專利名稱：苯并吖庚因衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有加壓素拮抗活性、加壓素激動(dòng)活性及催產(chǎn)素拮抗活性并被用作藥物的新的苯并吖庚因衍生物。
背景技術(shù)：
已知與本發(fā)明化合物類似的不同的苯并吖庚因衍生物具有加壓素拮抗活性或催產(chǎn)素拮抗活性。例如，在美國(guó)專利5258510(相當(dāng)WO91/05549)和WO 94/01113中介紹了下式苯并吖庚因化合物具有加壓素拮抗活性和催產(chǎn)素拮抗活性并用作治療白內(nèi)障的藥物。
其中，R1為氫、鹵素、低級(jí)烷基、氨基、烷基氨基等，R2為氫、鹵素、低級(jí)烷氧基、羥基等，R3為-NR4R5(R4為氫、烷基等，R5為取代或未取代苯甲?；?、苯基烷氧基羰基、鏈烷酰基、吡啶基羰基等)或-CONR11R12，及W為-(CH2)p-(p為3-5)或-CH＝CH-(CH2)q-(q為1-3)，它們可具有1-3個(gè)選自下列的取代基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、氨基羰基氧基、氨基羰基烷氧基、次硫酸亞氨基(sulfoxyimino)、-O-A-CO-NR82R83(A為亞烷基、R82及R33為氫、烷基、羥基烷基、吡啶烷基等或與氮原子一起形成雜環(huán)基)、-(CO)n-NR14R15等。然而，這些已知的化合物與本發(fā)明的化合物的不同點(diǎn)不僅在于在1-和5-位上的取代基地種類，還在于本發(fā)明的化合物還具有加壓素激動(dòng)活性。
在美國(guó)專利5244898(相當(dāng)歐洲專利0514667)中介紹了下式具有加壓素拮抗活性的苯并吖庚因化合物
其中，R1為氫、鹵素、羥基、鏈烷酰氧基、氨基烷氧基等，R2為氫、烷基、鹵素、烷氧基，R3為取代的苯甲酰氨基，R4為氫、-NR6R7(R6及R7為氫、烷基等)、鏈烯基氧基、-O-A-CO-NR8R9(A為亞烷基及R8、R9為氫、烷基或與氮原子結(jié)合在一起形成雜環(huán)基)、-A-CONR11R12(A為亞烷基及R11、R12為氫、烷基、任選具有苯基烷基取代基的哌啶基等或與氮原子結(jié)合在一起形成雜環(huán)基)、-O-A-CO-NR23R24等，及R5為氫或羥基。然而，這些已知化合物與本發(fā)明的化合物的不同點(diǎn)不僅在于在1-位上的取代基的種類，還在于本發(fā)明的化合物還具有加壓素激動(dòng)活性。
WO 94/08582也公開了與以上美國(guó)專利5244898化合物相同或非常接近的苯并吖庚因化合物具有加壓素拮抗活性和催產(chǎn)素拮抗活性，然而這些已知化合物與本發(fā)明的化合物的不同點(diǎn)不僅在于在1-位上的取代基的種類，還在于本發(fā)明的化合物還具有加壓素激動(dòng)活性。
在JP-A-5-320135中還公開了下式苯并吖庚因化合物具有加壓素拮抗活性
其中，R為甲酰基或＝CR1R2(R1、R2一個(gè)為氫，另一個(gè)為烷氧基、烷氧基羰基、苯基)及R3為氫或烷基。然而，這些化合物與本發(fā)明的化合物的不同點(diǎn)不僅在于在1-和5-位上的取代基的種類，還在于本發(fā)明的化合物還具有加壓素激動(dòng)活性。
在WO 94/20473中還公開了下式苯并吖庚因化合物具有加壓素拮抗活性
其中，L1為亞烷基，R1為-COOH、-CONR6R7(R6、R7為氫、烷基、吡啶基取代的烷基)或-CO-雜環(huán)基。然而這些已知化合物與本發(fā)明的化合物的不同點(diǎn)不僅在于在1-位上的取代基的種類，還在于本發(fā)明的化合物還具有加壓素激動(dòng)活性。
此外，EP 0620216 A1公開了下式苯并吖庚因化合物具有加壓素拮抗活性
其中，R1為氫或烷基，R2為氫、烷基、鹵素、烷氧基等，R3和R4各為氫、烷基、一起結(jié)合形成＝O，R5為氫、鹵素、硝基、羥基、烷基等，R6為氫、烷基或?；?，A為
(R10為氫，R11為氫、羥基、烷基氨基、烷基、?；〈耐榛?或-CR12＝CH-(R12為烷基、?；〈耐榛?等，X1、X2為CH或N及Y為取代或未取代的苯基或萘基。然而，這些已知化合物與本發(fā)明的化合物的不同點(diǎn)不僅在于在1-和5-位上的取代基的種類，還在于本發(fā)明的化合物還具有加壓素激動(dòng)活性。
此外，在WO 95/18105中公開了下式吲哚化合物具有加壓素拮抗和/或激動(dòng)活性以及催產(chǎn)素拮抗和/或激動(dòng)活性
其中，R1和R2各為氫、鹵素、烷基、烷氧基、CF3，R3為烷基、環(huán)烷基、苯基等，R4為-N3、-NHN(CH3)2、-NR7R8等，R5為氫或與R6相同，R6為鹵素、烷基、CF3、氰基、硝基、-CONR9R11等，X為-SO2-或-CH2-，以及m為1或2、3或4。然而，這些已知化合物與本發(fā)明的化合物的不同點(diǎn)在于所述基本的環(huán)結(jié)構(gòu)，即吲哚環(huán)與所述苯并吖庚因環(huán)的差異。
本發(fā)明的公開
本發(fā)明的目的為提供在任何文獻(xiàn)中從未公開的并具有下列式[1]的新的苯并吖庚因衍生物或其鹽
其中，R1為氫原子或鹵原子，
A為低級(jí)亞烷基基團(tuán)，
R2和R3為相同或不同并各自為氫原子、低級(jí)烷氧基、具有任選低級(jí)烷氧基的取代基的低級(jí)烷基、羥基取代的低級(jí)烷基、具有任選的低級(jí)烷基取代基的氨基取代的低級(jí)烷基、氨基甲?；〈牡图?jí)烷基、金剛烷基取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺?；⑧邕蚧?、苯氧基低級(jí)烷基、吡啶基、吡啶基-低級(jí)烷基、咪唑基低級(jí)烷基、具有任選的鹵素取代基的苯基或具有任選的低級(jí)烷基取代基的咪唑基或者R2和R3可以與它們所連接的氮原子結(jié)合在一起形成5-7元飽和雜環(huán)基，它可以插入或不插入另一個(gè)氮原子或氧原子，其中所述雜環(huán)基可任選被低級(jí)烷基或苯基-低級(jí)烷基取代。
R4為氫原子、低級(jí)烷基、羥基、具有任選的低級(jí)鏈烷?；〈陌被?、硝基、鹵原子或低級(jí)烷氧基，和
R5下式基團(tuán)-NHR6(其中R6為低級(jí)烷基)或吡咯烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)目的為提供制備以上式[1]苯并吖庚因衍生物的方法。
本發(fā)明的又一個(gè)目的為提供含有式[1]苯并吖庚因衍生物作為活性成分的加壓素拮抗劑、加壓素激動(dòng)劑和催產(chǎn)素拮抗劑。
本發(fā)明者已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研究并已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式[1]化合物和其鹽具有優(yōu)越的加壓素拮抗活性、優(yōu)越的加壓素激動(dòng)活性和優(yōu)越的催產(chǎn)素拮抗活性，并且它們可以用作加壓素拮抗劑、加壓素激動(dòng)劑和催產(chǎn)素拮抗劑。
含有作為活性成分的本發(fā)明的式[1]化合物或其鹽的加壓素拮抗劑顯示優(yōu)越的加壓素拮抗活性例如血管舒張活性、低血壓活性、抑制肝中糖類釋放的活性、抑制腎小球膜細(xì)胞生長(zhǎng)的活性、排水利尿的活性、血小板聚集抑制活性、嘔吐抑制活性、促進(jìn)尿素排泄的活性、抑制因子VIII分泌的活性、促進(jìn)心臟功能的活性、抑制腎小球膜細(xì)胞收縮的活性、抑制肝中糖類產(chǎn)生的活性、抑制醛甾酮分泌的活性、抑制內(nèi)皮素(endothelin)產(chǎn)生的活性、調(diào)節(jié)腎素分泌的活性、記憶調(diào)節(jié)活性、溫度調(diào)節(jié)活性、調(diào)節(jié)前列腺素產(chǎn)生的活性，從而，它可以用作血管舒張藥、降壓藥、排水性利尿藥、血小板聚集抑制劑、尿素排泄促進(jìn)劑、治療心力衰竭藥、治療腎衰竭藥等，并可以用于預(yù)防或治療高血壓、水腫、腹水、心力衰竭、腎功能障礙、加壓素分泌紊亂綜合征、抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)、肝硬變、血鈉過(guò)少、血鉀過(guò)少、糖尿病、循環(huán)系統(tǒng)障礙、運(yùn)動(dòng)性疾病、水代謝障礙、腎衰、與局部缺血有關(guān)的各種疾病等。
含有作為活性成分的本發(fā)明的化合物[1]或其鹽作為活性成分的加壓素激動(dòng)劑也顯示加壓素激動(dòng)活性，例如對(duì)于各種泌尿系統(tǒng)的障礙、多尿癥或止血障礙具有作用，從而它可以用于預(yù)防或治療頻尿、尿崩癥、尿失禁、遺尿、尤其夜間遺尿、自發(fā)性出血、血友病、vonWillebrand氏病、尿毒癥、先天性和獲得性血小板機(jī)能障礙、由外科手術(shù)或事故損傷引起的止血紊亂或肝硬變。
此外，含有作為活性成分的本發(fā)明的化合物[1]的催產(chǎn)素拮抗劑也顯示催產(chǎn)素拮抗活性例如對(duì)于子宮平滑肌收縮的抑制作用、對(duì)于泌乳的抑制作用、對(duì)于前列腺素合成和分泌的抑制作用和血管舒張活性，因此用于保護(hù)或治療與催產(chǎn)素有關(guān)的疾病，尤其早產(chǎn)、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜炎或減少剖腹產(chǎn)。
尤其本發(fā)明的光學(xué)活性苯并吖庚因衍生物[1]顯示特別優(yōu)越的加壓素激動(dòng)活性，并且其特征為其遷移到血流中的優(yōu)越的效能、吸收性和溶解性。
此外，本發(fā)明的化合物及其鹽的特征為較少副作用并在生物體內(nèi)作用時(shí)間長(zhǎng)。
此外，式[1-i]光學(xué)活性苯并吖庚因衍生物為制備式[1]光學(xué)活性化合物的非常重要的中間體
其中，R1和A與上述定義相同，R14為氫原子、在其苯環(huán)上具有任選低級(jí)烷基取代基的苯基磺?；蛳率交鶊F(tuán)
(R4和R5如上所定義)，R為羥基或下式基團(tuán)-NR2R3(R2和R3如上所定義)，前提為當(dāng)R為下式基團(tuán)-NR2R3時(shí)，R14不為下式基團(tuán)
(R4和R5如上所定義+)。
在上述式[1]中的每個(gè)基團(tuán)特別包括下列基團(tuán)。
“鹵原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“低級(jí)亞烷基”包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、2-甲基1，3-亞丙基、2，2-二甲基1，3-亞丙基、、1-甲基1，3-亞丙基、甲基亞甲基、乙基亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等。
“低級(jí)烷氧基”包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“具有任選的低級(jí)烷氧基取代基的低級(jí)烷基”包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，它可任選被1-3個(gè)具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基甲基、3-甲氧基丙基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-異丙氧基戊基、6-丙氧基己基、1，1-二甲基-2-丁氧基乙基、2-甲基-3-叔丁氧基丙基、2-戊氧基乙基、己氧基甲基等。
“羥基取代的低級(jí)烷基”包括具有1-6個(gè)碳原子的可以被1-3個(gè)羥基取代的直鏈或支鏈的烷基，例如羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基-乙基、3-羥基丙基、2，3-二羥基丙基、4-羥基丁基、1，1-二甲基-2-羥基乙基、5，5，4-三羥基戊基、5-羥基戊基、6-羥基己基、1-羥基異丙基、2-甲基-3-羥基丙基等。
“具有任選的低級(jí)烷基取代基的氨基取代的低級(jí)烷基”包括被任選由具有1-6個(gè)碳原子的1-2個(gè)直鏈或支鏈烷基取代的氨基取代的、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基、1，1-二甲基-2-氨基乙基、2-甲基-3-氨基丙基、甲基氨基甲基、1-乙基-氨基乙基、2-丙基氨基乙基、3-異丙基氨基丙基、4-丁基氨基丁基、5-戊基氨基戊基、6-己基氨基己基、二甲基氨基甲基、2-二乙基-氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、(N-乙基-N-丙基氨基)甲基、2-(N-甲基-N-己基氨基)乙基等。
“氨基甲?；〈牡图?jí)烷基”包括其中所述烷基部分為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的氨基甲?；榛?，例如氨基甲?；谆?-氨基甲?；一?-氨基甲?；一?-氨基甲?；?、4-氨基甲?；』?、5-氨基甲?；旎?、6-氨基甲?；夯?、1，1-二甲基-2-氨基甲?；一?-甲基-3-氨基甲?；?。
“金剛烷基取代的低級(jí)烷基”包括其中所述烷基部分為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基的金剛烷基-烷基，例如金剛烷基甲基、2-金剛烷基乙基、1-金剛烷基乙基、3-金剛烷基丙基、4-金剛烷基丁基、5-金剛烷基戊基、6-金剛烷基己基、1，1-二甲基-2-金剛烷基乙基、2-甲基-3-金剛烷基丙基等。
“低級(jí)烷基磺酰基”包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；缂谆酋；⒁一酋；?、丙基磺酰基、異丙基磺酰基、丁基磺?；⑹宥』酋；?、戊基磺?；⒓夯酋；?。
“苯氧基低級(jí)烷基”包括被1-2個(gè)苯氧基取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如苯氧基甲基、2-苯氧基乙基、1-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基、4-苯氧基丁基、5-苯氧基戊基、6-苯氧基己基、1，1-二甲基-2-苯氧基乙基、2-甲基-3-苯氧基丙基、二苯氧基甲基、2，2-二苯氧基乙基等。
“吡啶基低級(jí)烷基”包括其中所述烷基部分為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基的吡啶基烷基，例如(4-吡啶基)甲基、1-(3-吡啶基)乙基、2-(2-吡啶基)乙基、3-(2-吡啶基)丙基、4-(3-吡啶基)丁基、5-(4-吡啶基)戊基、6-(2-吡啶基)己基、1，1-二甲基-2-(3-吡啶基)乙基、2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基等。
“咪唑基低級(jí)烷基”包括其中所述烷基部分為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基的咪唑基-烷基，例如(2-咪唑基)甲基、1-(4-咪唑基)乙基、2-(5-咪唑基)乙基、3-(1-咪唑基)丙基、4-(1-咪唑基)丁基、5-(2-咪唑基)戊基、6-(1-咪唑基)己基、1，1-二甲基-2-(4-咪唑基)乙基、2-甲基-3-(5-咪唑基)丙基等。
“具有任選的鹵素取代基的苯基”包括任選具有1-3個(gè)鹵素取代基的苯基，例如苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、3，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二溴苯基、3，4，5-三氯苯基等。
“具有任選的低級(jí)烷基取代基的咪唑基”包括任選被1-3個(gè)具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的咪唑基，例如咪唑基、1-甲基咪唑基、2-乙基咪唑基、4-丙基咪唑基、5-丁基咪唑基、1-戊基咪唑基、2-己基咪唑基、1，5-二甲基咪唑基、1，4，5-三甲基咪唑基等。
“通過(guò)使R2和R3與它們所連接的氮原子結(jié)合所形成的并可以插入或不插入其它氮原子或氧原子的5-7元飽和雜環(huán)基”包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、高哌嗪基等。
“低級(jí)烷基”包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“苯基低級(jí)烷基”包括被1-2個(gè)苯基取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如芐基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、2-甲基-3-苯基丙基、二苯基甲基、2，2-二苯基乙基等。
“任選在所述苯環(huán)上具有低級(jí)烷基取代基的苯基磺?；卑ㄈ芜x具有1-3個(gè)具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基的苯基磺酰基，例如苯基磺?；?、2-甲基苯基磺?；?、3-甲基苯基磺?；?、4-甲基苯基磺?；?-乙基苯基磺?；?、3-丙基苯基磺?；?、4-丁基苯基磺?；?-戊基苯基磺?；?、3-己基苯基磺酰基、2，3-二甲基苯基磺?；?、2，4，6-三甲基苯基磺酰基等。
“上述被低級(jí)烷基或苯基-低級(jí)烷基取代的雜環(huán)基”包括上述被1-3個(gè)選自具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基及具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基并被1-2個(gè)苯基取代的基團(tuán)取代的雜環(huán)基，例如4-甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3-乙基吡咯烷基、2-丙基吡咯烷基、1-甲基吡咯烷基、3，4，5-三甲基哌啶基、4-丁基哌啶基、3-戊基嗎啉代、4-乙基高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-己基哌嗪基、4-二苯基甲基哌嗪基、4-芐基哌嗪基、3-甲基-4-芐基哌嗪基、3-(2-苯基乙基)吡咯烷基、2-(1-苯基乙基)-吡咯烷基、4-(3-苯基丙基)哌啶基、3-(4-苯基丁基)嗎啉代、3-(5-苯基戊基)哌啶基、4-(6-苯基己基)哌嗪基等。
“低級(jí)鏈烷?；卑ň哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烷酰基，例如甲?；?、乙?；?、丙酰基、丁酰基、異丁?；⑽祯；⑹宥』驶?、己?；取?br> “任選具有低級(jí)鏈烷?；〈陌被卑ㄈ芜x具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烷?；〈陌被绨被⒓柞０被?、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基、叔丁基羰基氨基、己?；被?。
本發(fā)明的式[1]苯并吖庚因衍生物特別包括下列化合物。
(1)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3均為氫原子，R4為氫原子、低級(jí)烷基、羥基、任選具有低級(jí)鏈烷酰基取代基的氨基、硝基、鹵原子或低級(jí)烷氧基和R5為具有下式的基團(tuán)-NHR6(R6為低級(jí)烷基)。
(2)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3均為低級(jí)烷氧基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(3)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3均為任選具有一個(gè)低級(jí)烷氧基取代基的低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(4)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3均為羥基取代的低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(5)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3均為任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的氨基取代的低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(6)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3均為氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(7)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3均為金剛烷基取代的低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(8)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3均為低級(jí)烷基磺酰基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(9)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3均為吡啶基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(10)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3均為吡啶基低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(11)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3均為咪唑基低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(12)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3均為任選具有一個(gè)鹵原子取代基的苯基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(13)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3均為任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的咪唑基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(14)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為氫原子或低級(jí)烷氧基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(15)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為氫原子或任選具有一個(gè)低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(16)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為氫原子或羥基取代的低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(17)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為氫原子或任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的氨基取代的低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(18)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為氫原子或鏈烷?；〈牡图?jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(19)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為氫原子或金剛烷基取代的低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(20)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為氫原子或低級(jí)烷基磺?；琑4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(21)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為氫原子或吡啶基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(22)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為氫原子或吡啶基低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(23)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為氫原子或咪唑基低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(24)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為氫原子或任選具有一個(gè)鹵原子取代基的苯基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(25)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為氫原子或任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的咪唑基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(26)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為低級(jí)烷氧基或任選具有一個(gè)低級(jí)烷氧基取代基的低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(27)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為低級(jí)烷氧基或羥基取代的低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(28)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為低級(jí)烷氧基或任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的氨基取代的低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(29)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為低級(jí)烷氧基或氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(30)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為低級(jí)烷氧基或金剛烷基取代的低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(31)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷基磺?；?，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(32)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為低級(jí)烷氧基或吡啶基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(33)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為低級(jí)烷氧基或吡啶基低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(34)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為低級(jí)烷氧基或咪唑基低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(35)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為低級(jí)烷氧基或任選具有一個(gè)鹵原子取代基的苯基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(36)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為低級(jí)烷氧基或任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的咪唑基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(37)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為任選具有一個(gè)低級(jí)烷氧基取代基的低級(jí)烷基或羥基取代的低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(38)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為任選具有一個(gè)低級(jí)烷氧基取代基的低級(jí)烷基或任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的氨基取代的低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(39)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為任選具有一個(gè)低級(jí)烷氧基取代基的低級(jí)烷基或氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(40)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為任選具有一個(gè)低級(jí)烷氧基取代基的低級(jí)烷基或金剛烷基取代的低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(41)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為任選具有一個(gè)低級(jí)烷氧基取代基的低級(jí)烷基或低級(jí)烷基磺?；琑4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(42)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為任選具有一個(gè)低級(jí)烷氧基取代基的低級(jí)烷基或吡啶基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(43)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為任選具有一個(gè)低級(jí)烷氧基取代基的低級(jí)烷基或吡啶基低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(44)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為任選具有一個(gè)低級(jí)烷氧基取代基的低級(jí)烷基或咪唑基低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(45)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為任選具有一個(gè)低級(jí)烷氧基取代基的低級(jí)烷基或任選具有一個(gè)鹵原子取代基的苯基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(46)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為任選具有一個(gè)低級(jí)烷氧基取代基的低級(jí)烷基或任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的咪唑基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(47)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為羥基取代的低級(jí)烷基或任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的氨基取代的低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(48)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為羥基取代的低級(jí)烷基或氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(49)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為羥基取代的低級(jí)烷基或金剛烷基基取代的低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(50)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為羥基取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷基磺?；琑4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(51)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為羥基取代的低級(jí)烷基或吡啶基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(52)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為羥基取代的低級(jí)烷基或吡啶基低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(53)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為羥基取代的低級(jí)烷基或咪唑基低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(54)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為羥基取代的低級(jí)烷基或任選具有一個(gè)鹵原子取代基的苯基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(55)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為羥基取代的低級(jí)烷基或任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的咪唑基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(56)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的氨基取代的低級(jí)烷基或氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(57)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的氨基取代的低級(jí)烷基或金剛烷基取代的低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(58)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的氨基取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷基磺酰基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(59)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的氨基取代的低級(jí)烷基或吡啶基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(60)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的氨基取代的低級(jí)烷基或吡啶基低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(61)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的氨基取代的低級(jí)烷基或咪唑基低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(62)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的氨基取代的低級(jí)烷基或任選具有一個(gè)鹵原子取代基的苯基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(63)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的氨基取代的低級(jí)烷基或任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的咪唑基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(64)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為氨基甲?；〈牡图?jí)烷基或金剛烷基取代的低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(65)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為氨基甲?；〈牡图?jí)烷基或低級(jí)烷基磺?；琑4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(66)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為氨基甲酰基取代的低級(jí)烷基或吡啶基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(67)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為氨基甲?；〈牡图?jí)烷基或吡啶基低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(68)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為氨基甲?；〈牡图?jí)烷基或咪唑基低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(69)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為氨基甲?；〈牡图?jí)烷基或任選具有一個(gè)鹵原子取代基的苯基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(70)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為氨基甲?；〈牡图?jí)烷基或任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的咪唑基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(71)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為金剛烷基取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷基磺?；琑4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(72)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為金剛烷基取代的低級(jí)烷基或吡啶基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(73)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為金剛烷基取代的低級(jí)烷基或吡啶基低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(74)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為金剛烷基取代的低級(jí)烷基或咪唑基低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(75)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為金剛烷基取代的低級(jí)烷基或任選具有一個(gè)鹵原子取代基的苯基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(76)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為金剛烷基取代的低級(jí)烷基或任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的咪唑基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(77)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為低級(jí)烷基磺?；蜻拎せ?，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(78)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為低級(jí)烷基磺?；蜻拎せ图?jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(79)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為低級(jí)烷基磺?；蜻溥蚧图?jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(80)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為低級(jí)烷基磺?；蛉芜x具有一個(gè)鹵原子取代基的苯基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(81)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為低級(jí)烷基磺?；蛉芜x具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的咪唑基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(82)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為吡啶基或吡啶基低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(83)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為吡啶基或咪唑基低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(84)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為吡啶基或任選具有一個(gè)鹵原子取代基的苯基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(85)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為吡啶基或任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的咪唑基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(86)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為吡啶基低級(jí)烷基或咪唑基低級(jí)烷基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(87)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為吡啶基低級(jí)烷基或任選具有一個(gè)鹵原子取代基的苯基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(88)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為吡啶基低級(jí)烷基或任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的咪唑基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(89)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為咪唑基低級(jí)烷基或任選具有一個(gè)鹵原子取代基的苯基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(90)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為咪唑基低級(jí)烷基或任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的咪唑基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(91)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為任選將其一個(gè)鹵原子取代基的苯基或任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的咪唑基，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(92)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成可以插入或不插入另一個(gè)氮原子或氧原子的5或7元飽和雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可任選被低級(jí)烷基或苯基低級(jí)烷基取代，R4和R5與以上化合物(1)的定義相同。
(93)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(1)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(94)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(2)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(95)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(3)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(96)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(4)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(97)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(5)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(98)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(6)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(99)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(7)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(100)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(8)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(101)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(9)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(102)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(10)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(103)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(11)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(104)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(12)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(105)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(13)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(106)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(14)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(107)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(15)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(108)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(16)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(109)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(17)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(110)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(18)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(111)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(19)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(112)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(20)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(113)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(21)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(114)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(22)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(115)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(23)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(116)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(24)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(117)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(25)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(118)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(26)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(119)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(27)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(120)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(28)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(121)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(29)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(122)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(30)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(123)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(31)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(124)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(32)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(125)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(33)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(126)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(34)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(127)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(35)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(128)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(36)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(129)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(37)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(130)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(38)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(131)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(39)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(132)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(40)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(133)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(41)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(134)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(42)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(135)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(43)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(136)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(44)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(137)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(45)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(138)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(46)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(139)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(47)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(140)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(48)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(141)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(49)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(142)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(50)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(143)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(51)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(144)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(52)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(145)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(53)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(146)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(54)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(147)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(55)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(148)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(56)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(149)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(57)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(150)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(58)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(151)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(59)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(152)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(60)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(153)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(61)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(154)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(62)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(155)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(63)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(156)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(64)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(157)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(65)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(158)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(66)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(159)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(67)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(160)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(68)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(161)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(69)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(162)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(70)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(163)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(71)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(164)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(72)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(165)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(73)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(166)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(74)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(167)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(75)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(168)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(76)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(169)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(77)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(170)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(78)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(171)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(79)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(172)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(80)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(173)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(81)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(174)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(82)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(175)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(83)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(176)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(84)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(177)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(85)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(178)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(86)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(179)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(87)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(180)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(88)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(181)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(89)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(182)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(90)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(183)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(91)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(184)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(92)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(185)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(1)的定義相同，R1為鹵原子。
(186)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(2)的定義相同，R1為鹵原子。
(187)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(3)的定義相同，R1為鹵原子。
(188)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(4)的定義相同，R1為鹵原子。
(189)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(5)的定義相同，R1為鹵原子。
(190)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(6)的定義相同，R1為鹵原子。
(191)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(7)的定義相同，R1為鹵原子。
(192)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(8)的定義相同，R1為鹵原子。
(193)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(9)的定義相同，R1為鹵原子。
(194)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(10)的定義相同，R1為鹵原子。
(195)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(11)的定義相同，R1為鹵原子。
(196)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(12)的定義相同，R1為鹵原子。
(197)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(13)的定義相同，R1為鹵原子。
(198)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(14)的定義相同，R1為鹵原子。
(199)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(15)的定義相同，R1為鹵原子。
(200)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(16)的定義相同，R1為鹵原子。
(201)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(17)的定義相同，R1為鹵原子。
(202)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(18)的定義相同，R1為鹵原子。
(203)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(19)的定義相同，R1為鹵原子。
(204)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(20)的定義相同，R1為鹵原子。
(205)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(21)的定義相同，R1為鹵原子。
(206)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(22)的定義相同，R1為鹵原子。
(207)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(23)的定義相同，R1為鹵原子。
(208)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(24)的定義相同，R1為鹵原子。
(209)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(25)的定義相同，R1為鹵原子。
(210)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(26)的定義相同，R1為鹵原子。
(211)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(27)的定義相同，R1為鹵原子。
(212)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(28)的定義相同，R1為鹵原子。
(213)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(29)的定義相同，R1為鹵原子。
(214)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(30)的定義相同，R1為鹵原子。
(215)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(31)的定義相同，R1為鹵原子。
(216)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(32)的定義相同，R1為鹵原子。
(217)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(33)的定義相同，R1為鹵原子。
(218)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(34)的定義相同，R1為鹵原子。
(219)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(35)的定義相同，R1為鹵原子。
(220)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(36)的定義相同，R1為鹵原子。
(221)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(37)的定義相同，R1為鹵原子。
(222)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(38)的定義相同，R1為鹵原子。
(223)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(39)的定義相同，R1為鹵原子。
(224)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(40)的定義相同，R1為鹵原子。
(225)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(41)的定義相同，R1為鹵原子。
(226)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(42)的定義相同，R1為鹵原子。
(227)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(43)的定義相同，R1為鹵原子。
(228)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(44)的定義相同，R1為鹵原子。
(229)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(45)的定義相同，R1為鹵原子。
(230)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(46)的定義相同，R1為鹵原子。
(231)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(47)的定義相同，R1為鹵原子。
(232)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(48)的定義相同，R1為鹵原子。
(233)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(49)的定義相同，R1為鹵原子。
(234)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(50)的定義相同，R1為鹵原子。
(235)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(51)的定義相同，R1為鹵原子。
(236)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(52)的定義相同，R1為鹵原子。
(237)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(53)的定義相同，R1為鹵原子。
(238)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(54)的定義相同，R1為鹵原子。
(239)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(55)的定義相同，R1為鹵原子。
(240)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(56)的定義相同，R1為鹵原子。
(241)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(57)的定義相同，R1為鹵原子。
(242)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(58)的定義相同，R1為鹵原子。
(243)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(59)的定義相同，R1為鹵原子。
(244)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(60)的定義相同，R1為鹵原子。
(245)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(61)的定義相同，R1為鹵原子。
(246)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(62)的定義相同，R1為鹵原子。
(247)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(63)的定義相同，R1為鹵原子。
(248)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(64)的定義相同，R1為鹵原子。
(249)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(65)的定義相同，R1為鹵原子。
(250)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(66)的定義相同，R1為鹵原子。
(251)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(67)的定義相同，R1為鹵原子。
(252)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(68)的定義相同，R1為鹵原子。
(253)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(69)的定義相同，R1為鹵原子。
(254)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(70)的定義相同，R1為鹵原子。
(255)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(71)的定義相同，R1為鹵原子。
(256)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(72)的定義相同，R1為鹵原子。
(257)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(73)的定義相同，R1為鹵原子。
(258)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(74)的定義相同，R1為鹵原子。
(259)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(75)的定義相同，R1為鹵原子。
(260)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(76)的定義相同，R1為鹵原子。
(261)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(77)的定義相同，R1為鹵原子。
(262)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(78)的定義相同，R1為鹵原子。
(263)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(79)的定義相同，R1為鹵原子。
(264)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(80)的定義相同，R1為鹵原子。
(265)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(81)的定義相同，R1為鹵原子。
(266)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(82)的定義相同，R1為鹵原子。
(267)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(83)的定義相同，R1為鹵原子。
(268)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(84)的定義相同，R1為鹵原子。
(269)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(85)的定義相同，R1為鹵原子。
(270)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(86)的定義相同，R1為鹵原子。
(271)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(87)的定義相同，R1為鹵原子。
(272)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(88)的定義相同，R1為鹵原子。
(273)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(89)的定義相同，R1為鹵原子。
(274)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(90)的定義相同，R1為鹵原子。
(275)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(91)的定義相同，R1為鹵原子。
(276)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(92)的定義相同，R1為鹵原子。
(277)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(93)的定義相同，R1為鹵原子。
(278)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(94)的定義相同，R1為鹵原子。
(279)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(95)的定義相同，R1為鹵原子。
(280)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(96)的定義相同，R1為鹵原子。
(281)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(97)的定義相同，R1為鹵原子。
(282)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(98)的定義相同，R1為鹵原子。
(283)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(99)的定義相同，R1為鹵原子。
(284)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(100)的定義相同，R1為鹵原子。
(285)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(101)的定義相同，R1為鹵原子。
(286)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(102)的定義相同，R1為鹵原子。
(287)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(103)的定義相同，R1為鹵原子。
(288)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(104)的定義相同，R1為鹵原子。
(289)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(105)的定義相同，R1為鹵原子。
(290)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(106)的定義相同，R1為鹵原子。
(291)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(107)的定義相同，R1為鹵原子。
(292)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(108)的定義相同，R1為鹵原子。
(293)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(109)的定義相同，R1為鹵原子。
(294)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(110)的定義相同，R1為鹵原子。
(295)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(111)的定義相同，R1為鹵原子。
(296)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(112)的定義相同，R1為鹵原子。
(297)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(113)的定義相同，R1為鹵原子。
(298)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(114)的定義相同，R1為鹵原子。
(299)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(115)的定義相同，R1為鹵原子。
(300)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(116)的定義相同，R1為鹵原子。
(301)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(117)的定義相同，R1為鹵原子。
(302)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(118)的定義相同，R1為鹵原子。
(303)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(119)的定義相同，R1為鹵原子。
(304)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(120)的定義相同，R1為鹵原子。
(305)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(121)的定義相同，R1為鹵原子。
(306)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(122)的定義相同，R1為鹵原子。
(307)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(123)的定義相同，R1為鹵原子。
(308)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(124)的定義相同，R1為鹵原子。
(309)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(125)的定義相同，R1為鹵原子。
(310)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(126)的定義相同，R1為鹵原子。
(311)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(127)的定義相同，R1為鹵原子。
(312)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(128)的定義相同，R1為鹵原子。
(313)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(129)的定義相同，R1為鹵原子。
(314)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(130)的定義相同，R1為鹵原子。
(315)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(131)的定義相同，R1為鹵原子。
(316)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(132)的定義相同，R1為鹵原子。
(317)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(133)的定義相同，R1為鹵原子。
(318)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(134)的定義相同，R1為鹵原子。
(319)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(135)的定義相同，R1為鹵原子。
(320)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(136)的定義相同，R1為鹵原子。
(321)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(137)的定義相同，R1為鹵原子。
(322)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(138)的定義相同，R1為鹵原子。
(323)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(139)的定義相同，R1為鹵原子。
(324)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(140)的定義相同，R1為鹵原子。
(325)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(141)的定義相同，R1為鹵原子。
(326)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(142)的定義相同，R1為鹵原子。
(327)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(143)的定義相同，R1為鹵原子。
(328)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(144)的定義相同，R1為鹵原子。
(329)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(145)的定義相同，R1為鹵原子。
(330)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(146)的定義相同，R1為鹵原子。
(331)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(147)的定義相同，R1為鹵原子。
(332)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(148)的定義相同，R1為鹵原子。
(333)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(149)的定義相同，R1為鹵原子。
(334)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(150)的定義相同，R1為鹵原子。
(335)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(151)的定義相同，R1為鹵原子。
(336)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(152)的定義相同，R1為鹵原子。
(337)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(153)的定義相同，R1為鹵原子。
(338)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(154)的定義相同，R1為鹵原子。
(339)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(155)的定義相同，R1為鹵原子。
(340)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(156)的定義相同，R1為鹵原子。
(341)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(157)的定義相同，R1為鹵原子。
(342)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(158)的定義相同，R1為鹵原子。
(343)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(159)的定義相同，R1為鹵原子。
(344)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(160)的定義相同，R1為鹵原子。
(345)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(161)的定義相同，R1為鹵原子。
(346)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(162)的定義相同，R1為鹵原子。
(347)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(163)的定義相同，R1為鹵原子。
(348)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(164)的定義相同，R1為鹵原子。
(349)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(165)的定義相同，R1為鹵原子。
(350)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(166)的定義相同，R1為鹵原子。
(351)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(167)的定義相同，R1為鹵原子。
(352)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(168)的定義相同，R1為鹵原子。
(353)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(169)的定義相同，R1為鹵原子。
(354)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(170)的定義相同，R1為鹵原子。
(355)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(171)的定義相同，R1為鹵原子。
(356)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(172)的定義相同，R1為鹵原子。
(357)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(173)的定義相同，R1為鹵原子。
(358)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(174)的定義相同，R1為鹵原子。
(359)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(175)的定義相同，R1為鹵原子。
(360)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(176)的定義相同，R1為鹵原子。
(361)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(177)的定義相同，R1為鹵原子。
(362)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(178)的定義相同，R1為鹵原子。
(363)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(179)的定義相同，R1為鹵原子。
(364)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(180)的定義相同，R1為鹵原子。
(365)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(181)的定義相同，R1為鹵原子。
(366)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(182)的定義相同，R1為鹵原子。
(367)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(183)的定義相同，R1為鹵原子。
(368)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(184)的定義相同，R1為鹵原子。
(369)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(277)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(370)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(278)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(371)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(279)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(372)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(280)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(373)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(281)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(374)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(282)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(375)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(283)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(376)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(284)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(377)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(285)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(378)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(286)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(379)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(287)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(380)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(288)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(381)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(289)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(382)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(290)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(383)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(291)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(384)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(292)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(385)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(293)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(386)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(294)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(387)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(295)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(388)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(296)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(389)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(297)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(390)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(298)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(391)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(299)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(392)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(300)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(393)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(301)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(394)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(302)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(395)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(303)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(396)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(304)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(397)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(305)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(398)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(306)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(399)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(307)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(400)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(308)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(401)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(309)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(402)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(310)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(403)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(311)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(404)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(312)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(405)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(313)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(406)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(314)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(407)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(315)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(408)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(316)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(409)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(317)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(410)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(318)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(411)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(319)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(412)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(320)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(413)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(321)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(414)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(322)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(415)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(323)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(416)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(324)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(417)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(325)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(418)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(326)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(419)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(327)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(420)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(328)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(421)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(329)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(422)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(330)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(423)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(331)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(424)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(332)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(425)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(333)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(426)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(334)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(427)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(335)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(428)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(336)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(429)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(337)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(430)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(338)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(431)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(339)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(432)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(340)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(433)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(341)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(434)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(342)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(435)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(343)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(436)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(344)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(437)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(345)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(438)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(346)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(439)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(347)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(440)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(348)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(441)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(349)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(442)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(350)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(443)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(351)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(444)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(352)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(445)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(353)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(446)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(354)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(447)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(355)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(448)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(356)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(449)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(357)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(450)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(358)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(451)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(359)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(452)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(360)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(453)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(361)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(454)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(362)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(455)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(363)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(456)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(364)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(457)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(365)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(458)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(366)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(459)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(367)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(460)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(368)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(461)5-異丙基氨基羰基甲基-1-[4-(1-吡咯烷基)-2-氯代苯甲酰基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因
(462)5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1-[4-(1-吡咯烷基)-2-氯代苯甲酰基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因
(463)5-異丙基氨基羰基甲基-1-(4-正丙基氨基-2-甲基苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因
(464)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3均為噻唑基，R4為氫原子、低級(jí)烷基、羥基、任選具有一個(gè)低級(jí)鏈烷酰基取代基的氨基、硝基、鹵原子或低級(jí)烷氧基，R5為具有下式的基團(tuán)-NHR6(R6為低級(jí)烷基)。
(465)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3均為苯氧基低級(jí)烷基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(466)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為氫原子或噻唑基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(467)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為苯氧基低級(jí)烷基或噻唑基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(468)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為低級(jí)烷氧基或噻唑基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(469)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為噻唑基或任選具有一個(gè)低級(jí)烷氧基取代基的低級(jí)烷基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(470)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為噻唑基或羥基取代的低級(jí)烷基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(471)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為噻唑基或任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的氨基取代的低級(jí)烷基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(472)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為噻唑基或氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(473)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為噻唑基或金剛烷基取代的低級(jí)烷基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(474)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為噻唑基或低級(jí)烷基磺酰基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(475)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為噻唑基或吡啶基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(476)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為噻唑基或吡啶基低級(jí)烷基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(477)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為噻唑基或任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的咪唑基低級(jí)烷基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(478)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為噻唑基或任選具有一個(gè)鹵原子取代基的苯基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(479)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為噻唑基或任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的咪唑基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(480)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為氫原子或苯氧基低級(jí)烷基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(481)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為低級(jí)烷氧基或苯氧基低級(jí)烷基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(482)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為苯氧基低級(jí)烷基或任選具有一個(gè)低級(jí)烷氧基取代基的低級(jí)烷基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(483)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為苯氧基低級(jí)烷基或羥基取代的低級(jí)烷基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(484)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為苯氧基低級(jí)烷基或任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的氨基取代的低級(jí)烷基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(485)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為苯氧基低級(jí)烷基或氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(486)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為苯氧基低級(jí)烷基或金剛烷基取代的低級(jí)烷基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(487)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為苯氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷基磺?；?，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(488)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為苯氧基低級(jí)烷基或吡啶基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(489)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為苯氧基低級(jí)烷基或吡啶基低級(jí)烷基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(490)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為苯氧基低級(jí)烷基或咪唑基低級(jí)烷基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(491)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為苯氧基低級(jí)烷基或任選具有一個(gè)鹵原子取代基的苯基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(492)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子，R2和R3不同且為苯氧基低級(jí)烷基或任選具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的咪唑基，R4和R5為與以上化合物(464)的定義相同。
(493)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(464)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(494)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(465)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(495)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(466)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(496)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(467)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(497)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(468)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(498)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(469)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(499)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(470)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(500)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(471)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(501)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(472)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(502)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(473)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(503)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(474)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(504)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(475)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(505)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(476)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(506)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(477)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(507)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(478)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(508)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(479)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(509)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(480)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(510)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(481)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(511)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(482)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(512)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(483)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(513)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(484)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(514)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(485)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(515)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(486)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(516)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(487)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(517)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(488)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(518)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(489)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(519)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(490)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(510)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(491)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(521)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(492)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(522)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(464)的定義相同，R1為鹵原子。
(523)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(465)的定義相同，R1為鹵原子。
(524)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(466)的定義相同，R1為鹵原子。
(525)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(467)的定義相同，R1為鹵原子。
(526)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(468)的定義相同，R1為鹵原子。
(527)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(469)的定義相同，R1為鹵原子。
(528)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(470)的定義相同，R1為鹵原子。
(529)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(471)的定義相同，R1為鹵原子。
(530)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(472)的定義相同，R1為鹵原子。
(531)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(473)的定義相同，R1為鹵原子。
(532)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(474)的定義相同，R1為鹵原子。
(533)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(475)的定義相同，R1為鹵原子。
(534)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(476)的定義相同，R1為鹵原子。
(535)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(477)的定義相同，R1為鹵原子。
(536)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(478)的定義相同，R1為鹵原子。
(337)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(479)的定義相同，R1為鹵原子。
(538)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(480)的定義相同，R1為鹵原子。
(539)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(481)的定義相同，R1為鹵原子。
(540)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(482)的定義相同，R1為鹵原子。
(541)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(483)的定義相同，R1為鹵原子。
(542)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(484)的定義相同，R1為鹵原子。
(543)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(485)的定義相同，R1為鹵原子。
(544)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(486)的定義相同，R1為鹵原子。
(545)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(487)的定義相同，R1為鹵原子。
(546)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(488)的定義相同，R1為鹵原子。
(547)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(489)的定義相同，R1為鹵原子。
(548)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(490)的定義相同，R1為鹵原子。
(549)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(491)的定義相同，R1為鹵原子。
(550)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(492)的定義相同，R1為鹵原子。
(551)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(493)的定義相同，R1為鹵原子。
(552)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(494)的定義相同，R1為鹵原子。
(553)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(495)的定義相同，R1為鹵原子。
(554)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(496)的定義相同，R1為鹵原子。
(555)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(497)的定義相同，R1為鹵原子。
(556)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(498)的定義相同，R1為鹵原子。
(557)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(499)的定義相同，R1為鹵原子。
(558)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(500)的定義相同，R1為鹵原子。
(559)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(501)的定義相同，R1為鹵原子。
(560)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(502)的定義相同，R1為鹵原子。
(561)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(503)的定義相同，R1為鹵原子。
(562)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(504)的定義相同，R1為鹵原子。
(563)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(505)的定義相同，R1為鹵原子。
(564)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(506)的定義相同，R1為鹵原子。
(565)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(507)的定義相同，R1為鹵原子。
(566)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(508)的定義相同，R1為鹵原子。
(567)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(509)的定義相同，R1為鹵原子。
(568)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(510)的定義相同，R1為鹵原子。
(569)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(511)的定義相同，R1為鹵原子。
(570)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(512)的定義相同，R1為鹵原子。
(571)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(513)的定義相同，R1為鹵原子。
(572)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(514)的定義相同，R1為鹵原子。
(573)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(515)的定義相同，R1為鹵原子。
(574)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(516)的定義相同，R1為鹵原子。
(575)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(517)的定義相同，R1為鹵原子。
(576)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(518)的定義相同，R1為鹵原子。
(577)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(519)的定義相同，R1為鹵原子。
(578)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(520)的定義相同，R1為鹵原子。
(579)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2、R3、R4和R5與以上化合物(521)的定義相同，R1為鹵原子。
(580)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(550)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(581)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(551)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(582)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(552)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(583)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(553)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(584)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(554)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(585)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(555)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(586)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(556)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(587)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(557)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(588)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(558)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(589)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(559)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(590)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(560)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(591)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(561)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(592)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(562)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(593)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(563)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(594)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(564)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(595)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(565)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(596)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(566)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(597)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(567)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(598)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(568)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(599)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(569)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(600)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(570)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(601)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(571)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(602)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(572)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(603)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(573)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(604)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(574)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(605)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(575)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(606)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(576)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(607)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(577)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(608)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(578)的定義相同，R5為吡咯烷基。
(609)具有以上式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和R4與以上化合物(579)的定義相同，R5為吡咯烷基。
在本發(fā)明的苯并吖庚因衍生物中，優(yōu)選的化合物為這樣一些式(1)化合物，其中R1為氫原子或鹵原子，R2和R3不同，且為氫原子或低級(jí)烷基，或R2和R3與它們所結(jié)合的氮原子一起形成5或7元的飽和的可以插入或不插入另外一個(gè)氮原子或氧原子的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選被一個(gè)低級(jí)烷基取代，R4為鹵原子或低級(jí)烷基，R5為吡咯烷基。
而且，在本發(fā)明的苯并吖庚因衍生物中，更優(yōu)選的化合物為任選活性的式(1)苯并吖庚因化合物，即式(1b)的苯并吖庚因化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和A與以上定義相同，以及光學(xué)活性的式(1b)苯并吖庚因化合物，其中R4為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，R5為吡咯烷基，R2和R3相同或不同，分別為氫原子或任選具有一個(gè)低級(jí)烷氧基取代基的低級(jí)烷基，或R2和R3與它們所結(jié)合的氮原子一起形成5或7元的飽和的可以插入或不插入另外一個(gè)氮原子或氧原子的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選被一個(gè)低級(jí)烷基或苯基低級(jí)烷基取代。
可以用下列方法制備本發(fā)明的苯并吖庚因衍生物。
反應(yīng)流程-1
其中R1、R2、R3、R4、R5和A與以上定義相同。
通過(guò)常規(guī)的酰氨鍵形成方法使式(2)的苯并雜環(huán)化合物與式(3)羧酸化合物反應(yīng)進(jìn)行流程-1反應(yīng)過(guò)程。在常規(guī)的酰氨鍵形成反應(yīng)條件下進(jìn)行酰氨鍵形成反應(yīng)，反應(yīng)條件如
(a)混合的酸酐過(guò)程，即使羧酸化合物[3]與鹵代碳酸烷基酯反應(yīng)形成混合酸酐和使生成物與胺化合物[2]反應(yīng)的過(guò)程，
(b)活化的酯過(guò)程，即將羧酸化合物[3]轉(zhuǎn)化為活化的酯，例如對(duì)硝基苯酯、N-羥基琥珀酰胺酯、1-羥基苯并三唑酯等的過(guò)程和使生成物與胺化合物[2]反應(yīng)的過(guò)程，
(c)碳二亞胺過(guò)程，即在活化試劑，例如二環(huán)己基碳二亞胺、羰基二咪唑等的存在下，使羧酸化合物[3]與胺化合物[2]縮合的過(guò)程，
(d)其他過(guò)程，即通過(guò)用脫水試劑，例如乙酸酐將羧酸化合物[3]轉(zhuǎn)化為羧酸酸酐和使生成物與胺[2]反應(yīng)的過(guò)程；在高溫和高壓下使羧酸化合物[3]的酯與低級(jí)醇和胺化合物[2]反應(yīng)的過(guò)程；使羧酸化合物[3]的酰鹵化合物與胺化合物[2]反應(yīng)的過(guò)程等。
用于上述混合的酸酐過(guò)程(a)的混合的酸酐可以通過(guò)所知的Schotten-Baumann反應(yīng)獲得，所述反應(yīng)產(chǎn)物可以不從反應(yīng)混合物中分離而與胺化合物[2]反應(yīng)得到本發(fā)明所需的化合物[1]。通常在堿性化合物存在下進(jìn)行Schotten-Baumann反應(yīng)。所述的堿性化合物為任何常規(guī)可以用于Schotten-Baumann反應(yīng)的化合物，包括例如有機(jī)堿性化合物如三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲基苯胺、1-甲基吡咯烷酮、N-甲基嗎啉、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯-5(DBN)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯-7(DBU)，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)等，以及無(wú)機(jī)堿性化合物如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫鈉等。所述反應(yīng)通常在-20℃至約100℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度范圍約0℃至約50℃，約5分鐘至約10小時(shí)，優(yōu)選約5分鐘至2小時(shí)。
如此獲得的混合酸酐和胺化合物[2]之間的反應(yīng)通常在-20℃至約150℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為10℃至約50℃，5分鐘至約10、優(yōu)選5分鐘至約5小時(shí)。通常在溶劑中進(jìn)行混合的酸酐過(guò)程。所述溶劑可以為任何通常用于混合的酸酐過(guò)程的任何常規(guī)的溶劑，包括例如鹵代烴(像氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、芳香烴(像苯、對(duì)氯代苯、甲苯、二甲苯等)、醚(像乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)、酯(像乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、惰性極性溶劑(N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、六甲基磷酸三酰胺等)或這些溶劑的混合物。用于混合的酸酐過(guò)程的鹵代碳酸烷基酯包括例如氯代甲酸甲酯、溴代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯、溴代甲酸乙酯。氯代甲酸異丁酯、新戊酰氯等。在所述過(guò)程中，通常以相等的摩爾量應(yīng)用羧酸化合物[3]、鹵代碳酸烷基酯和胺化合物[2]，但對(duì)于1摩爾胺化合物[2]，優(yōu)選鹵代碳酸烷基酯和羧酸化合物[3]分別為約1至1.5摩爾，。
在上述的其他過(guò)程(d)中，在使酰鹵與胺化合物[2]反應(yīng)的情況下，所述反應(yīng)通常在適當(dāng)?shù)娜軇┲胁⒃趬A性化合物存在下進(jìn)行。所述堿性化合物為任何常規(guī)的化合物并包括例如(除所述用于上述的Schotten-Baumann反應(yīng)的堿性化合物外)氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀等。所述溶劑包括例如(除用于混合的酸酐過(guò)程的溶劑外)醇類(像甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙基(2-乙氧基)乙醇、甲基(2-乙氧基)乙醇等)、吡啶、丙酮、水等。胺化合物[2]和酰鹵的用量不是關(guān)鍵，但對(duì)于1摩爾的胺化合物[2]，酰鹵的用量通常至少為等摩爾量，優(yōu)選以約1至5摩爾。反應(yīng)通常在-20℃至約180℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為0℃至約150℃，約5分鐘至約30小時(shí)。
也可以在縮合試劑例如磷化合物(像苯基膦-2，2’-二硫代吡啶、二苯基氧膦基氯、苯基-N-苯基膦酰胺氯化物、氯代磷酸二乙酯、氰基磷酸二乙酯、二苯基磷酸疊氮化物、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酸氯等存在下使羧酸化合物[3]與胺化合物[2]的反應(yīng)進(jìn)行上述反應(yīng)流程-1的酰氨鍵的產(chǎn)生反應(yīng)。
所述反應(yīng)通常在下列條件下進(jìn)行溶劑、用于上述酰鹵和胺化合物[2]反應(yīng)的堿性化合物、溫度為-20℃至約150℃，優(yōu)選溫度為0℃至約100℃，約5分鐘至約30小時(shí)。對(duì)于1摩爾的胺化合物[2]，縮合試劑和羧酸化合物[3]至少等摩爾量，優(yōu)選約1至2摩爾。
反應(yīng)流程-2
其中R1、R2、R3、R4、R6和A與上述所定義的相同，X1為鹵原子，R7和R8分別為氫原子或低級(jí)烷基。
化合物[4]和化合物[5]的反應(yīng)在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┰诖嬖诨虿淮嬖趬A性化合物下進(jìn)行。所述惰性溶劑包括例如芳香烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、醚(如四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甘醇二甲醚)、鹵代烴(如二氯甲烷，氯仿、四氯化碳等)、低級(jí)醇(如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等)、乙酸、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺或這些溶劑的混合物。堿性化合物包括例如堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、氫化鈉、鉀、鈉、氨化鈉、堿金屬醇化物(甲醇鈉、乙醇鈉等)，有機(jī)堿(吡啶、N-乙基二異丙基胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯-7(DBU)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)等)等?；衔颷4]和化合物[5]的用量不是關(guān)鍵，但對(duì)于1摩爾的化合物[4]，化合物[5]的用量通常為至少等摩爾量，優(yōu)選1至10摩爾。所述反應(yīng)通常在0℃至約200℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度0℃至約170℃，30分鐘至約75小時(shí)?？梢韵蚍磻?yīng)系統(tǒng)中加入堿金屬鹵化物，如碘化鈉、碘化鉀等或銅粉。
在還原試劑存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┗驘o(wú)溶劑中進(jìn)行化合物[4]和化合物[6]的所述反應(yīng)。所述溶劑包括例如水、醇(如甲醇、乙醇、異丙醇等)、乙腈、甲酸、乙酸、醚(如二氧六環(huán)、乙醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃等)、芳香烴(如苯、甲苯、二甲苯等)或這些溶劑的混合物。所述還原劑包括例如甲酸、甲酸銨、脂肪酸堿金屬鹽(如甲酸鈉等)、氫化試劑(如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋁鋰等)、催化還原劑(如鈀黑、鈀炭、氧化鉑、鉑黑、Ranney鎳等)等等。
當(dāng)將甲酸用作還原劑時(shí)，所述反應(yīng)通常在室溫至約200℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度在約50℃至約150℃范圍內(nèi)，約1小時(shí)至約10小時(shí)。對(duì)于化合物[4]的用量而言，使用用量的甲酸。
當(dāng)使用氫化劑時(shí)，所述反應(yīng)通常在約-30℃至約100℃范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度0℃至約70℃，約30分鐘至約12小時(shí)。對(duì)于1摩爾的化合物[4]而言，所用氫化劑的量為1摩爾至20摩爾，優(yōu)選1摩爾至6摩爾。特別是當(dāng)使用氫化鋁鋰作還原劑時(shí)，所述溶劑優(yōu)選醚(如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等)或芳香烴(如苯、甲苯、二甲苯等)。
再者，當(dāng)使用催化還原劑時(shí)，所述反應(yīng)通常在約20atm氫氣壓力下進(jìn)行，優(yōu)選在約10atm氫氣壓力下進(jìn)行或者在氫供體例如甲酸、甲酸銨、環(huán)己烯、肼水化物等，在-30℃至約100℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行、優(yōu)選溫度為0℃至約60℃，約1小時(shí)至約12小時(shí)。對(duì)于化合物[4]的一定的用量，催化還原劑的用量通常為0.1至40％(重量)，優(yōu)選1至20％(重量)。相對(duì)于化合物[4]的用量，氫供體的用量通常是過(guò)量的。相對(duì)于1摩爾的化合物[4]，化合物[6]的用量通常至少為等摩爾量，優(yōu)選過(guò)量。
反應(yīng)流程-3
其中R1、R2、R3、R4、R5和X1與上述所定義的相同，R9為低級(jí)烷氧基羰基，R10為低級(jí)烷氧基，B為低級(jí)亞烷基，n為0或1，R11為苯基。
化合物[7]和化合物[8]或化合物[9]的反應(yīng)通常在適當(dāng)?shù)娜軇┲性趬A性化合物存在下進(jìn)行。所述堿性化合物包括例如無(wú)機(jī)堿(像鈉、鉀、氫化鈉、氨化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等)和有機(jī)堿例如金屬醇化物(像甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)、烷基鋰、芳基鋰或氨化鋰(像甲基鋰、正丁基鋰、苯基鋰、二異丙基氨化鋰等)、吡啶、哌啶、喹啉、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等。所述溶劑可以為不影響所述反應(yīng)的任何的溶劑，并包括例如醚(像乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等)、芳香烴(像苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪烴(像正己烷、庚烷、環(huán)己烷等)、胺(像吡啶、N，N-二甲基苯胺等)、惰性極性溶劑(像N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷三酰胺等)、醇(像甲醇、乙醇、異丙醇等)等。所述反應(yīng)通常在-80℃至約150℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選-80℃至約120℃，0.5小時(shí)至約15小時(shí)。相對(duì)于1摩爾的化合物[7]，化合物[8]或化合物[9]的用量至少為等摩爾量，優(yōu)選1至5摩爾。
將化合物[10]轉(zhuǎn)化為化合物[11]的反應(yīng)通過(guò)還原反應(yīng)進(jìn)行?？梢杂酶鞣N方法進(jìn)行所述還原反應(yīng)，例如在適當(dāng)?shù)娜軇┲性诖呋瘎┐嬖谙碌拇呋瘹浠Ｋ鋈軇┌ɡ缢?、乙酸、?像甲醇、乙醇、異丙醇等)、烴(像己烷、環(huán)己烷等)、醚(像二甘醇二甲醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醚等)、酯(像乙酸乙酯、乙酸甲酯等)、惰性極性溶劑(像二甲基甲酰胺等)或這些溶劑的混合物。所述催化劑包括例如鈀、鈀黑、鈀炭、鉑、氧化鉑、銅鉻鐵(copper chromite)、Ranney鎳等。相對(duì)于1摩爾的原料化合物，所述催化劑的用量通常為0.02摩爾至1摩爾。所述反應(yīng)通常在-20℃至約100℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為0℃至約70℃，氫氣壓力1atm至10atm，約0.5小時(shí)至約20小時(shí)。
所述還原反應(yīng)可以在上述條件下進(jìn)行，但優(yōu)選通過(guò)使用氫化劑進(jìn)行。所述氫化劑包括例如氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、乙硼烷等。相對(duì)于1摩爾的化合物[10]，所述氫化劑的用量至少為0.1摩爾，優(yōu)選為0.1摩爾至10摩爾。所述還原反應(yīng)通常在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，例如水、低級(jí)醇(像甲醇、乙醇、異丙醇等)、醚(像四氫呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚等)、二甲基甲酰胺或其混合物，在-60℃至50℃溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在-30℃至室溫范圍內(nèi)，約10分鐘至約5小時(shí)。當(dāng)將氫化鋁鋰或乙硼烷用作還原劑時(shí)，優(yōu)選使用無(wú)水溶劑，例如乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等。
當(dāng)使用氫化還原劑時(shí)，可以將堿金屬鹵化物如氯化鎳等加至所述反應(yīng)系統(tǒng)中以促進(jìn)反應(yīng)。
通過(guò)用鎂-甲醇還原化合物[10]也可以將化合物[10]轉(zhuǎn)化為化合物[11]。所述反應(yīng)在0℃至50℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度范圍為0℃至室溫，約1小時(shí)至10小時(shí)。相對(duì)于1摩爾的化合物[10]，金屬鎂通常的用量為1至10摩爾，優(yōu)選2至7摩爾。
將化合物[11]轉(zhuǎn)化為化合物[12]的反應(yīng)通常在酸或堿性化合物存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┗驘o(wú)溶劑下進(jìn)行。所述溶劑包括例如水、低級(jí)醇(像甲醇、乙醇、異丙醇等)、酮(像丙酮、甲基乙基酮等)、醚(如二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等)、脂肪酸(像乙酸、甲酸等)或這些溶劑的混合物。所述酸包括例如無(wú)機(jī)酸(像鹽酸、硫酸、氫溴酸等)、有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、芳族磺酸等)等。所述堿性化合物包括例如金屬碳酸鹽(像碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬氫氧化物(像氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋰等)等。所述反應(yīng)通常在室溫至約200℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為室溫至約150℃，10分鐘至約25小時(shí)。
也可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在二烷基硫化?Lewis酸如二甲基硫化物-氯化鋁等存在下處理化合物[11]制備化合物[12]。所述溶劑可以與在上述反應(yīng)流程-2中所述的化合物[4]和化合物[5]的反應(yīng)中所用的溶劑相同。所述反應(yīng)通常在0℃至約70℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為0℃至約50℃，1小時(shí)至10小時(shí)?；衔颷12]和化合物[13]的反應(yīng)在與上述反應(yīng)流程-1中化合物[2]和化合物[3]反應(yīng)的條件相同。
可以制備上述反應(yīng)流程-2中的原料化合物[4]，例如通過(guò)下列反應(yīng)流程-4。
反應(yīng)流程-4
其中R1、R2、R3、R4和A與上述所定義的相同。
在與上述反應(yīng)流程-1中化合物[2]和化合物[3]反應(yīng)的相同的條件下進(jìn)行化合物[2]化合物[14]的反應(yīng)。
將化合物[15]轉(zhuǎn)化為化合物[4]的反應(yīng)按下述進(jìn)行(i)通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲惺褂眠€原催化劑或(ii)在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲惺褂媒饘倩蚪饘冫}和酸的混合物，或金屬或金屬鹽和堿金屬氫氧化物、硫化物、銨鹽的混合物作為還原劑。
當(dāng)使用方法(i)時(shí)，所述溶劑包括例如水、乙酸、醇(像甲醇、乙醇、異丙醇等)、烴(像己烷、環(huán)己烷等)、醚(像二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚等)、酯(像乙酸乙酯、乙酸甲酯等)、惰性極性溶劑(像N，N-二甲基甲酰胺等)或這些溶劑的混合物。所述還原催化劑包括例如鈀、鈀黑、鈀炭、鉑、氧化鉑、銅鉻鐵、Ranney鎳等。相對(duì)于原料化合物的用量，所述催化劑的用量通常為0.02至1倍。所述反應(yīng)在約-20℃至約150℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為0℃至約100℃，在1atm至10atm氫氣壓力下，約0.5至約10小時(shí)。可以將酸(如鹽酸等)加至所述反應(yīng)系統(tǒng)內(nèi)。
當(dāng)使用(ii)方法時(shí)，將鐵、鋅、錫或氯化亞錫和有機(jī)酸(像乙酸、硫酸等)的混合物或鐵、硫化鐵、鋅或錫和堿金屬氫氧化物(像氫氧化鈉等)、硫化物(像硫化銨等)、氨水溶液、銨鹽(像氯化銨等)的混合物用作還原催化劑。所述惰性溶劑包括例如水、乙酸、甲醇、乙醇、二氧六環(huán)等。所述反應(yīng)條件可以根據(jù)所使用的還原劑的種類選擇。例如，當(dāng)使用氯化亞錫和鹽酸的混合物作為還原劑時(shí)，所述反應(yīng)優(yōu)選在0℃至約80℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，0.5小時(shí)至約10小時(shí)。相對(duì)于1摩爾的原料混合物，可以使用至少等摩爾量的還原劑，通常為1摩爾至5摩爾。
可以根據(jù)下列方法制備式[1-i]光學(xué)活性的苯并吖庚因化合物
其中R1、A、R、R14與上述所定義的相同，它為制備光學(xué)活性的苯并吖庚因化合物[1]的重要的中間體。
反應(yīng)流程-5
其中R1、R2、R3、R9、R10、R11、X1、B和n與上述所定義的相同，R12為任選在苯環(huán)上具有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的苯基磺?；?br> 在適當(dāng)?shù)娜軇┲性趬A性化合物存在下進(jìn)行化合物[16]和化合物[8]或化合物[9]的反應(yīng)。所述堿性化合物包括例如無(wú)機(jī)堿(像鈉、鉀、氫化鈉、氨化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等)和有機(jī)堿例如金屬醇化物(像甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)、烷基鋰、芳基鋰或氨化鋰(像甲基鋰、正丁基鋰、苯基鋰、二異丙基氨化鋰等)、吡啶、哌啶、喹啉、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等。所述溶劑可以為任何不影響所述反應(yīng)的溶劑，包括例如醚(像乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等)、芳香烴(像苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪烴(像正己烷、庚烷、環(huán)己烷等)、胺(像吡啶、N，N-二甲基苯胺等)、惰性極性溶劑(像N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷三酰胺等)、醇(像甲醇、乙醇、異丙醇等)等。所述反應(yīng)通常在-80℃至150℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為-80℃至約120℃，0.5小時(shí)至約15小時(shí)。相對(duì)于1摩爾化合物[16]，使用的化合物[8]或化合物[9]至少為等摩爾量，優(yōu)選1至5摩爾。
在適當(dāng)?shù)娜軇┲性趬A性化合物存在下進(jìn)行化合物[17]轉(zhuǎn)化為化合物[18]的反應(yīng)。所述溶劑包括例如水、低級(jí)醇(像甲醇、乙醇、異丙醇等)、酮(像丙酮、甲基乙基酮等)、醚(像二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等)、脂肪酸(像乙酸、甲酸等)或這些溶劑的混合物。在這些溶劑中特別優(yōu)選甲醇。所述堿性化合物包括例如金屬碳酸鹽(像碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬氫氧化物(像氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋰)等。所述反應(yīng)通常在室溫至150℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為室溫至約100℃，1分鐘至約25小時(shí)。
通過(guò)還原反應(yīng)進(jìn)行將化合物[18]轉(zhuǎn)化為化合物[19]的反應(yīng)。所述還原反應(yīng)通過(guò)各種方法進(jìn)行，例如通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲性诖呋瘎┐嬖谙碌拇呋瘹浠Ｋ鋈軇┌ɡ缢?、乙酸、?像甲醇、乙醇、異丙醇等)、烴(像己烷、環(huán)己烷等)、醚(像二甘醇二甲醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醚等)、酯(像乙酸乙酯、乙酸甲酯等)、鹵代烴(像二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)、惰性極性溶劑(像二甲基甲酰胺等)或這些溶劑的混合物。所述催化劑包括例如下面所列的化合物。
(a)Y-(S)-BINAP((S))-BINAP；S-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘基
(b)Y-(R)-BINAP
(c)Y-(S)-H8-BINAP((S))-H8-BINAP；S-2，2’-雙(二苯膦基)-5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氫-1，1’-聯(lián)萘基
(d)Y-(R)-H8-BINAP
(e)Y-(R)-BPPFA((R))-(S)-BPPFA；(R)-N，N-二甲基-1-[(S)-1’，2’，-雙-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙胺)
(f)Y-(+)-DIOP((+)-DIOP；(+)-2，3-O-亞異丙基-2，3-二羥基-1，4-雙-(二苯基膦基)丁烷)
(g)Y-(-)-NORPHOS((-)-NORPHOS；(2R，3R)-(-)-2，3-雙(二苯基膦基)-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯)
(h)Y-(S，S)-CHIRAPHOS((S，S)-CHIRAPHOS；(2S，3S)-(-)-雙(二苯基膦基)丁烷)
(i)Y-(S，S)-ET-DURPHOS((S，S)-ET-DURPHOS；(+)-1，2-雙((2S，5S)-2，5-二乙基膦基)苯)
(j)Y-(S)-PYBOX((S)-PYBOX；2，6-雙(4S)-異丙基-2-噁唑啉-2-基)吡啶)
(k)Y-(+)-NORPHOS((+)-NORPHOS；(2S，3S)-(+)-2，3-雙(二苯基膦基)-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯)
(l)Y-(R，R)-ET-DURPHOS((S，S)-ET-DURPHOS；(+)-1，2-雙((2S，5R)-2，5-二乙基膦基)苯)
在上述化合物(a)至(l)中，Y為過(guò)渡金屬例如Ru(II)和Rh(I)等，根據(jù)這些金屬配位的能力，這些金屬可以和鹵原子例如氯原子等、下式的基團(tuán)-OR15(R15為低級(jí)鏈烷?；?、環(huán)烯基例如環(huán)辛二烯基等或苯等配位。
上述催化劑通常為0.001至1倍(相對(duì)于原料化合物的用量)。所述反應(yīng)通常在-20℃至約100℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為室溫至約100℃，在1atm至150atm氫氣壓力下，0.5小時(shí)至約50小時(shí)。在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，根據(jù)所用的催化劑的立體結(jié)構(gòu)，通過(guò)還原反應(yīng)，以容易和簡(jiǎn)單的方法、高純度和高產(chǎn)率、立體選擇性地、安全地獲得為(S)-異構(gòu)體或(R)-異構(gòu)體的化合物[19]。
通過(guò)常規(guī)的酰氨鍵的產(chǎn)生反應(yīng)進(jìn)行化合物[19]和化合物[13]的反應(yīng)?？梢栽诔Ｒ?guī)酰氨鍵產(chǎn)生反應(yīng)條件下進(jìn)行酰氨鍵的生成反應(yīng)，例如
(a)混合的酸酐過(guò)程，即使羧酸化合物[19]與鹵代碳酸烷基酯反應(yīng)形成混合酸酐和使生成物與胺化合物[13]反應(yīng)的過(guò)程，
(b)活化的酯過(guò)程，即將羧酸化合物[19]轉(zhuǎn)化為活化的酯，例如對(duì)硝基苯酯、N-羥基琥珀酰胺酯、1-羥基苯并三唑酯等的過(guò)程和使生成物與胺化合物[13]反應(yīng)的過(guò)程，
(c)碳二亞胺過(guò)程，即在活化試劑，例如二環(huán)己基碳二亞胺、羰基二咪唑等的存在下，使羧酸化合物[19]與胺化合物[13]縮合的過(guò)程，
(d)其他過(guò)程，即通過(guò)用脫水試劑，例如乙酸酐將羧酸化合物[19]轉(zhuǎn)化為羧酸酸酐和使生成物與胺[13]反應(yīng)的過(guò)程；在高溫和高壓下使羧酸化合物[19]的酯與低級(jí)醇和胺化合物[13]反應(yīng)的過(guò)程；使羧酸化合物[19]的酰鹵化合物與胺化合物[13]反應(yīng)的過(guò)程等。
用于上述混合的酸酐過(guò)程(a)的混合的酸酐可以通過(guò)所知的Schotten-Baumann反應(yīng)獲得，所述反應(yīng)產(chǎn)物可以不從反應(yīng)混合物中分離而與胺化合物[13]反應(yīng)得到化合物[20]。通常在堿性化合物存在下進(jìn)行Schotten-Baumann反應(yīng)。所述的堿性化合物為任何常規(guī)可以用于Schotten-Baumann反應(yīng)的化合物，包括例如有機(jī)堿性化合物如三乙胺、三甲胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯-5(DBN)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯-7(DBU)，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)等，以及無(wú)機(jī)堿性化合物如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫鈉等。所述反應(yīng)通常在-20℃至約100℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度范圍約0℃至約50℃，約5分鐘至約10小時(shí)，優(yōu)選約5分鐘至約2小時(shí)。
如此獲得的混合酸酐和胺化合物[13]之間的反應(yīng)通常在-20℃至約150℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為10℃至約50℃，5分鐘至約10小時(shí)，優(yōu)選5分鐘至約5小時(shí)。通常在溶劑中進(jìn)行混合的酸酐過(guò)程。所述溶劑可以為任何通常用于混合的酸酐過(guò)程的任何常規(guī)的溶劑，包括例如鹵代烴(像氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、芳香烴(像苯、對(duì)氯代苯、甲苯、二甲苯等)、醚(像乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)、酯(像乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、惰性極性溶劑(像N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、六甲基磷三酰胺等)或這些溶劑的混合物。用于混合的酸酐過(guò)程的鹵代碳酸烷基酯包括例如氯代甲酸甲酯、溴代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯、溴代甲酸乙酯。氯代甲酸異丁酯、新戊酰氯等。在所述過(guò)程中，通常以相等的摩爾量應(yīng)用羧酸化合物[19]、鹵代碳酸烷基酯和胺化合物[13]，但對(duì)于1摩爾羧酸化合物[19]，優(yōu)選鹵代碳酸烷基酯和胺化合物[13]分別為約1至1.5摩爾，。
在上述的其他過(guò)程(d)中，在使酰鹵與胺化合物[13]反應(yīng)的情況下，所述反應(yīng)通常在適當(dāng)?shù)娜軇┲胁⒃趬A性化合物存在下進(jìn)行。所述堿性化合物為任何常規(guī)的化合物并包括例如(除所述用于上述的Schotten-Baumann反應(yīng)的堿性化合物外)氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀等。所述溶劑包括例如(除用于混合的酸酐反應(yīng)的溶劑外)醇類(像甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙基(2-乙氧基)乙醇、甲基(2-乙氧基)乙醇等)、吡啶、丙酮、水等。胺化合物[13]和酰鹵的用量不是關(guān)鍵，但對(duì)于1摩爾的酰鹵，胺化合物[13]的用量通常至少為等摩爾量，優(yōu)選以約1至5摩爾。反應(yīng)通常在-20℃至約180℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為0℃至約150℃，約5分鐘至約30小時(shí)。
可以在縮合試劑例如磷酸化合物(像苯基膦-2，2’-二硫代吡啶、二苯基氧膦基氯、苯基-N-苯基磷酰胺氯化物、氯代磷酸二乙酯、氰基磷酸二乙酯、二苯基磷酸疊氮化物、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酸氯等存在下進(jìn)行使羧酸化合物[19]與胺化合物[13]反應(yīng)也可以進(jìn)行上述反應(yīng)流程-5的酰氨鍵的產(chǎn)生反應(yīng)。
所述反應(yīng)通常在下列條件下進(jìn)行溶劑、用于上述酰鹵和胺化合物[13]中的堿性化合物、溫度為-20℃至約150℃，優(yōu)選溫度為0℃至約100℃，約5分鐘至約30小時(shí)。對(duì)于1摩爾的羧酸化合物[19]，，縮合試劑和胺化合物[13]的用量至少為等摩爾量，優(yōu)選約1至5摩爾。
在適當(dāng)?shù)娜軇┲惺够衔颷20]與金屬鎂反應(yīng)進(jìn)行將化合物[20]轉(zhuǎn)化為化合物[2a]的反應(yīng)。所述溶劑包括例如醇(像甲醇、乙醇、異丙醇等)、酮(像丙酮、甲基乙基酮等)、醚(像二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等)、芳香烴(像苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪烴(像己烷、環(huán)己烷、庚烷等)、惰性極性溶劑(像二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷三酰胺等)或這些溶劑的混合物。相對(duì)于1摩爾的化合物[20]，金屬鎂的用量一般過(guò)量，優(yōu)選5至20摩爾。所述反應(yīng)通常在室溫至約120℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為室溫至約100℃，1小時(shí)至約15小時(shí)。
也可以在適當(dāng)?shù)娜軇┲性谒崂缌蛩岬鹊拇嬖谙绿幚砘衔颷20]制備化合物[2a]。所述溶劑包括例如(除芳香烴(像苯、甲苯、二甲苯等)外)上述所提到的醇、醚、脂肪烴、惰性極性溶劑或這些溶劑的混合物。相對(duì)于化合物[20]，使用的所述酸的量通常過(guò)量。所述反應(yīng)通常在室溫至約150℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為50℃至約120℃，1小時(shí)至約10小時(shí)?？梢韵蛩龇磻?yīng)系統(tǒng)中加入苯甲醚以促進(jìn)反應(yīng)。
反應(yīng)流程-6
其中R1、R2、R3、R4、R5和A與上述所定義的相同。
在與上述反應(yīng)流程-5所述的化合物[19]和化合物[13]反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行化合物[2b]和化合物[3]的反應(yīng)。相對(duì)于1摩爾化合物[2b]，化合物[3]的用量通常至少為等摩爾量，優(yōu)選1至5摩爾。
反應(yīng)流程-7
其中R1、X1、R9和R12與上述所定義的相同，X2為鹵原子，R13為低級(jí)烷基磺?；?，M為堿金屬原子例如鈉、鉀等。
所述低級(jí)烷基磺?；ň哂?至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基磺酰基，例如甲基磺酰基、乙基磺?；?、丙基磺酰基、異丙基磺酰基、丁基磺酰基、叔丁基磺?；⑽旎酋；?、己基磺?；取?br> 在脂肪酶存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┗蛘邿o(wú)溶劑存在下使化合物[21]以乙酸乙烯酯[22]反應(yīng)進(jìn)行將化合物[21]轉(zhuǎn)化為化合物[23]和化合物[24]的反應(yīng)。
所述溶劑包括，例如脂肪烴(像環(huán)己烷、正己烷等)、芳香烴(像苯、甲苯、二甲苯等)、醚(像乙醚、二異丙基醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃等)、鹵代烴(像二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)、酯(像乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、乙腈或這些溶劑的混合物。
所述的脂肪酶可以為各種微生物產(chǎn)生的脂肪酶，例如動(dòng)物、酵母、真菌、細(xì)菌等或任何商業(yè)上可獲得的。商業(yè)可獲得的脂肪酶為例如脂肪酶QL(由Meito Sangyo，Co.Ltd.生產(chǎn)，從Alcaligenes，sp.產(chǎn)生)、脂肪酶PL(由Meito Sangyo，Co.Ltd.生產(chǎn)，從Alcaligenes屬中產(chǎn)生)、脂肪酶QLG(由Meito Sangyo，Co.Ltd.生產(chǎn)，從Alcaligenes屬中產(chǎn)生)、脂肪酶OF(由Meito Sangyo，Co.Ltd.生產(chǎn)，從Candida cylindrasea中產(chǎn)生)、脂肪酶IM(由Novo Nordisk A/A生產(chǎn)，從Mucor miehei中產(chǎn)生)、Novozymes435、SO523、SP524、SP525、SP526(由Novo NordiskA/A生產(chǎn)，從Aspergillus oryzae中產(chǎn)生)、枯草桿菌蛋白酶A(由NovoNordisk A/A生產(chǎn)，從Basillus licheniformis產(chǎn)生)、Toyozyme LIP(由Toyo Boseki Kabushiki Kaisha生產(chǎn))、PPL(由Sigma，Israeli ChemicalsLtd，從豬胰腺中分離)、CCL(由Sigma，Israeli Chemicals Ltd從Candida屬中分離)、Nacalai脂肪酶(由Nacalai Teaque Inc從Pseudomonasfluorescens中分離)等。在這些商業(yè)可獲得的脂肪酶中優(yōu)選脂肪酶OL。脂肪酶的用量不是關(guān)鍵，但相對(duì)于化合物[21]的重量，通常所使用的催化劑的量?jī)?yōu)選為0.001至0.1倍(重量)。
在所述反應(yīng)中，乙酸乙烯酯[22]的用量不是關(guān)鍵，但相對(duì)于1摩爾的化合物[21]，通常的用量為1至10摩爾，優(yōu)選1至5摩爾。所述反應(yīng)通常在-10℃至60℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為-10℃至室溫，30分鐘至約5小時(shí)。
在所述反應(yīng)中，也可以獲得化合物[24]，但是可以容易地使用常規(guī)的分離方法將化合物[23]和化合物[24]分離，例如柱層析、制備性薄層層析等。
在酸或堿性化合物存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┗驘o(wú)溶劑存在進(jìn)行將化合物[23]轉(zhuǎn)化為化合物[25]的反應(yīng)。所述溶劑包括例如水、醇(像甲醇、乙醇、異丙醇等)、酮(像丙酮、甲基乙基酮等)、醚(像乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等)、脂肪酸(像甲酸、乙酸等)或這些溶劑的混合物。所述酸包括例如有機(jī)酸(像鹽酸、硫酸、氫溴酸等)、有機(jī)酸(像甲酸、乙酸、芳族磺酸等)等。所述堿性化合物包括例如金屬碳酸鹽(像碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬氫氧化物(像氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等)等。所述反應(yīng)通常在室溫至約200℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為室溫至約150℃，0.05小時(shí)至約25小時(shí)。
將化合物[25]轉(zhuǎn)化為化合物[28a]的反應(yīng)通常在下列條件下進(jìn)行在鹵化試劑存在下，在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗驘o(wú)溶劑下，溫度為室溫至約100℃，優(yōu)選溫度為50℃至約80℃，30分鐘至約6小時(shí)。所述鹵化試劑包括例如亞硫酰氯、氧氯化磷、氧溴化磷、五氯化磷、五溴化磷等，所述溶劑包括例如鹵代烴(像氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等)、醚(像二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醚等)等。當(dāng)在無(wú)溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，相對(duì)于化合物[25]的用量通常使用過(guò)量的鹵化試劑。當(dāng)在溶劑中進(jìn)行所述反應(yīng)時(shí)，相對(duì)于1摩爾的化合物[25]，使用的鹵代試劑的量至少為等摩爾量，優(yōu)選2至4摩爾。
也可以在三苯基膦存在下在上述提到的溶劑中使化合物[25]與碳四鹵化物例如四氯化碳、四溴化碳反應(yīng)制備化合物[28a]。相對(duì)于1摩爾的化合物[25]，所用的三苯基膦和碳四鹵化物量至少為等摩爾量，分別優(yōu)選為1至3摩爾。所述反應(yīng)通常在0℃至100℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選0℃至約70℃，10分鐘至約5小時(shí)。
通常在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲羞M(jìn)行化合物[28a]和化合物[29]的反應(yīng)。所述惰性溶劑包括例如芳香烴(像苯、甲苯、二甲苯等)、醚(像四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甘醇二甲醚等)、鹵代烴(像二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)、低級(jí)醇(像甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等)、乙酸、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基膦三酰胺或這些溶劑的混合物?；衔颷28a]和化合物[29]的用量不是關(guān)鍵，但是相對(duì)于1摩爾的化合物[28a]，所用的化合物[29]的用量至少為等摩爾量，優(yōu)選1至5摩爾。所述反應(yīng)通常在0℃至約150℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為0℃至約100℃，30分鐘至10小時(shí)?？梢韵蛩龇磻?yīng)系統(tǒng)中加入冠醚例如18-冠(醚)-6。
在酸存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行將化合物[30a]轉(zhuǎn)化為化合物[31a]的反應(yīng)。所述溶劑包括例如水、醇(像甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等)、酮(像丙酮、甲基乙基酮等)、醚(像二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等)、脂肪酸(像乙酸、甲酸等)或這些溶劑的混合物。所述酸包括例如無(wú)機(jī)酸(像鹽酸、硫酸、氫溴酸等)、有機(jī)酸(像甲酸、乙酸、芳族磺酸等)等。所述反應(yīng)通常在室溫至約200℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為室溫至約150℃，10分鐘至約10小時(shí)。
在堿性化合物存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行將化合物[30a]轉(zhuǎn)化為化合物[19a]的反應(yīng)。所用的溶劑與上述化合物[30a]和化合物[31a]反應(yīng)中所使用的溶劑相同。所述堿性化合物包括例如金屬碳酸鹽(像碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬氫氧化物(像氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等)等。所述反應(yīng)通常在室溫至250℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為室溫至約200℃，1小時(shí)至約10小時(shí)。
在與反應(yīng)流程-5中將化合物[17]轉(zhuǎn)化為化合物[18]的相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行將化合物[31a]轉(zhuǎn)化為化合物[19a]的反應(yīng)。
在堿性化合物存在下，在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲羞M(jìn)行化合物[25]和化合物[26]的反應(yīng)。所述惰性溶劑包括例如芳香烴(像苯、甲苯、二甲苯等)、醚(像四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甘醇二甲醚等)、鹵代烴(像二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)、低級(jí)醇(像甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等)、乙酸、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基膦三酰胺或這些溶劑的混合物。所述堿性化合物包括例如金屬碳酸鹽(像碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、金屬氫氧化物(像氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、氫化鈉、鉀、鈉、氨化鈉、堿金屬醇化物(像甲醇鈉、乙醇鈉等)、有機(jī)堿(像吡啶、N-乙基二異丙基胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯-5(DBU)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯-7(DBU)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)等)等?；衔颷25]和化合物[26]的用量不是關(guān)鍵，但是相對(duì)于1摩爾的化合物[25]，通常使用的化合物[26]的用量至少為等摩爾量，優(yōu)選1至5摩爾。所述反應(yīng)通常在0℃至約150℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為0℃至約100℃，30分鐘至約30小時(shí)。可以向所述反應(yīng)系統(tǒng)中加入堿金屬鹵化物例如碘化鈉和碘化鉀等。
在適當(dāng)?shù)娜軇┲型ㄟ^(guò)使化合物[27a]與下式MX2(其中M和X2與上述所定義的相同)反應(yīng)將化合物[27a]轉(zhuǎn)化為化合物[28a]。所述溶劑可以與化合物[25]和化合物[26]反應(yīng)中所用的溶劑相同。相對(duì)于1摩爾化合物[27a]，式MX2的用量至少為等摩爾量，優(yōu)選1至5摩爾。所述反應(yīng)通常在室溫至150℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為室溫至約100℃，1小時(shí)至約5小時(shí)。
反應(yīng)流程-8
其中R1、R12、R13、X1、R9與上述所定義的相同。
在與上述反應(yīng)流程-7中化合物[25]和化合物[26]反應(yīng)的相同的條件下進(jìn)行化合物[24]和化合物[26]的反應(yīng)。
在與上述反應(yīng)流程-7中將化合物[27a]轉(zhuǎn)化為化合物[28a]反應(yīng)的相同的條件下進(jìn)行化合物[27b]轉(zhuǎn)化為化合物[28b]的反應(yīng)。
在與上述反應(yīng)流程-7中將化合物[25]轉(zhuǎn)化為化合物[28a]反應(yīng)的相同的條件下進(jìn)行化合物[24]轉(zhuǎn)化為化合物[28b]的反應(yīng)。
在與上述反應(yīng)流程-7中將化合物[28a]轉(zhuǎn)化為化合物[29]反應(yīng)的相同的條件下進(jìn)行化合物[28b]轉(zhuǎn)化為化合物[29]的反應(yīng)。
在與上述反應(yīng)流程-7中將化合物[30a]轉(zhuǎn)化為化合物[31a]反應(yīng)的相同的條件下進(jìn)行化合物[30b]轉(zhuǎn)化為化合物[31b]的反應(yīng)。
在與上述反應(yīng)流程-7中將化合物[31a]轉(zhuǎn)化為化合物[19a]反應(yīng)的相同的條件下進(jìn)行化合物[31b]轉(zhuǎn)化為化合物[19b]的反應(yīng)。
在與上述反應(yīng)流程-7中將化合物[30a]轉(zhuǎn)化為化合物[19a]反應(yīng)的相同的條件下進(jìn)行化合物[30b]轉(zhuǎn)化為化合物[19b]的反應(yīng)。
通過(guò)下列方法制備反應(yīng)流程-7中使用的原料[21]。
反應(yīng)流程-9
其中R1、R11、R12和X1與上述所定義的相同。
在與上述反應(yīng)流程-5化合物[16]和化合物[9]反應(yīng)的相同的條件下進(jìn)行化合物[16]和化合物[32]的反應(yīng)。
通過(guò)硼氫化反應(yīng)進(jìn)行將化合物[17a]轉(zhuǎn)化為化合物[21]的反應(yīng)，然后進(jìn)行產(chǎn)物的氧化反應(yīng)。
所述硼氫化反應(yīng)在下列條件下進(jìn)行在硼氫化試劑存在，在溶劑例如醚(像乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等)中，溫度為0℃至50℃，優(yōu)選溫度為0℃至室溫，1小時(shí)至約10小時(shí)。所述硼氫化試劑可以為下列所列的硼烷化合物。
硼化氫化合物
BH3.四氫呋喃，
BH3.S(CH3)2，
BH2Cl，
(CH3)2CHC(CH3)2BH2，
(CH3)2CHCH(CH3)BH，
在氧化劑存在下，在水中進(jìn)行隨后的氧化反應(yīng)。所述氧化劑包括例如堿性過(guò)氧化氫例如過(guò)氧化氫-氫氧化鈉等，空氣氧化等。所述反應(yīng)通常在室溫至150℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為室溫至約100℃，0.5小時(shí)至約7小時(shí)。
相對(duì)于1摩爾的化合物[17a]，使用的所述硼氫化試劑和氧化劑的量通常至少為等摩爾量，優(yōu)選1至2摩爾。
反應(yīng)流程-10
其中R1、R2、R3、R14和A與上述所定義的相同。
在適當(dāng)?shù)娜軇┲性趬A性化合物和活化試劑存在下進(jìn)行化合物[33]和化合物[34]的反應(yīng)。所述溶劑和所述堿性化合物與上述反應(yīng)流程-5中酰鹵與胺化合物[13]反應(yīng)使用的分別相同。所述活化試劑包括例如二環(huán)己基碳二亞胺、羰基二咪唑、水溶性的碳二亞胺等。相對(duì)于1摩爾的化合物[33]，化合物[34]和所述治化試劑的用量至少為等摩爾量，優(yōu)選分別為1至2摩爾。所述反應(yīng)通常在0℃至150℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為0℃至約100℃，1小時(shí)至10小時(shí)。用常規(guī)的分離方法，例如重結(jié)晶可以將如此獲得的光學(xué)活性化合物[35]和化合物[36]容易地分離得到具有光學(xué)活性的高純度的化合物[35]和化合物[36]。
在與上述反應(yīng)流程-5將化合物[17]轉(zhuǎn)化為化合物[18]的相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行將化合物[35]轉(zhuǎn)化為化合物[19c]和將化合物[36]轉(zhuǎn)化為化合物[19d]的反應(yīng)。
在與上述反應(yīng)流程-5化合物[19]和化合物[13]反應(yīng)的相同的條件下進(jìn)行化合物[19c]和化合物[13]以及化合物[19d]和化合物[13]的反應(yīng)。
用下列方法制備上述反應(yīng)流程-10中使用的原料化合物[33]。
反應(yīng)流程-11
其中R1、R9、R10、R11、R14、B、n和X1與上述所定義的相同。
在適當(dāng)?shù)娜軇┲性趬A性化合物存在下進(jìn)行化合物[37]和化合物[8]或化合物[9]的反應(yīng)。所述堿性化合物包括例如無(wú)機(jī)堿例如鈉、鉀、氫化鈉、氨化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等，有機(jī)堿例如金屬醇化物(像甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)、烷基鋰、芳基鋰和氨化鋰(像甲基鋰、正丁基鋰、苯基鋰、二異丙基氨化鋰等)、吡啶、哌啶、喹啉、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等。所述溶劑可以為任何不影響所述反應(yīng)的常規(guī)溶劑，例如醚(像乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等)、芳香烴(像苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪烴(像正己烷、庚烷、環(huán)己烷等)、胺(像吡啶、N，N-二甲基苯胺等)、惰性極性溶劑(像N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基膦三酰胺等)、醇(像甲醇、乙醇、異丙醇等)等。所述反應(yīng)通常在-80℃至150℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為-80℃至約120℃，0.5小時(shí)至約15小時(shí)。相對(duì)于1摩爾的化合物[37]，使用的化合物[8]和化合物[9]的量通常至少為等摩爾量，優(yōu)選1至5摩爾。
可以通過(guò)還原反應(yīng)進(jìn)行將化合物[38]轉(zhuǎn)化為化合物[39]的反應(yīng)。通過(guò)各種方法進(jìn)行所述還原反應(yīng)，例如通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲性诖呋瘎┐嬖谙碌拇呋€原。所述溶劑包括例如水、乙酸、醇(像甲醇、乙醇、異丙醇等)、烴(像己烷、環(huán)己烷等)、醚(像二甘醇二甲醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醚等)、酯(像乙酸乙酯、乙酸甲酯等)、惰性極性溶劑(像二甲基甲酰胺等)或這些溶劑的混合物。所述催化劑包括例如鈀、鈀黑、鈀炭、鉑、氧化鉑、銅鉻鐵、Ranney鎳等。相對(duì)于一定量的原料化合物，催化劑的用量通常為0.02至1倍、所述反應(yīng)通常在-20℃至約100℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為0℃至約70℃，在1atm至10atm氫氣壓力下，0.5小時(shí)至約20小時(shí)。
可以在上述還原條件下進(jìn)行所述的還原反應(yīng)，但是優(yōu)選使用氫化劑進(jìn)行。所述氫化劑包括例如氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、乙硼烷等。相對(duì)于1摩爾的化合物[38]，所用氫化劑的量通常至少為0.1摩爾，優(yōu)選0.1摩爾至10摩爾。所述還原反應(yīng)通常在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，例如水、低級(jí)醇(像甲醇、乙醇、異丙醇等)、醚(像四氫呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚等)、二甲基甲酰胺或這些溶劑的混合物，溫度范圍為-60℃至50℃，優(yōu)選溫度為-30℃至室溫，10分鐘至約5小時(shí)。在將氫化鋁鋰或乙硼烷用作還原劑的情況下，優(yōu)選使用無(wú)水溶劑例如乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等。
等使用氫化還原劑時(shí)，可以將堿金屬鹵化物例如氯化鎳等加至所述反應(yīng)系統(tǒng)中以促進(jìn)所述反應(yīng)。
可以通過(guò)使用金屬鎂-甲醇還原化合物[38]將化合物[38]轉(zhuǎn)化為化合物[39]。所述反應(yīng)通常在0℃至50℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為0℃至室溫，約1小時(shí)至約10小時(shí)。相對(duì)于1摩爾的化合物[38]，金屬鎂的用量通常為1至10摩爾，優(yōu)選1至7摩爾。
在酸或堿性化合物存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┗驘o(wú)溶劑存在下進(jìn)行將化合物[39]轉(zhuǎn)化為化合物[33a]的反應(yīng)。所述溶劑包括例如水、低級(jí)醇(像甲醇、乙醇、異丙醇等)、酮(像丙酮、甲基乙基酮等)、醚(像二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等)、脂肪酸(像乙酸、甲酸等)或這些溶劑的混合物。所述酸包括例如無(wú)機(jī)酸(像鹽酸、硫酸、氫溴酸等)、有機(jī)酸(像甲酸、乙酸、芳族磺酸等)等。所述堿性化合物包括例如金屬碳酸鹽(像碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬氫氧化物(像氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋰等)等。所述反應(yīng)通常在室溫至約200℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為室溫至約150℃，10分鐘至約25小時(shí)。
反應(yīng)流程-12
其中R1、R2、R3、R9、R12、B和n與上述所定義的相同。
在與上述反應(yīng)流程-5中化合物[19]和化合物[13]反應(yīng)的相同的條件下進(jìn)行化合物[18]和化合物[13]以及化合物[41]和化合物[13]的反應(yīng)。
在與上述反應(yīng)流程-11中將化合物[39]轉(zhuǎn)化為化合物[33a]反應(yīng)的相同的條件下進(jìn)行將化合物[17]轉(zhuǎn)化為化合物[41]的反應(yīng)。
在與上述反應(yīng)流程-5中將化合物[18]轉(zhuǎn)化為化合物[19]反應(yīng)的相同的條件下進(jìn)行將化合物[40a]或化合物[40b]轉(zhuǎn)化為化合物[20]的反應(yīng)。
可以在與上述反應(yīng)流程-1中化合物[2]和化合物[3]反應(yīng)的相同的條件下通過(guò)使下式的化合物
其中R1與上述所定義的相同，與下式的化合物
其中R4和R5與上述所定義的相同，反應(yīng)制備在反應(yīng)流程-3中使用的原料化合物[7]。
在本發(fā)明所需的化合物[1]中通過(guò)用藥學(xué)上可接受的堿性化合物處理可以容易地將具有酸性基團(tuán)的化合物轉(zhuǎn)化為鹽。所述堿性化合物包括例如金屬氫氧化物(像氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣等)、堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(像碳酸鈉、碳酸氫鈉等)和堿金屬醇化物(像甲醇鈉、乙醇鉀等)。此外，在本發(fā)明所需的化合物[1]中，通過(guò)用藥學(xué)上可接受的酸處理可以將具有堿性基團(tuán)的化合物容易地轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽。所述酸包括例如無(wú)機(jī)酸(像硫酸、硝酸、鹽酸等)和有機(jī)酸(像乙酸、對(duì)甲苯磺酸、乙磺酸、草酸、馬來(lái)酸、富馬酸、檸檬酸、琥珀酸、苯甲酸等)。這些鹽可以顯示與所需的化合物[1]相同的優(yōu)秀的藥理活性。
此外，本發(fā)明的化合物[1]包括立體異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體，這些異構(gòu)體也顯示同樣優(yōu)秀的藥理活性，可以用作本發(fā)明藥用組合物的活性組分。
用常規(guī)的分離方法在上述制備過(guò)程中可以容易地將本發(fā)明的化合物從所述反應(yīng)系統(tǒng)中分離并純化。所述分離方法包括例如蒸餾、重結(jié)晶、柱層析、離子交換層析、凝膠層析、親和層析、制備性薄層層析、溶劑萃取等。
可以將本發(fā)明所需的化合物[1]和其鹽用作加壓素拮抗劑、催產(chǎn)素拮抗劑和加壓素激動(dòng)劑并以常規(guī)的藥用制劑的形式使用。所述制劑可以用常規(guī)的稀釋劑或載體例如填充劑、增稠劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑等制備。根據(jù)所需的實(shí)用性可以選擇藥用制劑的形式，代表性劑型有片劑、丸劑、粉劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、注射劑(溶液、懸浮液等)等。為制成片劑，可以使用載體例如溶媒(像乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素、硅酸等)、黏合劑(像水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等)、崩解劑(像干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、脂肪酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉、乳糖等)、崩解抑制劑(像白糖、硬脂酸甘油酯、可可黃油、氫化油等)、吸收促進(jìn)劑(像季銨堿、十二烷基硫酸鈉等)、潤(rùn)濕劑(像甘油酯、淀粉等)、吸附劑(像淀粉、乳糖、高嶺土、皂土、膠體硅等)、潤(rùn)滑劑(像純化的滑石、硬脂酸酯、硼酸粉、聚乙烯甘油等)等。而且，片劑也可以為常規(guī)片劑的包衣形式，例如糖包衣片、明膠包衣片、腸包衣片、膜包衣或雙層或多層包衣片。丸劑制備中，所述載體包括溶媒(像葡萄糖、乳糖、淀粉、可可黃油、氫化植物油、高嶺土、滑石等)、黏合劑(像阿拉伯膠粉、西黃蓍膠粉、明膠、乙醇等)、崩解劑(像褐藻淀粉、瓊脂等)等。在栓劑的制備中，所述載體包括例如聚乙二醇、可可黃油、高級(jí)醇、高級(jí)醇酯、明膠、半合成甘油酯等。用通常的方法將本發(fā)明化合物和上述載體的混合物充入硬明膠膠囊或軟膠囊內(nèi)可以制備膠囊。在注射劑的制備中，可以將溶液、乳液和懸浮液滅菌并優(yōu)選與血液等滲。在這些溶液(乳液和懸浮液)的制備中，可以使用常規(guī)的稀釋劑例如水、乙二醇、macrogol、聚乙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧基化的異硬脂醇、脂肪酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯等。在這種情況下，藥用制劑中也可以加入充分量的氯化鈉、葡萄糖或甘油酯以使其等滲，也可以加入常規(guī)的助溶劑、緩沖劑、麻醉劑等。此外，可任選向藥用制劑中加入著色劑、防腐劑、芳香劑、矯味劑、甜味劑和其他藥物(如果需要)。
加入至藥用制劑中的所需的本發(fā)明化合物的量不作限定，但是可以在廣泛的范圍內(nèi)選擇，通常優(yōu)選的范圍為1至70％(重量)，更優(yōu)選5至50％(重量)。
可以用任何方法給予含有作為活性組分的本發(fā)明的化合物[1]或其鹽的藥用組合物，適合的給藥的方法根據(jù)制劑的各種形式、病人的年齡、性別和其他狀況、疾病的嚴(yán)重程度等決定、例如可以經(jīng)口給予片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑和膠囊劑。注射劑可以單獨(dú)靜脈給藥或與常規(guī)的輔助液體(像葡萄糖、氨基酸等)一起給藥，如果需要，任選單獨(dú)肌肉內(nèi)、經(jīng)皮、皮下或腹膜內(nèi)途徑給藥?？梢灾蹦c內(nèi)途徑給予栓劑。
根據(jù)用途、病人的年齡、性別和其他狀況、疾病的嚴(yán)重程度等可以選擇本發(fā)明藥用組合物的劑量，但是通常的范圍為約0.6至50mg本發(fā)明的活性化合物/kg病人體重/天。優(yōu)選含有的活性化合物的量為約10mg至1000mg/每劑量單位。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方法
實(shí)施例
通過(guò)下列藥用組合物的制備、在制備本發(fā)明所需的化合物中所使用的原料化合物的制備的參考實(shí)施例、制備所需化合物的方法實(shí)施例和本發(fā)明所需化合物的活性試驗(yàn)。
制備1
由下列化合物制備膜包衣片劑。
組分 用量
5-異丙基氨基羰基甲基-1-
(2-氯代-4-丙基氨基苯甲酰胺) 150g
-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因
Avicel(Asahi Chemical Industry，
Co.Ltd生產(chǎn)的微晶纖維素的商標(biāo)) 40g
玉米淀粉30g
硬脂酸鎂2g
羥基丙基甲基纖維素 10g
聚乙二醇-6000 3g
蓖麻油 40g
乙醇40g
將本發(fā)明的活性化合物、Avicel、玉米淀粉和硬脂酸鎂混合并捏制，用常規(guī)的磅(R為10mm)將所述混合物制成糖包衣的片劑。用含有羥基丙基甲基纖維素、聚乙二醇-6000、蓖麻油和乙醇的膜包衣劑對(duì)上述獲得的片劑進(jìn)行包衣得到膜包衣片劑。
制備2
由下列組分制備片劑。
組分 用量
7-氯代-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]
-1-(2-氯代-4-異丙基氨基苯甲酰胺)150g
-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因
檸檬酸 1.0g
乳糖33.5g
磷酸二鈣70.0g
Pullonic F-68 30.0g
十二烷基硫酸鈉 15.0g
聚乙烯吡咯烷酮 15.0g
聚乙二醇(Carbowax 1500) 4.5g
聚乙二醇(Carbowax 6000) 45.0g
玉米淀粉30.0g
干硬脂酸鈉 3.0g
干硬脂酸鎂 3.0g
乙醇適量
將本發(fā)明活性化合物、檸檬酸、乳糖、磷酸二鈣、Pullonic F-68和十二烷基硫酸鈉混合。
用No.60篩網(wǎng)對(duì)混合物過(guò)篩并用含有聚乙烯吡咯烷酮、Carbowax 1500和6000的乙醇溶液進(jìn)行制粒。如果需要，可以將乙醇加至其中以使粉末混合物成為糊狀的團(tuán)塊。將玉米淀粉加至混合物中并將所述混合物不斷攪拌混合以形成均一的顆粒。將產(chǎn)生的顆粒通過(guò)No.10篩網(wǎng)過(guò)篩至盤中，然后在100℃爐中干燥12至14小時(shí)。將干燥的顆粒通過(guò)No.16篩網(wǎng)過(guò)篩，向其中加入干十二烷基硫酸鈉和干硬脂酸鎂，并將所述混合物制片形成所需的形狀。
將如此獲得的素片進(jìn)行拋光并用滑石去塵埃以防止?jié)櫇?。將底漆?yīng)用于所述素片。為適合經(jīng)口給予片劑，可以將所述素片拋光幾次。為了得到圓的形狀和光滑的片劑表面，可以進(jìn)一步使用用潤(rùn)滑劑的底漆和包衣技術(shù)。可以進(jìn)一步用著色包衣物質(zhì)對(duì)片劑進(jìn)行包衣直至獲得所需顏色的片劑。干燥后，對(duì)包衣的片劑進(jìn)行上光獲得具有均一光澤的所需的片劑。
制備3
由下列組分制備注射制劑。
組分 用量
7-氯代-5-異丙基氨基羰基甲基-1-
(3-甲氧基-4-異丁基氨基苯甲酰基)-
2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因 5g
聚乙二醇(分子量4000) 0.3g
氯化鈉 0.9g
一油酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯 0.4g
偏亞硫酸鈉 0.1g
甲基-paraben 0.18g
丙基-paraben 0.02g
注射用蒸餾水 10.0ml
將上述parabens、偏亞硫酸鈉和氯化鈉在攪拌下溶于上述一半體積的蒸餾水中，并于80℃攪拌。將如此獲得的溶液冷至40℃，將本發(fā)明的活性化合物和更多的聚乙二醇和一油酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯溶于上述溶液中。向該溶液中加入注射用蒸餾水調(diào)節(jié)至所需的體積，用適當(dāng)?shù)臑V紙過(guò)濾所述溶液除菌得到注射制劑。
制備4
由下列化合物制備膜包衣片劑。
組分用量
(S)-5-異丙基氨基羰基甲基-1-
(2-氯代-4-丙基氨基苯甲酰胺) 1g
-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因
Avicel(Asahi Chemical Industry，
Co.Ltd生產(chǎn)的微晶纖維素的商標(biāo)) 40g
玉米淀粉 30g
硬脂酸鎂 2g
羥基丙基甲基纖維素10g
聚乙二醇-6000 3g
蓖麻油 40g
乙醇 40g
將本發(fā)明的活性化合物、Avicel、玉米淀粉和硬脂酸鎂混合并捏制，用常規(guī)的磅(R為10mm)將所述混合物制成糖包衣的片劑。用含有羥基丙基甲基纖維素、聚乙二醇-6000、蓖麻油和乙醇的膜包衣劑對(duì)上述獲得的片劑進(jìn)行包衣得到膜包衣片劑。
制備5
由下列組分制備片劑。
組分 用量
7-氯代-(R)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)
羰基甲基]-1-(2-氯代-4-異丙基氨基苯甲酰胺)
-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因 1.0g
檸檬酸 1.0g
乳糖 33.5g
磷酸二鈣 70.0g
Pullonic F-68 30.0
十二烷基硫酸鈉 15.0g
聚乙烯吡咯烷酮 15.0g
聚乙醇(Carbowax 1500) 4.5g
聚乙二醇(Carbowax 6000)45.0g
玉米淀粉 30.0g
干硬脂酸鈉 3.0g
干硬脂酸鎂 3.0g
乙醇 適量
將本發(fā)明活性化合物、檸檬酸、乳糖、磷酸二鈣、Pullonic F-68和十二烷基硫酸鈉混合。
用No.60篩網(wǎng)對(duì)混合物過(guò)篩并用含有聚乙烯吡咯烷酮、Carbowax 1500和6000的乙醇溶液進(jìn)行制粒。如果需要，可以將乙醇加至其中以使粉末混合物成為糊狀的團(tuán)塊。將玉米淀粉加至混合物中并將所述混合物不斷攪拌混合以形成均一的顆粒。將產(chǎn)生的顆粒通過(guò)No.10篩網(wǎng)過(guò)篩至盤中，然后在100℃爐中干燥12至14小時(shí)。將干燥的顆粒通過(guò)No.16篩網(wǎng)過(guò)篩，向其中加入干十二烷基硫酸鈉和干硬脂酸鎂，并將所述混合物制片形成所需的形狀。
將如此獲得的素片進(jìn)行拋光并用滑石去塵埃以防止?jié)櫇?。將底漆?yīng)用于所述素片。為適合經(jīng)口給予片劑，可以將所述素片拋光幾次。為了得到圓的形狀和光滑的片劑表面，可以進(jìn)一步使用用潤(rùn)滑劑的底漆和包衣技術(shù)?？梢赃M(jìn)一步用著色包衣物質(zhì)對(duì)片劑進(jìn)行包衣直至獲得所需顏色的片劑。干燥后，對(duì)包衣的片劑進(jìn)行上光獲得具有均一光澤的所需的片劑。
制備6
由下列組分制備注射制劑。
組分用量
7-氯代-(S)-5-異丙基氨基羰基甲基-1-
(3-甲氧基-4-異丁基氨基苯甲?；?-
2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因 0.1g
聚乙二醇(分子量4000) 0.3g
氯化鈉 0.9g
一油酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯 0.4g
偏亞硫酸鈉 0.1g
甲基-paraben 0.18g
丙基-paraben 0.02g
注射用蒸餾水 10.0ml
將上述parabens、偏亞硫酸鈉和氯化鈉在攪拌下溶于上述一半體積的蒸餾水中，并于80℃攪拌。將如此獲得的溶液冷至40℃，將本發(fā)明的活性化合物和更多的聚乙二醇和一油酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯溶于上述溶液中。向該溶液中加入注射用蒸餾水調(diào)節(jié)至所需的體積，用適當(dāng)?shù)臑V紙過(guò)濾所述溶液除菌得到注射制劑。
參考實(shí)施例1
于冰冷卻下將磷?；宜崛阴?189ml)滴加至60％氫化鈉(33.8g)在四氫呋喃(2升)中的懸浮液中，于室溫下將所述混合物攪拌1.5小時(shí)。于室溫下向所述混合物中加入1-(對(duì)甲苯磺?；?-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(150g)，然后于50℃將所述混合物攪拌8小時(shí)。向所述反應(yīng)溶液加入水，用乙酸乙酯將所述混合物萃取三次。用水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。過(guò)濾收集產(chǎn)生的結(jié)晶，用正己烷洗滌并干燥得到1-(對(duì)甲苯磺酰基)-5-乙氧基羰基亞甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(170.4g)。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm1.09，1.31(3H，每個(gè)t，每個(gè)J＝7.1Hz)，1.44-1.90(2H，m)，2.15-2.50(1H，m)，2.36，2.37(3H，each s)，2.57-2.89(1H，m)，3.65-4.03(2H，m)，3.97，4.14(2H，每個(gè)q，每個(gè)J＝7.1Hz)，5.29，5.62(1H，每個(gè)s)，6.98-7.76(8H，m)
參考實(shí)施例2
將5-乙氧基羰基亞甲基-1-(對(duì)甲苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(18.6g)、甲醇(130ml)和4N氫氧化鈉在甲醇(9.7ml)中的溶液的混合物回流3小時(shí)。向所述混合物中加入4N氫氧化鈉在甲醇(12ml)中的溶液，將所述混合物回流4.5小時(shí)。進(jìn)一步向所述混合物中加入5N氫氧化鈉的水溶液(9.7ml)，將所述混合物回流1小時(shí)并濃縮。向殘留物中加入水和乙酸乙酯，用濃鹽酸酸化所述混合物。用乙酸乙酯對(duì)所述混合物進(jìn)行萃取。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。使殘留物在乙醚-正己烷中結(jié)晶，并在甲醇-水中重結(jié)晶得到5-羧基甲基-2，3-二氫-1-(對(duì)甲苯磺?；?-1H-苯并吖庚因(17.1g)。
M.p.114-116℃
無(wú)色針狀
參考實(shí)施例3
于室溫?cái)嚢柘聦㈡V(117g)分五次加至1-(對(duì)甲苯磺?；?-5-乙氧基羰基亞甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(229g)在甲醇(3L)中的懸浮液中。在反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生氫氣，當(dāng)氫氣停止產(chǎn)生時(shí)，然后加入另一份鎂。當(dāng)氫氣劇烈產(chǎn)生時(shí)，將所述混合物經(jīng)冰浴冷卻。當(dāng)加入的鎂適當(dāng)溶解后，于室溫下將所述混合物再攪拌12小時(shí)。用冰冷卻所述反應(yīng)溶液，在機(jī)械攪拌下向其中滴加濃硫酸(270ml)，將所述混合物攪拌30分鐘。過(guò)濾去除沉淀的硫酸鎂，減壓濃縮濾液去除甲醇。用飽和的碳酸氫鈉水溶液將所述混合物pH調(diào)至約pH8，用二氯甲烷萃取所述混合物。用水洗滌二氯甲烷層，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮去除二氯甲烷。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(溶劑；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)得到5-甲氧基羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(100g)。
無(wú)色油狀物
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm1.53-2.12(4H，m)，2.64-2.99(3H，m)，3.13-3.35(1H，m)，3.36-3.79[5H，m(3.58，3H，s)]，6.69(1H，dd，J＝1.3Hz，J＝8.0Hz)，6.82(1H，td，J＝1.3Hz，J＝7.4Hz)，7.01(1H，dd，J＝1.6Hz，J＝7.4Hz)，7.09(1H，td，J＝1.6Hz，J＝8.0Hz)
參考實(shí)施例4
將亞硫酰氯(150ml)和1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)加至2-氯代-4-吡咯烷基苯甲酸(112g)中，于室溫下將所述混合物攪拌4小時(shí)。減壓濃縮所述混合物去除亞硫酰氯，使所述混合物與甲苯一起共沸蒸餾。將產(chǎn)生的殘留物溶于二氯甲烷(300ml)，在冰冷卻下將所述混合物滴加至5-甲氧基羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(110g)和吡啶(70ml)在二氯甲烷(700ml)中的溶液中。將所述混合物攪拌2小時(shí)，用鹽酸酸化。過(guò)濾去除沉淀的結(jié)晶，將濾液的pH值調(diào)至約pH8，用二氯甲烷萃取。用無(wú)水硫酸鎂干燥二氯甲烷層。減壓濃縮去除二氯甲烷。過(guò)濾收集產(chǎn)生的結(jié)晶，并溶于熱的甲醇中。用活性炭處理所述混合物，將所述混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾去除活性炭。冷卻濾液，過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，用乙醚洗滌，從甲醇中重結(jié)晶，干燥即得到5-甲氧基羰基甲基-1-[4-(1-吡咯烷基)-2-氯代苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(183g)。
M.p.157.5-188℃
無(wú)色棱柱體
參考實(shí)施例5
將5-甲氧基羰基甲基-1-[4-(1-吡咯烷基)-2-氯代苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(183g)懸浮于甲醇(2L)中，向其中加入5N氫氧化鈉(171ml)，于60℃將所述混合物攪拌4小時(shí)。向所述混合物中加入5N氫氧化鈉(60ml)，于70℃將所述混合物攪拌1小時(shí)。用鹽酸酸化所述混合物，減壓濃縮去除甲醇。過(guò)濾收集結(jié)晶，用水洗滌得到5-羧基甲基-1-[4-(1-吡咯烷基)-2-氯代苯甲酰基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(142g)。
M.p.227.5-228℃
白色粉末
參考實(shí)施例6
于室溫下向5-羧基甲基-1-[4-(1-吡咯烷基)-2-氯代苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(204g)中加入水可溶性的碳二亞胺(132.6g)、4-二甲基氨基吡啶(66.4g)和(R)-(-)-2-庚醇(68.9g)，于室溫下將所述混合物攪拌5-6小時(shí)。用鹽酸酸化所述反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮去除乙酸乙酯。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(溶劑；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10→1∶7→1∶5→1∶3)得到主要含有(5S)-5-((R)-2-庚基氧基羰基甲基)-1-[4-(1-吡咯烷基)-2-氯代苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(此后指化合物A)的油狀的餾出液(30g)和(5R)-5((R)-2-庚基氧基羰基甲基)-1-[4-(1-吡咯烷基)-2-氯代苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(此后指化合物B)的結(jié)晶(33g)。
隨后將主要含有化合物A的餾出液作如下處理。此外使化合物B的結(jié)晶在乙醚-正己烷中重結(jié)晶得到化合物B(33g)。
于50-60℃將主要含有化合物A的餾出液(30g)溶于甲醇(120ml)中，然后將6N氫氧化鈉水溶液(25ml)加至其中，在相同的溫度下將所述混合物攪拌3小時(shí)。用濃鹽酸將所述混合物微酸化(約pH5-6)，減壓濃縮。向產(chǎn)生的殘留物中加入乙酸乙酯和水，分離所述混合物去除有機(jī)層。用25％氫氧化鈉水溶液堿化水層，用二氯甲烷萃取所述混合物。由于在硅膠柱層析上發(fā)現(xiàn)上述有機(jī)層含有的化合物與二氯甲烷中含有的化合物相同，所以將兩層合并，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)去除溶劑。用乙酸乙酯洗滌產(chǎn)生的固體，過(guò)濾收集，干燥得到白色粉末(18.5g)。
將上述白色粉末(18.5g)溶于DMF(180ml)中，向其中加入4-二甲基氨基吡啶(6g)、水可溶性的碳二亞胺(12g)和(S)-(+)-2-庚醇(7.7ml)，于室溫下將所述混合物攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯(1L)稀釋所述混合物，用5％鹽酸(150ml)和水(1L)洗滌并分離。重復(fù)洗滌步驟3次，合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)產(chǎn)生物去除溶劑得到油狀的粗品產(chǎn)物(24g)，將其經(jīng)硅膠柱層析純化(溶劑；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，從乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶得到無(wú)色針狀的(5S)-5-((S)-2-庚基氧基羰基甲基)-1-[4-(1-吡咯烷基)-2-氯代苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(此后指化合物A’)(7.74g)、
化合物A’
M.p.106-107℃(由乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶)
無(wú)色針狀D23+217°(C＝0.55，乙醇)
光學(xué)純度＞99％ee。
化合物B
M.p.104-105℃(由乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶)
無(wú)色棱柱狀D22-231.2°(C＝0.5，乙醇)
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm0.65-2.25(23H，m)，2.48-3.97，4.38-4.68，4.78-5.24[共9H，m(2.67，1H，dd，J＝7.4Hz，J＝6Hz)(2.89，1H，dd，J＝8.1Hz，J＝16Hz)]，5.93-6.19，6.27-7.50[共7H，m(6.09，dd，J＝2.4Hz，J＝8.0Hz)(6.38，d，J＝2.3Hz)]
光學(xué)純度＞99％ee。
HPLC分析光學(xué)純度的條件
柱TSK-80Tm(TOSO CO.LTD生產(chǎn))
溶劑 乙腈∶水∶乙酸＝75∶25∶1
檢測(cè) UV254nm
流速 1.0ml/min.
保留時(shí)間 15分鐘((R-R)-異構(gòu)體)
16分鐘((S-R)-異構(gòu)體)
參考實(shí)施例7
5-羥基甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(9.94g)溶于二異丙基醚(150ml)中，于-2℃在攪拌下向其中加入乙酸乙烯酯(7.75g)和脂肪酶OL(8％)(0.80g)。于-2℃至1℃將所述混合物攪拌1.5小時(shí)。經(jīng)硅藻土過(guò)濾去除脂肪酶OL，減壓蒸發(fā)濾液，將殘留物經(jīng)硅膠柱層純化(溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→1∶1)得到(5S)-5-羥基甲基-1-(對(duì)甲苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(此后指化合物C)(4.54g)和(5R)-5-乙?；趸谆?1-(對(duì)甲苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(此后指化合物D)(5.63g)。
化合物C
無(wú)色油狀D25+9.1°(C＝1，氯仿)
1H-NMR(CDCl3，250MHz)δppm1.00-2.25(4H，br)，2.44(3H，s)，2.50-3.50(2H，br)，3.70-4.00(2H，br)，4.00-4.35(2H，br)，6.90-7.40(6H，m)，7.60-7.80(2H，m)
光學(xué)純度＞99％ee。
HPLC分析光學(xué)純度的條件
柱CHIRALCEL OJ(DAICEL CHEMICAL
INDUSTRIES，LTD生產(chǎn))
溶劑 正己烷∶異丙醇∶二乙胺＝700∶300∶1
檢測(cè) UV254nm
紙速 1mm/min.
保留時(shí)間 8.2分鐘(R-異構(gòu)體)，6.9分鐘(S-異構(gòu)體)
化合物D
M.p.97-99℃(由乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶)
無(wú)色針狀D25-13.7°(C＝1，氯仿)
光學(xué)純度＞99.1％ee。
HPLC分析光學(xué)純度的條件
柱CHIRALCEL OJ(DAICEL CHEMICAL
INDUSTRIES，LTD生產(chǎn))
溶劑 正己烷∶異丙醇∶二乙胺＝700∶300∶1
檢測(cè) UV254nm
紙速 1mm/min.
保留時(shí)間 17分鐘(R-異構(gòu)體)，12.5分鐘(S-異構(gòu)體)
參考實(shí)施例8
在攪拌并且冰冷卻下將吡啶(3.18g)和甲磺酰氯(3.87g)加至(5S)-5-羥基甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(4.44g)和二氯甲烷(70ml)中，于室溫下將所述反應(yīng)溶液攪拌過(guò)夜。向所述混合物中加入5％鹽酸，用二氯甲烷萃取所述混合物。經(jīng)硫酸鈉干燥萃取物，減壓蒸發(fā)去除溶劑，得到殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)得到(5S)-5-甲基磺酰基氧基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(5.18g)。
無(wú)色無(wú)定形物
1H-NMR(CDCl3，250MHz)δppm1.00-2.25(4H，br)，2.46(3H，s)，2.95(3H，s)，2.90-3.50(2H，br)，4.00-4.80(3H，br)，6.90-7.40(6H，m)，7.60-7.80(2H，m)
參考實(shí)施例9
將(5S)-5-甲基磺酰基氧基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(5.16g)、乙腈(45ml)和碘化鈉(2.65g)的混合物回流30分鐘，向其中加入碘化鈉(2.65g)。將所述混合物徹底回流2小時(shí)，向其中加入冰，用二氯甲烷萃取。用5％硫代硫酸鈉五水化物的溶液洗滌二氯甲烷層，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)生成物，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得到(5S)-4-碘代甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(1.89g)。
黃色油狀物
1H-NMR(CDCl3，250MHz)δppm1.00-2.05(4H，br)，2.45(3H，s)，2.80-3.80(3H，br)，3.80-4.50(2H，br)，7.10-7.45(6H，m)，7.50-7.90(2H，m)
參考實(shí)施例10
于85℃攪拌下將(5S)-5-碘代甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(1.41g)、氰化鉀(0.42g)、催化量的18-冠(醚)-6和二甲基甲酰胺(16ml)的混合物加熱1小時(shí)。向所述混合物中加入氰化鉀(0.42g)，將所述混合物于85℃進(jìn)于一步徹底攪拌6小時(shí)。向所述反應(yīng)溶液加入冰，用乙酸乙酯-甲苯萃取所述混合物。經(jīng)硫酸鈉干燥萃取物，減壓濃縮去除溶劑。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，并從乙酸乙酯-正己烷中再結(jié)晶得到(5R)-5-氰基甲基-1-(對(duì)甲苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(0.41g)。
M.p.106℃
無(wú)色針狀D25+16.0°(C＝0.1，甲醇)
參考實(shí)施例11
將(5R)-5-氰基甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(0.51g)、水(27ml)和20％的鹽酸在甲醇(15ml)中的溶液的混合物回流3.5小時(shí)。減壓蒸發(fā)所述混合物去除溶劑，用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥萃取物，減壓蒸發(fā)去除溶劑，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到(5R)-5-甲氧基羰基甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(0.30g)。
白色粉末
1H-NMR(DMSO-d6，250MHz)δppm1.60-1.95(4H，br)，2.43(3H，s)，2.50-2.90(2H，br)，2.90-3.55(2H，br)，3.64(3H，s)，3.80-4.40(1H，br)，7.00-7.40(6H，m)
光學(xué)純度96.4％ee。
HPLC分析光學(xué)純度的條件
柱CHIRALCEL OJ(DAICEL CHEMICAL
INDUSTRIES，LTD生產(chǎn))
溶劑 正己烷∶乙醇∶三氟乙酸＝800∶200∶3
檢測(cè) UV254nm
紙速 1mm/min.
保留時(shí)間 14.6分鐘(R-異構(gòu)體)，24.4分鐘(S-異構(gòu)體)
參考實(shí)施例12
于室溫下將(5S)-5-羥基甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(1.33g)、三苯基膦(2.10g)、四溴化碳(2.65g)和二氯甲烷(50ml)的混合物攪拌30分鐘。將所述反應(yīng)溶液傾至飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥萃取物，減壓蒸發(fā)去除溶劑，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(溶劑；二氯甲烷∶正己烷＝4∶1)并從乙醚-正己烷中重結(jié)晶得到(5S)-5-溴代甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(1.26g)。
M.p.110-111℃D25+3.6°(C＝0.1，甲醇)
參考實(shí)施例13
于45-50℃將(5S)-5-溴代甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(0.83g)、氰化鉀(0.27g)和二甲基亞砜(9ml)加熱3小時(shí)。向所述反應(yīng)溶液中加入冰，用乙酸乙酯-乙醚萃取所述混合物。經(jīng)硫酸鈉干燥萃取物，減壓蒸發(fā)去除溶劑，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)并從乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶得到(5R)-5-氰基甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(0.60g)。
M.p.106℃
無(wú)色針狀D25+16.0°(C＝0.1，甲醇)
參考實(shí)施例14
于室溫下將(5R)-5-乙酰基氧基甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(1.49g)、氰化鉀(1.11g)和甲醇(15ml)的混合物攪拌20分鐘。將所述反應(yīng)溶液傾至水中，用二氯甲烷萃取所述混合物。經(jīng)硫酸鈉干燥萃取物，減壓蒸發(fā)去除溶劑得到(5S)-5-羥基甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(1.33g)。
無(wú)色油狀物D25-8.9°(C＝1，氯仿)
1H-NMR(CDCl3，250MHz)δppm1.00-2.25(4H，br)，2.44(3H，s)，2.50-3.50(2H，br)，3.70-4.00(2H，br)，4.00-4.35(2H，br)，6.90-7.40(6H，m)，7.60-7.80(2H，m)
光學(xué)純度98.7％ee。
HPLC分析光學(xué)純度的條件
柱CHIRALCEL OJ(DAICEL CHEMICAL
INDUSTRIES，LTD生產(chǎn))
溶劑 正己烷∶異丙醇∶二乙胺＝700∶300∶1
檢測(cè)UV254nm
紙速 1mm/min.
保留時(shí)間 8.2分鐘(R-異構(gòu)體)，6.9分鐘(S-異構(gòu)體)
參考實(shí)施例15
用與參考實(shí)施例12相同的方法處理相應(yīng)的原料化合物得到下列化合物。
(5R)-5-溴代甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因
M.p.110-111℃(由乙醚-正己烷中重結(jié)晶)
白色粉末D25-2.4°(C＝0.1，甲醇)
參考實(shí)施例16
用與參考實(shí)施例13相同的方法處理相應(yīng)的原料化合物得到下列化合物。
(5R)-5-氰基甲基-1-(對(duì)甲苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因
M.p.108-111℃(由乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶)
無(wú)色針狀D25-16.0°(C＝0.1，甲醇)
參考實(shí)施例17
用與參考實(shí)施例11相同的方法處理相應(yīng)的原料化合物得到下列化合物。
(5R)-5-甲氧基羰基甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因
無(wú)色針狀
1H-NMR(DMSO-d6，250MHz)δppm1.60-1.95(4H，br)，2.43(3H，s)，2.50-2.90(2H，br)，2.90-3.55(2H，br)，3.64(3H，s)，3.80-4.40(1H，br)，7.00-7.40(6H，m)，7.70-7.85(2H，m)
光學(xué)純度98.8％ee。
HPLC分析光學(xué)純度的條件
柱CHIRALCEL OJ(DAICEL CHEMICAL
INDUSTRIES，LTD生產(chǎn))
溶劑 正己烷∶乙醇∶三氟乙酸＝800∶200∶3
檢測(cè) UV254nm
紙速 1mm/min.
保留時(shí)間 14.6分鐘(R-異構(gòu)體)，24.4分鐘(S-異構(gòu)體)
參考實(shí)施例18
向5-羧基亞甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(3.0g)和異丙胺(2.5g)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中加入氰基磷酸二乙酯(2.1g)，于室溫下將所述混合物攪拌30分鐘。向所述混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌萃取物，干燥，濃縮，將沉淀的結(jié)晶在氯仿-二異丙醚中重結(jié)晶得到5-異丙基氨基亞甲基-1-(對(duì)甲苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因反式化合物(3.2g)。
白色粉末D25-2.4°(C＝0.1，甲醇)
1H-NMR(DMSO-d6，250MHz)δppm1.09(6H，d，J＝6.6Hz)，1.55-1.75(2H，m)，2.35(3H，s)，2.77(2H，br)，3.60-3.73(2H，m)，3.84(1H，sextet，J＝7.0Hz)，5.48(1H，s)，7.14-7.50(8H，m)，7.73(1H，d，J＝7.3Hz)
用與參考實(shí)施例18相同的方法處理相應(yīng)的原料化合物得到下列化合物。
5-異丙基氨基羰基甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3-二氫-1H-苯并吖庚因
白色粉末(從氯仿-二異丙基醚中重結(jié)晶)
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δppm1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.95-2.20(2H，m)，2.38(3H，s)，2.70(2H，s)，3.70-4.20(3H，m)，5.83(1H，t，J＝6.2Hz)，7.20-7.45(6H，m)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.64(1H，d，J＝7.8Hz)
5-異丙基氨基羰基亞甲基-1-(對(duì)甲苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(順-化合物)
白色粉末(從氯仿-二異丙基醚中重結(jié)晶)
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δppm0.82(6H，d，J＝6.5Hz)，1.77(2H，br)，2.29(2H，br)，2.41(3H，s)，3.50-3.90(3H，m)， 5.91(1H，s)，6.73(1H，d，J＝7.8Hz)，6.79-6.92(1H，m)，7.00-7.55(5H，m)，7.71(2H，d，J＝8.1Hz)
實(shí)施例1
于60℃將5-甲氧基羰基甲基-1-(4-氨基-2-氯代苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(50g)、碘代正丙烷(130ml)和碳酸鈉(185g)在二甲基甲酰胺(1.0L)中的懸浮液攪拌過(guò)夜。向所述混合物中加入乙酸乙酯，用水洗滌所述混合物，干燥，濃縮并經(jīng)硅膠柱層析純化(溶劑；二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得到為白色粉末的5-甲氧基羰基甲基-1-(4-正丙基氨基-2-氯代苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(30g)。
將上述產(chǎn)物，5-甲氧基羰基甲基-1-(4-正丙基-2-氯代對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(880mg)溶于乙醇(20ml)中，向其中加入6N氫氧化鈉水溶液(1ml)，于室溫下將所述混合物攪拌過(guò)夜。用鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。干燥萃取物，濃縮得到為白色粉末的5-羧基甲基-1-(4-正丙基氨基-2-氯代苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(800mg)。
于室溫下將氰基磷酸二乙酯(391mg)滴加至上述產(chǎn)物5-羧基甲基-1-(4-正丙基-2-氯代苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(800mg)在異丙胺(1.0ml)和二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中。將所述混合物攪拌過(guò)夜，并向其中加入乙酸乙酯。用水洗滌所述混合物，干燥，濃縮并經(jīng)硅膠柱層析純化(溶劑；二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)并從乙醚中結(jié)晶得到5-異丙基氨基羰基甲基-1-(4-正丙基氨基-2-氯代苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(840mg)。
M.p.140-143℃
用與實(shí)施例1相同的方法，使用適當(dāng)?shù)脑匣衔铽@得表1列出的下列化合物。表2給出這些化合物的NMR分析數(shù)據(jù)。
表1
表2NMR數(shù)據(jù)分析實(shí)施例2
1H-NMR(CDCl3)δppm0.4-1.4，1.4-2.4，2.4-2.85，2.85-3.3，3.3-5.0和5.0-5.8(共29H，m)，6.29 and 6.5-7.5[共6H，m，6.29(d，J＝8.4Hz)]實(shí)施例4
1H-NMR(CDCl3)δppm0.59(3H，d，J＝6.5Hz)，0.97(3H，d，J＝6.5Hz)，1.1-2.7，2.8-3.1和3.25-4.0[共16H，m，3.02(s)]，6.4-6.7和7.15-7.35(共7H，m)實(shí)施例5
1H-NMR(CDCl3)δppm1.65-4.65[共29H，m，2.35(s)]，5.85-7.68(共7H，m)實(shí)施例6
1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.69-2.28{7H，m[1.08(t)，1.19(t)]}，2.30-5.02(18H，m)，5.52-7.61(9H，m)，11.08-11.71(1H，m)實(shí)施例10
1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.70-2.08，2.30-3.75和4.15-4.66{total31H，m[2.75(s)]}，6.12-7.65(9H，m)，11.2-11.7(1H，m)實(shí)施例11
1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.50-2.05，2.22-4.00，4.18-4.50，4.80-4.98和5.50-5.70{共27H，m[3.84(t，J＝6.85Hz)，4.33(t，J＝7.7Hz)]}，6.15-7.58和7.82-8.11(共10H，m)，8.38-9.50(1H，m)實(shí)施例15
1H-NMR(CDCl3)δppm0.80-1.10，1.10-1.42，1.42-4.20，4.42-4.60和4.95-5.15{共27H，m[2.17(s)，2.33(s)]}，5.95-6.22(1H，m)，6.38-7.50(7H，m)實(shí)施例16
1H-NMR(CDCl3)δppm0.75-1.12，1.15-1.47，1.47-2.32，2.49-4.60和4.92-5.08{共30H，m[3.30(s)，3.42(s)]}，6.75-7.90(8H，m)實(shí)施例17
1H-NMR(CDCl3)δppm0.82-1.10，1.10-1.38，1.38-2.18，2.18-4.20和4.38-4.55(共20H，m)，6.00-6.21和6.38-6.70(共2H，m)，6.75-7.70(10H，m)，8.38-8.58(1H，m)實(shí)施例18
1H-NMR(CDCl3)δppm0.80-1.10，1.15-2.40和2.65-4.70[共27H，m，1.02(t，J＝7.2Hz)，1.67(q，J＝7.2Hz)]，6.05-6.18，6.40-6.70和6.80-7.50(共7H，m)實(shí)施例19
1H-NMR(CDCl3)δppm0.65(3H，t，J＝7.3Hz)，0.85-1.50，1.50-2.15，2.15-2.50和2.50-4.20[共19H，m，1.02(t，J＝7.3Hz)]，6.50-6.75[共3H，m，6.55(dd，J＝2.2Hz，8.3Hz)，6.63(d，J＝2.2Hz)]，7.10-7.40(5H，m)實(shí)施例20
1H-NMR(CDCl3)δppm0.90-1.10，1.25-1.50，1.50-2.25，2.30-2.85，2.85-3.20，3.30-3.55和3.70-4.10[共26H，m，0.999(s)]，6.41(1H，brs)，6.50-6.65(2H，m)，7.10-7.45(5H，m)實(shí)施例21
1H-NMR(CDCl3)δppm0.85-1.10，1.18-1.42，1.42-2.20，2.20-4.10和4.45-4.60(共30H，m)，5.95-6.23(1H，m)，6.36-6.70(3H，m)，6.80-7.50(3H，m)實(shí)施例22
1H-NMR(CDCl3)δppm0.80-1.11，1.15-2.20，2.30-2.50，2.50-4.20，4.42-4.65和4.95-5.15(共25H，m)，6.00和6.17(1H，dd，J＝2.3Hz，8.5Hz)，6.38-6.67和6.67-7.40(共6H，m)實(shí)施例23
1H-NMR(CDCl3)δppm0.85-1.13，1.50-2.12，2.12-2.35，2.35-2.90，2.90-3.30和3.30-4.20[共20H，m，1.03(t，J＝7.3Hz)]，6.55(1H，dd，J＝2.2Hz，8.3Hz)，6.63(1H，d，J＝2.2Hz)，7.12-7.45(5H，m)，9.53(1H，s)實(shí)施例25
1H-NMR(CDCl3)δppm0.85-1.40，1.40-4.10和4.40-4.60(共31H，m)，6.12-6.20和6.38-7.50(共8H，m)實(shí)施例26
1H-NMR(CDCl3)δppm0.85-1.10，1.45-2.20，2.48-2.65和2.80-4.61[共17H，m，1.03(t，J＝7.3Hz)]，6.02-6.10和6.35-7.48(9H，m)，10.60-11.59(1H，brs)實(shí)施例27
1H-NMR(CDCl3)δppm0.90-1.10，1.55-2.20，2.35-2.55，2.62-3.60和3.90-4.20[共17H，m，1.03(t，J＝7.2Hz)]，6.57(1H，dd，J＝2.2Hz，8.4Hz)，6.65(1H，d，J＝2.2Hz)，6.96-7.50(6H，m)，7.65-7.78(1H，m)，8.18(1H，dd，J＝1.5Hz，4.8Hz)，8.33(1H，d，J＝2.3Hz)，8.89(1H，s)實(shí)施例28
1H-NMR(CDCl3)δppm0.90-1.10，1.20-2.10，2.20-2.40，2.50-3.60和3.90-4.20[共23H，m，1.03(t，J＝6.7Hz)]，6.57(1H，dd，J＝2.2Hz，8.4Hz)，6.65(1H，d，J＝2.2Hz)，6.76-6.95(2H，m)，6.98(1H，s)，7.08-7.38(5H，m)，7.42(1H，s)實(shí)施例30
1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.94-2.25(8H，m)，2.31-5.02(20H，m)，5.99-7.56[共7H，m，6.11(d，J＝8.8Hz)]，11.04-11.60(1H，brs)實(shí)施例31
1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.92-2.27[共11H，m，1.28(t，J＝7.2Hz)]，2.32-5.00(19H，m)，6.01-7.53[共7H，m，6.11(d，J＝8.8Hz)]，10.98-11.62(1H，brs)實(shí)施例33
1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.98-2.10(8H，m)，2.37-3.76，4.17-4.62和4.78-4.99(共20H，m)，6.10-7.55[共6H，m，6.17(d，J＝8.3Hz)]，11.15-11.58(1H，brs)實(shí)施例34
1H-NMR(CDCl3)δppm0.59和-0.99(每個(gè)3H，每個(gè)d，J＝6.5Hz，2.6Hz)，1.08-1.33，1.42-2.39和2.40-4.09(共18H，m)，6.08-7.41(7H，m)實(shí)施例35
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.04-2.20(14H，m)，2.39-3.84，4.15-4.43和4.80-5.02(共17H，m)，6.05-7.55(7H，m)，8.43-8.67(1H，m)，9.85-10.23(1H，m)實(shí)施例36
1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.90-4.50(30H，m)，6.01-7.50(7H，m)，10.54-11.10(1H，m)實(shí)施例37
1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.99-2.22(14H，m)，2.42-4.49(20H，m)，5.98-7.39(7H，m)，9.72-10.11(1H，m)實(shí)施例42
1H-NMR(CDCl3)δppm1.16-2.40(8H，m)，2.47-5.78(11H，m)，5.95-7.69(8H，m)實(shí)施例48
1H-NMR(CDCl3)δppm0.95-2.40，2.80-3.40，3.75-4.42和5.20-5.45(total 26H，m)，5.95-6.19和6.30-7.45(共7H，m)實(shí)施例49
1H-NMR(CDCl3)δppm1.10-2.60，2.80-4.00，4.22-4.41和5.03-5.20[共30H，m，2.32(s)，1.95(s)]，5.97-6.18(1H，m)，6.26-7.45(6H，m)
實(shí)施例50
將5-羧基甲基-2，3-二氫-1-(對(duì)甲苯磺?；?-1H-苯并吖庚因(120g)和[(S)-(-)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘基]釕(II)乙酸鹽[Ru(OCOCH3)2-(S)-BINAP](1.41g)溶于脫氣的無(wú)水甲醇(400ml)中，于4atm氫氣壓力下將所述混合物攪拌36小時(shí)。反應(yīng)完成之后，減壓蒸發(fā)所述混合物去除甲醇，將殘留物溶于甲苯(2L)中，用1N氫氧化鈉水溶液萃取。用濃鹽酸酸化萃取物，用乙酸乙酯萃取兩次(每次2L)，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮去除溶劑得到(5R)-5-羧基甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(118g)。
白色固體
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δppm1.26-2.00(3H，br)，2.41(3H，s)，2.52-2.80，2.80-4.30(共6H，m)，6.90-7.09(1H，br)，7.09-7.33(3H，m)，7.35-7.55(2H，m)，7.60-7.90(2H，m)，12.18(1H，s)
光學(xué)純度76％ee。
HPLC分析光學(xué)純度的條件
柱CHIRALPAK OJ(DAICEL CHEMICAL
INDUSTRIES，LTD生產(chǎn))
4.6mm×250mm
溶劑 正己烷∶乙醇∶三氟乙酸＝900∶100∶3
檢測(cè) UV254nm
流速 1ml/min.
保留時(shí)間 15分鐘(R-異構(gòu)體)，14分鐘(S-異構(gòu)體)
實(shí)施例51
將亞硫酰氯(70ml)和1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)加至(5R)-5-羧基甲基-1-(對(duì)甲苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(115.6g)在無(wú)水二氯甲烷(700ml)中的溶液中，將所述混合物在攪拌下回流3小時(shí)。于冰冷卻下，將所述溶液滴加至異丙胺(274ml)在二氯甲烷(300ml)中的溶液中并將所述混合物攪拌12小時(shí)。減壓蒸發(fā)所述混合物去除二氯甲烷，將殘留物加至3N氫氧化鈉水溶液(1L)中，用乙酸乙酯萃取所述混合物。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將殘留物在75％甲醇水溶液(700ml)中重結(jié)晶得到(5R)-5-異丙基氨基羰基甲基-1-(對(duì)甲苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(63.2g)。
M.p.131-133℃D-21.8°(C＝0.5，乙醇)
光學(xué)純度＞99％ee。
HPLC分析光學(xué)純度的條件
柱CHIRALCEL OD-R(DAICEL CHEMICAL
INDUSTRIES，LTD生產(chǎn))
4.6mm×250mm
溶劑 乙腈∶0.5M過(guò)氯化鈉水溶液＝1∶1
檢測(cè) UV254nm
流速 1ml/min.
保留時(shí)間 11分鐘(R-異構(gòu)體)，10分鐘(S-異構(gòu)體)
實(shí)施例52
將(5S)-5-異丙基氨基羰基甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(1g)、苯甲醚(1g)和濃硫酸(2ml)的混合物于98-104℃(外部溫度)攪拌3.5小時(shí)。用水(60ml)稀釋所述混合物，用乙醚洗滌，用氫氧化鈉水溶液將水層pH值調(diào)至pH9-19。用乙酸乙酯(100ml)將所述混合物萃取兩次，用氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮去除溶劑得到油狀的產(chǎn)物(630mg)。將如此獲得的產(chǎn)物從少量的乙酸乙酯-正己烷(1∶15)中結(jié)晶。過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，從乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶得到(5S)-5-異丙基氨基羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(470mg)。
白色粉末
M.p.91-92℃D25+81.891°(C＝1.005，乙醇)
光學(xué)純度＞99％ee。
HPLC分析光學(xué)純度的條件
柱CHIRALCEL OD-R(DAICEL CHEMICAL
INDUSTRIES，LTD生產(chǎn))
4.6mm×250mm
溶劑 乙腈∶0.5M過(guò)氯化鈉水溶液＝35∶65
檢測(cè) UV254nm
流速 1ml/min.
保留時(shí)間 12分鐘(R-異構(gòu)體)，7分鐘(S-異構(gòu)體)
實(shí)施例53
將亞硫酰氯(10ml)加至2-氯代-4-吡咯烷基苯甲酸(1g)中并向所述混合物中加入1滴N-甲基吡咯烷酮。于室溫下將所述混合物攪拌1小時(shí)。隨后，減壓濃縮所述混合物，將殘留物溶于甲苯(10ml)中，進(jìn)一步減壓濃縮得到為淡黃色粉末的2-氯代-4-吡咯烷基苯甲酰氯(酰氯)。將(5R)-5-異丙基氨基羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(1g)另外溶于二氯甲烷(20ml)中，向其中加入吡啶(1.64ml)。于室溫并在攪拌下將上述獲得的酰氯在二氯甲烷(5ml)中的溶液滴加至所述混合物中。將所述混合物攪拌1小時(shí)，向其中加入1N氫氧化鈉水溶液(10ml)，然后攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(20ml)萃取所述混合物，將萃取物經(jīng)碳酸鈉干燥，此在腈中結(jié)晶，進(jìn)一步在丙酮-正己烷中重結(jié)晶得到(5R)-5-異丙基氨基羰基甲基-1-[4-(1-吡咯烷基)-2-氯代苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(0.45g)。
白色粉末
M.p.183-184℃D20-144°(C＝0.5，乙醇)
光學(xué)純度＞99％ee。
HPLC分析光學(xué)純度的條件
柱CHIRALCEL OD-R(DAICEL CHEMICAL
INDUSTRIES，.LTD生產(chǎn))
4.6mm×250mm
溶劑 正己烷∶乙醇＝9∶1
檢測(cè) UV254nm
流速 1ml/min.
保留時(shí)間 9分鐘(R-異構(gòu)體)，12分鐘(S-異構(gòu)體)
實(shí)施例54
將5N(25.8ml)氫氧化鈉水溶液加至(5R)-5-((R)-2-庚基氧基羰基甲基)-1-[4-(1-吡咯烷基)-2-氯代苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(33g)在甲醇(500ml)中的懸浮液中，并將所述混合物在40-50℃攪拌下加熱2小時(shí)。向所述混合物中進(jìn)一步加入5N氫氧化鈉水溶液(15ml)，于50℃攪拌下將所述混合物加熱3小時(shí)。用鹽酸酸化所述反應(yīng)溶液，減壓濃縮去除甲醇，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮去除乙酸乙酯。將生成物從乙酸乙酯-乙醚中結(jié)晶，用乙醚-正己烷洗滌得到(5R)-5-羧基甲基-1-[4-(1-吡咯烷基)-2-氯代苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(21.1g)。
白色粉末
M.p.191-192℃D22-281.2°(C＝0.5，乙醇)
光學(xué)純度＞99％ee。
HPLC分析光學(xué)純度的條件
柱CHIRALCEL OD-R(DAICEL CHEMICAL
INDUSTRIES，LTD生產(chǎn))
4.6mm×250mm
溶劑 乙腈∶0.5M過(guò)氯化鈉水溶液(pH＝2)＝45∶55
檢測(cè) UV254nm
流速 1ml/min.
保留時(shí)間 20分鐘(R-異構(gòu)體)，17分鐘(S-異構(gòu)體)
實(shí)施例55
于室溫下向(5R)-5-羧基甲基-1-[4-(1-吡咯烷基)-2-氯代苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(21g)在二氯甲烷(400ml)中的溶液中加入異丙胺(21.7ml)和氰基磷酸二乙酯(10g)，于室溫下將所述混合物攪拌2小時(shí)。向上述反應(yīng)溶液中加入水和乙酸乙酯-正己烷(10∶1)并將所述混合物萃取兩次。順序5％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮所述混合物去除溶劑，將產(chǎn)生的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(溶劑；二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨＝1000∶5∶0.2→1000∶15∶0.5)，并從丙酮-正己烷中重結(jié)晶得到(5R)5-異丙基氨基羰基甲基-1-[4-(1-吡咯烷基)-2-氯代苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(12.5g)。
白色粉末
M.p.183-184℃D20-144°(C＝0.5，乙醇)
光學(xué)純度＞99％ee。
HPLC分析光學(xué)純度的條件
柱CHIRALCEL OD-R(DAICEL CHEMICAL
INDUSTRIES，LTD生產(chǎn))
4.6mm×250mm
溶劑 正己烷∶乙醇＝9∶1
檢測(cè) UV254nm
流速 1ml/min.
保留時(shí)間 9分鐘(R-異構(gòu)體)，12分鐘(S-異構(gòu)體)
實(shí)施例56
于170-175℃將(5R)-5-氰基甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(102mg)，氫氧化鉀(84mg)和乙二醇(2mg)的混合物在攪拌下加熱6小時(shí)。用濃鹽酸酸化所述反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，產(chǎn)生的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(溶劑；二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)得到(5R)-5-羧基甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(108mg)。
無(wú)色無(wú)定形
1H-NMR(DMSO-d6，250MHz)δppm1.26-2.00(3H，br)，2.41(3H，s)，2.52-2.80，2.80-4.30(共6H，br)，6.90-7.09(1H，br)，7.09-7.33(3H，m)，7.35-7.55(2H，m)，7.60-7.90(2H，m)，12.18(1H，s)D25+2.8°(C＝0.5，甲醇)
光學(xué)純度96.8％ee。
HPLC分析光學(xué)純度的條件
柱CHIRALCEL OJ(DAICEL CHEMICAL
INDUSTRIES，LTD生產(chǎn))
溶劑 正己烷∶乙醇∶三氟乙酸＝800∶200∶3
檢測(cè) UV254nm
紙速 1mm/min.
保留時(shí)間 8.1分鐘(R-異構(gòu)體)，9.9分鐘(S-異構(gòu)體)
實(shí)施例57
以與實(shí)施例56相同的方法處理相應(yīng)的原料化合物得到(5S)-5-羧基甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因。
無(wú)色無(wú)定形
1H-NMR(DMSO-d6，250MHz)δppm1.26-2.00(3H，br)，2.41(3H，s)，2.52-2.80，2.80-4.30(共6H，br)，6.90-7.09(1H，br)，7.09-7.33(3H，m)，7.35-7.55(2H，m)，7.60-7.90(2H，m)，12.18(1H，s)D25-2.4°(C＝0.5，甲醇)
光學(xué)純度95.4％ee。
HPLC分析光學(xué)純度的條件
柱CHIRALCEL OJ(DAICEL CHEMICAL
INDUSTRIES，LTD生產(chǎn))
溶劑 正己烷∶乙醇∶三氟乙酸＝800∶200∶3
檢測(cè) UV254nm
紙速 1mm/min.
保留時(shí)間 8.1分鐘(R-異構(gòu)體)，9.9分鐘(S-異構(gòu)體)
實(shí)施例58
于80℃攪拌下將(5S)-5-甲氧基羰基甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(0.20g)、5％氫氧化鈉水溶液(10ml)和甲醇(10ml)的混合物加熱3小時(shí)。向所述反應(yīng)溶液加入冰，用濃鹽酸酸化所述混合物，用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥萃取物，減壓濃縮去除溶劑得到(5S)-5-羧基甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(0.19g)。
白色粉末
1H-NMR(DMSO-d6，250MHz)δppm1.26-2.00(3H，br)，2.41(3H，s)，2.52-2.80，2.80-4.30(共6H，br)，6.90-7.09(1H，br)，7.09-7.33(3H，m)，7.35-7.55(2H，m)，7.60-7.90(2H，m)，12.18(1H，s)
實(shí)施例59
以與實(shí)施例58相同的方法處理相應(yīng)的原料化合物得到實(shí)施例56的化合物。
實(shí)施例60
以與實(shí)施例54相同的方法處理相應(yīng)的原料化合物得到下面的化合物。
(5S)-5-羧基甲基-1-[4-(1-吡咯烷基)-2-氯代苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因
M.p.191-192℃(從乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶)
無(wú)色粉末D24+283.5°(C＝0.6，乙醇)
光學(xué)純度＞96.8％ee。
HPLC分析光學(xué)純度的條件
柱CHIRALCEL OD-R(DAICEL CHEMICAL
INDUSTRIES，LTD生產(chǎn))
4.6mm×250mm
溶劑 正己烷∶乙醇∶二乙胺＝900∶100∶1
檢測(cè) UV254nm
流速 1ml/min.
保留時(shí)間 20分鐘(R-異構(gòu)體)，16分鐘(S-異構(gòu)體)
實(shí)施例61
以與實(shí)施例55相同的方法處理相應(yīng)的原料化合物得到下面的化合物。
(5S)-5-異丙基氨基羰基甲基-1-[4-(1-吡咯烷基)-2-氯代苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因
M.p.182.5-184.5℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)
白色粉末D24+144.27°(C＝0.515，乙醇)
光學(xué)純度99.8％ee。
HPLC分析光學(xué)純度的條件
柱CHIRALCEL OD-R(DAICEL CHEMICAL
INDUSTRIES，LTD生產(chǎn))
4.6mm×250mm
溶劑 正己烷∶乙醇＝9∶1
檢測(cè) UV254nm
流速 1.0ml/min.
保留時(shí)間 9分鐘(R-異構(gòu)體)，12分鐘(S-異構(gòu)體)
實(shí)施例62
以與實(shí)施例51相同的方法處理相應(yīng)的原料化合物得到下面的化合物。
(5S)-5-異丙基氨基羰基甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因
M.p.131-133℃(從乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶)
無(wú)色粉末D25+21.2°(C＝0.5，乙醇)
光學(xué)純度99％ee。
HPLC分析光學(xué)純度的條件
柱CHIRALCEL OD-R(DAICEL CHEMICAL
INDUSTRIES，LTD生產(chǎn))
4.6mm×250mm
溶劑 乙腈∶0.5M過(guò)氧化鈉水溶液＝1∶1
檢測(cè) UV254nm
流速 1ml/min.
保留時(shí)間 11分鐘(R-異構(gòu)體)，10分鐘(S-異構(gòu)體)
實(shí)施例63
以與實(shí)施例52相同的方法處理相應(yīng)的原料化合物得到下面的化合物。
(5S)-5-異丙基氨基羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因
M.p.89.5-91℃
白色粉末D26-85.00°(C＝0.52，乙醇)
光學(xué)純度99.8％ee。
HPLC分析光學(xué)純度的條件
柱CHIRALCEL OD-R(DAICEL CHEMICAL
INDUSTRIES，CO.LTD生產(chǎn))
4.6mm×250mm
溶劑 乙腈∶0.5M過(guò)氧化鈉水溶液＝35∶65
檢測(cè) UV254nm
流速 1ml/min.
保留時(shí)間 12分鐘(R-異構(gòu)體)，7分鐘(S-異構(gòu)體)
實(shí)施例64
將5-異丙基氨基羰基亞甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(反式化合物)(473mg)和[(S)-(-)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘基]釕(II)乙酸鹽(10mg)溶于脫氣的無(wú)水甲醇(9.5ml)中，于5atm氫氣壓力下將所述混合物氫化48小時(shí)。減壓濃縮所述混合物去除溶劑得到(5S)-5-異丙基氨基羰基甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(366mg)。
M.p.131-133℃
白色粉末(從乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶)D25-20.8°(C＝1，乙醇)
光學(xué)純度85.6％ee。
HPLC分析光學(xué)純度的條件
柱CHIRALCEL OD-R(DAICEL CHEMICAL
INDUSTRIES，LTD生產(chǎn))
4.6mm×250mm
溶劑 乙腈∶0.5M過(guò)氧化鈉水溶液＝1∶1
檢測(cè) UV254nm
流速 1ml/min.
保留時(shí)間 11分鐘(R-異構(gòu)體)，10分鐘(S-異構(gòu)體)
實(shí)施例65
用與實(shí)施例64相同的方法使5-異丙基氨基羰基甲基-1-(對(duì)甲苯磺酰基)-2，3-二氫-1H-苯并吖庚因還原得到(5R)-5-異丙基氨基羰基甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(371mg)。
M.p.131-133℃
白色粉末(從乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶)D25-20.0°(C＝1，乙醇)
光學(xué)純度86.8％ee。
HPLC分析光學(xué)純度的條件
柱ULTRON ES-OVM(Sinwa Kako Kabushiki
Kaisha生產(chǎn))
4.6mm×250mm
溶劑 乙腈∶20mM磷酸氫鉀水溶液＝15∶85
檢測(cè) UV254nm
流速 1ml/min.
保留時(shí)間 12分鐘(R-異構(gòu)體)，6分鐘(S-異構(gòu)體)
實(shí)施例66
用與實(shí)施例64相同的方法使5-異丙基氨基羰基亞甲基-1-(對(duì)甲苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(順式化合物)還原得到(5R)-5-異丙基氨基羰基甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(30mg)。
M.p.131-133℃
白色粉末(從乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶)D25-1.17°(C＝1，乙醇)
光學(xué)純度9％ee。
HPLC分析光學(xué)純度的條件
柱ULTRON ES-OVM(Sinwa Kako Kabushiki
Kaisha生產(chǎn))
46mm×250mm
溶劑 乙腈∶20mM磷酸氫鉀水溶液＝15∶85
檢測(cè) UV254nm
流速 1ml/min.
保留時(shí)間 12分鐘(R-異構(gòu)體)，6分鐘(S-異構(gòu)體)
藥理試驗(yàn)
使用穩(wěn)定表達(dá)人V2受體的細(xì)胞(之后指V2-Hela)，通過(guò)將編碼人V2受體的基因?qū)雭?lái)自人的頸癌HeLa細(xì)胞中制備，通過(guò)本發(fā)明化合物的cAMP量的增加作為指標(biāo)評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的加壓素激動(dòng)活性。
預(yù)先制備DMEM溶液(Dulbecco改良的Eagle’s培養(yǎng)基)，其中pH值用含有1mM MIBMX(異丁基甲基黃嘌呤)和0.3％BSA(小牛血清)的10mM HEPES調(diào)節(jié)pH7.4。將次代培養(yǎng)的Hela細(xì)胞接種于24孔培養(yǎng)板中并孵育幾天。用冰冷的磷酸緩沖鹽水(PBS)將培養(yǎng)板洗滌兩次，向其中加入上述的DMEM溶液(200μl)和含有受試化合物(實(shí)施例30的化合物)的DMEM溶液(50μl)，將所述培養(yǎng)板于37℃孵育10分鐘。在對(duì)照組中，加入DMEM溶液(250μl)代替DMEM溶液(200μl)和受試化合物溶液(50μl)，將所述培養(yǎng)板于37℃孵育10分鐘。反應(yīng)完成后，吸取去除反應(yīng)溶液，用冰冷的PBS將培養(yǎng)板洗滌一次。用0.1N鹽酸溶液(500μl)萃取所述培養(yǎng)板以從細(xì)胞中提取cAMP，將其于-20℃儲(chǔ)存至測(cè)定。用cAMP試劑盒(由YAMASA SHOYU CO.LTD生產(chǎn))測(cè)定每一組的cAMP量。根據(jù)對(duì)照組cAMP的量計(jì)算受試化合物處理組cAMP量增加的百分比(％)。結(jié)果見表3。
表權(quán)利要求
1.式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽
其中，R1為氫原子或鹵原子，
A為低級(jí)亞烷基基團(tuán)，
R2和R3為相同或不同并各自為氫原子、低級(jí)烷氧基、具有任選低級(jí)烷氧基的取代基的低級(jí)烷基、羥基取代的低級(jí)烷基、具有任選的低級(jí)烷基取代基的氨基取代的低級(jí)烷基、氨基甲?；〈牡图?jí)烷基、金剛烷基取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺?；?、噻唑基、苯氧基低級(jí)烷基、吡啶基、吡啶基-低級(jí)烷基、咪唑基低級(jí)烷基、具有任選的鹵素取代基的苯基或具有任選的低級(jí)烷基取代基的咪唑基或者R2和R3可以與它們所連接的氮原子結(jié)合在一起形成5-7元飽和雜環(huán)基，它可以插入或不插入另一個(gè)氮原子或氧原子，其中所述雜環(huán)基可任選被低級(jí)烷基或苯基-低級(jí)烷基取代，
R4為氫原子、低級(jí)烷基、羥基、具有任選的低級(jí)鏈烷?；〈陌被?、硝基、鹵原子或低級(jí)烷氧基，和
R5為下式基團(tuán)-NHR6(其中R6為低級(jí)烷基)或吡咯烷基。
2.權(quán)利要求1的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為氫原子。
3.權(quán)利要求1的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R1為鹵原子。
4.權(quán)利要求2的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2和R3為相同或不同并各自為氫原子、低級(jí)烷氧基、具有任選低級(jí)烷氧基的取代基的低級(jí)烷基、羥基取代的低級(jí)烷基、具有任選的低級(jí)烷基取代基的氨基取代的低級(jí)烷基、氨基甲?；〈牡图?jí)烷基、金剛烷基取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺?；?、噻唑基、苯氧基低級(jí)烷基、吡啶基、吡啶基-低級(jí)烷基、咪唑基低級(jí)烷基、具有任選的鹵素取代基的苯基或具有任選的低級(jí)烷基取代基的咪唑基。
5.權(quán)利要求2的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2和R3可以與它們所連接的氮原子結(jié)合在一起形成5-7元飽和雜環(huán)基，它可以插入或不插入另一個(gè)氮原子或氧原子，其中所述雜環(huán)基可任選被低級(jí)烷基或苯基-低級(jí)烷基取代。
6.權(quán)利要求3的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2和R3為相同或不同并各自為氫原子、低級(jí)烷氧基、具有任選低級(jí)烷氧基的取代基的低級(jí)烷基、羥基取代的低級(jí)烷基、具有任選的低級(jí)烷基取代基的氨基取代的低級(jí)烷基、氨基甲酰基取代的低級(jí)烷基、金剛烷基取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺酰基、噻唑基、苯氧基低級(jí)烷基、吡啶基、吡啶基-低級(jí)烷基、咪唑基低級(jí)烷基、具有任選的鹵素取代基的苯基或具有任選的低級(jí)烷基取代基的咪唑基。
7.權(quán)利要求3的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R2和R3可以與它們所連接的氮原子結(jié)合在一起形成5-7元飽和雜環(huán)基，它可以插入或不插入另一個(gè)氮原子或氧原子，其中所述雜環(huán)基可任選被低級(jí)烷基或苯基-低級(jí)烷基取代。
8.權(quán)利要求4的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R5為下式基團(tuán)-NHR6(其中R6為低級(jí)烷基)。
9.權(quán)利要求4的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R5為吡咯烷基。
10.權(quán)利要求5的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R5為下式基團(tuán)-NHR6(其中R6為低級(jí)烷基)。
11.權(quán)利要求5的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R5為吡咯烷基。
12.權(quán)利要求6的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R5為下式基團(tuán)-NHR6(其中R6為低級(jí)烷基)。
13.權(quán)利要求6的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R5為吡咯烷基。
14.權(quán)利要求7的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R5為下式基團(tuán)-NHR6(其中R6為低級(jí)烷基)。
15.權(quán)利要求7的苯并吖庚因衍生物或其鹽，其中R5為吡咯烷基。
16. 5-異丙基氨基羰基甲基-1-[4-(1-吡咯烷基)-2-氯代苯甲酰基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因
17.(5S)-5-異丙基氨基羰基甲基-1-[4-(1-吡咯烷基)-2-氯代苯甲酰基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因
18.(5R)-5-異丙基氨基羰基甲基-1-[4-(1-吡咯烷基)-2-氯代苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因
19.加壓素拮抗劑，它包括作為活性組分的治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽與常規(guī)的藥用載體或稀釋劑混合。
20.加壓素激動(dòng)劑，它包括作為活性組分的治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽與常規(guī)的藥用載體或稀釋劑混合。
21.催產(chǎn)素拮抗劑，它包括作為活性組分的治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽與常規(guī)的藥用載體或稀釋劑混合。
22.制備光學(xué)活性的式[1b]苯并吖庚因衍生物或其鹽的方法
其中，R1為氫原子或鹵原子，
A為低級(jí)亞烷基基團(tuán)，
R2和R3為相同或不同并各自為氫原子、低級(jí)烷氧基、具有任選低級(jí)烷氧基的取代基的低級(jí)烷基、羥基取代的低級(jí)烷基、具有任選的低級(jí)烷基取代基的氨基取代的低級(jí)烷基、氨基甲酰基取代的低級(jí)烷基、金剛烷基取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺?；?、噻唑基、苯氧基低級(jí)烷基、吡啶基、吡啶基-低級(jí)烷基、咪唑基低級(jí)烷基、具有任選的鹵素取代基的苯基或具有任選的低級(jí)烷基取代基的咪唑基，或者R2和R3可以與它們所連接的氮原子結(jié)合在一起形成5-7元飽和雜環(huán)基，它可以插入或不插入另一個(gè)氮原子或氧原子，其中所述雜環(huán)基可任選被低級(jí)烷基或苯基-低級(jí)烷基取代，
R4為氫原子、低級(jí)烷基、羥基、具有任選的低級(jí)鏈烷酰基取代基的氨基、硝基、鹵原子或低級(jí)烷氧基，和
R5為下式基團(tuán)-NHR6(其中R6為低級(jí)烷基)或吡咯烷基，它包括通過(guò)常規(guī)的酰氨鍵的生成反應(yīng)，使式[2a]化合物
其中R1、R2、R3和A與上述所定義的相同，與式[3]化合物
其中R4和R5與上述所定義的相同，如果需要，接著將其轉(zhuǎn)化為其鹽的形式。
23.通過(guò)常規(guī)的酰氨鍵生成的方法，制備式[19B]化合物或其鹽的方法
其中，R1為氫原子或鹵原子，
A為低級(jí)亞烷基基團(tuán)，
R2和R3為相同或不同并各自為氫原子、低級(jí)烷氧基、具有任選低級(jí)烷氧基的取代基的低級(jí)烷基、羥基取代的低級(jí)烷基、具有任選的低級(jí)烷基取代基的氨基取代的低級(jí)烷基、氨基甲?；〈牡图?jí)烷基、金剛烷基取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺?；?、噻唑基、苯氧基低級(jí)烷基、吡啶基、吡啶基-低級(jí)烷基、咪唑基低級(jí)烷基、具有任選的鹵素取代基的苯基或具有任選的低級(jí)烷基取代基的咪唑基或者R2和R3可以與它們所連接的氮原子結(jié)合在一起形成5-7元飽和雜環(huán)基，它可以插入或不插入另一個(gè)氮原子或氧原子，其中所述雜環(huán)基可任選被低級(jí)烷基或苯基-低級(jí)烷基取代，
R14為氫原子、任選在苯環(huán)上具有低級(jí)烷基取代基的苯基磺?；蛳率降幕鶊F(tuán)
(R4為氫原子、低級(jí)烷基、羥基、任選具有一個(gè)低級(jí)鏈烷酰基取代基的氨基、硝基、鹵原子或低級(jí)烷氧基，R5為下式基團(tuán)-NHR6(其中R6為低級(jí)烷基)或吡咯烷基，它包括使式[19A]化合物
其中R1、R14和A與上述所定義的相同與下式化合物-NHR2R3 [13]其中R2和R3與上所定義的相同，進(jìn)行常規(guī)的酰胺鍵形成反應(yīng)，如果需要，接著將其轉(zhuǎn)化為其鹽。
全文摘要
新的式[1]的苯并吖庚因衍生物或其鹽:其中,R1為H或鹵原子,A為低級(jí)亞烷基基團(tuán),R2和R3為相同或不同并各自為氫原子、低級(jí)烷氧基、具有任選低級(jí)烷氧基的取代基的低級(jí)烷基等,或者R2和R3可以與它們所連接的氮原子結(jié)合在一起形成5—7元飽和雜環(huán)基,其中所述雜環(huán)基可任選被低級(jí)烷基等取代,它顯示優(yōu)秀的抗加壓素活性、催產(chǎn)素拮抗活性和加壓素激動(dòng)活性并可以用作加壓素拮抗劑、加壓素激動(dòng)劑和催產(chǎn)素拮抗劑。
文檔編號(hào)C07D223/16GK1209121SQ96199950
公開日1999年2月24日 申請(qǐng)日期1996年12月13日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月15日
發(fā)明者小川英則, 近藤一見, 篠原友一, 菅慶三, 棚田喜久, 栗村宗明, 森田清司, 內(nèi)多稔, 森豐樹, 富永道明, 藪內(nèi)洋一 申請(qǐng)人:大塚制藥株式會(huì)社