專利名稱：取代的n－[(氨基亞氨基甲基和氨基甲基)苯基]丙基酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
式(Ⅰ)化合物顯示有益的藥理活性，因此將其摻入藥物組合物中用于治療患有某種內(nèi)科生理失調(diào)的患者，更具體地說，它們是因子Xa的抑制劑，本發(fā)明的目的在于式(Ⅰ)化合物、含有式(Ⅰ)化合物的組合物及它們的用途，它們用于治療患有通過給入因子Xa的抑制劑能夠改善的病癥的患者。
因子Xa是在凝固級聯(lián)中的次末級酶，式(Ⅰ)化合物抑制前凝血酶復(fù)合物(因子Xa、因子Va、鈣和磷脂)中的游離因子Xa和因子Xa，通過在抑制劑與酶之間直接形成復(fù)合物而抑制因子Xa，因此，因子Xa的抑制不取決于血漿輔因子抗凝血酶Ⅲ，通過口服、連續(xù)靜脈輸液、團(tuán)塊性靜脈給藥或任何其它腸胃外途徑施用化合物以有效抑制因子Xa的作用從而防止因子Xa誘導(dǎo)凝血酶原形成凝血酶而達(dá)到所需的效果。
抗凝劑療法是在于治療和預(yù)防各種靜脈和動(dòng)脈脈管系統(tǒng)的血栓癥狀，在動(dòng)脈系統(tǒng)中，異常血栓的形成最初與冠狀、大腦和外周脈管系統(tǒng)的動(dòng)脈有關(guān)，這些與血管的血栓閉合有關(guān)的疾病主要包括急性心肌梗塞(AMI)、不穩(wěn)定心絞痛、血栓栓塞、與溶栓治療和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)有關(guān)的急性血管閉合、暫時(shí)缺血性發(fā)作、中風(fēng)、間歇性跛行綜合癥和冠狀或外周動(dòng)脈支路移植(CABG)。慢性抗凝療法也有益于預(yù)防血管腔再狹窄(該血管腔再狹窄經(jīng)常產(chǎn)生隨后的PTCA和CABG)并有益于維持長期血液透析的患者脈管通路開放，就靜脈脈管系統(tǒng)而言，病理性血栓形成經(jīng)常發(fā)生于繼腹、膝和胯外科手術(shù)之后的較低末端靜脈(深靜脈血栓形成，DVT)，DVT進(jìn)一步使患者易患高危肺血栓栓塞。全身、彌散性血管內(nèi)凝血病(DIC)通常發(fā)生于膿毒性休克、某些病毒感染和癌期間的血管系統(tǒng)，該病癥的特征在于凝血因子的迅速積累和它們的血漿抑制劑導(dǎo)致在某些器官系統(tǒng)的整個(gè)微脈管系統(tǒng)中形成威脅生命的凝決，上述討論的適應(yīng)癥包括需要抗凝劑治療的一些(但不是所有)可能的臨床情況，本領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)豐富人員很清楚需要急性或慢性定期抗凝劑療法的詳情。
本發(fā)明概述本發(fā)明的目的在于下面式(Ⅰ)化合物的藥物用途，用于在治療患有與生理有害過量因子Xa有關(guān)的疾病的患者中抑制因子Xa的產(chǎn)生或生理效果，其中，式Ⅰ如下
R1和R2是氫或共同為=NR9；R3是-CO2R6,-C(O)R6,-CONR6R6,-CH2OR7或-CH2SR7；R4是式
或R4是氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；R5是烷基、鏈烯基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R6是氫或低級烷基；R7是氫、低級烷基、低級酰基、芳酰基或雜芳基；R8是氫或低級烷基；R9是R10O2C-、R10O-、HO-、氰基、R10CO-、HCO-、低級烷基硝基或Y1Y2N-，其中R10是任選取代的烷基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基，和其中Y1和Y2獨(dú)立地是氫或烷基；A和B是氫或共同為鍵；Ar是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；和n是0,1或2；其藥用鹽、其N-氧化物、其水合物或其溶劑化物。
本發(fā)明詳述如上所用的和本發(fā)明說明書全文中的下列術(shù)語除非另有注明應(yīng)理解為具有下列意義定義“患者”包括人類和其它哺乳類動(dòng)物。
“烷基”是指在鏈中具有大約1-大約15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的脂肪烴，優(yōu)選在鏈中具有大約1-大約12個(gè)碳原子的烷基，支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)更低級的烷基(如甲基、乙基或丙基)結(jié)合到直鏈烷基鏈上?！暗图壨榛笔侵冈阪溨芯哂写蠹s1-大約6個(gè)碳原子的可以是直鏈或支鏈的烷基，烷基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、環(huán)烷基或環(huán)烯基取代，烷基基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。
“鏈烯基”是指含有雙鍵碳原子并在鏈中具有大約2-大約15個(gè)碳原子的可以是直鏈或支鏈的脂肪烴，優(yōu)選在鏈中具有大約2-大約12個(gè)碳原子的鏈烯基，更優(yōu)選在鏈中具有大約2-大約6個(gè)碳原子的鏈烯基，支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或更低級的烷基(如甲基、乙基或丙基)結(jié)合到直鏈烯基鏈上?！暗图夋溝┗笔侵冈阪溨芯哂写蠹s2-大約4個(gè)碳原子的可以是直鏈或支鏈的鏈烯基，鏈烯基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，鏈烯基基團(tuán)的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基和癸烯基。
“環(huán)烷基”是指大約3-大約10個(gè)碳原子的非芳香族單或多環(huán)系統(tǒng)，單環(huán)環(huán)烷基環(huán)的實(shí)例包括環(huán)戊基、氟環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。環(huán)烷基基團(tuán)可以是被一個(gè)或多個(gè)鹵素、亞甲基(H2C=)或烷基取代的。多環(huán)環(huán)烷基環(huán)的實(shí)例包括1-十氫化萘、金剛烷-(1-或2-)基和降冰片基。
“環(huán)烯基”是指含有碳碳雙鍵和大約3-大約10個(gè)碳原子的非芳香族單或多環(huán)系統(tǒng)，單環(huán)環(huán)烯基環(huán)的實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。多環(huán)環(huán)烯基環(huán)的實(shí)例是降冰片烯基。環(huán)烯基基團(tuán)可以是被一個(gè)或多個(gè)鹵素、亞甲基(H2C=)或烷基取代的。
“雜環(huán)基”是指大約3-大約10個(gè)碳原子的非芳香族單或多環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選的環(huán)包括大約5-大約6個(gè)環(huán)原子，其中環(huán)原子之一是氧、氮或硫。雜環(huán)基可以任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、取代。優(yōu)選的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)包括吡咯、四氫噻吩基和四氫噻喃基。雜環(huán)基的硫或氮部分也可以任選被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。
“芳基”是指含有大約6-大約10個(gè)碳原子的芳香族碳環(huán)基，芳基實(shí)例包括任選被一個(gè)或多個(gè)可以是相同或不同的芳基取代基取代的苯基或萘基，其中芳基取代基包括氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、羧基、?；⒎减；Ⅺu素、硝基、氰基、烷氧羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、?；被?、芳酰基氨基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、烷基亞磺?；?、芳基亞磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、Y1Y2N-、Y1Y2N-CO-、Y1Y2N-烷基-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2獨(dú)立地是氫、烷基、芳基和芳烷基，優(yōu)選的芳基取代基包括氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、羥基、酰基、芳酰基、鹵素、硝基、氰基、烷氧基羰基、酰胺基、烷硫基、Y1Y2N-、Y1Y2N-CO-或Y1Y2NSO2-，其中的Y1和Y2獨(dú)立地是氫和烷基。
“雜芳基”是指大約5-大約10元芳香單環(huán)或多環(huán)烴系，其中在環(huán)系中一個(gè)或多個(gè)碳原子是與碳不同的元素，例如氮、氧或硫，“雜芳基”也可以被一個(gè)或多個(gè)芳基取代基取代，雜芳基的實(shí)例包括吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑、喹啉基、吲哚基和異喹啉基。
“芳烷基”是指芳基烷基基團(tuán)，其中的芳基和烷基如前所述，優(yōu)選的芳烷基含有低級烷基部分，芳烷基基團(tuán)的實(shí)例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。
“羥基烷基”是指HO-烷基-基團(tuán)，其中的烷基如前所述，優(yōu)選的羥基烷基含有低級烷基，羥基烷基的實(shí)例包括羥基甲基和2-羥基乙基。
“?；笔侵窰-CO-或烷基-CO-基團(tuán)，其中的烷基如前所述，優(yōu)選的?；械图壨榛?，?；膶?shí)例包括甲?；?、乙?；?、丙?；?、2-甲基丙?；⒍□；妥貦磅；?br> “芳?；笔侵阜蓟?CO-基團(tuán)，其中的烷基如前所述，芳?；膶?shí)例包括苯甲?；?-和2-萘?；?。
“烷氧基”是指烷基-O-基團(tuán)，其中的烷基如前所述，烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
“芳氧基”是指芳基-O-基團(tuán)，其中的芳基如前所述，芳氧基的實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基團(tuán)，其中的芳烷基如前所述，芳烷氧基的實(shí)例包括芐氧基和1-或2-萘基甲氧基。
“烷硫基”是指烷基-S-基團(tuán)，其中的烷基如前所述，烷硫基的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基。
“芳硫基”是指芳基-S-基團(tuán)，其中的芳基如前所述，芳硫基的實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基團(tuán)，其中的芳烷基如前所述，芳烷硫基的實(shí)例是芐硫基。
“Y1Y2N-”是指取代的或未取代的氨基，其中Y1和Y2如前所述，基團(tuán)實(shí)例包括氨基(H2N-)、甲基氨基、乙基甲基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基團(tuán)，烷氧基羰基的實(shí)例包括甲氧基和乙氧基羰基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-CO-基團(tuán)，芳氧基羰基的實(shí)例包括苯氧基-和萘氧基羰基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-CO-基團(tuán)，芳烷氧基羰基的實(shí)例是芐氧基羰基。
“Y1Y2N-CO-”是指取代的或未取代的氨基甲?；?，其中Y1和Y2如前所述，基團(tuán)實(shí)例是氨基甲?；?H2NCO-)和二甲基氨基甲?；?Me2NCO-)。
“Y1Y2NSO2-”是指取代的或未取代的氨磺?；鶊F(tuán)，其中Y1和Y2如前所述，基團(tuán)實(shí)例是氨基氨磺酰基(H2NSO2-)和二甲基氨基氨磺?；?Me2NSO2-)。
“酰基氨基”是指?；?NH-基團(tuán)，其中?；缟隙x。
“芳酰基氨基”是指芳?；?NH-基團(tuán)，其中芳?；缟隙x。
“烷基磺?；笔侵竿榛?SO2-基團(tuán)，優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基是低級烷基的基團(tuán)。
“烷基亞磺酰基”是指烷基-SO-基團(tuán)，優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基是低級烷基的基團(tuán)。
“芳基磺?；笔侵阜蓟?SO2-基團(tuán)。
“芳基亞磺?；笔侵阜蓟?SO-基團(tuán)。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟或氯。
“前藥”是指本身可能或不可能是生物活性的，但是可以通過代謝、溶劑離解作用或其它生物方式將其轉(zhuǎn)化為生物活性的化學(xué)物質(zhì)。優(yōu)選的實(shí)施方案本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案是通過有效量的式Ⅰ化合物抑制患有所述疾病患者的因子Xa的產(chǎn)生來治療疾病的方法。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中R1和R2共同為=NH的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明另一方面優(yōu)選的化合物是其中R3是-CO2R6、-CH2R7O或-CH2SR7的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明另一方面優(yōu)選的化合物是其中n是1的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明另一方面優(yōu)選的化合物是其中R3是-CO2R6和R6是低級烷基的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明另一方面優(yōu)選的化合物是其中R3是-CH2OR7或-CH2SR7和R7是氫或低級烷基的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明另一方面優(yōu)選的化合物是其中R1和R2共同為=NH并在苯基部分(該苯基部分是在苯基與丙基連接位的間位)形成氨基亞氨基甲基的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明另一方面優(yōu)選的化合物是其中Ar是任選取代的芳基的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明另一方面優(yōu)選的化合物是其中Ar是苯基的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明另一方面優(yōu)選的化合物是其中R5是任選取代的苯基、任選取代的聯(lián)苯基、任選取代的萘基或任選取代的雜聯(lián)苯基的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明另一方面優(yōu)選的化合物是其中R10是低級烷基的式Ⅰ化合物。
包括在式Ⅰ范圍內(nèi)的化合物是其中R1和R2共同為=NR9，其中R9是R10O2C-、R10O-、氰基、R10CO-、任選取代的低級烷基、硝基或Y1Y2N-的化合物，該衍生物本身可以包括用于通過抑制患有所述疾病患者的因子Xa的產(chǎn)生來治療疾病的生物活性化合物，或作為在生物條件下形成生物活性化合物的前藥。
本發(fā)明具體實(shí)例選自如下
通過使用或采納已知方法、即借助以前所用的方法或文獻(xiàn)所述方法或根據(jù)本發(fā)明的方法制備式Ⅰ化合物。
反應(yīng)路線圖A說明了用于制備本發(fā)明式Ⅰ化合物的中間體的一般制備方法。
反應(yīng)路線圖A
反應(yīng)路線圖B說明了將根據(jù)反應(yīng)路線圖A制備的中間體轉(zhuǎn)化為本發(fā)明式Ⅰ化合物的一般方法。反應(yīng)路線圖B
反應(yīng)路線圖C說明了在本發(fā)明式Ⅰ化合物之間產(chǎn)生相互轉(zhuǎn)化的一般方法。
反應(yīng)路線圖C
此外，通過用烷基或芳基磺酰鹵化物處理醇可以將其中R3是羥基甲基的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫基甲基化合物并用NaSH置換磺酸烷基酯或芳基酯，然后，可以將硫基甲基化合物烷基化或?；?，得到本發(fā)明范圍內(nèi)的其它化合物。
反應(yīng)路線圖D說明了將腈中間體轉(zhuǎn)化為式Ⅰ化合物的一般方法和在本發(fā)明式Ⅰ化合物之間產(chǎn)生相互轉(zhuǎn)化的另一種一般方法。
反應(yīng)路線圖D
反應(yīng)路線圖E說明了在本發(fā)明式Ⅰ化合物之間產(chǎn)生相互轉(zhuǎn)化的另一種一般方法。
反應(yīng)路線圖E
反應(yīng)路線圖F說明了制備其中式Ⅰ中的R4是任選取代的苯乙基的本發(fā)明化合物的一般方法。
反應(yīng)路線圖F
反應(yīng)路線圖G說明了制備其中式Ⅰ中的R4是甲基的本發(fā)明化合物的一般方法。
反應(yīng)路線圖G
本領(lǐng)域技術(shù)人員都清楚某些式Ⅰ化合物能夠顯示異構(gòu)現(xiàn)象，例如幾何異構(gòu)(如E或Z異構(gòu))和光學(xué)異構(gòu)(R或S構(gòu)形)，幾何異構(gòu)體包括順式和反式具有鏈烯基部分的本發(fā)明化合物，式Ⅰ范圍內(nèi)的具體幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體和它們的混合物是在本發(fā)明范圍內(nèi)的。
通過使用或采納已知方法(例如層析技術(shù)和重結(jié)晶)能夠從異構(gòu)體混合物中將其分離，或例如通過使用或修正在此描述的方法分別從它們中間體的適當(dāng)?shù)漠悩?gòu)體中分別制備它們。
本發(fā)明化合物以游離堿或酸的形式或以其藥用鹽的形式使用，所有形式均在本發(fā)明范圍內(nèi)。
當(dāng)本發(fā)明化合物被堿部分取代時(shí)，可以形成酸加成鹽并且是更簡單方便的使用形式；實(shí)際上，使用鹽的形式本質(zhì)上相當(dāng)于使用游離堿的形式，能夠用于制備酸加成鹽的酸優(yōu)選包括當(dāng)與游離堿結(jié)合時(shí)產(chǎn)生藥用鹽的那些酸，就是說，鹽的陰離子(以鹽的藥物劑量)對患者是無毒的，以使陰離子的副作用不損害游離堿固有的對因子Xa有益的抑制劑效果，雖然，優(yōu)選所述堿化合物的藥用鹽，但是，所有酸加成鹽均用作游離堿形式的來源，甚至僅需要具體鹽本身作為中間體產(chǎn)物、像(例如)當(dāng)僅是為了純化和鑒定而形成的鹽或當(dāng)通過離子交換過程制備藥用鹽而用作中間體一樣。
本發(fā)明領(lǐng)域范圍內(nèi)的藥用鹽是衍生于下列酸的鹽無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸；和有機(jī)酸如乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、金雞納酸等類似物。相應(yīng)的酸加成鹽分別包括氫鹵酸鹽、例如鹽酸鹽和氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、氨基磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、亞甲基-雙-B-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸鹽、甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽和二對甲苯基酒石酸甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯基磺酸鹽、對甲苯基磺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽和奎尼酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，通過使用或采納已知方法，用適當(dāng)?shù)乃崤c游離堿反應(yīng)制備本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如，通過將游離堿溶解在水或含水醇或其它含有適當(dāng)酸的合適的溶劑中并通過蒸發(fā)溶液分離鹽制備本發(fā)明化合物的酸加成鹽，或者通過在有機(jī)溶劑中使游離堿和酸反應(yīng)、在該情形下直接分離鹽或通過濃縮溶液能夠得到鹽制備本發(fā)明化合物的酸加成鹽。
通過使用或采納已知方法能夠從鹽中再生本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如，通過用堿如碳酸氫鈉水溶液或氨水溶液處理能夠從它們的酸加成鹽中再生本發(fā)明母體化合物。
當(dāng)本發(fā)明化合物被酸部分取代時(shí)，可以形成堿加成鹽并且是更簡單方便的使用形式；實(shí)際上，使用鹽的形式本質(zhì)上相當(dāng)于使用游離酸的形式，能夠用于制備堿加成鹽的堿優(yōu)選包括當(dāng)與游離酸結(jié)合時(shí)產(chǎn)生藥用鹽的那些堿，就是說，鹽的陽離子(以鹽的藥物劑量)對動(dòng)物機(jī)體是無毒的，以使陽離子的副作用不損害游離酸固有的對因子Xa有益的抑制劑效果，藥用鹽包括例如堿或堿土金屬鹽，本發(fā)明領(lǐng)域內(nèi)的這些鹽衍生于下列堿氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N,N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羥甲基)-氨基甲烷、羥化四甲基銨及其類似物。
通過在水或有機(jī)溶劑中使氫化物、氫氧化物、碳酸化物或所選擇金屬的同樣活性化合物與游離酸形式的化合物接觸可以得到本發(fā)明化合物的金屬鹽，所用的水溶劑可以是水或可以是水與有機(jī)溶劑(優(yōu)選醇如甲醇或乙醇；酮如丙酮；脂族醚如四氫呋喃或酯如乙酸乙酯)的混合物，該反應(yīng)通常在環(huán)境溫度下進(jìn)行，但是，如果需要，它們可以在加熱下進(jìn)行。
通過在水或有機(jī)溶劑中使胺與游離酸形式的化合物接觸可以得到本發(fā)明化合物的胺鹽，合適的含水溶劑包括水和水與醇如甲醇或乙醇、醚如四氫呋喃、腈如乙腈或酮如丙酮，類似該方法可以制備氨基酸鹽。
通過使用或采納已知方法能夠從鹽再生本發(fā)明化合物堿加成鹽，例如通過用酸如鹽酸處理，能夠從它們的堿加成鹽再生本發(fā)明母體化合物。
因?yàn)橐恍┍景l(fā)明化合物不形成穩(wěn)定鹽，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)是不言而喻的，但是，一般通過具有含氮雜芳基團(tuán)的本發(fā)明化合物和/或其中含有氨基作為取代基的化合物形成酸加成鹽，優(yōu)選的本發(fā)明酸加成鹽化合物是其中無酸不穩(wěn)定基團(tuán)的那些化合物。
本發(fā)明化合物的鹽所用目的為例如通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)，利用鹽與母體化合物、副產(chǎn)物和/或起始原料之間溶解度的差異純化化合物，本發(fā)明的鹽化合物本身又作為活性化合物。
通過使用或采納已知方法例如參考例中所述的方法或它們明顯的化學(xué)類似方法，或通過本發(fā)明方法制備起始原料和中間體。
通過下列舉例說明本發(fā)明化合物制備方法的實(shí)施例進(jìn)一步例證但不限制本發(fā)明。
在核磁共振譜(NMR)中，化學(xué)位移相對于四甲基硅烷表達(dá)為ppm，縮寫具有下列意義s=單峰；d=雙重峰；t=三重峰；m=多重峰；dd=雙重的雙重峰；ddd=雙重雙重的雙重峰；dt=雙重的三重峰；b=寬峰。實(shí)施例1化合物1
向室溫下、N2氣氛中和攪拌著的3-氰基安息香醛(20g；153mmol)的100ml無水THF中加入三苯基膦亞基乙酸甲酯(methyl(triphenylphosphoranylidene)(61.2g；183mmol)，室溫下攪拌混合物過夜，然后，真空下濃縮，粗產(chǎn)品經(jīng)層析(40％乙酸乙酯∶己烷洗脫)，得到27.3g(96％)丙烯酸酯1。1H NMR(CDCl3,d):7.43-7.8(m,5H),6.47(d,J=12Hz,1H),3.8(s,3H).實(shí)施例2化合物2
向攪拌著的化合物1(27.33g)的150ml EtOH溶液中加入2g10％pd/CaCO3，在室溫下、45PSI H2氣氛下、帕爾振蕩器中氫化得到的混合物，然后，通過硅藻土塞過濾混合物，真空下濃縮濾液，得到26.93g(98％)澄清油狀化合物2。1H NMR(CDCl3,d):7.33-7.72(m,4H),3.66(s,3H),2.97(t,J=7.8Hz,2H),2.62(t,J=7.8 Hz,2H).實(shí)施例3化合物3
向室溫下、攪拌著的化合物2(16.8g；89mmol)的200ml THF∶MeOH(2∶1)溶液中滴加9ml 10N NaOH溶液，2小時(shí)后，真空下除去大部分溶劑，加入30ml 5N HCl，用乙酸乙酯萃取得到的混合物數(shù)次，干燥(MgSO4)合并的萃取液，將其過濾并濃縮，得到9.8g(63％)白色固體的純酸3。1H NMR(CDCl3,d):7.35-7.55(m,4H),2.98(t,J=7.9Hz,2H),2.7(t,J=7.9Hz,2H).實(shí)施例4化合物4
向室溫下、氮?dú)夥罩小嚢柚聂人?(8.2g；47mmol)、DMF(0.5ml)的無水CH2Cl2溶液中滴加草酰氯(6.1ml；70mmol),1小時(shí)后，產(chǎn)氣停止，真空下除去溶劑和過量的草酰氯，將殘?jiān)俅稳芙庠?00ml無水CH2Cl2中并冷卻至0℃，加入巰基吡啶(5.6g；50mmol)相繼加入三乙胺(7.9ml；56mmol)，使混合物的溫度升至室溫并攪拌1小時(shí)。用CH2Cl2稀釋、用1N NaOH洗滌混合物，干燥(MgSO4)、過濾和濃縮有機(jī)層，殘?jiān)?jīng)層析(50％乙酸乙酯∶己烷洗脫)，得到5.12g(84％)黃色油狀硫酯4。1H NMR(CDCl3,d):8.63(d,J=9Hz,1H),7.7-7.8(m,1H),7.27-7.62(m,6H),3.05(s,4H).實(shí)施例5化合物5
在0℃氮?dú)夥罩袑gSO4(19.55g；162mmol)加到攪拌著的肉桂醛(10.2ml；81mmol)和對茴香胺(10g；81mmol)的200ml CH2Cl2溶液中，4小時(shí)后，將混合物過濾，濃縮濾液，得到18.87g(98％)金色∶棕色固體亞胺化合物5。1H NMR(CDCl3,d):8.28(m,1H),7.52(m,2H),7.38(m,3H),7.2(m,2H),7.12(m,2H),6.93(m,2H),3.82(s,3H).實(shí)施例6化合物6
向-78℃下、氮?dú)夥罩?、攪拌著的硫?(7g；26mmol)的無水CH2Cl2溶液中滴加TiCl4溶液(在CH2Cl2中26.1ml 1M溶液)，15分鐘后，滴加三乙胺(3.6ml；26mmol)，使混合物在-78℃下攪拌1/2小時(shí)，然后滴加亞胺1溶液(在20ml CH2Cl2中4.42g；19mmol)，然后使混合物溫至0℃，在該溫度下經(jīng)過1.5小時(shí)后，用飽和NaHCO3溶液淬滅混合物并用水分配，有機(jī)層用1N NaOH洗滌、干燥(MgSO4)并真空濃縮，粗產(chǎn)品經(jīng)層析(40％乙酸乙酯∶己烷洗脫)，得到2.42g(32％)膠體5∶1反/順b-內(nèi)酰胺6a和6b混合物。
主要是反式異構(gòu)體6a。1H NMR(CDCl3,d):7.2-7.6(m,11H),6.8(d,J=11Hz,2H),6.65(d,J=15.8Hz,1H),6.2(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),4.32(m,1H),3.72(s,3H),3-3.42(m,3H).實(shí)施例7化合物7
在-20℃下，向攪拌著的6a、6b(1.5g；3.8mmol)的60mlTHF/CH3CN(1/3)溶液中加入硝酸高鈰銨(在10ml水中的CAN,3.13g；5.7mmol)溶液，15分鐘后，再加入在5ml水中的1.5g CAN，又過30分鐘后，用飽和NaHCO3溶液猝滅混合物并使溫度升至室溫，通過一層硅藻土過濾得到的懸浮液，用CH2Cl2(共計(jì)200ml)洗滌硅藻土濾墊數(shù)次，濾液層分相，干燥有機(jī)層(MgSO4)，過濾并真空濃縮，殘?jiān)?jīng)過層析(60％乙酸乙酯∶己烷洗脫)得到476mg(43％)純反式異構(gòu)體7a和與其在一起的85mg順式7b和反式7a異構(gòu)體的混合物。
主要是反式異構(gòu)體7a1H NMR(CDCl3,d):7.17-7.65(m,9H),6.52(d,J=15.8 Hz,1H),6.25(s,1H),6.14(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),3.97(m,1H),3-3.33(m,3H).次要的順式異構(gòu)體7b1H NMR(CDCl3,d):7.21-7.52(m,9H),6.62(d,J=15.8 Hz,1H),6.45(s,1H),6.1(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),4.46(m,1H),3.7(m,1H),3.02-3.17(m,1H),2.6-2.93(m,1H).實(shí)施例8化合物8
在室溫下、N2氣氛中，向攪拌著的反式-b內(nèi)酰胺7a的無水CH2Cl2溶液中滴加三乙胺(4.04ml；29mmol)，然后加入聯(lián)苯基碳酰氯(5.05g；23.2mmol)、再加入DMAP(50ml)，30分鐘后，混合物用CH2Cl2稀釋并用1N HCl洗滌，干燥有機(jī)層(Na2SO4)，過濾并濃縮，粗產(chǎn)品經(jīng)過層析(30％乙酸乙酯∶己烷洗脫)得到2.19g(81％)固體產(chǎn)物8。1H NMR(CDCl3,d):8.06(m,2H),7.2-7.75(m,16H),6.67(d,J=15.8,Hz,1H),6.23(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),4.63(m,1H),3.46(m,1H),3.1-3.3(m,2H).實(shí)施例9化合物9
在室溫下，向攪拌著的b-內(nèi)酰胺8(2.19g；4.7mmol)的50ml THF溶液中滴加1N NaOH溶液(13.6ml)，2小時(shí)后，真空下除去大部分THF并加入20ml 1N HCl，用EtAc萃取得到的混合物，干燥萃取液(Na2SO4)，過濾并真空濃縮，粗產(chǎn)品通過RPHPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA,40-100梯度)純化，冷凍干燥含產(chǎn)物的級分，得到1.1g(50％)白色固體羧酸9。1H NMR(CDCl3,d):7.18-7.97(m,18H),6.61(d,J=15.8 Hz,1H),6.2(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),5.14(m,1H),3-3.22(m,3H).實(shí)施例10化合物10
在室溫下，向攪拌著的羧酸9(105mg；0.22mmol)的3ml無水MeOH溶液中加入分子篩(大約50mg)，導(dǎo)入HCl氣大約2分鐘，然后在室溫下攪拌混合物過夜，在N2蒸汽下濃縮，將NH3的MeOH溶液(3ml 7N的溶液)加到殘?jiān)?，并使混合物回?.5小時(shí)，使其冷卻，真空下除去溶劑，殘?jiān)ㄟ^RPHPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA,40-100梯度)純化，冷凍干燥含產(chǎn)物的級分，得到73mg(53％)白色固體產(chǎn)物10。1H NMR(DMSO-d6,d):8.7(d,J=8.6Hz,1H),7.92(d,J=9Hz,2H),7.78(d,J=9Hz,2H),7.75-7.21(m,14H),6.67(d,J=16.1Hz,1H),6.4(dd,J=16.1,7.8Hz,1H),4.98(dd,J=16.1,7.8Hz,1H),3.46(s,3H),3.25-3.18(m,1H),3.05-2.88(m,2H).實(shí)施例11化合物11
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺5和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺酰化步驟中，用苯甲酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物11并將其冷凍干燥。1H NMR(MeOH-d4,d):8.61(d,J=11.3Hz,1H),7.83(d,J=7.5Hz,2H),7.15-7.67(m,14H),6.67(d,J=15.8Hz,1H),6.3(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),4.98(m,1H),3.55(s,3H),3.27(m,1H),3.1(m,2H).實(shí)施例12化合物12
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺5和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺?；襟E中，用鄰甲苯酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物12并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d):9.3(s,1H),9.15(s,1H),8.7(d,J=7.6Hz,1H),7.7(d,J=8Hz,2H),7.6(d,J=9Hz,2H),7.2-7.6(m,12H),6.9(d,J=8Hz,1H),6.6(d,J=15Hz,1H),6.35(dd,J=15,6Hz,1H),4.9(dd,J=15,6Hz,1H),3.55(s,3H),3.2-3.3(m,1H),2.8-3(m,1H),2.3(s,3H).實(shí)施例13化合物13
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺5和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺?；襟E中，用間甲苯酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物13并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d): 9.3(s,1H),9.2(s,1H),8.7(d,J=7.6 Hz,1H),7.7(d,J=8Hz,2H),7.6(d,J=9Hz,2H),7.2-7.6(m,12H),6.9(d,J=8Hz,1H),6.6(d,J=15Hz,1H),6.35(dd,J=15,6Hz,1H),4.9(dd,J=16,6 Hz,1H),3.6(s,3H),3.2-3.3(m,1H),2.8-3(m,1H),2.35(s,3H).實(shí)施例14化合物14
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺5和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺酰化步驟中，用4′-乙基-4-聯(lián)苯基碳酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物14并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d):9.3(s,1H),9.15(s,1H),8.9(d,J=7.6Hz,1H),8.2(d,J=8Hz,2H),8(d,J=9Hz,2H),7.4-7.9(m,12H),7,2(d,J=8Hz,1H),6.9(d,J=15Hz,1H),6.6(dd,J=15,6Hz,1H),5.2(dd,J=16,6Hz,1H),3.7(s,3H),3.4-3.5(m,1H),3.1-3.2(m,1H),2.85(q,2H),1.4(t,3H).實(shí)施例15化合物15
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺5和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺?；襟E中，用3′,4′-二甲氧基-4-聯(lián)苯基碳酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物15并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d):9.5(s,1H),9.3(s,1H),8.9(d,J=7.6Hz,1H),8.1(d,J=8Hz,2H),7.9(d,J=9Hz,2H),7.8(s,2H),7.4-7.7(m,11H),7.25(d,J=8Hz,1H),6.6(d,J=15Hz,1H),6.4(dd,J=15,6Hz,1H),4(s,3H),3.9(s,3H),3.7(s,3H),3.4-3.5(m,1H),3.2-3.4(m,1H).實(shí)施例16化合物16
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺5和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺?；襟E中，用4-(2′-吡啶)苯甲酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物16并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d):9.5(s,1H),9.3(s,1H),8.9(d,J=7.6Hz,1H),8.8(s,1H),8.4(d,J=8Hz,2H),8.3(d,J=9Hz,1H),8.1(d,J=8Hz,2H),7.9(s,2H),7.4-7.8(m,10H),7.4(d,J=8Hz,1H),6.9(d,J=15Hz,1H),6.6(dd,J=15,6Hz,1H),5.2(dd,J=16,6Hz,1H),3.7(s,3H),3.4-3.5(m,1H),3.2-3.4(m,1H).實(shí)施例17化合物17
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺5和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺?；襟E中，用4-(3′-吡啶)苯甲酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物17并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d):9.5(s,1H),9.3(s,1H),8.9(d,J=7.6Hz,1H),8.5(s,1H),8.2(d,J=8Hz,2H),8.1(d,J=9Hz,2H),8(d,J=8Hz,1H),7.9(s,2H),7.4-7.8(m,9H),7.4(d,J=8Hz,1H),6.9(d,J=15Hz,1H),6.6(dd,J=15,6Hz,1H),5.2(dd,J=16,6Hz,1H),3.7(s,3H),3.4-3.5(m,1H),3.2-3.4(m,1H).實(shí)施例18化合物18
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺5和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺?；襟E中，用4-(4′-吡啶)苯甲酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物18并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d):9.5(s,1H),9.3(s,1H),9(d,J=7.6Hz,1H),8.2(s,4H),7.8(s,2H),7.5-7.8(m,11H),7.4(d,J=8Hz,1H),6.9(d,J=15Hz,1H),6.6(dd,J=15,6Hz,1H),5.2(dd,J=16,6Hz,1H),3.7(s,3H),3.4-3.5(m,1H),3.2-3.4(m,1H).實(shí)施例19化合物19
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺5和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺酰化步驟中，用2′-甲基-4-聯(lián)苯基碳酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物19并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d):9.25(s,1H),9.03(s,1H),8.71(d,J=8.7Hz,1H),7.86(d,J=8Hz,2H),7.61(d,J=8Hz,2H),7.6-7.12(m,13H),6.67(d,J=15.9Hz,1H),6.42(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),5.0(dd,J=16,7.9Hz,1H),3.32(s,3H),3.3-3.15(m,1H),3.11-2.9(m,2H),2.21(s,3H).實(shí)施例20化合物20
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺5和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺酰化步驟中，用3′-甲基-4-聯(lián)苯基碳酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物20并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d):9.25(s,1H),8.99(s,1H),8.68(d,J=8.7Hz,1H),7.9(d,J=9Hz,1H),7.75(d,J=9Hz,1H),7.68-7.15(m,13H),6.68(d,J=15.9Hz,1H),6.4(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),5.0(dd,J=16,7.9Hz,1H),3.46(s,3H),3.28-3.18(m,1H),3.1-2.9(m,2H),2.36(s,3H).實(shí)施例21化合物21
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺5和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺?；襟E中，用2′-甲氧基-4-聯(lián)苯基碳酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物21并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d):9.25(s,1H),9.03(s,1H),8.76(d,J=8.7Hz,1H),7.83(d,J=9.5Hz,2H),7.65-6.95(m,15H),6.64(d,J=15.9Hz,1H),6.4(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),4.99(dd,J=16,7.9Hz,1H),3.75(s,3H),3.46(s,3H),3.3-3.17(m,1H),3.1-2.9(m,2H).實(shí)施例22化合物22
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺5和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺?；襟E中，用32′-甲氧基-4-聯(lián)苯基碳酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物22并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d):9.23(s,1H),8.96(s,1H),8.69(d,J=8.7Hz,1H),7.9(d,J=9.6Hz,2H),7.68-7.18(m,12H),6.96(dd,J=9.6,2Hz,1H),6.64(d,J=15.9Hz,1H),6.39(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),4.98(dd,J=16,7.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.47(s,3H),3.28-3.17(m,1H),3.08-2.86(m,2H).實(shí)施例23化合物23
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺5和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺?；襟E中，用2-萘基碳酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物23并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d):9.24(s,1H),9.02(s,1H),8.83(d,J=8.6Hz,1H),8.4(s,1H),8.08-7.85(m,4H),7.68-7.2(m,12H),6.68(d,J=15.8Hz,1H),6.43(dd,J=15.8,7.8Hz,1H),5.03(dd,J=15.8,7.8Hz,1H),3.46(s,3H),3.28-3.2(m,1H),3.13-2.95(m,2H).實(shí)施例24化合物24
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺5和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺酰化步驟中，用1-萘基碳酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物24并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d):9.27(s,1H),9.11(s,1H),8.88(d,J=8.67Hz,1H),8.18-8.07(m,1H),8.05-7.9(m,2H),7.7-7.2(m,13H),6.73(d,J=15.9Hz,1H),6.4(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),5.07(dd,J=16,7.9Hz,1H),3.52(s,3H),3.28-3.17(m,1H),3.12-2.95(m,2H).實(shí)施例25化合物25
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺5和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺?；襟E中，用3′-乙基-4-聯(lián)苯基碳酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物25并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d):9.25(s,1H),9.05(s,1H),8.68(d,J=8.6Hz,1H),7.88(d,J=9Hz,2H),7.76(d,J=9Hz,2H),7.62(m,2H),7.55-7.15(m,11H),6.66(d,J=16Hz,1H),6.4(dd,J=16,7.8Hz,1H),4.96(dd,J=16,7.8Hz,1H),3.47(s,3H),3.3-3.18(m,1H),3.1-2.88(m,2H),2.67(q,J=8.5Hz,2H),1.22(t,J=8.5Hz,3H).實(shí)施例26化合物26
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺5和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺?；襟E中，用4′-甲氧基-4-聯(lián)苯基碳酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物26并將其冷凍干燥。
1H NMR(DMSO-d6,d):9.23(s,1H),8.96(s,1H),8.66(d,J=8.7Hz,1H),7.88(d,J=9.1Hz,2H),7.72-7.22(m,11H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),6.64(d,J=16.1Hz,1H),6.4(dd,J=16.1,7.9Hz,1H),4.97(dd,J=16.1,7.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.46(s,3H),3.28-3.15(m,1H),3.08-2.88(m,2H).實(shí)施例27化合物27
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺5和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺?；襟E中，用2′,4′-二甲氧基-4-聯(lián)苯基碳酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物27并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d):9.23(s,1H),9.07(s,1H),8.63(d,J=9Hz,1H),7.81(d,J=8.9Hz,2H),7.68-7.15(m,14H),6.72-6.52(m,1H),6.45-6.3(m,1H),5.04-4.9(m,1H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),3.51(s,3H),3.21-3.15(m,1H),3.08-2.85(m,2H).實(shí)施例28化合物28
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺5和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺酰化步驟中，用2′-乙基-4-聯(lián)苯基碳酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物28并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d):9.25(s,1H),8.92(s,1H),8.69(d,J=8.7Hz,1H),7.78(d,J=9Hz,2H),7.68-7.08(m,15H),6.65(d,J=15.9Hz,1H),6.38(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),5.0(dd,J=16,7.9Hz,1H),3.46(s,3H),3.28-3.18(m,1H),2.52(q,J=9.6Hz,2H),0.98(t,J=9.6Hz,3H).實(shí)施例29化合物29
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺5和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺?；襟E中，用4′-甲基-4-聯(lián)苯基碳酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物29并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d):9.22(s,1H),8.91(s,1H),8.68(d,J=8.7Hz,1H),7.85(d,J=9Hz,2H),7.75(d,J=9Hz,2H),7.65-7.2(m,13H),6.65(d,J=15.9Hz,1H),6.39(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),4.99(dd,J=16,7.9Hz,1H),3.46(s,3H),3.28-3.18(m,1H),3.08-2.88(m,2H),2.35(s,3H).實(shí)施例30化合物30
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺5和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺?；襟E中，用3′-甲氧基-4-聯(lián)苯基碳酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物30并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d):9.22(s,1H),9.05(s,1H),8.7(d,J=8.7Hz,1H),7.88(d,J=9Hz,2H),7.76(d,J=9Hz,2H),7.68-7.12(m,12H),6.98-6.85(m,1H),6.67(d,J=16Hz,1H),6.4(dd,J=16,7.8Hz,1H),5.01(dd,J=18,7.8Hz,1H),4.08(q,J=7.5Hz,2H),3.45(s,3H),3.25-3.15(m,1H),3.08-2.89(m,2H),1.32(t,J=7.5Hz,2H).實(shí)施例31化合物31
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺5和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺?；襟E中，用4′-甲氧基-4-聯(lián)苯基碳酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物31并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d):9.26(s,1H),9.02(s,1H),8.64(d,J=8.7Hz,1H),7.86(d,J=9Hz,2H),7.72(d,J=9Hz,2H),7.7-7.22(m,11H),7.01(d,J=10.4Hz,2H),6.64(d,J=15.9Hz,1H),6.38(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),4.98(dd,J=16,7.8Hz,1H),4.06(q,J=8.2Hz,2H),3.45(s,3H),3.3-3.18(m,1H),3.08-2.85(m,2H),1.32(t,J=8.2Hz,3H).實(shí)施例32化合物32
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺5和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺?；襟E中，用2′-甲氧基-4-聯(lián)苯基碳酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物32并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d):9.24(s,1H),9.11(s,1H),8.68(d,J=8.7Hz,1H),7.85(d,J=9Hz,2H),7.6(d,J=9Hz,2H),7.59-6.95(m,13H),6.65(d,J=15.9Hz,1H),6.39(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),4.98(dd,J=16,7.8Hz,1H),4.03(q,J=8.1Hz,2H),3.47(s,3H),3.28-3.18(m,1H),3.1-2.88(m,2H),1.24(t,J=8.1Hz,3H).實(shí)施例33化合物33
在室溫下，向攪拌著的2-萘醛(20g；0.13mol)的200ml CH2Cl2溶液中加入對茴香胺(15.8g；0.13mol)，接著加入無水硫酸鎂(16.9g；0.14mol)，3.5小時(shí)后，將混合物過濾，在真空下濃縮濾液，得到31.5g(92％)亞胺33。1H NMR(CDCl3,d):8.64(s,1H),8.19(m,2H),7.78-7.98(m,3H),7.43-7.56(m,2H),7.32(m,2H),6.96(m,2H),3.83(s,3H).實(shí)施例34化合物34
用反式-3-(2′-萘基)丙烯醛、對茴香胺和無水硫酸鎂，如上面化合物33所述方法制備該化合物。1H NMR(CDCl3,d):8.35(d,J=9Hz,1H),7.78-7.9(m,4H),7.72(m,1H),7.5(m,2H),7.25(m,4H),6.93(m,2H),3.82(s,3H).實(shí)施例35化合物35
如上面化合物33所述方法，用反式-3-(4′-聯(lián)苯基)丙烯醛、對茴香胺和無水硫酸鎂制備該化合物。1H NMR(CDCl3,d):8.33(d,J=9Hz,1H),7.2-7.68(m,13H),6.9(m,2H),3.82(s,3H).實(shí)施例36化合物36
如上面化合物33所述方法，用4-聯(lián)苯基羧醛、對茴香胺和無水硫酸鎂制備該化合物。1H NMR(CDCl3,d):8.52(s,1H),7.97(m,2H),7.62-7.73(m,4H),7.35-7.52(m,3H),7.27(m,2H),6.95(m,2H),3.85(s,3H).實(shí)施例37化合物37
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺33和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺?；襟E中，用苯甲酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物37并將其冷凍干燥。1H NMR(MeOH-d4,d):9.01(d,J=9.4Hz,1H),7.77-7.98(m,6H),7.43-7.67(m,9H),5.53(m,1H),3.56(m,1H),3.54(s,3H),3.1(m,1H),2.81(m,1H).實(shí)施例38化合物38
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺34和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺酰化步驟中，用苯甲酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物38并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d):9.27(s,2H),9.1(s,2H),8.72(d,1H),7.4-7.95(m,16H),6.86(d,J=18Hz,1H),6.54(dd,J=10,6Hz,1H),5.03(m,1H),3.48(s,3H),3.32(m,1H),3.04(m,2H).實(shí)施例39化合物39
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺35和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺酰化步驟中，用苯甲酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物39并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d):9.25(s,2H),9.11(s,2H),8,74(d,1H),7.30-8(m,22H),6.23(d,J=18Hz,1H),6.47(dd,J=18,6Hz,1H),5.04(m,1H),3.49(s,3H),3.3(m,1H),3.03(m,2H).實(shí)施例40化合物40
用類似于上述化合物10的制備方法、從亞胺36和硫酯4開始制備該化合物，在b-內(nèi)酰胺酰化步驟中，用苯甲酰氯代替4-聯(lián)苯基碳酰氯，通過反相HPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA)純化最終產(chǎn)物40并將其冷凍干燥。1H NMR(DMSO-d6,d):9.23(s,2H),9.05(s,2H),8.97(s,2H),7.28-7.8(m,18H),5.35(t,1H),3.42(s,3H),3.31(m,1H),2.89(dd,1H),2.6(dd,1H).實(shí)施例41化合物41
在0℃下、N2氣氛中，向攪拌著的羧酸9(980mg；2mmol)和三乙胺(0.44ml；3.2mmol)的無水THF中滴加氯甲酸異丁酯(0.39ml；3mmol)，15分鐘后，滴加硼氫化鈉溶液(153mg；4mmol的5ml水)，將混合物的溫度升至室溫，1小時(shí)后，真空下除去大部分THF，然后加入水并用乙酸乙酯萃取混合物，將合并的萃取液干燥(MgSO4)、過濾和濃縮，粗產(chǎn)品通過色譜層析(用35％EtAc∶己烷洗脫)純化，得到720mg(76％)醇41。1H NMR(CDCl3,d):7.92(d,J=9Hz,2H),7.2-7.72(m,16H),6.67(d,J=15.5Hz,1H),6.27(dd,J=15.5,7.8Hz,1H),4.94(m,1H),3.88(m,1H),3.5(m,1H),3.12(m,1H),2.82-3.03(m,2H),1.95(m,1H).實(shí)施例42化合物42
在室溫下，向攪拌著的醇41(106mg；0.22mmol)的無水甲醇中加入分子篩(大約50mg)，導(dǎo)入HCl氣大約2分鐘，然后在室溫下攪拌混合物過夜，在N2蒸汽下濃縮混合物，將NH3的MeOH溶液(3ml 7N的溶液)加到殘?jiān)?，并使混合物回?.5小時(shí)，使其冷卻，真空下除去溶劑，殘?jiān)ㄟ^RPHPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA,40-100梯度)純化，冷凍干燥含產(chǎn)物的級分，得到29mg(22％)產(chǎn)物42的三氟乙酸鹽。實(shí)施例43化合物43
在0℃下、N2氣氛中，向攪拌著的醇化合物(88mg；0.2mmol)的2ml2∶1THF∶DMF溶液中加入NaH(15ml的60％的分散體；0.4mmol)，15分鐘后，加入碘甲烷(0.02ml；0.3mmol)，將混合物的溫度升至室溫，2小時(shí)后，用飽和NaHCO3溶液猝滅混合物，真空下除去大部分THF，將殘?jiān)盟♂尣⒂肅H2Cl2萃取，將合并的萃取液干燥(MgSO4)、過濾和濃縮，粗產(chǎn)品通過色譜層析(用35％EtAc∶己烷洗脫)純化，得到21mg(23％)產(chǎn)物43和其在一起的34mg回收的醇41。1H NMR(CDCl3,d):7.93(d,J=9.3Hz,2H),7.15-7.83(m,16H),6.57(d,J=15.8Hz,1H),6.22(dd,J=15.8,6.8Hz,1H),5(m,1H),3.75(m,1H),3.42(s,3H),3.27(m,1H),2.87-3.03(m,2H),2.12(m,1H).實(shí)施例44化合物44
向攪拌著的化合物43(20mg；0.04mmol)的1.5ml 2∶1吡啶∶Et3N溶液中導(dǎo)入H2S大約1小時(shí)，室溫下，使反應(yīng)混合物攪拌過夜，氮蒸汽下將其濃縮，并將其溶解在2ml CH2Cl2中，加入碘甲烷(1ml)，回流混合物1小時(shí)，真空下除去溶劑，將殘?jiān)芙庠?ml MeOH中，加入NH4OAc(30mg)，將得到的混合物回流1小時(shí)，然后使其冷卻，真空下除去溶劑，殘?jiān)ㄟ^RPHPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA,40-100％CH3CN梯度)純化，冷凍干燥含產(chǎn)物的級分，得到13mg(51％)產(chǎn)物44的三氟乙酸鹽。1H NMR(MeOH-d4,d):8.47(d,J=7.9Hz,1H),7.95(d,J=8Hz,2H),7.78(d,J=8Hz,2H),7.17-7.73(m,14H),6.55(d,J=15.8Hz,1H),6.31(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),4.77(m,1H),3.7(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),3.47(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),3(d,J=7.9Hz,2H),2.35(m,1H).實(shí)施例45化合物45
室溫下，攪拌醇41(480mg；1mmol)、吡啶(0.40ml；4.9mmol)和乙酸酐(0.12ml；1.2mmol)的混合物過夜，次日，加入3滴吡啶和乙酸酐，次日，反應(yīng)不完全，所以加入4mgDMAP，1小時(shí)后，通過薄層層析證明反應(yīng)完全，混合物用CH2Cl2稀釋、用0.1NHCl洗滌，將有機(jī)層干燥(MgSO4)、過濾和濃縮，得到520mg化合物45。1H NMR(CDCl3,d):7.98(d,J=8 Hz,2H),7.73(d,J=8Hz,2H),7.67(d,J=8Hz,2H),7.17-7.58(m,12H),6.94(d,1H),6.55(d,J=18Hz,1H),6.21(dd,J=18,5Hz,1H),5.1(m,1H),4.38(m,1H),4.08(m,1H),2.68-2.97(m,2H),2.51(m,1H).實(shí)施例46化合物46
按43轉(zhuǎn)化為44所述的硫化氫/碘甲烷∶乙酸銨的順序，將化合物45轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的脒46，產(chǎn)物46通過RPHPLC純化，分離到它的三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6,d):9.31(s,2H),8.97(s,2H),8.7(d,1H),7.18-8(m,18H),6.6(d,J=18Hz,1H),6.40(dd,J=18,6Hz,1H),4.83(m,1H),4.02(m,1H),3.84(m,2H),2.95(m,1H),2.57(m,1H),1.93(s,3H).實(shí)施例47化合物47
按43轉(zhuǎn)化為44所述的硫化氫/碘甲烷∶乙酸銨的順序，將羧酸9轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的脒47，產(chǎn)物47通過RPHPLC分離，得到它的三氟乙酸鹽。1H NMR(MeOH-d4,d):8(d,J=9Hz,2H),7.82(d,J=9Hz,2H),7.22-7.77(m,14H),6.73(d,J=15.8Hz,1H),6.4(dd,J=15.8,7.9Hz,1H), 4.95(m,1H),3.08-3.45(m,3H).實(shí)施例49化合物49
在室溫下、N2氣氛中，向攪拌著的羧酸48(120mg；0.29mmol)的5ml無水CH2Cl2溶液中加入三乙胺(0.05ml；0.38mmol)，滴加氯甲酸異丙酯(在甲苯溶液中0.38ml、1M)，30分鐘后，加入DMAP(18mg；0.15mmol)，室溫下進(jìn)一步攪拌混合物1.5小時(shí)，混合物用CH2Cl2稀釋并用1N HCl洗滌，將有機(jī)層干燥(Na2SO4)、過濾并真空濃縮，粗產(chǎn)品經(jīng)過層析(40％乙酸乙酯∶己烷洗脫)得到44mg(33％)相應(yīng)的異丙酯，然后按43轉(zhuǎn)化為44所述的硫化氫/碘甲烷∶乙酸銨的步驟，將該化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的脒49，產(chǎn)物49通過RPHPLC分離，得到它的三氟乙酸鹽。1H NMR(MeOH-d4,d):8.6(d,J=7.9Hz,1H),7.85(d,J=8Hz,2H),7.16-7.7(m,12H),6.69(d,J=15.8Hz,1H),6.32(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),4.98(m,1H),4.85(m,1H),3.23(m,1H),3.08(m,2H),1.07(d,J=6Hz,3H),0.97(d,J=6Hz,3H).實(shí)施例50化合物50
按43轉(zhuǎn)化為44所述的硫化氫/碘甲烷∶乙酸銨的順序，通過將48轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的脒制備該化合物，產(chǎn)物50通過RPHPLC分離，得到它的三氟乙酸鹽。1H NMR(MeOH-d4,d):8.6(d,J=7.9Hz,1H),7.85(d,J=8Hz,2H),7.16-7.7(m,12H),6.69(d,J=15.8Hz,1H),6.32(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),4.98(m,1H),4.85(m,1H),3.23(m,1H),3.08(m,2H),1.07(d,J=6Hz,3H),0.97(d,J=6Hz,3H).實(shí)施例51化合物51
室溫下，向攪拌著的羧酸50(96mg；0.18mmol)的3ml EtOH溶液中導(dǎo)入HCl大約3分鐘，室溫下將混合物攪拌7小時(shí)并貯存在冰箱中(0℃)過一周，真空下除去溶劑，殘?jiān)ㄟ^RPHPLC純化，分離得到產(chǎn)物51的三氟乙酸鹽。1H NMR(MeOH-d4,d):8.63(d,J=7.9Hz,1H),7.84(d,J=8Hz,2H),7.16-7.68(m,12H),6.68(d,J=15.8Hz,1H),6.32(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),5(m,1H),4.02(q,2H),3.25(m,1H),3.07(d,J=7.9 Hz,2H),1.05(t,3H).實(shí)施例52化合物52
在室溫下、45 PSI H2中，氫化化合物和10％Pb/C(25mg)在EtAc(2ml)∶EtOH(5ml)中的混合物19小時(shí)，混合物通過一層硅藻土過濾并濃縮濾液，粗品通過RPHPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA,10-100％CH3CN梯度)純化，冷凍干燥含產(chǎn)物的級分，得到21mg 52。1H NMR(MeOH-d4,d):8.27(d,J=9.3Hz,1H),7.83(m,2H),7.43-7.65(m,7H),7.09-7.27(m,5H),4.35(m,1H),3.58(s,3H),2.95-3.15(m,3H),2.54-2.75(m,2H),1.93(m,2H).化合物10的拆分用制備性HPLC(Chiralpak AD柱，50mm ID×500mm,15微米)將外消旋體10(大約650mg，根據(jù)順位立體化學(xué)的顯示推定為單一的非對映異構(gòu)體)拆分為它的兩個(gè)對映體53(后洗脫下的異構(gòu)體)和54(先洗脫下的異構(gòu)體)，流動(dòng)相是帶有0.1％TFA的庚烷(A)和帶有0.1％TFA的異丙醇(B)、isocratic 20％A、80％B(流速=200ml分鐘)，后洗脫異構(gòu)體通過真空濃縮分離，產(chǎn)率180mg，通過HPLC(ChiralpakAD)分析測定對映體53的百分率為100％，53和54的1H NMR譜是一致的。1H NMR(DMSO-d6,d):8.7(d,J=8.6Hz,1H),7.92(d,J=9Hz,2H),7.78(d,J=9Hz,2H),7.75-7.21(m,14H),6.67(d,J=16.1Hz,1H),6.4(dd,J=16.1,7.8Hz,1H),4.98(dd,J=16.1,7.8Hz,1H),3.46(s,3H),3.25-3.18(m,1H),3.05-2.88(m,2H).實(shí)施例55化合物55
除省略乙酸乙酯外，像上述化合物52那樣進(jìn)行化合物53(后洗脫下的對映體)的氫化，產(chǎn)品通過RPHPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA,410-100％CH3CN)純化，分離出產(chǎn)品55的三氟乙酸鹽。1H NMR(MeOH-d4,d):8.3(d,J=9.3Hz,1H),7.84(m,2H),7.07-7.8(m,16H),4.37(m,1H),3.6(s,3H),2.97-3.17(m,3H),2.57-2.77(m,2H),1.95(m,2H).實(shí)施例56化合物56
在-20℃下，向N-α-Boc-D-苯基丙氨酸(38mmol)的80ml無水四氫呋喃溶液中一次性加入N-甲基嗎啉(38mmol)，以相同的方式，隨后加入氯代甲酸異丁酯(38mmol)，在-20℃下，攪拌該反應(yīng)混合物10分鐘，在0℃下，將其過濾進(jìn)重氮甲烷(≈70mmol)的預(yù)制醚溶液中，在0℃下，使所得溶液靜止20分鐘，通過滴加冰醋酸使多余重氮甲烷分解并真空除去溶劑。
將得到的油溶解在150ml無水甲醇中，在室溫下，伴隨著攪拌緩慢加入苯甲酸銀(8mmol)的17ml三乙胺溶液，室溫下攪拌得到的黑色反應(yīng)混合物45分鐘，真空下除去甲醇，將殘?jiān)芙庠?00ml乙酸乙酯中，混合物通過硅藻土過濾、用飽和碳酸氫鈉(3×150ml)、水(1×150ml)、1N硫酸氫鉀(3×150ml)和鹽水(1×150ml)依次洗滌，有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾、真空下濃縮和通過快速色譜層析(3∶1己烷∶乙酸乙酯)純化。實(shí)施例57化合物57
用化合物56中所述步驟制備化合物57，得到N-α-Boc-D-丙氨酸。實(shí)施例58化合物58
用化合物56中所述步驟制備化合物58，得到N-α-Boc-D-高苯基丙氨酸。實(shí)施例59化合物59
用化合物56中所述步驟制備化合物59，得到N-α-Boc-D-3-吡啶基丙氨酸。實(shí)施例60化合物60
用化合物56中所述步驟制備化合物60，得到N-α-Boc-D-異亮氨酸。實(shí)施例61化合物61
用化合物56中所述步驟制備化合物61，得到N-α-Boc-D-環(huán)己基丙氨酸。實(shí)施例62化合物62
將化合物56(11mmol)的70ml無水四氫呋喃溶液冷卻至-78℃，用注射器以使溫度不超過-60℃以上的速度加入六甲基二硅氮烷鋰的四氫呋喃溶液(33mmol)，在40分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物的溫度升至-25℃并再冷卻至-78℃，用注射器以使溫度不超過-60℃以上的速度加入3-氰基芐基溴(27mmol)的四氫呋喃溶液20ml，使反應(yīng)混合物的溫度升至室溫并在室溫下攪拌1小時(shí)。
加入125ml飽和碳酸氫鈉并在真空下除去四氫呋喃，殘余物在500ml的乙酸乙酯和150ml的飽和碳酸氫鈉中分配，進(jìn)一步用飽和碳酸氫鈉(2×100ml)和鹽水洗滌有機(jī)層，有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾、真空下濃縮，用40ml 4∶1己烷∶乙酸乙酯研制殘?jiān)腆w被濾掉并棄去，真空下濃縮含有所需產(chǎn)物的濾液。實(shí)施例63化合物63
按照化合物62中所述方法制備化合物63，得到實(shí)施例57的取代產(chǎn)物。實(shí)施例64化合物64
按照化合物62中所述方法制備化合物64，得到實(shí)施例58的取代產(chǎn)物。實(shí)施例65化合物65
按照化合物62中所述方法制備化合物65，得到實(shí)施例59的取代產(chǎn)物。實(shí)施例66化合物66
按照化合物62中所述方法制備化合物66，得到實(shí)施例60的取代產(chǎn)物。實(shí)施例67化合物67
按照化合物62中所述方法制備化合物67，得到實(shí)施例61的取代產(chǎn)物。實(shí)施例68化合物68
在0℃下，向化合物62(5mmol)的60ml二氯甲烷溶液中滴加20ml三氟乙酸，在0℃下攪拌所得溶液2小時(shí)，真空下除去溶劑，殘?jiān)ㄟ^反相HPLC、用30％-70％在水中含有0.1％三氟乙酸的乙腈梯度洗脫。
在真空下除去乙腈，殘?jiān)谝宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c中分配，用乙酸乙酯萃取兩次水層，合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空下濃縮。實(shí)施例69化合物69
按照實(shí)施例68 中所述方法制備化合物69，得到實(shí)施例63的取代產(chǎn)物。實(shí)施例70化合物70
按照實(shí)施例68中所述方法制備化合物70，得到實(shí)施例64的取代產(chǎn)物。實(shí)施例71化合物71
按照實(shí)施例68中所述方法制備化合物71，得到實(shí)施例65的取代產(chǎn)物。實(shí)施例72化合物72
按照實(shí)施例68中所述方法制備化合物72，得到實(shí)施例66的取代產(chǎn)物實(shí)施例73化合物73
按照實(shí)施例68中所述方法制備化合物73，得到實(shí)施例67的取代產(chǎn)物。實(shí)施例74化合物74P66圖3
溶液(A)在-78℃下通過注射器向11.8ml的正丁基鋰在13ml四氫呋喃的己烷溶液中滴加1-溴-2-氟苯(19mmol)的2ml四氫呋喃溶液，在-78℃下將其連續(xù)攪拌1小時(shí)，在-78℃下、2分鐘內(nèi)加入氯化鋅(19mmol)的38ml四氫呋喃溶液，在40分鐘內(nèi)將反應(yīng)溶液的溫度升至室溫。
溶液(B)在室溫下，向二氯雙(三苯膦)鈀(1mmol)的11ml四氫呋喃溶液中加入氫化二異丁基鋁(1mmol)的己烷溶液，在室溫下，隨后一次性加入碘苯甲酸甲酯。
將溶液(A)加到溶液(B)中，室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜，反應(yīng)混合物用300ml二乙醚洗滌并用1N鹽酸(3×75ml)和鹽水洗滌，有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾并真空下濃縮。實(shí)施例75化合物75
按照化合物74中所述方法、在溶液(A)制劑中代之以1-溴-3-氟苯制備化合物75。實(shí)施例76化合物76
按照化合物74中所述方法、在溶液(A)制劑中代之以1-溴-4-氟苯制備化合物75。實(shí)施例77化合物77
按照化合物74中所述方法、在溶液(A)制劑中代之以3,4-亞乙基二氧基溴苯制備化合物77。實(shí)施例78化合物78
按照化合物74中所述方法、在溶液(A)制劑中代之以3,4-亞甲基二氧基溴苯制備化合物78。實(shí)施例79化合物79
按照化合物74中所述方法、在溶液(A)制劑中代之以3,4-二甲氧基溴苯制備化合物79。實(shí)施例80化合物80
按照化合物74中所述方法、在溶液(A)制劑中代之以3-氰基溴苯制備化合物80。實(shí)施例81化合物81
將氨氣導(dǎo)入化合物80(24mmol)的200ml甲醇懸浮液中5分鐘，向該溶液中加入銠/鋁土(5g)，在氫氣氛下振蕩該懸浮液36小時(shí)，濾去催化劑，真空下除去甲醇，得到用醚研磨和過濾的油。實(shí)施例82化合物82
在室溫下，將化合物81(15.4mmol)、三乙胺(17mmol)、碳酸二叔丁酯(15.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.5mmol)的60ml二甲基甲酰胺溶液攪拌過夜，溶液用800ml乙酸乙酯稀釋并用1N鹽酸(3×150ml)和鹽水洗滌，有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾、真空下濃縮和通過快速色譜層析(3∶2己烷∶乙酸乙酯)純化。實(shí)施例83化合物83
在室溫下，將化合物81(2mmol)、乙酸酐(8mmol)、和二甲基氨基吡啶(0.2mmol)的20ml吡啶溶液攪拌過夜，將反應(yīng)混合物傾入200ml 5％鹽酸中，并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥、過濾、真空下濃縮和通過快速色譜層析(3∶1己烷∶乙酸乙酯)純化。實(shí)施例84化合物84
按照化合物74中所述方法、在溶液(A)制劑中代之以4-氰基溴苯制備化合物84。實(shí)施例85化合物85
按照化合物81中所述方法制備化合物85，得到實(shí)施例84的取代產(chǎn)物。實(shí)施例86化合物86
按照化合物82中所述方法制備化合物86，得到實(shí)施例85的取代產(chǎn)物。實(shí)施例87化合物87
按照化合物83中所述方法制備化合物87，得到實(shí)施例85的取代產(chǎn)物。實(shí)施例88化合物88
向闊馬酸甲酯(6.5mmol)和3-硝基苯乙烯(32.5mmol)的30ml間二甲苯溶液中一次性加入10％鈀/碳(2.5g)，在140℃下加熱反應(yīng)混合物過夜，冷卻后，通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，真空下濃縮濾液，用3∶1己烷∶乙酸乙酯研磨得到的淤漿，通過過濾得到所需的固體產(chǎn)物。實(shí)施例89化合物89
用類似于化合物88中所述方法、代之以4-硝基苯乙烯制備化合物89。實(shí)施例90化合物90
在0℃下，向含有100ml發(fā)煙硝酸的燒瓶中分批加入4-聯(lián)苯基羧酸(20mmol)，在0℃下，將其攪拌15分鐘，緩慢加入水(100ml)，收集濾液，在乙醇中重結(jié)晶。實(shí)施例91化合物91
用化合物74中所述方法、在溶液(A)制劑中代之以3-芐氧基溴苯制備化合物91。實(shí)施例92化合物92
用化合物74中所述方法、在溶液(A)制劑中代之以4-芐氧基溴苯制備化合物92。實(shí)施例93化合物93
在室溫下，向化合物74(1.6mmol)的10ml甲醇和20ml四氫呋喃懸浮液中滴加10ml 2N氫氧化鈉，室溫下攪拌所得溶液2小時(shí)，真空下除去有機(jī)溶劑，殘?jiān)?0ml水稀釋，并用1N鹽酸將其調(diào)節(jié)至pH2，濾出固體物質(zhì)并真空干燥。實(shí)施例94化合物94
按照化合物93中所述方法制備化合物94，得到實(shí)施例75的取代產(chǎn)物。實(shí)施例95化合物95
按照化合物93中所述方法制備化合物95，得到實(shí)施例76的取代產(chǎn)物。實(shí)施例96化合物96
按照化合物93中所述方法制備化合物96，得到實(shí)施例77的取代產(chǎn)物。實(shí)施例97化合物97
按照化合物93中所述方法制備化合物97，得到實(shí)施例78的取代產(chǎn)物。實(shí)施例98化合物98
按照化合物93中所述方法制備化合物98，得到實(shí)施例79的取代產(chǎn)物。實(shí)施例99化合物99
按照化合物93中所述方法制備化合物99，得到實(shí)施例82的取代產(chǎn)物。實(shí)施例100化合物100
按照化合物93中所述方法制備化合物100，得到實(shí)施例83的取代產(chǎn)物。實(shí)施例101化合物101
按照化合物93中所述方法制備化合物101，得到實(shí)施例86的取代產(chǎn)物。實(shí)施例102化合物102
按照化合物93中所述方法制備化合物102，得到實(shí)施例87的取代產(chǎn)物。實(shí)施例103化合物103
按照化合物93中所述方法制備化合物103，得到實(shí)施例88的取代產(chǎn)物。實(shí)施例104化合物104
按照化合物93中所述方法制備化合物104，得到實(shí)施例89的取代產(chǎn)物。實(shí)施例105化合物105
按照化合物93中所述方法制備化合物105，得到實(shí)施例91的取代產(chǎn)物。實(shí)施例106化合物106
按照化合物93中所述方法制備化合物106，得到實(shí)施例90的取代產(chǎn)物。實(shí)施例107化合物107
在室溫下，向化合物96(2mmol)的10ml DMF溶液中一次性加入二異丙基乙基胺(2mmol)，以相同的方式隨后加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
四氟硼酸鹽(2mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)混合物2分鐘并一次性加入化合物70(2mmol)的15ml二甲基甲酰胺，室溫下繼續(xù)攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用300ml乙酸乙酯稀釋并順序用1N鹽酸(3×75ml)、水、飽和碳酸氫鈉(3×75ml)和鹽水洗滌，有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾并真空下濃縮。實(shí)施例108化合物108
按照化合物107所述的相同步驟、用化合物93代替96制備化合物108。實(shí)施例109化合物109
按照化合物107所述的相同步驟、用化合物94代替96制備化合物109。實(shí)施例110化合物110
按照化合物107中所述的相同步驟、用化合物95代替96制備化合物110。實(shí)施例111化合物111
按照化合物107中所述的相同步驟、用4-聯(lián)苯基羧酸代替96并用化合物68代替化合物70制備化合物111。實(shí)施例112化合物112
按照化合物107中所述的相同步驟、用化合物97代替96制備化合物112。實(shí)施例113化合物113
按照化合物107中所述的相同步驟、 用化合物 98代替96制備化合物113。實(shí)施例114化合物114
按照化合物107中所述的相同步驟、用化合物99代替96并用化合物68代替化合物70制備化合物114。實(shí)施例115化合物115
按照化合物107中所述的相同步驟、用化合物100代替96并用化合物68代替化合物70制備化合物115。實(shí)施例116化合物116
按照化合物107中所述的相同步驟、用化合物101代替96并用化合物68代替化合物70制備化合物116。實(shí)施例117化合物117
按照化合物107中所述的相同步驟、用化合物102代替96并用化合物68代替化合物70制備化合物117。實(shí)施例118化合物118
按照化合物107中所述的相同步驟、用化合物103代替96并用化合物68代替化合物70制備化合物118。實(shí)施例119化合物119
按照化合物107中所述的相同步驟、用化合物104代替96并用化合物68代替化合物70制備化合物119。實(shí)施例120化合物120
按照化合物107中所述的相同步驟、用化合物90代替96并用化合物68代替化合物70制備化合物120。實(shí)施例121化合物121
按照化合物107中所述的相同步驟、用化合物105代替96并用化合物68代替化合物70制備化合物121。實(shí)施例122化合物122
按照化合物107中所述的相同步驟、用化合物106代替96并用化合物68代替化合物70制備化合物122。實(shí)施例123化合物123
按照化合物107中所述的相同步驟、用化合物99代替96并用化合物69代替化合物70制備化合物123。實(shí)施例124化合物124
按照化合物107中所述的相同步驟、用化合物99代替96并用化合物73代替化合物70制備化合物124。實(shí)施例125化合物125
按照化合物107中所述的相同步驟、用化合物99代替96并用化合物71代替化合物70制備化合物125。實(shí)施例126化合物126
按照化合物107中所述的相同步驟、用化合物99代替96并用化合物72代替化合物70制備化合物126。實(shí)施例127化合物127
按照化合物107中所述的相同步驟、用吲哚-6-羧酸代替化合物96并用化合物69代替化合物70制備化合物127。實(shí)施例128化合物128
按照化合物107中所述的相同步驟、用吲哚-5-羧酸代替化合物96并用化合物69代替化合物70制備化合物128。實(shí)施例129化合物129
在0℃下，向化合物107(1.2mmol)的10ml甲醇和10ml四氫呋喃溶液中滴加10ml 2N氫氧化鈉，使溶液升至室溫并在室溫下攪拌溶液2.5小時(shí)，將溶液冷卻至0℃，加入1N鹽酸至pH7，真空下除去有機(jī)溶劑，用25ml水稀釋殘?jiān)?，加?N鹽酸使pH降到2，用乙酸乙酯(3×75ml)萃取混合物，合并的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥、過濾、濃縮并在真空下干燥。
將酸(1.1mmol)溶解在15ml四氫呋喃中，并將其冷卻至-20℃，用注射器一次性加入N-甲基嗎啉(1.45mmol)，隨后加入氯甲酸異丁酯，將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌20分鐘，在0℃下，將反應(yīng)混合物過濾到硼氫化鈉(11mmol)的20ml水溶液中，在0℃下繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)，反應(yīng)混合物用300ml乙酸乙酯稀釋，用水(3×100ml)和鹽水洗滌，有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮，通過快速色譜層析(2∶3乙酸乙酯∶己烷)純化得到的醇。實(shí)施例130化合物130
按照化合物129中所述的步驟、 用化合物108代替107制備化合物130。實(shí)施例131化合物131
按照化合物129中所述的步驟、用化合物109代替107制備化合物131。實(shí)施例132化合物132
按照化合物129中所述的步驟、用化合物110代替107制備化合物132。實(shí)施例133化合物133
按照化合物129中所述的步驟、用化合物112代替107制備化合物133。實(shí)施例134<p>按照化合物93中所述方法制備化合物97，得到實(shí)施例78的取代產(chǎn)物。實(shí)施例98化合物98
按照化合物93中所述方法制備化合物98，得到實(shí)施例79的取代產(chǎn)物。實(shí)施例99化合物99
按照化合物93中所述方法制備化合物99，得到實(shí)施例82的取代產(chǎn)物。實(shí)施例100化合物100
按照化合物93中所述方法制備化合物100，得到實(shí)施例83的取代產(chǎn)物。實(shí)施例101化合物101136。實(shí)施例137化合物137
按照化合物129中所述的步驟、用化合物116代替107制備化合物137。實(shí)施例138化合物138
按照化合物129中所述的步驟、用化合物117代替107制備化合物138。實(shí)施例139化合物139
按照化合物129中所述的步驟、用化合物118代替107制備化合物139。實(shí)施例140化合物140
按照化合物129中所述的步驟、用化合物119代替107制備化合物140。實(shí)施例141化合物141
按照化合物129中所述的步驟、用化合物120代替107制備化合物141。實(shí)施例142化合物142
按照化合物129中所述的步驟、用化合物121代替107制備化合物142。實(shí)施例143化合物143
按照化合物129中所述的步驟、用化合物122代替107制備化合物143。實(shí)施例144化合物144
按照化合物129中所述的步驟、用化合物123代替107制備化合物144。實(shí)施例145化合物145
按照化合物129中所述的步驟、用化合物124代替107制備化合物145。實(shí)施例146化合物146
按照化合物129中所述的步驟、用化合物125代替107制備化合物146。實(shí)施例147化合物147
按照化合物129中所述的步驟、用化合物126代替107制備化合物147。實(shí)施例148化合物148
在0℃下，向化合物129(0.5mmol)的8ml二氯甲烷溶液中一次性加入吡啶(0.6mmol)，一次性加入乙酸酐(0.6mmol)，以同樣的方式隨后加入二甲基氨基吡啶，使反應(yīng)混合物升至室溫，繼續(xù)攪拌過夜，反應(yīng)混合物在10ml 0.1N鹽酸和30ml二氯甲烷中分配，有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾并真空下濃縮。實(shí)施例149化合物149
按照化合物148中所述的方法、用化合物130代替129制備化合物149。實(shí)施例150化合物150
按照化合物148中所述的方法、用化合物131代替129制備化合物150。實(shí)施例151化合物151
按照化合物148中所述的方法、用化合物132代替129制備化合物151。實(shí)施例152化合物152
按照化合物148中所述的方法、用化合物133代替129制備化合物152。實(shí)施例153化合物153
按照化合物148中所述的方法、用化合物134代替129制備化合物153。實(shí)施例154化合物154
在0℃下，向化合物135(1.1mmol)的30ml二氯甲烷溶液中一次性加入10ml三氟乙酸，在0℃下，攪拌所得溶液3小時(shí)，真空下除去溶劑，殘?jiān)?0％碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯中分配，有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾并真空下濃縮，將游離胺(1.1mmol)溶解在10ml冰醋酸中，在室溫下一次性加入仲甲醛(11mol)，在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。
將反應(yīng)混合物傾入50ml冰冷的2N氫氧化鈉中并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用水回洗、硫酸鎂干燥、過濾并真空下濃縮，通過反相HPLC純化所需產(chǎn)物(用0.1％三氟乙酸緩沖的20％-100％乙腈/水洗脫)。實(shí)施例155化合物155
在室溫下，向化合物154(0.5mmol)的10ml無水丙酮溶液中一次性加入碘甲烷(大大超量，2ml)，在室溫下攪拌所得溶液過夜，真空下除去溶劑，得到所需的四甲基銨鹽。實(shí)施例156化合物156
在0℃下，向化合物111(0.8mmol)的2ml二甲基甲酰胺和8ml四氫呋喃溶液中一次性加入氫化鈉(1mmol)，在0℃下，攪拌該溶液1小時(shí)，并一次性加入碘甲烷(大大超量)，將溶液升至室溫并攪拌過夜，將反應(yīng)混合物傾入100ml冰水中，用乙酸乙酯(3×75ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用水回洗、硫酸鎂干燥、過濾、真空下濃縮并通過快速色譜層析(1∶2乙酸乙酯∶己烷)純化。實(shí)施例157化合物157
按照化合物154中所述的步驟、用化合物123代替135制備化合物157。實(shí)施例158化合物158
按照化合物155中所述的方法、從化合物157起始制備化合物158。實(shí)施例159a化合物159
向化合物129(1mmol)的50ml無水甲醇溶液中加入碾碎的3分子篩(大約1g)，在0℃下，攪拌混合物10分鐘，在0℃下向混合物中導(dǎo)入氯化氫氣，10分鐘，使反應(yīng)混合物的溫度升至室溫，并將其攪拌過夜，向反應(yīng)混合物中導(dǎo)入氮?dú)?分鐘并真空下除去甲醇，殘?jiān)谡婵障赂稍镆猿ズ圹E量的氯化氫，然后用75ml無水甲醇再次混合，將混合物冷卻至0℃，向反應(yīng)混合物中導(dǎo)入氨氣10分鐘，使反應(yīng)混合物的溫度升至室溫，然后在60℃下加熱3小時(shí)，冷卻至室溫后，向反應(yīng)混合物中導(dǎo)入氮?dú)?分鐘，將混合物通過硅藻土過濾、真空下濃縮、通過反相HPLC純化，用0.1％三氟乙酸緩沖的20％-80％乙腈/水梯度洗脫，真空下除去乙腈，將水相冷凍干燥，得到所需產(chǎn)物的三氟乙酸鹽。實(shí)施例159b化合物159
1H NMR(300Mhz,d6 DMSO)d 9.21(s,2H),9.01(s,2H),8.22(d,1H,J=9.6Hz),7.85(d,2H,J=7.2Hz),7.70(d,2H,J=7.2Hz),7.62-7.38(m,4H),7.25-7.05(m,7H),6.93(d,1H,J=8.4Hz),4.90-4.65(m,1H),4.24(s,4H),4.18-4.05(m,2H),2.78-2.63(m,2H),2.65-2.45(m,2H),2.08-1.75(m,3H).MS,LRFAB，計(jì)算值591，實(shí)測值592(M+H)+。
在室溫下，向化合物129(1mmol)的20ml吡啶和4ml三乙胺溶液中導(dǎo)入硫化氫氣10分鐘，室溫下將其攪拌過夜，向反應(yīng)混合物中導(dǎo)入氮?dú)?分鐘并真空下除去溶劑，殘?jiān)谡婵障赂稍?，然后將其溶解?5ml無水丙酮中，向該溶液中加入5ml碘甲烷，然后將該溶液在50℃下加熱1小時(shí)，真空下濃縮，將殘?jiān)芙庠?0ml甲醇中，在室溫下，一次性加入乙酸銨(2mmol)，將反應(yīng)混合物在65℃下加熱2小時(shí)，冷卻后，真空下除去甲醇并通過反相HPLC純化殘?jiān)?，?.1％三氟乙酸緩沖的20％-80％乙腈/水梯度洗脫，真空下除去乙腈，將水相冷凍干燥，得到所需產(chǎn)物的三氟乙酸鹽。
用適當(dāng)?shù)钠鹗荚贤ㄟ^基本類似上面所述的步驟制備下列化合物。實(shí)施例161化合物161
1H NMR(300MHz,d6 DMSO)d 9.23(s,2H),9.01(s,2H),8.27(d,1H,J=9.6Hz),7.93(d,2H,J=7.2Hz),7.72(d,2H,J=7.2Hz),7.65-7.55(m,2H),7.54-7.42(m,2H),7.28-7.08(m,7H),6.94(d,1H,J=8.4Hz),4.25(s,4H),4.24-4.11(m,1H),4.05-3.83(m,2H),2.86(dd,1H,J=6.0,15.6Hz),2.70-2.55(m,2H),2.53-2.43(m,1H),2.35-2.20(m,1H),1.98-1.90(m,2H),1.87(s,3H).MS,LRFAB，計(jì)算值591，實(shí)測值592(M+H)+。實(shí)施例162化合物162
1H NMR(300Mhz,d6 DMSO)d 9.21(s,2H),9.01(s,2H),8.22(d,1H,J=9.6Hz),7.85(d,2H,J=7.2Hz),7.70(d,2H,J=7.2Hz),7.62-7.38(m,4H),7.25-7.05(m,7H),6.93(d,1H,J=8.4Hz),4.90-4.65(m,1H),4.24(s,4H),4.18-4.05(m,2H),2.78-2.63(m,2H),2.65-2.45(m,2H),2.08-1.75(m,3H).MS,LRFAB，計(jì)算值591，實(shí)測值592(M+H)+。實(shí)施例163化合物163
NMR 300MHz,d6 DMSO,d 9.23(s,2H),9.09(s,2H),8.83(d,1H,J=9.6Hz),7.97(d,2H,J=7.2Hz),7.83(d,1H,J=7.2Hz),7.65-7.35(m,7H),7.28-7.05(m,6H),4.26-4.10(m,1H),4.05-3.83(m,2H),2.87(dd,1H,J=6.0Hz,15.6Hz),2.70-2.55(m,2H),2.32-2.18(m,1H),2.03-1.90(m,2H),1.87(s,3H).MS離子噴射計(jì)算值551，實(shí)測值552(M+H)+。實(shí)施例164化合物164
NMR 300MHz,d6 DMSO,d 9.22(s,2H),9.02(s,2H),8.32(d,1H,J=9.6Hz),7.96(d,2H,J=7.2Hz),7.81-7.65(m,4H),7.65-7.40(m,4H),7.38-7.05(m,7H),4.25-4.10(m,1H),4.05-3.85(m,2H),2.87(dd,1H,J=6.0,15.6Hz),2.70-2.55(m,2H),2.54-2.43(m,1H),2.35-2.20(m,1H,1.98-1.90(m,2H),1.89(s,3H).MS離子噴射計(jì)算值551，實(shí)測值552(M+H)+。實(shí)施例165化合物165
H1 NMR,300MHz,d6 DMSO,d 9.25(s,2H),9.18(s,2H),8.35(d,1H,J=9.6Hz),7.80(d,2H,7.2Hz),7.73(d,2H,J=7.2Hz),7.68(d,2H,J=6.0Hz),7.62(br.s,2H),7.55-7.31(m,5H),7.25-7.03(m,5H),4.65-4.45(m,1H),3.53(s,3H),3.20-2.82(m,5H).MS LRFAB計(jì)算值505，實(shí)測值506(M+H)+。實(shí)施例166化合物166
1H NMR(300MHz,d6 DMSO)d 9.23(s,2H),8.99(s,2H),8.26(d,1H,J=9.6Hz),7.93(d,2H,J=7.2Hz),7.72(d,2H,J=7.2Hz),7.65-7.56(m,2H),7.54-7.42(m,2H),7.32(d,1H,J=2.4Hz),7.28-7.08(m,6H),7.02(d,1H,J=8.4 Hz),6.07(s,2H),4.25-4.12(m,1H),4.06-3.85(m,2H),2.85(dd,1H,J=6.0,15.6Hz),2.68-2.55(m,2H),2.53-2.43(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.01-1.90(m,2H),1.87(s,3H)MS LRFAB計(jì)算值557，實(shí)測值558(M+H)+。實(shí)施例167化合物167
NMR:9.5(s,1H),9.4(s,1H),8.4(d,1H J=9.0Hz),8.1(d,2H,J=8.0Hz),7.9(d,2H,J=8.0Hz),7.5-7.8(m,5H),7.1-7,4(m,7H),5.0(m,1H),4.0-4.1(m,1H),4.0(s,3H),3.(s,3H),3.6(m,1H),2.9-3.1(m,4H),2.1-2.3(m,2H),2.0(s,3H).M.S.計(jì)算值594.3，實(shí)測值594。實(shí)施例168化合物168
NMR:9.4(s,1H),9.0(s,1H),8.4(d,1H,J=9.0Hz),8.1(d,2H,J=7.0Hz),7.9(d,2H,J=7.0Hz),7.5-7.8(m,5H),7.1-7.4(m,7H),5.0(m,1H),4.0-4.1(m,1H),4.0(s,3H),3.(s,3H),3.6(m,H),2.9-3.1(m,4H),2.1-2.3(m,2H).M.S.計(jì)算值552.1，實(shí)測值552。實(shí)施例169化合物169
H1 NMR,300MHz,d6 DMSO,d 9.22(s,2H),9.11(s,2H),7.92(d,2H,J=7.2Hz),7.80-7.65(m,4H),7.62-7.40(m,4H),7.37-7.01(m,7H),4.85-4.65(m,1H),4.22-4.02(m,1H),3.55-3.36(m,2H),2.82-2.62(m,2H),2.60-2.45(m,1H),2.05-1.73(m,3H).MS LRFAB計(jì)算值509，實(shí)測值510(M+H)。實(shí)施例170化合物170
NMR:8.5(d,1H,J=9.0Hz),7.8(d,2H,J=9.0Hz),7.7(d,2H,J=9.0Hz),7.1-7.6(m,11H),4.5(m,1H),4.4(s,2H),4.0(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.7(dd,1H,(J=6.0Hz,10.0Hz),3.0(d,2H,J=9.0Hz),2.9(d,2H,J=9.0Hz),2.0(d,1H,J=7.0Hz).質(zhì)譜M+H計(jì)算值549.2，實(shí)測值549(M+H)+。實(shí)施例171化合物171實(shí)施例171化合物171
NMR:8.5(d,1H,J=9.0Hz),7.75-7.9(m,6H),7.4-7.7(m,6H),7.0-7.2(m,5H),4.4(m,1H),4.2(s,2H),4.0(dd,1H,(J=6.0Hz,10.0Hz),3.7(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.0(d,2H,J=9.0Hz),2.9(d,1H,(J=9.0Hz),2.0(m,1H).質(zhì)譜M+H計(jì)算值507.3，實(shí)測值507。實(shí)施例172化合物172
NMR:8.5(d,1H,J=9.0Hz),7.8(d,2H,J=10.0Hz),7.7(d,2H,J=10.0Hz),7.6(d,1H,J=10.0Hz),7.5(m,3H),7.0-7.3(m,8H),6.8(d,1H,J=9.0Hz),4.5(m,3H),4.1(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.9(dd,H J=6.0Hz,10.0Hz),3.1(d,2H,J=9.0Hz)2.9(d,2H,J=9.Hz),2.0(m,1H).質(zhì)譜M+H計(jì)算值494.2，實(shí)測值494。實(shí)施例173化合物173
NMR:8.5(d,1H,J=9.0Hz),7.9(d,2H,J=10.0Hz),7.8(d,2H,J=10.0Hz),7.7(d,2H,J=10.0Hz),7.6(d,2H,J=10.0Hz),7.4(s,1H),7.0-7.2(m,3H),4.5(m,3H),4.1(dd,HJ=6.0Hz,10.0Hz),3.9(dd,1H J=6.0Hz,10.0Hz),3.1(d,2H,J=9.0Hz)2.9(d,2H,J=9.0Hz),2.1(d,3H,J=10.0Hz).質(zhì)譜M+H計(jì)算值549.3，實(shí)測值549。實(shí)施例174化合物174
NMR:8.5(d,1H,J=9.0Hz),7.8(d,2H,J=8.0Hz),7.6-7.8(m,4H),7.4-7.6(m,4H),7.17.3(m,4H),6.8(d,2H,J=9.0Hz),4.3(m,1H),4.0(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.7(dd1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.0(d,2H,J=4.0Hz),2.9(d,1H,J=9.0Hz),2.0(m,1H)質(zhì)譜M+H計(jì)算值507.3，實(shí)測值507。實(shí)施例175化合物175
質(zhì)譜M+H計(jì)算值494.2，實(shí)測值494。實(shí)施例176化合物176
NMR 300MHz,d6 DMSO d 9.23(s,2H),9.04(s,2H),8.57(d,1H,9.6Hz),8.42(s,1H),8.32(d,2H,7.2Hz),8.13(dd,1H,J=1.2,7.2Hz),7.75-7.40(m,7H),7.25-7.13(m,4H),7.12-7.05(m,2H),4.48-4.35(m,1H),3.58-3.42(m,2H),3.10-2.62(m,4H),2.15-1.95(m,1H).MS(LRFAB)計(jì)算值567，實(shí)測值568(M+H)+。實(shí)施例177化合物177
NMR 300MHz,d6 DMSO d 9.23(s,2H),8.98(s,2H),8.37-8.22(m,3H),7.97(d,2H,J=7.2Hz),7.86(s,4H),7.65-7.40(m,4H),7.25-7.15(m,3H),7.13-7.05(m,2H),4.45-4.25(m,1H),3.62-3.48(m,2H),3.00-2.86(m,2H),2.85-2.65(m,2H),2.06-1.92(m,1H).MS(LRFAB)計(jì)算值522，實(shí)測值523(M+H)+。實(shí)施例178化合物178
Nmr 300MHz,d6 DMSO,9.23(d,4H,J=6Hz), 8.28(d,1H,J=10Hz),7.77(d,2H,J=10Hz),7.71-7.42(m,8H),7.22-7.12(m,4H),7.10-7.01(m,3H),4.45-4.25(m,1H),3.65-3.45(m,2H),3.05-2.87(m,2H),2.85-2.65(m,2H),2.05-1.95(m,1H).MS(LRFAB)計(jì)算值492，實(shí)測值493(M+H)+。實(shí)施例179化合物179
Nmr 300MHz,d6 DMSO,9.38-9.21(m,4H),8.28(d,1H,J=10Hz),8.16(d,1H,J=10Hz),7.70-7.45(m,5H),7.42(d,2H,J=7Hz),7.23(s,1H),7.21-7.03(m,8H),4.48-4.23(m,1H),3.64-3.40(m,2H),3.10-2.85(m,2H),2.84-2.62(m,2H),2.03-1.87(m,1H).MS(LRFAB)計(jì)算值507，實(shí)測值508(M+H)+。實(shí)施例180化合物180
NMR 300MHz,d6 DMSO,9.23(s,2H),8.95(s,2H),8.45(s,1H),8.32(d,1H,J=8.4Hz),8.24(d,1H,J=8.4Hz),8.18(d,1H,J=7.2Hz),7.86(br.s,4H),7.83-7.73(m,1H),7.63-7.43(m,4H),7.25-7.16(m,4H),7.14-7.05(m,1H),4.45-4.30(m,1H),3.63-3.48(m,2H),3.02-2.88(m,2H),2.87-2.65(m,2H),2.08-1.93(m,1H).MS(LRFAB)計(jì)算值522，實(shí)測值523(M+H)+。實(shí)施例181化合物181
NMR 300MHz,d6 DMSO,9.25(s,2H),9.19(s,2H),8.30(d,1H,J=9.6Hz),7.82(s,1H),7.82(d,2H,J=7.2Hz),7.66(d,2H,J=7.2Hz),7.63-7.45(m,4H),7.38-7.27(m,1H),7.25-7.13(m,6H),7.13-7.05(m,1H),6.93(d,1H,J=8.4Hz),4.43-4.28(m,1H),3.65-3.45(m,2H),3.05-2.86(m,2H),2.83-2.68(m,2H),2.08-1.92(m,1H).MS(LRFAB)計(jì)算值492，實(shí)測值493(M+H)+。實(shí)施例182化合物182
Nmr 300MHz,d6 DMSO,9.22(s,2H),9.07(s,2H),8.38(d,1H,J=10Hz),7.93(s,1H),7.83(d,2H,J=7Hz),7.65(d,2H,J=7Hz),7.62-7.45(m,5H),7.42-7.28(m,2H),7.25-7.16(m,4H),7.13-7.07(m,1H),4.45-4.28(m,1H),3.63-3.53(m,2H),3.05-2.87(m,2H),2.85-2.68(m,2H),2.03(s,3H),2.02-1.93(m,1H).MS(LRFAB)計(jì)算值534，實(shí)測值535(M+H)+。實(shí)施例183化合物183
Nmr 300MHz,d6 DMSO,10.05(s,1H),9.23(s,2H),9.10(s,2H),8.25(d,1H,J=10Hz),7.78(d,2H,J=7Hz),7.73-7.40(m,10H),7.21-7.13(m,4H),7.13-7.05(m,1H),4.43-4.25(m,1H),3.63-3.45(m,2H),3.03-2.85(m,2H),2.83-2.68(m,2H),2.04(s,3H),2.01-1.93(m,1H).MS(LRFAB)計(jì)算值534，實(shí)測值535(M+H)+。實(shí)施例184化合物184
NMR:8.5(d,1H,J=7.0Hz),7.8-8.0(m,6H),7.4-7.7(M,6H),7.1-7.3(m,5H)4.6(m,3H),4.1(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.7(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.0(d,2H,J=9.0Hz),2.9(d,2H,J=9.0Hz),2.9(s,6H),2.0(m,1H).質(zhì)譜M+H計(jì)算值535.3，實(shí)測值535。實(shí)施例185化合物185
NMR:8.5(d,1H,J=7.0Hz),7.8-8.0(m,6H),7.4-7.7(M,6H),7.1-7.3(m,5H)4.6(m,3H),4.0(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.6(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.2(s,9H),3.0(d,2H,J=9.0Hz),2.9(d,2H,J=9.0Hz),2.0(m,1H).質(zhì)譜M+H計(jì)算值549.3，實(shí)測值549。實(shí)施例186化合物186
1H NMR(300MHz,d6 DMSO),d 9.30-9.11(m,3H),8.31(br.s,2H),8.15(d,1H,J=8.4Hz),7.93(d,2H,J=7.2Hz),7.86-7.68(m,2H),7.64-7.48(m,6H),4.30-4.15(m,1H),4.14-4.04(m,2H),2.75(d,2H,J=6.0Hz),1.95-1.82(m,1H),1.80-1.68(m,2H),1.65-1.46(m,5H),1.42-1.32(m,1H),1.31-1.15(m,1H),1.13-0.93(m,2H),0.92-0.65(m,4H).MS,LRFAB計(jì)算值512，實(shí)測值513。實(shí)施例187化合物187
NMR:9.0(s,1H),8.5(d,1H,J=9.0Hz),7.9(d,2H,J=9.0Hz),7.6-7.8(m,4H),7.3-7.5(m,6H),7.2-7.1(m,6H),3.5(s,3H),3.1(s,3H),3.0(d,2H,J=8.0Hz),2.9(d,2H,J=8.1Hz).質(zhì)譜M+H計(jì)算值520.1，實(shí)測值520。實(shí)施例188化合物188
NMR:9.4(d,1H,J=12.0Hz),8.6(d,1H,J=10.0Hz),8.1(d,2H,J=10.0Hz),7.9-8.1(m,4H),7.6-7.8(m,6H),4.7(m,1H)4,4(d,2H,J=9.0Hz),3.7(s,3H),3.1-3.4(m,4H),1.6(d,3H,J=9.0Hz).質(zhì)譜M+H計(jì)算值459.2，實(shí)測值459。實(shí)施例189化合物189
NMR:9.4(d,1H,J=12.0Hz),8.0(d,1H,J=10.0Hz),8.1(d,2H,J=10.0Hz),7.7-7.9(m,4H),7.4-7.6(m,6H),4.5(m,1H),4.2(d,2H,J=9.0Hz),3.6(s,3H),3.0-3.2(m,3H),1.6(d,3H,J=9.0Hz).質(zhì)譜M+H計(jì)算值475.1，實(shí)測值475。實(shí)施例190化合物190
NMR:8.4(d,1H,J=9.0Hz),7.9(d,2H,J=10.0Hz),7.7-7.9(m,4H),7.4-7.6(m,6H),4.(m,H),4.5(s,2H),3.6(s,3H),3.1-3.2(m,3H),2.9(s,6H),1.3(d,3H,J=9.0Hz).質(zhì)譜M+H計(jì)算值459.2，實(shí)測值459。實(shí)施例191化合物191
NMR:9.3(d,1H,J=9.0Hz),9.1(d,1H,J=9.0Hz),8.4(d,1H,J=10.0Hz),7.7-8.0(m,4H),7.3-7.6(m,5H),4.6(s,2H),4,4(m,1H),3.5(s,3H),3.1(s,9H),2.9-3.1(m,3H)1.6(d,3H,J=9.0Hz).質(zhì)譜M+H計(jì)算值501.1，實(shí)測值501。實(shí)施例192化合物192
M.S.APCl計(jì)算值392，實(shí)測值393(M+H)+。實(shí)施例193化合物193
M.S.APCl計(jì)算值392，實(shí)測值393(M+H)+。實(shí)施例194化合物194
NMR:9.4(d,1H,J=12.0Hz),8.6(d,1H,J=10.0Hz),8.0(d,2H,J=9.0Hz),7.7(d,2HJ=9.0Hz),7.3-7.6(m,6H),7.0-7.2(m,2H),4.2(m,3H),4.0(dd,1H,(J=6.0Hz,10.0Hz),3.6(dd,1H,(J=6.0Hz,10.0Hz),3.0(d,2H,J=8.0Hz),2.0(m,1H),1,6(m,H)1.1-1.3(m,8H).質(zhì)譜M+H計(jì)算值473.1，實(shí)測值473。實(shí)施例195化合物195
實(shí)施例196化合物196
實(shí)施例197化合物197
在室溫下、氮?dú)夥罩校驍嚢柚?R)-3-氨基丁酸甲酯乙酸鹽(8.9g；50mmol)和三乙胺(Et3N)(21ml；150mmol)的無水二氯甲烷(CH2Cl2)溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(BOC2O)(21.8g；100mmol)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(大約50mg)，室溫下攪拌混合物過夜，此時(shí)，用飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)溶液洗滌混合物，有機(jī)層用硫酸鈉(Na2SO4)干燥、過濾并濃縮，粗產(chǎn)物通過色譜層析(20％-40％乙酸乙酯(EtAc,或EtOAc)己烷溶液洗脫)，得到化合物197。1H NMR(CDCl3,d):4.92(bs,1H),3.96(bm,1H),3.65(s,3H),2.45-2.37(m,2H),1.39(s,9H),1.16(d,J=7.9Hz,3H).實(shí)施例198化合物198
在-78℃下、氮?dú)夥罩?，向攪拌著的化合?97(2.00g；9.21mmol)的無水四氫呋喃(THF)溶液中滴加六甲基二硅氮烷鋰(LHMDS)溶液(在THF中25.8ml 1.0M溶液)，使混合物溫度升至-20至-25℃30分鐘，然后冷卻至-78℃，滴加3-氰基芐基溴(4.51g；23.0mmol)的無水THF溶液，使所得溶液的溫度升至室溫，室溫下1小時(shí)后，用飽和NaHCO3溶液猝滅混合物，真空下除去大部分THF，將殘?jiān)芙庠贑H2Cl2中并用水洗滌，將有機(jī)層干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮，粗產(chǎn)物通過快速色譜層析(25％乙酸乙酯/己烷洗脫)，用20％乙酸乙酯/己烷研磨半固體殘?jiān)V出白色固體，真空下濃縮濾液，得到化合物198。1H NMR(CDCl3,d):7.25-7.50(m,4H),5.21(bd,1H),3.88(m,1H),3.60(s,3H),3.07-2.73(m,3H),1.48(s,9H),1.14(d,J=7.9Hz,3H).實(shí)施例199化合物199
在室溫下、氮?dú)夥罩?，向攪拌著的化合?98(4.20g；12.7mmol)的10ml CH2Cl2溶液中加入20ml三氟乙酸，使混合物在室溫下攪拌過夜，然后真空濃縮，得到化合物199的三氟乙酸(TFA)鹽4.20g。1H NMR(DMSO-d6,d):8.07(bs,1H),7.73-7.43(M,4H),3.50(S,3H),3.51(M,1H),3.05-2.82(M,3H),1.23(D,J=7.9HZ,3H).實(shí)施例200化合物200
向攪拌著的D-3-氨基丁酸甲酯(6.98g；39.4mmol)乙酸鹽的40ml CH2Cl2溶液中加入飽和NaHCO3溶液(40ml)，然后滴加氯甲酸芐基酯(9.0ml；63mmol)，室溫下劇烈攪拌混合物，3小時(shí)后，分離有機(jī)相，用水洗滌有機(jī)相，將有機(jī)層干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過色譜層析(10％乙酸乙酯/CHCl3洗脫)，得到化合物200。1H NMR(CDCl3,d):7.40-7.22(m,5H),5.25(m,1H),5.08(s,2H),4.11(m,1H),3.65(s,3H),2.53(d,J=7.0Hz,2H),1.23(d,J=7.9Hz,3H).實(shí)施例201化合物201
在-78℃下、氮?dú)夥罩校驍嚢柚幕衔?00(3.45g；13.71mmol)的20ml無水THF溶液中滴加LHMDS溶液(41.2ml 1.0M溶液)，使混合物溫度升至-20℃ 30分鐘，然后冷卻至-78℃，然后滴加3-氰基芐基溴(4.51g；23.0mmol)的無水THF溶液，使所得溶液的溫度升至室溫，室溫下1小時(shí)后，用飽和NaHCO3溶液猝滅混合物，真空下除去大部分THF，將殘?jiān)芙庠贑H2Cl2中并用水洗滌，將有機(jī)層干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮，粗產(chǎn)物通過快速色譜層析(30％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，用20％乙酸乙酯/己烷研磨半固體殘?jiān)?，并濾出白色固體，真空下濃縮濾液，得到化合物201。1H NMR(CDCl3,d)7.20-7.65(m,9H),5.57(bd,1H),5.12(s,2H),3.97(m,1H),3.60(s,3H),3.07-2.75(m,3H),1.16(d,J=7.9Hz,3H).實(shí)施例202化合物202
向攪拌著的化合物201(2.6g；7.1mmol)的25ml乙醇(EtOH)溶液中加入520mg 10％Pd/C，在室溫、1個(gè)大氣壓氫氣氛下攪拌混合物3小時(shí)，然后用一層硅藻土過濾混合物并除去催化劑，真空下濃縮濾液，得到1.45g化合物201。實(shí)施例203化合物203
在室溫下、氮?dú)夥罩?，?′-吡啶基-4-苯基碳酰氯(如實(shí)施例228所制備的化合物228)(384mg；1.8mmol)一次性加到化合物199 TFA鹽(373mg；1.6mmol)和Et3N(0.67ml；4.8mmol)的5.0ml無水EtOH溶液中，室溫下攪拌混合物過夜，真空下除去溶劑，粗產(chǎn)物通過硅膠色譜層析純化(70％EtAc/己烷洗脫)，得到化合物203。1H NMR(CDCl3,d):8.88(m,1H),8.63(m,1H),7.85-8.00(m,7.70(m,2H),7.57-7.33(m,6H),4.51(m,1H),3.65(s,3H),3.10-2.82(m,3H),1.28(d,J=7.9Hz,3H).實(shí)施例204化合物204
按照實(shí)施例203的步驟、用4′-吡啶基-4-苯基碳酰氯(實(shí)施例231所制備的化合物231)代替化合物228進(jìn)行化合物199的?；饔?，操作并色譜層析后，得到化合物204。1H NMR(CDCl3,d):8.70(m,2H),8.02-7.65(m,4H),7.57-7.32(m,7H),4.50(m,1H),3.68(s,3H),3.10-2.83(M,3H),1.30(d,J=7.9Hz,3H).實(shí)施例205化合物205
按照實(shí)施例203的步驟、用CH2Cl2代替無水EtOH并用4-聯(lián)苯基碳酰氯溶液代替3′-吡啶基-4-苯基碳酰氯進(jìn)行化合物199的酰化作用，操作并色譜層析后，得到化合物205。1H NMR(CDCl3,d):7.93(m,2H),7.73-7.30(m,12H),4.50(m,1H),3.66(s,3H),3.10-2.83(m,3H),1.26(d,J=7.9Hz,3H).實(shí)施例206化合物206
按照實(shí)施例203的步驟、用2-亞聯(lián)苯基碳酰氯溶液代替3′-吡啶基-4-苯基碳酰氯進(jìn)行化合物199的?；饔?，操作并色譜層析后，得到化合物206。1H NMR(CDCl3,d):7.55-7.27(m,5H),7.07(m,2H),6.85-6.66(m,5H),4.44(m,1H),3.65(s,3H),3.05-2.80(m,3H),1.23(d,J=7.9Hz,3H).實(shí)施例207化合物207
室溫下、氮?dú)夥罩校瑢⑧徛冗^苯甲酸(mCPBA)(381mg；2.21mmol)加到化合物204(608mg；1.47mmol)的10ml CH2Cl2溶液中，室溫下攪拌混合物過夜，此時(shí)，用CH2Cl2稀釋并用5％Na2CO3溶液洗滌混合物，有機(jī)層用硫酸鈉(Na2SO4)干燥、過濾并濃縮，得到化合物207。MS:M+.+H+(計(jì)算值)=430；實(shí)測值(FAB)=430實(shí)施例208化合物208
室溫下、氮?dú)夥罩?，?mCPBA)(124mg；0.72mmol)加到化合物203(150mg；0.36mmol)的10ml CH2Cl2溶液中，室溫下攪拌該混合物過夜，此時(shí)，用CH2Cl2稀釋并用5％Na2CO3溶液洗滌混合物，有機(jī)層用硫酸鈉(Na2SO4)干燥、過濾并濃縮，得到化合物208。1H NMR(CDCl3,d):8.57(m,1H),8.30(m,1H),7.95(m,2H),7.73-7.35(m,9H),4.50(m,1H),3.68(s,3H),3.07-2.85(m,3H),1.20(d,J=7.9Hz,3H).實(shí)施例209化合物209
在室溫下，將氯化氫氣(HCl(g))導(dǎo)入含有3分子篩(粒狀、大約50mg)的化合物207(480mg)的5.0ml無水甲醇(MeOH)溶液中約2分鐘，然后在室溫下攪拌混合物過夜，在真空下濃縮，加入氨(NH3)的MeOH溶液(5.0ml 7N的溶液)，并使混合物回流1小時(shí)，真空下除去溶劑，殘?jiān)ㄟ^RPHPLC(CH3CN∶水，0.1％TFA,10％-100％CH3CN梯度洗脫)純化，冷凍干燥含產(chǎn)物的級分，得到化合物209。1H NMR(MeOH-d4,d):8.42(m,2H),8.00-7.85(m,6H),7.68-7.47(m,4H),4.47(m,1H),3.60(s,3H),3.18-3.00(m,3H),1.33(d,J=7.9Hz,3H).MS:M+.+H+(計(jì)算值)=447；實(shí)測值(FAB)=447。實(shí)施例210化合物210
用與實(shí)施例209相似方法處理化合物203，通過RPHPLC純化后，得到化合物210。1H NMR(DMSO-d6,d):9.36(m,3H),8.50-8.27(m,2H),8.00-7.80(m,3H),7.80-7.40(m,4H),4.40(m,1H),3.49(s,3H),3.13-2.81(m,3H),1.25(d,J=7.9Hz,3H).MS:M+.+H+(計(jì)算值)=431；實(shí)測值(FAB)=431。實(shí)施例211化合物211
用與實(shí)施例209相似方法處理化合物204，通過RPHPLC純化后，得到化合物211。實(shí)施例216化合物216
用與實(shí)施例209相似方法處理化合物205，通過RPHPLC純化后，得到化合物216。1H NMR(DMSO-d6,d):9.30(s,1H),9.00(s,1H),8.40(m,1H),8.05-7.40(m,12H),4.46(m,1H),3.56(s,3H),3.20-2.97(m,3H),1.28(d,J=7.9Hz,3H).MS:M+.+H+(計(jì)算值)=430；實(shí)測值(FAB)=430。實(shí)施例217化合物217
用與實(shí)施例209相似方法處理化合物208，通過RPHPLC純化后，得到化合物217。1H NMR(MeOH-d4,d):8.67(m,1H),8.50-8.35(m,2H),8.00-7.78(m,5H),7.72-7.48(m,5H),4.47(m,1H),3.60(s,3H),3.16-3.05(m,3H),1.32(d,J=7.9Hz,3H).MS:M+.+H+(計(jì)算值)=447；實(shí)測值(FAB)=447。實(shí)施例218化合物218
將硫化氫氣(H2S)導(dǎo)入化合物203(498mg；1.21mmol)的5.0ml吡啶和1.0ml三乙胺溶液中約20分鐘，室溫下將所得混合物攪拌過夜，然后在氮?dú)庹羝聺饪s至干，將殘余物溶于5ml CH2Cl2，并加入5ml碘甲烷。將混合物回流3小時(shí)，使其冷卻至室溫并在真空下濃縮，將殘?jiān)芙庠?ml無水甲醇中，加入NH4OAc(300mg)，將該混合物回流3小時(shí)并在真空下濃縮，粗產(chǎn)物通過反相HPLC(CH3CN/水，0.1％TFA,10％-100％CH3CN梯度洗脫)純化，冷凍干燥含產(chǎn)物的級分，得到化合物218。1H NMR(MeOH-d4,d):9.35(s,1H),8.92(m,2H),8.50(d,1H),8.17(m,1H),8.08-7.92(m,4H),7.66-7.50(m,4H),4.50(s,3H),4.50(m,1H),3.58(s,3H),3.15-3.02(m,3H),1.34(d,J=7.9Hz,3H).MS:M+.(計(jì)算值)=445；實(shí)測值(FAB)=445。實(shí)施例219化合物219
用與上述實(shí)施例218中處理化合物203的相似方法處理化合物204，通過RPHPLC純化后，得到化合物219。1H NMR(DMSO-d6,d):9.05(m,1H),8.55(m,3H),8.20-7.97(m,5H),7.65-7.47(m,4H),4.33(s,3H),4.10(m,1H),3.13(s,3H),3.13-2.90(m,3H),1.27(d,J=7.9Hz,3H).MS:M+.(計(jì)算值)=445；實(shí)測值(FAB)=445。實(shí)施例220化合物220
用與上述實(shí)施例218中處理化合物203的相似方法處理化合物206，通過RPHPLC純化后，得到化合物220。實(shí)施例221化合物221
向甲醇鈉的MeOH的溶液(12.4ml 0.5M溶液)中加入鹽酸羥胺，所用固體一旦溶解，便在室溫下將該溶液加到化合物207(530mg；1.24mmol)的5ml MeOH溶液中，在室溫下、氮?dú)夥罩袑⒃摶旌衔飻嚢柽^夜，此時(shí)，真空下除去溶劑，通過快速色譜層析(10％MeOH/CH2Cl2洗脫)純化產(chǎn)物，真空下濃縮含產(chǎn)物的級分，然后冷凍干燥水中的殘?jiān)?，得到化合?21。1H NMR(CDCl3,d):9.60(s,1H),8.60-7.10(m,12H),5.80(bs,1H),4.40(m,1H),4.45(s,3H),3.15-2.80(m,3H),1.15(d,J=7.9Hz,3H).MS:M+.+H+(計(jì)算值)=463；實(shí)測值(FAB)=463。實(shí)施例222化合物222
用與上述實(shí)施例221中處理化合物207的相似方法處理化合物208，通過快速色譜層析純化后，得到化合物222。1H NMR(MeOH-d4,d):8.69(m,1H),8.35(m,1H),8.00-7.75(m,5H),7.72-7.25(m,5H),4.47(m,1H),3.579s,3H),3.15-2.95(m,3H),1.33(d,J=-7.9Hz,3H).MS:M+.+H+(計(jì)算值)=463；實(shí)測值(離子噴射)=463。實(shí)施例223化合物223
向攪拌著的化合物204(319mg；0.77mmol)的4ml MeOH/THF(1/1)溶液中加入1N NaOH溶液(10ml)，室溫下攪拌該混合物2小時(shí)，然后用12ml1NHCl溶液酸化該混合物，過濾并真空干燥固體產(chǎn)物化合物223。1H NMR(CDCl3,d):9.30(bs,1H),8.50(bs,1H),8.30-7.80(m,6H),7.65-7.28(m,5H),4.40(m,1H),3.20-2.85(m,3H),a.33(d,J=7.9Hz,3H).實(shí)施例224化合物224
在室溫下、氮?dú)夥罩校瑢⑷野?0.11ml；0.77mmol)滴加到化合物223的無水CH2Cl2(10ml)懸浮液中，10分鐘后，滴加氯甲酸異丙酯(0.77ml；0.77mmol)，30分鐘后，加入DMAP(31mg)，室溫下攪拌混合物過夜，此時(shí)，混合物用CH2Cl2稀釋并用1N鹽酸洗滌，有機(jī)層干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮，粗產(chǎn)物通過色譜層析(用40％EtOAc/己烷隨后用70％EtOAc/己烷洗脫)，得到化合物224。MS:M+.+H+(計(jì)算值)=442；實(shí)測值(離子噴射)=442實(shí)施例225化合物225
用與上述實(shí)施例218中處理化合物203的相似方法處理化合物224，通過RPHPLC純化后，得到化合物225。1H NMR(DMSO-d6,d):9.28(m,1H),9.00(m,3H),8.53(m,1H),8.23-7.92(m,4H),7.32(s,1H),7.15(s,1H),7.00(s,1H),4.38(m,1H),4.32(s,3H),3.14-2.93(m,3H),1.25(m,3H),0.99(m,3H),0.87(m,3H).MS:M+.(計(jì)算值)=473；實(shí)測值(FAB)=473。實(shí)施例226化合物226
將4-溴苯甲酸乙酯(7.0g；31mmol)溶解在100mlTHF中，向該溶液中加入Pd(Ph3P)4(1.0g；1.0mmol)、四丁基溴化銨(592mg；1.8mmol)、氫氧化鉀粉末(KOH)(3.4g；61mmol)和二乙基(3-吡啶基)硼烷(3.0g)，使該混合物回流2.5小時(shí)，將其冷卻至室溫并真空濃縮，將粗產(chǎn)物溶解在MeOH中，通過色譜層析(50％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，蒸發(fā)溶劑后，得到化合物226。1H NMR(CDCl3,d):8.83(s,1H),8.60(m,1H),8.10(m,2H),7.90-7.30(m,3H),4.34(m,2H),1.37(m,3H).實(shí)施例227化合物227
在室溫下，將氫氧化鈉溶液(25.5ml 1.0N的溶液)滴加到攪拌著的化合物226(2.7g；12mmol)的21ml 1/1 THF/MeOH溶液中，3小時(shí)后，加入25ml 1N HCl，濾出白色沉淀，真空干燥固體，得到化合物227。1H NMR(DMSO-d6,d):8.90(s,1H),8.60(s,1H),8.13(m,1H),8.05-7.80(m,4H),7.50(m,1H).實(shí)施例228化合物228
將亞硫酰氯(5ml)滴加到1.3g化合物227中，回流該混合物2小時(shí)，然后真空下濃縮，得到化合物228。MS:M+.(計(jì)算值)=217；實(shí)測值(EI)=217。實(shí)施例229化合物229
在200℃下，將闊馬酸甲酯(10g；65mmol)、4-乙烯基吡啶(35ml；325mmol)和10％Pd/C(25g)的1,3,5-三甲基苯(300ml)的混合物加熱30小時(shí)，此時(shí)，將混合物冷卻并通過硅藻土過濾、用CHCl3洗滌，真空下除去大部分溶劑，剩余液體通過色譜層析(50％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到化合物229。MS:M+.(計(jì)算值)=213；實(shí)測值(EI)=213。實(shí)施例230化合物230
如實(shí)施例227，用THF/MeOH中的氫氧化鈉處理化合物229，得到化合物230。MS:M+.(計(jì)算值)=199；實(shí)測值(EI)=199。實(shí)施例231化合物231
如實(shí)施例228，用回流的亞硫酰氯處理化合物230，得到化合物231。MS:M+.(計(jì)算值)=217；實(shí)測值(EI)=217。實(shí)施例232化合物232
在-78℃下、氮?dú)夥罩?，向攪拌著N-BOC高苯基丙氨酸甲酯(5.57g；18.1mmol)的30ml THF溶液中滴加LHMDS溶液(在THF中54.8ml 1N的溶液)，使混合物溫度升至0℃30分鐘，然后回冷卻至-78℃，滴加3-氰基芐基溴(7.46g；38.0mmol)的無水THF溶液，使所得溶液的溫度升至室溫，室溫下1小時(shí)后，用飽和NaHCO3溶液猝滅混合物，真空下除去大部分THF，將殘?jiān)芙庠贑H2Cl2中并用水洗滌，將有機(jī)層干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮，粗產(chǎn)物通過快速色譜層析(25％乙酸乙酯/己烷洗脫)，用20％乙酸乙酯/己烷研磨半固體殘?jiān)V出白色固體，真空下濃縮濾液，得到化合物232。1H NMR(CDCl3,d):7.82 -7.08((m,9H),5.32(bd,1H),3.84(m,1H),3.60(s,3H),3.06-2.57(m,5H), 1.70(m,2H),1.47(s,9H).實(shí)施例233化合物233
0℃下、氮?dú)夥罩?，向攪拌著的化合?32(1.42g；3.35mmol)的5.0mlCH2Cl2溶液中加入3.5ml三氟乙酸，室溫下攪拌混合物2小時(shí)，然后真空下濃縮，得到化合物233的TFA鹽。MS:M+.(計(jì)算值)=322；實(shí)測值(EI)=322。實(shí)施例234化合物234
根據(jù)實(shí)施例203、用化合物228進(jìn)行化合物233的?；饔?，操作并色譜層析后，得到化合物234。MS:M+.(計(jì)算值)=503；實(shí)測值(EI)=503。實(shí)施例235化合物235
用上述實(shí)施例209的處理化合物207的相同方法用HCl/MeOH、然后用NH4OAc處理化合物234，通過RPHPLC純化后，得到化合物235。MS:M+.+H+(計(jì)算值)=521；實(shí)測值(FAB)=521。實(shí)施例236化合物236
用上述實(shí)施例218處理化合物203的相同方法處理化合物234，通過RPHPLC純化后，得到化合物236。1H NMR(MeOH-d4):9.35(s,1H),8.90(m,2H),8.45(m,1H),8.17(m,1H),8.11-7.92(m,4H),7.68-7.46(m,5H),7.27-7.10(m,6H),4.50(s,3H), 4.40(m,1H),3.57(s,3H),3.05(m,3H),2.67(m,2H),2.00(m,2H).實(shí)施例237化合物237
根據(jù)上述實(shí)施例227的步驟，用在THF/MeOH中的氫氧化鈉進(jìn)行化合物234的水解，操作完畢后，得到化合物237。MS:M+.+H+(計(jì)算值)=490；實(shí)測值(FAB)=490。實(shí)施例238化合物238
以上述實(shí)施例218處理化合物203的相同方法處理化合物237，通過RPHPLC純化后，得到化合物238。1H NMR(MeOH-d4):9.38(s,1H),8.90(m,2H),8.47(m,1H),8.17(m,1H),8,11-7.92(m,4H),7.68-7.46(m,5H),7.26-7.10(m,6H),4.50(s,3H),4.38(m,1H),3.12-2.97(m,.3H),2.68(m,2H),2.03(m,2H).
本文所述分子依靠它們抑制凝固級聯(lián)中次末級酶(因子Xa，而不是凝血酶)的能力抑制血液凝固，前凝血酶復(fù)合物(因子Xa、因子Va、鈣和磷脂)中的游離因子Xa和因子Xa得到抑制，通過在抑制劑與酶之間直接形成復(fù)合物抑制因子Xa，因此，因子Xa的抑制不取決于血漿輔因子抗凝血酶Ⅲ，通過口服、連續(xù)靜脈輸液、團(tuán)塊性靜脈給藥或任何其它腸胃外途徑施用化合物達(dá)到有效抑制因子Xa的作用以避免因子Xa誘導(dǎo)凝血酶原形成凝血酶所需的效果。
抗凝劑療法是在于治療和預(yù)防各種靜脈和動(dòng)脈脈管系統(tǒng)的血栓癥狀，在動(dòng)脈系統(tǒng)中，異常血栓的形成最初與冠狀、大腦和外周脈管系統(tǒng)的動(dòng)脈有關(guān)，這些與血管的血栓閉合有關(guān)的疾病主要包括急性心肌梗塞(AMI)、不穩(wěn)定心絞痛、血栓栓塞與溶栓治療和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)有關(guān)的急性血管閉合、暫時(shí)缺血性發(fā)作、中風(fēng)、間歇性跛行綜合癥和冠狀或外周動(dòng)脈支路移植(CABG)。慢性抗凝療法也有益于預(yù)防血管腔再狹窄(該血管腔再狹窄經(jīng)常產(chǎn)生隨后的PTCA和CABG)并有益于維持長期血液透析的患者脈管通路開放，就靜脈脈管系統(tǒng)而言，病理性血栓形成經(jīng)常發(fā)生于繼腹、膝和胯外科手術(shù)之后的較低末端靜脈(深靜脈血栓形成，DVT),DVT進(jìn)一步使患者易患高危肺血栓栓塞。全身、彌散性血管內(nèi)凝血病(DIC)通常發(fā)生于膿毒性休克、某些病毒感染和癌期間的血管系統(tǒng)，該病癥的特征在于凝血因子的迅速積累和它們的血漿抑制劑導(dǎo)致在某些器官系統(tǒng)的整個(gè)微脈管系統(tǒng)中形成威脅生命的凝塊，上述討論的適應(yīng)癥包括需要抗凝劑治療的一些(但不是所有)可能的臨床情況，本領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)豐富人員很清楚需要急性或慢性定期抗凝劑治療的詳情。
這些化合物可以單獨(dú)或與其它診斷劑、抗凝劑、抗血小板劑或纖維蛋白溶解劑混合使用，例如，與標(biāo)準(zhǔn)肝素、低分子量肝素、直接凝血酶抑制劑(即、水蛭素)、阿司匹林、纖維蛋白原受體拮抗劑、鏈激酶、尿激酶和/或組織纖溶酶原激動(dòng)劑一起聯(lián)合施用因子Xa抑制劑可以產(chǎn)生較大抗凝或溶栓的效力或效率。可施用本文所述化合物以治療各種動(dòng)物(如包括人類的靈長類動(dòng)物、羊、馬、牛、豬、狗、大鼠和小鼠)血栓形成并發(fā)癥。因子Xa抑制劑不僅用于具有血栓癥狀患者的抗凝治療，而且用于需要血液凝聚的抑制以防止貯存的全血凝聚并防止試驗(yàn)或貯存的其它生物樣品的凝聚，因此，可以將任何因子Xa抑制劑加到或接觸任何含有或懸浮有因子Xa和其中需要抑制血液凝聚的介質(zhì)中。
因子Xa抑制劑除了用于抗凝療法外，還可以用于治療或預(yù)防涉及起病理作用的并發(fā)凝血酶產(chǎn)生的其它疾病，例如，已證明通過細(xì)胞表面凝血酶受體的特殊分裂和活化、凝血酶憑借它調(diào)節(jié)許多不同細(xì)胞類型的能力在慢性和變性疾病(如關(guān)節(jié)炎、癌、動(dòng)脈粥樣硬化和阿爾茨默氏病)的發(fā)病率和死亡率中起作用，因子Xa抑制劑將有效地阻滯凝血酶的產(chǎn)生并因此中和凝血酶對各種細(xì)胞類型的任何病理作用。
本發(fā)明進(jìn)一步的特征是提供治療患病的人或動(dòng)物的方法，所述病癥(如上文所述病癥)能夠通過施用因子Xa抑制劑得到改善，其中包括將有效量的式(Ⅰ)化合物或含有式(Ⅰ)化合物的組合物施于患者，“有效量”是指能有效抑制因子Xa并因此而產(chǎn)生所述的治療效果的本發(fā)明化合物用量。
本發(fā)明還包括在其范圍內(nèi)的藥物制劑，該藥物制劑含有至少一種與藥用載體或涂層有關(guān)的式Ⅰ化合物。
實(shí)際上，本發(fā)明化合物一般可以腸胃外、靜脈、皮下、肌內(nèi)、結(jié)腸、鼻、腹膜內(nèi)、直腸或口服給藥。
本發(fā)明產(chǎn)物可以通過允許最佳途徑給藥的形式存在，本發(fā)明還涉及藥物組合物，該藥物組合物含有至少一種適合用于人類或獸類藥物的本發(fā)明產(chǎn)物，這些組合物可以常規(guī)方法制備，用一種或多種藥用輔助劑或賦形劑，輔助劑尤其包括稀釋劑、消毒水介質(zhì)和各種無毒有機(jī)溶劑。為了得到藥用制劑，組合物可以片劑、丸劑、顆粒、粉末、水溶液或懸浮液、注射液、酏劑或糖漿的形式存在，并能夠含有一種或多種選自含有甜味劑、調(diào)味品、色素或穩(wěn)定劑物質(zhì)中的試劑。
通常根據(jù)物質(zhì)的溶解度和化學(xué)性質(zhì)、具體的給藥形式和藥物常規(guī)中遵守的條款決定載體的選擇和載體中活性物質(zhì)的含量。例如，賦形劑(如乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣)和崩解劑(如淀粉、藻酸、和某些復(fù)合硅酸鹽)與潤滑劑(如硬脂酸鎂、磷酸十二烷基硫酸鈉和滑石)混合可以用于制備片劑。對于制備膠囊，用乳糖和高分子量聚乙二醇很有利，當(dāng)使用水懸浮液時(shí)，它們能夠含有乳化劑或利于懸浮的試劑。稀釋劑如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或可以使用其混合物。
對于腸胃外給藥，使用在植物油中的本發(fā)明產(chǎn)物的乳化劑、懸浮液或溶液，其中的植物油例如芝麻油、花生油或橄欖油，或水-有機(jī)溶液如水和丙二醇、注射用有機(jī)酯如油酸乙酯，還有藥用鹽的消毒液。本發(fā)明產(chǎn)物的鹽的溶液特別用于肌內(nèi)或皮下注射給藥，也含有純蒸餾水鹽溶液的水溶液可以用于靜脈給藥，條件是適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)它們的pH；用足夠量的葡萄糖或氯化鈉適宜地使它們得到緩沖和等滲并通過加熱、輻照或微量過濾使它們消毒。
含有本發(fā)明化合物的合適的組合物可以通過常規(guī)方法制備，例如，可以將本發(fā)明化合物溶解于或懸浮于的合適載體以用于噴霧劑或懸浮液或溶液氣霧劑，或可以將其吸附于合適的固體載體上以用于干粉吸入劑。
直腸給藥的固體組合物包括根據(jù)已知方法按配方制備的栓劑并含有至少一種式Ⅰ化合物。
本發(fā)明組合物中活性成分的百分比可以變化，但應(yīng)當(dāng)組成得到合適劑量的比例。顯然，各種單位劑量形式可以大約相同時(shí)間給藥，所用劑量將通過大夫根據(jù)所需治療效果、給藥途徑和治療持續(xù)時(shí)間以及患者的癥狀來決定。對于成年人，通過吸入法一般的劑量是大約0.01-大約100mg/kg體重/天，優(yōu)選大約0.01-大約10mg/kg/天；通過口服一般的劑量是大約0.01-大約100mg/kg/天，優(yōu)選大約0.1-大約70mg/kg/天，更優(yōu)選大約0.5-大約10mg/kg/天；通過靜脈內(nèi)給藥一般的劑量是大約0.01-大約50mg/kg/天，優(yōu)選大約0.01-大約10mg/kg/天，在各自具體的病例中，將根據(jù)處理客體的差別因素如年齡、體重、健康狀態(tài)和其它能夠影響醫(yī)藥產(chǎn)品效果的性質(zhì)來決定劑量。
為了得到所需治療效果可以按需要決定用藥次數(shù)施用本發(fā)明產(chǎn)品，一些患者可以對較高或較低劑量作出迅速反應(yīng)并可以發(fā)現(xiàn)適當(dāng)?shù)母醯木S持劑量。根據(jù)各自具體患者的生理需要，對于其它患者以1-4劑量/天的量長期治療是必要的，一般以口服1-4次/天施用活性產(chǎn)物，不言而喻，對于其它患者規(guī)定不多于一個(gè)或兩個(gè)劑量/天是必要的。
根據(jù)文獻(xiàn)所述試驗(yàn)和下列涉及人類和其它哺乳類動(dòng)物的令人確信的藥理活性試驗(yàn)結(jié)果顯示本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物具有明顯的藥理活性。酶試驗(yàn)通過測定得到使所用純酶的50％酶活性(IC50)喪失的抑制劑濃度來評估作為因子Xa、凝血酶、胰蛋白酶、組織-纖溶酶原激動(dòng)劑(t-PA)、尿激酶-纖溶酶原激動(dòng)劑(t-PA)、纖溶酶和活性蛋白質(zhì)C的抑制劑的本發(fā)明化合物的效果。
所有的酶試驗(yàn)均在室溫下、用1nM的最終酶濃度在96孔微量滴定板上進(jìn)行，因子Xa和凝血酶的濃度通過活性位點(diǎn)滴定法測定，所有其它酶的濃度均以廠商提供的蛋白質(zhì)濃度為基礎(chǔ)。將本發(fā)明化合物溶解在DMSO中，用它們各自的緩沖液稀釋并在最大最終DMSO濃度1.25％下試驗(yàn)。將稀釋的化合物加到含有緩沖液和酶的小孔中，并預(yù)平衡5-30分鐘，通過加入底物啟動(dòng)酶反應(yīng)，在V最大微量滴定板讀數(shù)器(分子儀器)上、在405nm處連續(xù)監(jiān)測肽-對硝酰苯胺底物水解產(chǎn)生的顏色達(dá)5分鐘，在這些條件下，在所有試驗(yàn)中使用少于10％的底物，測定的初始速度用于計(jì)算使對照速度減少50％(IC50)的抑制劑的量，然后根據(jù)Cheng-Prusoff公式(IC50=Ki[1+[S]/Km])估算完全抑制的動(dòng)力學(xué)來測定表觀Ki值。
另一體外試驗(yàn)可以用于估計(jì)正常人血漿中本發(fā)明化合物的效力，活化的局部凝血酶原激酶凝血時(shí)間是依賴于就地產(chǎn)生因子Xa的基于血漿的凝血試驗(yàn)，它集群成凝血酶原酶復(fù)合物并相繼產(chǎn)生凝血酶和最終得到作為試驗(yàn)終點(diǎn)的凝塊形成的纖維蛋白，經(jīng)過臨床估計(jì)，該試驗(yàn)一般用于臨床監(jiān)測常用抗凝血藥物肝素和直接抗凝血?jiǎng)┑幕铙w外效果，因此，該體外活性試驗(yàn)被認(rèn)為是體內(nèi)抗凝血活性的替代標(biāo)志?；谌搜獫{的凝集試驗(yàn)用MLA Eletra 800儀一次兩份測定活性局部凝血酶原激酶凝集時(shí)間，將100μl正常人檸檬酸鈉血漿(George King Biomedical)加到含有100μl本發(fā)明化合物的Tris/NaCl緩沖液(pH7.5)的比色池中，并放于儀器中，接著，向溫?zé)?分種的儀器中自動(dòng)加入100μl活性cephaloplastin(肌動(dòng)蛋白，Date)，相繼加入100μl 0.035M CaCl2啟動(dòng)凝聚反應(yīng)，用分光光度法測定凝塊的形成并按秒測定，將化合物的效力定量為達(dá)到在無本發(fā)明化合物存在的情況下，用人血漿測定的對照凝聚時(shí)間的二倍所需的濃度。
也可以用兩種已確定的急性血管血栓形成的動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ凸烙?jì)本發(fā)明化合物的體內(nèi)抗凝血的效力，用頸靜脈血栓形成的兔模型和頸動(dòng)脈血栓形成的大鼠模型說明在人靜脈血栓形成和動(dòng)脈血栓形成的分別不同的動(dòng)物模型中這些化合物抗血栓形成的活性。兔靜脈血栓形成模型的體內(nèi)試驗(yàn)這是一個(gè)已確定的富含纖維蛋白靜脈血栓形成的模型，該模型是在文獻(xiàn)中證實(shí)的并顯示對于包括肝素的各種抗凝藥物敏感(在試驗(yàn)靜脈血栓形成中，阻斷組織因子通道抑制劑(TFPI 1-161)的重組體的抗血栓形成效果-與低分子量肝素對照，血栓形成和淤血J.Holst,B.
Lindblad,D.Bergqvist,O.Nordfang,P.B.Ostergaard,J.G.L.Petersen,G.
Nielsen和U.Hedner.Thrombosis and Haemostasis,71.214-219(1994).用該模型的目的是估測化合物防止在體內(nèi)傷口處產(chǎn)生靜脈血栓(凝塊)形成和頸靜脈中局部阻滯的能力。
用35mg/kg的氯胺酮和5mg/kg的甲苯噻嗪以1ml/kg(i.m.)的體積麻醉重1.5-2kg的雄性和雌性新西蘭白兔，將套管插入右頸靜脈以導(dǎo)入麻醉液(以大約0.5ml/hr的速率導(dǎo)入氯胺酮/甲苯噻嗪172.5mg/kg/hr)和給入試驗(yàn)物，將套管插入右頸動(dòng)脈以記錄動(dòng)脈血壓和收集血樣，用GAYMAR T-PUMP使體溫維持在39℃，隔離左外部頸靜脈并沿暴露的2-3cm血管處綁住所有分支，將套管插入普通頸部雙叉口上部右頸靜脈并將套管推進(jìn)至普通頸靜脈的基部，用非創(chuàng)傷血管鉗隔阻1cm靜脈片段，在末端鉗下面用18G針頭繞靜脈打結(jié)形成相對狹窄，這就在受傷處創(chuàng)造出一個(gè)減少流動(dòng)和局部停滯的區(qū)域，在內(nèi)部頸靜脈中通過套管用鹽水漂洗隔離片段2-3次，其后，用0.5ml 0.5％聚氧乙烯醚(W-1)充滿隔離片段5分鐘，W-1是使片段的內(nèi)皮細(xì)胞襯里破裂的去垢劑，因此，提供了啟動(dòng)形成凝塊的形成血栓表面，5分鐘后，從片段中除去W-1，再次用鹽水漂洗隔離片段2-3次，然后，除去血管鉗，使血液流經(jīng)該血管部分，在狹窄結(jié)下面割下靜脈并監(jiān)測血流(血流不存在記錄為完全閉合)后，使凝塊形成并生長30分鐘，然后結(jié)扎靜脈整個(gè)隔離片段，除去形成的凝塊并稱重(濕重)，將對最后凝塊重量的試驗(yàn)試劑效果作為初期終結(jié)點(diǎn)，維持動(dòng)物生命30分鐘以得到抗凝的最終藥代動(dòng)力學(xué)測定，在用W-1損傷血管前，給藥15分鐘，并繼續(xù)通過凝塊形成和發(fā)展成熟的階段，得到估算止血參數(shù)的三個(gè)血樣(3ml ea)一個(gè)為使用W-1之前的樣品，第二個(gè)為除去血管鉗后30分鐘的樣品，第三個(gè)為試驗(yàn)結(jié)束的樣品?？鼓纬尚Ч硎緸樵谟门c處理空白動(dòng)物賦形劑比較的本發(fā)明化合物處理的實(shí)驗(yàn)中最終凝塊重量的減少。鼠動(dòng)脈血栓形成模型的體內(nèi)試驗(yàn)可以用已確定的鼠頸動(dòng)脈FeCl2-誘導(dǎo)的血栓形成模型估計(jì)因子Xa抑制劑抑制富含血小板的動(dòng)脈血栓形成的抗凝效率(在動(dòng)脈和靜脈血栓形成的鼠模型中，血栓素受體拮抗劑與阿司匹林對照的優(yōu)異活性W.A.Schumacher,C.L.Heran,T.E.Steinbacher,S.Youssef和M.L.Ogletree.Journal of cardiovascular Pharmacology,22,526-533(1993)；通過氯化鐵誘導(dǎo)的動(dòng)脈血栓形成的鼠模型，K.D.Kurtz,B.W.Main,和G.E.Sandusky.Thrombosis Research,60,269-280(1990)；在鼠動(dòng)脈血栓形成模型中的凝血酶抑制作用，R.J.Broersma,L.W.Kutcher和E.F.Heminger.Thrombosis Research,64,405-412(1991))，該模型廣泛用于估測各種包括肝素的試劑抗血栓形成的能力并直接起凝血酶抑制劑的作用。
用戊巴比妥鈉(50mg/kg i.p.)麻醉重量為375-450g的SpragueDawley鼠，根據(jù)反應(yīng)出的麻醉接受水平，割下頸部腹面并準(zhǔn)備無菌手術(shù)，連接心電圖電極并通過試驗(yàn)監(jiān)測導(dǎo)向器Ⅱ，用PE-50管材將套管插入右股骨靜脈以分別給入本發(fā)明化合物和得到血樣并監(jiān)測血壓，在頸部腹面沿中線切開，暴露氣管并用PE-240管材插管以確保通氣管開放，隔離右動(dòng)脈并沿血管放置兩根4-0絲線以利于儀器測定，沿血管放置電磁流探針(0.95-1.0mm)以測定血流，在血管下、探針末端放置4×4mm parafilm條以使其與周圍的肌肉層隔離，制作基線流測量后，將2×5mm預(yù)先在35％FeCl2中飽和的濾紙條在探針處下游放置于血管頂部10分鐘，然后將其除去，F(xiàn)eCl2擴(kuò)散到動(dòng)脈下側(cè)片段上并產(chǎn)生導(dǎo)致急性血栓形成的去內(nèi)皮化。接著在60分鐘觀察期間監(jiān)測浸泡FeCl2濾紙的敷用、血壓、動(dòng)脈血流和心率，接著，閉合血管(定義為達(dá)到零血流)或如果維持效果，敷用濾紙后60分鐘，結(jié)扎傷口近側(cè)及遠(yuǎn)端的動(dòng)脈，并切除血管，除去血栓并迅速稱重，記錄研究的初期終點(diǎn)。
用手術(shù)儀吸取對照血樣(B1)，從動(dòng)脈導(dǎo)管采集所有血樣并與防止凝血的檸檬酸鈉混合，用0.5ml 0.9％鹽水沖洗各樣品、導(dǎo)管，在使用FeCl2前開始5分鐘時(shí)靜脈(i.v.)給入本發(fā)明化合物，記錄使用FeCl2之間的時(shí)間而導(dǎo)管血流達(dá)到零的時(shí)間記錄為閉合時(shí)間(TTO)，對于60分鐘內(nèi)不閉合的血管而言，將TTO指定為60分鐘的值，使用FeCl2后5分鐘，吸取第二個(gè)血樣(B2)，F(xiàn)eCl2暴露10分鐘后，從血管上除去濾紙并監(jiān)測動(dòng)物試驗(yàn)殘余物，當(dāng)達(dá)到零血流的血液，吸取第三個(gè)血樣(B2)，除去凝塊并稱重，對得到血樣相同時(shí)間的前肢腳趾墊進(jìn)行模板出血時(shí)間的測定，使所有血樣具有活性局部凝血酶原激酶時(shí)間(APTT)和凝血酶原時(shí)間(PT)組成的凝固圖形，在一些實(shí)例中，可以口服本發(fā)明化合物，用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)人工約束鼠，通過胃管飼法用18規(guī)格彎曲劑量針(5ml/kg的體積)給入化合物，胃飼后15分鐘，如前所述麻醉動(dòng)物并給其配備儀器，然后根據(jù)上述規(guī)定進(jìn)行試驗(yàn)。
經(jīng)由實(shí)施例，化合物184對因子Xa、胰蛋白酶和凝血酶試驗(yàn)分別顯示Ki值為27.0nM,1.72μM和2.71μM，化合物45對因子Xa、胰蛋白酶和凝血酶試驗(yàn)分別顯示Ki值為94.0nM,129nM和477nM，化合物167對因子Xa、胰蛋白酶和凝血酶試驗(yàn)分別顯示Ki值為19.0nM,46nM和1.228μM。
可以其它具體形式使本發(fā)明具體化，而不背離本發(fā)明精神或其必要特性。
權(quán)利要求
1.下式化合物、其藥用鹽、其N-氧化物、其水合物和其溶劑化物
R1和R2是氫或共同為=NR9；R3是-CO2R6,-C(O)R6,-CONR6R6,-CH2OR7或-CH2SR7；R4是式
或R4是氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；R5是烷基、鏈烯基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R6是氫或低級烷基；R7是氫、低級烷基、低級酰基、芳?；螂s芳基；R8是氫或低級烷基；R9是R10O2C-、R10O-、HO-、氰基、R10CO-、HCO-、低級烷基、硝基或Y1Y2N-，其中R10是任選取代的烷基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基，和其中Y1和Y2獨(dú)立地是氫或烷基；A和B是氫或共同為鍵；Ar是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；和n是0,1或2。
2.權(quán)利要求1所述化合物，其中R1和R2共同為=NH。
3.權(quán)利要求2所述化合物，其中R1和R2共同為=NH，并在苯基部分與丙基部分連接位置的間位在苯基部分上形成氨基亞氨基甲基。
4.權(quán)利要求1所述化合物，其中R3是-CO2R6,-CH2OR7或-CH2SR7。
5.權(quán)利要求4所述化合物，其中R3是-CO2R6和R6是低級烷基。
6.權(quán)利要求4所述化合物，其中R3是-CH2OR7或-CH2SR7和R7是氫或低級烷基。
7.權(quán)利要求1所述化合物，其中n是1。
8.權(quán)利要求1所述化合物，其中Ar是任選取代的芳基。
9.權(quán)利要求1所述化合物，其中Ar是苯基。
10.權(quán)利要求1所述化合物，其中R5是任選取代的苯基、任選取代的聯(lián)苯基、任選取代的萘基或任選取代的雜聯(lián)苯基；
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，所述化合物是
12.一種藥物組合物，該藥物組合物含有藥用量的根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物和藥用載體。
13.治療疾病的方法，該方法通過有效量權(quán)利要求1所述化合物抑制患有所述疾病患者因子Xa的產(chǎn)生從而調(diào)節(jié)所治療疾病的癥狀。
全文摘要
本發(fā)明化合物是式(Ⅰ)取代的N－[(氨基亞氨基甲基或氨基甲基)苯基]丙基酰胺,該化合物顯示有益的藥理活性,因此將其摻入藥物組合物中用于治療患有某種內(nèi)科生理失調(diào)患者,更具體地說,它們是因子Xa的抑制劑,本發(fā)明的目的在于式(Ⅰ)化合物、含有式(Ⅰ)化合物的組合物、它們的制備方法及它們的用途,它們用于治療患有通過給入因子Xa抑制劑能夠改善的病癥的患者。
文檔編號(hào)C07D249/06GK1208347SQ96199894
公開日1999年2月17日 申請日期1996年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月2日
發(fā)明者K·R·古爾丁, S·I·克雷恩, A·P·斯帕達(dá) 申請人:羅納·布朗克羅爾藥制品有限公司