專利名稱：逆病毒蛋白酶抑制化合物的制作方法
本申請(qǐng)為美國(guó)專利(申請(qǐng)?zhí)?8/572226，1995年12月13日遞交)的部分連續(xù)申請(qǐng)。
技術(shù)范圍本發(fā)明涉及抑制逆病毒蛋白酶，具體講是抑制人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的新的化合物及組合物和方法，抑制逆病毒感染，更具體講是HIV感染的組合物和方法，制備這些化合物以及在該過(guò)程中使用的合成中間體的工藝過(guò)程。
本發(fā)明的背景逆病毒是在其生命周期中利用核糖核酸(RNA)中間體和RNA依賴性脫氧核糖核酸(DNA)多聚酶及逆轉(zhuǎn)錄酶的病毒。逆病毒包括(但不限于)逆病毒科(Retroviridae family)中的RNA病毒，還包括Hepadnavirus和Caulimovirus科中的DNA病毒。逆病毒在人、動(dòng)物和植物中引起各種疾病。從病理學(xué)的觀點(diǎn)出發(fā)，一些更重要的逆病毒包括引起人類獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的人免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)，引起人急性細(xì)胞白血病的人類嗜T-淋巴細(xì)胞病毒I，II，IV和V型，及引起家畜白血病的牛和貓白血病病毒。
蛋白酶是在特異的肽鍵上裂解蛋白的酶類。許多生物學(xué)功能受蛋白酶及其互補(bǔ)蛋白酶抑制劑的控制和介導(dǎo)。例如蛋白腎素裂解肽血管緊張素原，產(chǎn)生肽血管緊張素I。血管緊張素1受蛋白酶血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的進(jìn)一步裂解而形成低血壓的肽血管緊張素II。已知腎素和ACE抑制劑在體內(nèi)可降低高血壓。逆病毒蛋白酶的抑制劑將提供針對(duì)該逆病毒引起的疾病的治療劑。
逆病毒的基因組編碼一種蛋白酶，它負(fù)責(zé)一種或多種多蛋白前體如pol和gag基因產(chǎn)物的蛋白水解過(guò)程(見(jiàn)Wellink，Arch.Virol.981(1998))。極其常見(jiàn)的是，逆病毒蛋白酶將gag前體加工成核心蛋白，還將pol前體加工成逆轉(zhuǎn)錄酶和逆病毒蛋白酶。而且，逆病毒蛋白酶是特殊的系列(見(jiàn)Pearl，Nature 328 482(1987))。
通過(guò)逆病毒蛋白酶正確加工所述前體多蛋白對(duì)于組成感染性的病毒體(virions)是必要的。已經(jīng)明了，在體外產(chǎn)生蛋白酶-缺陷病毒的誘變導(dǎo)致缺乏感染性的未成熟的核心形式的生成(見(jiàn)Crawford，J.Virol.53 899(1985)；Katoh，et al.，Virology 145 280(1985))。因此，逆病毒蛋白酶抑制作用為抗病毒治療提供了一個(gè)誘人的目標(biāo)(見(jiàn)Mitsuya，Nature 325 775(1987))。
目前對(duì)病毒性疾病的治療通常采用給與抑制病毒DNA合成的化合物。目前對(duì)AIDS的治療包括給與如3’-疊氮基-3’-脫氧胸腺嘧啶核甙(AZT)，2’，3’-二脫氧胞嘧啶(DDC)，2’，3’-二脫氧肌甙(DDI)，d4T和3TC等化合物，以及治療因HIV感染造成的免疫抑制而引起機(jī)遇性感染的化合物?，F(xiàn)有的AIDS治療方法中尚未證明在治療和/或逆轉(zhuǎn)疾病方面是完全有效的。而且，目前已使用的治療AIDS的許多化合物會(huì)引起不良的副作用包括血小板數(shù)偏低，腎毒性及骨髓血細(xì)胞減少。
最近，HIV蛋白酶抑制劑ritonavir，saquinavir和indinavir已獲美國(guó)批準(zhǔn)用于治療HIV感染。然而，仍然需求改進(jìn)的HIV蛋白酶抑制劑。
本發(fā)明的公開(kāi)根據(jù)本發(fā)明，有式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前體藥物。
其中R1和R2為獨(dú)立選自低級(jí)烷基、環(huán)烷基烷基和芳烷基；R3為低級(jí)烷基，羥基烷基或環(huán)烷基烷基；R4為芳基或雜環(huán)基；R5為
其中n為1，2或3，m為1，2或3，m’為1或2，X為O，S或NH，Y為-CH2-，-O-，-S-或-N(R6)-，其中R6為氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基，Y”為-CH2-或-N(R6”)-其中R6”為氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基，Y’為-N(R6’)-，其中R6’為氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基，和Z為O，S或NH；和L1為a)-O-b)-S-c)-N(R7)-，其中R7為氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，d)-O-亞烷基-(alkylenyl)e)-S-亞烷基-，f)-S(O)-亞烷基-，g)-S(O)2-亞烷基-，h)-N(R7)-亞烷基-，其中R7為如上所定義，i)亞烷基-O-，j)亞烷基-S-，k)亞烷基-N(R7)-，其中R7如上所定義，l)亞烷基或m)亞鏈烯基(alkenylenyl)優(yōu)選化合物為其中R1和R2是芳烷基，R3是低級(jí)烷基，R4是芳基，R5為下列基團(tuán)的式I化合物。
其中X，Y，Y’，Y”，Z，R6”，n，m和m’如上所定義和L1為-O-亞烷基。
較優(yōu)選的化合物為這樣一些式I化合物，其中R1和R2為芐基或R1為芐基和R2為低級(jí)烷基，R3為低級(jí)烷基，R4為(a)由兩個(gè)低級(jí)烷基取代的苯基和任選由選自低級(jí)烷基，羥基，氨基和鹵素的第三個(gè)取代基取代的苯基或者(b)吡啶基或嘧啶基，兩者之任何一個(gè)為兩個(gè)低級(jí)烷基取代并任選由選自低級(jí)烷基，羥基，氨基和鹵素的第三個(gè)取代基取代。R5為
其中n為1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-，
其中m為1或2，X為O，Y為-CH2-和Z為O，
其中m’為1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
中m’為1，X為O，Y”為-NH-和Y’為-NH-或
其中X為0和R6”為氫和L1為-O-CH2-。
更優(yōu)選的化合物為這樣一些式I化合物，其中R1和R2為芐基或R1為芐基和R2為異丙基，R3為低級(jí)烷基，R4為任選由選自低級(jí)烷基和鹵素的第三個(gè)取代基取代的2，6-二甲基苯基，R5為
其中n是1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-，
其中m是1或2，X為O，Y為-CH2-和Z為O，
其中m’是1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
其中m’為1，X為O，Y”為-NH-和Y’為-NH-或
其中X為O和R6”為氫；和L1為-O-CH2-最優(yōu)選化合物為這樣一些式I化合物，其中R1和R2為芐基或R1為芐基和R2為異丙基，R3為低級(jí)烷基，R4為任選由選自低級(jí)烷基和鹵素的第三個(gè)取代基取代的2，6-二甲基苯基，R5為
其中n為1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-，
其中m’是1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
其中m’為1，X為O，Y”為-NH-和Y’為-NH-或
其中X為O和R6”為氫；和L1為-O-CH2-最最優(yōu)選的化合物為這樣一些式I化合物，其中R1和R2為芐基或R1為芐基和R2為異丙基，R3為低級(jí)烷基，R4為任選由選自低級(jí)烷基和鹵素的第三個(gè)取代基取代的2，6-二甲基苯基，R5為
其中n為1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-；和L1為-O-CH2-。
優(yōu)選和最最優(yōu)選的式I化合物的實(shí)例選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基(onyl))-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷；(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑啉-2-酮基)-3，3-二甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷；(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑啉-2-亞硫?；?3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷；(2S，3S，5S)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑啉-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷；(2S，3S，5S)-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑啉-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷；(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-吡咯烷-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷；(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-吡咯烷-2，5-二酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷；(2S，3S，5S)-2-(反式-3-(2，6-二甲基苯基)丙烯?；?氨基-3-羥基-5-(2S-1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷；(2S，3S，5S)-2-(3-(2，6-二甲基苯基)丙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷；(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫嘧啶(pyrimid)-2，4-二酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷；(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-(2S-(4-氮雜-1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷；(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1-苯基-6-甲基庚烷；(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2，4-二酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1-苯基-6-甲基庚烷；和(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(4-氮雜-4，5-二氫-1-嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷；最優(yōu)選的式I化合物是(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體。
在某些情況下，優(yōu)選能夠制備無(wú)定形固體的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷(或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體)。這種無(wú)定形固體可通過(guò)將(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷溶解在有機(jī)溶劑(如乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈等)中，然后將該溶液加入水中來(lái)制備。優(yōu)選使(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷溶解在乙醇(約2至約4ml/g)中，并將該乙醇溶液在攪拌下加入水(約10至約100ml/g)中以得到無(wú)定形的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括由式II取代基構(gòu)成的一種HIV蛋白酶抑制化合物
其中R3為低級(jí)烷基，羥基烷基或環(huán)烷基烷基；和R5為
其中n是1，2或3，m是1，2或3，m’是1或2，X為O，S或NH，Y為-CH2，-O-，-S-或-N(R6)-，其中R6為氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基，Y”為-CH2-或-N(R6”)-，其中R6”為氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基，Y’為-N(R6’)-，其中R6’為氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基，和Z為O，S或NH優(yōu)選化合物為由式II取代基構(gòu)成的HIV蛋白酶抑制化合物，其中R3為低級(jí)烷基和R5為
其中X，Y，Y’，Y”，Z，R6”，n，m和m’如上所定義。更優(yōu)選的化合物為由式II取代基構(gòu)成的HIV蛋白酶抑制化合物，其中R3為低級(jí)烷基和R5為
其中n是1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-，
其中m是1或2，X為O，Y為-CH2-和Z為O，
其中m’是1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
其中m’為1，X為O，Y”為-NH-，和Y’為-NH-或
其中X為O和R6”為氫。
更優(yōu)選的化合物為由式II取代基構(gòu)成的HIV蛋白酶抑制化合物，其中R3為異丙基和R5為
其中n是1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-，
其中m為1或2，X為O，Y為-CH2-和Z為O，
其中m’為1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
其中m’是1，X為O，Y”為-NH-和Y’為-NH-或
其中X為O和R6”為氫。
最優(yōu)選的化合物為由式II取代基構(gòu)成的HIV蛋白酶抑制化合物，其中R3為異丙基和R5為
其中n是1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-，
其中m’是1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
其中m’是1，X為O，Y”為-NH-和Y’為-NH-或
其中X為O和R6”為氫。
最最優(yōu)選的化合物為由式II取代基構(gòu)成的HIV蛋白酶抑制化合物，其中R3為異丙基和R5為
其中n是1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-。
這類HIV蛋白酶抑制化合物的實(shí)例包括下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽順式-N-叔-丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3-(S)-(2S(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺；順式-N-叔-丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯硫基-3-(S)-(2S(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺；和4-氨基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰氨基)-丁基)-N-異丁基-苯磺酰胺；等等；這類含有式II取代基的HIV蛋白酶抑制化合物可通過(guò)使含有氨基(-NH2或-NHR*，其中R*為低級(jí)烷基)、羥基(-OH)或巰基(-SH)的適當(dāng)?shù)闹虚g體或前體偶合到式III化合物或其鹽或其活化的酯衍生物上來(lái)制備
其中R3為低級(jí)烷基，羥基烷基或環(huán)烷基烷基；和R5是
其中n為1，2或3，m為1，2或3，m’為1或2，X為O，S或NH，Y為-CH2，-O-，-S-或-N(R6)-，其中R6為氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基，Y”為-CH2-或-N(R6”)-，其中R6”為氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基，Y’為-N(R6’)-，其中R6’為氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基，和Z為O，S或NH。
優(yōu)選化合物為式III化合物或其活化的酯衍生物，其中R3為低級(jí)烷基和R5為
其中X，Y，Y’，Y”，Z，R6”，n，m和m’如上所定義。
更優(yōu)選的化合物為式III化合物或其活化的酯衍生物，其中R3為低級(jí)烷基和R5為
其中n是1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-，
其中m是1或2，X為O，Y為-CH2-和Z為O，
其中m’是1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
其中m’為1，X為O，Y”為-NH-，和Y’為-NH-或
其中X為O和R6”為氫。
更優(yōu)選的化合物為式III化合物或其活化的酯衍生物，其中R3為異丙基和R5為
其中n是1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-，
其中m是1或2，X為O，Y為-CH2-和Z為O，
其中m’為1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
其中m’是1，X為O，Y”為-NH-和Y’為-NH-或
其中X為O和R6”為氫。
最優(yōu)選的化合物為式III化合物或其活化的酯衍生物，其中R3為異丙基和R5為
其中n是1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-，
其中m’是1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
其中m’是1，X為O，Y”為-NH-和Y’為-NH-或
其中X為O和R6”為氫。
最最優(yōu)選的化合物為式III化合物或其活化的酯衍生物，其中R3為異丙基和R5為
其中n是1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-。
本發(fā)明的化合物可以包括非對(duì)稱的取代的碳原子。因此，意味著本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體包括在本發(fā)明的中，包括本發(fā)明化合物的外消旋混合物，非對(duì)映體混合物，以及單一非對(duì)映體。
術(shù)語(yǔ)“S”和“R”構(gòu)型如IUPAC(1974)Recommendationsfor Section E，F(xiàn)undamental Stereochemistry所定義(Pure Appl Chem.(1976)45，13-30)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“N(氮)-保護(hù)基團(tuán)”或“-保護(hù)的N(氮)”意指用來(lái)保護(hù)氨基酸或肽的N-端或保護(hù)氨基在合成過(guò)程中避免不需要的反應(yīng)的那些基團(tuán)。通常使用的N-保護(hù)基團(tuán)已為Greene和Wuts在“Protective Groups in Organic Synthesis”(John Wiley & Sons，NewYork(1991))一書(shū)中公開(kāi)，結(jié)合在此作為與參考。N-保護(hù)基團(tuán)包括?；缂柞；?、乙?；⒈；?、新戊?；?、叔-丁乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙?；?、三氟乙?；?、三氯乙?；⑧彵蕉柞；⑧?硝基苯氧基乙?；?、α-氯丁酰基、苯甲?；?、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基，4-硝基苯甲酰基等；磺?；绫交酋；?，對(duì)-甲苯磺?；?；氨基甲酰酯形成基團(tuán)例如芐氧基羰基，對(duì)-氯代芐氧基羰基，對(duì)-甲氧基芐氧基羰基，對(duì)-硝基芐氧基羰基，2-硝基芐氧基羰基、對(duì)-溴代芐氧基羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、3，5-二甲氧基芐氧基羰基、2，4-二甲氧基芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧基羰基、3，4，5-三甲氧基芐氧基羰基、1-(對(duì)-聯(lián)苯基基)-1-甲基乙氧基羰基、αα-二甲基-3，5-二甲氧基芐氧基羰基、二苯甲氧基羰基、叔-丁氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基、異丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基、金剛烷氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯硫代羰基等；烷基例如芐基、三苯基甲基、芐氧基甲基等；甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基等。優(yōu)選的N-保護(hù)基為甲?；⒁阴；⒈郊柞；?、新戊?；?、叔-丁基乙?；?、苯基磺?；?、芐基、叔-丁氧基羰基(Boc)和芐氧基羰基(Cbz)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“活化的酯衍生物”意指酰鹵如?；群突罨孽グ?但不限于)甲酸和乙酸衍生的酐，由烷氧基羰基鹵化物如異丁氧基羰酰氯等衍生的酐等，N-羥基琥珀酰亞胺衍生的酯、N-羥基苯鄰二甲酰亞胺衍生的酯、N-羥基苯并三唑衍生的酯、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰胺衍生的酯、2，4，5-三氯苯酚衍生的酯、苯硫酚衍生的酯、丙膦酸衍生的酐等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“鏈烷酰基”指R19C(O)-，其中R19為一個(gè)低級(jí)烷基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“亞鏈烯基”指含有2至10個(gè)碳原子，并且還包括至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴衍生的一個(gè)二價(jià)基團(tuán)。亞鏈烯基的例子包括-CH＝CH-，-CH2CH＝CH-，-C(CH3)＝CH-，-CH2CH＝CHCH2-等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”和“硫代烷氧基”分別指R15O-和R15S-，其中R15為低級(jí)烷基基團(tuán)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷氧基”指R22O-R23O-，其中R22為如上所定義的低級(jí)烷基和R23為亞烷基。烷氧基烷氧基的代表性例子包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、叔-丁氧基甲氧基等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基”指附接于低級(jí)烷基的烷氧基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基”指R20C(O)-，其中R20為烷氧基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”指-NHR16，其中R16為低級(jí)烷基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷基氨基羰基”指R21C(O)-，其中R21為烷基氨基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“亞烷基”涉及由含有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴除去兩個(gè)氧原子后衍生的二價(jià)基團(tuán)，例如亞甲基(-CH2-)、1，2-亞乙基(-CH2CH2-)、1，1-亞乙基＝CH-CH3、1，3-亞丙基(-CH2CH2CH2-)、2，2-二甲基亞丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“氨基羰基”指-C(O)NH2。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”指含有6至12個(gè)碳原子且有一個(gè)或兩個(gè)芳環(huán)包括(但不限于)苯基、萘基、四氫萘基、二氫化茚基、茚基等單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)系統(tǒng)。芳基可不取代或可由一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自低級(jí)烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基羰基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、巰基、硝基、甲醛、羧基和羥基的取代基取代。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“芳烷基”指如前所定義的附接在低級(jí)烷基上的一個(gè)芳基，例如芐基等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指含有3至8個(gè)碳原子包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等的脂肪環(huán)系統(tǒng)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基烷基”指附接于低級(jí)烷基上的環(huán)烷基基團(tuán)，包括(但不限于)環(huán)己基甲基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“二烷基氨基”指-NR16R17，其中R16和R17獨(dú)立選自低級(jí)烷基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“二烷基氨基羰基”指R22C(O)-，其中R22為二烷基氨基基團(tuán)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵原子”意指-Cl、-Br、-I或-F。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷氧基”意指R18O-，其中R18為鹵代烷基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”指一個(gè)或多個(gè)氫原子為鹵素替換的低級(jí)烷基基團(tuán)，例如氯代甲基、氯代乙基、三氟甲基等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基環(huán)”或“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”意指含有一個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的任何3-或4-元環(huán)；或指含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫雜原子5-，6-或7-元環(huán)或含有4個(gè)氮原子的5-元環(huán)；以及包括含有一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)氮原子；一個(gè)氧原子；一個(gè)硫原子；一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子；一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子；兩個(gè)不相鄰位置上的氧原子；一個(gè)氧原子和一個(gè)不相鄰位的硫原子；兩個(gè)不相鄰位的硫原子；兩個(gè)相鄰位的硫原子和一個(gè)氮原子；兩個(gè)相鄰位的氮原子和一個(gè)硫原子；兩個(gè)不相鄰的氮原子和一個(gè)硫原子；兩個(gè)不相鄰的氮原子和一個(gè)氧原子的5-，6-或7元環(huán)。具有0至2個(gè)雙鍵的5元環(huán)和具有0-3個(gè)雙鍵的6-和7元環(huán)。氮雜原子任選被季銨化。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”還包括二環(huán)基，其中任何上述雜環(huán)基的環(huán)可與苯環(huán)或環(huán)己烷的環(huán)或另一種雜環(huán)稠合(例如吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、苯并呋喃基、雙四氫呋喃基或苯并噻吩基等)。雜環(huán)基包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯噁唑基、呋喃基、噻吩基、四氫呋喃基、四氫噻吩、噻唑烷基、異噻唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、嘧啶基和苯并噻吩基。
雜環(huán)基也包括下式化合物
其中X*為-CH2-，-NH-或-O-，Y*為-C(O)-或[-C(R”)2-]v，其中R”為氫或C1-4-烷基和v為1，2或3和Z*為-O或-NH-；如1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，1，4-苯丙二噁烷基等。
雜環(huán)基可以不被取代或由一個(gè)，兩個(gè)，三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自羥基、鹵素、氧代基(＝O)、烷基亞胺基(R*N＝，其中R*為低級(jí)烷基)、氨基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、-COOH、-SO3H和低級(jí)烷基的取代基所取代。此外，含氮原子的雜環(huán)基可以是N-被保護(hù)的。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“羥基烷基”意指附接有一個(gè)羥基的低級(jí)烷基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”意指含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括(但不限于)甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異丁基、仲丁基、叔-丁基、正-戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丙基、正-己基等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“硫代烷氧基烷基”意指附接在低級(jí)烷基上的硫代烷氧基。
本發(fā)明的式I化合物可按圖式I至IV所示來(lái)制備。如圖式I所示，通過(guò)采用標(biāo)準(zhǔn)肽偶合試劑和方法可使中間產(chǎn)物1和2(其中P1為N-保護(hù)基，例如叔-丁氧羰基)進(jìn)行偶合，例如，在1-羥基苯并三唑和二亞胺如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或N-乙基-N’-二甲基氨基丙基羰二亞胺(EDAC)等的存在下，使1和2反應(yīng)產(chǎn)生3。也可以選擇使中間產(chǎn)物1的一種鹽或活化的酯衍生物(例如?；?，由羧酸與亞硫酰氯反應(yīng)來(lái)制備)與中間產(chǎn)物2進(jìn)行反應(yīng)。
使化合物3的N-去保護(hù)產(chǎn)生化合物4?；衔?(其中P1(尤其是其中P1為叔-丁氧基羰基)為對(duì)酸不穩(wěn)定的N-保護(hù)基)的N-去保護(hù)作用能導(dǎo)致因?；鵕4-L1-C(O)-由氨基轉(zhuǎn)移到羥基引起的雜質(zhì)的形成。通過(guò)在下列條件下約室溫下去保護(hù)可使這種雜質(zhì)的形成減少到最低程度或完全排除(1)在二氯甲烷中采用三氟乙酸或(2)在乙酸中的濃鹽酸(從約2摩爾當(dāng)量至約6摩爾當(dāng)量，優(yōu)選約2摩爾當(dāng)量至約4摩爾當(dāng)量)。一種優(yōu)選的N-去保護(hù)方法包括使化合物3(其中P1為叔-丁氧基羰基)在大約0℃至大約5℃的溫度下與在乙腈(從約2至約10升/千克的化合物3)中與濃鹽酸(從約10至約20摩爾當(dāng)量)起反應(yīng)。然后可將化合物5或它的活化的酯衍生物與化合物4偶合以產(chǎn)生式I化合物(即6)。
圖式IIA表示了另一種工藝過(guò)程。使化合物7(其中P2為N-保護(hù)基，如芐氧基羰基)可與化合物5，或它的鹽或活化的酯衍生物(例如，酰基氯，由羧酸與亞硫酰氯反應(yīng)制得)偶合以產(chǎn)生8?？蓪⒒衔? N-去保護(hù)得到9?；衔?可以與化合物1，或其活化的酯衍生物偶合產(chǎn)生式I化合物(即6)。
圖式IIB顯示了一種優(yōu)選的替代工藝過(guò)程，其中，使N-保護(hù)的氨基醇7a(P3為氫和P4為N-保護(hù)基或P3和P4均為N-保護(hù)基，優(yōu)選P3和P4為芐基)在約1.0至約4.0摩爾當(dāng)量(優(yōu)選約2.5至約3.5摩爾當(dāng)量)的有機(jī)胺堿(例如咪唑、1-甲基咪唑、2-甲基咪唑、2-異丙基咪唑、4-甲基咪唑、4-硝基咪唑、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、1，2，4-三唑、吡咯、3-甲基吡咯、三乙基胺或N-甲基嗎啉等)的存在下或在惰性溶劑(例如乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、THF、乙腈、乙酸異丙酯或甲苯等)中的大約1至約20摩爾當(dāng)量的無(wú)機(jī)堿(例如碳酸鈉或碳酸氫鈉等)的存在下與大約1至約1.3摩爾當(dāng)量的羧酸5或其鹽或活化的酯衍生物(例如?；?，通過(guò)使羧酸與亞硫酰氯在乙酸乙酯或THF中或與草酰氯在甲苯/DMF等中反應(yīng)制得)，在大約0℃至約50℃的溫度下反應(yīng)提供化合物8a。優(yōu)選的有機(jī)胺堿包括咪唑和1，2，4-三唑。
使8a的N脫芐基(例如，采用氫和氫化催化劑或Pd/C和甲酸鹽)(例如甲酸銨等)或Pd/C和甲酸等)提供9。通過(guò)用有機(jī)羧酸(例如S-焦谷氨酸，琥珀酸或富馬酸等)結(jié)晶可有助于提供純化合物9。優(yōu)選的有機(jī)羧酸為S-焦谷氨酸。
使化合物9(或化合物9的有機(jī)羧酸鹽)在(1)大約4至約8摩爾當(dāng)量(優(yōu)選大約5至約7摩爾當(dāng)量)的無(wú)機(jī)堿(例如NaHCO3，Na2CO3，KHCO3，K2CO3，NaOH或KOH等)的存在下在惰性溶劑(例如，1∶1乙酸乙酯/水或乙酸異丙酯/水或甲苯/水或THF/水等)于約室溫下，或在(2)大約1.0至4.0摩爾當(dāng)量(優(yōu)選大約2.5至約3.5摩爾當(dāng)量)的有機(jī)胺堿(如咪唑、1-甲基咪唑、2-甲基咪唑、2-異丙基咪唑、4-甲基咪唑、4-硝基咪唑、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、1，2，4-三唑、吡咯、3-甲基吡咯、三乙胺或N-甲基嗎啉等)的存在下在惰性溶劑(例如乙酯乙酯、乙酸異丙酯、THF、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺等)于大約0℃至約50℃下與大約1.0至約1.3摩爾當(dāng)量的羧酸1或其鹽或活化的酯衍生物(例如?；?反應(yīng)以提供化合物6。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案(圖式III所示)中，中間體化合物5具有化合物10(R3定義為式I化合物，優(yōu)選異丙基)的分子式。如圖式III所示，可用各種方法制備化合物10。有一種方法是，通過(guò)與適當(dāng)?shù)穆燃姿狨サ确磻?yīng)，使氨基酸11(或者為游離羧酸，或者為羧酸酯(即低級(jí)烷基酯))轉(zhuǎn)化為甲氨酸酯12(R”為苯基，低級(jí)烷基-取代的苯基、鹵素取代苯基、硝基取代苯基、三氟甲基苯基等)。在大約2.5至約3.5摩爾當(dāng)量堿(例如LiOH，NaOH，Li2CO3，Na2CO3，酚酸鋰或酚酸鈉等)的存在下，使甲氨酸酯12在惰性溶劑(例如THF、甲基叔-丁基醚、二甲氧基乙烷、THF/水、二甲氧基乙烷/水、甲苯或庚烷等)中與大約1.0至約1.5摩爾當(dāng)量的胺13或其酸加成鹽(Q為離去基團(tuán)如Cl，Br或I，或磺酸鹽如甲烷磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽等)反應(yīng)以提供脲14。脲14可被分離和進(jìn)一步反應(yīng)或在惰性溶劑(例如，THF、二甲氧基乙烷、甲基叔-丁醚、甲苯或庚烷等)中與大約2.0至約5.0摩爾當(dāng)量的堿(例如叔-丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀或二甲基氨基吡啶等)反應(yīng)在位轉(zhuǎn)化為環(huán)脲10。如氨基酸酯11作為原料，則該酯可經(jīng)水解以提供羧酸10。
還任選擇在堿存在的情況下，使氨基酸11(或者為游離羧酸，或者為羧酸酯)在惰性溶劑中(例如，THF，二甲氧基乙烷，甲基叔-丁基醚，甲苯或庚烷等)與大約1.0至約1.5摩爾當(dāng)量的異氰酯15(Q為離去基團(tuán)，例如Cl，Br或I，或磺酸鹽如甲磺酸鹽，三氟甲磺酸鹽，對(duì)-甲苯磺酸鹽，苯磺酸鹽等)反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為脲14。
另一個(gè)選擇方法是，在大約1.0至約4.0摩爾當(dāng)量的堿(例如NaH或叔-丁醇鉀)的存在下，使氨基酸11(或者為游離羧酸，或者為羧酸酯)在惰性溶劑(例如，THF，二甲氧基乙烷，甲基叔-丁醚，甲苯或庚烷等)中與大約1.0至約1.5摩爾當(dāng)量的胺13或其N-保護(hù)衍生物(Q為離去基團(tuán)如Cl，Br或I，或磺酸鹽如甲烷磺酸鹽，三氟甲磺酸鹽，對(duì)-甲苯磺酸鹽，苯磺酸鹽等)反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成二胺16。如果要使用N-保護(hù)衍生物13，需要N-去保護(hù)。在大約2.0至約4.0摩爾當(dāng)量堿(例如NaH或叔丁醇鉀等)存在時(shí)，使二胺在惰性溶劑(例如THF，二甲氧基乙烷，甲基叔-丁醚，甲苯或庚烷等)中與羰基等量物17(例如碳酰氯，羰基二咪唑等，其中Q’和Q”為離去基團(tuán)如Cl，Br，I，-O-低級(jí)烷基，-O-芳基或咪唑等)反應(yīng)提供環(huán)脲10。如果把氨基酸酯11作為原料，則該酯經(jīng)脫水可提供羧酸10。
圖式IV還表示了另一種選擇方法，即按照J(rèn).Am.Chem.Soc.72，2599(1950)所述，使化合物11(或者為游離羧酸，或者為羧酸酯(即低級(jí)烷基酯))與丙烯腈反應(yīng)產(chǎn)生氨基腈18。另一替代方法是用3-氯丙腈取代丙烯腈產(chǎn)生18。作為甲氨酸酯(R30為低級(jí)烷基或苯基或鹵代烷基(例如，2-氯乙基、2-溴乙基等)等)氨基腈18的N-保護(hù)。采用標(biāo)準(zhǔn)條件(例如使胺與適當(dāng)?shù)臒o(wú)水氯甲酸酯ClC(O)OR30，其中R30為低級(jí)烷基、苯基、鹵代烷基等)或在無(wú)機(jī)堿(例如NaOH，KOH，K2CO3等)或有機(jī)堿(例如，烷基胺或二烷基胺等)存在的情況下，直接或于惰性溶劑(例如水，THF等)中進(jìn)行產(chǎn)生化合物19。在催化劑(例如鎳-鋁合金(堿性)或Raney鎳(中性或堿性)或二氧化鉑(PtO2，酸性)等)存在時(shí)，使19在惰性溶劑(例如水或甲醇或乙醇或THF等)中氫化以提供環(huán)脲10。在存在堿(例如KOH或NaOH或LiOH或有機(jī)胺堿等)時(shí)(大約1.1至約5摩爾當(dāng)量)，一種優(yōu)選的工藝過(guò)程是使化合物19在惰性溶劑(例如水或甲醇或乙醇或THF等)中在鎳-鋁合金催化劑存在下氫化提供環(huán)脲10。如果將氨基酸酯11作為原料，則該酯經(jīng)水解提供羧酸10。
也任選擇使化合物18氫化(如上對(duì)化合物19的描述)提供如前所述的能轉(zhuǎn)化為化合物10的二胺16。如果將氨基酸酯11作為原料，則該酯經(jīng)水解后提供羧酸10。圖式I
圖式IIA
圖式IIB
圖式III
圖式IV
制備本發(fā)明中的化合物的重要中間體包括如上所述的式III化合物和式IV化合物或其鹽
其中P3和P4獨(dú)立選自氫或N-保護(hù)基；R1和R2獨(dú)立選自低級(jí)烷基、環(huán)烷基烷基和芳烷基；R3為低級(jí)烷基，羥基烷基或環(huán)烷基烷基；和R5為
其中n是1，2或3，m是1，2或3，m’是1或2，X為O，S或NH，Y為-CH2-，-O-，-S-或-N(R6)-，其中R6為氫，低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基、Y”為-CH2-或-N(R6”)-，其中R6”為氫，低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基、Y’為-N(R6’)-，其中R6’為氫，低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基，和Z為O，S或NH。
優(yōu)選化合物為式IV化合物，其中P3和P4為氫或芐基，R1和R2為芳烷基，R3為低級(jí)烷基和R5為
其中X，Y，Y’，Y”，Z，R6”，n，m和m’如上所定義。
較優(yōu)選的化合物為式IV化合物，其中R1和R2為芐基或R1為芐基和R2為低級(jí)烷基，R3為低級(jí)烷基和R5為
其中n是1或2，X為O或S和Y為-CH2-或-NH-，
其中m是1或2，X為O，Y是-CH2-和Z為O，
其中m’是1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
其中m’是1，X為O，Y”為-NH-和Y’為-NH-或
其中X為O和R6”為氫。
更優(yōu)選化合物為式IV化合物，其中R1和R2為芐基或R1為芐基和R2為異丙基，R3為低級(jí)烷基和R5為
其中n是1或2，X為O或S和Y為-CH2-或-NH-，
其中m是1或2，X為O，Y是-CH2-和Z為O，
其中m’是1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
其中m’是1，X為O，Y”為-NH-和Y’為-NH-或
其中X為O和R6”為氫。
最優(yōu)選的化合物為式IV化合物，其中R1和R2為芐基或R1為芐基和R2為異丙基，R3為低級(jí)烷基和R5為
其中n是1或2，X為O或S和Y為-CH2-或-NH-，
其中m’是1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
其中m’是1，X為O，Y”為-NH-和Y’為-NH-或
其中X為O和R6”為氫。
最最優(yōu)選的化合物為這樣一些式IV化合物，其中R1和R2為芐基或R1為芐基和R2為異丙基，R3為低級(jí)烷基和R5為
其中n是1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-。
優(yōu)選的式IV化合物的鹽為有機(jī)羧酸鹽，具體講為(S)-焦谷氨酸鹽。
將下列實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明新的化合物的制備過(guò)程。實(shí)施例1(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-[2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?；鵠-氨基-1，6-二苯基己烷。A.N，N-二芐基-(L)-苯丙氨酸芐基酯。將含有L-苯丙氨酸(161kg，975mol)，碳酸鉀(445kg，3220mol)，水(675L)，乙醇(340L)，和芐基氯(415kg，3275mol)的溶液加熱至90±15℃10至24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合液至60℃并除去較低的水層。將庚烷(850L)和水(385L)加入該有機(jī)物中，攪拌并分離各層。用水/甲醇混合液(150L/150L)洗滌一次有機(jī)物。然后抽干有機(jī)物得到所需的油狀產(chǎn)物，該產(chǎn)物無(wú)需純化而直接用于下一步驟。IR(純品)3090，3050，3030，1730，1495，1450，1160cm-1，1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.5-7.0(m，20H)，5.3(d，1H，J＝13.5Hz)，5.2(d，1H，J＝13.5Hz)，4.0(d，2H，J＝15Hz)，3.8(t，2H，J＝8.4Hz)，3.6(d，2H，J＝15Hz)，3.2(dd，1H，J＝8.4，14.4Hz)，13C NMR(300 MHz，CDCl3)δ172.0，139.2，138.0，135.98.2，128.1，128.1，126.9，126.2，66.0，62.3，54.3，35.6.[α]D-79°(c＝0.9，DMF).
B.(4S)-4-(N，N-二芐基氨基)-3-氧代-5-苯基-戊腈。
在氮?dú)庀?，將含?20ml四氫呋喃和420ml乙腈的實(shí)施例1A的產(chǎn)物(即芐基酯)(約0.45mol)的溶液冷至-40℃。將含有氨化鈉(48.7g，1.25mol)在850ml四氫呋喃中的第二種溶液冷卻至-40℃。把75ml乙腈緩慢加入氨化鈉溶液中并使生成的溶液于-40℃攪拌至少15分鐘。然后于-40℃下將氨化鈉/乙腈溶液緩慢加入芐酯溶液中。于-40℃下攪拌合并的溶液1小時(shí)，再用1150ml 25％(W/V)檸檬酸溶液使反應(yīng)驟冷。使生成的淤漿加熱到室溫并分離有機(jī)物。用350ml的25％(W/V)氯化鈉溶液洗滌有機(jī)物，然后用900ml庚烷烯釋。用900ml的5％(W/V)氯化鈉溶液洗滌有機(jī)物3次，用900ml的10％甲醇水溶液洗滌兩次，用900ml的15％甲醇水溶液洗滌1次，然后用900ml的20％甲醇水溶液洗滌1次。抽干有機(jī)物并使生成物溶解于700ml的熱乙醇中。冷卻至室溫，沉淀得到所需產(chǎn)物。自L-苯丙氨酸過(guò)濾得到收率為59％的所需產(chǎn)物。IR(CHCl3)3090，3050，3030，2250，1735，1600，1490，1450，1370，1300，1215cm-1，1H NMR(CDCl3)δ7.3(m，15H)，3.9(d，1H，J＝19.5Hz)，3.8(d，2H，J＝13.5Hz)，3.6(d，2H，J＝13.5Hz)，3.5(dd，1H，J＝4.0，10.5Hz)，3.2(dd，1H，J＝10.5，13.5Hz)，3.0(dd，1H，J＝4.0，13.5Hz)，3.0(d，1H，J＝19.5Hz)，13C NMR(300MHz，CDCl3)δ197.0，138.4，138.0，129.5，129.0，128.8，128.6，127.8，126.4，68.6，54.8，30.0，28.4.[α]D-95°(c＝0.5，DMF).
C.(5S)-2-氨基-5-(N，N-二芐基氨基)-4-氧代-1，6-二苯基己-2-烯。
將芐基氯化鎂(378kg，2M在THF中708mol)加到在四氫呋喃(288L)中的實(shí)施例1B的腈產(chǎn)物(90kg，244mol)的-5℃溶液中。將該溶液加溫至室溫并攪拌至分析表明無(wú)原料存在。然后使該溶液再冷卻至5℃并緩慢移入15％檸檬酸(465kg)溶液中。使用另外的四氫呋喃(85L)沖洗原容器并將洗液加入該檸檬酸液使容器驟冷。分離有機(jī)物并用10％氯化鈉溶液(235kg)洗滌，抽干成固體。由乙醇(289L)再次溶解該產(chǎn)物并使之溶于80℃乙醇(581L)中。冷卻至室溫后攪拌12小時(shí)，過(guò)濾該生成物并于30℃烘箱中真空干燥產(chǎn)生大約95kg的所需產(chǎn)物。
mp 101-102℃，IR(CDCl3)3630，3500，3110，3060，3030，2230，1620，1595，1520，1495，1450cm-1，1H NMR(300 MHZ，CDCl3)d 9.8(br s，1H)，7.2(m，20H)，5.1(s，1H)，4.9(br s，1H)，3.8(d，2H，J＝14.7Hz)，3.6(d，2H，J＝14.7Hz)，3.5(m，3H)，3.2(dd，1H，J＝7.5，14.4Hz)，3.0(dd，1H，J＝6.6，14.4Hz)，13C NMR(CDCl3)d 198.0，162.8，140.2，140.1，136.0，129.5，129.3，128.9，128.7，128.1，128.0，127.3，126.7，125.6，96.9，66.5，54.3，42.3，32.4.[α]D-147°(c＝0.5，DMF).
D.(2S，3S，5S)-5-氨基-2-(N，N-二芐基氨基)-3-羥基-1，6-二苯基己烷i)將在四氫呋喃(157L)中的硼氫化鈉(6.6kg，175mol)懸浮液冷卻至-10±5℃以下。緩慢加入甲磺酸(41.6kg，433mol)并在加入時(shí)使溫度保持在0℃以下。一旦加入結(jié)束，再緩慢加入一種水溶液(6L，333mol)，實(shí)施例1C的產(chǎn)物(20kg，43mol)和四氫呋喃(61L)，同時(shí)在加入過(guò)程中維持溫度在0℃以下。于0±5℃攪拌該混合液至少19小時(shí)。
ii)將硼氫化鈉(6.6kg，175mol)和四氫呋喃(157L)加入分液瓶中。冷卻至-5±5℃后，加入三氟乙酸(24.8kg，218mol)同時(shí)維持溫度在15℃以下。于15±5℃攪拌該溶液30分鐘，然后加到步驟1生成的反應(yīng)混合液中并保持溫度低于20℃。于20±5℃攪拌直至反應(yīng)完成。使該溶液冷至10±5℃并用3N NaOH(195kg)使之驟冷。在與叔-丁基甲基醚(162L)一起攪拌后，分離有機(jī)層，用0.5N NaOH(200kg)洗滌1次，用20％ W/V氯化銨水溶液(195kg)洗滌1次，用25％氯化鈉水溶液(160kg)洗滌兩次。抽干該有機(jī)物產(chǎn)生油狀所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物可直接用于下一步驟。
IR(CHCl3)3510，3400，3110，3060，3030，1630，1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.2(m，20H)，4.1(d，2H，J＝13.5Hz)，3.65(m，1H)，3.5(d，2H，J＝13.5Hz)，3.1(m，2H)，2.8(m，1H)，2.65(m，3H)，1.55(m，1H)，1.30(m，1H)，13C NMR(300 MHz，CDCl3)δ140.8，140.1，138.2，129.4，129.4，128.6，128.4，128.3，128.2，126.8，126.3，125.7，72.0，63.6，54.9，53.3，46.2，40.1，30.2.
E.(2S，3S，5S)-2-(N，N-二芐基氨基)-3-羥基-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-1，6-二苯基己烷。
將BOC酐(65kg，373mol)和10％碳酸鉀(550kg)加到[2S，3S，5S]-2-N，N-二芐基氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷(約105kg，226mol)在MTBE(1096L)的溶液中。攪拌混合液直至反應(yīng)完成(約1小時(shí))。除去底層并用水(665L)洗滌有機(jī)物。然后抽干該溶液產(chǎn)生油狀所需物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.58(s，2H)，2.45-2.85(m，4H)，3.05(m，1H)，3.38(d，2H)，3.6(m，1H)，3.79(m，1H)，3.87(d，2H)，4.35(s，1H)，4.85(s，寬峰，1H)，7.0-7.38(m，20H).
F-1.(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-1，6-二苯基己烷。
將甲酸銨(8.05g，128mmol，6.0eq)和10％鈀炭2.4g)加入到[2S，3S，5S]-2-N，N-二芐基氨基-3-羥基-5-t-丁氧基羰基氨基-1，6-二苯基己烷(12g，21.3mmol)在甲醇(350ml)的攪拌溶液中。在氮?dú)庵袑⒃撊芤河?0℃攪拌3小時(shí)，再于75℃攪拌12小時(shí)。加入另外量的甲酸銨(6g)和10％鈀炭(1.5g)以及1ml冰醋酸。在回流溫度下使反應(yīng)在2小時(shí)內(nèi)完成。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾。用甲醇(75ml)洗滌濾餅，減壓濃縮合并的濾液。將殘留物溶于1N NaOH(300ml)中并用于二氯甲烷(2×200ml)提取。用鹽水(250ml)洗滌合并的有機(jī)層并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓濃縮該溶液得到淺色油狀的所需產(chǎn)物，靜置時(shí)可緩慢結(jié)晶(5g)。經(jīng)快速層析純化(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)可進(jìn)一步提純?cè)摦a(chǎn)物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，9H)，1.58(m，1H)，1.70(m，1H)，2.20(s，寬峰，2H)，2.52(m，1H)，2.76-2.95(m，4H)，3.50(m，1H)，3.95(m，1H)，4.80(d，寬峰，1H)，7.15-7.30(m，10H).
F-2.[2S，3S，5S]-2-氨基-3-羥基-5-叔-丁氧基羰基氨基-1，6-二苯基己烷琥珀酸鹽將5％鈀炭(24kg)的甲醇(285L)淤漿加入[2S，3S，5S]-2-N，N-二芐基氨基-3-羥基-5-叔丁氧基羰基氨基-1，6-二苯基己烷(約127kg，225mol)在甲醇(437L)的溶液中。在該溶液中加入甲酸胺(84kg，1332mol)在甲醇(361L)的溶液。加熱該溶液至75℃ 6至12小時(shí)，然后冷卻至室溫。使用附有助濾劑(硅藻土)的濾器從反應(yīng)混合液中過(guò)濾出固體，再使用真空加熱(至70℃)從該反應(yīng)混合液中抽干甲醇。加熱(40℃)使殘留物溶于乙酸異丙酯(4400kg)中并用10％碳酸鈉溶液(725kg)洗滌，最后再用水(665L)洗滌。兩次洗滌均在40℃進(jìn)行以使產(chǎn)物溶于溶液中。真空加熱(至70℃)除去溶劑。然后加入異丙醇(475L)并抽干除去殘留的溶劑。將異丙醇(1200L)加入殘留物中并攪拌至均勻狀態(tài)。將琥珀酸(15-40kg)在異丙醇(1200L)中的溶液加入該溶液中。將該溶液夾套加熱至70℃以溶解全部固狀物，再使之緩慢冷卻至室溫并攪拌6小時(shí)。然后過(guò)濾溶液得到白色固體狀所需產(chǎn)物(55-80kg)。mp145-146℃.1H NMR(Me2SO-d6，300MHz)δ0.97(d，3H，IPA)，1.20(s，9H)，1.57(t，2H)，2.20(s，2H，丁二酸)，2.55(m，2H)，2.66(m，2H)，2.98(m，1H)，3.42(m，1H)，3.70(m，1H)，3.72(m，1H，IPA)，6.60(d，1H，酰胺NH)，7.0-7.3(m，10H).1H NMR(CD3OD，300 MHz)δ1.11(d，3H，J＝7Hz，，IPA)，1.29(s，9H)，1.70(m，2H)，2.47(s，2H，丁二酸)，2.65(m，2H)，2.85(m，2H)，3.22(m，1H)，3.64(m，1H)，3.84(m，1H)，7.05-7.35(m，10H).
G.2，6-二甲基苯氧基乙酸乙酯將溴代乙酸乙酯(18.2ml，164mmol)和碳酸銫(58g，176mmol)加入到2，6-二甲基苯酚(8.0g，66mmol)在二氧六環(huán)(600ml)中的溶液中。使反應(yīng)混合液于回流下加熱18小時(shí)，冷卻至室溫，過(guò)濾并真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(5％至20％乙醚/己烷)純化提供所需化合物(80％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)6 1.35(t，J＝7.5 Hz，3H)，2.30(s，6H)，4.31(q，J＝7.5 Hz，2H)，4.40(s，2H)，7.0(m，3H).
H.2，6-二甲基苯氧基乙酸于0℃下，將5.3g氫氧化鋰加入在甲醇(170ml)和水(56ml)中來(lái)自實(shí)施例1G的化合物(5.15g，24.7mmol)溶液中，在室溫下攪拌該溶液1.5小時(shí)和真空濃縮。用0.5M HCl酸化殘留物并用乙酸乙酯(300ml)提取。干燥有機(jī)層，濃縮產(chǎn)生白色固體(4.05g，91％)。
P54I.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(t-丁氧基羰基氨基)-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)EDAC偶合程序使實(shí)施例1F的胺與實(shí)例1H的酸偶合產(chǎn)生所需化合物(78％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ 1.40(s，9H)，1.65(m，3H)，2.18(s，6H)，2.78(m，2H)，2.98(d，J＝9Hz，2H)，3.75(m，1H)，3.90(m，1H)，4.15(m，1H)，4.20(s，2H)，4.60(m，1H)，7.0(m，3H)，7.25(m，10H).質(zhì)譜(M＝H)+＝547.
J.2-N-(芐氧基羰基)氨基-乙醛于78℃下，將1.34ml草酰氯滴加到1.45ml DMSO在20ml CH2Cl2的溶液中。15分鐘后于-78℃加入N-Cbz-氨基乙醇在40ml CH2Cl2的溶液中。于-78℃ 15分鐘和0℃ 2分鐘后，使溶液再冷卻至-78℃并滴加三乙胺(6.14ml)。于-78℃攪拌該溶液30分鐘，倒入50ml冷的10％檸檬酸溶液中并用醚(150ml)提取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮。經(jīng)硅膠柱(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)層析提純粗品提供所需產(chǎn)物(42％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ4.17(d，J＝6Hz，2H)，5.15(s，2H)，5.40(br s，1H)，7.36(m，5H)，9.66(s，1H).質(zhì)譜(M+NH4)+＝211.K.N-(芐氧基羰基氨基)-乙基纈氨酸甲酯。
將鹽酸纈氨酸甲酯(0.72g，4.29mmol)，乙酸鈉(0.7g，8.58mmol)，氰基硼氫化鈉(0.54g，8.58mmol)加入實(shí)施例1J的醛(0.829g，4.29mmol)在17ml甲醇的溶液中。于室溫下攪拌混合液過(guò)夜，真空蒸發(fā)溶劑。在乙酸乙酯(100ml)中溶解殘留物并用飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)洗滌，用乙酸乙酯(2×50ml)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(20％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化殘留物提供所需產(chǎn)物(60％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.91(d，J＝3Hz，3H)，0.94(d，J＝3Hz，3H)，1.90(m，1H)，2.55(m，1H)，2.80(m，1H)，2.98(d，J＝6Hz，1H)，3.20(m，1H)，3.30(m，1H)，3.71(s，3H)，5.10(s，2H)，5.27(br s，1H)，7.37(m，H).質(zhì)請(qǐng)(M+H)+＝309.
L.2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基丁酸甲酯通過(guò)氫解作用除去實(shí)施例1K化合物的Cbz-保護(hù)，粗品經(jīng)在二氯甲烷中的1當(dāng)量1，1-羰基二咪唑處理提供所需化合物(64％)300MHz1H NMR(CDCl3)δ0.95(d，J＝7.5Hz，3H)，0.98(d，J＝7.5Hz，3H)，2.15(m，1H)，3.47(m，3H)，3.71(s，3H)，3.73(m，1H)，4.23(d，J＝10.5Hz，1H)，4.81(br s，1H)，質(zhì)譜(M+H)+＝201.
M.2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基丁酸于0℃下，將氫氧化鋰一水化物(2.0eq)加入在2.5ml水和5ml二氧六環(huán)的實(shí)施例1L化合物(151mg，0.75mmol)的溶液中。于0℃攪拌該溶液1.5小時(shí)和室溫下攪拌1小時(shí)。用1N鹽酸酸化，經(jīng)乙酸乙酯(100ml+2×50ml)提取，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)濾液提供所需化合物(88％)。
300 MHz1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(d，J＝12Hz，3H)，0.92(d，J＝12Hz，3H)，2.05(m，1H)，3.25(m，2H)，3.30(m，1H)，3.50(m，1H)，3.90(d，J＝15Hz，1H)，6.40(br s，1H)，12.60(br s，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝187.
N.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷。
將二氯甲烷和三氟乙酸各40ml加入4.5g實(shí)施例1I化合物中。將該溶液于室溫下放置1小時(shí)。真空濃縮該溶液提供所需化合物(100％)。300 MHz1H NMR(CDCl3)δ1.48(m，1H)，1.62(m，1H)，2.05(m，1H)，2.24(s，6H)，2.50(m，1H)，2.80(m，1H)，3.0-3.10(m，4H)，3.90(d，J＝10Hz，1H)，4.17(m，1H)，4.26(ABq，J＝13.5Hz，2H)，7.0(m，3H)，7.10(m，2H)，7.30(m，7H)，7.41(d，J＝10Hz，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝447.
O.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)偶合方法[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺在DMF中]使實(shí)施例1N的氨基化合物與實(shí)施例1M的酸偶和提供所需化合物(80％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.83(d，J＝6Hz，3H)，0.86(d，J＝6Hz，3H)，1.75(m，2H)，2.16(m，1H)，2.18(s，6H)，2.76(m，2H)，2.97(d，J＝7.5Hz，2H)，3.14(m，2H)，3.30(m，2H)，3.70(d，J＝1-Hz，1H)，3.75(m，1H)，4.20(m，4H)，4.50(br s，1H)，6.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.0(m，3H)，7.25(m，10H).質(zhì)譜(M+H)+＝615.實(shí)施例2(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷。A.2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸。
采用實(shí)施例1J至1M所述的方法，但是用N-Cbz-3-氨基丙醇取代實(shí)施例1J的提供N-Cbz-氨基乙醇提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(d，J＝7Hz，3H)，0.93(d，J-7Hz，3H)，1.77(m，2H)，2.10(m，1H)，3.10-3.23(m，4H)，4.42(d，J＝10.5Hz，1H)，6.37(br s，1H). 質(zhì)譜(M+H)+＝201.
B.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)方法(EDAC在DMF中)使來(lái)自實(shí)施例2A的酸與來(lái)自實(shí)施例1N的氨基化合物偶合提供所需化合物(70％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.80(d，J＝4.5Hz，3H)，0.83(d，J＝4.5Hz，3H)，1.50(m，1H)，1.65-1.72(m，6H)，2.20(s，6H)，2.68(m，1H)，2.82(m，2H)，3.0(d，J＝7.5Hz，1H)，3.05(m，4H)，3.77(m，1H)，4.07(d，J＝4.5Hz，1H)，4.20(m，4H)，4.50(br s，1H)，6.78(br d，1H)，7.0(m，3H)，7.25(m，10H).質(zhì)譜(M+H)+＝629.實(shí)例3(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(3-噁唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷A.2S-(3-噁唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁酸甲酯。
將在乙醇(1.5當(dāng)量)中的環(huán)氧乙烷溶液加入鹽酸L-纈氨酸甲酯(7.6mmol)溶液中。將該溶液于0℃保持0.5小時(shí)，然后于室溫下保持18小時(shí)，到時(shí)加入0.01當(dāng)量的BF3·Et2O。直接通入新鮮的環(huán)氧乙烷3至4分鐘。8小時(shí)后濃縮溶液至干，使殘留物溶解于二氯甲烷中并冷卻至0℃。將1.2當(dāng)量的三乙胺和1.0當(dāng)量的三光氣加入該溶液中。1小時(shí)后，真空除去溶劑，殘留物用水(30ml)洗滌，再經(jīng)二氯甲烷(3×50ml)提取，干燥并濃縮。粗品經(jīng)硅膠柱層析(5％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化提供所需化合物(42％，2步)。
300MHz1HNMR(CDCl3)δ0.98(d，J＝4.0Hz，3H)，1.0(d，J＝4.0Hz，3H)，2.16(m，1H)，3.60(m，2H)，3.73(s，3H)，4.20(d，J＝10 Hz，1H)，4.37(m，2H).質(zhì)譜(M+H)+＝202.
B.2S-(3-噁唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁酸。
采用實(shí)施例1M所述方法，使實(shí)施例3A的甲酯水解提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(d，J＝6Hz，3H)，0.95(d，J＝6Hz，3H)，2.1(m，1H)，3.55(m，1H)，3.70(m，1H)，3.88(d，J＝9Hz，1H)，4.30(m，2H)，13.0(br s，1H).質(zhì)譜(M+NH4)+＝205.
C.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(3-噁唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?；鵠氨基-1，6-二苯己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)偶合方法(EDAC在DMF中)使來(lái)自實(shí)施例3B的酸與來(lái)自實(shí)施例1N的胺偶合提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.83(d，J＝4.5Hz，3H)，0.87(d，J＝4.5Hz，3H)，1.75(m，1H)，2.10(m，1H)，2.20(s，6H)，2.65(m，1H)，2.85(m，1H)，3.0(m，3H)，3.30(m，1H)，3.60(m，2H)，3.77(m，1H)，4.20(m，4H)，6.25(br d，J＝6 Hz，1H)，7.0(m，3H)，7.25(m，10H). 質(zhì)譜(M+H)+＝616.
實(shí)施例4(2S，3S，5S)-2-[(3R，3aS，6aR)-雙-四氫呋喃氧基]氨基-3-羥基-5-[2S-(3-甲基-1-咪唑烷-2-酮基-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷
A.2S-(3-甲基-1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基丁酸甲酯將在4.5ml DMF中的實(shí)施例1L化合物150mg的溶液加入45mg氫化鈉(60％油分散系)在0.5ml DMF的懸浮液中。室溫下放置20分鐘后，加入碘甲烷(1.5當(dāng)量，0.07ml)。反應(yīng)在1小時(shí)完成。加入飽和氯化銨溶液使反應(yīng)驟冷，用乙醚(100ml+50ml×2)提取，干燥和真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(20％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化粗品以提供所需化合物(61％)。300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.95(d，J＝6Hz，3H)，0.97(d，J＝6Hz，3H，2.15(m，1H)，2.80(s，3H)，3.32(m，3H)，3.60(m，1H)，3.70(s，3H)，4.25(d，J＝10.5Hz，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝215.
B.2S-(3-甲基-1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基丁酸采用實(shí)施例1M所述方法使實(shí)施例4A產(chǎn)生的甲酯水解提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(d，J＝6Hz，3H)，0.92(d，J＝6Hz，3H)，2.05(m，1H)，2.65(s，3H)，3.25(m，3H)，3.42(m，1H)，3.90(d，J＝10Hz，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝201.
C.(3R，3aS，6aR)-雙-四氫呋喃基-(4-硝基苯基)碳酸酯。
將三乙胺(0.26ml，1.85mmol)和氯甲酸對(duì)-硝基苯基酯(341mg，1.69mmol)加入3R-羥基-(3aS，6aR)-雙-四氫呋喃[J.Med.Chem.37.2506-2508(1994)](200mg，1.54mmol)在10ml二氯甲烷的溶液中。將該溶液于室溫下保持3天，用二氯甲烷(100ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(15ml)溶液洗滌。干燥和真空濃縮有機(jī)層。經(jīng)硅膠柱層析(5％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化提供所需化合物(42％)。300 MHz1H NMR(CDCl3)δ2.0(m，1H)，2.20(m，1H)，3.18(m，1H)，4.0(m，3H)，4.17(m，1H)，5.27(m，1H)，5.80(d，J＝6Hz)，7.40(d，J＝7.5Hz，2H)，8.30(d，J＝7.5Hz，2H).質(zhì)譜(M+NH4)+＝313.
D.(2S，3S，5S)-2-[(3R，3aS，6aR)-雙-四氫呋喃氧基]氨基-3-羥基-5-(叔-丁氧基羰基)氨基-1，6-二苯基己烷將來(lái)自實(shí)施例1F的化合物(130mg，0.34mmol)加入在3.4ml DMF中的實(shí)施例4C(100mg，0.34mmol)的碳酸酯溶液中。使該溶液于室溫下保持過(guò)夜，然后真空濃縮。粗品經(jīng)硅膠柱層析(2％至5％甲醇/二氯甲烷)提純提供所需化合物(93％)。300 MHz1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.64(m，3H)，2.76(m，2H)，2.87(m，2H)，3.66-4.0(m，7H)，4.53(m，1H)，5.06(m，2H)，5.68(d，J＝6HZ，1H)，7.10-7.28(m，10H).質(zhì)譜(M+NH4)+＝558.
E.(2S，3S，5S)-2-[(3R，3aS，6aR)-雙-四氫呋喃氧基]氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷。
將5ml三氟乙酸加入到實(shí)施例4D的化合物(170mg，0.31mmol)在5ml CH2Cl2的溶液中。0.25小時(shí)后，真空除去溶劑。使殘留物溶解于100ml乙酸乙酯中并用飽和NaHCO3，然后再用鹽水洗滌，干燥并濃縮以提供所需化合物(91％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ1.27-1.60(m，4H)，1.75(m，2H)，2.47(m，1H)，2.80(m，1H)，2.88(m，2H)，3.0(m，2H)，3.80(m，4H)，4.0(m，1H)，5.10(m，1H)，5.30(d，J＝10.5Hz，1H)，5.70(d，J＝6Hz，1H)，7.05-7.25(m，10H).質(zhì)譜(M+H)+＝441.
F.(2S，3S，5S)-2-[(3R，3aS，6aR)-雙-四氫呋喃氧基]氨基-3-羥基-5-[2S-(3-甲基-1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲采丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)方法(EDAC/DMF)使實(shí)施例4B的羧酸與實(shí)施例4E的氨基化合物偶合提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.82(d，J＝3H，3H)，0.85(d，J＝Hz，3H)，1.65(m，1H)，2.77(s，3H)，2.85(m，3H)，3.17(m，2H)3.47(m，1H)，3.60(m，2H)，3.75(m，1H)，3.87(m，1H)，4.0(m，1H)，4.20(m，1H)，5.05(m，2H)，5.68(d，J＝6Hz，1H)，6.45(br d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(m，10H).質(zhì)譜(M+H)+＝623.實(shí)施例5(2S，3S，5S)-2-[(3R，3aS，6aR)-雙-四氫呋喃氧基]氨基-3-羥基-5-[2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)方法(EDAC/DMF)使實(shí)施例1M的羧酸與實(shí)施例4E的氨基化合物偶合提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.85(d，J＝7Hz，3H)，0.88(d，J＝Hz，3H)，1.70(m，2H，2.18(m，1H)，2.80(m，3H)，2.95(m，1H)，3.20(m，4H)，3.60(m，3H)，3.75(m，2H)，4.0(m，1H)，4.20(m，1H)，4.45(s，1H)，5.10(m，2H)，5.67(d，J＝6Hz，1H)6.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(m，10H).質(zhì)譜(M+H)+＝609.實(shí)施例6(2S，3S，5S)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-5-((2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?；?-氨基)-3-羥基-1，6-二苯基己烷A.2-氯-2-甲酰乙酸乙酯用3小時(shí)將氯乙酸乙酯(0.5mol，53.5ml)和甲酸乙酯(0.5mol，40.4ml)在200ml THF中的溶液經(jīng)加液漏斗滴加到盛有叔-丁醇鉀(0.5mol，500ml的在THF中的1M溶液)和500ml無(wú)水并冷至0℃的THF的2升三頸園底燒瓶中。加畢后，將反應(yīng)混合液攪拌1小時(shí)，靜置過(guò)夜。生成的固體用乙醚稀釋并在冰浴中冷卻。使用6N HCl把pH值調(diào)至約3。分離有機(jī)相，用乙醚洗滌水層3次。合并的醚部分經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。所需的粗品化合物于-30℃下貯存，無(wú)需進(jìn)一步純化而直接使用。
B.噻唑-5-羧酸乙酯將250ml干燥丙酮，7.5g(0.123mol)硫代甲酰胺，及18.54g(0.123mol)2-氯代-2-甲?；宜嵋阴ゼ拥揭粓A底燒瓶中。將反應(yīng)物加熱至回流2小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)層析(二氧化硅，6cmo.d.柱，100％ CHCl3，Rf＝0.25)純化以提供11.6g(60％)的淺黃色油狀所需化合物。NMR(CDCl3δ1.39(t，J＝7Hz，3H)，4.38(q，J＝7Hz，2H)，8.50(s，1H)，8.95(s，1H).
C.5-(羥基甲基)噻唑?qū)⑧邕?5-羧酸乙酯(11.82g，75.68mmol)在100ml THF中的溶液用1.5小時(shí)滴加到盛有氫化鋰鋁(2.89g，76mmol)在250ml THF中的500ml三頸燒瓶預(yù)冷(冰浴)中以防止過(guò)量的泡沫產(chǎn)生。將反應(yīng)物再攪拌1小時(shí)，并小心地用2.9ml水，2.9ml 15％ NaOH，及8.7ml水處理。過(guò)濾固體鹽，濾液放置一邊。在100ml乙酸乙酯中加熱回流粗鹽30分鐘。過(guò)濾生成的混合物，合并兩份濾液，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(順序用0％-2％-4％甲醇/氯仿洗脫)純化提供所需化合物。靜置固化后收率75％(Rf-0.3，4％甲醇/氯仿)。
NMR(CDCl3)δ4.92(s，2H)，7.78(s，1H)，8.77(s，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝116.
D.((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯將3.11g(27mmol)5-(羥基甲基)噻唑和過(guò)量N-甲基嗎啉在100ml二氯甲烷中的溶液冷卻到0℃并用8.2g(41mmol)4-硝基苯基氯甲酸酯處理。攪拌1小時(shí)后，用三氯甲烷烯釋反應(yīng)混合物，用1N HCl，飽和NaHCO3水溶液和飽和鹽水順序洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(二氧化硅，1-2％ MeOH/CHCl3，Rf＝0.5，4％MeOH/CHCl3)得到5.9g(78％)的黃色固體狀所需化合物。
NMR(CDCl3)δ5.53(s，2H)，7.39(dt，J＝9，3Hz，2H)，8.01(s，1H)，8.29(dt，J＝9，3Hz，2H)，8.90(s，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝281.
E.(2S，3S，5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧基羰基)氨基)-3-羥基-1，6-二苯基己烷。
采用實(shí)施例4D的方法使實(shí)施例6D的碳酸酯與實(shí)施例1F的氨基化合物偶合，隨后用TFA/CH2Cl2除去Boc-保護(hù)基團(tuán)提供所需化合物。300 MHz1H NMR(CDCl3)δ1.3-1.6(m，2H)，2.40(dd，J＝14，8Hz，1H)，2.78(dd，J＝5Hz，1H)，2.88(d，J＝7Hz，2H)，3.01(m，1H)，3.72(br q，1H)，3.81(br d，J＝10Hz，1H)，5.28(s，2H)，5.34(br d，J＝9Hz，1H)，7.07(br d，J＝7Hz，2H)，7.15-7.35(m，8H)，7.87(s，1H)，8.80(s，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝426.
F.(2S，3S，5S)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-5-((2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?；?-氨基)-3-羥基-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)方法(EDAC/DMF中)使實(shí)施例1M的羧酸與實(shí)施例6E產(chǎn)生的氨基化合物偶合提供所需化合物(52％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.82(d，J＝7.5Hz，3H)，0.85(d，J＝7.5Hz，3H)，1.65(m，2H)，2.15(m，1H)，2.70(m，3H)，2.85(d，7.5Hz，2H)，3.08(m，1H)，3.18(m，1H)，3.30(M，2H)，3.60(m，3H)，3.80(m，1H)，4.16(m，1H)，4.40(s，1H)，5.16(d，J＝9Hz，1H)， 5.24(s，2H)，6.60(d，J＝9Hz，1H)，7.20(m，10H)，7.83(s，1H)，8.80(s，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝594.實(shí)施例7(2S，3S，5S)-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧基羰基)氨基)-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3，3-二甲基丁?；?-氨基)-1，6-二苯基己烷A.2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3，3-二甲基丁酸采用實(shí)施例1J至1M所述方法，但是用L-叔丁基-亮氨酸甲酯代替L-纈氨酸甲酯提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(DMSO-d6)δ 1.0(s，9H)，3.22(t，J＝7.5Hz，2H)，3.55(q，J＝7.5Hz，1H)，3.65(q，J＝7.5Hz，1H)，4.14(s，1H)，6.40(s，1H)，12.62(br s，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝201.
B.(2S，3S，5S)-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧基羰基)氨基)-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3，3-二甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)方法(EDAC在DMF中)使來(lái)自實(shí)施例7A的羧酸與來(lái)自實(shí)施例6E的氨基化合物偶合提供所需化合物(77％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ1.0(s，9H)，1.68(m，2H)，2.60-2.80(m，3H)，2.85(d，J＝7.5Hz，1H)，3.10(m，1H)，3.30(m，1H)，3.50(m，1H)，4.56(s，1H)，5.15(d，J＝7.5Hz，1H)，5.25(ABq，1H)，6.50(d，J＝7Hz，1H)，7.20(m，10H)，7.83(s，1H)，8.80(s，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝609.實(shí)施例8(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3，3-二甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)方法(EDAC在DMF中)使來(lái)自實(shí)施例7A的羧酸與來(lái)自實(shí)施例1N的氨基化合物偶合提供所需化合物(80％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ1.0(s，9H)，2.18(s，6H)，2.68(m，1H)，2.80(m，1H)，2.98(m，3H)，3.10(m，1H)，3.27(q，J＝7Hz，1H)，3.53(m，1H)，3.77(m，1H)，4.0(s，1H)，4.20(m，4H)，6.72(m，1H)，7.0(m，3H)，7.10-7.25(m，10H).質(zhì)譜(M+H)+＝629.實(shí)施例9(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-亞硫?；?-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷。
A.2S-(1-咪唑烷-2-亞硫酰基)-3-甲基丁酸采用實(shí)施例1J至1M相同的方法，但是用1，1-硫代羰基二咪唑代替1，1-羰基-二咪唑提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(DMSO-d6)δ0.87(d，J＝6Hz，3H)，0.96(d，J＝6Hz，3H)，2.11(m，1H)，3.45(m，2H)，3.62(m，1H)，3.80(q，J＝9Hz，1H)，4.80(d，J＝10Hz，1H)，8.30(s，1H)，12.75(br s，1H).
B.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-亞硫酰基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)方法(EDAC在DMF中)使來(lái)自實(shí)施例9A的羧酸與來(lái)自實(shí)施例1N的氨基化合物偶合提供所需化合物(53％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.82(d，J＝6Hz，3H)，0.93(d，J＝6Hz，3H)，1.75(m，1H)，2.20(s，6H)，2.65(m，1H)，2.84(m，1H)，3.0(m，3H)，3.25(m，1H)，3.40(m，2H)，3.54(d，J＝Hz，1H)，3.78(m，1H)，4.22(m，4H)，4.56(d，J＝10.5Hz，1H)，5.65(s，1H)，6.60(d，J＝Hz，1H)，7.0(m，3H)，7.25(m，10H).質(zhì)譜(M+H)+＝631.實(shí)施例10(2S，3S，5S)-2-(4-氨基-2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷。
A.2，6-二甲基-4-硝基-苯氧乙酸乙酯將50ml三氟乙酸緩慢加入10.5g(54.6mmol)2，6-二甲基苯氧基乙酸乙酯和7.5g(109mmol)亞硝酸鈉在100ml二氯甲烷的溶液中。加入后反應(yīng)混合物變?yōu)楣腆w。另外加入35ml三氟乙酸。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)后，小心地在飽和碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷之間分配。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)至干燥。使殘留物在30％乙酸乙酯和己烷中再結(jié)晶以產(chǎn)生4.75g(36％)淺黃色棱晶狀的2，6-二甲基-4-硝基苯氧基乙酸乙酯。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.5Hz)，2.39(6H，s)，4.31(2H，q，J＝7.5Hz)，7.93(2H，s).
B.2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基乙酸。
將1ml 3N氫氧化鈉加入在10ml甲醇中的0.962g(4.06mmol)的2，6-二甲基-4-硝基苯氧基乙酸乙酯的溶液中。于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物30分鐘后，用3N HCl酸化，在水和二氯甲烷之間分配。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)至干產(chǎn)生0.82g(97％)淡黃色固體狀的2，6-二甲基-4-硝基苯氧基乙酸。
300 MHz1H NMR(d3-DMSO)δ2.35(6H，s)，4.55(2H，s)7.97(2H，s)，13.02(1H，bs).
C.(2S，3S，5S)-2-(叔-丁氧基羰基)氨基-3-羥基-5(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)方法(EDAC在DMF中)使來(lái)自實(shí)施例1M的羧酸與(2S，3S，5S)-2-(叔-丁氧基羰基)氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷偶合提供所需化合物(100％)。300MHz1H NMR(CDCl3)δ0.83(d，J＝6Hz，3H)，0.87(d，J＝6Hz，3H)，1.40(s，9H)，1.70(m，2H)，2.16(m，1H)，2.58-2.80(m，4H)，3.10-3.30(m，4H)，3.65(m，2H)，4.20(m，1H)，4.38(s，1H)，4,83(d，J＝Hz，1H)，6.53(d，J＝9Hz，1H)，7.20(m，10H).質(zhì)譜(M+H)+＝553.
D.(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)方法(TFA在CH2Cl2中)使實(shí)施例10C的化合物的Boc-保護(hù)基團(tuán)去保護(hù)提供所需化合物。
300MHz1H NMR(CDCl3)δ0.87(d，J＝6Hz，3H)，0.90(d，J＝6Hz，3H)，1.33(dd，J＝4.5，9.0Hz，1H)2.18(m，1H)，2.50(m，1H)，2.80(m，5H)，3.20(m，4H)3.72(d，J＝10Hz，1H)，4.30(m，1H)，4.50(s，1H)，6.67(d，J＝7Hz，1H)，7.20(m，10H).質(zhì)譜(M+H)+＝453.
E.(2S，3S，5S)-2-(4-硝基-2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)方法(EDAC在DMF中)將實(shí)施例10B產(chǎn)生的羧酸與自實(shí)施例10D產(chǎn)生的氨基化合物偶合提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.83(d，7＝Hz，3H)，0.86(d，J＝7Hz，3H)，1.70(m，3H)，2.18(m，2H)，2.28(s，6H)2.75(m，3H)，2.95-3.30(m，6H)，3.67(d，J＝10.5Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.82(d，J＝4Hz，1H)，4.25(m，5H)，6.55(d，J＝7Hz，1H)，7.20(m，10H)，7.92(s，2H).質(zhì)譜(M+H)+＝660.
F.(2S，3S，5S)-2-(4-氨基-2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷。
將69mg的實(shí)施例10E化合物的溶液加入在5ml甲醇中的7mg 10％ Pd/C的懸浮液中。在氫氣中(充滿氫氣的氣球連接于一個(gè)三通活栓上)劇烈攪拌反應(yīng)混合液。1小時(shí)后，通過(guò)薄層色譜法分析(TLC)確定反應(yīng)完成；濾去催化劑，真空濃縮濾液。經(jīng)硅膠柱層析(2％至5％ MeOH/CH2Cl2)提純粗品提供所需化合物(65％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.82(d，J＝Hz，3H)，0.87(d，J＝6Hz，3H)，1.70(m，2H)，2.10(s，6H)，2.15(m，2H)，2.72(m，2H)，2.97(d，J＝7.5Hz，2H)，3.08(m，1H)，3.15(m，1H)，3.30(m，2H)，3.45(br s，2H)，3.66(d，J＝10Hz，1H)，3.72(m，1H)，3.90(d，J＝3Hz，1H)，4.10-4.20(m，4H)，4.30(s，1H)，6.33(s，2H)，6.57(d，J＝9 Hz，1H)，7.20(m，10H).質(zhì)譜(M+H)+＝630.實(shí)施例11(2S，3S，5S)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷。
A.2，4，6-三甲基苯氧基乙酸采用實(shí)施例1G和1H的方法，但是用2，4，6-三甲基苯酚代替2，6-二甲基苯酚提供所需化合物。
300MHz1H NMR(CDCl3)δ2.25(s，9H)，4.43(s，2H)，6.84(s，2H).質(zhì)譜(M+H)+＝195.
B.(2S，3S，5S)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)方法(EDAC在DMF中)使實(shí)施例11A的羧酸與實(shí)施例10D的氨基化合物偶合提供所需化合物(51％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.82(d，J＝6Hz，3H)，0.85(d，J＝6Hz，3H)，1.70(m，4H)，2.13(s，6H)，2.25(s，3H)，2.75(m，2H)，2.97(d，J＝7Hz，1H)，3.13(m，2H)，3.28(m，2H)，3.68(d，J＝10Hz，1H)，3.72(m，1H)，4.16(m，4H)，4.40(br s，1H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，6.80(s，2H)，7.20(m，10H).質(zhì)譜(M+H)+＝629.實(shí)施例12(2S，3S，5S)-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷。
A.4-氟-2，6-二甲基苯氧基乙酸采用實(shí)施例1G和1H的方法，但是用4-氟-2，6-二甲基苯酚代替2，6-二甲基苯酚提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CD3OD)δ2.26(s，6H)，4.37(s，2H)，6.73(d，J＝9Hz，2H).質(zhì)譜M+＝198.
B.(2S，3S，5S)-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷。
將來(lái)自實(shí)施例12A的羧酸與來(lái)自實(shí)施例10D的氨基化合物偶合提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.83(d，J＝6Hz，3H)，0.86(d，J＝6Hz，3H)，1.72(m，2H)，2.15(s，6H)，2.20(m，1H)，2.76(m，2H)，2.98(d，J＝7Hz，2H)，3.12(m，2H)，3.30(m，2H)，3.67(d，J＝10Hz，1H)，3.72(m，1H)，4.13(AB q，J＝8，9Hz，2H)，4.20(m，2H)，4.37(s，1H)，6.64(d，J＝9Hz，1H)，6.70(d，J＝Hz，2H)，7.20(m，10H).質(zhì)譜(M+H)+＝633.實(shí)施例13(2S，3S，5S)-2-(4，6-二甲基嘧啶-5-氧基-乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷。
A.4，6-二甲基嘧啶-5-氧基-乙酸采用實(shí)施例1G和1H的方法，但是用5-羥基-4，6-二甲基嘧啶(根據(jù)Chem.Ber.93pg.1998，1960所述方法制備)代替2，6-二甲基苯酚提供所需化合物。
300 MHz1HNMR(DMSO-d6)δ2.45(s，6H)，4.55(s，2H)，8.50(s，1H).質(zhì)譜 (M+H)+＝183.
B.(2S，3S，5S)-2-(4，6-二甲基嘧喧-5-氧基-乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷。
將來(lái)自實(shí)施例13A的羧酸與來(lái)自實(shí)施例10D的氨基化合物偶合提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.82(d，J＝6Hz，3H)，0.85(d，J＝6Hz，3H)，1.70(m，2H)，2.15(m，1H)，2.40(s，6H)，2.75(m，2H)，2.97(d，J＝7Hz，2H)，3.12(m，2H)，3.30(m，2H)，3.66(d，J＝10Hz，1H)，3.74(m，1H)，3.88(d，J＝Hz，1H)，4.20(m，4H，6.62(d，J＝9Hz，1H)，7.0(d，J＝9Hz，1H)，7.20(m，10H)，8.70(s，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝617.實(shí)施例14D.(2S，3S，5S)-2-(2，4-二甲基-吡啶-3-氧基-乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3，3-二甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷。
A.2，4-二甲基-吡啶-3-氧基-乙酸采用實(shí)施例1G和實(shí)施例1H的方法，但是用2，4-二甲基-3-羥基吡啶(根據(jù)J.Med.Chem.35 pg.3667-3671，1992文中所述制備)代替2，6-二甲基苯酚提供所需化合物。
300MHz1H NMR(DMSO-d6)δ2.26(s，3H)，2.42(s，3H)，4.44(s，2H)，7.08(d，J＝5Hz，1H)，8.07(d，J＝5Hz，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝182.
B.(2S，3S，5S)-2-(2，4-二甲基-吡啶-3-氧基-乙?；?氨基-3-羥基-5-(叔-丁氧基碳基)氨基-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)方法(EDAC在DMF中)使實(shí)施例14A的羧酸與實(shí)施例1F的氨基化合物偶合提供所述化合物。
300MHz1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.70(m，2H)，2.18(s，3H)，2.40(s，3H)，2.77(m，2H)，2.98(d，J＝7Hz，2H)，3.75-3.95(m，3H)，4.20(s，2H)，4.22(m，1H)，4.60(br d，1H)，7.0(d，J＝5H，1H)，7.10(m，3H)，7.25(m，7H)，8.16(d，J＝5Hz，1H). 質(zhì)譜(M+H)+＝548.
C.(2S，3S，5S)-2-(2，4-二甲基-吡啶-3-氧基-乙酰基)氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)方法(TFA/CH2Cl2)使來(lái)自實(shí)施例14B化合物的Boc-基團(tuán)去保護(hù)提供所述化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ1.45(m，1H)，1.62(m，1H)，2.23(s，3H)，2.45(s，3H)，2.50(m，1H)，2.80(m，1H)，3.0(m，2H)，3.12(m，1H)，3.90(m，1H)，4.18(m，1H)，4.25(ABq，J＝9，12Hz，2H)，6.98(d，J＝5Hz，1H)，7.10(m，2H)，7.30(m，8H)，8.17(d，J＝5Hz，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝448.
D.(2S，3S，5S)-2-(2，4-二甲基-吡啶-3-氧基-乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3，3-二甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)方法(EDAC在DMF中)使實(shí)施例7A的羧酸與實(shí)施例14C的氨基化合物偶合提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ1.0(s，9H)，1.70(m，3H)，2.18(s，3H)，2.42(s，3H)，2.75(m，2H)，3.0(m，4H)，3.30(m，1H)，3.55(m，1H)，3.80(m，1H)，4.05(s，1H)，4.20(m，4H)，4.60(s，1H)，6.70(d，J＝7Hz，1H)，6.97(d，J＝5Hz，1H)，7.15(m，3H)，7.25(m，7H)，8.17(d，J＝Hz，1H)，質(zhì)譜(M+H)+＝630.實(shí)施例15(2S，3S，5S)-2-(2，4-二甲基-吡啶-3-氧基-乙酰基)氨基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)方法(EDAC在DMF中)使實(shí)施例1M的羧酸與實(shí)施例14C的氨基化合物偶合提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.82(d，J＝6Hz，3H)，0.86(d，J＝6Hz，3H)，1.75(m，3H)，2.15(m，1H)，2.18(s，3H)，2.40(s，3H)，2.75(m，2H)，2.97(d，J＝7.5Hz，2H)，3.20(m，4H)，3.70(d，J-10Hz，1H)，3.75(m，1H)，4.20(m，6H)，4.52(s，1H)，3.75(m，1H)，4.20(m，6H)，4.52(s，1H)，6.80(d，J-7Hz，1H)，6.96(d，J＝4.5Hz，1H)，7.20(m，10H)，8.17(d，J＝4.5Hz，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝616.實(shí)施例16(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基硫代苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷A.2，6-二甲基硫代苯氧基乙酸。
采用實(shí)例1G和1H的方法，但是用2，6-二甲基苯硫酚代替2，6-二甲基苯酚提供所需化合物。300 MHz1H NMR(CDCl3)δ2.56(s，6H)，3.40(s，2H)，7.10(m，3H).Massspectrum(M+H)+＝197.
B.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基硫代苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷將自實(shí)施例10D產(chǎn)生的氨基化合物與自實(shí)施例16A產(chǎn)生的羧酸偶合提供所需化合物。
300 MHz1HNMR(CDCl3)δ0.82(d，J＝6Hz，3H)，0.86(d，J＝6Hz，3H)，2.15(m，1H)，2.52(s，6H)，2.70(m，4H)，3.10(m，2H)，3.30(m，4H)，3.60(m，2H)，4.0(m，1H)，4.10(m，1H)，4.22(s，1H)，6.39(d，J＝7Hz，1H)，6.58(d，J＝9Hz，1H)，7.20(m，13H).質(zhì)譜(M+H)+＝631.1實(shí)施例17(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5(2S-(1-吡咯-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷A.4-溴代丁?；?L-纈氨酸甲酯將1.36ml(16.8mmol)吡啶加入在30ml CH2Cl2中的1.08g(8.4mmol)(L)-纈氨酸甲酯溶液中，冷卻至0℃并加入1.55g(8.4mmol)4-溴代丁酰氯。于0℃攪拌該溶液40分鐘和于室溫下攪拌1小時(shí)。用飽和NaHCO3，鹽水洗滌該溶液，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥；過(guò)濾并真空濃縮。粗品經(jīng)硅膠柱層析(5％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化提供1.82g(77％)的所需化合物。
300 MHz1HNMR(CDCl3)δ0.92(d，J＝6Hz，3H)，0.96(d，J＝6Hz，3H)2.20(m，3H)，2.46(m，2H)，3.50(m，2H)，3.76(s，3H)，4.58(dd，J＝4，7Hz，1H)，5.97(br d，J＝7Hz，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝297.
B.2S-(1-吡咯烷-2-酮基)-3-甲基-丁酸將在礦物油中的0.234g(1.1當(dāng)量)60％氫化鈉加入在DMF/CH2Cl2的混合液(冷卻至0℃)中的1.49g(5.3mmol)的實(shí)施例17A的化合物溶液中。將該混合物緩慢加熱至室溫并攪拌過(guò)夜。將該混合液注入飽和氯化銨溶液中并用乙酸乙酯提取，干燥和真空濃縮。如同實(shí)施例1H使用氫氧化鋰水解粗品提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.96(d，J＝7Hz，3H)，1.06(d，J＝7Hz，3H)，2.10(m，2H)，2.40(m，1H)，2.50(t，J＝7Hz，2H)，3.56(m，2H)，4.14(d，J＝10Hz，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝186.
C.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-吡咯烷-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)方法(EDAC在DMF中)使實(shí)施例1N的胺與實(shí)施例17B的羧酸偶合提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.77(d，J＝7Hz，3H)，0.83(d，J＝7Hz，3H)，1.75(m，3H)，2.10(m，1H)，2.20(s，6H)，2.25(m，1H)，2.65(m，1H)，2.85(m，1H)，3.0(d，J＝7Hz，2H)，3.20(m，1H)，3.77(m，2H)，3.88(d，J＝10Hz，1H)，4.20(m，3H)，6.30(d，J＝7Hz，1H)，6.98(m，3H)，7.20(m，10H).質(zhì)譜(M+H)+＝614.實(shí)施例18(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5(2S-(1-吡咯烷-2，5-二酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷。
A.2S-(1-吡咯烷-2，5-二酮基)-3-甲基-丁酸芐酯將1當(dāng)量琥珀酸酐加入在6ml氯仿中的700mg(3.38mmol)的L-纈氨酸芐酯的溶液中。于室溫下1小時(shí)后，真空除去溶劑并使殘留物溶于20ml DMF中。將0.52g N-羥基-苯并三唑，0.68g EDAC和0.52ml三乙胺加入該溶液中。于室溫下24小時(shí)后，加入20mg 4-二甲基氨基吡啶。于室溫下放置該溶液3天。標(biāo)準(zhǔn)操作完成后，粗品經(jīng)硅膠柱層析純化以提供0.25g所需化合物(26％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.84(d，J＝7Hz，3H)，1.12(d，J＝7Hz，3H)，2.70(m，1H)，2.71(s，4H)，4.45(d，J＝9Hz，1H)，5.15(s，2H)，7.30(m，5H).
B.2S-(1-吡咯烷-2，5-二酮基)-3-甲基-丁酸在氫氣中(充滿氫氣的氣球)將0.245(g)的實(shí)施例18A產(chǎn)物和30mg 10％的鈀炭混合物劇烈攪拌1小時(shí)。濾去催化劑，真空除去溶劑提供168mg所需化合物。300MHz1H NMR(CDCl3)δ0.84(d，J＝6Hz，3H)，1.13(d，J＝6Hz，3H)，2.65(m，1H)，2.80(s，4H)，4.45(d，J＝8Hz，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝200.
C.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5(2S-(1-吡咯烷-2，5-二酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷采用標(biāo)準(zhǔn)方法(EDAC在DMF)使實(shí)施例1N的胺與實(shí)施例18B的羧酸偶合提供所需化合物(75％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.70(d，J＝4Hz，3H)，0.72(d，J＝4Hz，3H)，1.70(m，1H)，2.20(s，6H)，2.45(m，2H)，2.60(s，4H)，2.80(m，2H)，3.0(m，2H)，3.76(m，1H)，4.20(m，6H)，7.0(m，3H)，7.20(m，10H).質(zhì)譜(M+H)+＝628.實(shí)施例19(2S，3S，5S)-2-(反式-3-(2，6-二甲基苯基)丙烯酰基)氨基-3-羥基-5(2S-1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷。
A.2，6-二甲基苯甲醛。
采用標(biāo)準(zhǔn)Swern氧化方法(草酰氯/DMSO)氧化2，6-二甲基芐醇提供所需化合物。1H NMR(CDCl3)δ2.62(s，6H)，7.10(m，2H)，7.33(t，J＝7Hz，1H)，10.63(s，1H)，質(zhì)譜(M+H)+＝135.
B.反式-3-(2，6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯。
將36mg氫化鈉(60％在油中)加入在15ml THF中的磷酰基乙酸三甲基酯(149mg，0.82mmol)溶液中。15分鐘后，加入在2ml THF中的實(shí)施例19A的化合物100mg。2小時(shí)后，小心地用水使反應(yīng)驟冷，用乙酸乙酯(70ml)提取，干燥和濃縮。粗品經(jīng)硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯95∶5)純化提供所需化合物(75％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ2.35(s，6H)，3.82(s，3H)，6.07(d，J＝16Hz，1H)，7.10(m，3H)，7.85(d，J＝16Hz，1H).質(zhì)譜(M+NH4)+＝191.
C.反式-3-(2，6-二甲基苯基)-丙烯酸使用在甲醇和水的混合液中的氫氧化鋰水解來(lái)自實(shí)施例19B的甲酯提供所需化合物(84％)。
300MHz1H NMR(CDCl3)δ2.38(s，6H)，6.13(d，J＝16Hz，1H)，7.10(m，3H)，7.96(d，J＝16Hz，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝194.1D.(2S，3S，5S)-2-(反式-3-(2，6-二甲基苯基)丙烯?；?氨基-3-羥基-5(叔-丁氧基羰基)氨基-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)方法(EDAC/DMF)使自實(shí)施例1F產(chǎn)生的胺與實(shí)施例19C產(chǎn)生的羧酸偶合提供所需化合物(84％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.68(m，1H)，2.34(s，6H)，2.75(m，2H)，2.96(m，2H)，3.72(m，1H)，3.85(m，1H)，4.08(m，2H)，4.60(m，1H)，5.88(d，J＝10Hz，1H)，5.94(d，J＝16Hz，1H)，7.10(m，5H)，7.25(m，8H)，7.72(d，J＝16Hz，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝543E.(2S，3S，5S)-2-(反式-3-(2，6-二甲基苯基)丙烯酰基)氨基-3-羥基-5(2S-1-四氧嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)方法(EDAC/DMF)除去實(shí)施例19D化合物的Boc-保護(hù)基團(tuán)(TFA/CH2Cl2)并使生成的胺與實(shí)施例2A的羧酸偶合提供所需化合物(73％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.82(d，J＝6 Hz，3H)，0.87(d，J＝6Hz，3H)，1.50(m，1H)，1.70(m，2H)，2.20(m，1H)，2.33(s，6H)，2.68(m，1H)，2.78(m，1H)，2.85(m.1H)，3.05(m，5H)，3.73(m，1H)，4.17(m，1H)，4.30(d，J＝3Hz，1H)，4.60(s，1H)，5.95(d，J＝15Hz，1H)，6.0(d，J＝9Hz，1H)，6.80(d，J＝7Hz，1H)，7.25(m，13H)，7.70(d，J＝15Hz，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝625.實(shí)施例20(2S，3S，5S)-2-(3-(2，6-二甲基苯基)丙?；?氨基-3-羥基-5(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷
A.3-(2，6-二甲基苯基)丙酸甲酯在氫氣(氣球壓力)中將在25ml甲醇中的400mg實(shí)施例19B化合物的溶液和Pd/C 40mg一起劇烈攪拌3小時(shí)。濾去催化劑，真空濃縮濾液提供所需化合物(98％)。300 MHz1H NMR(CDCl3)δ2.35(s，6H)，2.45(m，2H)，2.98(m，2H)，3.22(s，3H)，7.02(s，3H).質(zhì)譜(M+H)+＝210.
B.3-(2，6-二甲基苯基)丙酸使用在甲醇和水中的氫氧化鋰水解來(lái)自實(shí)施例20A的甲酯提供所需化合物(93％)。
300 MHz1HNMR(CDCl3)δ2.36(s，6H)，2.50(m，2H)，3.0(m，2H)，7.03(s，3H).質(zhì)譜(M+NH4)+＝196.
C.(2S，3S，5S)-2-(3-2，6-二甲基苯基)丙?；?氨基-3-羥基-5-(叔-丁氧基羰基)氨基-1，6-二苯基己烷采用標(biāo)準(zhǔn)偶合方法(EDAC/DMF)使實(shí)施例1F的胺與實(shí)施例20B的羧酸偶合提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.55(m，2H)，2.20(m，2H)，2.30(s，6H)，2.74(m，2H)，2.85(m，4H)，3.66(m，1H)，3.82(m，1H)，3.95(m，2H)，4.57(br d，1H)，5.66(d，J＝9Hz，1H)，7.0(s，3H)，7.22(m，10H).質(zhì)譜(M+H)+＝545.
D.(2S，3S，5S)-2-(3-(2，6-二甲基苯基)丙酰基)氨基-3-羥基-5-(2S(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷使用在CH2Cl2中的三氟乙酸除去實(shí)施例20C化合物的Boc-保護(hù)基團(tuán)并采用標(biāo)準(zhǔn)偶合方法(EDAC/DMF)使實(shí)施例2A的羧酸與生成的胺偶合提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.82(d，J＝6Hz，3H)，0.86(d，J＝6Hz，3H)，1.55(m，2H)，1.65(m，1H)，1.70(s，3H)，2.20(m，3H)，2.30(s，6H)，2.65(m，1H)，2.75(m，1H)，2.86(m，5H)，3.10(m，3H)，3.68(m，1H)，4.10(m，4H)，4.63(s，1H)，5.75(d，J＝7Hz，1H)，6.76(d，J＝7Hz.1H)，7.0(m，3H)，7.20(m，10H).質(zhì)譜(M+H)+＝627.實(shí)施例21(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基-4-羥基-苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷。
A.2，6-二甲基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基苯酚。
將200mg Pd/C(20％)加入2.5g(14.7mmol)2，6-二甲基苯醌在5ml甲醇中的溶液中。在1個(gè)大氣壓氫氣下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。在硅藻土墊上除去Pd/C，并減壓蒸發(fā)溶劑至干燥產(chǎn)生2.0g(100％)淡黃色油狀2，6-二甲基二氫醌。
于0℃將1.2g(17.6mmol)咪唑，隨后將2.2g(14.7mmol)氯化叔-丁基二甲基硅烷加入2.0g(14.7mmol)2，6-二甲基二氫苯醌在10ml二氯甲烷的溶液中。通過(guò)TLC指示反應(yīng)完成后，在二氯甲烷和1∶1的3N鹽酸和鹽水混合物之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)至干燥。使用硅膠層析(5％乙酸乙酯∶己烷)產(chǎn)生1.8g(49％)2，6-二甲基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基苯酚(白色固體)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.16(s，6H)，0.98(s，9H)，2.19(s，6H)，4.22(s，1H)，6.48(s，2H).質(zhì)譜(M+H)+＝253.
B.2，6-二甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯氧基乙酸乙酯用2.0g(1.43mmol)碳酸鉀和830μl(7.5mmol)溴代乙酸乙酯處理1.8g(7.1mmol)2，6-二甲基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基苯酚在5ml二甲基甲酰胺的溶液中。于70℃加熱該生成液4小時(shí)。冷卻至室溫后，使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和3N鹽酸間分配。用稀鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，及真空蒸發(fā)。用硅膠層析(5％乙酸乙酯∶己烷)產(chǎn)生2.03g(85％)為淡黃色油狀的2，6-二甲基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基苯氧基乙酸乙酯。300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.17(s，6H)，0.97 s，9H)，1.33(t，3H，J＝6.3Hz)，2.22(s，6H)，4.30(q，2H，J＝6.3Hz)，4.35(s，2H)，6.57(s，2H).質(zhì)譜(M+H)+＝356.
C.2，6-二甲基-4-羥基-苯氧基乙酸將4ml 3N氫氧化鈉加入2.03g(6.0mmol)2，6-二甲基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基苯氧基乙酸乙酯在10ml甲醇的溶液中。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘后用3N HCl酸化。再攪拌該反應(yīng)物1小時(shí)，然后在水和二氯甲烷之間分配。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓下蒸發(fā)至干燥。用己烷研磨以產(chǎn)生910mg(77％)白色固體狀的2，6-二甲基-4-羥基苯氧基乙酸。
300 MHz1H NMR(CD3OD)δ2.18(s，6H)，4.31(s，2H)，6.41(s，2H).質(zhì)譜(M+H)+＝214.
D.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基-4-羥基-苯氧基-乙酰基)氨基-3-羥基-5-(叔-丁氧基羰基)氨基-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)偶合方法(EDAC/DMF)使實(shí)施例1F的胺與實(shí)施例21C的羧酸偶合提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.68(m，2H)，2.07(s，6H)，2.77(d，J＝6Hz，2H)，2.98(m，2H)，3.74(m，1H)，3.90(m，1H)，4.10(m，3H)，4.58(m，1H)，5.20(m，1H)，6.44(s，2H)，7.10-7.30(m，10H).
E.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基-4-羥基-苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷。
使用TFA/CH2Cl2除去實(shí)施例21D化合物的Boc-保護(hù)基團(tuán)，采用標(biāo)準(zhǔn)方法(EDAC/DMF)使實(shí)施例2A的羧酸與生成的胺偶合提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.78(d，J＝5Hz，3H)，0.81(d，J＝5Hz，3H)，1.47(m，1H)，2.03(s，6H)，2.18(m，1H)，2.62(m，1H)，2.80(m，2H)，3.05(m，6H)，3.78(m，1H)，4.12(M，6H)，4.37(M，1H)，4.71(s，1H)，6.47(s，2H)，6.94(br d，1H)，7.20(m，10H).質(zhì)譜(M+H)+＝645.實(shí)例22(2S，3S，5S)-2-(順式(±)-1，1-二氧代-2-異丙基-3-四氫硫代苯氧基)氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷A.順式(±)-2-異丙基-3-羥基-四氫噻吩小心地分次將乙醇鈉(16.75g，0.246mol)加入3-巰基丙酸乙酯(27.25ml，0.246mol)在200ml乙醇的溶液中。使生成的懸浮液冷卻至-20℃并將在50ml乙醇中的2-溴異戊酸乙酯(50g，0.239mol)用2小時(shí)滴加于該懸浮液中。滴加結(jié)束后，使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。將混合液倒入600ml乙酸乙酯和600ml飽和NH4Cl中。除去乙酸乙酯層和用乙酸乙酯(2×200ml)提取水層。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾和真空濃縮產(chǎn)生一種橙色油狀物。將該油狀物溶解于500ml甲苯中并加入乙醇鈉(16.75g，0.246mol)。將該反應(yīng)混合物加熱至回流6小時(shí)，冷卻至室溫，然后倒入1N HCl(235ml)的冰冷溶液中，用乙酸乙酯(3×150ml)提取。該合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾和濃縮成無(wú)需純化可用于下一步驟的油狀物。
將該粗制產(chǎn)物加入500ml 10％硫酸溶液中，使生成的混合物加熱至回流數(shù)小時(shí)，然后冷卻至室溫并用6N氫氧化鈉中和，用乙酸乙酯(3×300ml)提取。干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾和真空濃縮產(chǎn)生暗紅色油狀物。該粗制產(chǎn)物(酮)于75℃至80℃采用真空蒸餾提純。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.93(d，J＝9Hz，3H)，1.03(d，J＝9Hz，3H)，2.32(m，1H)，2.55-2.70(m，2H)，2.93(t，J＝7.5Hz，2H)，3.38(d，J＝4Hz，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝145.
于0℃下，用20分鐘將二異丁基氫化鋁(86ml，1M在THF中)滴加到上述酮在125ml二氯甲烷的攪拌溶液中。使反應(yīng)混合物加熱至室溫，然后小心地加入1N HCl(255ml)使之驟冷。用醚(3×150ml)提取反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌合并的醚溶液，再經(jīng)硫酸鎂干燥。真空濃縮該溶液，生成的油狀物經(jīng)硅膠柱層析(10％乙酸乙酯/己烷)純化。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ1.03(d，J＝7Hz，3H)，1.08(d，J＝7 Hz，3H)，1.80(d，J＝9Hz，1H)，1.90(m，2H)，2.24(m，1H)，2.90-3.10(m，3H)，4.36(m，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝147.
B.順式(±)-(2-異丙基-3-苯硫基)-2(2-吡啶基)碳酸酯將二異丙基乙胺(4.65ml，26.7mmol)和二-(2-吡啶基)碳酸鹽(5.42g，25.1mmol)加入在40ml二氯甲烷中的實(shí)施例22A的產(chǎn)物(2.29g，15.7mmol)中。于室溫下18小時(shí)后，用氯仿稀釋反應(yīng)混合物，隨后用10％檸檬酸，飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌，再經(jīng)硫酸鈉干燥；過(guò)濾和真空濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(20％乙酸乙酯/己烷)純化提供所需化合物。
300MHz1H NMR(CDCl3)δ1.05(d，J＝7Hz，3H)，1.08(d，J＝7Hz，3H)，1.90(m，1H)，2.05(m，2H)，2.58(dd，J＝6,15Hz，2H)，3.10(m，2H)，3.28(dd，J＝3,12Hz，1H)，5.47(m，1H)，7.12(m，1H)，7.27(m，1H)，7.80(m，1H)，8.41(m，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝268.
C.(2S，3S，5S)-2-(順式(±)-2-異丙基-3-四氫硫代苯氧基)氨基-3-羥基-5-(叔-丁氧基羰基)氨基-1，6-二苯基己烷將實(shí)施例1F的胺(791mg，2.06mmol)加入實(shí)施例22B的化合物(500mg，1.87mmol)在5ml CH2Cl2的溶液中。于室溫下攪拌反應(yīng)物直至實(shí)施例22B的全部化合物被消耗。用氯仿稀釋該反應(yīng)混合物并用10％檸檬酸，飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥；過(guò)濾和真空濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(2％ MeOH/CH2Cl)純化提供所需化合物(73％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.83-1.05(m，6H)，1.40(s，9H)，1.90(m，3H)，2.20(m，1H)，2.75(m，2H)，2.85(m，4H)，2.95-3.15(m，3H)，3.67-3.90(m，4H)，4.55(m，1H)，5.10(m，1H)，5.30(m，1H)，7.10-7.26(m，10H).質(zhì)譜(M+H)+＝557.
D.(2S，3S，5S)-2-(順式(±)-1，1-二氧代2-異丙基-3-四氫硫代苯氧基)氨基-3-羥基-5-(叔-丁氧基羰基)氨基-1，6-二苯基己烷將過(guò)硫酸氫鉀制劑(839mg，1.37mmol)和碳酸氫鈉(152mg，1.82mmol)加入在10ml丙酮和0.5ml水中的實(shí)施例22C的化合物(523mg，0.91mmoel)中。將生成的溶液攪拌2小時(shí)，此時(shí)出現(xiàn)白色沉淀物。用亞硫酸氫鈉水溶液使反應(yīng)驟冷并用乙酸乙酯(2×10ml)提取，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱的(2％MeOH/CH2Cl2)純化提供422mg產(chǎn)物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ 1.20(m，6H)，1.40(s，9H)，1.60(m，4H)，2.10-2.32(m，4H)，2.67(m，2H)，275(m，2H)，2.85(m，2H)，3.15(m，2H)，3.70-3.90(m，3H)，4.56(m，1H)，5.30(m，2H)，7.10-7.30(m，10H).
E.(2S，3S，5S)-2-(順式(±)-1，1-二氧代-2-異丙基-3-四氫硫代苯氧基)氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷用TFA/CH2Cl2除去實(shí)例22D的化合物的Boc-保護(hù)基團(tuán)并使生成的胺與實(shí)施例2A的羧酸偶合提供所需化合物(82％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.82(m，6H)，1.0-1.20(m，6H)，1.60(，2H)，2.07(m，1H)，2.25(m，2H)，2.65-3.20(m，12H)，3.70(m，1H)，3.90(m，1H)，4.10-4.20(m，2H)，5.07(m，1H)；5.37(m，1H)，5.87-5.98(m，1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.20(m，10H).質(zhì)譜(M+H)+＝671.實(shí)施例23(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5(2S-(1-二氫嘧啶-2，4-二酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷。
A.N-(2-乙氧基丙烯酰基)-N’-(1S-甲酯基-2-甲基-丙基)-脲。
將3.90g(0.026mol)氰酸銀加入在18ml甲苯中的1.74g(0.013mol)2-乙氧基-丙烯酰氯中。-將該混合物加熱至回流達(dá)0.75小時(shí)。使該混合物冷卻至室溫并使沉淀物沉積?；厥丈锨逡?9.6ml)并加入到18ml干燥DMF和5ml Et2O中，冷卻至-15℃45分鐘并置于冰箱過(guò)夜。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(2％ MeOH/CH2Cl2)純化提供1.59g所需化合物(90.2％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.96(d，J＝7Hz，3H)，1.0(d，J＝7Hz，3H)，1.37(t，J＝7.5Hz，3H)，2.25(m，1H)，3.74(s，3H)，3.97(q，J＝7.5Hz，2H)，4.42(dd，J＝4.5，8.0Hz，1H)，5.25(d，J＝12Hz，1H)，7.68(d，J＝12Hz，1H)，8.55(s，1H)，9.10(d，J＝8Hz，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝273.
B.2S-(1-二氫嘧啶-2，4-二酮基)-3-甲基丁酸使來(lái)自實(shí)施例23A的174mg(0.64mmol)化合物在10ml 2N硫酸中的溶液回流2小時(shí)，冷卻至室溫并置冰箱過(guò)夜。濃縮該混合物，用乙酸乙酯(2×10ml)提取殘留物，干燥和真空濃縮產(chǎn)生122mg所需化合物。desired compound.300 MHz1H NMR(CDCl3)δ1.06(d，J＝7Hz，3H)，1.13(d，J＝7Hz，3H)，2.25(m，1H)，5.04(d，J＝10Hz，1H)，5.74(d，J＝7Hz，1H)，7.50(d，J＝10Hz，1H)，8.43(s，1H).
C.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-二氫嘧啶-2，4-二酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷采用標(biāo)準(zhǔn)偶合方法(EDAC在DMF中)使實(shí)施例1N的胺與實(shí)施例23B的羧酸偶合提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.81(d，J＝7Hz，3H)，0.92(d，J＝7Hz，3H)，2.18(s，6H)，2.23(m，1H)，2.63(m，1H)，2.85(m，1H)，3.0(m，2H)，3.78(m，1H)，4.20(m，4H)，4.58(d，J＝10Hz，1H)，5.68(dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.0-7.25(m，13H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，9.50(s，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝640.實(shí)施例24(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷的替代制備方法A.2，6-二甲基苯氧基乙酸將在1000ml水中的2，6-二甲基苯酚(102.8g，0.842mol)和氯乙酸(159.6g，1.68mol)加入帶有機(jī)械攪拌器和水冷卻冷凝器的3升三頸園底燒瓶中。通過(guò)加液漏斗將氫氧化鈉(134.9g，3.37mol)溶于500ml水中的溶液慢慢加入上述混合物中并加熱至回流。2小時(shí)后，將另外的氯乙酸(79.4g，0.84mol)和NaOH溶液(67.2g，1.68mol在200ml水中)加入該反應(yīng)混合物中。19小時(shí)后，再加入另外的氯乙酸(39.8g，0.42mol)和NaOH溶液(33.6g，84mol在100ml水中)至反應(yīng)混合物中，繼續(xù)回流直至起始的酚被消耗。將反應(yīng)燒瓶在冰水浴中冷卻并用濃HCl酸化至pH＝1，使沉淀物形成。生成的淤漿于冰浴中攪拌1小時(shí)后過(guò)濾。將固體溶于熱水(100℃)中，冷卻后結(jié)晶成白色片晶狀產(chǎn)物，mp＝136-137℃，收率＝78.8g，52％。
B.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-1，6-二苯基己烷將草酰氯(36.3ml，0.42mol)加入在500ml甲苯中的2，6-二甲基苯氧基乙酸(50g，0.28mol)淤漿中，接著滴加5滴DMF并在室溫下攪拌30分鐘，然后在55℃時(shí)攪拌1.5小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器中除去甲苯和真空除去剩下的揮發(fā)物以提供琥珀色油狀的2，5-二甲基-苯氧基乙酰氯55g(100％)。
將(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔-丁氧基羰基氨基-1，6-二苯基己烷x0.5琥珀酸鹽(111.9g，0.25mol)倒入一帶有機(jī)械攪拌器的2升3頸園底燒瓶中。加入碳酸氫鈉(106g，1.26mol)，600ml水和600ml乙酸乙酯，劇烈攪拌直至所有固體都溶解(15分鐘)。慢慢攪拌并通過(guò)加液漏斗成一狹窄細(xì)流加入2，6-二甲基-苯氧基乙酰氯和乙酸乙酯(100ml)的溶液。攪拌30分鐘后，起始物(原料)被消耗(HPLC分析)并分出各層。用乙酸乙酯提取水層，合并有機(jī)層并用200ml 1M氫氧化鈉，200ml10％鹽酸，200ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮，提供白色固體狀所需化合物。
C.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷將(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-1，6-二苯基己烷(175.1g，0.32mol)和500ml CH2Cl2攪拌混合。加入CF3CO2H(249ml，3.2mol)并攪拌20-25分鐘，然后將反應(yīng)混合物倒入盛有1000ml水和200ml CH2Cl2的分液漏斗中。小心振蕩生成的混合液，分出各層。用500ml水再次洗滌有機(jī)層，然后用3×500ml碳酸氫鈉和最后再用500ml鹽水洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮為金黃色油狀物(呈泡沫狀)，加入300ml乙醚至該粗制產(chǎn)物并劇烈振蕩至溶解。數(shù)分鐘后固體開(kāi)始結(jié)晶，該混合物變稠。加入足量的乙醚使該混合物能被攪動(dòng)并在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。過(guò)濾固體并自然風(fēng)干以產(chǎn)生115g白色針晶狀所需化合物，收率81％。
將鹽酸/乙醚溶液加入過(guò)濾液中使剩余產(chǎn)物形成鹽酸鹽沉淀。通過(guò)過(guò)濾收集粉紅色固體，當(dāng)其為醚濕潤(rùn)時(shí)，應(yīng)小心使該固體淹沒(méi)在氮?dú)庵小８稍飼r(shí)，將該胺鹽轉(zhuǎn)移到一分液漏斗中并用CH2Cl2和NaHCO3(飽和)提取。用鹽水洗滌該有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮和如上處理以再提供15g所需化合物，總收率為91％。
D.N-羰基芐氧基-3-氨丙醇將乙酸異丙酯(6.5L)加入一12升三頸園底燒瓶中。在冰水浴中使該溶劑冷卻至0℃并一次性加入3-氨基-1-丙醇(1.14kg，15.1mol，2.15eq)。在維持該燒瓶?jī)?nèi)溫在10℃至15℃時(shí)，用2小時(shí)將氯甲酸芐酯(1.20kg，7.03mol，1.0eq)滴加到這種快速攪拌的溶液中。加入結(jié)束后，在10℃-15℃再攪拌該反應(yīng)混合物0.3小時(shí)，此后一次加入水3.5升。然后分配該溶液并用另外的2×3.5升水洗滌。經(jīng)碳酸鉀干燥該有機(jī)層并濃縮產(chǎn)生可溶于過(guò)量乙酸異丙酯和通過(guò)加入該化合物至庚烷中可從溶液中沉淀出來(lái)的固體。在氮?dú)庀逻^(guò)濾該固體可產(chǎn)生1.20kg(82％)無(wú)色固體狀所需產(chǎn)物。
E.N-羰基芐氧基-3-氨基丙醛將335ml二甲亞楓和9升二氯甲烷合并并冷凍至-48℃。用25分鐘加入313ml草酰氯以使溫度維持在-40℃以下。冷卻至-48℃，加入溶于1L二氯甲烷中的500g N-Cbz-3-氨基-1-丙醇以維持溫度在-40℃以下。于-45℃再攪拌1小時(shí)。以維持溫度在-40℃以下的速率加入1325ml三乙胺。于-40℃再攪拌15分鐘后，使該混合物升溫至-30℃，然后加入2.5L 20％磷酸二氫鉀水溶液。攪拌1小時(shí)，分離各層，用鹽水3洗滌有機(jī)層，并經(jīng)硫酸鎂干燥。生成的醛保存在-20℃溶液中以備需要。
F.N-(N-(芐氧基羰基-3-氨基)-丙基)纈氨酸甲酯將實(shí)施例24E的粗制(未經(jīng)層析純化)產(chǎn)物(115g，0.555mol，1.0eq)隨后又將水(400ml)和甲醇(1600ml)加入5L三頸園底燒瓶中。在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程使反應(yīng)混合物維持在25℃。待溶液變均勻后，一次性加入鹽酸(S)-纈氨酸甲酯(90.2g，0.538mol，0.97eq)，接著按所述順序快速加入三水乙酸鈉(151g，1.11mol，2.0eq)和氰基硼氫化鈉(73.2g，1.17mol，2.1eq)。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)，真空濃縮除去所有存在的甲醇。將飽和碳酸氫鈉(400ml)加入此溶液中并用乙酸異丙酯(1L)提取該混合物。用水(2×400ml)洗滌該有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，并濃縮以產(chǎn)生可溶于乙酸異丙酯(300ml)和庚烷(2400ml)的粗制產(chǎn)物150g。通入干燥HCl，從溶液中沉淀出一種油狀固體，將液體從固體中傾出并溶于二氯甲烷(3L)中。用水(600ml)和飽和碳酸氫鈉(600ml)洗滌該溶液并經(jīng)硫酸鈉干燥。真空濃縮產(chǎn)生105g(59％)淡黃色油狀所需化合物。
G.N-(3-氨基)-丙基)纈氨酸甲酯將實(shí)施例24F的產(chǎn)物(120g，0.372mol)和甲醇(1L)加入一3L燒瓶中。在Raney鎳(180g)存在下攪拌該溶液1小時(shí)。過(guò)濾除去Raney鎳后，加入氫氧化鈀(24g)并在60psi氫氣壓力下攪拌該溶液12小時(shí)。用氮?dú)獬淙朐撊芤翰⒃?0psi氫氣中再加壓1小時(shí)。過(guò)濾該溶液并濃縮產(chǎn)生63g油狀物(90％)。將甲苯(120ml)加入此油狀物中，真空再次濃縮該溶液產(chǎn)生所需產(chǎn)物。
H.2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸甲酯將實(shí)施例24G粗制產(chǎn)物(150g，0.8mol)和二氯甲烷(3.2L)加入一附有攪拌棒的5L-三頸園底燒瓶中。用25分鐘分批緩慢加入羰基二咪唑(232g，144mol，1.8eq)。在室溫下攪拌該溶液40小時(shí)，用1小時(shí)加入200ml水同時(shí)小心攪拌直至沒(méi)有更多的氣體生成。將35％ HCl溶液緩慢加入該攪拌的溶液中直至該溶液變?yōu)樗嵝?。然后分配該溶液并用?2×300ml)洗滌。該有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮產(chǎn)生126g(74％)無(wú)色固體狀所需產(chǎn)物。
I.2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸甲酯將實(shí)施例24H的產(chǎn)物(126g，0.588mol)，水(1.3L)，及THF(3.9L)加入一附有攪拌棒的12L三頸園底燒瓶中。在冰水浴中使該溶液冷卻至0℃并快速攪拌一次性加入一水氫氧化鋰(74g，1.76mol，3.0eq)。于0℃攪拌該溶液14小時(shí)。通過(guò)緩慢加入50％磷酸水溶液使該溶液酸化至pH11，真空除去THF。用乙酸異丙酯(2L)洗滌水相，然后通過(guò)緩慢加入35％ HCl水溶液使之酸化至pH。用乙酸乙酯(5×2.2L)提取水層。濃縮合并的有機(jī)層產(chǎn)生白色固體狀所需產(chǎn)物(105g)。通過(guò)加入乙酸異丙酯(500ml)和乙醇(15ml)，使該溶液快速攪拌煮沸直至50ml溶劑蒸發(fā)掉提純?cè)摶衔?。將該溶液冷卻至0℃并過(guò)濾產(chǎn)生92g(75％)純的所需產(chǎn)物。
J.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷將實(shí)施例24C(100g，0.22mol)的產(chǎn)物，實(shí)施例24I的產(chǎn)物(44.8g，0.22mol)和750mol DMF合并到一個(gè)2L三頸園底燒瓶中，并使該混合物在冰/水浴中冷卻。加入HOBT(90.9g，0.67mol)，EDAC(86g，0.45mol)和三乙胺(62.5ml，0.45mol)并撤去冰浴，允許該反應(yīng)混合物在溫?zé)岬绞覝貢r(shí)攪拌5小時(shí)。用1000ml IPAC稀釋該反應(yīng)物并用1000ml水使反應(yīng)驟冷。振搖該混合物并分離，水層用1×400ml IPAC提取，有機(jī)層用1×400ml 10％HCl，1×500ml NaHCO3洗滌，用100ml己烷稀釋后再用4×500ml水，及1×500ml鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥后過(guò)濾和濃縮，提供白色泡沫狀所需產(chǎn)物。實(shí)施例25(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2，4-二酮)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷A.N-(2-羰基甲氧基)乙基-L-纈氨酸叔-丁酯將9.0ml丙烯酸甲酯加入在10ml甲醇中的1.73g L-纈氨酸叔-丁酯溶液中。加熱該溶液至回流過(guò)夜。加入另外的9.0ml丙烯酸甲酯并繼續(xù)回流24小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(20％乙酸乙酯在己烷中)純化提供2.435g所需化合物(93.9％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.91(d，J＝3.5Hz，3H)，0.93(d，J＝3.5Hz，3H)，1.47(s，9H)，1.85(m，1H)，2.47(t，J＝7Hz，2H)，2.68(m，1H)，2.81(d，J＝6Hz，1H)，2.95(m，1H)，3.68(s，3H).質(zhì)譜(M+H)+＝260.
B.N-(2-羰酰氨基)乙基-L-纈氨酸叔-丁酯將在10.8ml水中的0.415g一水氫氧化鋰加入在5ml THF中的實(shí)施例25A的1.86g化合物的溶液中。40分鐘后，加入10.8ml 1N HCl。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并加入干燥的吡啶，再蒸發(fā)至干兩次。使殘留物溶于25ml乙腈中并加入0.62ml干燥吡啶。將N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸鹽2.02g加入該溶液中。攪拌該反應(yīng)混合物3.5小時(shí)。真空除去溶劑，加入90ml THF，隨后又加入1.43ml濃氫氧化銨。允許該反應(yīng)過(guò)夜進(jìn)行。過(guò)濾該反應(yīng)混合物和真空濃縮濾液。使殘留物溶于乙酸乙酯中并用碳酸氫鈉，鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑后，真空濃縮濾液，粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(5％ MeOH在CH2Cl2中)純化產(chǎn)生1.19g(68％)所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.95(d，J＝7Hz，3H)，0.97(d，J＝7Hz，3H)，1.48(s，9H)，1.93(m，1H)，2.37(m，2H)，2.65(m，1H)，2.95(m，2H)，5.30(br s，1H)，7.85(br s，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝245.
C.2S-(1-四氫-嘧啶-2，4-二酮基)-3-甲基丁酸叔-丁酯。
將在10ml THF中的實(shí)施例25B的化合物0.92g和1.83g羰基二咪唑(CDI)的溶液回流26小時(shí)。然后再次加入1.83g CDI并回流該溶液72小時(shí)以上。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于乙酸乙酯中，用水，飽和碳酸氫鈉，稀鹽酸，然后用鹽水洗滌。干燥，過(guò)濾和真空濃縮該有機(jī)層。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(2％至5％ MeOH/CH2Cl2)提純產(chǎn)生0.54g(52％)所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.96(d，J＝7Hz，3H)，1.05(d，J＝7Hz，3H)，1.48(s，9H)，2.20(m，1H)，2.66(m，2H)，3.43(m，1H)，3.75(m，1H)，4.63(d，J＝9Hz，1H)，7.35(br s，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝271.
D.2S-(1-四氫-嘧啶-2，4-二酮基)-3-甲基丁酸將在5ml三氟乙酸中的實(shí)施例25C的0.53g化合物的溶液于0℃攪拌1.25小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，干燥并經(jīng)硅膠柱層析(2％MeOH/4％HOAc在CH2Cl2中)提純產(chǎn)生0.36g所需化合物。
300 MHz1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(d，J＝7Hz，3H)，0.97(d，J＝7Hz，3H)，2.15(m，1H)，3.40(m，4H)，4.39(d，J＝10Hz，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝215.
E.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2，4-二酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)偶合方法(EDAC在DMF中)使實(shí)施例25D的酸與實(shí)施例1N的氨基化合物偶合提供所需化合物(68％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.83(d，J＝7Hz，3H)，0.88(d，J＝7Hz，3H)，1.80(m，2H)，2.20(s，6H)，2.40(m，1H)，2.58(m，1H)，2.80(m，1H)，2.92(m，1H)，3.05(m，3H)，3.65(d，J＝5Hz，1H)，3.83(m，1H)，4.20(m，5H)，6.18(d，J=9Hz，1H)，7.0-7.38(m，14H).實(shí)施例26(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-[2S-(4-氮雜-1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷。
A.N-(1)-叔-丁氧基羰基-N(2)-烯丙基肼將19.0g碳酸鉀，隨后將11.9ml烯丙基溴加入在50ml乙腈中的18.18g叔-丁氧基羰基保護(hù)的肼的溶液中?；亓飨录訜嵩摲磻?yīng)混合物3小時(shí)，過(guò)濾和真空濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯中并用飽和碳酸氫鈉洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空濃縮后，粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(20％乙酸乙酯/己烷)提純產(chǎn)生4.47g所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，3.46(m，2H)，4.0(br s，1H)，5.10(m，2H)，5.83(m，1H)，6.0(br s，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝173.
B.N(1)-叔-丁氧基羰基-N(2)-烯丙基-芐氧基羰基肼將4.69g芐氧基羰基氧基-琥珀酰亞胺加入4.8g實(shí)施例26A的化合物在15ml DMF的溶液中。于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物72小時(shí)，真空蒸發(fā)溶劑。使該殘留物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉洗滌和用無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮后獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(20％至50％EtOAc/己烷)純化，提供5.27g所需化合物。300 MHz1H NMR(CDCl3)δ1.43(br s，9H)，4.15(br s，2H)，5.18(s，2H)，5.20(m，2H)，5.82(m，1H)，6.39(br s，1H)，7.36(m，5H).質(zhì)譜(M+H)+＝307.
C.N(1)-叔-丁氧基羰基-N(2)-甲酰基甲基-N(2)-芐氧基羰基肼采用干冰/丙酮浴冷卻在100ml甲醇中的6.5g實(shí)施例26B的化合物的溶液。通入臭氧1.75小時(shí)直至出現(xiàn)持久的淡蘭色。將空氣通過(guò)該溶液10分鐘，然后加入15.6ml二甲硫醚并使該反應(yīng)混合物逐漸加熱至室溫過(guò)夜。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于乙酸乙酯，用水，然后用鹽水洗滌幾次。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾和真空濃縮提供7.2g所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ1.40(br s，9H)，4.35(m，2H)，5.20(s，2H)，6.65(br s，1H)，7.36(s，5H)，9.70(br s，1H).質(zhì)譜(M+NH4)+＝326.
D.N-[2-(N-(2)-芐氧基羰基-N-(1)-叔-丁氧基羰基肼基]乙基-L-纈氨酸甲酯將3.55g鹽酸L-纈氨酸甲酯，然后將3.48g乙酸鈉和1.33g氰基硼氫化鈉加入在100ml甲醇中的實(shí)施例26C的7.2g化合物的溶液中。于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。過(guò)濾該混合物并真空濃縮。用硅膠柱層析(2％MeOH/CH2Cl2)提純粗品提供5.8g所需化合物。300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.90(d，J＝6Hz，6H)，1.43(br s，9H)，1.87(m，1H)，2.60-3.0(m，4H)，3.72(s，3H)，5.18(s，2H)，7.37(m，5H).質(zhì)譜(M+H)+＝424.
E.2S-[4-芐氧基羰基氮雜-1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁酸甲酯。
于室溫下氬氣中將在20ml HCl中的2.4g實(shí)施例26D化合物溶液在二噁烷中攪拌1小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑并用飽和碳酸氫鈉洗滌該殘留物，用乙酸乙酯提取。干燥，過(guò)濾和真空濃縮有機(jī)層。使粗產(chǎn)物溶于28ml CH2Cl2中并加入0.56g羰基二咪唑。將該溶液于室溫下放置48小時(shí)。除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(10％至30％EtOAc在CH2Cl2中)提純產(chǎn)生0.78g所需化合物。300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.90(d，J＝7Hz，3H)，0.98(d，J＝7Hz，3H)，2.17(m，1H)，3.34(m，1H)，3.61(m，2H)，3.72(s，3H)，3.98(m，1H)，4.71(d，J＝10Hz，1H)，5.20(s，2H)，6.72(br s，1H)，7.38(m，5H).質(zhì)譜(M+H)+＝350.
F.2S-(4-芐氧基羰基氮雜-1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁酸。
用在二噁烷水溶液中的氫氧化鋰使實(shí)施例26E的0.78g化合物水解提供0.35g所需化合物。300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.85(d，J＝7Hz，3H)，1.04(d，J＝7Hz，3H)，2.40(m，1H)，3.40(m，1H)，3.50(m，1H)，3.80(m，2H)，3.95(d，J＝10Hz，1H)，5.20(s，2H)，7.30(s，1H)，7.36(s，5H).質(zhì)譜(M+H)+＝336.
G.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(芐氧基羰基氮雜-1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁基]氨基-1，6-二苯基己烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)偶合方法(EDAC/DMF)使實(shí)施例26F的酸與實(shí)施例1N的氨基化合物偶合提供所需化合物(36％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.72(d，J＝7Hz，3H)，0.83(d.J＝7Hz，3H)，2.20(s，6H)，2.65(m，1H)，2.83(m，1H)，3.0-3.10(m，4H)，3.90(m，1H)，6.65(m，1H)，7.0-7.35(m，18H).質(zhì)譜(M+H)+＝764.
H.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-[2S-(4-氮雜-1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷。
用10％鈀炭作為催化劑通過(guò)氫化除去實(shí)施例26G化合物的芐氧基羰基保護(hù)基團(tuán)提供所述化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.83(d，J＝4.5Hz，3H)，0.86(d，J＝4.5Hz，3H)，1.80(m，1H)，2.20(s，6H)，2.58(m，1H)，2.67(m，1H)，2.90(m，2H)，3.0(m，2H)，3.80(m，1H)，4.20(m，3H)，6.72(m，1H)，7.0(m，2H)，7.20(m，11H).質(zhì)譜(M+H)+＝630.實(shí)施例27(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氫基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1-苯基-6-甲基庚烷。
A.(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-1-苯基-6-甲基庚烷。
按照在實(shí)施例1A至實(shí)施例1F-1中所述方法，但是用異丙基氯化鎂代替實(shí)施例1C的芐基氯化鎂提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.88(d，J＝7Hz，3H)，0.92(d，J＝7Hz，3H)，1.43(s，9H)，1.50-1.80(m，4H)，2.55(m，1H)，2.90(m，1H)，3.0(m，1H)，3.54(m，2H)，4.62(m，1H)，7.30(m，5H).質(zhì)譜(M+H)+＝337.
B.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-1-苯基-6-甲基庚烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)EDAC偶合方法使實(shí)施例1H的酸與實(shí)施例27A的氨基化合物偶合提供所需化合物。
300MHz1H NMR(CDCl3)δ0.85(d，J＝7Hz，3H)，0.90(d，J＝7Hz，3H)，1.43(s，9H)，1.70(m，2H)，2.20(s，6H)，3.03(d，J＝8Hz，2H)，3.42(m，1H)，3.80(m，1H)，4.20(m，2H)，4.22(s，2H)，4.55(m，1H)，7.0(m，3H)，7.30(m，5H).質(zhì)譜(M+H)+＝499.
C.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-氨基-1-苯基-6-甲基庚烷。
采用實(shí)施例1N的方法除去實(shí)施例27B的化合物的叔-丁氧基羰基保護(hù)基團(tuán)提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.90(d，J＝3Hz，3H)，0.94(d，J＝3Hz，3H)，1.60(m，4H)，2.20(s，6H)，2.85(m，2H)，3.0(m，1H)，3.85(m，1H)，4.20(m，2H)，7.0(m，2H)，7.35(m，6H).質(zhì)譜(M+H)+＝399.
D.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1-苯基-6-甲基庚烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)偶合方法(EDAC/DMF)使實(shí)施例2A的酸與實(shí)施例27C的氨基化合物偶合提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.88(m，12H)，1.67(m，2H)，1.90(m，1H)，2.20(s，6H)，3.0(d，J＝8Hz，2H)，3.22(m，4H)，3.67(m，1H)，3.77(m，1H)，4.20(s，2H)，4.40(m，1H)，4.76(m，1H)，7.0(m，3H)，7.30(m，5H).質(zhì)譜(M+H)+＝581.
實(shí)施例28(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2，4-二酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1-苯基-6-甲基庚烷。
采用標(biāo)準(zhǔn)偶合方法(EDAC/DMF)使實(shí)施例25D的酸與實(shí)施例27C的氨基化合物偶合提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ 0.83(d，J＝7Hz，6H)，0.92(t，J＝7Hz，6H)，1.73(m，2H)，2.18(s，6H)，2.30(m，1H)，2.62(m，2H)，3.03(m，2H)，3.45(m，1H)，3.55(m，1H)，4.72(m，2H)，4.20(m，4H)，6.40(br d，J＝9Hz，1H)，7.0(m，3H)，7.30(m，5H)，7.62(br s，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝595.
實(shí)施例29(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-[2S-(1-哌嗪-2，3-二酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷A.2S-(4-芐氧基羰基-1-哌嗪-2，3-二酮基)-3-甲基丁酸甲酯。
將0.79g草酰二咪唑加入在20ml甲苯和10ml乙腈中的0.77g N-(芐氧基羰基氨基)-乙基-L-纈氨酸甲酯的溶液中。使該反應(yīng)混合物于50℃保持24小時(shí)并加入0.2g草酰二咪唑。使該反應(yīng)混合物于50℃再保持72小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，用硅膠柱層析(10％EtOAc/在CH2Cl2中)提純粗產(chǎn)物提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.95(d，J＝7Hz，3H)，1.03(d，J＝7Hz，3H)，2.20(m，1H)，3.60(m，1H)，3.73(s，3H)，3.85(m，1H)，4.0(m，1H)，4.10(m，1H)，4.90(d，J＝10Hz，1H)，5.36(s，2H)，7.20(m，5H).質(zhì)譜(M+NH4)+＝380.
B.2S-(1-哌嗪-2，3-二酮基)-3-甲基丁酸甲酯。
用10 Pd/C作為催化劑通過(guò)氫解除去實(shí)施例29A化合物的芐氧基羰基保護(hù)基團(tuán)提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.95(d，J＝7Hz，3H)，1.03(d，J＝7Hz，3H)，2.20(m，1H)，3.50(m，3H)，3.74(s，3H)，3.83(m，1H)，5.0(d，J＝10Jz，1H)，7.30(br s，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝229.
C.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-哌嗪-2，3-二酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷。
采用實(shí)施例1M的方法使實(shí)施例29B的甲酯水解，采用標(biāo)準(zhǔn)EDAC偶合方法將生成的酸偶合到實(shí)施例1N的氨基化合物上提供所需化合物。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.82(d，J＝6Hz，3H)，0.85(d，J＝6Hz，3H)，1.80(m，2H)，2.18(m，1H)，2.20(s，6H)，2.65(m，1H)，2.82-3.0(m，4H)，3.30(m，3H)，3.70(m，1H)，3.82(m，1H)，4.22(m，3H)，4.54(d，J＝10Hz，1H)，6.30(br s，1H)，6.65(br d，1H)，7.0-7.30(m，13H).質(zhì)譜(M+H)+＝643.
實(shí)施例30(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(4-氮雜-4，5-脫氫-1-嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷。
A.2S-(4-氮雜-4，5-脫氫-1-嘧啶-2-酮基-3-甲基-丁酸。
從實(shí)施例26F的水解產(chǎn)物混合物中，經(jīng)柱層析(5％ MeOH/5％AcOH在CH2Cl2中)分離所需化合物，收率12.5％。
300 MHz1H NMR(CD3OD)δ 0.93(d，J＝7Hz，3H)，1.04(d，J＝7Hz.3H)，2.20(m，1H)，3.92(dd，J＝15，3Hz，1H)，4.09(dd，J＝15，3Hz，1H)，4.50(d，J＝10Hz，1H)，6.95(t，J＝3Hz，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝334.
B.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(4-氮雜-4，5-去氫-1-嘧啶-2-氧基)-3-甲基-丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷采用標(biāo)準(zhǔn)偶合方法(EDAC/DMF)使實(shí)施例1N的的化合物與實(shí)施例30A的酸偶合提供所需化合物(70％)。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ0.80(d，J＝7Hz，3H)，0.85(d，J＝7Hz，3H)，1.75(m，2H)，2.15(m，1H)，2.20(s，6H)，2.62(m，1H)，2.85(m，1H)，3.02(m，2H)，3.55(m，2H)，3.80(m，1H)，4.20(m，4H)，6.38(br d，1H)，6.72(t，J＝3Hz，1H)，7.0(m，3H)，7.22(m，10H)，7.63(s，1H).質(zhì)譜(M+H)+＝628.實(shí)施例31順式-N-叔-丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺采用標(biāo)準(zhǔn)偶合方法以(EDAC在DMF中)，使實(shí)施例2A的產(chǎn)物與順式-N-叔-丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-氨基丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺(在PCT專利申請(qǐng)?zhí)朩O 9426749公開(kāi)和美國(guó)專利號(hào)5196438，1993年3月23日頒發(fā)，兩專利均結(jié)合在此作為參考)偶合來(lái)制備目標(biāo)化合物。
實(shí)施例32順式-N-叔-丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯硫基-3(S)-(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺采用標(biāo)準(zhǔn)偶合方法(EDAC在DMF中)使實(shí)施例2A的產(chǎn)物與順式-N-叔-丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯硫基-3(S)-氨基丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺(在PCT專利申請(qǐng)?zhí)朩O 95/09843公開(kāi)，1995年4月13日公開(kāi)，美國(guó)專利號(hào)5484926，1996年1月16日頒發(fā)，結(jié)合在此作為參考)偶合來(lái)制備目的化合物。
實(shí)施例334-氨基-N-((2syn，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；被?-丁基)-N-異丁基-苯磺酰胺采用標(biāo)準(zhǔn)偶合方法(EDAC在DMF中)使實(shí)施例2A的產(chǎn)物與4-氨基-N-((2syn，3S)-2羥基-4-苯基-3-氨基)-丁基)-N-異丁基-苯磺酰胺(在PCT專利申請(qǐng)?zhí)朩O 94/05639公開(kāi)，1994年3月17日公開(kāi)，結(jié)合在此作為參考)偶合來(lái)制備目的化合物。
實(shí)施例34A.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷的替代制法將30.0g(54.87mmol)實(shí)施例11的產(chǎn)物和120ml乙腈注入一個(gè)附有機(jī)械攪拌器，J-kem溫度探針，滴液漏斗和干燥的氮?dú)夤艿赖?升三頸燒瓶中。使生成的淤漿冷卻到0℃至5℃并緩慢加入54.1g(549mmol)37％鹽酸水溶液，加入過(guò)程中維持內(nèi)溫不超過(guò)+5℃。于0℃至5℃攪拌該反應(yīng)混合物，定期采樣并用HPLC(Zorbax C-8柱，移動(dòng)相＝1∶1乙腈/0.1％磷酸水溶液，流速＝1.5ml/min，在205nm檢測(cè))分析原料的消耗。
攪拌3小時(shí)后反應(yīng)完成。緩慢加入105ml 20％氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)驟冷，加入時(shí)仍然維持溫度不超過(guò)+5℃。一旦證實(shí)該反應(yīng)混合物的pH為堿性，則使該溶液加熱至室溫?；旌现屑尤胍宜嵋阴?180ml)，靜置后分離較低的水相并棄去。然后用105ml 10％氯化鈉水溶液洗滌一次有機(jī)相。
從12ml/g的1∶2乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶出目的化合物(收率80-85％)。
B.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷的替代制備方法將實(shí)施例1I的產(chǎn)物(51.6g，0.095mol)和100ml冰醋酸加入附有機(jī)械攪拌和溫度計(jì)的1L三頸園底燒瓶中。將35％ HCl溶液(10.5ml，0.103mol)一次性加入生成的懸浮液中。在N2下攪拌該溶液3小時(shí)，此時(shí)再加入另外10.5ml 35％ HCl水溶液。1.5小時(shí)后，使反應(yīng)燒瓶浸沒(méi)在冰浴中并以維持燒瓶?jī)?nèi)溫低于30℃的速率加入NaOH溶液(16ml，0.198mol)。加入水200ml并用4×200ml乙酸異丙酯提取該混合物。用2.5M NaOH(2×200ml)，100ml水，鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾和真空濃縮產(chǎn)生39.7g(94％粗品)無(wú)色固狀產(chǎn)物(經(jīng)HPLC純化純度超過(guò)95％)。該產(chǎn)物可通過(guò)溶于200ml異丙醇(于蒸氣浴中加熱)在攪拌中冷卻至0°至5℃來(lái)進(jìn)一步提純產(chǎn)生32.2g(76％)的所需產(chǎn)物，m.p.＝131℃。
實(shí)施例352S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸的替代制備方法A.N-苯氧基羰基-L-纈氨酸根據(jù)美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?8/08/671893(申請(qǐng)日為1996年6月28日，結(jié)合在此作為參考)公開(kāi)所述和包括下列的方法可以制備N-苯氧基羰基-L-纈氨酸。
將氯化鋰(15.6kg，368mol)，L-纈氨酸(26.0kg，222mol)，中性氧化鋁(8.1kg，150目，Aldrich)和156kg蒸餾水加入裝備有高架攪拌器，冷凝器，pH探針和熱電偶溫度計(jì)的反應(yīng)器中。攪拌非均勻的混合物并使之冷卻至-14℃±5℃。用10％氫氧化鋰水溶液調(diào)節(jié)pH至10.1。加入預(yù)冷(-20℃)的氯甲酸苯酯(36.6kg，234mol)同時(shí)維持溫度不超過(guò)-9℃，并且在反應(yīng)期間通過(guò)連續(xù)加入10％氫氧化鋰水溶液控制pH值(維持pH在9.5至10.5的范圍內(nèi)，目標(biāo)值為10.0)。
于大約-14℃將該反應(yīng)物攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濾餅用42kg蒸餾水洗滌。用甲基叔-丁醚(65kg)提取含水濾液以除去殘留的酚。然后冷卻水相至0℃至5℃并與200kg甲苯混合。用25％(w/w)硫酸將攪拌的兩相溶液調(diào)節(jié)至pH 1.8至2.0。在不超過(guò)40℃條件下濃縮甲苯層至大約120L，過(guò)濾(30kg甲苯?jīng)_洗)并在不超過(guò)40℃時(shí)再濃縮至約120L。
將44.2kg庚烷加入該生成的溶液中并使之加熱到40℃+10℃達(dá)15分鐘。移去熱源，將該溶液加入晶種并攪拌過(guò)夜。該產(chǎn)物結(jié)晶于反應(yīng)器壁上并再次懸浮于80kg甲苯中，在不超過(guò)50℃條件下再濃縮至約130L，然后加入45.2kg庚烷。在不少于15分鐘的時(shí)間內(nèi)，加熱該生成的溶液至40℃+10℃，然后以不超過(guò)20℃/小時(shí)的速率使之冷卻至18℃±5℃。超過(guò)12小時(shí)后，使生成的白色淤漿冷卻至14℃±5并攪拌3小時(shí)以上。過(guò)濾白色淤漿，用41kg 1∶1甲苯/庚烷洗滌固體。在不超過(guò)50℃下烘干該固體產(chǎn)物提供白色粉末狀的所需產(chǎn)物(47.8kg)。
B.2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸將N-苯氧基羰基-L-纈氨酸(25g，0.106mol)和鹽酸3-氯丙胺(15.2g，0.116mol)在THF(250ml)中的混合物冷卻至2℃。將NaOH(12.7g，0.318mol)加入該攪拌的懸浮液中。約35分鐘后，出現(xiàn)緩慢放熱并升至10℃。在10℃以下溫度下攪拌該反應(yīng)物2小時(shí)。用10分鐘時(shí)間加入叔-丁醇鉀(29.6g，0.265mol)在125ml THF的溶液，隨后又用20mlTHF漂洗。加入過(guò)程中，使該反應(yīng)混合物的溫度升至20℃。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物19小時(shí)。
用200ml蒸餾水使反應(yīng)混合物驟冷，然后用26.2g濃鹽酸酸化至pH 9，保持溫度在30℃以下。分離出水層并用另外的125ml THF洗滌。將醇3A(75ml)加入到分離的水層，用12.3g濃鹽酸使該混合物酸化至pH＜3，并保持溫度在25℃以下。該酸化的混合物用乙酸乙酯(250ml和150ml)提取兩次。在低于50℃溫度下，在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器中使合并的有機(jī)層蒸發(fā)至干。殘留的固體用250ml乙酸乙酯洗滌。在回流溫度下，使殘留的固體溶于150ml醇3A中并通過(guò)鋪有助濾劑的5gDarco-G60墊過(guò)濾，接著用50ml熱乙醇沖洗。在低于50℃溫度下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濾液至干燥。將乙酸乙酯(75ml)加入到該殘留物中并回流30分鐘。使懸浮液冷卻至10℃以下達(dá)2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集固體并用20ml冷乙酸乙酯(5℃至8℃)洗滌。于40℃干燥72小時(shí)后即獲得白色固狀所需產(chǎn)物(15.6g，74％)。
實(shí)施例362S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸的替代制備方法將苯氧基羰基-L-纈氨酸(250g，1.05mol，按照美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?8/671893(申請(qǐng)日1996年6月28日，結(jié)合在此作為參考)公開(kāi)的方法制備)和3-鹽酸氯丙胺(151g，1.16mol)在THF(2.5L)的混合物冷卻至2℃。在攪拌的懸浮液中加入NaOH(127g，3.2mol)。約45分鐘后，發(fā)生快速放熱，溫度升至10℃。將該反應(yīng)物在1至5℃攪拌2小時(shí)。加入中3-氯丙胺(10g，0.08mol)，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后用30分鐘加入在1.25L THF中的叔-丁醇鉀(296g，2.6mol)溶液，接著用100ml THF漂洗。加入期間，使該反應(yīng)混合物的溫度升至20℃。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物12至16小時(shí)。
用2L蒸餾水使該反應(yīng)混合物驟冷并冷卻至12℃，然后用258g(2.6mol)濃鹽酸使之酸化至pH 9，并保持溫度在30℃以下。分離出水層，將醇3A(625ml)加入到分離的水層中，用116g(1.2mol)濃鹽酸酸化該混合物至pH＜3，并保持溫度在25℃以下。用乙酸乙酯(2.5L和1.5L)提取該酸化的混合物兩次。在低于50℃溫度下于旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器蒸發(fā)合并的有機(jī)層至干燥。殘留的固體經(jīng)乙酸乙酯(4×1L)反復(fù)蒸餾至干燥。使該殘留的固體溶于750ml甲醇中，在室溫下用脫色炭(10g Darco-G60床(bed))處理過(guò)夜。通過(guò)硅藻土過(guò)濾除去炭。在低于50℃溫度下在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器內(nèi)蒸發(fā)濾液至干燥。將乙酸乙酯(1.5L)加入該殘留物中，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去大約有500ml。使懸浮液冷卻至10℃以下超過(guò)1小時(shí)。過(guò)濾收集固體并用2×100ml冷乙酸乙酯(5至8℃)洗滌。于50℃干燥72小時(shí)后獲得所需產(chǎn)物。
實(shí)施例372S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸的替代制備方法A.(S)-(-)-N-羧基甲基-N(β)氰基乙基纈氨酸將(S)-纈氨酸(170.1g，1.45mol)和水145ml加入5L三頸園底燒瓶(附有機(jī)械攪拌器)中。用冰水浴使該溶液冷卻至0℃，用20分鐘滴加1.0eq KOH(93g 88％固體KOH)在180ml水中的溶液。加入完成后，在劇烈攪拌中滴加丙烯腈1.0eq(95.5ml)，同時(shí)維持燒瓶?jī)?nèi)溫在5℃以下。將該溶液在0℃至5℃攪拌4.5小時(shí)。加入水600ml并將pH計(jì)插入該溶液中。滴入氯甲酸甲酯1.0eq(112ml)，同時(shí)用10％ KOH水溶液使該溶液的pH維持在9.5至10.5之間。加入過(guò)程需要0.5小時(shí)。然后用濃鹽酸和磷酸使該溶液酸化至pH 2，接著用2L乙酸異丙酯提取。真空濃縮該有機(jī)層產(chǎn)生201g(60％)的無(wú)色油狀物(靜置后可固體化)。mp 65-66℃，旋光度NaD在25℃時(shí)為-0.4(C＝4.3乙醇)。
IR(cm-1，CDCl3)2960，1740，1710，1470.1H NMR(300 MHz，CDCl3)；(δTMS，0.00)ppm 0.93(d，3H J＝7Hz)；1.07(d，3HJ＝6Hz)；2.16-2.36(m，1H)2.62-2.86(m，2H)；3.62(t，2H，J＝7.5Hz)；3.77(s，1.2H旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；3.82(s，1.8H旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；4.15-4.30(m，1H)；9.76-9.96(brs，1H).ms(DCl/NH3)246，185，146，125.FAB hrms計(jì)算值(M+H+)229.1188；實(shí)測(cè)值229.1185.
B.2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸將實(shí)施例37A的產(chǎn)物(190g，0.833mol)，水(900ml)和KOH(3eq，140g)加入2L加壓瓶中。于室溫下將鎳鋁合金(Raney-型)75g加入這種溶液中(注意這是未活化形式)。該溶液密封于高壓貯罐中并置于60psi的氫氣中。將生成的溶液加熱至100℃達(dá)4小時(shí)。使該溶液冷卻至室溫后，過(guò)濾，并用900ml二氯甲烷洗滌，接著酸化至pH 1。用2×900ml二氯甲烷提取該水溶液。濃縮該合并的有機(jī)層以產(chǎn)生120g粗制產(chǎn)物。將該產(chǎn)物在乙酸異丙酯中制成淤漿產(chǎn)生70g目的化合物。
實(shí)施例38(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基]-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷的替代制備方法A-1.2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰氯在THF(240ml)中將2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸(17.6g，87.9mmol)制成淤漿并使之冷卻至＜5℃。用5分鐘加入亞硫酰氯(14.3g，120mmol)(放熱)。于20℃攪拌淤漿70分鐘直至HPLC指示完成(樣品在甲醇中驟冷)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去THF；加入庚烷(90ml)，然后通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去，產(chǎn)生濕的固體塊。在DMF(85ml)將該材料制成淤漿。
A-2.2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰氯的替代制備方法在THF(590ml)中將2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸(39.6g，198mmol)制成淤漿并使之冷卻至1℃。用5分鐘加入亞硫酰氯(28.3g，238mmol)(放熱)。于20℃攪拌該淤漿2小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去THF；加入THF(200ml)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去，產(chǎn)生濕的固塊。在DMF(225ml)中將該物料制成淤漿。
B-1.(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐基氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷使(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐基氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷(ca.83mmol；美國(guó)專利號(hào)5491253；授權(quán)日1996年2月13日，結(jié)合在此作為參考)和咪唑(8.2g，120mmol)溶解于乙酸乙酯(350ml，KF＜0.1％)中并冷卻至2℃。加入實(shí)施例38A-1的淤漿產(chǎn)物(放熱過(guò)程，最高溫度為10℃)，隨后用DMF漂洗(15ml)。起初在冷卻條件下攪拌該反應(yīng)物，然后緩慢升溫至室溫并攪拌過(guò)夜。
用100ml水使反應(yīng)物驟冷并攪拌30分鐘。分離有機(jī)層并用3×125ml 5％NaCl洗滌。過(guò)濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該有機(jī)層成為一種粘稠的漿(62g)。HPLC純度約為85％(峰區(qū))。異構(gòu)體含量約11.2％。CIMS(NH3)m/z 647(M+H)+.1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.35-7.13(m，10H)，7.13-7.06(m，1H)，6.87(br d，1H)，5.22(br s，1H)，4.28(d，1H)，4.20-4.05(m，1H)，3.95(d，2H)，3.65-3.56(m，1H)，3.37，(d，2H)，3.12-2.89(m，5H)，2.83-2.53(m，4H)，2.23-2.08(m，1H)，1.74-1.40(m，4H)，0.87-0.75(m，6H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ170.0，156.6，140.2，139.1，138.4，129.3，129.1，128.9，128.4，128.3，128.0，127.1，126.0，125.8，69.1，64.0，63.1(br)，54.2，49.2，41.2，40.5，40.0，39.7，31.5，25.4，21.6，19.5，18.6.
B-2.(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐基氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷的替代制備方法將(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐基氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷(ca.180mmol；美國(guó)專利號(hào)5491253；授權(quán)日1996年2月13日，結(jié)合在此作為參考)和咪唑(38.1g，560mmol)溶解于乙酸乙酯(675ml，KF＜0.1％)中并冷卻至1℃。用30分鐘緩慢加入實(shí)施例38A-2的淤漿化合物(放熱，最高溫度為6℃)，隨后用乙酸乙酯漂洗(225ml)。冷卻攪拌該反應(yīng)物約1.5小時(shí)，然后緩慢升溫至27℃并攪拌約20小時(shí)。
用稀鹽酸溶液(36.75g濃鹽酸在225ml水中)使該反應(yīng)驟冷并攪拌20分鐘。過(guò)濾兩相混合物，用100ml乙酸乙酯漂洗過(guò)濾。分離該有機(jī)層并用3×125ml 5％ NaCl洗滌。分離有機(jī)層并用3×225ml 5％ NaCl和2×225ml 5％ NaHCO3洗滌。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸餾器濃縮該有機(jī)溶液提供漿狀所需化合物。
C.(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷使實(shí)施例38B的粗制產(chǎn)物(ca.83mmol)溶于甲醇(260ml)中。加入Pd/C(50％濕Pearleman’s催化劑，濕重10.4g)和甲酸銨(15.1g，239mmol)并使該混合物溫?zé)嶂?0℃。2.5小時(shí)反應(yīng)完成(經(jīng)薄層層析法檢測(cè))。使該混合物冷卻至35℃，經(jīng)硅藻土過(guò)濾除去催化劑，接著用甲醇(250ml)漂洗。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮合并的濾液。加熱中使該殘留物溶于二噁唑(150ml)中。在旋轉(zhuǎn)蒸餾器中除去二噁烷產(chǎn)生60g黃色油狀物。HPLC純度約為88-2％(峰區(qū))。異構(gòu)體含量≥7.9％(然而，不能從主峰分出一種異構(gòu)體)。CIMS(NH3)m/z 467(M+H)+1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ7.35-7.10(m，10H)，4.40-4.20(m，1H)，4.25(d，1H)，3.68-3.57(m，1H)，3.20-3.09(m，2H)，3.08-2.90(m，3H)，2.90-2.74(m，2H)，2.65-2.49(m，2H)，2.20-2.04(m，1H)，1.92-1.78(m，1H)，1.78-1.60(m，2H)，1.60-1.45(m，1H)，0.88-0.77(m，6H)13C NMR(75 MHz，CD3OD)δ171.3，158.4，140.5，139.8，130.6，130.4，129.5，129.3，127.3，127.0，71.5，63.9，57.1，49.1，41.8，41.6，41.4，40.7，40.5，26.9，22.5，20.0，18.91H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.35-7.13(m，10H)，5.35(s，1H)，4.40-4.23(m，2H)，3.60-3.52(m.1H)，3.25-2.65(m，8H)，2.58-2.45(dd，1H)，2.30-2.10(m，1H)，1.90-1.65(m，3H)，1.65-1.50(m，1H)，0.91(d，3H)，0.84(d，3H)13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ171.2，156.6，139.1，138.5，129.3，129.2，128.5，128.2，126.3，126.0，71.6，63.1(br)，56.3，48.7，41.6，41.0，40.6，40.0，39.6，25.5，21.7，19.7，18.7
D.(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷(S)-焦谷氨酸鹽使實(shí)施例38C的粗產(chǎn)物溶于二噁烷(370ml，KF＝0.07％含水)。加入S-焦谷氨酸(10.3g，80mmol)并使該懸浮液加熱到50℃產(chǎn)生澄清液體。攪拌1小時(shí)后，加入該產(chǎn)物鹽的晶體作為晶種。該鹽慢慢沉淀。使該淤漿慢慢冷卻并在室溫下攪拌過(guò)夜。經(jīng)過(guò)濾分離該產(chǎn)物并用二噁烷(100ml)洗滌。濕餅重120g。于60℃在氮?dú)獬淙胂抡婵障涓稍镌摦a(chǎn)物。產(chǎn)生35.2g灰白色的粉末。HPLC純度＞98％(峰區(qū)包括焦谷氨酸)。異構(gòu)體量約為1％(然而，不能由主峰分得異構(gòu)體)。
mp＝135至141℃。[a]D25＝-21.9°(c＝2.5，CH3OH)CIMS(NH3)m/z 467(M+H為堿)+，147(M+NH4為焦谷氨酸)+，130(M+H為焦谷氨酸)+IR(KBr)1586，1655，1682cm-11H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ7.62(s，1H)，7.54(d，1H)，7.32-7.06(m，10H)，6.33(s，1H)，4.26(d，1H)，4.11-3.99(m，1H)，3.82(dd，1H)，3.57-3.48(m，1H)，3.27-3.19(m，1H)，3.08-2.95(m，2H)，2.92-2.70(m，5H)，2.53-2.43(m，1H)，2.26-2.14(m，1H)，2.13-1.99(m，2H)，1.99-1.87(m，2H)，1.72-1.61(m，2H)，1.61-1.49(m，1H)，1.46-1.35(m，1H)，0.70(d，3H)，0.64(d，3H).13C NMR(100 MHz，DMSO-d6)δ176.9，176.1，169.2，155.5，138.8，137.7，129.3，129.3，128.3，127.8，126.4，125.5，66.9，61.5，56.9，55.3，46.8，40.2，39.6，39.4，38.8，37.4，29.8，25.4，25.3，21.6，19.6，18.7.1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ7.32-7.03(m，10H)，4.23-4.12(m，1H)，4.12(d，1H)，3.98(dd，1H)，3.71-3.63(m，1H)，3.46-3.37(m，1H)，3.11-2.98(m，2H)，2.97-2.80(m，4H)，2.70-2.59(m，1H)，2.49-2.38(m，1H)，2.38-2.12(m，3H)，2.07-1.92(m，2H)，1.75-1.63(m，2H)，1.63-1.50(m，1H)，1.45-1.32(m，1H)，0.74-0.65(m，6H).13C NMR(75 MHz，CD3OD)δ181.0，179.6，171.6，158.4，139.5，137.3，130.5，130.0，129.4，128.3，127.2，68.1，64.0，59.6，57.7，48.8，41.7，41.1，40.7，40.6，37.9，31.1，26.9，26.9，22.5，20.1，18.9.1H NMR(300 MHz，D2O)δ7.30-6.97(m，10H)，4.16-4.03(m，1H)，3.99-3.91(m，2H)，3.71-3.63(m，1H)，3.43-3.35(m，1H)，3.00-2.68(m，6H)，2.40-2.13(m，5H)，1.88-1.72(m，3H)，1.68-1.56(m，1H)，1.52-1.37(m，1H)，1.32-1.18(m，1H)，0.60-0.52(m，6H).13C NMR(75MHz，D2O)δ181.6，180.1，171.0，157.3，137.9，135.2，129.3，129.2，129.1，128.4，127.6，126.4，67.3，62.6，58.2，56.7，47.5，40.1，39.4，39.2，38.7.35.7，29.6.25.3，25.2，20.5，18.5，17.6.
E.(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷將實(shí)施例1H的產(chǎn)物(7.26g，40.3mmol)在乙酸乙酯(22ml)中制成淤漿，加入亞硫酰氯(5.75g，48.3mmol)，然后滴加1滴DMF。加熱該混合物至50℃并攪拌5小時(shí)。使生成的酰氯溶液冷卻至22℃并放置以備下一步偶合反應(yīng)之用。
將實(shí)施例38D的產(chǎn)物(20g，31.7mmol，對(duì)二噁烷的量校正)，NaHCO3(16.5g，197mmol)，乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)合并在一個(gè)燒瓶中并攪拌至實(shí)施例38D的產(chǎn)物溶解(有些鹽未溶)。用5分鐘加入上面制備的酰氯溶液，然后用乙酸乙酯漂洗(5ml)。此加入過(guò)程會(huì)稍稍放熱(最高溫度23℃)。攪拌該混合物過(guò)夜。
分離有機(jī)層并用5％ NaHCO3(100ml)和水(100ml)洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯(100ml)并過(guò)濾，用乙酸乙酯(50ml)漂洗。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去合并的濾液中的溶劑。使殘留物溶于熱乙酸乙酯(105ml)中并加入庚烷(105ml)，產(chǎn)品開(kāi)始快速結(jié)晶。使該淤漿冷卻并在20℃至23℃攪拌5小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾收集產(chǎn)物并用1/1(v/v)乙酸乙酯/庚烷(30ml)洗滌。于70℃真空箱中干燥產(chǎn)物以提供18.8g白色粉末所需產(chǎn)物。
實(shí)施例39非晶形(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的制備A.使實(shí)施例38E(2.5g)的產(chǎn)物溶于8ml無(wú)水乙醇中。于9℃在劇烈攪拌中將該溶液緩慢滴加到250ml冷凍水中。即刻出現(xiàn)白色固體，繼續(xù)攪拌15分鐘并通過(guò)過(guò)濾收集固體。于50℃真空干燥12小時(shí)提供2.32g無(wú)定形固體狀所需產(chǎn)物。
B.使實(shí)施例38E(2.5g)的產(chǎn)物溶于6ml無(wú)水乙醇中。于7℃至9℃在劇烈攪拌中將該溶液緩慢滴加到31ml冷凍水中，出現(xiàn)白色固體。繼續(xù)攪拌20分鐘并通過(guò)過(guò)濾收集固體。于50℃真空干燥12小時(shí)提供2.24g無(wú)定形固體狀所需產(chǎn)物。
C.使實(shí)施例38E(0.5g)的產(chǎn)物溶于8ml異丙醇中。在劇烈攪拌下于10℃至15℃將此溶液緩慢滴加到100ml冷凍水中，出現(xiàn)白色固體。繼續(xù)攪拌20分鐘并通過(guò)過(guò)濾收集固體。風(fēng)干提供0.48g無(wú)定形固體狀所需產(chǎn)物。
D.使實(shí)施例38E(0.5g)的產(chǎn)物溶于8ml丙酮和0.2ml無(wú)水乙醇中。于10℃至15℃在劇烈攪拌下將該溶液緩慢滴加到100ml冷凍水中，出現(xiàn)白色固體。繼續(xù)攪拌10分鐘并經(jīng)過(guò)過(guò)濾收集該固體。風(fēng)干提供0.46g無(wú)定形固體狀所需產(chǎn)物。
E.使實(shí)施例38E(0.5g)溶于2ml乙腈中。在劇烈攪拌下于10℃至15℃將此溶液緩慢滴加于100ml冰凍水中。出現(xiàn)白色固體。繼續(xù)攪拌20分鐘并經(jīng)過(guò)濾收集該固體。風(fēng)干提供0.46g無(wú)定形固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例40N-(3-氯代丙基氨基羰基)-纈氨酸甲酯將3-氯代異氰酸丙酯(0.31ml，3.0mmol)加入L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(0.5g，3.0mmol)和三乙胺(0.42ml，3.0mmol)在THF(10ml)的淤漿中。于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物4小時(shí)，然后加入碳酸氫鈉水溶液使反應(yīng)驟冷。用乙酸乙酯提取驟冷的反應(yīng)混合物。分離，干燥和蒸發(fā)該有機(jī)層產(chǎn)生所需產(chǎn)物。
實(shí)施例41(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-4-羥基-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷使在二氯甲烷中的實(shí)施例25E的產(chǎn)物的溶液與硼氫化鈉反應(yīng)提供所需產(chǎn)物。
實(shí)施例42(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-6-羥基-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷于37℃采用大鼠肝線粒體(0.5mg/ml微粒體蛋白)和NADPH發(fā)生(NADPH-generating)系統(tǒng)進(jìn)行在乙?；糠值聂驶?50μM，6.0μci)上的14C標(biāo)記的300ml(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-6-羥基-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷液的培養(yǎng)(60分鐘)。通過(guò)加入300ml乙腈來(lái)停止該代謝反應(yīng)。經(jīng)3000轉(zhuǎn)/分的速度離心10分鐘后獲得的上清液采用真空蒸發(fā)至干燥。使殘留物在2ml HPLC流動(dòng)相中復(fù)制。于室溫下使用連接于AlltechUltrasphere 5μm C18柱體防護(hù)柱上的Beckman Ultrasphere 5μm 10×150mmC18柱上分離所需化合物。使用在緩沖液中25至55％乙腈線性梯度(25mM乙酸鈉，用甲酸將pH調(diào)至4.8)(57分鐘)在流速為2.8ml/分時(shí)作為柱的洗脫劑。
篩選HIV蛋白酶抑制劑的熒光測(cè)定本發(fā)明的化合物的抑制效力可用以下方法測(cè)定。
將本發(fā)明的化合物溶于二甲基亞砜(DMSO)中，將一小份試樣用DMSO進(jìn)一步稀釋100倍至測(cè)試所需終濃度。該反應(yīng)在6×50mm管(總體積為300微升)中進(jìn)行。在反應(yīng)緩沖液中各組分的終濃度為125mM乙酸鈉，1M氯化鈉，5mM二硫蘇糖醇，0.5mg/ml牛血清白蛋白，1.3μM熒光底物，2％(v/v)二甲亞砜，pH 4.5。加入抑制劑后，將該反應(yīng)混合物置于熒光計(jì)測(cè)定池中于30℃培養(yǎng)幾分鐘。通過(guò)加入少量等分的冷HIV蛋白酶使該反應(yīng)開(kāi)始。記錄熒光強(qiáng)度(激發(fā)340nM，發(fā)射490nM)作為時(shí)間的函數(shù)。反應(yīng)速率在第一個(gè)6至8分鐘決定。觀察到的速率與單位時(shí)間裂解底物的摩爾數(shù)成正比。抑制百分?jǐn)?shù)為100×(1-(有抑制劑的速率)/(無(wú)抑制劑的速率)。
熒光團(tuán)底物Dabcyl-Gaba-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-EDANS其中DABCYL＝4-(4-二甲基氨基-苯基)偶氮苯甲酸，Gaba＝γ-氨基丁氨酸，和EDANS＝5-((2-氨基乙基)氨基)-萘-1-磺酸。
表1實(shí)施例化合物抑制百分?jǐn)?shù)抑制濃度(納摩爾)1P 92.6 0.52B 93.2 0.53C 86.9 0.54F 49.7 0.55 80.8 0.56F 61.4 0.57B 67.1 0.58 55.6 0.59B 62.6 0.510F81.0 0.511B91.1 0.512B76.8 0.513B56.2 1.014D52.7 0.515 480.517C87.2 0.518C57.8 0.519E68.5 0.522E71.8 0.523C86.0 0.525E100 0.526H94.6 0.527D92.9 0.528 86.6 0.529C72.6 0.530B91.0 0.5
抗病毒活性根據(jù)下面的方法可在MT4細(xì)胞中測(cè)定本發(fā)明化合物的抗-HIV活性。用HIVIIIB(預(yù)先冷凍的50％組織培養(yǎng)感染劑量(TCID50))為0.003重復(fù)感染(MOI)的無(wú)細(xì)胞上清液感染MT4細(xì)胞1小時(shí)。感染1小時(shí)后，沖洗細(xì)胞兩次以除去殘留的病毒，再懸浮于培養(yǎng)基并以每孔1×104細(xì)胞及化合物的各個(gè)半-對(duì)數(shù)稀釋量接種于96孔組織培養(yǎng)板上。包括未感染的細(xì)胞作為毒性和細(xì)胞對(duì)照。加有10％胎牛血清的RPMI 1640培養(yǎng)基(Gibco)用作培養(yǎng)基。將各種濃度的人血清(Sigma)(50％，25％和12.5％)加入所述培養(yǎng)基中形成終濃度60％，35％和22.5％的全血清。所有測(cè)定板于37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)5天。將MTT(Sigma，5mg/ml貯存于PBS中)以每孔25μl加入到所有孔中并培養(yǎng)4小時(shí)。每孔加入50μl 20％ SDS和0.02N HCl(在水中)以溶解細(xì)胞。在微滴定板讀出器讀出培養(yǎng)過(guò)夜以便完全溶解的板在570/650nm波長(zhǎng)上的讀數(shù)以確定細(xì)胞的光密度(O.D.)。用下式分析原始數(shù)據(jù)求出抑制百分?jǐn)?shù)。
(O.D.測(cè)定孔-O.D.病毒對(duì)照)/(O.D.細(xì)胞對(duì)照-O.D.病毒對(duì)照)×10050％有效濃度(EC50)通過(guò)中數(shù)作用方程(median effectequation)(Chou，1975，Proc.Int Cong.Pharmacol.6th p.619)來(lái)計(jì)算化合物的效果。50％致死濃度(LC50)用未感染MT4細(xì)胞來(lái)計(jì)算。
在這些條件下獲得下列數(shù)據(jù)(n＝4份測(cè)定)。
表2IC50LC50實(shí)施例化合物(μM，0％血漿)(μM)1P 0.01 41.322B 0.016 17.783C 0.025 49.54F 0.101 ＞1005 0.368 ＞1006F 0.193 ＞1007B 0.204 ＞1008 0.019 17.789B 0.272 19.3310F0.047 91.9711B0.19 18.1612B0.093 19.1114D0.053 ＞10015 0.119 ＞10017C0.051 18.9618C0.329 19.119E0.395 17.9520D0.283 24.0825E0.012 22.8826H0.015 33.027D0.03 56.2328 0.011 72.229C0.427 5630B0.003 18
本發(fā)明的化合物可以以有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸衍生的鹽的形式使用。這些鹽包括(但不限于)乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富巴酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、pamoate、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸酯、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。而且，堿性含氮基團(tuán)能被基團(tuán)如低級(jí)烷基鹵代物季銨化，所述低級(jí)烷基鹵代物包括例如甲基、乙基、丙基、及丁基氯代物、溴代物、及碘代物；二烷基硫酸酯如硫酸二甲基、二乙基、二丁基、及二戊基酯、長(zhǎng)鏈鹵代物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯代物、溴代物和碘代物、芳烷基鹵代物例如芐基和苯乙基溴代物等?？梢蚨@得水或油溶或分散性產(chǎn)物。
可以用來(lái)形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸的實(shí)施例包括無(wú)機(jī)酸如鹽酸，硫酸和磷酸以及有機(jī)酸如草酸、馬來(lái)酸、琥珀酸和檸檬酸。其它的鹽類包括堿金屬或堿土金屬如鈉、鉀、鈣和鎂或有機(jī)堿形成的鹽。
本發(fā)明的化合物的優(yōu)選鹽類包括鹽酸鹽、甲磺酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽和羥乙磺酸鹽。
本發(fā)明的化合物也可以形成酯類應(yīng)用。這些酯類的例子包括其中本發(fā)明的化合物的羥基被下列基團(tuán)?；幕衔颪-保護(hù)的或未保護(hù)的氨基酸殘基、磷酸鹽官能團(tuán)、半琥珀酸鹽殘基、式R*C(O)-或R*C(S)-的?；鶜埢?，其中R*為鹵素，低級(jí)烷基、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、烷氧基烷基、硫代烷氧基烷基或鹵代烷氧基；或式Ra-C(Rb)(Rd)-C(O)-或Ra-C(Rb)(Rd)-C(S)的?；鶜埢渲蠷b和Rd獨(dú)立選自鹵素或低級(jí)烷基和Ra為-N(Re)(Rf)，ORe或-SRe，其中Re和Rf獨(dú)立選自氫，低級(jí)烷基和鹵代烷基，或式R180NH(CH2)2NHCH2C(O)-或R180NH(CH2)2OCH2C(O)-的氨基?；鶜埢?，其中R180為氫、低級(jí)烷基、芳烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烷酰基、苯甲?；颚?氨基酰基。特別重要的氨基酸酯為甘氨酸和賴氨酸；然而，也可使用其它氨基酸殘基，包括其中氨基?；鶠?C(O)CH2NR200R201，其中R200和R201獨(dú)立選自氫和低級(jí)烷基或-NR200R201基團(tuán)形成含氮雜環(huán)的氨基酸殘基。這些酯類可用作本發(fā)明化合物的藥物前體和增加這些物質(zhì)在胃腸道的溶解度。這些酯類也可增加靜脈給予的該化合物的溶解度。其它的藥物前體包括化合物，其中本發(fā)明化合物的羥基為式-CH(Rg)OC(O)R181或-CH(Rg)OC(S)R181的取代基所官能化，其中R181為低級(jí)烷基，鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基或鹵代烷氧基和Rg為氫、低級(jí)烷基、鹵代烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基。這些藥物前體可根據(jù)Schreiber的方法(Tetrahedron Lett.1983，24，2363)通過(guò)使相應(yīng)的甲代烯丙醚在甲醇中臭氧分解并隨后經(jīng)乙酸酐處理來(lái)制備。
本發(fā)明的藥物前體經(jīng)體內(nèi)代謝提供本發(fā)明的化合物。這些藥物前體酯類的制備是通過(guò)使本發(fā)明的化合物與如上所定義的活化的氨基?；?、磷酰基、半琥珀?；蝓；苌锓磻?yīng)來(lái)進(jìn)行的。然后使生成的產(chǎn)物去保護(hù)以提供所需的藥物前體酯。本發(fā)明的藥物前體也可通過(guò)羥基與(鹵代烷基)酯類的烷基化，與雙-(鏈烷?；?乙縮醛進(jìn)行縮醛轉(zhuǎn)移反應(yīng)或者使該羥基與活化的醛縮合再經(jīng)中間體半縮醛?；瘉?lái)制備。
本發(fā)明的化合物可用于在體外或體內(nèi)(特別是哺乳動(dòng)物尤其是人中)抑制逆病毒蛋白酶尤其是HIV蛋白酶。本發(fā)明的化合物也用于抑制體內(nèi)的逆病毒，尤其是人免疫缺陷病毒(HIV)。本發(fā)明的化合物也用于治療和預(yù)防由逆病毒引起的疾病，尤其是人或其它哺乳動(dòng)物的獲得性免疫缺陷綜合征或HIV。
每天對(duì)人或其它哺乳動(dòng)物宿主單一劑量或分開(kāi)劑量給藥的總劑量范圍為，例如從0.001至300mg/kg體重/天，更常常為0.1至20mg/kg體重/天。劑量單位組成可含有幾個(gè)分劑量以組成日劑量。
可與載體物質(zhì)結(jié)合以產(chǎn)生單一劑量形式的活性成份的量將隨接受治療的宿主和尤其是給藥方式的不同而變化。
但是，可以理解對(duì)于任何特殊的病人來(lái)說(shuō)，特定的劑量水平將取決于很多因素包括使用的特定化合物的活性，患者的年齡、體重、健康狀況、性別、飲食習(xí)慣、給藥時(shí)間、給藥途徑、排出率、聯(lián)合用藥情況，以及接受治療的特殊疾病的嚴(yán)重程度。
本發(fā)明的化合物可按劑量單位配方含有所需的常規(guī)無(wú)毒性的藥學(xué)上可接受的載體，輔助劑和賦形劑，經(jīng)口服、胃腸道外、舌下、噴霧吸入、直腸或皮膚局部給藥。皮膚局部用藥也包括使用透皮制劑給藥例如透皮膏藥或離子電滲。本文使用的術(shù)語(yǔ)胃腸道外包括皮下注射、靜脈、肌內(nèi)、胸腔內(nèi)注射或輸注技術(shù)。
根據(jù)本領(lǐng)域內(nèi)熟知技術(shù)，采用適宜的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑可以配制注射劑，例如滅菌注射水劑或含油懸浮劑。無(wú)菌注射制劑也可以是存在于一種無(wú)毒的胃腸道外可接受的稀釋劑或溶劑，例如在1，3-丙二醇中的溶液的滅菌注射溶液或懸浮劑。在可以接受溶媒和使用的溶劑中有水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，無(wú)菌的固定油也常常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，任何溫和的固定油都可以使用，包括合成的單-或雙甘油脂。此外，脂肪酸如油酸也用于注射制劑中。
用于直腸給藥的栓劑可通過(guò)將該藥與適當(dāng)?shù)臒o(wú)刺激性賦形劑例如椰子油和聚乙二醇混合來(lái)制備，這些賦形劑在常溫下為固體，但在直腸溫度下去為液體，因此在直腸中溶化并釋放出藥物。
口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑、及膠囊。在這些固體劑型中，活性化合物可以與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。除了惰性稀釋劑外，在通常的實(shí)踐中，這些劑型還應(yīng)包含其它物質(zhì)如潤(rùn)滑劑像硬酯酸鎂。在膠囊劑、片劑及丸劑的情況下，劑型中還可包含緩沖劑。片劑和丸劑還可以制成腸衣包膜劑型。
口服給藥的液體劑型包括含有該領(lǐng)域內(nèi)常用的惰性稀釋劑如水的藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液、混懸液、糖漿及酏劑。這些組份還可包括輔助劑，例如濕潤(rùn)劑、乳化劑、懸浮劑及甜味劑、調(diào)味劑及芳香劑。
本發(fā)明的化合物也可脂質(zhì)體的形式給藥。如該領(lǐng)域所周知，脂質(zhì)體一般是由磷脂或其它脂類物質(zhì)衍生而來(lái)。脂質(zhì)體是由分散于水性介質(zhì)的單層或多層水合液晶形成的。任何無(wú)毒的、生理上可接受和能夠代謝形成脂質(zhì)體的脂均可利用。除了本發(fā)明的化合物外，在脂質(zhì)體形式中的本組合物還包括穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選脂類為磷脂和磷脂膽堿(卵磷脂)，天然的和合成的均可。
形成脂質(zhì)體的方法為該領(lǐng)域所周知。例如，參看Prescott.Ed.，Methods in Cell Biology.第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976).P.33 et seq。
本發(fā)明的一些優(yōu)選劑型已為美國(guó)專利公開(kāi)申請(qǐng)?zhí)?8/____(申請(qǐng)日1996年11月21日，申請(qǐng)人J.Lipari.L.A.A1-Razzak.S.Ghosh和R.Gao，題目為藥用組合物)，結(jié)合在此作為參考。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選劑型包括下述溶液(a)式I化合物的含量為溶液總重量的約1％至約50％(優(yōu)選從約5％至約30％)，和(b)聚烴氧35蓖麻油的量為溶液總重量的大約0％至約20％(優(yōu)選從約5％至10％)，在一種藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑中，該有機(jī)溶劑包含(i)油酸，其含量為整個(gè)溶液重量的大約20％至約99％(優(yōu)選從大約30％至約70％；更優(yōu)選大約40％至約65％)或(ii)由(1)油酸(其含量為整個(gè)溶液重量的大約20％至約99％，優(yōu)選從約30％至70％；更優(yōu)選從約40％至約65％)和(2)乙醇或丙二醇或其混合物(其含量為整個(gè)溶液重量的大約0％至約12％，優(yōu)選約10％)組成的混合物。在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施例中，該溶液被包封在軟塑明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中。
本發(fā)明的更優(yōu)選的組合物包括在一種藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶機(jī)中的(a)式I化合物(其含量為整個(gè)溶液重量的大約30％)和(b)聚烴氧基35蓖麻油(其含量為整個(gè)溶液重量的大約10％)的溶液。所述有機(jī)溶劑包含由(1)油酸(其含量大約為整個(gè)溶液重量的50％)和(2)乙醇(其含量約為溶液總重量的10％)。在本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選實(shí)施方案中，該溶液被包封在軟塑明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中，并且該溶液還包含抗氧化劑(優(yōu)選BHT(丁基化羥基甲苯))，其含量為溶液總重量的大約0.01％至約0.08％(優(yōu)選從約0.01％至約0.05％)。
下面提供這種組方及其制備的一個(gè)例子。成份重量％實(shí)施例2B化合物(游離堿)30乙醇(USP，200proof) 10聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL10油酸，6321，NF50丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.01以上組合物的制備混合罐用氮?dú)馇逑?。使油?499.9g)和乙醇(100g)在罐中混合。將丁基化羥基甲苯(0.1g)加入罐中并混合直至該溶液變清。將實(shí)施例2B的化合物(300g)緩慢注入罐內(nèi)并混合至溶液澄清。加入聚烴氧基35蓖麻油(100g)至罐內(nèi)并混合。生成的溶液被填充到軟塑膠囊(0.333g溶液/SEC)中以提供劑量100mg的實(shí)施例2B的化合物/SEC或0.667g/SEC以提供劑量為200mg的實(shí)施例2B化合物/SEC。
本發(fā)明的化合物可作為有活性的藥用試劑單獨(dú)使用，也可與一種或多種免疫調(diào)節(jié)劑、抗病毒劑、其它抗感染藥或疫苗聯(lián)合使用?？膳c本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的其它抗病毒劑包括AL-721，β-干擾素，聚甘露乙酸酯(polymannoacetate)，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(例如二脫氧胞苷(ddc；zalcitabine)，二脫氧肌苷(ddl去羥肌苷，BCH-189，AzdU，carbovir，dda，d4c，d4T(司他夫定)，3TC(拉米夫定)，DP-AZT，F(xiàn)LT(氟代胸苷)，BCH-189，5-鹵代-3’-硫代-二脫氧胞苷，PMEA，bis-POMPMEA，齊多夫定(AZT)，萘維拉平(nevirapine)，delviridine，MSA-300，trovirdine等，非-核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(例如，R82193，L-697661，B1-RG-587(nevirapine))，逆病毒蛋白酶抑制劑(例如HIV蛋白酶抑制劑如ritonavir，Ro 31-8959(saquinavir)，SC-52151，VX-478，AG1343(nelfinavir)，BMS 186，318，SC-55389a，BILA 1096 BS，DMP-323，DMP-450，KNI-227，KNI-272，U-140690，N-(2(R)-羥基-1(S)-二氫化茚基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羥基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基-2(S)-N’-(叔-丁基甲酰胺基)-哌嗪基)-戊烷酰胺(MK-639；indinavir)，5(S)-Boc-氨基-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)-苯基甲基己?；?(L)-Val-(L)-Phe-嗎啉-4-基酰胺，1-萘氧基乙?；?β-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁?；?1，3-噻唑烷-4-叔-丁酰胺(即1-萘氧基乙?；?Mta-(2S，3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu)，5-異喹啉氧基乙?；?β-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁酰基-1，3-噻唑烷-4-叔-丁酰胺(即iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu)等)，HEPT化合物，L697639，R82150，U-87201E等，HIV整合酶(integrase)抑制劑(Zintevir等)，TAT抑制劑(如RO-24-7429等)，膦?；姿崛c，HPA-23，eflonithine，肽T，Reticulose(核酸磷蛋白，ansamycin LM 427，trimetrexate，UA 001，病毒唑，α-干擾素，oxetanocin，oxetanocin-G，cylobut G，cyclobut A，ara-M，BW 882c87，foscamet，BW 256U87，BW348U87，L-693，989，BVara U，巨細(xì)胞病毒(CMV)三克隆抗體，F(xiàn)IAC，HOE-602，HPMPC，MSL-109，T1-23，三氟胸苷，阿糖腺苷，famiciclovir，泛昔洛韋，阿昔洛韋，更昔洛韋，粟樹(shù)精胺，rCD4/CD4-IgG，CD4-PE40，丁基-DNJ，金絲桃素，oxamyristic acid，硫酸葡聚糖和多硫酸戊聚糖?？梢耘c本發(fā)明化合物合并使用的免疫調(diào)節(jié)劑包括bropirimine，Ampligen，抗人α干擾素抗體，集落刺激因子，CL246738，Imreg-1，Imreg-2，二乙基二硫代氨基甲酸酯，白細(xì)胞間素-2，α-干擾素，肌苷，pranobex，蛋氨酸腦啡肽，胞壁酰三肽，TP-5紅細(xì)胞生成素，納曲酮(naltrexone)，腫瘤壞死因子，β-干擾素，γ-干擾素，白細(xì)胞介素-3，白細(xì)胞介素-4，自體CD8+輸液，α-干擾素免疫球蛋白，IGF-1，抗-Leu-3A，自體接種，生物刺激，體外光泳現(xiàn)象，環(huán)孢菌素，rapamycin，F(xiàn)K-565，F(xiàn)K-506，G-CSF，GM-CSF，體溫過(guò)高，isopinosine，IVIG，HIVIG，被動(dòng)免疫治療和脊髓灰質(zhì)炎疫苗過(guò)度免疫。其它抗感染劑可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的還有異硫代羥酸戊脒。任何HIV或AIDS疫苗(例如gp120(重組體)，Env2-3(gp 120)，HIVAC-1e(gp 120，gp160(重組體)，VaxSyn HIV-1(gP 160)，免疫-Ag，gP 160)，HGP-30，HIV-免疫原，p24(重組體)，VaxSyn HIV-1(p24))都可與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用。
能夠與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的其它藥劑還有ansamycin LM427，無(wú)嘌呤酸，ABPP，AI-721，carrisyn，AS-101，avarol，azimexon，秋水仙堿，化合物Q，CS-85，N-乙?；腚装彼?2-氧代噻唑烷-4-羧酸鹽)，D-青霉胺，二苯基乙內(nèi)酰脲，EL-10，促紅細(xì)胞生成素，梭鏈孢酸，葡聚糖，HPA-23，人生長(zhǎng)激素，羥氯喹，iscador，左旋氧氟沙星或其它喹諾酮抗生素，蘑菇多糖，碳酸鋰，MM-1，甘油-月桂酸酯，MTP-PE，納曲酮，neurotropin，臭氧，PAI，人參，pentofylline，己酮可可堿，肽T，松節(jié)提取物，多聚甘露糖乙酸酯，reticulose，retrogen，病毒唑，ribozymes，RS-47，Sdc-28，鎢硅酸鹽，THF，胸腺體液因子，thymopentin，胸腺素成份5，胸腺素α-1，胸腺刺激素，UA001，尿苷，維生素B12和Wobemugos。
能夠與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的其它藥物有抗真菌藥如兩性霉素B，克霉唑，氟胞嘧啶，氟康唑，伊曲康唑，酮康唑，制霉菌素等。
其它能與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的藥物為抗菌藥如硫酸丁胺卡那霉素，阿奇霉素，環(huán)丙沙星，tosufloxacin，克拉霉素，氯法齊明(clofazimine)，乙胺丁醇，異煙肼，吡嗪酰胺，rifabutin，rifampin，鏈霉素和TLC G-65等。
其它能與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的藥物有抗腫瘤藥如α-抗干擾素，COMP(環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新堿，氨甲喋呤和潑尼松龍)，鬼臼乙叉苷，mBACOD(氨甲喋呤，博萊霉素，阿霉素，環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新堿和地塞米松)，PRO-MACE/MOPP(潑尼松龍，氨甲喋呤(w/leucovin rescue)，阿霉素，環(huán)磷酰胺，taxol，鬼臼乙叉苷/氮芥恩比興，長(zhǎng)春新堿，潑尼松龍和甲基芐肼)，長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春堿，血管抑制素(angioinhibins)，多硫酸戊聚糖，血小板因子4和SP-PG等。
其它能與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的藥物有用于治療神經(jīng)病學(xué)方面的疾病的藥物如肽T，利他林(ritalin)，鋰，鹽酸阿米替林(elavil)，苯妥英，卡馬西平，脈率定，肝素和阿糖胞苷等。
其它能與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的藥物有抗原早藥如阿苯達(dá)唑，阿奇霉素，克拉霉素，氯潔霉素，皮質(zhì)類固醇，氨苯楓(dapson)，DIMP，eflornithine，566C80，乙胺嘧啶(fansidar)，呋喃唑酮，L671329，letrazuril，甲硝達(dá)唑，paromycin，培氟沙星，戊雙脒(pentamidine)，piritrexim，伯氨喹啉(primaquine)，息瘧定，生長(zhǎng)激素釋放抑制因子，螺旋霉素，磺胺嘧啶，甲氧芐氨嘧啶，TMP/SMX，trimetrexate和WR 6026等。
與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用以抑制和治療HIV或AIDS的優(yōu)選藥物為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，尤其是AZT(疊氮胸苷)，ddl(二脫氧肌苷)，ddc(扎西他賓)，d4T(stavudine)，3TC(lamivudine)，nevirapine，delviridine，trovirdine，PMEA，bis-POMPMEA和MSA-300。
與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用以抑制和治療HIV或AIDS的其它優(yōu)選藥物為HIV蛋白酶抑制劑，尤其是ABI-538(ritonavir)和有關(guān)化合物(美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?541206，(授權(quán)日1996年7月30日)和美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?491253，(授權(quán)日1996年2月13日)公開(kāi)，二者均結(jié)合在此作為參考)，N-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-2(R)苯基甲基-4(S)-羥基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N’-(叔-丁基甲酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺(即indinavir)和有關(guān)化合物(歐洲專利申請(qǐng)?zhí)朎P 541 168(
公開(kāi)日1993年5月12日)及美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?413999(授權(quán)日1995年5月9日)公開(kāi)，二者均結(jié)合在此文作為參考)；N-叔-丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[N-(2-喹啉羰基)-L-天冬酰胺?；鵠氨基]丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺(即saquinavir)和有關(guān)化合物(美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?196438，(授權(quán)日1993年3月23日)結(jié)合在此作為參考公開(kāi))；5(S)-Boc-氨基-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)-苯基甲基己?；?(L)-Val-(L)-Phe-嗎啉-4-基酰胺和有關(guān)化合物(歐洲專利申請(qǐng)?zhí)朎P532466(
公開(kāi)日1993年3月17日)公開(kāi)結(jié)合在此作為參考)；1-萘氧基乙?；?β-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁?；?1，3-噻唑烷-4-叔-丁酰胺(即1-萘氧基乙?；?Mta-(2S，3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu)，5-異喹啉氧基乙?；?β-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁酰基-1，3-噻唑烷-4-叔-丁酰胺(即iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu)和有關(guān)化合物(歐洲專利申請(qǐng)?zhí)朎P490667(
公開(kāi)日1992年6月17日)及Chem，Pharm，Bull.40(8)225 1(1992)公開(kāi))結(jié)合在此作為參考)；[1S-[1R*(R*)，2S*]]-N1[3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺(即，SC-52151)和有關(guān)化合物(PCT專利申請(qǐng)?zhí)朩O 92/08701，(
公開(kāi)日1992年5月29日)和PCT專利申請(qǐng)?zhí)朩O 93/23368(
公開(kāi)日1993年11月25日)公開(kāi))二者均結(jié)合在此作為參考。
(即VX-478)和有關(guān)化合物(PCT專利申請(qǐng)?zhí)朩O 94/05639公開(kāi)(
公開(kāi)日1994年3月17日)，結(jié)合在此作為參考)。
(即DMP-323)或
(即DMP-450)和有關(guān)化合物(PCT專利申請(qǐng)?zhí)朩O 93/07128公開(kāi)(
公開(kāi)日1993年4月15日)，結(jié)合在此作為參考)。
(即AG 1343，(nelfinavir))，PCT專利申請(qǐng)?zhí)朩O 95/09843(
公開(kāi)日1995年4月13日)和美國(guó)專利號(hào)5484926(授權(quán)日1996年1月16日)公開(kāi)，二者均結(jié)合在此作為參考；
(即BMS 186，318)歐洲專利申請(qǐng)?zhí)朎P 580402公開(kāi)(
公開(kāi)日1994年1月26日)，結(jié)合在此作為參考；
(即SC-55389a)在第二屆人逆病毒及其相關(guān)感染全國(guó)大會(huì)上公開(kāi)，(華盛頓特區(qū)，1995年1月29日至2月2日)88 Session；和
(即BILA 1096 BS)和歐洲專利申請(qǐng)?zhí)朎P 560268(
公開(kāi)日1993年9月15日)公開(kāi)的有關(guān)化合物，結(jié)合在此作為參考；和
(即U-140690)和在PCT專利申請(qǐng)?zhí)朩O 9530670(
公開(kāi)日1995年11月16日)公開(kāi)的有關(guān)化合物，結(jié)合在此作為參考；或上述任何化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
最優(yōu)選的一種聯(lián)合療法為本發(fā)明的一種化合物與ritonavir聯(lián)合使用。這種聯(lián)合療法對(duì)于抑制人HIV蛋白酶是極其有用的。這種聯(lián)合療法還尤其適用于抑制和治療人的HIV感染。用于該聯(lián)合療法的本發(fā)明化合物和ritonavir也可以作為分開(kāi)的藥物同時(shí)或在不同的時(shí)間分別服用，或者還可配成一種含有此兩種化合物的單一組合物。
當(dāng)與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用時(shí)，ritonavir可改善本發(fā)明化合物的藥代動(dòng)力學(xué)(即增加半衰期，增加血漿濃度達(dá)峰的時(shí)間，增加血濃度)。
用于ritonavir的優(yōu)選制劑包括(a)美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?484801(授權(quán)日1996年1月19日，結(jié)合在此作為參考)公開(kāi)的口服液體制劑，(b)PCT專利申請(qǐng)?zhí)朩O 95/07696(
公開(kāi)日1995年3月23日)和美國(guó)專利連續(xù)申請(qǐng)?zhí)?8/402690(申請(qǐng)日1995年3月13日)(兩者均結(jié)合在此作為參考)公開(kāi)的固體或半固體膠囊劑型和(c)PCT專利申請(qǐng)?zhí)朩O 95/09614(1995年4月13日公開(kāi))和美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?559158(1996年9月24日授權(quán))(兩者均結(jié)合在此作為參考)公開(kāi)的膠囊固體劑型。
用于ritonavir的優(yōu)選劑型的其它例子已在美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?8/________(申請(qǐng)日1996年11月21日)以J.Lipari，L.A.AI-Razzak，S.Ghosh和R.Gao的名義公開(kāi)(題目為藥用組合物)，結(jié)合在此作為參考。
用于ritonavir的優(yōu)選組合物包括(a)ritonavir占整個(gè)溶液重量大約1％至約30％(優(yōu)選從約5％至約25％)的和(b)占整個(gè)溶液重量大約0％至約20％(優(yōu)選從約5％至10％)的聚烴氧基35蓖麻油，在一種藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑中的溶液，該溶劑包含(i)占整個(gè)溶液重量大約15％至約99％(優(yōu)選從約30％至約70％；更優(yōu)選從約40％至約65％)的油酸或(ii)由(1)油酸(占整個(gè)溶液重量大約15％至約99％，優(yōu)選約30％至約70％，更優(yōu)選約40％至約65％)和(2)乙醇或丙二醇或其混合物(占整個(gè)溶液重量大約0％至約12％，優(yōu)選大約10％)組成的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施例中，該溶液被包封在軟塑明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中，并且該溶液還包含一種抗氧化劑(優(yōu)選BHT(丁基化羥基甲苯))，其含量約為溶液總重的約0.01％至約0.08％(優(yōu)選從約0.01％至約0.05％)。
下面提供這種組化物及其制備的例子組份重量％ritonavir(游離堿) 20乙醇(USP，200proof) 10聚烴氧基35蓖麻油(cremophorEL) 5油酸，6321，NF 65丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.01以上組方的制備混合罐用氮?dú)鉀_洗。使油酸(649.9g)和乙醇(100g)在罐內(nèi)混合。將該溶液溫?zé)嶂良s33℃(29℃至37℃)并維持在此溫度。將丁基化羥基甲苯(0.1g)加入罐中并混合直至溶液變清。緩慢加入ritonavir(200g)至罐中并混合至溶液澄清。將聚烴氧基35蓖麻油(100g)加入罐內(nèi)并混合。停止加熱并使該溶液冷卻至室溫(20℃至30℃)。將生成的溶液填充至軟塑膠囊(0.5g溶液/SEC)提供劑量為100mg的ritonavir/SEC或填充至軟膠囊(0.1g/SEC)以提供劑量為200mg的ritonavir/SEC。
組份重量％ritonavir(游離堿) 20乙醇(USP，200proof) 10聚烴氧基35蓖麻油(cremophorEL) 10油酸，6321，NF 60丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.01上述組合物的制備混合罐用氮?dú)馇宄?。使油?599.9g)和乙醇(100g)在罐內(nèi)混合。溫?zé)嵩撊芤褐良s33℃(29℃至37℃)并維持在此溫度。將丁基化羥基甲苯(0.1g)加入罐中并混合直至溶液變清。緩慢加入ritonavir(200g)至罐中并混合至溶液澄清。將聚烴氧基35蓖麻油(100g)加入罐內(nèi)并混合。停止加熱并使該溶液冷卻至室溫(20℃至30℃)。將生成的溶液填充到軟塑膠囊(0.5g溶液/SEC)提供劑量為100mg的ritonavir/SEC或1.0g/SEC以提供劑量為200mg的ritonavir/SEC。
包括ritonavir和式I化合物的優(yōu)選單一劑型實(shí)例也已在美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?8/_______(申請(qǐng)日1996年11月21日)以J.Lipari，L.A.AI-Razzak，S.Ghosh和R.Gao的名義(題目為藥用組合物)公開(kāi)，結(jié)合在此作為參考。
用于包括ritonavir和式I化合物的單一劑型的優(yōu)選組合物包括(a)占全部溶液重量大約1％至約30％(優(yōu)選從約5％至約25％)的ritonavir和占全部溶液重量大約1％至約50％(優(yōu)選從約5％至約40％)的式I化合物的混合液和(b)占全部溶液重量大約10％的聚烴氧基35蓖麻油，在一種藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑中的溶液，該溶劑包括(1)占全部溶液總重量大約10％至約88％(優(yōu)選從約40％至約65％)的油酸和(2)占全部溶液重量約10％的乙醇的混合物。在本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施例中，該溶液被包封在軟塑明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中，并且該溶液還包含一種抗氧化劑(優(yōu)選BHT(丁基化羥基甲苯))，其含量為全部溶液重量的約0.01％至約0.08％(優(yōu)選從約0.01至約0.05％)。
這種組合物及其制備的實(shí)例提供如下成份重量％ritonavir(游離堿) 5實(shí)施例2B化合物(游離堿) 30乙醇(USP，200proof)10聚烴氧基35蓖麻油(cremophorEL)10油酸，6321，NF 45丁基化羥基甲苯(BHT)，NF0.01成份重量％ritonavir(游離堿) 15實(shí)施例2B化合物(游離堿) 15乙醇(USP，200proof)10聚烴氧基35蓖麻油(cremophorEL)10油酸，6321，NF 50丁基化羥基甲苯(BHT)，NF0.01成份重量％ritonavir(游離堿) 15實(shí)施例2B化合物(游離堿) 15乙醇(USP，200proof)10聚烴氧基35蓖麻油(cremophorEL)5油酸，6321，NF 55丁基化羥基甲苯(BHT)，NF0.01以上組合物的制備混合罐用氮?dú)馇逑础Ｊ褂退?549.9g)和乙醇(100g)在罐內(nèi)混合。加入丁基化羥基甲苯(0.1g)至罐中并混合直至溶液變清。將ritonavir(150g)緩慢加入罐中并混合至溶液變清。緩慢將實(shí)施例2B化合物(150g)加至罐中并混合至溶液變清。加入聚烴氧基35蓖麻油(100g)至罐內(nèi)并混合。使生成的溶液填充至軟塑膠囊(1.0g溶液/SEC)提供劑量各為150mg的ritonavir/SEC和實(shí)施例2B化合物/SEC。
成份重量％ritonavir(游離堿) 15實(shí)施例2B化合物(游離堿) 5乙醇(USP，200proof)10聚烴氧基35蓖麻油(cremophorEL)10油酸，6321，NF 60丁基化羥基甲苯(BHT)，NF0.01對(duì)人或其它哺乳動(dòng)物宿主一次或分次給予ritonavir(與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用)的日劑量范圍可為，例如0.001至300mg/kg體重/日，通常為0.1至10mg的ritonavir。組合物劑量單位可以為這些量的幾分之一，由此組成日劑量。
在包含ritonavir和實(shí)施例2B化合物的混合物的組合物中，ritonavir對(duì)實(shí)施例2B化合物的重量比(w/w)范圍從大約1∶16至約5∶1(優(yōu)選從大約1∶6至約3∶1)。
在另一個(gè)最優(yōu)選的聯(lián)合療法中是將本發(fā)明的化合物與ritonavir和一種或幾種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(優(yōu)選一種或幾種選自由AZT(zidovudine)，ddl(didanosine)，ddC(zalcitabine)，d4T(司他夫定)和3T(拉米夫定)的化合物)聯(lián)合使用。這種聯(lián)合療法對(duì)于抑制或治療2HIV感染是極其有用。使用此類聯(lián)合療法時(shí)，本發(fā)明化合物和ritonavir以及一種或多種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑可作為分開(kāi)的藥物同時(shí)或不同時(shí)給予或?qū)⑵渑渲瞥珊卸N或多種化合物的組合物使用。特別優(yōu)選的聯(lián)合療法包含與ritonavir、AZT和3TC合并使用的式I化合物(尤其是實(shí)施例2B化合物)。
可以理解能與本發(fā)明化合物合并使用以抑制、治療或預(yù)防AIDS或HIV感染的藥物并不限于上面列舉的那些，而且在原則上還包括任何用于治療或預(yù)防AIDS或HIV感染的藥物。
當(dāng)聯(lián)合用藥時(shí)，這些治療劑能夠配成同時(shí)給予的或不同時(shí)間給予的獨(dú)立的組合物，或者這些治療劑作為單一的組合物給予。
前述僅僅是本發(fā)明的說(shuō)明，而并非使本發(fā)明限制在已公開(kāi)的化合物中。由本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員顯而易見(jiàn)地進(jìn)行的變化和修改均將包括在本發(fā)明的范圍和范疇中并定義在所附的權(quán)利要求書(shū)中。
權(quán)利要求
1.下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或藥物前體。
其中R1和R2獨(dú)立選自低級(jí)烷基、環(huán)烷基烷基和芳烷基；R3為低級(jí)烷基，羥基烷基或環(huán)烷基烷基；R4為芳基或雜環(huán)基；R5為
其中n為1，2或3，m為1，2或3，m’為1或2，X為O，S或NH，Y為-CH2-，-O-，-S-或-N(R6)-，其中R6為氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基，Y”為-CH2-或-N(R6”)-，其中R6”為氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基，Y’為-N(R6’)-，其中R6’為氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基，和Z為O，S或NH；和L1為a)-O-b)-S-c)-N(R7)-，其中R7為氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，d)-O-亞烷基-，e)-S-亞烷基-，f)-S(O)-亞烷基-，g)-S(O)2-亞烷基-，h)-N(R7)-亞烷基-，其中R7為如上所定義，i)亞烷基-O-，j)亞烷基-S-，k)亞烷基-N(R7)-，其中R7如上所定義，l)亞烷基或m)亞鏈烯基
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2為芳烷基，R3為低級(jí)烷基，R4為芳基，R5為
其中X，Y，Y’，Y”，Z，R6”，n，m和m’如上所定義和L1為-O-亞烷基。最優(yōu)選的化合物為式I化合物，其中R1和R2為芐基或R1為芐基和R2為異丙基，R3為低級(jí)烷基，R4是任選由選自低級(jí)烷基和鹵素的第三個(gè)取代基取代的2，6-二甲基苯基，R5為
其中n是1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-和L1為-O-CH2-，
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2為芐基或R1為芐基和R2為低級(jí)烷基，R3為低級(jí)烷基，R4為(a)由兩個(gè)低級(jí)烷基取代的苯基和任選由選自低級(jí)烷基，羥基，氨基和鹵素的第三個(gè)取代基取代的苯基或者(b)由兩個(gè)低級(jí)烷基取代并任選由選自低級(jí)烷基，羥基，氨基和鹵素的第三個(gè)取代基取代的吡啶基或嘧啶基，R5為
其中n為1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-，
其中m為1或2，X為O，Y為-CH2-和Z為O，
其中m’為1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
中m’為1，X為O，Y”為-NH-和Y’為-NH-或
其中X為O和R6”為氫，和L1為-O-CH2-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2為芐基或R1為芐基和R2為異丙基，R3為低級(jí)烷基，R4是任選選自低級(jí)烷基和鹵素的第三個(gè)取代基取代的2，6-二甲基苯基，R5為
其中n為1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-，
其中m為1或2，X為O，Y為-CH2-和Z為O，
其中m’為1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
中m’為1，X為O，Y”為-NH-和Y’為-NH-或
其中X為O和R6”為氫和L1為-O-CH2-。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2為芐基或R1為芐基和R2為異丙基，R3為低級(jí)烷基，R4是任選由選自低級(jí)烷基和鹵素的第三個(gè)取代基取代的2，6-二甲基苯基，R5為
其中n是1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-和L1為-O-CH2-。
6.選自下列的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前體藥物(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷；(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3，3-二甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷；(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5(2S-(1-咪唑烷-2-亞硫?；?-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷；(2S，3S，5S)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷；(2S，3S，5S)-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷；(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-吡咯烷-2-酮基)-3-甲基-丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷；(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-吡咯烷-2，5-二酮基)-3-甲基-丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷；(2S，3S，5S)-2-(反式-3-(2，6-二甲基苯基)丙烯?；?氨基-3-羥基-5-(2S-1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷；(2S，3S，5S)-2-(3-(2，6-二甲基苯基)丙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷；(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫嘧啶-2，4-二酮基)-3-甲基-丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷；(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(4-氮雜-1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷；(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1-苯基-6-甲基庚烷；(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫嘧啶-2，4-二酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1-苯基-6-甲基庚烷；和(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(4-氮雜-4，5-去氫-1-嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷。
7.化合物(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體。
8.抑制HIV蛋白酶的藥用組合物，它含有藥用載體和治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
9.抑制HIV蛋白酶的藥用組合物，它含有藥用載體和治療有效量的權(quán)利要求7的化合物。
10.抑制HIV蛋白酶的方法，它包含對(duì)需要這種治療的人給予有效治療量的權(quán)利要求1的化合物。
11.抑制HIV蛋白酶的方法，它包含對(duì)需要此種治療的人給予有效治療量的權(quán)利要求7的化合物。
12.抑制HIV感染的方法，它包含對(duì)需要此種治療的人給予有效治療量的權(quán)利要求1的化合物。
13.抑制HIV感染的方法，它包含對(duì)需要此種治療的人給予有效治療量的權(quán)利要求7的化合物。
14.抑制HIV感染的方法，它包含對(duì)需要此種治療的人聯(lián)合給予有效治療量的權(quán)利要求1的化合物和有效治療量的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或數(shù)種逆轉(zhuǎn)錄酶制劑的組合。
15.權(quán)利要求14的方法，其中逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自AZT(zidovudine)，ddl(didanosine)，ddC(zalcitabine)，d4T(司他夫定)，3TC(拉米夫定)，奈維拉平，delriridine，trovirdine，PMEA，bis-POMPMEA和MSA-300或其組合物。
16.抑制HIV感染的方法，它包含對(duì)需要此種治療的人聯(lián)合給予有效治療量的權(quán)利要求7的化合物和有效治療量的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或數(shù)種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的組合。
17.權(quán)利要求16的方法，其中逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自AZT(zidovudine)，ddl(didanosine)，ddC(zalcitabine)，d4T(司他夫定)，3TC(拉米夫定)，奈維拉平，delriridine，trovirdine，PMEA，bis-POMPMEA和MSA-300或其組合物。
18.抑制HIV感染的方法，它包含對(duì)需要此種治療的人聯(lián)合給予有效治療量的權(quán)利要求1的化合物和有效治療量的另一種HIV蛋白酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑的組合。
19.權(quán)利要求18的方法，其中其它的HIV蛋白酶抑制劑選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或兩種或多種這類HIV蛋白酶抑制劑的組合物ritonavir，saquinavir，indinovir，5(S)-Boc-氨基-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)-苯基甲基己?；?(L)-Val-(L)-Phe-嗎啉-4-基酰胺；1-萘氧基乙?；?β-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁?；?1，3-噻唑烷-4-叔-丁酰胺；5-異喹啉氧基乙?；?β-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁酰基-1，3-噻唑烷-4-叔-丁酰胺；(1S-(1R*(R*)，2S*))-N1(3-((((1，1-二甲基乙基)氨基)羰基)(2-甲基丙基)氨基)-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基)-2-((2-喹啉基羰基)氨基)-丁二酰胺；
20.抑制HIV感染的方法，它包含對(duì)需要此種治療的人聯(lián)合給予有效治療量的權(quán)利要求7的化合物和有效治療量的另一種HIV蛋白酶抑制劑或多種HIV蛋白酶抑制劑的組合。
21.權(quán)利要求20的方法，其中其它的HIV蛋白酶抑制劑為選自或其藥學(xué)上可接受的鹽，或兩種或多種這類HIV蛋白酶抑制劑的組合ritonavir，saquinavir，indinovir，5(S)-Boc-氨基-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)-苯基甲基己酰基-(L)-Val-(L)-Phe-嗎啉-4-基酰胺；1-萘氧基乙?；?β-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁?；?1，3-噻唑烷-4-叔-丁酰胺；5-異喹啉氧基乙?；?β-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁?；?1，3-噻唑烷-4-叔-丁酰胺；(1S-(1R*(R*)，2S*))-N1(3-((((1，1-二甲基乙基)氨基)羰基)(2-甲基丙基)氨基)-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基)-2-((2-喹啉基羰基)氨基)-丁二酰胺；
或其藥學(xué)上可接受的鹽，或兩種或多種這類HIV蛋白酶抑制劑的組合。
22.抑制HIV感染的方法，它包含對(duì)需要此種治療的人聯(lián)合給予有效治療量的權(quán)利要求7的化合物和有效治療量的ritonavir或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.包含下式取代基的HIV蛋白酶抑制化合物
其中R3為低級(jí)烷基，羥基烷基或環(huán)烷基烷基；和
其中n是1，2或3，m是1，2或3，m’是1或2，X是O，S或NH，Y是-CH2-，-O-，-S-或-N(R6)-，其中R6為氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基，Y”為-CH2-或-N(R6”)-，其中R6”為氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基，Y’為-N(R6”)-，其中R6”為氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基，和Z為O，S或NH。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R3為低級(jí)烷基和R5為
其中X，Y，Y’，Y”，Z，R6”，n，m和m’如本文所定義。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中R3為低級(jí)烷基和R5為
其中n為1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-，
其中m為1或2，X為O，Y為-CH2-和Z為O，
其中m’為1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
其中m’為1，X為O，Y”為-NH-和Y’為-NH-或
其中X為O和R6”為氫。
26.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中R3為異丙基和R5為
其中n為1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-，
其中m為1或2，X為O，Y為-CH2-和Z為O，
其中m’為1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
其中m’為1，X為O，Y”為-NH-和Y’為-NH-或
其中X為O和R6”為氫。
27.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中R3為異丙基和R5為
其中n為1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-，
其中m’為1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
其中m’為1，X為O，Y”為-NH-和Y’為-NH-或
其中X為O和R6”為氫。
28.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中R3為異丙基和R5為
其中n為1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-。
29.根據(jù)權(quán)利要求23的選自下列的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽順式-N-叔-丁基-十氫-2-(2(R)-羥基-4-苯基-3-(S)-(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺；順式-N-叔-丁基-十氫-2-(2(R)-羥基-4-苯硫基-3-(S)-(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺；和4-氨基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰氨基)-丁基)-N-異丁基-苯磺酰胺。
30.下式的化合物或其鹽或活化酯衍生物
其中R3為低烷基，羥基烷基或環(huán)烷基烷基和R5為
其中n為1，2或3，m為1，2或3，m’為1或2，X為O，S或NH，Y為-CH2-，-O-，-S-或-N(R6)-，其中R6為氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基，Y”為-CH2-或-N(R6”)-其中R6”為氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基，Y’為-N(R6’)-，其中R6’為氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基，和Z為O，S或NH。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中R3為低級(jí)烷基和R5為
其中X，Y，Y’，Y”，Z，R6”，n，m和m’如本文所定義。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中R3為低級(jí)烷基和R5為
其中n為1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-，
其中m為1或2，X為O，Y為-CH2-和Z為O，
其中m’為1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
其中m’為1，X為O，Y”為-NH-和Y’為-NH-或
其中X為O和R6”為氫。
33.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中R3為異丙基和R5為
其中n為1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-，
其中m為1或2，X為O，Y為-CH2-和Z為O，
其中m’為1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
其中m’為1，X為O，Y”為-NH-和Y’為-NH-或
其中X為O和R6”為氫。
34.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中R3為異丙基和R5為
其中n為1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-，
其中m’為1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
其中m’為1，X為O，Y”為-NH-和Y’為-NH-或
其中X為O和R6”為氫。
35.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中R3為低級(jí)烷基和R5為
其中n為1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-，
36.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，化合物為2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸或其鹽或活化的酯衍生物。
37.下式的化合物或其鹽
其中P3和P4獨(dú)立選自氫或N-保護(hù)基團(tuán)；R1和R2獨(dú)立選自低級(jí)烷基、環(huán)烷基烷基和芳烷基；R3為低級(jí)烷基，羥基烷基或環(huán)烷基烷基；和R5為
其中n是1，2或3，m是1，2或3，m’是1或2，X為O，S或NH，Y為-CH2-，-O-，-S-或-N(R6)-，其中R6為氫，低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基、Y”為-CH2-或-N(R6”)-，其中R6”為氫，低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基、Y’為-N(R6’)-其中R6’為氫，低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基，和Z為O，S或NH。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中P3和P4為氫或芐基，R1和R2為芳烷基，R3為低級(jí)烷基和R5為
其中X，Y，Y’，Y”，Z，R6”，n，m和m’如本文所定義。
39.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中P3和P4為氫或芐基，R1為芐基和R2為低級(jí)烷基，R3為低級(jí)烷基和R5為
其中n為1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-，
其中m為1或2，X為O，Y為-CH2-和Z為O，
其中m’為1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
其中m’為1，X為O，Y”為-NH-和Y’為-NH-或
其中X為O和R6”為氫。
40.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中P3和P4為氫或芐基，R1和R2為芐基，或R1為芐基和R2為異丙基，R3為低級(jí)烷基和R5為
其中n為1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-，
其中m為1或2，X為O，Y為-CH2-和Z為O，
其中m’為1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
其中m’為1，X為O，Y”為-NH-和Y’為-NH-或
其中X為O和R6”為氫。
41.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中P3和P4為氫或芐基，R1和R2為芐基或R1為芐基和R2為異丙基，R3為低級(jí)烷基和R5為
其中n為1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-，
其中m’為1，X為O，Z為O和Y為-NH-，
其中m’為1，X為O，Y”為-NH-和Y’為-NH-或
其中X為O和R6”為氫。
42.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中P3和P4為氫或芐基，R1和R2為芐基或R1為芐基和R2為異丙基，R3為低級(jí)烷基和R5為
其中n為1或2，X為O或S和Y為-CH2或-NH-。
43.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物選自下述的化合物或其鹽(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐基氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷；和(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，它為(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷(S)焦谷氨酸鹽。
45.制備下式化合物或其鹽或酯的方法
其中R3為低級(jí)烷基，羥基烷基或環(huán)烷基烷基，包括(a)使下式化合物或其鹽或酯
其中R3如上所定義和Q為離去基團(tuán)與堿反應(yīng)；或(b)使下式化合物或其鹽或酯
其中R3如上所定義與相當(dāng)?shù)聂驶磻?yīng)；或(c)使下式化合物氫化
其中R3如上所定義和R30為低級(jí)烷基，苯基或鹵素。
46.權(quán)利要求45的方法，其中R3為低級(jí)烷基。
47.權(quán)利要求45的方法，其中R3為異丙基和Q為氯。
48.權(quán)利要求45的方法，其中R3為低級(jí)烷級(jí)烷基和相當(dāng)?shù)聂驶鶠镼’-C(O)-Q”，其中Q’和Q”為Cl，Br，I，-O-低級(jí)烷基，-O-芳基或咪唑基。
49.權(quán)利要求48的方法，其中R3為異丙基。
50.權(quán)利要求48的方法，其中R3為低級(jí)烷基和R30為低級(jí)烷基。
51.權(quán)利要求50的方法，其中R3為異丙基和R30為甲基。
52.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，包括使下式化合物
其中R1，R2，R3和R5如本文所定義，與具有下式的化合物或其鹽或活化的酯衍生物
其中R4和L1如本文所定義反應(yīng)。
53.制備(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體的方法，包括使(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷與2，6-二甲基苯氧基乙酸或其鹽或活化酯衍生物反應(yīng)。
54.權(quán)利要求53的方法，其中使(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷與2，6-二甲基苯氧基乙酰氯反應(yīng)。
55.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，包括(a)使下式化合物
其中P3為氫和P4為N-保護(hù)基團(tuán)或P3和P4均為N-保護(hù)基團(tuán)和R1和R2如本文所定義，與下式化合物或其鹽或活化的酯衍生物
其中R3和R5如本文所定義反應(yīng)以提供下式化合物
其中P3，P4，R1，R2，R3和R5如上所定義；(b)使步驟(a)的產(chǎn)物的N-去保護(hù)以提供下式化合物
其中R1，R2，R3和R5如上所定義；和(c)使步驟(b)的產(chǎn)物與下式化合物或其鹽或活化的酯衍生物
其中R4和L1如本文所定義反應(yīng)。
56.制備(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體的方法，包括(a)使(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐基氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷與2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸或其鹽或活化的酯衍生物反應(yīng)以提供(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐基氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷；(b)使步驟(a)的產(chǎn)物脫芐基提供(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷；和(c)使步驟(b)的產(chǎn)物與2，6-二甲基苯氧基乙酸，或其鹽或活化的酯衍生物反應(yīng)。
57.權(quán)利要求56的方法，其中(a)使(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐基氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷與2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰氯反應(yīng)提供(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐基氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷；(b)使步驟(a)的產(chǎn)物加氫以提供(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷；和(c)使步驟(b)的產(chǎn)物與2，6-二甲基苯氧基乙酰氯反應(yīng)。
58.制備(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷或其鹽的方法，包括使(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-叔-丁氧基羰基氨基-1，6-二苯基己烷與三氟乙酸在二氯甲烷、在乙腈中的鹽酸水溶液或在乙酸中的鹽酸水溶液反應(yīng)。
59.制備下式化合物或其鹽或酯的方法
其中R3為低級(jí)烷基，羥基烷基或環(huán)烷基烷基和Q為離去基團(tuán)，包括(a)使下式化合物或其鹽或酯
其中R3如上所定義與下式化合物
其中Q如上所定義反應(yīng)；或(b)使下式化合物或其鹽或酯
其中R3如上所定義和R”為苯基，低級(jí)烷基取代的苯基，鹵素取代的苯基，硝基取代的苯基或三氟甲基苯基與下式化合物
其中Q如上所定義反應(yīng)。
60.權(quán)利要求59的方法，其中R3為低級(jí)烷基和Q為氯。
61.權(quán)利要求59的方法，其中R3為異丙基和Q為氯。
62.制備(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體的方法，包括使(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷溶解于有機(jī)溶劑中，隨后將該溶液加入水中。
63.權(quán)利要求62的方法，其中(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷溶解于乙醇(從大約2至約4ml/g)中和將該乙醇溶液加入水(從約10至約100ml/g)中。
全文摘要
本專利公開(kāi)了作為HIV蛋白酶抑制劑的式Ⅰ化合物。還公開(kāi)了抑制HIV感染的方法和組合物。
文檔編號(hào)C07D277/34GK1208405SQ96199904
公開(kāi)日1999年2月17日 申請(qǐng)日期1996年12月6日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月13日
發(fā)明者沈慶良, D·W·諾貝克, 陳曉頎, D·A·貝特本納, D·J·克姆普夫, T·R·赫林, G·N·庫(kù)馬, S·L·肯頓, A·J·庫(kù)佩, D·A·迪克曼, S·M·漢尼克, L·克拉茨科斯基, P·A·奧利維, D·J·普拉塔, P·J·斯藤格, E·J·斯托納, J·H·J·蒂恩, 劉日華, K·M·帕特爾 申請(qǐng)人:艾博特公司