甲基可被氧代替。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施路線中，Q是以下配體之一
其中R1是選擇性帶有氨基取代基的烷基、-OR3或-N(R3)2，其中R3是H或低級烷基；R2是被一個(gè)或多個(gè)-OR3取代的1-8個(gè)碳原子的烷基，其中的一個(gè)或兩個(gè)亞甲基可被氧代替，并且各m彼此獨(dú)立地是0或1。摻入了這些金屬配合物的放射增敏劑的制備和應(yīng)用記載于Skov等，美國專利4921963和5026694。
可摻入本發(fā)明放射增敏劑的其它親電金屬配合物可以按照美國專利5196413的描述，通過將有機(jī)或無機(jī)鉑化合物如堿金屬的四鹵代鉑酸鹽或順-二(乙腈)二氯合鉑(Ⅱ)，與若丹明123或其它帶正電荷的若丹明等，例如花青染料如3,3’-二乙基硫代二碳花青碘化物或其它帶正電荷的花青染料反應(yīng)進(jìn)行制備。
可摻入本發(fā)明放射增敏劑的其它親電金屬配合物包括銅(Ⅱ)化合物，所述銅(Ⅱ)化合物選自具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物[Cu(Ⅱ)AcXcYc]z1和[Cu(Ⅱ)AcBc]z2其中Ac表示含有中性氮供電子原子的二齒雜芳性配體；Bc表示含有中性或帶負(fù)電荷的氧供電子原子的二齒雜芳性配體；Xc和Yc是相同或不同的中性或帶負(fù)電荷的單齒配體；Z1和Z2表示配合物上的電荷。摻入了這些金屬配合物的放射增敏劑的制備和應(yīng)用記載于Abrams等，美國專利5100885。
可摻入本發(fā)明放射增敏劑的其它親電金屬配合物包括具有如下結(jié)構(gòu)式之一的Co(Ⅲ)或Fe(Ⅲ)化合物[CoNiXF6-i]y；[CoAF2D1D2]q；[CoZF3]和[FeT2T2]+其中n為3或4；N是包含在配體內(nèi)的不帶電荷的氮供電子原子；XF表示陰離子配體；y表示配合物上的電荷；AF表示含有N或O供電子原子的二齒或四齒電負(fù)性配體；D1和D2表示相同或不同的單齒配體；q表示配合物上的正或負(fù)電荷；ZF表示螯合負(fù)一價(jià)配體；T1和T2可以相同或不同，表示負(fù)一價(jià)三齒配體。摻入了這些金屬配合物的放射增敏劑的制備和應(yīng)用記載于美國專利4727068。
有機(jī)金屬親電部分是脂族或芳族汞殘基。摻入了含汞部分的放射增敏劑的制備和應(yīng)用記載于Shenoy等，癌癥研究，10(6):533-551(1992)和Bruce等，放射研究，24:473-481(1965)。
親電部分可與紫杉烷的A、B或C環(huán)上的碳原子直接相連，或通過連接基間接相連。連接基包括鏈中有0至30個(gè)原子的鏈，優(yōu)選約10個(gè)或更少。鏈原子選自C、O、N、S、Si和P，優(yōu)選C、N或O。連接基可以是線性或環(huán)狀、支鏈或直鏈的，可帶有一個(gè)或多個(gè)P、C、O、N、S、H、Si或含鹵素的取代基作為取代基。連接基取代基的例子包括硅烷基、醚、硫醚、酯、硫酯、酰胺、硫代酰胺、胺、醇、烷基、芳基、羰基、磺?；⒘柞；望u素取代基。
連接基優(yōu)選包括由1至6個(gè)碳原子組成的烴片段。此外，還可以包括羰基、酯、硫酯、酰胺、碳酸酯、硫代碳酸酯、氨基甲酸酯或醚片段。如果包括了非烴片段，則非烴片段優(yōu)選包括一個(gè)或多個(gè)醚、碳酸酯或羰基部分作為非烴片段。
為了進(jìn)行說明，以下列舉出一系列本發(fā)明范圍內(nèi)的含有連接基和親電部分的殘基
其中h是1-3,R4是H、烴基或取代的烴基，R5是烴基或取代的烴基。在其它實(shí)施路線中，上述結(jié)構(gòu)式中的羰基或酯鍵可被硫酯或酰胺鍵代替。此外，這些殘基中有許多可以作為前述金屬種類的配體。
通過將親電部分與紫杉烷的C2、C4、C7、C9、C10、C14、C3’或C5’碳相連來制備本發(fā)明的放射增敏性化合物。原料可以是10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ、漿果赤霉素Ⅲ或其它天然存在的紫杉烷如14-羥基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ。或者，可按照PCT專利申請WO 95/03265所述從化學(xué)商品合成紫杉烷。
可以通過將β-內(nèi)酰胺和適宜取代的紫杉烷的C13金屬或銨醇鹽反應(yīng)，用帶有所需取代基的β-內(nèi)酰胺制備在C3’和/或C5’摻入了親電部分的、帶有C13側(cè)鏈的紫杉烷，詳細(xì)描述記載于美國專利5430160。所述β-內(nèi)酰胺具有如下結(jié)構(gòu)式
其中X1是保護(hù)的羥基，X2-X5如前所定義。優(yōu)選所述醇鹽具有如下結(jié)構(gòu)式所表示的四環(huán)紫杉烷核
其中M是金屬或四烷基銨，R1、R2、R4、R7、R9、R10和R14如前所定義。
可通過各種方法將親電部分連接到紫杉烷的C2、C4、C7、C9、C10和C14位上。為了進(jìn)行說明，首先以C7位為例來說明連接方法。如文中所述，這些相同的方法可用于其它的位置。
可通過碳酸酯鍵連接甲硝唑(一種公知的放射增敏劑)和其它親電部分將漿果赤霉素Ⅲ2用羰基二咪唑處理得到7-羰基咪唑酰胺2a，將該產(chǎn)物就地與甲硝唑在高溫下反應(yīng)得到7-羰基甲硝唑酰胺3。將7-羰基甲硝唑酰胺3用六甲基二硅烷基氨基鋰和β-內(nèi)酰胺4處理，然后用HF處理，可以將C13側(cè)鏈連接到7-羰基甲硝唑酰胺3上，由此得到我們命名為taxolteremetro 5的紫杉烷。在以下反應(yīng)路線中概述了該反應(yīng)順序
該方法可用來制備一系列相似的、帶有不同放射增敏性基團(tuán)的放射增敏性紫杉烷。中間體7-羰基咪唑酰胺2a可以平緩地與醇反應(yīng)，生成其中的放射增敏性基團(tuán)是通過碳酸酯鍵連接的(與taxoltere metro中的相同)所需放射增敏性紫杉烷。例如，醇6-9與2a的羰基咪唑酰胺取代基反應(yīng)可以生成帶有與C7連接的放射增敏性基團(tuán)的四種其它紫杉烷。
在連接了放射增敏性基團(tuán)之后，按照與taxoltere metro所用相同的方式在C13連接側(cè)鏈。
可通過如下方法將金屬原子或金屬配合物連接在紫杉烷核的C7位上將氯甲酸烯丙酯與帶有游離C7羥基和保護(hù)的2’羥基的紫杉烷反應(yīng)生成衍生物10，其中X3和X5如前所定義，P是羥基保護(hù)基。將碳酸烯丙酯取代基進(jìn)行硼氫化，隨后將硼烷用乙酸汞和氯化鈉處理并將C2’羥基脫保護(hù)得到汞衍生物11，該產(chǎn)物是良好的放射增敏劑。
可通過如下方法制備11的酯類似物將2’羥基保護(hù)了的紫杉烷的C7羥基直接用酰氯?；玫锦?2。將烯丙基酯硼氫化并隨后將硼烷用乙酸汞和氯化鈉處理得到汞衍生物11的酯類似物。
可使用類似的方法將二齒配體連接到C7位上，然后可以通過引入適宜的金屬試劑(如PtCl2或PtCl2(SMe2)2)制備二齒配體的金屬配合物(例如鉑)。還可以在二齒配體中摻入親電配體，可以通過這種方法制備13的Pt(Ⅱ)配合物。
紫杉烷和親電基團(tuán)之間的連接基的長度和性質(zhì)可以改變?？梢灾苽淦渲械挠H電基團(tuán)與紫杉烷的距離比taxoltere metro更近和更遠(yuǎn)的類似物。通過在紫杉烷和甲硝唑之間摻入二羧酸二酯而不是碳酸酯，可以方便地合成帶有更長的連接基的類似物，例如14。對硝基芐基醚15及相應(yīng)的對硝基苯甲酸酯是其中的親電基團(tuán)與紫杉烷距離很近的放射增敏性紫杉烷。或者，將10硼氫化得到醇，將該醇的甲磺酸酯與例如2-硝基咪唑反應(yīng)得到16；將10用過酸處理得到環(huán)氧化物，將其與例如2-硝基咪唑反應(yīng)得到17?？梢詮?2制得16和17的酯類似物。
還可以制備帶有連接在一個(gè)連接基上的多個(gè)放射增敏性基團(tuán)的放射增敏性紫杉烷。例如，將2-硝基咪唑與縮水甘油基氯在升高的溫度下反應(yīng)得到醇18，然后將其與2a和β-內(nèi)酰胺4反應(yīng)得到放射增敏性紫杉烷19。
可通過將親電部分連接到C7位所述的方法，將親電部分連接到帶有C10羥基的紫杉烷(如10-DAB)的C10位上?？梢园凑誔CT專利申請WO94/15599和其它參考文獻(xiàn)中的詳細(xì)描述制備本文所述的帶有其它C10取代基的紫杉烷。例如，可以通過氧化10-脫乙?；仙纪閬碇苽鋷в蠧10酮基取代基的紫杉烷?？梢酝ㄟ^將C10羥基或酰氧基取代的紫杉烷與碘化亞釤反應(yīng)來制備在C10是二氫取代的紫杉烷?？梢酝ㄟ^將10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ的C10羥基取代基與任何標(biāo)準(zhǔn)?；瘎┤缢狒ⅤＢ?、?；溥蚧蚱渌幕顫婔然苌锓磻?yīng)來制備帶有酰氧基取代基的紫杉烷?？梢杂妙愃频穆燃姿狨ゴ骢Ｂ葋碇苽鋷в蠧10碳酸酯取代基的紫杉烷。
可通過將親電部分連接到C7位所述的方法，將親電部分連接到帶有C9羥基的紫杉烷的C9位上。按照PCT專利申請WO94/20088中的詳細(xì)描述，可以用硼氫化物、優(yōu)選四丁基硼氫化銨(Bu4NBH4)或三乙酰氧基硼氫化物將紫杉酚、10-DAB、漿果赤霉素Ⅲ的C9酮基選擇性還原得到相應(yīng)的C9β-羥基衍生物。然后可以用羥基保護(hù)基對C9β-羥基衍生物的C7進(jìn)行保護(hù)，并按照文中?；疌7羥基所述的方法將C9羥基酰化。
或者，將7-保護(hù)的-9β-羥基衍生物與KH反應(yīng)，使乙酯基(或其它的酰氧基)從C10遷移到C9，羥基從C9遷移到C10，由此得到10-脫乙?；苌?，可如文中所述將其?；?。
按照PCT專利申請WO94/17050中的詳細(xì)描述，可以通過用氫化錫還原C7黃原酸酯來制備C7二氫和其它C7取代的紫杉烷。可以通過將C13-三乙基硅烷基-保護(hù)的漿果赤霉素Ⅲ用2-氯-1,1,2-三氟三乙胺在室溫下、在THF溶液中處理來制備C7氟-取代的紫杉烷。帶有游離C7羥基的其它漿果赤霉素具有相似的性質(zhì)。或者，可以通過將漿果赤霉素Ⅲ用甲磺酰氯和三乙胺在含有過量三乙胺鹽酸鹽的二氯甲烷溶液中處理來制備7-氯漿果赤霉素Ⅲ?？梢园凑杖缦路磻?yīng)路線所述制備帶有C7酰氧基取代基的紫杉烷。通過選擇性地除去C13保護(hù)基并將其用金屬如鋰代替，可將7,13-保護(hù)的10-氧代-衍生物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的C13醇鹽。然后將該醇鹽與β-內(nèi)酰胺或其它側(cè)鏈前體反應(yīng)。隨后水解C7保護(hù)基，造成C7羥基取代基向C10遷移，C10氧代取代基向C9遷移，C9酰氧基取代基向C7遷移。
可以用漿果赤霉素Ⅲ和10-DAB作為原料，來制備帶有交替C2和/或C4酯或碳酸酯的紫杉烷，所述紫杉烷可選擇性地帶有本文所述的親電部分?？捎眠€原劑如LAH或Red-Al將漿果赤霉素Ⅲ和10-DAB的C2和/或C4酯選擇性地還原成相應(yīng)的醇，然后可用標(biāo)準(zhǔn)?；瘎┤缢狒王Ｂ扰c胺如吡啶、三乙胺、DMAP或二異丙基乙基胺聯(lián)合來制備新的酯?；蛘撸赏ㄟ^將醇用適宜的堿如LDA處理形成相應(yīng)的醇鹽并隨后用?；瘎┤珲Ｂ忍幚?，將C2和/或C4醇轉(zhuǎn)變成新的C2和/或C4酯?？梢杂寐燃姿狨ゴ骖愃频孽Ｂ葋碇苽湎鄳?yīng)的碳酸酯。
可以按照反應(yīng)路線C2-1至C2-5所述，制備在C2和/或C4帶有不同取代基的漿果赤霉素Ⅲ和10-DAB的類似物。為了簡化說明，使用10-DAB作為原料并只列出了酯產(chǎn)物。然而，應(yīng)當(dāng)理解，可以替換成其它原料和反應(yīng)物來制備本文所公開的其它C2和C4取代的化合物。
在反應(yīng)路線C2-1中，用氫化鋰鋁將保護(hù)的10-DAB 20轉(zhuǎn)變成三醇21。然后將三醇21用Cl2CO在吡啶中處理并隨后用親核試劑(例如格氏試劑或烷基鋰試劑)處理，將其轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的C4酯，其中Z2如文中所定義。反應(yīng)路線C2-1
將三醇21用LDA脫質(zhì)子，隨后加入酰氯選擇性地生成C4酯。例如，當(dāng)使用乙酰氯時(shí)，如反應(yīng)路線C2-2所示，三醇21被轉(zhuǎn)變成1,2-二醇24，其中Z4如文中所定義。反應(yīng)路線C2-2
還可以很容易地將三醇21轉(zhuǎn)變成1,2-碳酸酯22。如反應(yīng)路線C2-3所述將碳酸酯22在劇烈的標(biāo)準(zhǔn)條件下乙?；玫教妓狨?5；如反應(yīng)路線C2-1所述將碳酸酯22與烷基鋰或格氏試劑加成得到在C4上帶有游離羥基的C2酯24。反應(yīng)路線C2-3
如反應(yīng)路線C2-4所述，可通過以下方法提供其它的C4取代基將碳酸酯22與酰氯和叔胺反應(yīng)得到碳酸酯26，然后將其與烷基鋰或格氏試劑反應(yīng)得到在C2帶有新取代基的10-DAB衍生物27，其中Z2和Z4如文中所定義。反應(yīng)路線C2-4
或者，如反應(yīng)路線C2-5所示，可以使用漿果赤霉素Ⅲ作為原料。在C7和C13進(jìn)行保護(hù)后，將漿果赤霉素Ⅲ用LAH還原生成1,2,4,10四醇29。用Cl2CO和吡啶將四醇29轉(zhuǎn)變成碳酸酯30，然后用酰氯和吡啶(如路線所示)或用乙酸酐和吡啶(未列出)將碳酸酯30在C10?；玫教妓狨?1。將碳酸酯31在劇烈的標(biāo)準(zhǔn)條件下?；玫教妓狨?2，然后將其與烷基鋰反應(yīng)得到在C2和C10帶有新取代基的漿果赤霉素Ⅲ衍生物33，其中Z2和Z10如文中所定義。反應(yīng)路線C2-5
可以按照文中將放射增敏性基團(tuán)連接到紫杉烷C7位所述相同或相似的方法，制備在C14位(即文中所定義的R14的連接點(diǎn))帶有放射增敏性基團(tuán)的紫杉烷。這些化合物的原料可以是例如羥基化的紫杉烷(14-羥基-10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ)，該物質(zhì)從紫杉針葉的提取物中發(fā)現(xiàn)(C&EN,36-37頁，1993年4月12日)。使用該羥基化紫杉烷還可以制備帶有上述各種C2、C4、C7、C9、C10、C14、C3’和C5’功能基的所述羥基化紫杉烷的衍生物。另外，按C&EN所述，可將10-DAB的C14羥基與C1羥基一起轉(zhuǎn)變成1,2-碳酸酯，或?qū)⑵滢D(zhuǎn)變成各種酯或文中關(guān)于C2、C4、C9和C10所述的其它功能基。
可將本發(fā)明的紫杉烷放射增敏劑與本領(lǐng)域已知的、可作為可藥用載體的各種賦形劑載體和/或輔劑混合，從而可以以例如注射液、懸浮液、乳液、片劑、膠囊和軟膏的形式進(jìn)行給藥。這些藥物組合物含有放射增敏量的所述取代的二胺化合物，可以通過任何可接受的、能夠使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生放射增敏性的方法進(jìn)行給藥。對于恒溫動(dòng)物，特別是進(jìn)行放療的人，可以通過口服、胃腸外、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和/或腹膜內(nèi)進(jìn)行給藥。為了破壞腫瘤細(xì)胞，可將含有放射增敏性二胺的藥物組合物以能夠有效地使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生放射增敏性的量(對人來說，1-100mg/kg)進(jìn)行給藥。具體的給藥劑量取決于下列因素，如患者的一般健康和身體條件以及患者的年齡和體重、患者疾病的階段、同時(shí)進(jìn)行的任何治療。
在向腫瘤細(xì)胞施用了放射增敏組合物并且經(jīng)過足以增強(qiáng)所述腫瘤細(xì)胞的放射增敏性的時(shí)間間隔后，用能夠有效破壞腫瘤細(xì)胞的照射劑量照射所述腫瘤細(xì)胞。通常，患者在7到8周內(nèi)將接受約60-76 Gy的總照射劑量，各單獨(dú)照射劑量在施用放射增敏劑后約1到4小時(shí)內(nèi)施加給患者。重復(fù)所述放射增敏治療和照射過程，直至減弱、優(yōu)選減少或消除惡性腫瘤的擴(kuò)散。
定義文中所述的“烴”部分是完全由碳和氫元素組成的有機(jī)化合物或基團(tuán)。這些部分包括烷基、鏈烯基、炔基和芳基部分。這些部分還包括被其它脂肪族或環(huán)狀烴基取代的烷基、鏈烯基、炔基和芳基部分，如烷芳基、烯芳基和炔芳基。優(yōu)選這些部分含有1-20個(gè)碳原子。
文中所述的烷基優(yōu)選在主鏈中含有1-6個(gè)碳原子并且最多為20個(gè)碳原子的低級烷基。它們可以是直鏈或支鏈的，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基等。它們可以被脂肪族或環(huán)狀烴基取代或被文中定義的各種取代基雜取代。
文中所述的鏈烯基優(yōu)選在主鏈中含有2-6個(gè)碳原子并且最多為20個(gè)碳原子的低級鏈烯基。它們可以是直鏈或支鏈的，包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、己烯基等。它們可以被脂肪族或環(huán)狀烴基取代或被文中定義的各種取代基雜取代。
文中所述的炔基優(yōu)選在主鏈中含有2-6個(gè)碳原子并且最多為20個(gè)碳原子的低級炔基。它們可以是直鏈或支鏈的，包括乙炔基、丙炔基、異丙炔基、丁炔基、異丁炔基、己炔基等。它們可以被脂肪族或環(huán)狀烴基取代或被文中定義的各種取代基雜取代。
文中所述的芳基部分含有6-20個(gè)碳原子，包括苯基。它們可以是烴或被文中定義的各種取代基雜取代。苯基是更優(yōu)選的芳基。
所述雜芳基部分是與芳族化合物或基團(tuán)類似的雜環(huán)化合物或基團(tuán)，它們共含有5-20個(gè)碳原子，通常5或6個(gè)環(huán)原子并且至少有一個(gè)原子不是碳，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基等。雜芳基部分可以被烴、雜取代的烴或含有雜原子的取代基取代，所述雜原子選自氮、氧、硅、磷、硼、硫和鹵素。所述取代基包括低級烷氧基如甲氧基、乙氧基、丁氧基；鹵素如氯或氟；醚；縮醛；縮酮；酯；雜芳基如呋喃基或噻吩基；鏈烷氧基；羥基；保護(hù)的羥基；?；货Ｑ趸?；硝基；氨基和酰氨基。
文中所述的雜取代的烴部分是被至少一個(gè)不是碳的原子取代的烴部分，包括其中的碳鏈原子被雜原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫或鹵原子取代的部分。這些取代基包括低級烷氧基如甲氧基、乙氧基、丁氧基；鹵素如氯或氟；醚；縮醛；縮酮；酯；雜芳基如呋喃基或噻吩基；鏈烷氧基；羥基；保護(hù)的羥基；酰基；酰氧基；硝基；氨基和酰氨基。
文中所述的?；袩N、取代的烴或雜芳基部分。
文中所述的烷氧基羰氧基部分含有低級烴或取代的烴部分。
文中所用的術(shù)語“紫杉烷”指含有A、B和C環(huán)(環(huán)位置的位次編排如下所示)的化合物
文中所用的“Ac”指乙酰基；“AIBN”指偶氮-(二)-異丁腈；“Ar”指芳基；“BMDA”指BrMgNiPr2；“BOC”指丁氧羰基；“BOM”指芐氧甲基；“10-DAB”指10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ；“DBU”指二氮雜雙環(huán)十一烷；“DMAP”指對二甲氨基吡啶；“DDQ”指二氰基-二氯醌；“DMF”指二甲基甲酰胺；“Et”指乙基；“FAR”指2-氯-1,1,2-三氟-三乙胺；“iPr”指異丙基；“LAH”指氫化鋰鋁；“LDA”指二異丙氨基鋰；“LHMDS”指六甲基硅烷基氨基鋰；“LTMP”指四甲基哌啶鋰；“mCPBA”指間氯過苯甲酸；“Me”指甲基；“MOP”指2-甲氧基-2-丙基；“Ms”指CH3SO2-；“Ph”指苯基；“保護(hù)的羥基”指-OP或-OT，其中P或T是羥基保護(hù)基；“py”指吡啶；“R”指低級烷基，除非另有說明；“Red-Al”指二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉；“Swern”指(COCl)2,Et3N；“TASF”指三(二乙氨基)-硫嗡二氟三甲基-硅酸酯(鹽)；“TBAF”指四丁基氟化銨；“tBu”和“t-Bu”指叔丁基；“TBS”指Me2t-BuSi-；“TES”指三乙基硅烷基；“Tf”指-SO2CF3-；“TMS”指三甲基硅烷基；“TPAP”指四丙基過釕酸銨；“Ts”指甲苯磺?；??！傲u基保護(hù)基”包括但不限于，含2-10個(gè)碳的縮醛，含2-10個(gè)碳的縮酮，醚如甲基、叔丁基、芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、烯丙基、三苯甲基、甲氧甲基、甲氧乙氧基甲基、乙氧乙基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基，和三烷基硅烷基醚如三甲基硅烷基醚、三乙基硅烷基醚、二甲基芳基硅烷基醚、三異丙基硅烷基醚和叔丁基二甲基硅烷基醚；酯如苯甲?；?、乙?；?、苯乙?；⒓柞；?、一、二和三鹵代乙?；缏纫阴；?、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基；以及碳酸酯，包括但不限于帶有1-6個(gè)碳原子的烷基碳酸酯如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、和正戊基；帶有1-6個(gè)碳原子并被一或多個(gè)鹵原子取代的烷基碳酸酯如2,2,2-三氯乙氧基甲基和2,2,2-三氯乙基；帶有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基碳酸酯如乙烯基和烯丙基；帶有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基碳酸酯如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；以及在環(huán)上被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧基或硝基選擇性取代的苯基或芐基碳酸酯。其它羥基保護(hù)基可參見“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，T.W.Greene,John Wiley and Sons,1981。
為了進(jìn)一步說明和解釋本發(fā)明，以下給出數(shù)個(gè)實(shí)施例。
實(shí)施例17-(甲硝唑-氧羰基)漿果赤霉素Ⅲ的制備hn-4-99-4d-2-1氮?dú)庀?，向漿果赤霉素Ⅲ(100mg,0.170mmol)的無水1,2-二氯乙烷(1ml)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(55mg,0.40mmol)，然后將反應(yīng)混合物升溫至60℃并在該溫度下攪拌10小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)結(jié)束。加入甲硝唑(292mg,1.72mmol)(直接加入)并將該混合物在氮?dú)夥諊禄亓?。通過NMR監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)(約3天)，將混合物用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌。分出有機(jī)層，干燥并濃縮。將粗品混合物通過閃式色譜進(jìn)行純化，得到81mg(70％)7-(甲硝唑氧-羰基)漿果赤霉素Ⅲ:mp.220-223℃；[α]Hg25=-44.91H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.10(d,J=7.1Hz,2H,苯甲酸酯)，7.96(s,1H，咪唑)，7.62-7.46(m,3H,苯甲酸酯)，6.28(s,1H,H10),5.61(d,J=6.8Hz,1H,H2β),5.49(m,1H,H7)4.96(d,J=8.2Hz,1H,H5),4.85(brs,1H,H13)4.62-4.43(m,4H,亞甲基)，4.31(d,J=8.5Hz,1H,H20α),4.13(d,J=7.5Hz,1H,H20β),3.99(d,J=6.8Hz,1H,H3),2.59(m,1H,H6α),2.50(s,3H,CH3-咪唑)，2.29(m,5H,4Ac,H14′s),2.13(s,3H,10Ac),2.10(brs,3H,Me18)2.06(d,J=5Hz,1H,13OH),1.9(m,1H,H6β),1.77(s,3H,Me19),1.59(s,1H,1OH),1.17(s,3H,Me17),1.08(s,3H,Me16)．實(shí)施例2N-脫苯甲?；?N-(叔丁基氨基甲酰基)-7-(甲硝唑-氧羰基)紫杉酚的制備(Taxoltere metro)
hn-4-119-2-45℃下，向7-(甲硝唑氧-羰基)漿果赤霉素Ⅲ(31mg,0.039mmol)的0.3ml THF溶液中滴加0.048ml1.00M二(三甲基硅烷基)氨基鋰的THF溶液。-45℃下0.5小時(shí)后，向該混合物中滴加順-1-(叔丁氧羰基)-3-三乙基硅烷氧基-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(75mg,0.20mmol)的0.3ml THF溶液。將該溶液升溫至0℃并在該溫度下保持1小時(shí)，然后加入0.2ml10％AcOH的THF溶液。將該混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間進(jìn)行分配。蒸發(fā)有機(jī)層得到殘余物，將其用硅膠過濾進(jìn)行純化，得到45.0mg混合物，該混合物含有(2’R,3’S)-2’-三乙基硅烷基-N-脫苯甲酰基-N-(叔丁基氨基甲?；?-7-(甲硝唑-氧羰基)紫杉酚和少量(2’S,3’R)異構(gòu)體。
將45.0mg前述反應(yīng)得到的混合物溶于1.5ml乙腈和0.6ml吡啶，0℃下，向溶液中加入0.2ml 48％的HF水溶液。將該混合物于0℃攪拌3小時(shí)，再于25℃攪拌13小時(shí)，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將乙酸乙酯溶液蒸發(fā)得到40.8mg物質(zhì)，將其通過plug過濾并用甲醇/水重結(jié)晶進(jìn)行純化，得到32.3mg(79％)N-脫苯甲酰基-N-(叔丁基氨基甲?；?-7-(甲硝唑-氧羰基)紫杉酚。mp.169-172℃；[α]25Na=-52°(0.0035,CHCl3)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.10(d,J=7.1Hz,2H,苯甲酸酯)，7.96(s,1H，咪唑)，7.62-7.26(m,8H,苯甲酸酯，3′苯基)，6.25(s,1H,H10),6.18(dd,J=8.8,8.8Hz,1H,H13),5.65(d,J=7.1Hz,1H,H2β),5.44-5.21(m,3H,NH,H3′H2′),4.91(d,J=9.9Hz,1H,H5),4.62(m,4H,亞甲基)，4.44(m,1H,H7),4.31(d,J=8.2Hz,1H,H20α),4.15(d,J=8.2Hz,1H,H20β),3.90(d,J=7.1Hz,1H,H3),3.35(d,J-5.5Hz,1H,2′OH),2.59(m,1H,H6α),2.49(s,3H,CH3-咪唑，le),2.36(s,3H,4Ac),2.31(m,2H,H14),2.13(s,3H,10Ac),1.95(m,1H,H6β),1.88(brs,3H,Me18),1.77(s,3H,Me19),1.70(s,1H,1OH),1.34(s,9H，叔丁基)，1.23(s,3H,Me17),1.15(s,3H,Me16)．實(shí)施例3N-脫苯甲?；?N-(叔丁基氨基甲酰基)-3’-脫苯基-3’-(4-硝基苯基)紫杉酚的制備(Taxoltere p-nip)
hn-2-66-3-45℃下，向7-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(120mg,0.171mmol)的1.2ml THF溶液中滴加0.104ml1.63M正丁基鋰的己烷溶液。-45℃下0.5小時(shí)后，向該混合物中滴加順-1-(叔丁氧羰基)-3-三乙基硅烷氧基-4-(4-硝基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(361mg,0.885mmol)的1.2ml THF溶液。將該溶液升溫至0℃并在該溫度下保持1小時(shí)，然后加入1ml 10％AcOH的THF溶液。將該混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間進(jìn)行分配。蒸發(fā)有機(jī)層得到殘余物，將其用硅膠過濾進(jìn)行純化，得到192mg混合物，該混合物含有(2’R,3’S)-2’,7-(二)三乙基硅烷基-N-脫苯甲酰基-N-(叔丁基氨基甲?；?-3’-脫苯基-3’-(4-硝基苯基)紫杉酚和極少量(2’S,3’R)異構(gòu)體。
將192mg前述反應(yīng)得到的混合物溶于11ml乙腈和0.55ml吡啶，0℃下，向溶液中加入1.7ml 48％的HF水溶液。將該混合物于0℃攪拌3小時(shí)，再于25℃攪拌13小時(shí)，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將乙酸乙酯溶液蒸發(fā)得到153mg物質(zhì)，將其通過閃式色譜純化并用甲醇/水重結(jié)晶，得到140mg(91％)N-脫苯甲酰基-N-(叔丁基氨基甲?；?-3’-脫苯基-3’-(4-硝基苯基)紫杉酚。mp.172-173℃；[α]25Na=-54°(c0.0046,CHCl3)。
實(shí)施例4Taxoltere metro和Taxoltere p-nip的生物學(xué)研究4.1體外化療活性。
將中國倉鼠卵巢(CHO)和人結(jié)腸癌(HCT-116)細(xì)胞用不同濃度的紫杉酚、Taxoltere metro或Taxoltere p-nip在37℃處理24小時(shí)。通過菌落形成分析評估細(xì)胞存活率。如圖1和2所示，Taxoltere metro和Taxolterep-nip均可以比紫杉酚更有效地殺死CHO和HCT-116細(xì)胞。在50％的存活率水平，Taxoltere metro和Taxoltere p-nip殺死CHO細(xì)胞的效力分別比紫杉酚高約15倍和約45倍；在1％的存活率水平進(jìn)行測定時(shí)，Taxolteremetro和Taxoltere p-nip殺死HCT-116細(xì)胞的效力分別比紫杉酚高約10倍和約30倍。如圖1和2所示，在每一個(gè)藥物劑量點(diǎn)，Taxoltere metro和Taxoltere p-nip均表現(xiàn)出比紫杉酚明顯更強(qiáng)的殺死兩種類型細(xì)胞的能力。
4.2體外化療放射增敏作用。
按照上述方法進(jìn)行該研究，所不同的是保溫兩小時(shí)后對細(xì)胞進(jìn)行照射(General Electric Maxitron 300,250kvp和20mA(HVL 20mm Al濾紙)，劑量為2Gy/分鐘)。圖3和4給出了在含或不含藥物的條件下、對細(xì)胞進(jìn)行不同劑量的照射所得的結(jié)果。Taxoltere metro和Taxoltere p-nip均可顯著放射增敏CHO和HCT-116細(xì)胞，但紫杉酚沒有這種作用。對于CHO細(xì)胞，100nM Taxoltere metro和Taxoltere p-nip的增敏劑增強(qiáng)率(SER)分別為2.3和1.6。對于HCT-116細(xì)胞，10nM(低)劑量的Taxoltere metro和Taxoltere p-nip的SER分別為1.2和1.5。在各照射劑量點(diǎn)，Taxolteremetro和Taxoltere p-nip處理組的存活部分大大降低，但紫杉酚處理組無此現(xiàn)象。對于Taxoltere metro和Taxoltere p-nip,HCT-116細(xì)胞比CHO更為敏感，因此，只需較低濃度的藥物就可顯著增強(qiáng)放射誘導(dǎo)的細(xì)胞殺傷作用。
4.3體內(nèi)藥物毒性。
用C3H/HeJ小鼠完成急性毒性實(shí)驗(yàn)。按照Chan和Hayes所述的標(biāo)準(zhǔn)方法(Chan,P.K.和Hayes,A.W.急性毒性和眼刺激的原理和方法。Hayes,A.W.編，毒性的原理和方法，第2版，紐約，紐約，Raven出版社，1989,169220)確定LD50(動(dòng)物的50％致死劑量)。腹膜內(nèi)注射Taxoltere metro的LD50/5是249.67mg/kg，而腹膜內(nèi)注射紫杉酚的LD50是140.97mg/kg。在高藥物劑量水平，紫杉酚處理組中小鼠的死亡比Taxoltere metro處理組中小鼠的死亡出現(xiàn)的早。在紫杉酚處理組中，施用藥物24小時(shí)后，觀察到嚴(yán)重的毒性癥狀，如瞳孔的收縮和毛囊豎立組織的收縮(導(dǎo)致毛發(fā)粗糙)，但在Taxoltere metro處理組中無此現(xiàn)象。顯然，Taxoltere metro的急性毒性顯著低于紫杉酚。對于Taxoltere p-nip的LD50/5，腹膜內(nèi)注射時(shí)為79.13mg/kg，靜脈內(nèi)給藥時(shí)為134.16mg/kg。這些數(shù)據(jù)明顯表明，Taxolterep-nip靜脈內(nèi)給藥時(shí)的毒性顯著低于腹膜內(nèi)給藥。
4.5體內(nèi)化療放射增敏作用。
攜帶MTG-B腫瘤的小鼠腹膜內(nèi)接受單獨(dú)等毒性藥物劑量(LD50/5的40％)。一天后，將小鼠放在鉛容器中(暴露攜帶腫瘤的后腿)，然后使腫瘤接受22 Gy劑量的X射線(圖11)。如圖12所示，觀察到腫瘤增大1倍的時(shí)間(TDT)分別為3.5天(對照)、8.5天(僅接觸22 Gy的X射線)、14.5天(僅紫杉酚)、19.5天(紫杉酚+22 Gy的X射線)、20.5天(僅Taxoltere metro)和29.5天(Taxoltere metro +22 Gy的X射線)。在照射前2小時(shí)，對小鼠施用Taxoltere metro時(shí)觀察到同樣的最大效果(結(jié)果未列出)。對于延緩腫瘤生長，Taxoltere p-nip(TDT 3D 36.5天)更為有效(圖12)，將Taxolterep-nip與22 Gy的X射線聯(lián)用時(shí)，TDT為65天。
靜脈內(nèi)施用Taxoltere p-nip(LD50/5的24％)(圖13)時(shí)，腫瘤倍增時(shí)間為52天(圖14)，與經(jīng)腹膜內(nèi)給藥的結(jié)果基本相同。
4.6治愈率。
美國癌癥研究所將術(shù)語“治愈”定義為至少兩倍于攜帶腫瘤的對照小鼠的存活時(shí)間的無腫瘤存活，因此，我們用28天無腫瘤來定義該系統(tǒng)中的“治愈”。對于僅腹膜內(nèi)用Taxoltere p-nip以單劑量處理的小鼠，治愈率為40％，對于Taxoltere p-nip與22 GyX射線的聯(lián)用，治愈率為70％(圖15)。同樣，以單劑量靜脈內(nèi)僅注射Taxoltere p-nip的治愈率為17％，而對于Taxoltere p-nip與22 Gy X射線的聯(lián)用，治愈率為83％(圖16)，即使用較低劑量(LD50/5的24％)完成該實(shí)驗(yàn)，結(jié)果也是如此。盡管在后一組中，在40天后，有一個(gè)腫瘤復(fù)發(fā)，但一些治療過的小鼠將無腫瘤狀態(tài)保持了一年以上，而且仍存活。
如圖17所示，以LD50/5的40％靜脈內(nèi)施用Taxoltere p-nip的治愈率為50％，靜脈內(nèi)施用Taxoltere p-nip與22 Gy X照射聯(lián)用的治愈率為100％。如圖18所示，治愈率是藥物劑量的函數(shù)。
綜上所述，可以看出已達(dá)到本發(fā)明的數(shù)個(gè)目的并得到了其它有利的結(jié)果。
由于用上述化合物和復(fù)發(fā)可進(jìn)行各種改變而不偏離本發(fā)明的范圍，因此上述描述中所含的所有材料都應(yīng)作為說明性的而沒有限制意義。
權(quán)利要求
1．一種含有帶有至少2個(gè)親電放射增敏性功能基的紫杉烷的化合物。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中至少有一個(gè)放射增敏性基團(tuán)是硝基取代的碳環(huán)或雜環(huán)芳香性部分，該部分與紫杉烷的C2、C4、C7、C9、C10或C14位相連。
3．權(quán)利要求1的化合物，其中所述放射增敏性基團(tuán)彼此獨(dú)立地選自硝基取代的碳環(huán)和雜環(huán)芳香性部分，并且其中至少有一個(gè)所述放射增敏性基團(tuán)與紫杉烷的C2、C4、C7、C9、C10或C14位相連。
4．下式化合物
其中M是銨或金屬；R1是氫或羥基；R2是-OT2、-OCOZ2、-OCOOZ2、RSG1或RSG2；R4是-OT4、-OCOZ4、-OCOOZ4、RSG1或RSG2；R7是氫、鹵素、-OT7、-OCOZ7、-OCOOZ7、RSG1或RSG2；R9是氫、酮基、-OT9、-OCOZ9、-OCOOZ9、RSG1或RSG2；R10是氫、酮基、-OT10、-OCOZ10、-OCOOZ10、RSG1或RSG2；R7、R9和R10彼此獨(dú)立的具有α或β立體化學(xué)構(gòu)型；R13是羥基、保護(hù)的羥基、酮基、MO-或
R14是氫、羥基、保護(hù)的羥基、RSG1或RSG2；T2、T4、T7、T9和T10彼此獨(dú)立地是氫或羥基保護(hù)基；X1是-OX6；X2是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基或雜取代的雜芳基；X3是烷基、雜取代的烷基、鏈烯基、雜取代的鏈烯基、炔基、雜取代的炔基、苯基、雜芳基或雜取代的雜芳基；X4是氫、烷基、雜取代的烷基、鏈烯基、雜取代的鏈烯基、炔基、雜取代的炔基、苯基、雜芳基或雜取代的雜芳基；X5是-X10、-OX10、-SX11或-NX8X11；X6是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基或羥基保護(hù)基或可以增加紫杉烷衍生物水溶性的功能基；X8是氫、烴、雜取代的烴、RSG1或RSG2；X10是烷基、雜取代的烷基、鏈烯基、雜取代的鏈烯基、炔基、雜取代的炔基、苯基、雜芳基或雜取代的雜芳基；X11是烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基、RSG1或RSG2；Z2、Z4、Z7、Z9和Z10彼此獨(dú)立地是烴、雜取代的烴、雜芳基或雜取代的雜芳基；RSG1是親電部分；RSG2是-L-(RSG1)n；L是連接基，該連接基含有鏈中有1-30個(gè)原子的鏈，所述原子選自C、O、N、S、Si和P；并且n是大于或等于1的整數(shù)；條件是該化合物含有至少一個(gè)與該化合物的C2、C4、C7、C9、C10、C14、C3’或C5’位置相連的放射增敏性基團(tuán)。
5．權(quán)利要求4的化合物，其中RSG1是選自如下一組基團(tuán)的親電基團(tuán)(ⅰ)帶有一個(gè)或多個(gè)羰基、三氟甲基、鹵素、硝基、磺?；喕酋；?、磷?；?、氧化物或氰基的碳環(huán)或雜環(huán)芳香性部分，(ⅱ)含有兩個(gè)或多個(gè)雜原子的雜環(huán)芳香性部分，(ⅲ)金屬配合物，以及(ⅳ)金屬與碳共價(jià)結(jié)合的有機(jī)金屬基團(tuán)。
6．權(quán)利要求4的化合物，其中RSG1選自帶有一個(gè)或多個(gè)羰基、三氟甲基、鹵素、硝基、磺?；喕酋；⒘柞；?、氧化物或氰基的咪唑、三唑、吡啶、苯甲酰胺、煙酰胺、苯并三嗪氧化物、呋喃、噻吩、噁唑和噻唑。
7．權(quán)利要求4的化合物，其中R1是氫或羥基；R2是-OCOZ2、RSG1或RSG2；R4是-OCOZ4、RSG1或RSG2；R7是氫、鹵素、-OT7、-OCOZ7、RSG1或RSG2；R9是氫、酮基、-OT9、-OCOZ9、RSG1或RSG2；R10是氫、酮基、-OT10、-OCOZ10、RSG1或RSG2；R13是
R14是氫、羥基、保護(hù)的羥基；T2、T4、T7、T9和T10彼此獨(dú)立地是氫或羥基保護(hù)基；X1是-OX6；X2是氫；X3是烷基、鏈烯基、苯基、雜芳基或雜取代的雜芳基；X4是氫、烴、雜芳基或雜取代的雜芳基；X5是-X10、-OX10、-SX11或-NX8X11；X6是氫或羥基保護(hù)基；X8是氫、烴、雜取代的烴、RSG1或RSG2；X10是烷基、鏈烯基、苯基、雜芳基或雜取代的雜芳基；Z2、Z4、Z7、Z9和Z10彼此獨(dú)立地是烴、雜取代的烴、雜芳基或雜取代的雜芳基；RSG1是親電部分；RSG2是-L-(RSG1)n；L是連接基，該連接基含有一條鏈中有1-10個(gè)原子的鏈，所述原子選自C、O、N、S、Si和P；并且n是1或2。
8．權(quán)利要求4的化合物，其中的RSG1是含有兩個(gè)或多個(gè)雜原子的雜環(huán)芳香性部分。
9．權(quán)利要求4的化合物，其中的RSG1是金屬配合物。
10．權(quán)利要求4的化合物，其中的RSG1選自帶有一個(gè)或多個(gè)硝基的咪唑、三唑、吡啶、苯甲酰胺、呋喃、噻吩、噁唑和噻唑。
11．下式化合物
其中M是銨或金屬；R1是氫或羥基；R2是RSG1或RSG2；R4是-OT4、-OCOZ4、-OCOOZ4、RSG1或RSG2；R7是氫、鹵素、-OT7、-OCOZ7、-OCOOZ7、RSG1或RSG2；R9是氫、酮基、-OT9、-OCOZ9、-OCOOZ9、RSG1或RSG2；R10是氫、酮基、-OT10、-OCOZ10、-OCOOZ10、RSG1或RSG2；R7、R9和R10彼此獨(dú)立的具有α或β立體化學(xué)構(gòu)型；R13是羥基、保護(hù)的羥基、酮基、MO-或
R14是氫、羥基、保護(hù)的羥基、RSG1或RSG2；T2、T4、T7、T9和T10彼此獨(dú)立地是氫或羥基保護(hù)基；X1是-OX6；X2是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基或雜取代的雜芳基；X3和X4彼此獨(dú)立地是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基或RSG1；X5是-X10、-OX10、-SX10或-NX8X10；X6是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基、羥基保護(hù)基或可以增加紫杉烷衍生物水溶性的功能基；X8是氫、烴、雜取代的烴、RSG1或RSG2；X10是烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基、RSG1或RSG2；Z4、Z7、Z9和Z10彼此獨(dú)立地是烴、雜取代的烴、雜芳基或雜取代的雜芳基；RSG1是親電部分；RSG2是-L-(RSG1)n；L是連接基，該連接基含有一條鏈中有1-30個(gè)原子的鏈，所述原子選自C、O、N、S、Si和P；并且n是大于或等于1的整數(shù)。
12．下式化合物
其中M是銨或金屬；R1是氫或羥基；R2是-OT2、-OCOZ2、-OCOOZ2、RSG1或RSG2；R4是RSG1或RSG2；R7是氫、鹵素、-OT7、-OCOZ7、-OCOOZ7、RSG1或RSG2；R9是氫、酮基、-OT9、-OCOZ9、-OCOOZ9、XRSG1或RSG2；R10是氫、酮基、-OT10、-OCOZ10、-OCOOZ10、RSG1或RSG2；R7、R9和R10彼此獨(dú)立的具有α或β立體化學(xué)構(gòu)型；R13是羥基、保護(hù)的羥基、酮基、MO-或
R14是氫、羥基、保護(hù)的羥基、RSG1或RSG2；T2、T4、T7、T9和T10彼此獨(dú)立地是氫或羥基保護(hù)基；X1是-OX6；X2是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基或雜取代的雜芳基；X3和X4彼此獨(dú)立地是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基或RSG1；X5是-X10、-OX10、-SX10或-NX8X10；X6是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基、羥基保護(hù)基或可以增加紫杉烷衍生物水溶性的功能基；X8是氫、烴、雜取代的烴、RSG1或RSG2；X10是烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基、RSG1或RSG2；Z2、Z7、Z9和Z10彼此獨(dú)立地是烴、雜取代的烴、雜芳基或雜取代的雜芳基；RSG1是親電部分；RSG2是-L-(RSG1)n；L是連接基，該連接基含有一條鏈中有1-30個(gè)原子的鏈，所述原子選自C、O、N、S、Si和P；并且n是大于或等于1的整數(shù).
13．下式化合物
其中M是銨或金屬；R1是氫或羥基；R2是-OT2、-OCOZ2、-OCOOZ2、RSG1或RSG2；R4是-OT4、-OCOZ4、-OCOOZ4、RSG1或RSG2；R7是RSG1或RSG2；R9是氫、酮基、-OT9、-OCOZ9、-OCOOZ9、RSG1或RSG2；R10是氫、酮基、-OT10、-OCOZ10、-OCOOZ10、RSG1或RSG2；R7、R9和R10彼此獨(dú)立的具有α或β立體化學(xué)構(gòu)型；R13是羥基、保護(hù)的羥基、酮基、MO-或
R14是氫、羥基、保護(hù)的羥基、RSG1或RSG2；T2、T4、T9和T10彼此獨(dú)立地是氫或羥基保護(hù)基；X1是-OX6；X2是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基或雜取代的雜芳基；X3和X4彼此獨(dú)立地是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基或RSG1；X5是-X10、-OX10、-SX10或-NX8X10；X6是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基、羥基保護(hù)基或可以增加紫杉烷衍生物水溶性的功能基；X8是氫、烴、雜取代的烴、RSG1或RSG2；X10是烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基、RSG1或RSG2；Z2、Z4、Z9和Z10彼此獨(dú)立地是烴、雜取代的烴、雜芳基或雜取代的雜芳基；RSG1是親電部分；RSG2是-L-(RSG1)n；L是連接基，該連接基含有一條鏈中有1-30個(gè)原子的鏈，所述原子選自C、O、N、S、Si和P；并且n是大于或等于1的整數(shù)。
14．下式化合物
其中M是銨或金屬；R1是氫或羥基；R2是-OT2、-OCOZ2、-OCOOZ2、RSG1或RSG2；R4是-OT4、-OCOZ4、-OCOOZ4、RSG1或RSG2；R7是氫、酮基、-OT7、-OCOZ7、-OCOOZ7、RSG1或RSG2；R9是RSG1或RSG2；R10是氫、酮基、-OT10、-OCOZ10、-OCOOZ10、RSG1或RSG2；R7、R9和R10彼此獨(dú)立的具有α或β立體化學(xué)構(gòu)型；R13是羥基、保護(hù)的羥基、酮基、MO-或
R14是氫、羥基、保護(hù)的羥基、RSG1或RSG2；T2、T4、T7和T10彼此獨(dú)立地是氫或羥基保護(hù)基；X1是-OX6；X2是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基或雜取代的雜芳基；X3和X4彼此獨(dú)立地是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基或RSG1；X5是-X10、-OX10、-SX10或-NX8X10；X6是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基、羥基保護(hù)基或可以增加紫杉烷衍生物水溶性的功能基；X8是氫、烴、雜取代的烴、RSG1或RSG2；X10是烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基、RSG1或RSG2；Z2、Z4、Z7和Z10彼此獨(dú)立地是烴、雜取代的烴、雜芳基或雜取代的雜芳基；RSG1是親電部分；RSG2是-L-(RSG1)n；L是連接基，該連接基含有一條鏈中有1-30個(gè)原子的鏈，所述原子選自C、O、N、S、Si和P；并且n是大于或等于1的整數(shù)。
15．下式化合物
其中M是銨或金屬；R1是氫或羥基；R2是-OT2、-OCOZ2、-OCOOZ2、RSG1或RSG2；R4是-OT4、-OCOZ4、-OCOOZ4、RSG1或RSG2；R7是氫、酮基、-OT7、-OCOZ7、-OCOOZ7、RSG1或RSG2；R9是氫、酮基、-OT9、-OCOZ9、-OCOOZ9、RSG1或RSG2；R10是RSG1或RSG2；R7、R9和R10彼此獨(dú)立的具有α或β立體化學(xué)構(gòu)型；R13是羥基、保護(hù)的羥基、酮基、MO-或
R14是氫、羥基、保護(hù)的羥基、RSG1或RSG2；T2、T4、T7和T9彼此獨(dú)立地是氫或羥基保護(hù)基；X1是-OX6；X2是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基或雜取代的雜芳基；X3和X4彼此獨(dú)立地是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基或RSG1；X5是-X10、-OX10、-SX10或-NX8X10；X6是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基、羥基保護(hù)基或可以增加紫杉烷衍生物水溶性的功能基；X8是氫、烴、雜取代的烴、RSG1或RSG2；X10是烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基、RSG1或RSG2；Z2、Z4、Z7和Z9彼此獨(dú)立地是烴、雜取代的烴、雜芳基或雜取代的雜芳基；RSG1是親電部分；RSG2是-L-(RSG1)n；L是連接基，該連接基含有一條鏈中有1-30個(gè)原子的鏈，所述原子選自C、O、N、S、Si和P；并且n是大于或等于1的整數(shù)。
16．下式化合物
其中M是銨或金屬；R1是氫或羥基；R2是-OT2、-OCOZ2、-OCOOZ2、RSG1或RSG2；R4是-OT4、-OCOZ4、-OCOOZ4、RSG1或RSG2；R7是氫、酮基、-OT7、-OCOZ7、-OCOOZ7、RSG1或RSG2；R9是氫、酮基、-OT9、-OCOZ9、-OCOOZ9、RSG1或RSG2；R10是氫、酮基、-OT10、-OCOZ10、-OCOOZ10、RSG1或RSG2；R7、R9和R10彼此獨(dú)立的具有α或β立體化學(xué)構(gòu)型；R13是羥基、保護(hù)的羥基、酮基、MO-或
R14是RSG1或RSG2；T2、T4、T7、T9和T10彼此獨(dú)立地是氫或羥基保護(hù)基；X1是-OX6；X2是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基或雜取代的雜芳基；X3和X4彼此獨(dú)立地是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基或RSG1；X5是-X10、-OX10、-SX10或-NX8X10；X6是氫、烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基、羥基保護(hù)基或可以增加紫杉烷衍生物水溶性的功能基；X8是氫、烴、雜取代的烴、RSG1或RSG2；X10是烴、雜取代的烴、雜芳基、雜取代的雜芳基、RSG1或RSG2；Z2、Z4、Z7、Z9和Z10彼此獨(dú)立地是烴、雜取代的烴、雜芳基或雜取代的雜芳基；RSG1是親電部分；RSG2是-L-(RSG1)n；L是連接基，該連接基含有一條鏈中有1-30個(gè)原子的鏈，所述原子選自C、O、N、S、Si和P；并且n是大于或等于1的整數(shù)。
17．在溫血?jiǎng)游镏袣⑺滥[瘤細(xì)胞的方法，該方法包括(a)向溫血?jiǎng)游锸┯脦в杏H電放射增敏功能基的紫杉烷，(b)隨后，在經(jīng)過足以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞放射增敏作用的時(shí)間間隔后，用能夠有效殺死腫瘤細(xì)胞的放射劑量照射腫瘤細(xì)胞。
18．權(quán)利要求17所述的方法，還包括加熱處理腫瘤細(xì)胞。
全文摘要
含有放射增敏性部分的取代紫杉烷、其藥物制劑以及這種新類型的高效力腫瘤細(xì)胞放射增敏劑的制備和使用方法。
文檔編號C07D405/14GK1211919SQ96197661
公開日1999年3月24日 申請日期1996年9月13日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月13日
發(fā)明者R·A·霍爾頓, H·納迪扎德, K·G·霍弗, 楊立西 申請人:佛羅里達(dá)州立大學(xué)