專利名稱：治療疼痛的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及應(yīng)用氮雜環(huán)、氮雜雙環(huán)或四氫吡啶化合物治療疼痛的方法。
本發(fā)明涉及提供鎮(zhèn)痛活性的化合物的治療組合物。
由于它們在降低的劑量下提供緩解疼痛的可能性，并因此減少在高劑量時預(yù)計產(chǎn)生的副作用和毒性作用，所以一直需要更有效的鎮(zhèn)痛組合效應(yīng)。特別需要獲得協(xié)同的組合效應(yīng)。本發(fā)明的目的為此類組合物。
本發(fā)明提供治療疼痛的方法，它包括給予需要此治療的病人含有式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及以式Ⅰ化合物與非甾體抗炎藥物的重量比為約1至約1000的非甾體抗炎藥物的鎮(zhèn)痛組合物
其中X為氧或硫；R為氫、氨基、鹵素、-CHO、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、C3-7環(huán)烷基、C4-8(環(huán)烷基烷基)、-Z-C3-7環(huán)烷基和-Z-C4-8-(環(huán)烷基烷基)，其中R4為直鏈或支鏈C1-15烷基、直鏈或支鏈C2-15鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15炔基，其中每一個可任選被一個或多個鹵素、-CF3、-CN、苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任選被鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R為苯基或芐氧基羰基，每一個可任選被鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R為-OR5Y、-SR5Y、-OR5ZY、-SR5ZY、-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5，其中Z為氧或硫，R5為直鏈或支鏈C1-15炔基，Y為含有一至四個N、O或S原子或其組合的5元或6元雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可任選在碳或氮原子上被直鏈或支鏈C1-6烷基、苯基或芐基取代，或該雜環(huán)基團(tuán)可任選與苯基稠合；G選自下列氮雜雙環(huán)之一
或
其中噻二唑或噁二唑環(huán)可以連接于氮雜雙環(huán)的任何碳原子上；R1和R2可以存在于任何位置，包括噻二唑或噁二唑環(huán)的連接點(diǎn)，并且可以獨(dú)立為氫、直鏈或支鏈C1-5烷基、直鏈或支鏈C2-5鏈烯基、直鏈或支鏈C2-5炔基，直鏈或支鏈C1-10烷氧基、被-OH、OR4、鹵素、-NH2或羧基取代的直鏈或支鏈C1-5烷基；R3為H、直鏈或支鏈C1-5烷基，直鏈或支鏈C2-5鏈烯基或直鏈或支鏈C2-5炔基；n為0、1或2；m為0、1或2；p為0、1或2；q為1或2；---為單鍵或雙鍵。
本發(fā)明提供治療疼痛的方法，它包括給予需要此治療的病人含有式Ⅱ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及以式Ⅱ化合物與非甾體抗炎藥物的重量比為約1至約1000的非甾體抗炎藥物的鎮(zhèn)痛組合物
其中Z1’為氧或硫；R’為氫、鹵素、氨基、-NHCO-R2’、C3-7環(huán)烷基、C4-10-(環(huán)烷基烷基)、可任選被C1-6烷基取代的-Z2’-C3-7環(huán)烷基、-Z2’-C4-10-(環(huán)烷基烷基)、Z2’-C4-10-(環(huán)烯基烷基)、-Z2’-C4-10-(亞甲基環(huán)烷基烷基)、-NH-R2’、-NR2’R3’、-NH-OR2’、苯基、苯氧基、苯甲?；⑵S氧基羰基、四氫萘基(tetrahydronaphtyl)、茚基、X’、R2’、-Z2’R2’、-SOR2’、-SO2R2’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’-Z4’-R4’、-Z2’-R2’CO-R3’、-Z2’-R2’-CO2-R3’、Z2’-R2’-O2C-R3’、-Z2’-R2’-CONH-R3’、-Z2’-R2’-NHCOR3’、-Z2’-R2’-X’、-Z2’-R2’-Z3’-X’，其中Z2’、Z3’和Z4’獨(dú)立為氧或硫，R2’、R3’和R4’獨(dú)立為直鏈或支鏈C1-15烷基、直鏈或支鏈C2-15鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15炔基，其中每一個可任選被鹵素、-OH、-CN、-CF3、-SH、-COOH、-NH-R2’、-NR2’R3’、C1-6烷基酯、一個或兩個苯基、苯氧基、苯甲酰基或芐氧基羰基取代，其中每一個芳基可任選被一個或兩個鹵素、-CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，X’為含有一至四個N、O或S原子或其組合的5元或6元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)可任選在碳或氮原子上被直鏈或支鏈C1-6烷基、苯基、芐基或吡啶取代，或所述雜環(huán)中的碳原子與氧原子一起形成羰基，或所述雜環(huán)基團(tuán)可任選與苯基稠合；及R5’和R6’可以存在于任何位置上，包括噻二唑或噁二唑環(huán)的連接點(diǎn)，并且獨(dú)立為氫、直鏈或支鏈C1-5烷基、直鏈或支鏈C2-5鏈烯基、直鏈或支鏈C2-5炔基，直鏈或支鏈C1-10烷氧基、被-OH、-OH、鹵素、-NH2或羧基取代的直鏈或支鏈C1-5烷基；R1’為H、直鏈或支鏈C1-5烷基，直鏈或支鏈C2-5鏈烯基或直鏈或支鏈C2-5炔基。
優(yōu)選的NSAIDS包括，但絕不限于水楊酸酯如阿司匹林、消炎痛、異丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、蘇靈大、甲氯滅酸鹽、keoprofen、吡氧噻嗪、氟聯(lián)苯丙酸和雙氯高滅酸。特別優(yōu)選的NSAIDS包括阿斯匹林、異丁苯丙酸和苯氧苯丙酸。選擇優(yōu)選的NSAIDS包括異丁苯丙酸和苯氧苯丙酸。選擇特別優(yōu)選的NSAIDS包括異丁苯丙酸。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療疼痛的組合物，它含有選自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物；及其以化合物與非甾體抗炎藥物的重量比在約1至約1000之間的非甾體抗炎藥物。
本發(fā)明提供治療疼痛的方法，它包括給予需要此治療的病人含有選自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物；以及以化合物與對乙酰氨基酚的重量比為約1至約1000的對乙酰氨基酚的鎮(zhèn)痛組合物。
治療疼痛的組合物包括鎮(zhèn)痛劑量的選自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物；以及以化合物與對乙酰氨基酚的重量比為約1至約1000的對乙酰氨基酚的鎮(zhèn)痛組合物
其中X為氧或硫；R為氫、氨基、鹵素、-CHO、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、C3-7環(huán)烷基、C4-8-(環(huán)烷基烷基)、-Z-C3-7環(huán)烷基和-Z-C4-8(環(huán)烷基烷基)，其中R4為直鏈或支鏈C1-15烷基、直鏈或支鏈C2-15鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15炔基，其中每一個可任選被一個或多個鹵素、-CF3、-CN、苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任選被鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R為苯基或芐氧基羰基，每一個可任選被鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R為-OR5Y、-SR5Y、-OR5ZY、-SR5ZY、-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5，其中Z為氧或硫，R5為直鏈或支鏈C1-15炔基，Y為含有一至四個N、O或S原子或其組合的5元或6元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)可任選在碳或氮原子上被直鏈或支鏈C1-6烷基、苯基或芐基取代，或所述雜環(huán)基團(tuán)可任選與苯基稠合；及G選自下列氮雜雙環(huán)之一
或
其中噻二唑或噁二唑環(huán)可以連接于該氮雜雙環(huán)的任何的碳原子上；R1和R2可以存在于任何位置，包括噻二唑或噁二唑環(huán)的連接點(diǎn)，并且獨(dú)立為氫、直鏈或支鏈C1-5烷基、直鏈或支鏈C2-5鏈烯基、直鏈或支鏈C2-5炔基，直鏈或支鏈C1-10烷氧基、被-OH、OR4、鹵素、-NH2或羧基取代的直鏈或支鏈C1-5烷基；R3為H、直鏈或支鏈C1-5烷基，直鏈或支鏈C2-5鏈烯基或直鏈或支鏈C2-5炔基；n為0、1或2；m為0、1或2；p為0、1或2；q為1或2；及…為單鍵或雙鍵；
式Ⅱ
其中Z1’為氧或硫；R’為氫、鹵素、氨基、-NHCO-R2’、C3-7環(huán)烷基、C4-10-(環(huán)烷基烷基)、可任選被C1-6烷基取代的-Z2’-C3-7環(huán)烷基、-Z2’-C4-10(環(huán)烷基烷基)、-Z2’-C4-10-(環(huán)烯基烷基)、-Z2’-C4-10-(亞甲基環(huán)烷基烷基)、-NH-R2’、-NR2’R3’、-NH-O2’、苯基、苯氧基、苯甲?；⑵S氧基羰基、四氫萘基、茚基、X’、R2’、-Z2’R2’、-SOR2’、-SO2R2’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’-Z4’-R4’、-Z2’-R2’CO-R3’、-Z2’-R2’-CO2-R3’、Z2’-R2’-O2C-R3’、-Z2’-R2’-CONH-R3’、-Z2-R2’-NHCOR3’、-Z2’-R2’-X’、-Z2’-R2’-Z3’-X’，其中Z2’、Z3’和Z4’獨(dú)立為氧或硫，及R2’、R3’和R4’獨(dú)立為直鏈或支鏈C1-15烷基、直鏈或支鏈C2-15鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15炔基，其中每一個可任選被鹵素、-OH、-CN、-CF3、-SH、-COOH、-NH-R2’、-NR2’R3’、C1-6烷基酯、一個或兩個苯基、苯氧基、苯甲酰基或芐氧基羰基取代，其中每一個芳基可任選被一個或兩個鹵素、-CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，X’為含有一至四個N、O或S原子或其組合的5元或6元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)可任選在碳或氮原子上被直鏈或支鏈C1-6烷基、苯基、芐基或吡啶取代，或在該雜環(huán)中的碳原子與氧原子一起形成羰基，或該雜環(huán)基團(tuán)可任選與苯基稠合；及R5’和R6’可以存在于任何位置上，包括噻二唑或噁二唑環(huán)的連接點(diǎn)，并且獨(dú)立為氫、直鏈或支鏈C1-5烷基、直鏈或支鏈C2-5鏈烯基、直鏈或支鏈C2-5炔基，直鏈或支鏈C1-10烷氧基、被-OH、-OH、鹵素、-NH2或羧基取代的直鏈或支鏈C1-5烷基；R1’為H、直鏈或支鏈C1-5烷基，直鏈或支鏈C2-5鏈烯基或直鏈或支鏈C2-5炔基。
優(yōu)選的組合物為化合物與對乙酰氨基酚的重量比為約1至約100。特別優(yōu)選的比例為約1至約30。更優(yōu)選的比例為約1至約10。最優(yōu)選的比例為約1至約3。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療疼痛的組合物，它含有選自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；以及以化合物與對乙酰氨基酚的比例在約1至約1000之間的對乙酰氨基酚。
本發(fā)明提供治療疼痛的組合物，它包括選自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及以化合物與中樞α-腎上腺素能活性化合物的重量比為約1至約1000的中樞α-腎上腺素能活性化合物的組合物。
優(yōu)選的組合物為化合物與中樞α-腎上腺素能活性化合物的重量比為約1至約100。特別優(yōu)選的比例為約1至約30。更優(yōu)選的比例為約1至約10。
特別優(yōu)選的中樞α-腎上腺素能活性化合物為可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽。可樂定的化學(xué)名稱為2-(2,6-二氯苯基氨基)-2-咪唑啉。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療疼痛的方法，它包括給予有效量的選自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物；以及以化合物與中樞α-腎上腺素能活性化合物的重量比為約1至約1000的中樞α-腎上腺素能活性化合物的組合物。
本發(fā)明提供治療疼痛的方法，它包括給予需要此治療的患者含有選自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及以化合物與嗎啡類活性化合物的重量比為約1至約1000的一種或多種的嗎啡類化合物的鎮(zhèn)痛組合物。
優(yōu)選的組合物為化合物與嗎啡類化合物的重量比為約1至約100。特別優(yōu)選的比例為約1至約30。更優(yōu)選的比例為約1至約10。
優(yōu)選的嗎啡類化合物為嗎啡、可待因、哌替啶、美沙酮、丙氧芬、羥甲左嗎喃、二氫嗎啡酮、羥氫嗎啡酮、羥氫可待酮、brompton氏合劑(brompton's cocktail)、納洛酮、納曲酮、噴他佐辛、布托啡諾(butrophenol)、納布啡(nabuphine)和丁丙諾啡。
特別優(yōu)選的嗎啡類化合物選自二氫嗎啡酮、氫可酮、meperidone、丁丙諾啡、布托啡諾、納布啡、噴他佐辛、羥氫嗎啡、羥氫可待酮、羥甲左嗎喃、芬太尼和阿法羅定。
特別優(yōu)選的嗎啡類化合物選自丙氧芬、美沙酮、嗎啡、氫可酮、二氫嗎啡和可待因。最優(yōu)選的嗎啡類化合物選自嗎啡和可待因。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療疼痛的組合物，它含有選自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物；以及一種或多種以化合物與嗎啡類化合物的比例在約1至約1000之間的嗎啡類化合物。
此處所用術(shù)語“NSAIDS”代表非甾體抗炎藥物，技術(shù)人員可以鑒別此類藥物。例如，the Merck Manual(第16版，Merck ReserachLaboratories(1990)第1308-1309頁)提供了NSAIDS的熟知的實(shí)例。該術(shù)語包括(但不限于)水楊酸酯，例如阿斯匹林、消炎痛、異丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、蘇靈大、甲氯滅酸鹽、keoprofen、吡氧噻嗪、氟聯(lián)苯丙酸和雙氯高滅酸。特別優(yōu)選的NSAIDS包括阿斯匹林、異丁苯丙酸和甲氧萘丙酸。選擇優(yōu)選的NSAIDS為消炎痛、異丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、蘇靈大、甲氯滅酸鹽、keoprofen、吡氧噻嗪、氟聯(lián)苯丙酸和雙氯高滅酸。特別優(yōu)選的NSAIDS包括阿斯匹林和異丁苯丙酸。所述水楊酸酯可以包括乙酰水楊酸、乙酰水楊酸鈉、乙酰水楊酸鈣、水楊酸和水楊酸鈉。特別優(yōu)選的NSAID為異丁苯丙酸。
此處所用術(shù)語“對乙酰氨基酚”具有本領(lǐng)域接受的定義并指N-(4-羥基苯基)乙酰胺和4’-羥基乙酰苯胺。該化合物為美國專利號2998450所要求并為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。
此處所用術(shù)語“中樞α-腎上腺素能活性化合物”代表具有中樞α-腎上腺素能受體活性的化合物。最優(yōu)選的中樞α-腎上腺素能活性化合物為可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽，其化學(xué)名稱為2-(2,6-二氯苯基氨基)-2-咪唑啉。
已知可樂定用于治療高血壓(見Physicians’Desk Reference,45版(1991)第673頁)。
此處所用術(shù)語“嗎啡類化合物”代表嗎啡類鎮(zhèn)痛劑和拮抗劑，包括天然嗎啡類鎮(zhèn)痛劑、合成嗎啡類鎮(zhèn)痛劑、嗎啡類拮抗劑和嗎啡類激動劑-拮抗劑。優(yōu)選的嗎啡類化合物選自嗎啡、可待因、哌替啶、美沙酮、丙氧芬、羥甲左嗎喃、二氫嗎啡酮、羥氫嗎啡酮、羥氫可待酮、brompton氏合劑、納洛酮、納曲酮、噴他佐辛、布托啡諾、納布啡和丁丙諾啡。更優(yōu)選的嗎啡類化合物選自可待因、納布啡、納洛酮和納曲酮。
優(yōu)選的嗎啡類化合物為嗎啡、可待因、哌替啶、美沙酮、丙氧芬、羥甲左嗎喃、二氫嗎啡酮、羥氫嗎啡酮、羥氫可待酮、brompton氏合劑、納洛酮、納曲酮、噴他佐辛、布托啡諾、納布啡和丁丙諾啡。
特別優(yōu)選的嗎啡類化合物選自羥氫嗎啡酮、氫可酮、meperidone、丁丙諾啡、布托啡諾、納布啡、噴他佐辛、羥嗎啡、羥氫可待酮、羥甲左嗎喃、芬太尼和阿法羅定。
特別優(yōu)選的嗎啡類化合物選自丙氧芬、美沙酮、嗎啡、氫可酮、羥嗎啡和可待因。最優(yōu)選的嗎啡類化合物選自嗎啡和可待因。
如此處所用術(shù)語“一個或多個”最優(yōu)選指一個；然而，也可以用兩個、三個或多個。
我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)與非甾體抗炎藥物(NSAIDS)結(jié)合使用時，具有毒蕈堿膽堿能活性的化合物治療疼痛特別有用。更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明提供使用特定的氮雜環(huán)、氮雜雙環(huán)或四氫吡啶化合物(此處統(tǒng)稱為“選擇性的毒蕈堿化合物”)與NSAIDS結(jié)合以提供協(xié)同效應(yīng)治療人類疼痛的方法。認(rèn)為選擇性的毒蕈堿化合物是在毒蕈堿型膽堿受體上具有活性；然而，本發(fā)明不受此作用機(jī)制的限制。
在文獻(xiàn)中和對于技術(shù)人員而言有許多已知的NSAIDS。
我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)與對乙酰氨基酚結(jié)合使用時，具有毒蕈堿膽堿能活性的化合物治療疼痛特別有用。更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明提供使用特定的選擇性的毒蕈堿化合物與對乙酰氨基酚結(jié)合以提供協(xié)同效應(yīng)的治療人類疼痛的方法。
我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)當(dāng)與中樞α-腎上腺素能活性化合物結(jié)合使用時，具有毒蕈堿膽堿能活性的化合物治療疼痛特別有用。更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明提供，使用選擇性的毒蕈堿化合物與中樞α-腎上腺素能活性化合物結(jié)合以提供協(xié)同效應(yīng)的治療人類疼痛的方法。
已知聯(lián)合口服阿斯匹林與可待因或其他麻醉性鎮(zhèn)痛劑可以在人體中提供相加的鎮(zhèn)痛作用(The Pharmacological Basis of Therapeutics第5版，Macmillan Publishing Co.,1975，第325-358頁)。
在本發(fā)明的組合物中，將式Ⅰ或式Ⅱ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及NSAIDS化合物以化合物與NSAIDS重量比為約1至約1000混合。
優(yōu)選的組合物為化合物與NSAIDS的重量比為約1至約100。特別優(yōu)選的比例為約1至約30。更優(yōu)選的比例為約1至約10。最優(yōu)選的比例為約1至約3。
在本發(fā)明的組合物中，將式Ⅰ或式Ⅱ化合物以及以式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物與對乙酰氨基酚重量比為約1至約1000的對乙酰氨基酚混合。
優(yōu)選的組合物為式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物與對乙酰氨基酚的重量比為約1至約100。特別優(yōu)選的比例為約1至約30。更優(yōu)選的比例為約1至約10。最優(yōu)選的比例為約1至約3。
式Ⅰ或式Ⅱ化合物在廣泛劑量范圍內(nèi)有效；然而，所需給予的劑量應(yīng)盡可能的低。NSAIDS在所述組合物中的用量可以根據(jù)上述與式Ⅰ或式Ⅱ化合物劑量的比例調(diào)整。對乙酰氨基酚在組合物中的用量可以根據(jù)上述與式Ⅰ或式Ⅱ化合物劑量的比例調(diào)整。例如，式Ⅱ化合物每日劑量一般在約0.005至約100mg/kg體重的范圍內(nèi)，因此對乙酰氨基酚在組合物中應(yīng)為該量的3至1000倍。例如，式Ⅰ化合物每日劑量一般在約0.005至約100mg/kg體重的范圍內(nèi)，因此NSAIDS在組合物中應(yīng)為該量的3至1000倍。
在本發(fā)明的組合物中，將選自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及以化合物與嗎啡類化合物的重量比為約1至約1000的比例的一種或多種嗎啡類化合物混合。
優(yōu)選的組合物為化合物與嗎啡類化合物的重量比為約1至約100。特別優(yōu)選的比例為約1至約30。更優(yōu)選的比例為約1至約10。最優(yōu)選的比例為約1至約3。
所述化合物在廣泛劑量范圍內(nèi)有效；然而，所需給予的劑量應(yīng)盡可能的低。嗎啡類化合物在組合物中的用量可以根據(jù)上述與所述化合物劑量的比例調(diào)整。例如，式Ⅰ化合物每天的用量一般在約0.005至約100mg/kg體重的范圍內(nèi)，因此嗎啡類化合物在組合物中應(yīng)為該量的3至1000倍。
然而，對于在此所要求的每一種組合物而言，可以理解所述化合物的實(shí)際用量由醫(yī)生根據(jù)相關(guān)的環(huán)境，包括治療的疾病、給予的化合物的選擇、年齡、體重、個體病人的反應(yīng)、病人癥狀的嚴(yán)重性和選擇的給藥途徑，因此上述劑量范圍不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。盡管本發(fā)明化合物優(yōu)選以口服的方式給予易感或遭受疼痛的人，但是也可以以多種其他途徑給予該化合物，例如經(jīng)皮、腸道外、皮下、鼻內(nèi)、肌內(nèi)和靜脈途徑。用本領(lǐng)域所知的制劑技術(shù)也可以將此制劑設(shè)計為緩釋或控釋制劑。
含有在此所要求的組合物的經(jīng)皮制劑最優(yōu)選以有效量傳送所述活性物質(zhì)約3至7天。然而，對于慢性疼痛，例如關(guān)節(jié)炎或癌癥疼痛而言，經(jīng)皮傳送需要約3天至約2周?；蛘撸瑑?yōu)選經(jīng)皮傳送所要求的有效量的組合物1天至3天。
此處所用術(shù)語“治療”包括身體和/或精神性疾病的預(yù)防或一經(jīng)發(fā)現(xiàn)改善或消除身體和/或精神性疾病的發(fā)展或減輕該病的特征性癥狀。
認(rèn)為本發(fā)明所用的式Ⅰ和式Ⅱ化合物在人類中不是通過GABA/苯并二氮雜、5HT1A或D1受體系統(tǒng)起作用。而是，認(rèn)為本式Ⅰ和式Ⅱ化合物作為鎮(zhèn)痛劑的活性是基于對毒蕈堿型膽堿受體的調(diào)節(jié)。然而，本發(fā)明化合物作用的機(jī)制并不一定是上述的機(jī)制并且本發(fā)明不受任何實(shí)施方式的限制。
Sauerberg等在美國專利5043345、5041455和5260314(在此統(tǒng)稱“Sauerberg專利”)中描述了式Ⅰ和式Ⅱ化合物，在此引入每一篇作參考。Sauerberg專利教技術(shù)人員如何制備在此用在所要求的鎮(zhèn)痛組合物中的式Ⅰ和式Ⅱ化合物。
藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽或類似的藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸加成鹽，且包括Journal of Pharmaceutical Science,[66,2(1977)]中所列舉的藥學(xué)上可接受的鹽，它們是技術(shù)人員所知的。用技術(shù)人員所知的方法，本發(fā)明的化合物可以與標(biāo)準(zhǔn)的低分子量溶劑形成溶劑化物。
給藥的途徑可以為任何途徑，它可以將活性化合物有效地轉(zhuǎn)運(yùn)至作用的適當(dāng)?shù)幕蛩璧牟课?，例如口服或腸道外，像直腸、經(jīng)皮、儲存(depot)、皮下、靜脈、肌內(nèi)或鼻內(nèi)，優(yōu)選口服途徑。
當(dāng)然，給藥的劑量隨已知的因素例如特定藥物的藥代動力學(xué)特性及給藥的方式和途徑；患者的年齡、健康狀況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度、并行治療的種類、治療的頻度和需要的效果而改變。通常的日劑量為以約0.2mg/kg至約100mg/kg體重的式Ⅰ或式Ⅱ化合物以及約0.6至約200mg/kg的NSAIDS給予活性成分。
適于內(nèi)服給藥的組合物每單位含有約0.5mg至約600mg的活性成分。在這些藥用組合物中，活性成分存在的量一般為組合物總重量的約0.5％至約95％(重量)。
含有對乙酰氨基酚的組合物的通常日劑量為以每日約0.2mg/kg至100mg/kg體重的式Ⅱ化合物以及約0.6至約200mg/kg的對乙酰氨基酚的劑量給予活性成分。
一般的組合物包括式Ⅰ或式Ⅱ化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和一種或多種NSAIDSs，以及藥學(xué)上可接受的賦性劑，它可以為載體、稀釋劑或被載體稀釋，或被載體包封，所述載體可以為膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式。在制備組合物時，可以應(yīng)用制備藥用組合物的常規(guī)技術(shù)。例如，通常將活性化合物與載體混合，或用載體稀釋，或包封在載體中，所述載體可以為安瓿、膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式。當(dāng)所述載體用作稀釋劑時，它可以是作為活性化合物載體、賦性劑或介質(zhì)的固體、半固體或液體物質(zhì)。可以將活性化合物吸附于粒狀固體容器上例如小藥囊內(nèi)。適合的載體的部分實(shí)例為水、鹽溶液、醇、丙二醇、多羥基乙氧基化蓖麻油、明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、硅酸、脂肪酸甘油一酯和甘油二酯、脂肪酸季戊四醇酯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。所述制劑也可以包括潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或矯味劑。用本領(lǐng)域熟知的方法制備本發(fā)明的制劑，以便在給予病人后可以快速、持久或延緩釋放活性成分。
典型的組合物包括式Ⅰ或式Ⅱ化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和對乙酰氨基酚，以及藥學(xué)上可接受的賦性劑，它可以為載體或稀釋劑，或被載體稀釋，或包封在載體中，所述載體可以為膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式。在制備組合物時，如上所述，可以應(yīng)用制備藥用組合物的常規(guī)技術(shù)。
優(yōu)選的組合物為化合物與中樞α-腎上腺素能活性化合物的重量比為約1至約100。特別優(yōu)選的比例為約1至約30。更優(yōu)選的比例為約1至約10。最優(yōu)選的比例為約1至約3。
所述式Ⅰ和式Ⅱ化合物在廣泛劑量范圍內(nèi)有效；然而，所需給予的劑量應(yīng)盡可能的低。中樞α-腎上腺素能活性化合物在組合物中的用量可以根據(jù)上述與式Ⅰ或式Ⅱ化合物劑量的比例來調(diào)整。例如，式Ⅰ化合物每天的用量一般在約0.005至約100mg/kg體重的范圍內(nèi)，因此所述中樞α-腎上腺素能活性化合物在組合物中應(yīng)為該量的3至1000倍。
通常日劑量為以每日約0.2mg/kg至約100mg/kg體重的式Ⅰ和式Ⅱ化合物以及約0.6至約200mg/kg的中樞α-腎上腺素能活性化合物的劑量給予活性成分。
典型的組合物包括式Ⅰ或式Ⅱ化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和一種或多種中樞α-腎上腺素能活性化合物，以及藥學(xué)上可接受的賦性劑，它可以為載體、稀釋劑，或被載體稀釋，或包封在載體中，所述載體可以為膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式。在制備組合物時，可以應(yīng)用制備藥用組合物的常規(guī)技術(shù)。
如果需要，可以將藥用制劑滅菌并與輔助劑、乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖液和/或著色劑等混合，它們不會與活性化合物起不利的反應(yīng)。
腸道外應(yīng)用時，特別合適的為注射溶液或懸浮液，優(yōu)選所述活性化合物溶于多羥基化蓖麻油中的水溶液。
含有滑石和/或碳水化合物載體或粘合劑等的片劑、糖錠劑或膠囊特別適合于口服應(yīng)用。優(yōu)選作為片劑、糖錠劑或膠囊的載體包括乳糖、玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。在使用糖漿或酏劑時可以使用甜味的載體。
一般而言，將式Ⅰ或式Ⅱ化合物以單位形式分散，每單位劑量的藥學(xué)上可接受的載體中含有約0.1至約100mg。
本發(fā)明的組合物可以適合于動物給藥。此類動物包括馴養(yǎng)的動物，例如家畜類、試驗(yàn)動物和寵物以及非馴養(yǎng)的動物，例如野生動物。更優(yōu)選所述動物為脊椎動物。最優(yōu)選將本發(fā)明的化合物給予哺乳動物。特別優(yōu)選所述動物為馴養(yǎng)的哺乳動物或人類。最優(yōu)選的哺乳動物為人類。為適合此目的，可以將本發(fā)明的化合物作為食品添加劑給予。
用下列模型和測定方法說明在此要求的組合物的有效性。
感受傷害疼痛模型乙酸誘導(dǎo)的扭曲檢測和比較不同種類的鎮(zhèn)痛藥物的鎮(zhèn)痛活性的標(biāo)準(zhǔn)的方法(對人類鎮(zhèn)痛活性具有良好的相關(guān)性)為阻止乙酸誘導(dǎo)的小鼠扭曲。將小鼠皮下給予不同劑量所要求的組合物并在指定觀察階段前5分鐘經(jīng)腹膜內(nèi)注射乙酸(0.5％溶液，10ml/kg)。為記錄方便，將“扭曲”以在注射乙酸后5分鐘開始的觀察階段中全身伸展或腹部收縮表示。扭曲行為的抑制表明鎮(zhèn)痛活性。
見Haubrich,D.R.、Ward,S.J.、Baizman,E.、Bell,M.R.,Bradford,J.Ferrari,R.,Miller,M.、Perrone,M.、Pierson,A.K.、Saelens,J.K.和Luttinger,D.pravadoline的藥理一種新的鎮(zhèn)痛劑。The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 255(1990)511-522。
神經(jīng)疼痛模型坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型將大鼠麻醉并做神經(jīng)結(jié)扎。暴露普通的坐骨神經(jīng)并間隔約1mm松松地打4個結(jié)。術(shù)后1天至10周進(jìn)行感受傷害測試。通過將大鼠置于清潔玻璃地板的觀察室內(nèi)并使在地板下面的輻射熱源對著受影響的足底表面，以測定對有害熱的反應(yīng)。收縮后爪的潛伏期的增加是鎮(zhèn)痛活性的證明。將大鼠置于帶篩網(wǎng)地板的室內(nèi)并用分級的von Frey毛發(fā)(用使其彎曲所需力的克數(shù)校準(zhǔn))刺激后爪的足底表面測定對正常無害的機(jī)械刺激的反應(yīng)。坐骨神經(jīng)結(jié)扎的大鼠比未手術(shù)的大鼠反射性撤足的機(jī)械刺激的克數(shù)低。對這種正常無害的刺激的反應(yīng)稱作異常性疼痛(allodynia)。產(chǎn)生撤足所需的機(jī)械力克數(shù)的增加證明抗異常性疼痛的活性。
見Bennett,G.J.和Xie,Y.-K:A peripheral mononeuropathy in ratthat produces disorders of pain sensation like those seen in man。Pain(33(1988)87-107)。亦見Lee,Y.-W.、Chaplan,S.R和Yaksh,T.L.:Systemic and supraspinal,but not spinal,opiates suppress allodynia in arat neuropathic pain model。Neuroci Lett(186(1995)111-114)。
福爾馬林爪試驗(yàn)將大鼠麻醉并且當(dāng)喪失自發(fā)性運(yùn)動時，用30號針頭在其后爪背側(cè)表面皮下注射5％福爾馬林溶液。然后將大鼠分別置于開放的Plexiglas室內(nèi)觀察，觀察的最大間隔為1至2分鐘，動物自具有自發(fā)活動性和正常的運(yùn)動功能，顯示動物自麻醉中恢復(fù)。通過階段性記數(shù)注射爪自發(fā)畏縮/搖動對疼痛行為進(jìn)行定量。在1-2、5-6分鐘對所述畏縮進(jìn)行1分鐘計數(shù)，在10至60分鐘的間隔期間對所述畏縮進(jìn)行間隔5分鐘的計數(shù)。疼痛行為的抑制證明鎮(zhèn)痛活性。
見Malmberg,A.B.和Yaksh,T.L.:Antinociceptive actions of spinalnonsteroidal anti-inflammatory agents on the formalin test in the rat.(TheJournal of Pharmacology and ExperimentaL Therapeutics 263(1992)136-146)。
炎癥疼痛模型Brewer’s酵母菌誘導(dǎo)的痛覺過敏(Randall-Selitto試驗(yàn))為測定大鼠感受傷害閾值，用機(jī)械增加重量的Ugo Badile Analgesy Meter逐漸增加對爪的壓力。大鼠對壓力的反應(yīng)為脫離所述裝置、掙扎或發(fā)聲。通過向后爪足下注射0.1ml的1％ Brewer’s酵母菌在0.9％生理鹽水中的懸浮液誘導(dǎo)痛覺過敏。在注射Brewer’s酵母菌后不同時間(0至4小時)內(nèi)給予本發(fā)明的組合物并測定不同時間炎癥爪的壓力閾值。產(chǎn)生行為反應(yīng)的壓力的升高為鎮(zhèn)痛活性的證明。
見Haubrich,D.R.、Ward,S.J.、Baizman,E.、Bell,M.R.、Bradford,J.、Rerrari,R.、Miller,M.、Perrone,M.、Pierson,A.K.、Saelens,J.K.和Luttinger,D.:pravadoline的藥理一種新的鎮(zhèn)痛劑。(TheJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 255(1990)511-522)。
試驗(yàn)方法的可用性本發(fā)明組合物的預(yù)料之外的增強(qiáng)的鎮(zhèn)痛活性可以由最初進(jìn)行的小鼠試驗(yàn)證明。將雄性小鼠禁食16-22小時并稱重。將試驗(yàn)時體重約18-22克的雄性小鼠用于下列的研究。所有小鼠按順序經(jīng)口服途徑給予本發(fā)明組合物的懸浮液。使用對觀察者而言為未知的編碼方式給不同劑量編碼。
將活性成分與含有約2％Tween 80(R)、藥理分散劑并含有100％多乙氧基醚80和1％(重量)Methcel(R)MC粉和含有100％甲基纖維素在蒸餾水中的約40ml的載體水溶液中混合制備受試組合物的儲備懸浮液。用超聲系統(tǒng)將所述混合物超聲約10至約15秒。通過將儲備懸浮液用Methocel/Tween 80稀釋制備各種劑量的懸浮液。所有的懸浮液在制備后2小時內(nèi)使用。
小鼠扭曲試驗(yàn)用于檢測和比較不同種類的鎮(zhèn)痛化合物的鎮(zhèn)痛活性的可接受的標(biāo)準(zhǔn)(與人類鎮(zhèn)痛活性具有良好的相關(guān)性)為阻止苯基-對-苯醌誘導(dǎo)的小鼠扭曲[H.Blumberg等。Proc.Soc.Exp.biol.Med.,118,763-766(1965)]。
對用各種劑量的式Ⅰ或式Ⅱ化合物、組合物或溶媒處理的小鼠，在設(shè)計的觀察期前5分鐘腹膜內(nèi)注射給予標(biāo)準(zhǔn)激發(fā)劑量的苯基-對-苯醌。苯基-對-苯醌為約0.1mg/ml的約5％(體積)乙醇的水溶液。扭曲劑量為以0.25ml/10g的體積注射1.25mg/kg。為記錄方便，將“扭曲”以在注射苯基-對-苯醌后約5分鐘開始的觀察階段中全身伸展或腹部收縮表示。
用可接受的數(shù)值計算法計算所有ED50和其95％的置信限(例如參見W.F.Thompson,Bacteriological Rev.,11,115-145(1947))。不同劑量對于苯基-對-苯醌誘導(dǎo)的小鼠扭曲的相互作用由Loewe(isobologram)證明(S.Loewe,Pharm.Rev.9,237-242(1957))。
連接式Ⅰ或式Ⅱ(單獨(dú))和在此所要求的傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥物(單獨(dú))的ED50不同劑量的實(shí)線代表“ED50加合線”，它表明如果用簡單的加合描述它們的合并的效應(yīng)，所預(yù)期的式Ⅰ或式Ⅱ和經(jīng)典的鎮(zhèn)痛藥物組合的位置。用虛線以上和ED50加合線以下之間的面積說明ED50加合線的95％的置信限。
根據(jù)Loewe’s isobolic理論，如果鎮(zhèn)痛效應(yīng)為彼此簡單相加的話，那么預(yù)期的每一固定劑量比例的式Ⅰ或式Ⅱ化合物和傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛組分的ED50的位置將在ED50加合線之內(nèi)或重疊。合并的ED50的位置顯著低于ED50加合線這一事實(shí)說明預(yù)期之外的提高的鎮(zhèn)痛活性，合并的ED50的位置在其之上說明預(yù)期之外的減少的鎮(zhèn)痛活性。
一種確定此預(yù)期之外的提高或減少活性的顯著性方法為用標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)學(xué)方法計算觀察的ED50與多項(xiàng)式回歸線的最佳擬合。
此試驗(yàn)證明含有Ⅰ或式Ⅱ化合物和一種或多種傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛劑的組合物提供統(tǒng)計學(xué)上有顯著意義的協(xié)同效應(yīng)。
用于本鎮(zhèn)痛組合物中優(yōu)選的式Ⅰ化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物3-氯代-3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-3-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-甲氧基-3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯；3-己氧基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-3-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；
3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-戊硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-己硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(3-苯基丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(4-氰基芐基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；外(EXO)-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)(ENDO)-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(5-己烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(3-苯基丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(3-苯基丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(外(+-)-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；內(nèi)(+-)-6-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)(+-)-6-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外(+-)-6-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(3-(丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；外-3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；外-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；內(nèi)-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；3-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；4-氯代-3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-2-烯；3-(3-異戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；內(nèi)(+-)3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外(+-)3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(+)3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(外(+-))-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；
3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；內(nèi)(+-)-6-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)(+-)-6-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外(+-)-6-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(3-(丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；外-3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；3-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；外-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；內(nèi)-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；3-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；4-氯代-3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-2-烯；3-(3-異戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；內(nèi)(+-)3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；雙-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；外(+-)3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(+)3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。
更優(yōu)選的化合物包括下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；
3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；內(nèi)(±)-6-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)(±)-6-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外(±)-6-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。
最優(yōu)選的式Ⅰ化合物為3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
所述鎮(zhèn)痛組合物中優(yōu)選的式Ⅱ化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-丁烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(丁-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(丙-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-芐氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-乙基吡啶；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-乙基吡啶；3-(3-甲氧基乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-庚氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-戊炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-丙烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-辛氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-己炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-丁烯基-2-氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；反式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；順式-3-(3-(2-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；順式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；順式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,4,5-四氫-1-甲基吡啶；反式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；
3-(1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-甲基哌啶子基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-嗎啉代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-二甲基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-次甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶；3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(2-乙氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-辛基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；
3-(3-庚基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-己烯基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-辛基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-甲基)-丁基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-甲基環(huán)丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(1-乙基硫代-2-甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-氯代-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-氰基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-芐基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-乙氧基-1-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-戊炔基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-乙氧基甲氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-氰基-1-戊基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-苯基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-苯氧基乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-氰基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-乙基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)己基甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(8-羥基辛基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(7-辛烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)丙基甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)丙基甲基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-丁烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-戊烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(4-異己氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-((4-環(huán)戊基丙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-(4-異庚氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-(4((2-環(huán)己基乙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(1-甲基己氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；3-(4-(1-乙基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(4-(1-乙基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(1-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1-甲基-3-(4-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-(4-(3-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；3-(3-(3-羥基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-(3-苯基-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；雙-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；
3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1,1-二甲基碘化吡啶鎓；(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；3-(3-(3-羥基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-(3-苯基-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；雙-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1,1-二甲基碘化吡啶鎓；(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶。
特別優(yōu)選的化合物包括下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-辛基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；
3-(3-(丁-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(丙-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶。
特別優(yōu)選的化合物包括下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶和3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶。
權(quán)利要求
1．治療疼痛的組合物，它包括鎮(zhèn)痛劑量的選自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及以所述化合物與非甾體抗炎藥物(NSAIDS)的重量比為約1至約1000的非甾體抗炎藥物
其中X為氧或硫；R為氫、氨基、鹵素、-CHO、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、C3-7-環(huán)烷基、C4-8-(環(huán)烷基烷基)、-Z-C3-7-環(huán)烷基和-Z-C4-8-(環(huán)烷基烷基)，其中R4為直鏈或支鏈C1-15烷基、直鏈或支鏈C2-15鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15炔基，其中每一個可任選被一個或多個鹵素、-CF3、-CN、苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任選被鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R為苯基或芐氧基羰基，每一個可任選被鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R為-OR5Y、-SR5Y、-OR5ZY、-SR5ZY、-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5，其中Z為氧或硫，R5為直鏈或支鏈C1-15炔基，及Y為含有一至四個N、O或S原子或其組合的5元或6元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)可任選在碳或氮原子上被直鏈或支鏈C1-6烷基、苯基或芐基取代，或所述雜環(huán)基團(tuán)可任選與苯基稠合；及G選自下列氮雜雙環(huán)之一
或
其中所述噻二唑或噁二唑環(huán)可以連接于所述氮雜雙環(huán)的任何的碳原子上；R1和R2可以存在于任何位置，包括所述噻二唑或噁二唑環(huán)的連接點(diǎn)，并且獨(dú)立為氫、直鏈或支鏈C1-5烷基、直鏈或支鏈C2-5鏈烯基、直鏈或支鏈C2-5炔基、直鏈或支鏈C1-10烷氧基、被-OH、OR4、鹵素、-NH2或羧基取代的直鏈或支鏈C1-5烷基；R3為H、直鏈或支鏈C1-5烷基、直鏈或支鏈C2-5鏈烯基或直鏈或支鏈C2-5炔基；n為0、1或2；m為0、1或2；p為0、1或2；q為1或2；及…為單鍵或雙鍵；
其中Z1’為氧或硫；R’為氫、鹵素、氨基、-NHCO-R2’、C3-7環(huán)烷基、C4-10-(環(huán)烷基烷基)、可任選被C1-6烷基取代的-Z2’-C3-7環(huán)烷基、-Z2’-C4-10-(環(huán)烷基烷基)、-Z2’-C4-10-(環(huán)烯基烷基)、-Z2’-C4-10-(亞甲基環(huán)烷基烷基)、-NH-R2’、-NR2’R3’、-NH-OR2’、苯基、苯氧基、苯甲?；?、芐氧基羰基、四氫萘基、茚基、X’、R2’、-Z2’R2’、-SOR2’、-SO2R2’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’-Z4’-R4’、-Z2’-R2’CO-R3’、-Z2’-R2’CO2-R3’、Z2’-R2’-O2C-R3’、-Z2’-R2’-CONH-R3’、-Z2’-R2’-NHCOR3’、-Z2’-R2’-X’、-Z2’-Z3’-Z3’-X’，其中Z2’、Z3’和Z4’獨(dú)立為氧或硫，及R2’、R3’和R4’獨(dú)立為直鏈或支鏈C1-15烷基、直鏈或支鏈C2-15鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15炔基，其中每一個可任選被鹵素、-OH、-CN、-CF3、-SH、-COOH、-NH-R2’、-NR2’R3’、C1-6烷基酯、一個或兩個苯基、苯氧基、苯甲酰基或芐氧基羰基取代，其中每一個芳基可任選被一個或兩個鹵素、-CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，及X為含有一至四個N、O或S原子或其組合的5元或6元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)可任選在碳或氮原子上被直鏈或支鏈C1-6烷基、苯基、芐基或吡啶取代，或在所述雜環(huán)基團(tuán)中的碳原子與氧原子一起形成羰基，或所述雜環(huán)基團(tuán)可任選與苯基稠合；及R5’和R6’可以存在于任何位置，包括所述噻二唑或噁二唑環(huán)的連接點(diǎn)，并且獨(dú)立為氫、直鏈或支鏈C1-5烷基、直鏈或支鏈C2-5鏈烯基、直鏈或支鏈C2-5炔基，直鏈或支鏈C1-10烷氧基、被-OH、-OH、鹵素、-NH2或羧基取代的直鏈或支鏈C1-5烷基；R1’為H、直鏈或支鏈C1-5烷基，直鏈或支鏈C2-5鏈烯基或直鏈或支鏈C2-5炔基。
2．權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物為式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物；以及以式Ⅰ化合物與非甾體抗炎藥物(NSAIDS)的重量比在約1至約1000的非甾體抗炎藥物
其中X為氧或硫；R為氫、氨基、鹵素、-CHO、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、C3-7環(huán)烷基、C4-8-(環(huán)烷基烷基)、-Z-C3-7環(huán)烷基和-Z-C4-8(環(huán)烷基烷基)，其中R4為直鏈或支鏈C1-15烷基、直鏈或支鏈C2-15鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15炔基，其中每一個可任選被一個或多個鹵素、-CF3、-CN、苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任選被鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R為苯基或芐氧基羰基，每一個可任選被鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R為-OR5Y、-SR5Y、-OR5ZY、-SR5ZY、-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5其中Z為氧或硫，R5為直鏈或支鏈C1-15炔基，Y為含有一至四個N、O或S原子或其組合的5元或6元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)可任選在碳或氮原子上被直鏈或支鏈C1-6烷基、苯基或芐基取代，或所述雜環(huán)基團(tuán)可任選與苯基稠合；及G選自下列氮雜雙環(huán)之一
或
其中所述噻二唑或噁二唑環(huán)可以連接于所述氮雜雙環(huán)的任何的碳原子上；R1和R2可以存在于任何位置，包括所述噻二唑或噁二唑環(huán)的連接點(diǎn)，并且獨(dú)立為氫、直鏈或支鏈C1-5烷基、直鏈或支鏈C2-5鏈烯基、直鏈或支鏈C2-5炔基、直鏈或支鏈C1-10烷氧基、被-OH、OR4、鹵素、-NH2或羧基取代的直鏈或支鏈C1-5烷基；R3為H、直鏈或支鏈C1-5烷基，直鏈或支鏈C2-5鏈烯基或直鏈或支鏈C2-5炔基；n為0、1或2；m為0、1或2；p為0、1或2；q為1或2；及…為單鍵或雙鍵。
3．權(quán)利要求2的組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，其中X為S,G為
其中n為1,p為1或2,m為1或2,R1和R2獨(dú)立為氫、甲基、羥基、鹵素或氨基。
4．權(quán)利要求2的組合物，其中X為S,G為
其中n為1,p為1或2，及m為1或2。
5．權(quán)利要求2的組合物，其中式Ⅰ化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物3-氯代-3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-3-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-甲氧基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯；3-己氧基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-3-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(3-苯基丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(4-氰基芐基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；外-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(5-己烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(3-苯基丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷。
6．權(quán)利要求2的組合物,其中化合物為3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
7．權(quán)利要求2的組合物，其中所述非甾體抗炎藥物選自水楊酸酯、消炎痛、異丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、蘇靈大、甲氯滅酸鹽、keoprofen、吡氧噻嗪、氟聯(lián)苯丙酸和雙氯高滅酸。
8．權(quán)利要求7的組合物，其中所述非甾體抗炎藥物選自阿司匹林、異丁苯丙酸及甲氧萘丙酸。
9．權(quán)利要求2的組合物，其中式Ⅰ化合物與NSAIDS的重量比為約1至約100。
10．權(quán)利要求7的組合物，其中所述重量比為約1至約30。
11．權(quán)利要求10的組合物，其中所述重量比為約1至約10。
12．權(quán)利要求11的組合物，其中所述重量比為約1至約3。
13．權(quán)利要求9的組合物，其中所述非甾體抗炎藥物選自阿斯匹林和異丁苯丙酸。
14．權(quán)利要求7的組合物，其中式Ⅰ化合物與NSAIDS的重量比為約1至約100。
15．權(quán)利要求8的組合物，其中式Ⅰ化合物與NSAIDS的重量比為約1至約100。
16．治療疼痛的方法，它包括給予鎮(zhèn)痛劑量的含有式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及以式Ⅰ化合物與NSAIDS的重量比為約1至約1000的一種或多種NSAIDS的組合物
其中X為氧或硫；R為氫、氨基、鹵素、-CHO、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、C3-7-環(huán)烷基、C4-8-(環(huán)烷基烷基)、-Z-C3-7-環(huán)烷基和-Z-C4-8-(環(huán)烷基烷基)，其中R4為直鏈或支鏈C1-15烷基、直鏈或支鏈C2-15鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15炔基，其中每一個可任選被一個或多個鹵素、-CF3、-CN、苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任選被鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R為苯基或芐氧基羰基，每一個可任選被鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R為-OR5Y、-SR5Y、-OR5ZY、-SR5ZY、-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5其中Z為氧或硫，R5為直鏈或支鏈C1-15炔基，及Y為含有一至四個N、O或S原子或其組合的5元或6元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)可任選在碳或氮原子上被直鏈或支鏈C1-6烷基、苯基或芐基取代，或所述雜環(huán)基團(tuán)可任選與苯基稠合；及G選自下列氮雜雙環(huán)之一
或
其中所述噻二唑或噁二唑環(huán)可以連接于所述氮雜雙環(huán)的任何的碳原子上；R1和R2可以存在于任何位置，包括所述噻二唑或噁二唑環(huán)的連接點(diǎn)，并且獨(dú)立為氫、直鏈或支鏈C1-5烷基、直鏈或支鏈C2-5鏈烯基、直鏈或支鏈C2-5炔基，直鏈或支鏈C1-10烷氧基、被-OH、OR4、鹵素、-NH2或羧基取代的直鏈或支鏈C1-5烷基；R3為H、直鏈或支鏈C1-5烷基、直鏈或支鏈C2-5鏈烯基或直鏈或支鏈C2-5炔基；n為0、1或2；m為0、1或2；p為0、1或2；q為1或2；及…為單鍵或雙鍵。
17．權(quán)利要求16的方法，其中所述非甾體抗炎藥物選自水楊酸酯、消炎痛、異丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、蘇靈大、甲氯滅酸鹽、keoprofen、吡氧噻嗪、氟聯(lián)苯丙酸和雙氯高滅酸。
18．權(quán)利要求17的方法，其中所述非甾體抗炎藥物選自異丁苯丙酸和甲氧萘丙酸。
19．權(quán)利要求16的方法，其中式Ⅰ化合物與NSAIDS的重量比為約1至約100。
20．權(quán)利要求19的方法，其中所述重量比為約1至約30。
21．權(quán)利要求20的方法，其中所述重量比為約1至約10。
22．權(quán)利要求21的方法，其中所述重量比為約1至約3。
23．權(quán)利要求22的方法，其中所述式Ⅰ化合物為3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
24．權(quán)利要求22的方法，其中所述組合物使用經(jīng)皮制劑給予。
25．權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物為式Ⅱ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物；以及以式Ⅱ化合物與非甾體抗炎藥物的重量比為約1至約1000的一種或多種非甾體抗炎藥物
其中Z1’為氧或硫；R’為氫、鹵素、氨基、-NHCO-R2’、C3-7環(huán)烷基、C4-10-(環(huán)烷基烷基)、可任選被C1-6烷基取代的-Z2’-C3-7環(huán)烷基、-Z2’-C4-10-(環(huán)烷基烷基)、-Z2’-C4-10-(環(huán)烯基烷基)、-Z2’-C4-10-(亞甲基環(huán)烷基烷基)、-NH-R2’、-NR2’R3’、-NH-OR2’、苯基、苯氧基、苯甲?；⑵S氧基羰基、四氫萘基、茚基、X’、R2’、-Z2’R2’、-SOR2’、-SO2R2’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’-Z4’、-Z2’-R2’CO-R3’、-Z2’-R2’-CO2-R3’、Z2’-R2’-O2C-R3’、-Z2’-R2’-CONH-R3’、-Z2’-R2’-NHCOR3’、-Z2’-R2’-X’、-Z2’-R2’-Z3’-X’，其中Z2’、Z3’和Z4’獨(dú)立為氧或硫，及R2’、R3’和R4’獨(dú)立為直鏈或支鏈C1-15烷基、直鏈或支鏈C2-15鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15炔基，其中每一個可任選被鹵素、-OH、-CN、-CF3、-SH、-OOH、-NH-R2’、-NR2’R3’、C1-6烷基酯、一個或兩個苯基、苯氧基、苯甲?；蚱S氧基羰基取代，其中每一個芳基可任選被一個或兩個鹵素、-CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，及X’為含有一至四個N、O或S原子或其組合的5元或6元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)可任選在碳或氮原子上被直鏈或支鏈C1-6烷基、苯基、芐基或吡啶取代，或所述雜環(huán)基中的碳原子與氧原子一起形成羰基，或所述雜環(huán)基團(tuán)可任選與苯基稠合；及R5’和R6’可以存在于任何位置，包括所述噻二唑或噁二唑環(huán)的連接點(diǎn)，并且獨(dú)立為氫、直鏈或支鏈C1-5烷基、直鏈或支鏈C2-5鏈烯基、直鏈或支鏈C2-5炔基，直鏈或支鏈C1-10烷氧基、被-OH、-OH、鹵素、-NH2或羧基取代的直鏈或支鏈C1-5烷基；R1’為H、直鏈或支鏈C1-5烷基、直鏈或支鏈C2-5鏈烯基或直鏈或支鏈C2-5炔基。
26．權(quán)利要求25的組合物，其中Z為硫。
27．權(quán)利要求25的組合物，其中Z’為硫，R1’為氫或直鏈或支鏈C1-5”-烷基，R5’和R6’獨(dú)立選自氫、甲基、甲氧基、羥基、鹵素和氨基。
28．權(quán)利要求25的組合物，其中所述式Ⅱ化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-丁烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(丁-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(丙-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-芐氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-乙基吡啶；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-乙基吡啶；3-(3-甲氧基乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-庚氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-戊炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-丙烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-辛氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-己炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-丁烯基-2-氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；反式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；順式-3-(3-(2-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；順式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；順式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,4,5-四氫-1-甲基吡啶；反式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-甲基哌啶子基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-嗎啉代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-二甲基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-次甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶；3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(2-乙氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-辛基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-庚基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-己烯基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-辛基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-甲基)-丁基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-甲基環(huán)丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(1-乙基硫代-2-甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-氯代-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-氰基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-芐基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-乙氧基-1-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-戊炔基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-乙氧基甲氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-氰基-1-戊基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-苯基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-苯氧基乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-氰基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-乙基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)己基甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(8-羥基辛基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(7-辛烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)丙基甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)丙基甲基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-丁烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-戊烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(4-異己氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-((4-環(huán)戊基丙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-(4-異庚氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-(4((2-環(huán)己基乙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(1-甲基己氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；3-(4-(1-乙基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(4-(1-乙基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(1-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1-甲基-3-(4-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-(4-(3-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；3-(3-(3-羥基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-(3-苯基-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；雙-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1,1-二甲基碘化吡啶鎓；(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；3-(3-(3-羥基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-(3-苯基-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；雙-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1,1-二甲基碘化吡啶鎓；(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；和(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶。
29．權(quán)利要求25的組合物，其中所述非甾體抗炎藥物選自水楊酸酯、消炎痛、異丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、蘇靈大、甲氯滅酸鹽、keoprofen、吡氧噻嗪、氟聯(lián)苯丙酸和雙氯高滅酸。
30．權(quán)利要求29的組合物，其中所述非甾體抗炎藥物選自阿司匹林、異丁苯丙酸和甲氧萘丙酸。
31．權(quán)利要求25的組合物，其中式Ⅱ化合物與NSAIDS的重量比為約1至約100。
32．權(quán)利要求30的組合物，其中所述非甾體抗炎藥物為異丁苯丙酸。
33．權(quán)利要求2的組合物，其中式Ⅰ化合物與NSAIDS的重量比為約1至約100。
34．治療疼痛的方法，包括給予鎮(zhèn)痛劑量的含有式Ⅱ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物；以及以式Ⅱ化合物與NSAIDS的重量比為約1至約1000的一種或多種NSAIDS的組合物
其中Z1’為氧或硫；R’為氫、鹵素、氨基、-NHCO-R2’、C3-7環(huán)烷基、C4-10-(環(huán)烷基烷基)、可任選被C1-6烷基取代的-Z2’-C3-7環(huán)烷基、-Z2’-C4-10-(環(huán)烷基烷基)、-Z2’-C4-10-(環(huán)烯基烷基)、-Z2’-C4-10-(亞甲基環(huán)烷基烷基)、-NH-R2’、-NR2’R3’、-NH-OR2’、苯基、苯氧基、苯甲?；⑵S氧基羰基、四氫萘基、茚基、X’、R2’、-Z2’R2’、-SOR2’、-SO2R2’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’-Z4’-R4’、-Z2’-R2’CO-R3’、-Z2’-R2’-CO2-R3’、Z2’-R2’-O2C-R3’、-Z2’-R2’-CONH-R3’、-Z2-R2’-NHCOR3’、-Z2’-R2’-X’、-Z2’-R2’-Z3’-X’，其中Z2’、Z3’和Z4’獨(dú)立為氧或硫，R2’、R2’和R4’獨(dú)立為直鏈或支鏈C1-15烷基、直鏈或支鏈C2-15鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15炔基，其中每一個可任選被鹵素、-OH、-CN、-CF3、-SH、-COOH、-NH-R2’、-NR2’R3’、C1-6烷基酯、一個或兩個苯基、苯氧基、苯甲?；蚱S氧基羰基取代，其中每一個芳基可任選被一個或兩個鹵素、-CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，及X為含有一至四個N、O或S原子或其組合的5元或6元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)可任選在碳或氮原子上被直鏈或支鏈C1-6烷基、苯基、芐基或吡啶取代，或所述雜環(huán)基中的碳原子與氧原子一起形成羰基，或所述雜環(huán)基團(tuán)可任選與苯基稠合；及R5’和R6’可以存在于任何位置，包括所述噻二唑或噁二唑環(huán)的連接點(diǎn)，并且獨(dú)立為氫、直鏈或支鏈C1-5烷基、直鏈或支鏈C2-5鏈烯基、直鏈或支鏈C2-5炔基、直鏈或支鏈C1-10烷氧基、被-OH、-OH、鹵素、-NH2或羧基取代的直鏈或支鏈C1-5烷基；R1’為H、直鏈或支鏈C1-5烷基、直鏈或支鏈C2-5鏈烯基或直鏈或支鏈C2-5炔基。
35．權(quán)利要求34的方法，其中所述非甾體抗炎藥物選自水楊酸酯、消炎痛、異丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、蘇靈大、甲氯滅酸鹽、keoprofen、吡氧噻嗪、氟聯(lián)苯丙酸和雙氯高滅酸。
36．權(quán)利要求34的方法，其中所述非甾體抗炎藥物選自異丁苯丙酸和甲氧萘丙酸。
37．權(quán)利要求35的方法，其中所述組合物使用經(jīng)皮制劑給予。
38．治療疼痛的組合物，它包括鎮(zhèn)痛劑量的選自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及以所述化合物與對乙酰氨基酚的重量比為約1至約1000的對乙酰氨基酚
其中X為氧或硫；R為氫、氨基、鹵素、-CHO、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、C3-7-環(huán)烷基、C4-8-(環(huán)烷基烷基)、-Z-C3-7-環(huán)烷基和-Z-C4-8-(環(huán)烷基烷基)，其中R4為直鏈或支鏈C1-15烷基、直鏈或支鏈C2-15鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15炔基，其中每一個可任選被一個或多個鹵素、-CF3、-CN、苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任選被鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R為苯基或芐氧基羰基，每一個可任選被鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R為-OR5Y、-SR5Y、-OR5ZY、-SR5ZY、-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5，其中Z為氧或硫，R5為直鏈或支鏈C1-15炔基，及Y為含有一至四個N、O或S原子或其組合的5元或6元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)可任選在碳或氮原子上被直鏈或支鏈C1-6烷基、苯基或芐基取代，或所述雜環(huán)基團(tuán)可任選與苯基稠合；及G選自下列氮雜雙環(huán)之一
或
其中所述噻二唑或噁二唑環(huán)可以連接于所述氮雜雙環(huán)的任何的碳原子上；R1和R2可以存在于任何位置，包括所述噻二唑或噁二唑環(huán)的連接點(diǎn)，并且獨(dú)立為氫、直鏈或支鏈C1-5烷基、直鏈或支鏈C2-5鏈烯基、直鏈或支鏈C2-5炔基，直鏈或支鏈C1-10烷氧基、被-OH、OR4、鹵素、-NH2或羧基取代的直鏈或支鏈C1-5烷基；R3為H、直鏈或支鏈C1-5烷基，直鏈或支鏈C2-5鏈烯基或直鏈或支鏈C2-5炔基；n為0、1或2；m為0、1或2；p為0、1或2；q為1或2；及…為單鍵或雙鍵；式Ⅱ
其中Z1’為氧或硫；R’為氫、鹵素、氨基、-NHCO-R2’、C3-7環(huán)烷基、C4-10-(環(huán)烷基烷基)、可任選被C1-6環(huán)烷基取代的-Z2’-C3-7環(huán)烷基、-Z2’-C4-10-(環(huán)烷基烷基)、-Z2’-C4-10-(環(huán)烯基烷基)、-Z2’-C4-10-(亞甲基環(huán)烷基烷基)、-NH-R2’、-NR2’R3’、-NH-OR2’、苯基、苯氧基、苯甲?；?、芐氧基羰基、四氫萘基、茚基、X’、R2’、-Z2’R2’、-SOR2’、-SO2R2’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’-Z4’-R4’、-Z2’-R2’CO-R3’、-Z2’-R2’-CO2-R3’、Z2’-R2’-O2C-R3’、-Z2’-R2’-CONH-R3’、-Z2’-R2’-NHCOR3’、-Z2’-R2’-X’、-Z2’-R2’-Z3’-X’，其中Z2’、Z2’和Z4’獨(dú)立為氧或硫，及R2’、R2’和R4’獨(dú)立為直鏈或支鏈C1-15烷基、直鏈或支鏈C2-15鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15炔基，其中每一個可任選被鹵素、-OH、-CN、-CF3、-SH、-COOH、-NH-R2’、-NR2’R3’、C1-6烷基酯、一個或兩個苯基、苯氧基、苯甲?；蚱S氧基羰基取代，其中每一個芳基可任選被一個或兩個鹵素、-CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，及X’為含有一至四個N、O或S原子或其組合的5元或6元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)可任選在碳或氮原子上被直鏈或支鏈C1-6烷基、苯基、芐基或吡啶取代，或所述雜環(huán)基中的碳原子與氧原子一起形成羰基，或所述雜環(huán)基團(tuán)可任選與苯基稠合；R5’和R6’可以存在于任何位置，包括所述噻二唑或噁二唑環(huán)的連接點(diǎn)，并且獨(dú)立為氫、直鏈或支鏈C1-5烷基、直鏈或支鏈C2-5鏈烯基、直鏈或支鏈C2-5炔基、直鏈或支鏈C1-10烷氧基、被-OH、-OH、鹵素、-NH2或羧基取代的直鏈或支鏈C1-5烷基；R1’為H、直鏈或支鏈C1-5烷基，直鏈或支鏈C2-5鏈烯基或直鏈或支鏈C2-5炔基。
39．權(quán)利要求38的組合物，其中所述化合物為式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
40．權(quán)利要求39的組合物，其中X為S,G為
其中n為1,p為1或2，及m為1或2,R1和R2獨(dú)立為氫、甲基、羥基、鹵素或氨基；或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
41．權(quán)利要求39的組合物，其中X為S,G為
其中n為1,p為1或2，及m為1或2。
42．權(quán)利要求39的組合物，其中所述式Ⅰ化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物3-氯代-3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-3-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-甲氧基-3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯；3-己氧基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-3-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(3-苯基丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(4-氰基芐基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；外-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(5-己烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；及內(nèi)-6-(3-(3-苯基丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷。
43.權(quán)利要求42的組合物,其中所述式Ⅰ化合物為3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
44．權(quán)利要求43的組合物，其中所述重量比為約1至約30。
45．權(quán)利要求38的組合物，其中所述化合物為式Ⅱ化合物。
46．權(quán)利要求45的組合物，其中Z為硫。
47．權(quán)利要求45的組合物，其中Z為硫，R1為氫或直鏈或支鏈C1-5-烷基，R5和R6獨(dú)立選自氫、甲基、甲氧基、羥基、鹵素和氨基。
48．權(quán)利要求45的組合物，其中所述式Ⅱ化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-丁烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(丁-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(丙-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-芐氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-乙基吡啶；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-乙基吡啶；3-(3-甲氧基乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-庚氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-戊炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-丙烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-辛氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-己炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-丁烯基-2-氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；反式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；順式-3-(3-(2-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；順式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；順式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,4,5-四氫-1-甲基吡啶；反式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-甲基哌啶子基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-嗎啉代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-二甲基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-次甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶；3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(2-乙氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-辛基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-庚基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-己烯基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-辛基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-甲基)-丁基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-甲基環(huán)丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(1-乙基硫代-2-甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-氯代-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-氰基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-芐基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-乙氧基-1-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-戊炔基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-乙氧基甲氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-氰基-1-戊基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-苯基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-苯氧基乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-氰基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-乙基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)己基甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(8-羥基辛基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(7-辛烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)丙基甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)丙基甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-丁烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-戊烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(4-異己氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-((4-環(huán)戊基丙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-(4-異庚氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-(4((2-環(huán)己基乙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(1-甲基己氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；3-(4-(1-乙基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(4-(1-乙基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(1-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1-甲基-3-(4-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-(4-(3-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；3-(3-(3-羥基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-(3-苯基-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；雙-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1,1-二甲基碘化吡啶鎓；(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；3-(3-(3-羥基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-(3-苯基-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；雙-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1,1-二甲基碘化吡啶鎓；(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；和(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶。
49．權(quán)利要求45的組合物，其中式Ⅱ化合物與對乙酰氨基酚的重量比為約1至約100。
50．治療疼痛的方法，包括給予鎮(zhèn)痛劑量的含有選自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及以所述化合物與對乙酰氨基酚的重量比為約1至約1000的對乙酰氨基酚的組合物。
51．權(quán)利要求50的方法，其中所述化合物為式Ⅰ化合物。
52．權(quán)利要求51的方法，其中式Ⅰ化合物與對乙酰氨基酚的重量比為約1至約100。
53．權(quán)利要求51的方法，其中使用經(jīng)皮制劑給予所述組合物。
54．權(quán)利要求51的方法，其中所述式Ⅰ化合物為3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
55．權(quán)利要求50的方法，其中所述化合物為式Ⅱ化合物。
56．權(quán)利要求55的方法，其中所述化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-丁烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(丁-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(丙-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-芐氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基比啶；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-乙基吡啶3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-乙基吡啶；3-(3-甲氧基乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-庚氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-戊炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-丙烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-辛氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-己炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-丁烯基-2-氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；反式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；順式-3-(3-(2-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,4,5-四氫-1-甲基吡啶；順式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；順式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,4,5-四氫-1-甲基吡啶；反式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-甲基哌啶子基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-嗎啉代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-二甲基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-次甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶；3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(2-乙氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-辛基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-庚基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-己烯基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-辛基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-甲基)-丁基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-甲基環(huán)丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(1-乙基硫代-2-甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-氯代-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-氰基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-芐基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-乙氧基-1-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-戊炔基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-乙氧基甲氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-氰基-1-戊基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-苯基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-苯氧基乙基硫代)-1,2,5-噻二唑4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-氰基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-乙基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)己基甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(8-羥基辛基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(7-辛烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)丙基甲基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)丙基甲基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-丁烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-戊烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(4-異己氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-((4-環(huán)戊基丙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-(4-異庚氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-(4((2-環(huán)己基乙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(1-甲基己氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶3-(4-(1-乙基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(4-(1-乙基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(1-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶1-甲基-3-(4-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫吡啶1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-(4-(3-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶3-(3-(3-羥基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶3-(3-(3-苯基-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；雙-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1,1-二甲基碘化吡啶鎓(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶3-(3-(3-羥基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶3-(3-(3-苯基-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；雙-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1,1-二甲基碘化吡啶鎓(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；和(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶。
57．治療疼痛的組合物,它包括選自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；以及以所述化合物與中樞α腎上腺素能活性化合物重量比為約1至約1000的中樞α腎上腺素能活性化合物。
58．權(quán)利要求57的組合物,其中所述化合物為式Ⅰ化合物。
59．權(quán)利要求58的組合物,其中所述式Ⅰ化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物3-氯代-3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-3-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-甲氧基-3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯；3-己氧基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-3-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(3-苯基丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(4-氰基芐基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；外-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(5-己烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；和內(nèi)-6-(3-(3-苯基丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷。
60.權(quán)利要求59的組合物,其中所述式Ⅰ化合物為3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷或其藥學(xué)上可接受的鹽。
61．權(quán)利要求58的組合物,其中所述化合物與中樞α腎上腺素能活性化合物的重量比為約1至約30。
62．權(quán)利要求61的組合物,其中所述α腎上腺素能活性化合物為2-(2,6-二氯苯基氨基)-2-咪唑啉。
63．權(quán)利要求57的組合物,其中所述化合物為式Ⅱ化合物。
64．權(quán)利要求63的組合物,其中所述式Ⅱ化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-丁烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(丁-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(丙-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-芐氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-乙基吡啶3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-乙基吡啶3-(3-甲氧基乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-庚氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-戊炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-丙烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-辛氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-己炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-丁烯基-2-氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；反式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；順式-3-(3-(2-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；順式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；順式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,4,5-四氫-1-甲基吡啶；反式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-甲基哌啶子基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-嗎啉代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-二甲基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-次甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑4-基)吡啶3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(2-乙氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-辛基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-庚基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-己烯基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-辛基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-甲基)-丁基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-甲基環(huán)丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(1-乙基硫代-2-甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-氯代-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-氰基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-芐基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-乙氧基-1-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-戊炔基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-乙氧基甲氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-氰基-1-戊基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-苯基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-苯氧基乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-氰基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-乙基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)己基甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(8-羥基辛基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(7-辛烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)丙基甲基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)丙基甲基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-丁烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-戊烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(4-異己氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-((4-環(huán)戊基丙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-(4-異庚氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-(4((2-環(huán)己基乙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(1-甲基己氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶3-(4-(1-乙基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(4-(1-乙基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(1-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1-甲基-3-(4-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噻二唑-3-)基)吡啶1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-(4-(3-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；3-(3-(3-羥基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-(3-苯基-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；雙-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1,1-二甲基碘化吡啶鎓；(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；3-(3-(3-羥基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-(3-苯基-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；雙-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1,1-二甲基碘化吡啶鎓；(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；和(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶。
65．治療疼痛的方法,它包括給予需要此治療的病人含有選自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；以及以所述化合物與中樞α腎上腺素能活性化合物重量比為約1至約1000的中樞α腎上腺素能活性化合物的組合物。
66．權(quán)利要求65的方法,其中所述化合物為式Ⅰ化合物。
67．權(quán)利要求66的方法,其中所述化合物為3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
68．權(quán)利要求65的方法，其中所述化合物為式Ⅱ化合物。
69．治療疼痛的組合物，它包括鎮(zhèn)痛劑量的選自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；以及以所述化合物與嗎啡類化合物重量比為約1至約1000的一種或多種嗎啡類化合物。
70．權(quán)利要求69的組合物，其中所述化合物為式Ⅰ化合物。
71．權(quán)利要求70的組合物，其中所述式Ⅰ化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物3-氯代-3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-3-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-甲氧基-3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯；3-己氧基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-3-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(3-苯基丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(4-氰基芐基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；外-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(5-己烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；和內(nèi)-6-(3-(3-苯基丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷。
73.權(quán)利要求71的方法,其中所述化合物為3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
74．權(quán)利要求69的組合物，其中所述化合物為式Ⅱ化合物。
75．權(quán)利要求74的組合物，其中所述式Ⅱ化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-丁烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(丁-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(丙-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-芐氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-乙基吡啶3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-乙基吡啶3-(3-甲氧基乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-庚氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-戊炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-丙烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-辛氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-己炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-丁烯基-2-氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；反式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；順式-3-(3-(2-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；順式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；順式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,4,5-四氫-1-甲基吡啶；反式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-甲基哌啶子基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-嗎啉代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-二甲基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-次甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(2-乙氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-辛基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-庚基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-己烯基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-辛基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-甲基)-丁基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-甲基環(huán)丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(1-乙基硫代-2-甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-氯代-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-氰基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-芐基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-乙氧基-1-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-戊炔基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-乙氧基甲氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-氰基-1-戊基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-苯基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-苯氧基乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-氰基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-乙基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)己基甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(8-羥基辛基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(7-辛烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)丙基甲基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)丙基甲基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-丁烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-戊烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(4-異己氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-((4-環(huán)戊基丙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-(4-異庚氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-(4((2-環(huán)己基乙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(1-甲基己氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；3-(4-(1-乙基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(4-(1-乙基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(1-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1-甲基-3-(4-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶1-甲基-1,2,5,6-四氫-3-(4-(3-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶3-(3-(3-羥基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-(3-苯基-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；雙-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1,1-二甲基碘化吡啶鎓；(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；1,2,5,6-四氫-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶3-(3-(3-羥基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-(3-苯基-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；雙-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1,1-二甲基碘化吡啶鎓；(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶；和(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶。
76．權(quán)利要求的69的組合物，其中所述嗎啡類化合物選自嗎啡、可待因、哌替啶、美沙酮、丙氧芬、羥甲左嗎喃、二氫嗎啡酮、羥氫嗎啡酮、羥氫可待酮、brompton’s合劑、納洛酮、納曲酮、噴他佐辛、布托啡諾、納布啡和丁丙諾啡。
77．權(quán)利要求69的組合物，其中所述嗎啡類化合物選自二氫嗎啡酮、氫可酮、meperidone、丁丙諾啡、布托啡諾、納布啡、噴他佐辛、羥氫嗎啡、羥氫可待酮、羥甲左嗎喃、芬太尼和阿法羅定。
78．權(quán)利要求69的組合物，其中所述嗎啡類化合物選自丙氧芬、美沙酮、嗎啡、氫可酮、二氫嗎啡和可待因。
79．權(quán)利要求78的組合物，其中所述嗎啡類化合物選自嗎啡和可待因。
80．治療疼痛的方法，它包括給予鎮(zhèn)痛劑量的含有選自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；以及以所述化合物與嗎啡類化合物重量比為約1至約1000的一種或多種嗎啡類化合物的組合物。
81．權(quán)利要求80的方法，其中所述化合物為式Ⅰ化合物。
82．權(quán)利要求81的方法，其中所述化合物為3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
83．權(quán)利要求80的方法，其中所述化合物為式Ⅱ化合物。
81．包括選自式Ⅰ和Ⅱ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及以所述化合物與嗎啡類化合物的重量比為約1至約1000的一種或多種嗎啡類化合物的組合物在生產(chǎn)治療疼痛的藥物中的用途。
82．包括選自式Ⅰ和Ⅱ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及以所述化合物與中樞α腎上腺素能化合物的重量比為約1至約1000的一種或多種中樞α腎上腺素能化合物的組合物在生產(chǎn)治療疼痛的藥物中的用途。
83．包括選自式Ⅰ和Ⅱ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及以所述化合物與NSAIDS化合物的重量比為約1至約1000的一種或多種非甾體抗炎藥物(NSAIDS)的組合物在生產(chǎn)治療疼痛藥物中的用途。
84．包括選自式Ⅰ和Ⅱ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及以所述化合物與對乙酰氨基酚的重量比為約1至約1000的對乙酰氨基酚的組合物在生產(chǎn)治療疼痛的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供用含有氮雜雙環(huán)或四氫吡啶化合物和傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛化合物的組合物治療疼痛的方法和組合物。
文檔編號C07D453/02GK1208348SQ96199835
公開日1999年2月17日 申請日期1996年12月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月7日
發(fā)明者C·H·米奇, H·E·香農(nóng) 申請人:伊萊利利公司