專利名稱：：作為速激肽拮抗劑的哌嗪類衍生物的制作方法技術(shù)范圍本發(fā)明涉及新的哌嗪衍生物及其藥學上可接受的鹽。更具體地說，本發(fā)明涉及具有如速激肽拮抗作用特別是物質(zhì)P拮抗作用、神經(jīng)激肽A拮抗作用、神經(jīng)激肽B拮抗作用等等藥理活性的新的哌嗪衍生物及其藥學上可接受的鹽、其制備方法、以及含有相同物質(zhì)的藥用組合物，和同一化合物作為藥物的用途。因此本發(fā)明的一個目的為提供具有如速激肽拮抗作用特別是物質(zhì)P拮抗作用、神經(jīng)激肽A拮抗作用、神經(jīng)激肽B拮抗作用等等藥理活性的新的以及有用的哌嗪衍生物及其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個目的是提供一個制備所述的哌嗪衍生物及其鹽的方法。本發(fā)明還有一個目的是提供含有作為活性成分的上述的哌嗪衍生物及其藥學上可接受的鹽的藥用組合物。本發(fā)明其它的目的是提供所述哌嗪衍生物或其藥學上可接受的鹽作為速激肽拮抗劑，特別是物質(zhì)P拮抗劑、神經(jīng)激肽A拮抗劑或神經(jīng)激肽B拮抗劑的作用，用于治療或預(yù)防人類或動物的速激肽介導(dǎo)的疾病，例如呼吸系統(tǒng)疾病如哮喘、支氣管炎、鼻炎、咳嗽、痰多等等；眼部疾病如結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎等；皮膚病如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、及其它濕疹性的皮炎等；炎癥疾病如類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等；疼痛(如周期性偏頭痛、頭痛、牙痛、癌癥痛、背痛等)等。
背景技術(shù)：
：一些具有如速激肽拮抗作用的藥理活性的哌嗪衍生物在歐洲專利申請?zhí)?655442A1中已有說明。發(fā)明的公開本發(fā)明的目標化合物及其藥學上可接受的鹽可由下列通式(Ⅰ)來表示其中Y是鍵或低級亞烷基，R1為可有適宜取代基的芳基，R2為分別可有適宜取代基的芳基或吲哚基，R3為氫或低級烷基，R4為氯代(低級)鏈烯基；氯代(低級)炔基；吡啶基(低級)烷基氨基(低級)烷基；吡啶基(低級)烷基氨基(低級)鏈烯基；N-(低級烷基)-N-[吡啶基(低級)烷基]氨基(低級)-烷基；三唑基氨基(低級)烷基；低級烷氧基(低級)烷基氨基(低級)烷基；雙[(低級)烷氧基(低級)烷基]氨基(低級)烷基；N-(低級烷基)-N-[(低級)烷氧基(低級)烷基]氨基-(低級)烷基；羥基(低級)烷基；低級烷基磺酰氧基(低級)烷基；可含有低級鏈烷?；?、氨基、低級鏈烷酰基氨基、二(低級)烷基氨基羰基或硝基的苯基(低級)烷基；低級烷氧基苯基(低級)烷基羰基；低級鏈烷酰基苯甲?；缓械图壨榛?、氯或二(低級)烷基氨基的苯甲?；?低級)烷基；含有鹵素和低級烷基的苯甲?；?低級)烷基；二鹵代苯甲?；?低級)烷基；二(低級)烷基苯甲?；?低級)烷基；3-氟苯甲?；?低級)烷基；3-(4-氟苯甲?；?丙基；4,4-亞乙二氧基-4-(4-氟苯基)丁基；含有環(huán)戊基或鹵代苯基的哌嗪基羰基(低級)烷基；(2-吡啶基)(低級)烷基；(3-吡啶基)丙基；(3-吡啶基)(低級)炔基；可含有低級烷基的咪唑基(低級)烷基；可含有低級烷基的吡唑基(低級)烷基；硫代嗎啉基羰基(低級)烷基；(3-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬-3-基)羰基(低級)烷基；或噻吩基羰基(低級)烷基；1,2,3,6-四氫吡啶基(低級)烷基，1,2,3,6-四氫吡啶基(低級)炔基，1,2,3,4-四氫異喹啉基(低級)烷基，4,5,6,7-四氫噻吩并[3.2-c]吡啶基(低級)烷基，飽和的雜環(huán)(低級)烷基，飽和的雜環(huán)(低級)鏈烯基，飽和的雜環(huán)(低級)炔基，飽和的雜環(huán)氨基(低級)烷基，飽和的雜環(huán)氨基(低級)鏈烯基或飽和的雜環(huán)氨基(低級)炔基，它們中每一個都可以含有適當?shù)娜〈?。需要指出的是，由于不對稱碳原子和雙鍵的存在目標化合物(Ⅰ)可包括一種或多種立體異構(gòu)體，所有這些異構(gòu)體和其混合物均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。進一步指出的是，由于光線、酸、堿等等的影響目標化合物(Ⅰ)可發(fā)生異構(gòu)化或重排，由于所述異構(gòu)化或重排得到的化合物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。還要指出的是，目標化合物(Ⅰ)的溶劑化形式(如水合物等)和該化合物(Ⅰ)的任何結(jié)晶形式均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，目標化合物(Ⅰ)或其鹽可由在下列圖式中說明的方法來制備。方法1方法2方法3方法4方法6方法7其中Y、R1、R2、R3和R4分別都具有上面定義的含義，X為低級亞烷基，R5為低級烷氧基苯基(低級)烷基或低級鏈烷?；交?，R6為含有環(huán)戊基或鹵代苯基的哌嗪基；或硫代嗎啉基，R7為酰氧基，R8為吡啶(低級)烷基氨基；N-(低級烷基)-N-[吡啶基(低級)烷基]氨基；三唑基氨基；嗎啉代氨基；低級烷氧基(低級)烷基氨基；雙[(低級)烷氧基(低級)烷基]氨基；N-(低級烷基)-N-[(低級)烷氧基(低級)烷基]氨基；咪唑基；吡唑基；或1,2,3,6-四氫吡啶基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶基或飽和的雜環(huán)基，它們中每一個都可以含有適宜取代基，R9為低級鏈烷?；琖1和W2各自為一離去基團。對于原料化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)，其中一些為新的化合物，可以通過根據(jù)以下提到的制備方法和實施例中敘述的方法或其類似的方法來制備。這些原料化合物及目標化合物的適宜的鹽和藥學上可接受的鹽一般為無毒的鹽，包括酸加成鹽例如有機酸鹽(如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽等)、無機酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等)、或與氨基酸形成的鹽(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)、或金屬鹽例如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)和堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽、有機堿鹽(如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽、N,N’-二芐基亞乙基二胺鹽等)等等。在本說明書的以上及接下來的說明中，本發(fā)明所包括其范圍內(nèi)的各種定義的適當?shù)膶嵤├屠C在下面將詳細解釋。術(shù)語“低級”除另有說明外指1-6個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子。適宜的“低級亞烷基”可以包括含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，例如亞甲基、亞乙基、1,3-亞丙基、1,2-亞丙基、1,4-亞丁基、甲基亞甲基、甲基1,3-亞丙基、1,6-亞己基等等，其中優(yōu)選亞甲基、亞乙基、1,3-亞丙基或甲基亞甲基。在術(shù)語中“二鹵代苯甲?；?低級)烷基”和“鹵代苯基”中的適宜的“鹵素”和“鹵素部分”可以包括氟、氯、溴、碘。在術(shù)語“吡啶基(低級)烷基氨基(低級)烷基”、“吡啶基(低級)烷基氨基(低級)鏈烯基”、“N-(低級烷基)-N-[吡啶基(低級)烷基]氨基(低級)烷基”、“三唑基氨基(低級)烷基”、“低級烷氧基(低級)烷基氨基(低級)烷基”、“雙[(低級)烷氧基(低級)烷基]氨基(低級)烷基”、“N-(低級烷基)-N-[(低級)烷氧基(低級)烷基]氨基(低級)烷基”、“羥基(低級)烷基”、“低級烷基磺酰氧基(低級)烷基”、“苯基(低級)烷基”、“二(低級)烷基氨基羰基”、“低級烷氧基苯基(低級)烷基羰基”、“苯甲?；?低級)烷基”、“二(低級)烷基氨基”、“苯甲?；?低級)烷基”、“二鹵代苯甲?；?低級)烷基”、“二(低級)烷基苯甲?；?低級)烷基”、“3-氟苯甲?；?低級)烷基”、“哌嗪基羰基(低級)烷基”、“(2-吡啶基)(低級)烷基”、“咪唑基(低級)烷基”、“吡唑基(低級)烷基”、“硫代嗎啉基羰基(低級)烷基”、“(3-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬-3-基)羰基(低級)烷基”、“噻吩基羰基(低級)烷基”、“1,2,3,6-四氫吡啶基(低級)烷基”、“1,2,3,4-四氫異喹啉基(低級)烷基”、“4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶基(低級)烷基、“飽和的雜環(huán)(低級)烷基”、“飽和的雜環(huán)氨基(低級)烷基”和“低級烷氧基苯基(低級)“飽和的雜環(huán)氨基(低級)烷基”和“低級烷氧基苯基(低級)烷基”中的適宜的“低級烷基”和“低級烷基部分”可包括具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基等等，優(yōu)選具有1-5個碳原子的基團。在術(shù)語“氯代(低級)鏈烯基”、“吡啶基(低級)烷基氨基(低級)鏈烯基”、“飽和的雜環(huán)(低級)鏈烯基”及“飽和的雜環(huán)氨基(低級)鏈烯基”中適宜的“低級鏈烯基部分”可包括乙烯基、1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-)丁烯基、1-(或2-或3-或4-)戊烯基、1-(或2-或3-或4-或5-)己烯基、甲基乙烯基、乙基乙烯基、1-(或2-或3-)甲基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-)乙基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-或4-)甲基-1-(或2-或3-)丁烯基等等，其中更優(yōu)選的實施例為C2-C4的鏈烯基。在術(shù)語“氯代(低級)炔基”、“(3-吡啶基)(低級)炔基”、“1,2,3,6-四氫吡啶基(低級)炔基”、“飽和的雜環(huán)(低級)炔基”和“飽和的雜環(huán)氨基(低級)炔基”中的適宜的“低級炔基部分”可包括乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、1或2或3-丁炔基、1或2或3或4-戊炔基、1或2或3或4或5-己炔基等，其中更優(yōu)選的實例可為C2-C5的炔基。適宜的“芳基”可包括苯基、萘基等，其中優(yōu)選C6-C10的芳基,最優(yōu)選的為苯基。在術(shù)語“低級鏈烷?；被?、“低級鏈烷?；郊柞；焙汀暗图夋溚轷；交敝羞m宜的“低級鏈烷?；焙汀暗图夋溚轷；糠帧笨砂柞；⒁阴；⒈；⒍□；?、2-甲基丙?；⑽祯；?、2,2-二甲基丙?；⒓乎；鹊?。在術(shù)語“低級烷氧基苯基(低級)烷基羰基”和“低級烷氧基苯基(低級)烷基”中的適宜的“低級烷氧基部分”可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、已氧基等等。在術(shù)語“飽和的雜環(huán)(低級)烷基”、“飽和的雜環(huán)(低級)炔基”、“飽和的雜環(huán)氨基(低級)烷基”、“飽和的雜環(huán)氨基(低級)炔基”及“飽和的雜環(huán)氨基(低級)炔基”中適宜的“飽和雜環(huán)”和“飽和雜環(huán)”部分可以包括含1-4個氮原子的飽和的3-8元(更優(yōu)選5-7元)雜單環(huán)基團，例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六亞甲基亞胺基等；含1或2個氧原子及1-3個氮原子的飽和的3-8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基團，例如，嗎啉基、斯德酮基等；含1或2個硫原子及1至3個氮原子的飽和3至8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基團，例如噻唑烷基，硫代嗎啉基等。下式的飽和的雜雙環(huán)基團(其中1,m和n各自為1-6的整數(shù))；下式的飽和的雜雙環(huán)基團(其中q,r,s和t各自為1-6的整數(shù))；等。在術(shù)語“可含有適當取代基的芳基”、“各自可含有適當取代基的芳基和吲哚基”、“噻吩基羰基(低級)烷基、1,2,3,6-四氫吡啶基(低級)烷基、1,2,3,6-四氫吡啶基(低級)炔基、1,2,3,4-四氫異喹啉基(低級)烷基、4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶基(低級)烷基、飽和的雜環(huán)(低級)烷基、飽和的雜環(huán)(低級)鏈烯基、飽和的雜環(huán)(低級)炔基、飽和的雜環(huán)氨基(低級)烷基、飽和的雜環(huán)氨基(低級)鏈烯基或飽和的雜環(huán)氨基(低級)炔基、各自可含有適當?shù)娜〈币约啊案髯钥珊羞m當取代基的1,2,3,4-四氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶基或飽和的雜環(huán)”中的適宜的“取代基”可包括低級烷基(例如,甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、叔戊基、己基等)、環(huán)(低級)烷基(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、低級烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基等)、低級烷氧基(低級)烷基(例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基等)、低級鏈烷?；?例如，甲酰基、乙?；?、丙?；⒍□；?、異丁?；?、低級鏈烯基(例如，乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-甲基烯丙基、1或2或3-丁烯基、1或2或3或4-戊烯基、1或2或3或4或5-己烯基等)、低級炔基(例如，乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、1或2或3-丁炔基、1或2或3或4-戊炔基、1或2或3或4或5-己炔基等)、單(或雙或三)鹵代(低級)烷基(例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1或2氟乙基、1或2溴乙基、1或2氯乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基等)、鹵素(例如，氯、溴、氟和碘)、羧基、保護的羧基、羥基、保護的羥基、芳基(例如，苯基、萘基等)、芳基(低級)烷基如苯基(低級)烷基(例如，芐基、苯乙基、苯丙基等)、羧基(低級)烷基，其中低級烷基部分可為上面所舉例的基團、保護的羧基(低級)烷基，其中低級烷基部分可為上面舉例的基團、硝基、氨基、被保護的氨基、二(低級)烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二異丙基氨基、乙基甲基氨基、異丙基甲基氨基、乙基異丙基氨基等)、羥基(低級)烷基、被保護的羥基(低級)烷基、?；⑶杌?、氧代、巰基、低級烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基等)、低級烷基亞磺?；?例如，甲亞磺?；⒁襾喕酋；⒈麃喕酋；?、異丙亞磺?；?、丁亞磺?；?、亞氨基、嗎啉基(例如，2-嗎啉基、3-嗎啉基、嗎啉代)、下式的二價基團等等。適宜的“離去基團”可包括低級烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等)、芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基等)、一酸性殘基等等。適宜的“酸性殘基”可為鹵素(例如，氯、溴、碘等)、磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基、苯基磺酰氧基、1,3,5-三甲基苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)等。適宜的“酰氧基”可包括羥基磺酰氧基、低級烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基等)、膦酰氧基等。目標化合物(Ⅰ)的優(yōu)選實施方案如下Y為低級亞烷基(更優(yōu)選C1-C4亞烷基，最優(yōu)選亞甲基)；R1為可含有1-3個(更優(yōu)選1或2個、最優(yōu)選2個)適當?shù)娜〈哺鼉?yōu)選單(或雙或三)鹵代(低級)烷基(更優(yōu)選三鹵代(低級)烷基、最優(yōu)選三氟甲基)〕的芳基(更優(yōu)選C6-C10芳基、最優(yōu)選苯基)；R2為各自可含有1-3個(更優(yōu)選1或2個，最優(yōu)選2個)適當?shù)娜〈哺鼉?yōu)選選自由低級烷基(更優(yōu)選C1-C4烷基、最優(yōu)選甲基)、低級烷氧基(更優(yōu)選C1-C4烷氧基、最優(yōu)選甲氧基)、單(或雙或三)鹵代(低級)烷基(更優(yōu)選單(或二或三)鹵代(C1-C4)烷基、最優(yōu)選三氟甲基)和鹵素(更優(yōu)選氯和氟組成的基團取代基)的芳基(更優(yōu)選C6-C10芳基、最優(yōu)選苯基或萘基)或吲哚基；R3為氫；和R4為氯代(低級)鏈烯基(更優(yōu)選氯代(C2-C4)-鏈烯基、最優(yōu)選4-氯-2-丁烯基)；氯代(低級)炔基(更優(yōu)選氯代(C2-C4)-炔基、最優(yōu)選4-氯-2-丁炔基)；吡啶基(低級)烷基氨基(低級)烷基〔更優(yōu)選吡啶基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選2-[(3-吡啶基甲基)氨基]乙基、2-[(4-吡啶基甲基)氨基]乙基或3-[(3-吡啶基甲基)氨基]丙基]；吡啶基(低級)烷基氨基(低級)鏈烯基(更優(yōu)選吡啶(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)鏈烯基，最優(yōu)選4-[(3-吡啶基甲基)氨基-2-丁烯基；N-(低級烷基)-N-[吡啶基(低級)烷基]氨基(低級)烷基〔更優(yōu)選N-(C1-C4烷基)-N-〔吡啶基(C1-C4)-烷基〕氨基(C1-C4)烷基、更優(yōu)選2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基]；三唑基氨基(低級)烷基(更優(yōu)選三唑基氨基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選3-(1,2,4-三唑-3-基氨基)丙基)；低級烷氧基(低級)烷基氨基(低級)烷基(更優(yōu)選C1-C4烷基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選2-(2-甲氧基乙基)氨基乙基)；雙[(低級)烷氧基(低級)烷基]氨基(低級)烷基[更優(yōu)選雙[(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基〕氨基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選3-[雙(2-甲氧基乙基)氨基]丙基]；N-(低級烷基)-N-[(低級)烷氧基(低級)烷基]氨基(低級)烷基〔更優(yōu)選N-(C1-C4烷基)-N-[(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)烷基〕氨基(C1-C4)烷基、最優(yōu)選2-[N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]乙基]；羥基(低級)烷基(更優(yōu)選羥基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選羥丙基)；低級烷基磺酰氧基(低級)烷基(更優(yōu)選C1-C4烷基磺酰氧基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選甲磺酰氧基丙基)；可含有低級鏈烷?；?更優(yōu)選C1-C4鏈烷?；?、最優(yōu)選乙?；?、氨基、低級鏈烷酰氨基(更優(yōu)選C1-C4鏈烷酰氨基，最優(yōu)選乙酰氨基)、二(低級)烷基氨基羰基(更優(yōu)選二(C1-C4)-烷基氨基羰基，最優(yōu)選二乙氨基羰基)或硝基的苯基(低級)烷基(更優(yōu)選苯基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選芐基)；低級烷氧基苯基(低級)烷基羰基(更優(yōu)選C1-C4烷氧基苯基烷基羰基，最優(yōu)選甲氧基苯基甲基羰基)；低級鏈烷?；郊柞；?更優(yōu)選C1-C4鏈烷?；郊柞；?，最優(yōu)選乙?；郊柞；?；含有低級烷基(更優(yōu)選C1-C4烷基，最優(yōu)選甲基)、氯或二(低級)烷基氨基(更優(yōu)選二(C1-C4)烷基氨基，最優(yōu)選二甲氨基)的苯甲?；?低級)烷基(更優(yōu)選苯甲?；?C1-C4)烷基，最優(yōu)選苯甲酰甲基)；含有鹵素(更優(yōu)選氟)和低級烷基(更優(yōu)選C1-C4烷基，最優(yōu)選甲基)的苯甲?；?低級)烷基(更優(yōu)選苯甲?；?C1-C4)烷基，最優(yōu)選苯甲酰基甲基)；二鹵代苯甲?；?低級)烷基〔更優(yōu)選二鹵代苯甲?；?C1-C4)烷基，最優(yōu)選(二氟苯甲?；?甲基〕；二(低級)烷基苯甲?；?低級)烷基〔更優(yōu)選二(C1-C4)烷基苯甲酰基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選二甲基苯甲?；谆常?-氟苯甲?；?低級)烷基(更優(yōu)選3-氟苯甲?；?C1-C4)烷基，最優(yōu)選3-氟苯甲?；谆?；3-(4-氟苯甲?；?丙基；4,4-亞乙二氧基-4-(4-氟苯基)丁基；含有環(huán)戊基或鹵代苯基(更優(yōu)選氟苯基)的哌嗪基羰基(低級)烷基(更優(yōu)選哌嗪基羰基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選哌嗪基羰基甲基)；(2-吡啶基)(低級)烷基(更優(yōu)選(2-吡啶基)-(C1-C4)烷基，最優(yōu)選(2-吡啶基)甲基)；(3-吡啶基)丙基(更優(yōu)選3-(3-吡啶基)丙基)；(3-吡啶基)(低級)炔基(更優(yōu)選(3-吡啶基)(C2-C4)炔基，最優(yōu)選3-(3-吡啶基〕-2-丙炔基)；可含有低級烷基(更優(yōu)選C1-C4烷基，最優(yōu)選甲基)的咪唑基(低級)烷基(更優(yōu)選咪唑基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選(1H-咪唑-1-基)甲基、(1H-咪唑-2-基)甲基或(1H-咪唑-4-基)甲基)；可含有低級烷基(更優(yōu)選C1-C4烷基，最優(yōu)選甲基)的吡唑基(低級)烷基(更優(yōu)選吡唑基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選(1H-吡唑-4-基)甲基或3-(1H-吡唑-4-基)丙基)；硫代嗎啉基羰基(低級)烷基(更優(yōu)選硫代嗎啉基羰基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選硫代嗎啉基羰基甲基)；(3-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬-3-基)羰基(低級)烷基(更優(yōu)選(3-氮雜二環(huán)〗3.2.2]壬-3-基)羰基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選(3-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬-3-基)羰基甲基)；或噻吩基羰基(低級)烷基(更優(yōu)選噻吩基羰基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選噻吩基羰基甲基)，1,2,3,6-四氫吡啶基(低級)烷基(更優(yōu)選1,2,3,6-四氫吡啶基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選3-(1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)丙基)，1,2,3,6-四氫吡啶基(低級)炔基(更優(yōu)選1,2,3,6-四氫吡啶基(C2-C4)炔基，最優(yōu)選4-(1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)-2-丁炔基)，1,2,3,4-四氫異喹啉基(低級)烷基(更優(yōu)選1,2,3,4-四氫異喹啉基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選1,2,3,4-四氫異喹啉基丙基)；4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶基(低級)烷基(更優(yōu)選4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]-吡啶基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶基丙基)，飽和的雜環(huán)(低級)烷基(更優(yōu)選飽和的雜環(huán)(C1-C4)烷基、更優(yōu)選飽和的雜環(huán)乙基或飽和的雜環(huán)丙基，最優(yōu)選飽和的雜環(huán)丙基)，飽和的雜環(huán)(低級)鏈烯基(更優(yōu)選飽和的雜環(huán)(C2-C4)鏈烯基，最優(yōu)選飽和的雜環(huán)丁烯基)，飽和的雜環(huán)(低級)炔基(更優(yōu)選飽和雜環(huán)(C2-C5)炔基，最優(yōu)選飽和的雜環(huán)丁炔基或飽和的雜環(huán)戊炔基)，飽和的雜環(huán)氨基(低級)烷基(更優(yōu)選飽和雜環(huán)氨基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選飽和的雜環(huán)氨基丙基)，飽和的雜環(huán)氨基(低級)鏈烯基(更優(yōu)選飽和的雜環(huán)氨基(C2-C4)鏈烯基，最優(yōu)選飽和的雜環(huán)氨基丁烯基)或飽和的雜環(huán)氨基(低級)炔基(更優(yōu)選飽和雜環(huán)氨基(C2-C5)炔基，最優(yōu)選飽和的雜環(huán)氨基丁炔基)〔其中“飽和的雜環(huán)部分”是飽和的含有1-4個(更優(yōu)選1或2個)氮原子的3-8元(更優(yōu)選5-7元)雜單環(huán)基團(更優(yōu)選吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或六亞甲基亞氨基，最優(yōu)選哌啶基)；飽和的含有1或2個(更優(yōu)選1個)氧原子及1-3個(更優(yōu)選1個)氮原子的3-8元(更優(yōu)選5-7元)雜單環(huán)基團(更優(yōu)選嗎啉基或高嗎啉基，最優(yōu)選嗎啉基)；飽和的含有1或2個(更優(yōu)選1個)硫原子及1-3個(更優(yōu)選1個)氮原子的3-8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基團(更優(yōu)選硫代嗎啉基)；或下式的飽和的雜環(huán)基團(其中q,r,s和t各自定義同上)(更優(yōu)選3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-基)]，以上基團各自可含有1-3(更優(yōu)選1或2個)個適當?shù)娜〈哺鼉?yōu)選選自由環(huán)狀(低級)烷基(更優(yōu)選環(huán)己基)、低級鏈烷?；?更優(yōu)選C1-C4鏈烷?；顑?yōu)選乙?；?、低級烷基(更優(yōu)選C1-C4烷基，最優(yōu)選甲基)、單(或二或三)鹵代(低級)烷基(更優(yōu)選單鹵代(C1-C4)烷基，最優(yōu)選氟甲基)、低級烷氧基(更優(yōu)選C1-C4烷氧基，最優(yōu)選甲氧基)、低級烷氧基(低級)烷基(更優(yōu)選C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選甲氧基甲基)、鹵素(更優(yōu)選氯)、芳基(更優(yōu)選苯基)、氰基、氧代及下式的二價基團〕組成的基團的取代基目標化合物(Ⅰ)的更優(yōu)選實施方案如下Y為低級亞烷基(更優(yōu)選C1-C4亞烷基、最優(yōu)選亞甲基)；R1為可含有1或2個單(或二或三)鹵代(低級)烷基的苯基〔更優(yōu)選雙(三鹵代(低級)烷基)苯基，最優(yōu)選雙(三氟甲基)苯基〕；R2為各自可含有1或2個選自低級烷基、低級烷氧基、單(或二或三)鹵代(低級)烷基及鹵素的適宜取代基的苯基〔更優(yōu)選二(低級)烷基苯基、(低級)烷氧基苯基、〔三鹵代(低級)烷基〕苯基、〔(低級)烷基〕鹵代苯基、鹵代苯基或二鹵代苯基，最優(yōu)二甲基苯基、甲氧基苯基、(三氟甲基)苯基、甲基氟代苯基、氟苯基或二氟氯苯基〕、萘基或吲哚基；R3為氫；及R4為可含有1或2個低級烷基(更優(yōu)選甲基)的嗎啉基(低級)烷基、高嗎啉基(低級)烷基、硫代嗎啉基(低級)烷基、(六亞甲基亞氨基)(低級)烷基、(3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-基)(低級)烷基、可含有苯基或環(huán)狀(低級)烷基的哌嗪基(低級)烷基(更優(yōu)選含有苯基或環(huán)己基的哌嗪基(低級)烷基)、可含有1或2個低級烷基(更優(yōu)選甲基)的嗎啉(低級)鏈烯基、可含有1個選自低級烷基(更優(yōu)選甲基)、低級烷氧基(低級)烷基更優(yōu)選(甲氧基甲基)和單(或二或三)鹵代(低級)烷基、(更優(yōu)選氟甲基)取代基的嗎啉基(低級)炔基、硫代嗎啉基(低級)鏈烯基、硫代嗎啉基(低級)炔基、可含有低級烷氧基(低級)烷基(更優(yōu)選甲氧基甲基)的吡咯烷基(低級)炔基、可含有環(huán)狀(低級)烷基(更優(yōu)選環(huán)己基)的哌嗪基(低級)炔基、嗎啉基氨基(低級)烷基、嗎啉基氨基(低級)鏈烯基、嗎啉基氨基(低級)炔基、或可含有1或2個選自下式的二價基團苯基、氰基、低級鏈烷?；⒌图壨檠趸?、哌啶基和氧代的適當取代基的哌啶(低級)烷基〔更優(yōu)選[螺[二氫化茚-1,4’-哌啶]-1’-基](低級)烷基、含有苯基、乙酰基、甲氧基、哌啶子基或氧代的哌啶基(低級)烷基、或含有苯基和氰基的哌啶基(低級)烷基〕。以下對制備本發(fā)明的目標化合物(Ⅰ)的方法1-7詳細說明。方法1目標化合物(Ⅰ)或其鹽可通過化合物(Ⅱ)或其亞氨基上的活性衍生物或其鹽與化合物(Ⅳ)或其鹽反應(yīng)而制備?；衔?Ⅱ)的亞氨基上適當?shù)幕钚匝苌锟砂ㄏ蚴蠅A型亞氨基或通過化合物(Ⅱ)與如醛、酮等羰基化合物反應(yīng)而形成的其互變異構(gòu)的烯胺型異構(gòu)體；通過化合物(Ⅱ)與如雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、單(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、雙(三甲基甲硅烷基)脲等的甲硅烷基化合物反應(yīng)而形成的甲硅烷基衍生物；由化合物(Ⅱ)與三氯化磷或光氣等反應(yīng)而形成的衍生物。反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑如水、醇[例如甲醇、乙醇等]、丙酮、二氧六環(huán)(dioxene)、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶或其它任何對反應(yīng)不產(chǎn)生不利影響的有機溶劑中進行。也可以用這些常規(guī)溶劑與水的混合液。反應(yīng)也可以在無機堿或如堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、以及三(低級)烷基胺、吡啶、N-(低級)烷基嗎啉、N,N-二(低級)烷基芐胺等有機堿的存在下進行。反應(yīng)溫度不關(guān)鍵，反應(yīng)一般在冷卻到加熱下進行。方法2目標化合物(Ⅰa)或其鹽可通過化合物(Ⅴ)或其在羰基上的活性衍生物或其鹽與化合物(Ⅱ)或其在亞氨基上的活性衍生物或其鹽反應(yīng)而制備。化合物(Ⅴ)在其羧基上的適當?shù)幕钚匝苌锟砂｛u、酸酐、活化的酰胺、活化的酯等。該活性衍生物適當?shù)膶嵗蔀轷Ｂ?；酰基疊氮；帶有酸如取代的磷酸(例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二芐基磷酸、鹵代磷酸等)、二烷基亞磷酸、低級烷基磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸等)、亞硫酸、硫代硫酸、硫酸、脂肪羧酸(例如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)或芳族酸(例如苯甲酸等)的混酸酐；對稱的和酸酐；帶有咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑的活化的酰胺；或活化的酯(例如氰甲基酯、甲氧甲基酯、二甲基亞氨基甲基[(CH3)2N+=CH-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、對-硝基苯基酯、2,4-二硝基苯酯、三氯代苯酯、五氯代苯酯、甲磺?；锦?、苯偶氮基苯酯、苯基硫酯、對-硝基苯基硫酯、對甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等)、或帶有N-羥基化合物(例如N,N-二甲基羥基胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑等)的酯等。這些活性衍生物根據(jù)化合物(Ⅴ)的使用類型可選使用。反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑如水、醇(例如甲醇、乙醇等)、丙酮、二氧六環(huán)、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶或其它任何對反應(yīng)不產(chǎn)生不利影響的有機溶劑中進行。也可用這些常規(guī)溶劑與水的混合液。在該反應(yīng)中，當使用化合物(Ⅴ)的游離酸形式或其鹽時，反應(yīng)優(yōu)選在一般的縮合劑存在下進行，如N,N’-二氯己基碳二亞胺；N-環(huán)己基-N’-嗎啉代乙基碳二亞胺；N-環(huán)己基-N’-(4-二乙基氨基環(huán)己基)碳二亞胺；N,N’-二乙基碳二亞胺；N,N’-二異丙基碳二亞胺；N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺；1,5-亞戊基乙烯酮-N-環(huán)已基亞胺；二苯基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯代乙烯；亞磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸異丙酯；三氯氧化磷(磷酰氯)；三氯化磷；二苯基磷酰疊氮；噻吩氯；草酰氯；鹵代甲酸低級烷基酯(例如氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯等)；三苯基膦；2-乙基-7-羥基苯基異噁唑鎓鹽；2-乙基-5-(間-磺苯基)-異噁唑氫氧化物分子內(nèi)鹽；1-(對-氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓；1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；由N,N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、三氯氧化磷等反應(yīng)而制備的所謂vilsmeier試劑等等。反應(yīng)也可以在無機或有機堿例如堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、三(低級)烷基胺、吡啶、N-(低級)烷基嗎啉、N,N’-二(低級)烷基芐胺等的存在下進行。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵性的，反應(yīng)一般在冷卻到加熱下進行。方法3目標化合物(Ⅰb)或其鹽可通過化合物(Ⅲ)或其在羧基上的衍生物或其鹽與化合物(Ⅳ)或其鹽反應(yīng)而制備。該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件參考方法2中的說明。方法4目標化合物(Ⅰd)或其鹽可通過化合物(Ⅰc)或其鹽的?；磻?yīng)而制備。反應(yīng)可以以在以后提到的實施例20中提出的方式或其類似的方式進行。方法5可通過化合物(Ⅰd)或其鹽與化合物(Ⅶ)或其鹽反應(yīng)而制備化合物(Ⅰe)或其鹽。反應(yīng)通常在溶劑如水、醇(例如甲醇、乙醇等)、苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二氧六環(huán)、乙腈、乙醚或其它任何對反應(yīng)不產(chǎn)生不利影響的有機溶劑，或其混合液中進行。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵性的，反應(yīng)一般在冷卻到加熱下進行。反應(yīng)也可在無機堿或有機堿如堿金屬(例如鈉、鉀等)、堿金屬的氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬的碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)、三(低級)烷基胺(例如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺等)、堿金屬的氫化物(例如氫化鈉等)、堿金屬的(低級)醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉等)、吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、N-(低級)烷基嗎啉、N,N-二(低級)烷基芐胺、N,N-二(低級)烷基苯胺等的存在下進行。當所述堿和/或所述起始化合物是液體時，它們也可用作為溶劑。方法6目標化合物(Ⅰg)或其鹽可通過化合物(Ⅰf)或其鹽的還原反應(yīng)而制備。反應(yīng)可以以在以后提到的實施例29中提出的方式或其類似的方式進行。方法7目標化合物(Ⅰh)或其鹽可通過化合物(Ⅰg)或其鹽的?；磻?yīng)而制備。反應(yīng)可以以在以后提到的實施例31中提出的方式或其類似的方式進行。目標化合物(Ⅰ)和其藥學上可接受的鹽具有如速激肽拮抗作用，特別是物質(zhì)P拮抗作用、神經(jīng)激肽A拮抗作用或神經(jīng)激肽B拮抗作用，因此其在治療或預(yù)防用于治療速激肽介導(dǎo)的的疾病，特別是用于治療物質(zhì)P介導(dǎo)的疾病，例如，呼吸系統(tǒng)疾病如哮喘、支氣管炎(例如慢性支氣管炎、急性支氣管炎和彌漫性全毛細支氣管炎等)、鼻炎、咳嗽、痰多等；眼部疾病如結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎等；皮膚病如接觸性皮炎、特異性皮炎、蕁麻疹、以及它濕疹性的皮炎等；炎癥疾病如類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等；疼痛(如周期性偏頭痛、頭痛、多頭痛、牙痛、癌癥痛、背痛、神經(jīng)痛等)等此類藥理活性。據(jù)另一方面認為本發(fā)明的目標化合物(Ⅰ)及其藥學上可接受的鹽用于治療或預(yù)防如青光眼、葡萄膜炎等眼部疾病；潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎、應(yīng)激性腸綜合癥(irritablebowelsyndrome)、食物過敏反應(yīng)等胃腸道疾病；腎炎等炎癥疾?。桓哐獕?、心絞痛、心力衰竭、血栓形成、Raynaud’s疾病等循環(huán)系統(tǒng)疾病；癲癇；痙攣性麻痹；尿頻；膀胱炎；膀胱逼肌反射過程；尿失禁；帕金森氏癥；癡呆；愛滋病引起的癡呆；Alzheimer’s病；Down’s綜合癥；Huntington舞蹈??；類癌綜合癥；免疫增進或抑制引起的失調(diào)；由幽門螺旋桿菌或其它螺旋原脲酶陽性革蘭氏陰性菌引起的紊亂；曬傷；血管阻塞或由血管阻塞引起的疾病等。另外認為本發(fā)明的目標化合物(Ⅰ)及其藥學上可接受的鹽用于治療或預(yù)防慢性阻塞肺病，特別是慢性肺氣腫；虹膜炎；增生性玻璃體視網(wǎng)膜?。慌Ｆぐ_；腸內(nèi)炎癥，特別是Crohn’s??；肝炎；凍傷、燒傷、帶狀皰疹或糖尿病的精神病引起的表面疼痛；伴隨高脂血癥的腱痛；手術(shù)后神經(jīng)瘤，特別是乳房切除術(shù)后神經(jīng)瘤；外陰前庭炎；與血液透析有關(guān)的發(fā)癢；平面苔蘚??；咽喉炎；支氣管擴張癥；粉塵??；百日咳；肺結(jié)核；膽囊纖維化；嘔吐；精神疾病，特別是焦慮癥、抑郁癥、心境惡劣性紊亂及精神分裂癥；脫髓鞘疾病如多發(fā)性硬化癥及肌萎縮的外側(cè)硬化癥；嗎啡戒除衰弱；水腫，如熱損傷引起的水腫；小細胞癌，特別是小細胞肺癌(SCLC)；過敏性失調(diào)如毒葛；纖維化及膠原性疾病如硬皮病及嗜酸細胞片吸蟲病；反射性交感營養(yǎng)不良如肩/手綜合癥；成癮性疾病如酒精中毒；與身體失調(diào)有關(guān)的應(yīng)激反應(yīng)；風濕病如纖維織炎等病癥。另外，本發(fā)明的目標化合物(Ⅰ)及其藥學上可接受的鹽是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)滲透劑。為達到治療目的，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)及其藥學上可接受的鹽可用于該化合物作為活性成分，混有適于口服、胃腸外，包括局部皮膚的、腸內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、吸入的、鼻內(nèi)的、關(guān)節(jié)內(nèi)的、脊椎骨內(nèi)的、通過氣管的或通過眼給藥的有機或無機的固體或液體賦形劑的藥學上可接受的載體的藥物制劑的形式。該藥物制劑可為固體、半固體或液體如膠囊、片劑、小丸、糖衣丸、粉末、顆粒、栓劑、軟膏、霜劑、涂劑、吸入劑、注射劑、糊劑、凝膠劑、膠帶劑、滴眼劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑、混懸劑、乳劑等。若需要，在這些制劑中包括賦形劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、緩沖劑及其它常用附加劑?；衔?Ⅰ)的劑量將隨患者的年齡和狀況而變化，化合物(Ⅰ)的約0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg的平均單一劑量對治療如哮喘等類急速激態(tài)引起的疾病是有效的?？傊?，每日可服用0.1mg/體重至約1000mg/體重的劑量。為了說明目標化合物(Ⅰ)或其藥學上可接受的鹽的效用，在下面給出了本發(fā)明的幾個典型化合物的藥理實驗數(shù)據(jù)。A．用h-NK1受體結(jié)合試驗測定NK1拮抗劑對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞效能[Ⅰ]試驗方法(1)試驗化合物的給與及從腦中提取所述化合物給雄性SD大鼠靜脈注射含待測化合物(1mg/kg)的溶液。5分鐘后用乙醚麻醉動物，抽血用20ml鹽水灌注主動脈。迅速取出腦，稱重再用Polytoron(KINEMATICA)在4體積冰冷蒸餾水中均化。為提取待測化合物在室溫下將500μl勻漿、100μl甲醇、500μl0.1NNaOH和4ml乙酸乙酯混合震蕩10分鐘。以3000rpm離心10分鐘分離有機層(2.5ml)，干燥再溶解在二甲基亞砜中。(2)h-NK1受體結(jié)合試驗(a)粗品CHO細胞膜制備收集永久表達h-NK1受體的CHO細胞，4℃下在緩沖液(0.25m蔗糖、25mMTris-HCl(pH7.4)、10mMMgCl2、1mMEDTA,5μg/mlP-APMSF)中用Dounce均化器均化。將勻漿離心(500xg·10分鐘)，小顆粒懸浮在同一緩沖液中，勻化、離心。合并兩次上清液再離心100000Xg,1小時)。將分離得到的粗細胞膜混懸在緩沖液(25mMTris-HCl(pH7.4)、10mMMgCl2、1mMEDTA,5μg/mlp-APMSF)中，在-80℃下儲存待用。(b)125I-BH-物質(zhì)P結(jié)合到制備的膜上將細胞膜(6μg/ml)與125Ⅰ-BH-物質(zhì)P(0.1nm)與或不與被提取的化合物22℃下在0.25ml培養(yǎng)基(50mMTris-HCl(pH7.4)、5mMMgCl2、20μg/ml抑糜蛋白酶素40μg/ml桿菌肽、4μg/ml亮肽素、5μg/mlp-APMSF、200μg/mlBSA)中孵育90分鐘。在孵育末期用SKATRON細胞收集器通過BlueMat11740過濾器(使用前用0.1％聚乙烯亞胺預(yù)處理3小時)迅速過濾內(nèi)容物。然后用洗滌緩沖液(50mM三鹽酸(pH7.4)、5mMMnCl2)。用自動微克計數(shù)器(parkardRIASTAR5420A)計算放射性。呈現(xiàn)的所有數(shù)據(jù)是由3μM未標記物質(zhì)P確認為可置換的特殊結(jié)合。[Ⅱ]試驗結(jié)果所有下列試驗化合物在劑量1mg/kg下表明對125Ⅰ-BH-物質(zhì)P結(jié)合h-NK1受體的超過80％的抑制率。試驗化合物目標化合物的實施例7,11,12,22,23,24-(2),26,35,36,37-(2),(4),(5),(6),(8),44-(1),(2),(4),(5),(7),46,47,51,52-(1),53-(1),54,55,58,59-(1),(3),62-(1),67-(4),(5),(6),(7),(13),71,72,73,74,75,76,77,81,82-(1),82-(4),82-(5),82-(7),82-(8),82-(9),82-(10),82-(12),84-(1)and86B．白鼬嘔吐[Ⅰ]試驗方法給單獨飼養(yǎng)的成年雄性白鼬(MarshallFarms,1.4至2.2kg)腹膜腔內(nèi)注射含有試驗化合物的溶液。30分鐘后胃內(nèi)給硫酸銅(40mg/kg/ml)引起嘔吐反應(yīng)(干嘔及嘔吐)，再觀察30分鐘。記錄每個動物觀察到的干嘔及嘔吐的時間及次數(shù)。實驗期間每個動物至少測試10天。[Ⅱ]試驗結(jié)果所有下列試驗化合物在劑量3.2和/或10mg/kg下表現(xiàn)出對白鼬嘔吐100％的抑制率。實驗化合物實施例12、22、23、24-(2)及37-(5)、(6)的目標化合物。下面給出制備方法及實施例用來說明本發(fā)明。實施例1將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(5g)和3-溴丙醇(1.68g)在N,N-二甲基甲酰胺(40ml)中的混合液在碳酸鉀(4.55g)存在下加熱至60℃。9小時后，將反應(yīng)混合液倒入水(400ml)中然后用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取液，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷-甲醇(30∶1)作為洗脫液得到粉末狀的(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-(3-羥丙基)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(5.36g)。IR(純品)3600-3100,1625,1275,1170,1128,898cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.6-5.0(16H,m)；6.6-8.2(8H,m)；10.84(1H,s)MASS:514(M+1),454實施例2根據(jù)實施例1類似的方法得到下列化合物。(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-(3-羥丙基)哌嗪IR(石蠟):3400(br),3000-2700,1625,1430,1270,1120cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.55-1.75(2H,m)；2.05-4.9(19H,m)；6.5-8.2(6H,m)MASS:503(M+1)實施例3將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(0.3g)、2-溴-4’-氯乙酰基苯酮(0.2g)及碳酸鉀(0.16g)混合物的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液室溫下攪拌1小時20分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水(20ml)中再用乙酸乙酯萃取。用水沖洗有機相，用硫酸鎂干燥、蒸除溶劑后，得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用甲苯-乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑。收集含有目標化合物的部分，減壓濃縮。將得到的產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中，用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，然后減壓蒸發(fā)。用正己烷研磨殘留物得到粉末狀的(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-(4-氯代苯基羰基甲基)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪鹽酸鹽(0.31g)。mp:140℃(分解)[α]D20:-22.6°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟):3500-3100,2700-2150,1690,1635,1275,1100cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.9-5.3(11H,m)；6.4-8.3(12H,m)；10.7-11.05(2H,m)MASS:608(M+1)(游離)實施例4根據(jù)實施例3類似的方法得到下列化合物。(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[(5-氯-2-噻吩基)羰基甲基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪鹽酸鹽[α]D20:-55.2°(C=0.5,MeOH)IR(純品):3700-3100,2700-2150,1635,1415,1275,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.0-5.2(11H,m)；6.8-8.3(10H,m)；10.97(1H,s)MASS:651(M+1)(游離),614實施例5將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(0.3g)、2-溴-3’-氟代乙酰苯酮(0.19g)及碳酸鉀(0.16g)混合物的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液室溫下攪拌1小時20分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中(20ml)，用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用甲苯-乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫劑。將得到的產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(2ml)中，用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(164μl)處理。過濾收集得到的沉淀，在50℃干燥5小時得到粉末狀的(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-(3-氟代苯基羰基甲基)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪鹽酸鹽(0.2g)。mp:195℃(分解)[α]D20:-34.2°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3200,2650-2200,1695,1655,1270,1125cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.3-5.3(11H,m)；6.6-8.3(12H,m)；10.8-11.4(2H,m)MASS:592(M+1)(游離)分析計算值C30H24F7N3O2·HCl:C57.38；H4.01；N6.69實測值C57.23；H3.79；N6.49實施例6根據(jù)實施例5類似的方法以得到下列化合物。(1)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-(3,4-二氟苯基羰基甲基)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪鹽酸鹽mp:171℃(分解)[α]D20:-31.6°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3550-3100,2650-2150,1690,1640,1510,1275,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.0-5.3(11H,m)；7.6-8.3(11H,m)；10.7-11.5(2H,m)MASS:610(M+1)(游離)分析計算值C30H23F8N3O2·HCl:C55.78；H3.74；N6.50實測值C55.54；H3.72；N6.41(2)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(4-甲基苯基羰基甲基)哌嗪鹽酸鹽mp:203℃(分解)[α]D20:-37.4°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3550-3100,2650-2150,1690,1640,1280,1175,1125cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.43(3H,s)；3.1-5.3(11H,m)；6.8-8.3(12H,m)；10.8-11.2(2H,m)MASS:587(M+1)(游離)(3)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-(3,4-二甲基苯基羰基甲基)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪鹽酸鹽mp:166℃(分解)[α]D25:-36.8°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3600-3150,2700-2300,1685,1635,1275,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.34(6H,s)；3.2-5.3(11H,m)；6.6-8.3(11H,m)；10.6-11.2(2H,m)MASS:601(M+1)(游離)分析計算值C32H29F6N3O2·HCl·1.1H2O:C58.42；H4.93；N6.39實測值C58.46；H4.90；N6.27(4)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-(4-氟-3-甲基苯基羰基甲基)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪鹽酸鹽[α]D25:-28.8°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3600-3100,2700-2200,1685,1635,1275,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.34(3H,s)；3.1-5.3(11H,m)；6.6-8.3(11H,m)；10.7-11.2(2H,m)MASS:606(M+1)(游離)實施例7將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(228mg)、1-[4-(溴甲基)苯基]乙酮(107mg)及碳酸鉀(42mg)混合物的乙腈(2ml)中的混和液回流4.5小時。冷卻后，真空蒸發(fā)混合液。往殘留物中加入乙酸乙酯和水，分離有機相，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合液作為洗脫液，得到(2R)-4-[4-乙酰芐基)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H)-吲哚-3-基甲基)哌嗪(0.30g)。向該哌嗪(0.30g)的乙酸乙酯溶液中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(0.13ml)，真空蒸除所有溶劑。用乙酸乙酯和醚混合液研磨殘留物得到粉末狀的(2R)-4-(4-乙酰芐基)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H)-吲哚-3-基甲基)哌嗪鹽酸鹽(283.5mg)。mp:172℃(分解)[α]D28:-30.0°(C=0.27,MeOH)IR(石蠟)3350,1675,1655,1635,1610,1275cm-1NMR(CDCl3,δ):2.36-5.60(11H,m)；6.10-9.30(13H,m)；12.90(1H,brs)MASS:588(M)(游離)實施例8將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(0.3g),2-溴-4’-二甲氨基乙?；酵?0.2g)及碳酸鉀(0.16g)混合物的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)液室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合液倒入水(20ml)中，用乙酸乙酯提取。有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用甲苯-乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫液。收集含有目標化合物部分，減壓蒸發(fā)得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(4-二甲氨基苯基羰基甲基)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(0.26g)。mp:185℃(分解)[α]D20:-44.6°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3300,1650,1590,1290-1150cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.05-4.9(11H,m)；3.03(6H,s)；6.55-8.2(12H,m)；10.80(1H,s)MASS:617(M+1)實施例9將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二氯芐基)哌嗪鹽酸鹽(200mg)、4-硝基氯芐(158mg)及三乙胺(268μl)混合物的四氫喃喃液(5ml)回流過夜。冷卻后，濾除沉淀物，真空蒸發(fā)濾液。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用甲苯和乙酸乙酯的混合液作為洗脫液得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二氯芐基)-4-(4-硝基芐基)哌嗪(169.8mg)。IR(純品)3100-2750,1770,1730,1635,1520,1440,1340,1275,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.10-5.40(11H,m)；6.85-8.30(10H,m)MASS:621(M+1)實施例10根據(jù)實施例9類似的方法得到下列化合物。(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲芐基)-4-(4-硝基芐基)哌嗪IR(純品)3100-2750,1635,1515,1430,1340,1275,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.00-4.85(17H,m)；6.50-8.10(10H,m)MASS:580(M+1)實施例11室溫下在(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)哌嗪(0.25g)和4-乙?；郊姿?0.09g)混合物的二氯甲烷(8ml)液中加入三乙胺(0.2ml)。加入碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(0.17g)，將混合液在室溫下攪拌2.5小時。減壓濃縮生成的混合液,將殘余物在乙酸乙酯和水中分配。有機層用碳酸氫鈉水溶液沖洗，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后,殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯-正己烷(1∶1)作為洗脫液得到(2R)-4-(4-乙?；郊柞；?-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)哌嗪(0.31g)。NMR(DMSO-d6,δ):1.9-2.4(8H,m)；2.5-5.2(10H,m)；6.4-8.2(10H,m)MASS:591(M+1)實施例12室溫下在(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二氯芐基)哌嗪鹽酸鹽(200mg)和4-乙酰基苯甲酸(57mg)混合物的二氯甲烷(5ml)液中加入三乙胺(171μl)。加入碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(107mg)，將混合液在室溫下攪拌1.5小時。生成的混合液順序用0.1N鹽酸水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用甲苯-乙酸乙酯(5∶1)作為洗脫液得到(2R)-4-(4-乙酰基苯甲?；?-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二氯芐基)哌嗪(158mg)。[α]D20:11.2°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3100-2850,1685,1630,1440,1275,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.15-5.15(9H,m)；2.62(3H,s)；6.8-8.3(10H,m)MASS:633(M+2),631分析計算值C29H22F6Cl2N2O3:C55.17；H3.51；N4.44實測值C55.22；H3.53；N4.28實施例13將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲芐基)哌嗪富馬酸鹽(785mg)加入到2N氫氧化鈉液(5ml)和乙酸乙酯的混合液中。分離有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲芐基)哌嗪。將該哌嗪的N,N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液加入到2-乙?；郊姿?230mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(295mg)和1-羥基苯并三唑(208mg)混合物的N,N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，室溫下攪拌過夜。將混合液倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中(78ml)，過濾除去沉淀物。真空蒸除濾液得到粉末狀的(2R)-4-(2-乙?；郊柞；?-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)哌嗪(0.45g)。mp:82-85℃[α]D29:-22.7°(C=0.33,MeOH)IR(CH2Cl2):1750,1635,1615cm-1NMR(CDCl3,δ):1.75-5.40(18H,m)；6.40-8.10(10H,m)MASS:591(M)實施例14根據(jù)實施例13類似的方法得到下列化合物。(2R)-4-(3-乙?；郊柞；?-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二甲基芐基)哌嗪mp:155.5-157℃[α]D24:5.8°(C=0.26,MeOH)IR(石蠟)1688,1630cm-1NMR(CDCl3,δ):2.05-2.32(6H,m)；2.63(3H,s)；2.70-5.40(9H,m)；6.40-8.15(10H,m)MASS:592(M+1)實施例15室溫下向攪拌的(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(250mg)和2-甲氧基苯乙酸(92mg)和1-羥基苯并三唑(75mg)的二氯甲烷(8ml)的混合液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(106mg)。3小時后將反應(yīng)混合液倒入碳酸氫鈉的水溶液中，用二氯甲烷提取。提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯-正-己烷(1∶1.5)作為洗脫液得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-甲氧基苯基甲基羰基)哌嗪(290mg)，為一種粉末。NMR(DMSO-d6,δ):2.6-5.0(14H,m)；6.4-8.2(12H,m)；10.8(1H,m)MASS:604(M+1)實施例16根據(jù)實施例15類似的方法得到下列化合物。(1)(2R)-4-(3-乙?；郊柞；?-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪mp:186-187.5℃[α]D29:4.2°(C=0.29,MeOH)IR(石蠟):3260,1690,1638,1600,1275cm-1NMR(CDCl3,δ):1.55-5.46(12H,m)；6.55-8.50(13H,m)MASS:602(M)(2)(2R)-4-(2-乙?；郊柞；?-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪mp:190-192℃[α]D28:-2.1°(C=0.28,MeOH)IR(石蠟)3300,2700,1750,1720,1635,1630,1275cm-1NMR(CDCl3,δ):1.46-5.45(12H,m)；6.54-8.25(13H,m)MASS:602(M)實施例17室溫下向攪拌的(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(羧甲基)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(0.4g)和硫代嗎啉(0.08g)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(4ml)混合液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.16g)和1-羥基苯并三唑(0.12g)。3小時后將反應(yīng)混合液倒入碳酸氫鈉水溶液(40ml)中，過濾收集形成的沉淀物。得到的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用甲苯-乙酸乙酯(1∶2)作為洗脫液得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(硫代嗎啉代羰基甲基)哌嗪(0.42g)。[α]D19:-10.0°(C=0.5,MeOH)IR(純品):3650-3100,1634,1274,1170,1122,898cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.00-5.00(19H,m)；6.60-8.20(8H,m)；10.86(1H,s)MASS:599(M+1)實施例18根據(jù)實施例17類似的方法得到下列化合物。(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)羰基甲基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪鹽酸鹽mp:183℃(分解)[α]D25:-24.0°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3600-3100,2650-2150,1680-1580,1510,1275,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.05-5.15(19H,m)；6.6-8.3(12H,m)；10.40(2H,brs)；11.02(1H,s)MASS:676(M+1)(游離)實施例19在室溫下，向攪拌的(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(羧甲基)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(200mg)和4-環(huán)戊烷基哌嗪(60mg)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(5ml)混合液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(82mg)和1-羥基苯并三唑(58mg)。7小時后將反應(yīng)混合液倒入水(30ml)中，用乙酸乙酯提取。用水沖洗提取液，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用二氯甲烷-甲醇(10∶1)作為洗脫液，然后用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(80μl)處理得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[(4-環(huán)戊烷基)-1-哌嗪基)羰基甲基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪鹽酸鹽(140mg)。mp:270℃(分解)[α]D25:-24.2°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟):3270,2430-2150,1630,1275,1180,1125cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.45-5.0(28H,m),6.55-8.25(8H,m)；10.90(1H,s)；11.21(2H,brs)MASS:650(M+1)(free)分析計算值C33H37F6N5O2·HCl:C57.77；H5.58；N10.21實測值:C57.91；H5.64；N10.18實施例20將甲磺酰氯(1.1g)的二氯甲烷(4ml)溶液在20分鐘內(nèi)加入到冰浴的攪拌的(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-(3-羥丙基)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(4.99g)和三乙胺(1.1g)的二氯甲烷(50ml)溶液中。同溫度下攪拌1小時，將反應(yīng)混合液用二氯甲烷(50ml)稀釋，然后用水和碳酸氫鈉水溶液沖洗。用硫酸鎂干燥二氯甲烷層，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷-甲醇(30∶1)作為洗脫液得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(3-甲基磺酰氧基丙基)哌嗪(4.31g)，為一種粉末。MASS:592(M+1)實施例21根據(jù)實施例20類似的方法得到下列化合物。(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲芐基)-4-(3-甲磺酰氧基丙基)哌嗪IR(石蠟)2950-2700,1635,1430,1350,1275,1165,1125cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.8-4.95(19H,m)；3.19(3H,s)；4.31(2H,t,J=6.2Hz)；6.95-8.2(6H,m)MASS:581(M+1)實施例22將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(3-甲磺酰氧基丙基)哌嗪(0.2g)、3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷(0.05g)及三乙胺(0.09ml)的N,N-二甲基甲酰胺(1ml)的混合液于80℃加熱。6小時后將反應(yīng)混合物倒入水(10ml)中，過濾收集得到的沉淀。將粗品溶解在乙醇(2ml)中，用17.6％的氯化氫乙醇溶液(0.3ml)處理得到(2R)-4-[3-(3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-基)丙基]-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪二鹽酸鹽(0.12g)，為一種粉末。mp:194-202℃[α]D19:-6.0°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟):3600-3100,2750-2000,1680-1550,1275,1172,1126,900cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.50-5.20(29H,m)；6.60-8.25(8H,m)；9.80(1H,brs)；10.96(1H,s)；11.60(1H,brs)實施例23將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(3-甲磺酰氧基丙基)哌嗪(0.2g)、硫代嗎啉(0.042g)和三乙胺(0.09ml)的干燥乙腈(2ml)混合液在90℃下攪拌15小時。減壓濃縮反應(yīng)混合液，將生成的殘留物在乙酸乙酯和水中分配。有機層用鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)作為洗脫液得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(3-硫代嗎啉代丙基)哌嗪。將得到的產(chǎn)物溶解于乙醇中，用17.6％的氯化氫乙醇液處理得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(3-硫代嗎啉代丙基)哌嗪二鹽酸鹽(0.19g)，為一種粉末。[α]D20:-4.6°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟):3650-3050,2750-1980,1635,1274,1170,1123,900cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.20-5.20(23H,m)；6.50-8.25(8H,m)；10.96(1H,s)；11.00-11.90(2H,m)MASS:599(M+1)(游離)(2R)-4-(3-硫代嗎啉代丙基)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪二馬來酸鹽mp:110-115℃[α]D21:-14.2°(C=0.25,MeOH)IR(石蠟)3350,2720,1690,1620,1605,1280,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.70-5.12(23H,m),6.14(4H,s),6.55-8.32(8H,m),10.90(1H,s)實施例24根據(jù)實施例23類似的方法得到下列化合物。(1)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(3-嗎啉代丙基)哌嗪二鹽酸鹽mp:265℃(分解)[α]D31:-6.0°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3650-3100,2750-2200,1655,1275,1120cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.2-2.45(2H,m)；3.0-5.25(21H,m)；6.55-8.25(8H,m)；10.96(1H,s)；11.1-12.85(2H,m)MASS:583(M+1)(游離)分析計算值C29H32F6N4O2·2HCl·0.4H2O:C52.56；H5.29；N8.45實測值C52.54；H5.33；N8.25(2)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲苯)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲芐基)-4-(3-硫代嗎啉代丙基)哌嗪二鹽酸鹽mp:272℃(分解)[α]D31:-11.6°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3650-3100,2750-2650,1635,1270,1120cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.1-2.5(8H,m)；2.7-5.2(21H,m)；6.6-8.25(6H,m)；11.15-11.75(2H,m)MASS:588(M+1)(游離)實施例25將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(3-甲磺酰氧基丙基)哌嗪(200mg)和1,2,3,4-四氫異喹啉(90mg)的甲醇(3ml)混合液在回流溫度下攪拌1.5小時。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合液，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)作為洗脫液，得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[3-[1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基]丙基]哌嗪(167mg)，為一種粉末。[α]D20:-9.6°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3260,1630,1430,1380,1350,1270cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.60-4.93(21H,m)；6.60-8.37(12H,m)；10.85(1H,s)MASS:629(M+1)實施例26根據(jù)實施例25類似的方法得到下列化合物。(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[3-(4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)丙基]哌嗪[α]D18:-9.0°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3260,1630,1430,1350.1275cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.55-4.97(21H,m)；6.30-8.24(10H,m)；10.85(1H,s)MASS:635(M+1)實施例27將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(3-甲磺酰氧基丙基)哌嗪(150mg)和4-氰基-4-苯基哌啶鹽酸鹽(70mg)的甲醇(5ml)混合液在碳酸鈉(100mg)存在下回流溫度下攪拌。2小時后減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合液。用乙酸乙酯提取殘留物，減壓濃縮提取液。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)作為洗脫液得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(89mg)，為一種粉末。[α]D20:-19.2°(C=0.5,MeOH)NMR(DMSO-d6,δ):1.52-4.96(23H,m)；6.60-8.26(13H,m)；10.85(1H,s)MASS:682(M+1)實施例28將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(3-甲基磺酰氧基丙基)哌嗪(200mg)和螺[1,2-二氫化茚-1,4’-哌啶](70mg)的乙腈(3ml)混合液回流1.5小時。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合液，然后將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷-甲醇(10∶1)作為洗脫液得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[3-(螺[1,2-二氫化茚-1,4’-哌啶]-1’-基)丙基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(208mg)，為一種粉末。[α]D22:-21.4°(C=1.0,MeOH)IR(純品)3260,1630,1435,1380,1350,1275cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.45-5.00(27H,m)；6.62-8.28(12H,m)；10.88(1H,s)MASS:683(M+1)實施例29將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二氯芐基)-4-(4-硝基芐基)哌嗪(157mg)、氯化銨(15.7mg)和鐵粉(157mg)混合物在乙醇(5ml)和水(1.25ml)的混合液回流1.5小時。冷卻后，過濾除去沉淀，真空蒸發(fā)濾液。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用甲苯和乙酸乙酯混合液作為洗脫液，得到(2R)-4-(4-氨基芐基)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二氯芐基)哌嗪(128.4mg)。IR(純品)3350,2970-2700,1630,1515,1460,1430,1275,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.95-5.05(13H,m)；6.50-8.25(10H,m)MASS:592(M+2),590(M)實施例30根據(jù)實施例29類似的方法得到下列化合物。(2R)-4-(4-氨基芐基)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)哌嗪IR(純品)3450,3300,3100-2650,1625,1515,1435,1275,1125cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.90-4.80(17H,m)；4.98(2H,s)；6.40-8.20(10H,m)MASS:550(M+1)實施例31將piridine(23μl)和乙酰氯(16μl)連續(xù)加入到(2R)-4-(4-氨基芐基)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二氯芐基)哌嗪(113mg)溶液中，并將整個溶液在室溫下攪拌1.5小時。將混合液倒入水中，用乙酸乙酯提取分離的油狀物。用水沖洗提取液，用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用甲苯和乙酸乙酯混合液作為洗脫液，得到(2R)-4-(4-乙酰氨基芐基)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二氯芐基)哌嗪(98.3mg)。將得到的哌嗪溶于乙酸乙酯中。往此溶液中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(43μl)，真空蒸發(fā)混合液。用正己烷研磨殘留物，得到(2R)-4-(4-氨基芐基)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二氯芐基)哌嗪鹽酸鹽(92mg)。[α]D20:-11.8°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3600-3150,2750-2100,1635,1600,1525,1415,1270,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.07(3H,s)；2.85-5.15(11H,m)；6.80-8.30(10H,m)；10.13(1H,s)MASS:632(M+1)(游離)實施例32根據(jù)實施例31類似的方法得到下列化合物。(2R)-4-(4-乙酰氨基芐基)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)哌嗪鹽酸鹽[α]D25:-23.2°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3650-3100,2750-2100,1640,1600,1530,1275,1170,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.95-2.10(9H,m)；2.80-5.05(11H,m)；6.50-8.30(10H,m)；10.17(1H,s)；11.00-11.40(1H,m)MASS:592(M+1)(游離)實施例33通過用17.6％的氯化氫乙醇溶液處理，使(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(硫代嗎啉代羰基甲基)哌嗪轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的鹽酸鹽。IR(石蠟):3650-3100,2750-1980,1638,1276,1171,1129,900cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.55-5.15(19H,m)；6.60-8.25(8H,m)；10.99(1H,s)MASS:599(M+1)(游離)制備1將甲醛(水中37％,20.7ml)和嗎啉(17.1ml)的混合液用稀硫酸調(diào)節(jié)至pH3.5。向此溶液中加入炔丙醇(10g)、碘化鉀(0.3g)和硫酸銅(Ⅱ)(0.14g),95℃下攪拌6小時。冷卻，過濾除去不溶物，用24％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)濾液的pH值為9。往此溶液中加入鹽水(100ml)，用乙酸乙酯和乙醇(10∶1)混合液提取該溶液8次，然后用正-丁醇提取6次。用硫酸鎂干燥合并的提取液，真空蒸發(fā)。將殘留物減壓蒸餾得到4-嗎啉代-2-丁炔-1-醇(14.03g)。bp:124-131℃IR(純品)3350,2850,1105,1000cm-1NMR(CDCl3,δ):2.18(1H,brs),2.57(4H,t,J=4.7Hz),3.31(2H,t,J=1.9Hz),3.75(4H,t,J=4.7Hz),4.30(2H,t,J=1.9Hz)MASS:156(M+1)制備2根據(jù)制法1類似的方法得到下列化合物，除在純化過程中用硅膠柱層析，乙酸乙酯和甲醇的混合液(30∶1)作為洗脫液代替減壓蒸餾。4-硫代-嗎啉代-2-丁炔-1-醇IR(純品)3350,2900,2800,1420,1330,1115,1100cm-1NMR(CDCl3,δ):1.93(1H,brs),2.65-2.90(8H,m),3.32(2H,t,J=1.9Hz),4.30(2H,t,J=1.9Hz)MASS:172(M+1)制備3將亞硫酰氯(2.1ml)加入到冰浴冷卻的4-嗎啉代-2-丁炔-1-醇(1.47g)的二氯甲烷溶液(10ml)中。攪拌0.5小時，真空蒸發(fā)溶液。殘留物用乙酸乙酯研磨得到4-嗎啉代-2-丁炔氯鹽酸鹽(1.91g)。mp:162-165℃IR(石蠟)2640,2510,2450,2350cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.31(4H,brs),3.92(4H,brs),4.21(2H,t,J=1.9Hz),4.57(2H,t,J=1.9Hz),12.23(1H,brs)MASS:174(M)(游離)制備4根據(jù)制備3類似的方法得到下列化合物。4-硫代嗎啉代-2-丁炔氯鹽酸鹽mp:185-187℃IR(石蠟):2600,2450,2380,1280,1260,1160,915cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.58-4.00(8H,m),4.21(2H,t,J=2.0Hz),4.58(2H,t,J=2.0Hz),12.08(1H,brs)MASS:190(M)(游離)制備5將4-氯-1-(4-氟苯基-1-丁酮(500mg)、乙二醇(247mg)和催化劑量的對甲苯磺酸單水合物的苯(5ml)混合液在用Dean-Stark設(shè)備連續(xù)除水下回流20小時。冷卻后，將溶液連續(xù)用1NNaOH溶液和鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)得到4-氯-1-(4-氟苯基)-1-丁酮環(huán)亞乙基乙縮醛(613.2mg)，為一種油狀物。IR(純品)2950,2870,1600,1500,1220,1030cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.60-1.80(2H,m),1.90-2.00(2H,m),3.61(2H,t,J=6.5Hz),3.70-4.10(4H,m),7.10-7.50(4H,m)MASS:245(M+1),209實施例34室溫下將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(2-萘基甲基)哌嗪(1.0g)和3-溴丙醇(330mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2.5ml)混合液在粉狀碳酸鉀(440mg)存在下攪拌。17小時后，用乙酸乙酯(30ml)稀釋反應(yīng)混合液，然后連續(xù)用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸除溶劑得(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(3-羥丙基)-2-(2-萘基甲基)哌嗪(1.19g)。IR(純品)3425,1635,1430,1340,1275,1170,1130cm-1NMR(CDCl3,δ):1.50-5.28(16H,m),7.40-7.93(10H,m)MASS:525(M+1)實施例35室溫下將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(2-萘基甲基)哌嗪(200mg)和1-(4-氯-2-丁炔基)嗎啉鹽酸鹽(95mg)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)混合液在粉末狀碳酸鉀(177mg)存在下攪拌。17小時后，用乙酸乙酯(30ml)稀釋反應(yīng)混合液然后用水和鹽水連續(xù)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，生成的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯作為洗脫液。將得到產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯中，用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-(4-嗎啉代-2-丁炔基)-2-(2-萘基甲基)哌嗪二鹽酸鹽(257mg)。D21:-21.5°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3350,2550,1630,1275cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.80-5.31(21H,m),7.0-8.28(10H,m)MASS:604(M+1)(游離)實施例36室溫下將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二氯芐基)哌嗪鹽酸鹽(150mg)和1-(4-氯-2-丁炔基)嗎啉鹽酸鹽(63mg)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)混合液在粉末狀碳酸鉀(160mg)存在下攪拌。17小時后將反應(yīng)混合液用乙酸乙酯(30ml)稀釋，再連續(xù)用水和鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥。真空蒸除溶劑后，生成的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯和甲醇(10∶1)混合液作為洗脫劑。得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二氯芐基)-4-(4-嗎啉代-2-丁炔基)哌嗪。將所得產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中，并用4N氯化氫的乙酸乙酯液處理得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二氯芐基)-4-(4-嗎啉代-2-丁炔基)哌嗪二鹽酸鹽(155mg)。[α]D20:-3.9°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3400,2350,1640,1425,1275cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.91-5.20(21H,m),7.0-8.26(6H,m)MASS:622(M+1)(游離)實施例37根據(jù)實施例7類似的方法得到下列化合物。(1)(2R)-4-(4-嗎啉代-2-丁炔基)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪二鹽酸鹽mp:165-169℃[α]D21:-0.4°(C=0.26,MeOH)IR(石蠟)3350,2550,2320,1635,1550,1270,1120cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.80-5.25(21H,m),6.56-8.30(8H,m),10.96(1H,s)MASS:593(M)(游離)(2)(2R)-4-(4-嗎啉代-2-丁炔基)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)哌嗪二鹽酸鹽mp:155-162℃[α]D21:-11.5°(C=0.26,MeOH)IR(石蠟)3350,2650,2300,1655,1640,1275,1120cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.02-2.30(7H,m),2.64-5.30(20H,m),6.60-8.30(6H,m)MASS:582(M)(游離)(3)(2R)-4-(4-嗎啉代-2-丁炔基)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)哌嗪二鹽酸鹽mp:162-170℃[α]D22:-9.4°(C=0.27,MeOH)IR(石蠟)3350,2650,2320,1655,1640,1275,1125cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.04-2.35(7H,m),2.65-5.25(20H,m),6.57-8.28(6H,m)MASS:598(M)(游離)(4)(2R)-4-(4-硫代嗎啉代-2-丁炔基)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪二鹽酸鹽mp:166-170℃[α]D22:-1.5°(C=0.26,MeOH)IR(石蠟)3350,2650,2300,1635,1275,1125cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.58-5.30(21H,m),6.54-8.30(8H,m),10.98(1H,brs),12.10(2H,brs)MASS609(M)(游離)(5)(2R)-4-(2-嗎啉代乙基)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)哌嗪二鹽酸鹽mp223-228℃[α]D27.2-13.0°(C=0.28,MeOH)IR(石蠟)3350,2550,1630,1450,1275,1120cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.95-5.25(27H,m),6.50-8.32(6H,m),10.80-11.90(2H,brm)MASS:558(M)(游離)(6)(2R)-4-(2-硫代嗎啉代乙基)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪二鹽酸鹽mp:170-182℃[α]D28.5:-4.5°(C=0.39,MeOH)IR(石蠟)3350,2600,1640,1275,1125cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.60-5.30(21H,m),6.50-8.30(8H,m),10.96(1H,s),11.10-12.10(2H,brm)MASS:585(M)(游離)(7)(2R)-4-(2-嗎啉代乙基)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪二鹽酸鹽mp:170-176℃[α]D28.5:-3.0°(C=0.30,MeOH)IR(石蠟)3350,2570,1640,1275,1125cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.60-5.30(21H,m),6.55-8.40(8H,m),10.95(1H,s),11.10-12.04(2H,brm)MASS:569(M)(游離)(8)(2R)-4-(2-硫代嗎啉代乙基)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二甲基芐基)哌嗪二鹽酸鹽mp:261.5℃[α]D28.5:-1.9°(C=0.29,DMF)IR(石蠟)3350,2350,1640,1275,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.00-5.30(27H,m),6.60-8.30(6H,m),10.60-12.00(2H,brm)MASS:574(M)(游離)實施例38將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(300mg)、4-氯-1-(4-氟苯基)-1-丁酮環(huán)亞乙基乙縮醛(161mg)、碳酸鉀(182mg)和碘化鉀(109mg)的乙腈(10ml)混合液回流20小時。冷卻，過濾除去不溶物，真空蒸發(fā)濾液。殘留物用甲苯和乙酸乙酯的混合液作為洗脫液、經(jīng)硅膠柱層析純化得到(2R)-4-[4,4-亞乙二氧基-4-(4-氟苯基)丁基]-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪，為一種粉末。該化合物用二異丙基醚洗滌進一步純化。mp:145-146℃IR(石蠟)3200,1620,1600,1275,1120cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.35-1.55(2H,m),1.80-4.90(17H,m),6.55-8.20(12H,m),10.87(1H,brs)MASS:664(M+1)實施例39室溫下向攪拌的(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-(羧甲基)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(0.2g)和3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷(0.05g)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.082g)和1-羥基苯并三唑(0.058g)。6小時后，將反應(yīng)混合液倒入碳酸氫鈉水溶液(20ml)中，過濾收集生成的沉淀。粗品用甲苯-乙酸乙酯(1∶2)作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析純化，再經(jīng)17.6％氯化氫的乙醇液處理得到白色粉末狀的(2R)-4-[(3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-基)羰基甲基]-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪鹽酸鹽(0.2g)。[α]D20:-32.0°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3650-3100,2750-2000,1637,1276,1172,1130,900cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.50-1.75(8H,m),2.07(2H,brs),3.15-5.10(15H,m),6.60-8.25(8H,m),10.15(1H,brs),11.00(1H,s)MASS:621(M+1)(游離)實施例40室溫下在攪拌的(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-(羧基芐基)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(150mg)和二乙胺鹽酸鹽(28mg)的干燥二氯甲烷(5ml)的混合液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(40mg)的二氯甲烷(1ml)溶液和1-羥基苯并三唑(34mg)。5小時后，將反應(yīng)混合液倒入碳酸氫鈉水溶液(20ml)中，分離有機層，用鹽水沖洗，硫酸鎂干燥。得到的粗品用乙酸乙酯-正-己烷(4∶1)作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析純化得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[4-(N,N-二甲氨基羰基)芐基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(107mg)，為一種粉末。[α]D21:-40.3°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3250,1620,1430,1275,1130cm-1NMR(CDCl3,δ):1.10-5.00(25H,m),6.40-8.00(8H,m),9.14(1H,s)MASS:645(M+1)實施例41冰浴溫度下在攪拌的(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(3-羥丙基)-2-(2-萘基甲基)哌嗪(1.1g)和三乙胺(425mg)的二氯甲烷(10ml)混合液中滴加甲磺酰氯(252mg)。2小時后，用水沖洗反應(yīng)混合液，然后用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，生成的殘留物用乙酸乙酯作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析純化得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(2-萘基甲基)-4-(3-甲磺酰氧基丙基)哌嗪(988mg)。IR(純品):1635,1430,1350,1280,1170,1130cm-1NMR(CDCl3,δ):1.59(3H,s),1.90-5.28(15H,m),7.40-7.90(10H,m)MASS:603(M+1)實施例42根據(jù)實施例41類似的方法得到下列化合物。(1)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二氯芐基)-4-(3-甲磺酰氧基丙基)哌嗪IR(純品):1630,1470,1430,1340,1270cm-1NMR(CDCl3,δ):1.55-5.14(15H,m),3.04(3H,s),7.00-7.95(6H,m)(2)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(2-萘基甲基)-4-(2-甲磺酰氧基丙基)哌嗪IR(純品):1635,1430,1350,1275,1170,1125cm-1實施例43將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(2-萘基甲基)-4-(3-甲磺酰氧基丙基)哌嗪(250mg)、硫代嗎啉(43mg)和三乙胺(46mg)的干燥甲醇(5ml)混合液回流2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合液，生成的殘留物用乙酸乙酯作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析純化。將得到的產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯中，用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理得(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(2-萘基甲基)-4-(3-硫代嗎啉代丙基)哌嗪二鹽酸鹽(195mg)。[α]D23:-23.0°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3400,2500,1640,1275,1170,1130cm-1NMR(CDCl3,δ):1.50-5.69(23H,m),7.34-7.93(10H,m)MASS610(M+1)(游離)實施例44根據(jù)實施例43類似的方法得到下列化合物。(1)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(2-萘基甲基)-4-(2-嗎啉代乙基)哌嗪二鹽酸鹽[α]D23:-25.2°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3400,2510,2425,1635,1425,1275,1170,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.88-5.31(21H,m),7.07-8.24(10H,m)MASS:580(M+1)(游離)(2)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(2-萘基甲基)-4-(2-硫代嗎啉代乙基)哌嗪二鹽酸鹽[α]D22:-23.7°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟):2350,1640,1270,1180cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.80-5.31(21H,m),7.03-8.20(10H,m)MASS:596(M+1)(游離)(3)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[3-(4-氧代哌啶子基)丙基]哌嗪[α]D24:-19.0°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3270,1720,1625,1430,1340,1275,1125cm-1NMR(CDCl3,δ):1.66-5.20(23H,m),6.69-8.28(8H,m)MASS:595(M+1)(4)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二氯芐基)-4-(3-硫代嗎啉代丙基)哌嗪二鹽酸鹽[α]D18:+2.2°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟):3400,2400,1650,1280cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.10-5.20(23H,m),6.92-8.32(6H,m),11.12-11.72(2H,m)MASS:628(M+1)(游離)(5)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二氯芐基)-4-(3-嗎啉代丙基)哌嗪二鹽酸鹽[α]D19:+2.3°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟):3400,2550,2450,1650,1280cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.10-5.20(23H,m),6.94-8.34(6H,m),11.08-11.76(2H,m)MASS:612(M+1)(游離)(6)(2R)-4-[3-(4-乙?；哙ぷ踊?丙基]-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪二鹽酸鹽[α]D20:-7.2°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3300,2600,1700,1630,1275cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.67-5.24(24H,m),2.16(3H,s),6.62-8.28(8H,m),10.95(1H,s)MASS:623(M+1)(游離)(7)(2R)-4-[3-(噻唑烷-3-基)丙基]-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪二鹽酸鹽[α]D25:-5.4°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟):3600-3100,2700-2250,1660-1580,1270,1120cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.20-2.40(2H,m),3.00-5.20(19H,m),6.40-8.25(8H,m),10.97(1H,m),11.20-11.90(2H,m)MASS:585(M+1)(游離)(8)(2R)-4-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪三鹽酸鹽[α]D25:-8.0°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3600-3100,2750-2300,1630,1275,1120cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.05-2.45(2H,m),3.05-5.20(21H,m),6.60-8.05(13H,m),10.97(1H,s),11.00-11.85(3H,m)MASS:658(M+1)(游離)(9)(2R)-4-[3-(4-環(huán)己基-1-哌嗪基)丙基]-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪三鹽酸鹽mp:250℃(分解)[α]D25:-7.8°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3600-3100,2650-2200,1640-1600,1370,1270,1120cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.00-2.40(11H,m),3.00-5.30(23H,m),6.60-8.30(8H,m),10.97(1H,s),11.30-12.30(3H,m)MASS:664(M+1)(游離)實施例45將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基)-4-(2-甲磺酰氧基乙基)哌嗪(200mg)、4-氨基嗎啉(36mg)和三乙胺(52mg)的干燥甲醇(5ml)混合液回流2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合液，將生成的殘留物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，殘留物用乙酸乙酯和甲醇(10∶1)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠柱層析純化得到將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(嗎啉代氨基)乙基]哌嗪(55mg)。[α]D22:-16.2°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3300,1615,1275cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.14-5.10(21H,m),6.0-8.26(8H,m),10.91(1H,s)MASS:584(M+1)實施例46將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基)-4-(3-甲基磺酰氧基丙基)哌嗪(100mg)、4-苯基哌啶(60mg)的乙腈(3ml)混合液回流2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合液，生成的殘留物用乙酸乙酯-甲醇(5∶1)作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析純化得到將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[3-(4-苯基哌啶子基)丙基]哌嗪(90mg)。[α]D20:-24.6°(C=1.0,MeOH)IR(純品)3250,1630,1430,1275,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.52-4.93(24H,m),6.60-8.28(13H,m),10.87(1H,s)MASS:657(M+1)實施例47將(2R)-2-(3,4-二氯芐基)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-(2-羥基乙基)哌嗪(50mg)的乙酸乙酯(3ml)溶液用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(0.2ml)處理，真空濃縮得到的混合物，得到(2R)-2-[3,4-(二氯芐基)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(2-羥乙基)哌嗪鹽酸鹽(45mg)，為一種粉末。IR(純品):3260,2550,1640,1425,1275cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.80-5.53(13H,m),6.91-8.32(6H,m),10.96(1H,brs)MASS:530(M+1)(游離)實施例48根據(jù)實施例47類似的方法得到下列化合物。(1)(2R)-4-(4-氨基芐基)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)哌嗪二鹽酸鹽mp:179℃(分解)[α]D25:-16.6°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟):3400-3050,2650-2300,1660-1580,1275,1125cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.00-2.20(6H,m),2.80-5.05(11H,m),6.45-8.25(10H,m),11.40-11.90(2H,m)MASS:550(M+1)(游離)(2)(2R)-4-(4-硝基芐基)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二甲基芐基)哌嗪二鹽酸鹽mp:140℃(分解)[α]D25:-18.4°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟):3600-3200,2650-2200,1640,1520,1350,1275,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.00-2.20(6H,m),2.80-5.00(11H,m),6.50-8.40(10H,m)MASS:580(M+1)(游離)實施例49在(2R)-4-[4,4-亞乙二氧基-4-(4-氟苯基)丁基]-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(210mg)的乙酸乙酯溶液中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(0.5ml)，室溫下攪拌23小時。真空蒸發(fā)溶液。殘留物用乙酸乙酯和二異丙基醚的混合液研磨得到(2R)-4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪鹽酸鹽(183.7mg)。mp:161℃(分解)[α]D25:-14.2°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟):3400-3150,2650-2300,1675,1635,1595,1280-1250,1275,1125cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.00-2.25(2H,m),3.05-5.20(13H,m),6.55-8.25(12H,m),10.95(1H,s),11.10-11.50(1H,m)MASS:620(M+1)(游離)制備6在氮氣下將四氫呋喃(15ml)加入到70％的雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉的甲苯(49.7g)溶液中，冷卻。保持反應(yīng)溫度在4-5℃下，滴加4-嗎啉代-2-丁炔-1-醇(3.0g)的四氫呋喃(15ml)溶液。攪拌10分鐘，將反應(yīng)混合物溫度升至室溫。1小時后，小心加入水(6ml)和10％的氫氧化鈉水溶液(4.5ml)，然后過濾。用碳酸鉀干燥濾液，減壓濃縮得到油狀產(chǎn)物，用乙酸乙酯-甲醇(5∶1)作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析純化得到(E)-4-嗎啉代-2-丁烯-1-醇(1.08g)。IR(純品)3350,1450,1110,990,855cm-1NMR(CDCl3,δ):2.48(4H,t,J=4.7Hz),2.77(1H,s),3.02(2H,d,J=5.4Hz),3.73(4H,t,J=4.7Hz),4.15(2H,d,J=4.0Hz),5.64-5.96(2H,m)MASS:158(M+1)制備7將亞硫酰氯(0.96ml)滴加到冰浴溫度的(E)-4-嗎啉代-2-丁烯-1-醇(1.03g)的二氯甲烷(10ml)溶液中。3小時后，減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合液，生成的殘留物用乙酸乙酯研磨得到(E)-4-嗎啉代-2-丁烯基氯鹽酸鹽(0.98g)。mp:155-160℃IR(石蠟)2750-2700,1275,1255,1120,1078,1065,975cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.80-3.55(4H,m),3.64-4.10(6H,m),4.26(2H,d,J=5.7Hz),5.90-6.25(2H,m),11.82(1H,brs)MASS:176(M)(游離)實施例50將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(0.20g)、5-嗎啉代-3-戊炔基氯鹽酸鹽(0.175g)、碳酸鉀(0.303g)和碘化鉀(10mg)的干燥乙腈混合液回流下攪拌60小時。除去溶劑，生成的殘留物溶解在乙酸乙酯中。溶液用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物用甲苯-乙酸乙酯(1∶2)作為洗脫液經(jīng)硅膠柱層析純化，再用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(5-嗎啉代-3-戊炔基)哌嗪二鹽酸鹽(0.174g)。[α]D21:-19.5°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3600-3150,2700-2300,1640,1280,1170,1185cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.90-5.20(23H,m),6.80-8.30(8H,m),10.95(1H,s),11.79(2H,brs)MASS(APCI):608(M+2),607(M+1)(游離)分析計算值C31H32F6N4O2·2HCl·1.5H2O:C52.70,H5.28,N7.93實測值C52.72,H5.54,N7.60實施例51在(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)哌嗪(0.2g)、1-甲基-4-甲?；?1H-吡唑(50mg)及三乙酰氧基硼氫化鈉(151mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入1滴乙酸。室溫下攪拌過夜，減壓蒸發(fā)溶液。將生成的殘留物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液中分配。分離有機層，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯-甲醇作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析純化，用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]哌嗪鹽酸鹽(97mg)。mp:243-244℃[α]D18.2:-16.8°(C=0.3,MeOH)IR(石蠟)3350,2750-2000,1655,1635,1275,1165,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.97-2.28(7H,m),2.78-5.10(13H,m),6.50-8.30(8H,m),11.24-11.74(1H,brm)MASS(APCI):539(M+1)(游離)分析計算值C27H28F6N4O·HCl·2.7H2O:C52.00,H5.56,N8.98實測值C51.82,H5.15,N8.99實施例52根據(jù)實施例51類似的方法得到下列化合物。(1)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]哌嗪二鹽酸鹽[α]D26:-11.80°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3350,2550,1640,1430,1275,1170,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.07(3H,s),2.17(3H,s),2.72-5.10(11H,m),3.88(3H,s),6.60-9.08(8H,m)MASS:539(M+1)(游離)(2)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌嗪二鹽酸鹽[α]D25:-12.10°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3350,2500,1640,1430,1280,1175,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.07(3H,s),2.16(3H,s),2.53-5.14(11H,m),3.94(3H,s),6.47-8.26(8H,m)MASS:539(M+1)(游離)實施例52根據(jù)實施例43類似的方法得到下列化合物。(1)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二甲基芐基)-4-(3-嗎啉代丙基)哌嗪二鹽酸鹽mp:220-230℃[α]D21.5:-17.3°(C=0.3,MeOH)IR(石蠟)3350,2650,1655,1635,1620,1445,1370,1270cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.92-5.22(29H,m),6.56-8.28(6H,m),11.43(2H,brs)MASS(APCI):572(M+1)(游離)分析計算值-C29H35F6N3O2·2HCl:C54.04,H5.79,N6.52實測值C53.72,H5.80,N6.29(2)(2R)-4-[2-[N,N-雙(2-甲氧基乙基)氨基]乙基]-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)哌嗪二鹽酸鹽[α]D22:-9.6°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3350,2650,1655,1635,1620,1445,1370,1270cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.92-5.22(27H,m),3.32(6H,s),6.56-8.28(6H,m)MASS(APCI):604(M+1)(游離)A分析計算值C30H39F6N3O3·2HCl·1.6H2O:C51.08,H6.32,N5.96實測值C51.06,H6.40,N6.14(3)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[3-(1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)丙基]哌嗪二鹽酸鹽mp:＞200℃[α]D23:-2.30°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3500-3100,2700-2400,1630cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.20-4.20(21H,m),5.72(1H,d,J=10.2Hz),5.93(1H,d,J=10.2Hz),6.55-8.23(8H,m),10.95(1H,brs)MASS(APCI):579(M+1)(游離)分析計算值C30H32F6N4O·2HC1·2H2O:C52.41,H5.57,N8.15實測值C52.03,H5.77,N7.72(4)(2R)-4-[3-(3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-基)丙基]-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二氯芐基)哌嗪二鹽酸鹽mp:150℃(分解)[α]D19.1:-2.90°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3500-3100,2700-2400,1630cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.60-3.90(29H,m),6.90-8.30(6H,m)MASS(APCI):652(M+2),650(M+1)(游離)分析計算值C31H35Cl2F6N3O·2HCl·H2O:C50.22,H5.30,N5.67實測值C50.25,H5.60,N5.32(5)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二氯芐基)-4-[3-(4,1’-聯(lián)哌啶-1-基)丙基]哌嗪三鹽酸鹽mp:＞200℃[α]D28.4:-3.40°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3300,2700-2400,1630,1450cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.60-3.90(34H,m),6.90-8.30(6H,m)MASS(FAB):693(M+1),695(游離)分析計算值C33H40Cl2F6N4O·3HCl:C49.36,H5.40,N6.98實測值C49.81,H5.75,N6.75實施例54將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二氯芐基)-4-(4-嗎啉代-2-丁炔基)哌嗪(141mg)的甲醇(10ml)溶液室溫下在2-3個壓力下用10％Pd-C(50mg)氫化。過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液。殘留物用二氯甲烷-甲醇作為洗脫劑，經(jīng)硅膠柱層析純化，再用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-(4-嗎啉代丁基)哌嗪二鹽酸鹽(106mg)。mp:279℃[α]D23:-13.5°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3300,2700-2400,1645,1500,1445,1370,1270,1170cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.70-5.22(31H,m),6.56-8.28(6H,m),11.00-11.40(2H,m)MASS(APCI):586(M+1)(游離)實施例55根據(jù)實施例54類似的方法得到下列化合物。(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(5-嗎啉代戊基)哌嗪二鹽酸鹽[α]D21:-6.10°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3400-3200,2700-2400,1640,1430cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.50-5.20(27H,m),6.60-8.30(8H,m),10.80-11.50(3H,m)MASS:611(M+1)(游離)分析計算值C31H36F6N4O2·2HCl·1.3H2O:C52.67,H5.79,N7.92實測值C52.66,H6.13,N7.76實施例56將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-(5-嗎啉代-3-戊炔基)哌嗪(200mg)溶液用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-(5-嗎啉代-3-戊炔基)哌嗪二鹽酸鹽[α]D21:-25.2°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3700-3100,2920,2750-2250,1635,1500,1430,1275,1270,1120cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.05-2.20(6H,m),2.75-5.15(23H,m),6.65-8.28(6H,m),11.60-12.20(2H,m)MASS:596(M+1)(游離)分析計算值C31H35F6N3O2·2HCl·1.5H2O:C53.53,H5.80,N6.04實測值C53.47,H6.14,N5.91實施例57將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)哌嗪延胡索酸鹽(9.13g)用10％氫氧化鈉的水溶液(65ml)和二氯甲烷(65ml)處理。分離有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將上面得到的(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二甲基芐基)哌嗪、碳酸鉀(3.60g)和1,4-二氯-2-丁炔(1.9ml)的N,N-二甲基甲酰胺(72ml)混合液室溫下攪拌4.5小時。將混合液倒入水(360ml)中，用乙酸乙酯提取。提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物用甲苯-乙酸乙酯作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析純化得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-(4-氯-2-丁炔基)哌嗪(4.86g)。IR(純品)1706,1635,1503,1275,1125cm-1NMR(CDCl3,δ):2.05-5.20(19H,m),6.60-7.84(6H,m)MASS(APCI):531(M+1)實施例58將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-(4-氯-2-丁炔基)哌嗪(0.49g)、3-甲基嗎啉鹽酸鹽(0.15g)、碳酸鉀(0.39g)和碘化鉀(10mg)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(5ml)混合液室溫下攪拌5小時。將混合液倒入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。殘留物用乙酸乙酯作為洗脫液經(jīng)硅膠柱層析純化，用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[4-(3-甲基嗎啉代)-2-丁炔]哌嗪二鹽酸鹽(0.28g)。mp:150-160℃[α]D28.4:-5.71°(C=1.0,MeOH)IR(石蠟)3300,2700-2400,1650,1430cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.20-5.22(29H,m),6.60-8.20(6H,m),12.20-12.40(2H,m)MASS(APCI):596(M+1)(free)分析計算值C31H35F6N3O2·2HCl·1.7H2O:C53.25,H5.82,N6.01實測值C53.28,H5.97,N5.80實施例59根據(jù)實施例58類似的方法得到下列化合物。(1)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[4-(2-甲氧基甲基嗎啉代)-2-丁炔基]哌嗪二鹽酸鹽mp:150-165℃[α]D28.4:-8.86°(C=0.7,MeOH)IR(石蠟)3300,2700-2400,1640,1430cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.00-5.22(28H,m),3.25(3H,s),6.50-8.20(6H,m),12.20-12.40(2H,m)MASS(APCI):626(M+1)(游離)分析計算值C32H37F6N3O3·2HCl·H2O:C53.64,H5.77,N5.86實測值C53.60,H5.94,N5.67(2)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[4-(2-氟甲基嗎啉代)-2-丁炔基]哌嗪二鹽酸鹽mp:175-180℃[α]D28.4:-8.75°(C=0.7,MeOH)IR(石蠟.)3300,2700-2400,1635,1500cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.00-5.22(28H,m),6.50-8.20(6H,m)MASS(APCI):614(M+1)(游離)分析計算值C31H34F7N3O2·2HCl·H2O:C52.85,H5.44,N5.96實測值C52.82,H5.45,N5.74(3)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[4-(3,3-二甲基嗎啉代)-2-丁炔基]哌嗪二鹽酸鹽mp:180-190℃[α]D28.3:-7.24°(C=1.05,MeOH)IR(石蠟)3300,2700-2400,1635cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.30-1.40(6H,m),2.00-5.22(25H,m),6.60-8.20(6H,m),12.05-12.20(2H,m)MASS(APCI):610(M+1H)(游離)分析計算值-C32H37F6N3O2·2HCl·2.5H2O:C52.82,H6.09,N5.68實測值C52.84,H5.89,N5.78(4)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[4-((2S)-2-甲氧基甲基吡咯啉代)-2-丁炔基]哌嗪二鹽酸鹽mp:195-197℃[α]D28.4:-19.79°(C=0.7,MeOH)IR(石蠟)3450,2700-2400,1640,1450cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.00-5.22(28H,m),3.32(3H,s),6.50-8.20(6H,m),11.50-11.70(2H,m)MASS(APCI):610(M+1)(游離)分析計算值C32H37F6N3O2·2HCl·2H2O:C53.49,H6.03,N5.85實測值C53.66,H5.73,N5.82(5)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[4-(3-甲氧基甲基嗎啉代)-2-丁炔基]哌嗪二鹽酸鹽mp:140-155℃[α]D28.4:-7.22°(C=0.63,MeOH)IR(石蠟)3300,2700-2400,1635,1440cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.00-5.22(28H,m),3.32(3H,s),6.50-8.20(6H,m)MASS(APCI):626(M+1)(游離)分析計算值C32H37F6N3O3·2HCl:C52.32,H5.90,N5.72實測值C52.35,H6.11,N5.43實施例60將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)哌嗪(0.38g)、碳酸鉀(0.42g)、3-(3-吡啶基)-2-丙炔基氯鹽酸鹽(1.9ml)和少量碘化鉀的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)混合液在40℃下攪拌2小時。將混合液倒入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，殘留物用乙酸乙酯作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析純化，再用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[3-(3-吡啶基)-2-丙炔基]哌嗪二鹽酸鹽(0.26g)。mp:140-150℃[α]D28.4:-10.13°(C=0.8,MeOH)IR(石蠟)3300,2700-2400,1630,1450cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.00-5.22(17H,m),6.50-8.20(8H,m),8.70-8.85(2H,m)MASS(APCI):560(M+1)(游離)分析計算值C30H27F6N3O·2HCl·2.8H2O:C52.76,H5.11,N6.15實測值C52.74,H4.96,N6.05實施例61將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[(E)-4-氯-2-丁烯基]-2-(2-萘基甲基)哌嗪(300mg)、硫代嗎啉(0.054ml)和粉末狀碳酸鉀(100mg)的干燥乙腈(3ml)混合液加熱至50℃10小時。再加入碳酸鉀(100mg)和硫代嗎啉(0.054ml)，然后將生成的混合物在同一溫度繼續(xù)加熱。2小時后，冷卻反應(yīng)混合液，過濾。減壓濃縮濾液，生成的殘留物用二氯甲烷和甲醇(40∶1)混合液作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析純。將得到的產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯中，用4N氯化氫的乙酸乙酯液(0.6ml)處理得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(2-萘基甲基)-4-[(E)-4-硫代嗎啉代-2-丁烯基)哌嗪二鹽酸鹽(190mg)。mp:＞230℃[α]D28.9:-14.50°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3650-3100,2410,1640,1274,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.55-5.30(21H,m),6.00-6.30(2H,m),7.00-8.20(10H)MASS:622(M+1)(游離)實施例62根據(jù)實施例61類似的方法得到下列化合物。(1)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(2-萘基甲基)-4-[(E)-4-嗎啉代-2-丁烯基)哌嗪二鹽酸鹽mp:＞230℃[α]D28.7:-16.60°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3600-3100,2450,1639,1273,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.80-5.30(21H,m),6.10-6.30(2H,m),7.00-8.25(10H,m)MASS:606(M+1)(游離)(2)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[(E)-4-硫代嗎啉代-2-丁烯基)哌嗪二鹽酸鹽mp:＞230℃[α]D25.8:5.20°(C=0.25,DMSO)IR(石蠟)3600-3100,2450,1642,1274,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.10-5.10(27H,m),5.90-6.30(2H,m),6.65-7.05(3H,m),7.57(2H,s),8.05(15,s)MASS:600(M+1)(游離)實施例63將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[(E)-4-氯-2-丁烯基]-2-(3,4-二甲基芐基)哌嗪(450mg)、3,3-二甲基嗎啉鹽酸鹽(130mg)和粉末狀碳酸鉀(350mg)的干燥乙腈(5ml)混合液在回流溫度下加熱3小時。再加入碳酸鉀(350mg)和3,3-二甲基嗎啉鹽酸鹽(130mg)，然后將生成的混合物在回流溫度下繼續(xù)加熱。6小時后，冷卻反應(yīng)液，過濾。減壓濃縮濾液，生成的殘留物用二氯甲烷和甲醇(50∶1)的混合液作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析純化。將得到的產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯中，用4N氯化氫的乙酸乙酯液處理得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[(E)-4-(3,3-二甲基嗎啉代)-2-丁烯基)哌嗪二鹽酸鹽(370mg)。mp:＞230℃[α]D25.5:-11.70°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3400,2450,1639,1274,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.34-1.40(6H,m),2.10-2.18(6H,m),2.70-5.20(19H,m),6.10-6.30(2H,m),6.65-8.30(6H,m),11.20-12.00(2H,m)MASS:612(M+1)(游離)實施例64將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)哌嗪(1.0g)、(E)-1,4-二氯-2-丁烯(0.31ml)和粉末狀碳酸鉀(0.4g)的干燥乙腈(10ml)混合液于50℃加熱。4小時后，冷卻反應(yīng)混合液然后過濾。減壓濃縮濾液，生成的殘留物用甲苯和乙酸乙酯(4∶1)混合液作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析純化得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[(E)-4-氯-2-丁烯基]哌嗪(0.53g)，為一油狀物。IR(純品)3460,1638,1272,1125,900cm-1NMR(CDCl3,δ):2.00-5.20(19H,m),5.75-6.00(2H,m),6.60-8.00(6H,m)MASS:533(M+1)實施例65根據(jù)實施例64類似的方法得到下列化合物。(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(2-萘基甲基)-4-[(E)-4-氯-2-丁烯基]哌嗪IR(純品)1637,1273,1128,900cm-1NMR(CDCl3,δ):2.05-5.20(13H,m),5.80-6.00(2H,m),7.10-8.10(10H,m)MASS:555(M+1)實施例66將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(3-甲磺酰氧基丙基)哌嗪(150mg)、4-氨基嗎啉(36mg)和三乙胺(52mg)的干燥甲醇(5ml)混合液回流2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將生成的殘留物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液間分配。有機層用鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，殘留物用乙酸乙酯和甲醇(10∶1)的混合液作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析純化得一油狀物，用4N氯化氫的乙酸乙酯液(0.5ml)處理得(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[3-(嗎啉代氨基)丙基]哌嗪二鹽酸鹽(58mg)。[α]D23:-3.60°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3300,2500,1630,1420,1275cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.00-5.24(23H,m),6.60-8.28(8H,m),10.94(1H,s),11.50(1H,brs)MASS:598(M+1)(游離)實施例67根據(jù)實施例66類似的方法得到下列化合物。(1)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[2-(順式-2,6-二甲基嗎啉代)乙基]哌嗪二鹽酸鹽[α]D20:-2.60°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3350,2600,1640,1280,1175,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.55(6H,m),2.52-5.20(19H,m),6.60-8.24(8H,m),10.95(1H,s)MASS:597(M+1)(游離)(2)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[3-(順式-2,6-二甲基嗎啉代)丙基]哌嗪二鹽酸鹽[α]D20:-5.30°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3350,2600,1640,1280cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.20(6H,m),2.08-5.20(21H,m),6.63-8.33(8H,m),10.94(1H,s)MASS:611(M+1)(游離)(3)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[2-(1-咪唑基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽[α]D21:-16.20°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3350,2700,2575,1640,1430,1280,1170,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.04-5.20(13H,m),2.09(3H,s),2.18(3H,s),6.55-8.22(8H,m),9.29(1H,s)MASS:539(M+1)(游離)(4)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[3-(嗎啉代氨基)丙基]哌嗪二鹽酸鹽[α]D20:-14.10°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3350,2550,1640,1430,1280cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.97-5.14(23H,m),2.10(3H,s),2.18(3H,s),6.64-8.24(6H,m),10.92(1H,brs)MASS:587(M+1)(游離)(5)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[2-(3-吡啶基甲基氨基)乙基]哌嗪三鹽酸鹽[α]D21:3.50°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3400,2600,1640,1430,1280,1170,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.07-5.20(13H,m),2.10(3H,s),2.18(3H,s),4.50(2H,s),6.60-9.09(10H,m),10.32(1H,brs)MASS:579(M+1)(游離)(6)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二甲基芐基)-4-(2-高嗎啉代丙基)哌嗪二鹽酸鹽[α]D17:-9.90°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3400,2600,2450,1640,1430,1280cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.04-5.17(23H,m),2.10(3H,s),2.18(3H,s),6.62-8.26(6H,m)MASS:572(M+1)(游離)(7)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-(3-高嗎啉代丙基)哌嗪二鹽酸鹽[α]D19:-10.0°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3400,2600,1635,1430,1280cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.73-5.20(25H,m),2.10(3H,s),2.18(3H,s),6.62-8.24(6H,m)MASS:586(M+1)(游離)(8)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(3-高嗎啉代丙基)哌嗪二鹽酸鹽[α]D17:-5.50°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3300,2650,1640,1275cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.90-5.23(25H,m),6.62-8.34(8H,m),10.95(1H,s)MASS:597(M+1)(游離)(9)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二氯芐基)-4-[3-(4-乙酰基哌啶子基]哌嗪二鹽酸鹽[α]D20:2.20°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3350,2650,1700,1630,1275cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.69-5.21(24H,m),2.16(3H,s),6.97-8.36(6H,m)MASS:652(M)(游離)(10)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[3-(4-乙酰基哌啶子基)丙基]哌嗪二鹽酸鹽[α]D20:-11.30°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3425,3375,2500,1705,1640,1275cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.67-5.20(24H,m),2.16(6H,s),2.18(3H,s),6.62-8.25(6H,m),10.60(1H,brs),11.49(1H,brs)MASS:612(M+1)(游離)(11)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二氯芐基)-4-(2-嗎啉代乙基)哌嗪二鹽酸鹽[α]D20:6.10°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3350,2600,1630,1270cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.14-5.16(21H,m),6.93-8.27(6H,m)MASS:598(M)(游離)(12)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[3-(4-甲氧基哌啶子基)丙基]哌嗪二鹽酸鹽[α]D19:-6.70°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3300,2550,1625,1270cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.57-5.20(24H,m),3.27(3H,s),6.60-8.28(8H,m),10.95(1H,s)MASS:611(M+1)(游離)(13)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氧基氨基]乙基]哌嗪二鹽酸鹽mp:222℃(分解)[α]D23:-12.50°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3380,2400,1644,1275,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.0-2.3(7H,m),2.88(3H,s),3.33(3H,s),2.3-5.3(18H,m),6.6-8.3(6H,m)MASS:560(M+1)(游離)(14)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[3-(六亞甲基亞氨基)丙基]哌嗪二鹽酸鹽[α]D26:-11.70°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3400,2600,1640,1430,1280cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.49-5.20(27H,m),2.10(3H,s),2.19(3H,s),6.67-8.23(6H,m)MASS:584(M+1)(游離)(15)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[2-(4-吡啶基甲基氨基)乙基]哌嗪三鹽酸鹽[α]D25:-0.20°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3400,2600,1640,1430,1280,1175,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.10(3H,s),2.18(3H,s),2.64-5.20(13H,m),4.16(2H,s),6.40-8.97(10H,m)MASS:579(M+1)(游離)(16)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[3-(1,2,4-三唑-3-基氨基)丙基]哌嗪二鹽酸鹽[α]D24:-10.50°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3075,2700,1675,1640,1430,1280,1170,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.05-5.20(15H,m),2.09(3H,s),2.18(3H,s),6.60-8.34(9H,m)MASS:569(M+1)(游離)實施例68將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(2-萘基甲基)哌嗪(300mg)、4-硫代嗎啉代-2-丁炔基氯鹽酸鹽(170mg)和粉末狀碳酸鉀(210mg)的干燥乙腈(3ml)混合液在碘化鉀(20mg)存在下回流7.5小時。冷卻反應(yīng)混合液，過濾。減壓濃縮濾液，生成的殘留物用乙酸乙酯和甲醇(50∶1)的混合液作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析純化。將得到產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯中，用4N氯化氫的乙酸乙酯液(0.6ml)處理得(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(2-萘基甲基)-4-(4-硫代嗎啉子基-2-丁炔基)哌嗪二鹽酸鹽(300mg)。mp:152-156℃[α]D27:-47.30°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3350,2500,1637,1275,1125cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.70-5.30(21H,m),7.00-8.20(10H,m)MASS:620(M+1)(游離)實施例69將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-(4-氯-2-丁炔基)哌嗪(200mg)、1-環(huán)己基哌嗪(63mg)和粉末狀碳酸鉀(210mg)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(2ml)混合液室溫下攪拌12小時。再加入1-環(huán)己基哌嗪(25mg),2小時后將反應(yīng)混合液倒入水(20ml)中，用乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，生成的殘留物用二氯甲烷和甲醇(30∶1)作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析純化。將得到產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯中，用4N氯化氫的乙酸乙酯液(0.6ml)處理得(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[4-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-2-丁炔基]哌嗪三鹽酸鹽(220mg)。mp:175-190℃[α]D25.2:-7.20°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3370,2750-1920,1635,1276,1126cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.02-5.20(38H,m),6.60-8.30(6H,m)MASS:664(M+1)(游離)實施例70將碳酸鉀(187mg)和2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(81mg)加入到室溫下攪拌的(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)哌嗪(200mg)的N,N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中。2小時后，將反應(yīng)混合液倒入水中(50ml)，用乙酸乙酯提取。有機層用水沖洗，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。獲得的殘留物用乙酸乙酯和甲苯(1∶3)的混合液作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析純化，再用4N氯化氫的乙酸乙酯液處理得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-(2-吡啶基甲基)哌嗪二鹽酸鹽(123mg)。[α]D23:-28.30°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3360,2560,1640,1278,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.0-2.3(10H,m),2.6-5.8(9H,m),6.6-8.7(10H,m)MASS:536(M+1)(游離)實施例71將Lindlar催化劑(Pd-CaCO3-Pb(OAc)2)(40mg)加入到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(4-嗎啉代-2-丁炔基)哌嗪的甲醇(8ml)溶液中。在25℃氫氣下攪拌反應(yīng)混合液2小時，然后過濾。減壓濃縮濾液，生成的殘留物用二氯甲烷-甲醇(20∶1)作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析純化，將得到物質(zhì)用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[(Z)-4-嗎啉代-2-丁烯基)哌嗪二鹽酸鹽(104mg)。[α]D21:+0.40°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3700-3150,2750-2300,1635,1275,1170,1120cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.00-4.10(21H,m),6.05-6.35(2H,m),6.80-8.10(8H,m),10.72(1H,s)MASS:595(M+1)(游離)實施例72根據(jù)實施例71類似的方法制備下列化合物。(1)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[(Z)-4-嗎啉代-2-丁烯基)哌嗪二鹽酸鹽mp:243-246℃[α]D21:-5.30°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3600-3150,2600-2300,1645,1275,1170,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.10-2.20(6H,m),3.0-4.2(21H,m),6.05-6.35(2H,m),6.80-7.10(3H,m),7.60(2H,s),8.09(1H,s)本化合物的NMR光譜在90℃下測定。MASS:584(M+1)(游離)實施例73將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(4-嗎啉代-2-丁炔基)哌嗪的甲醇(10ml)溶液室溫下在10％Pd-C存在下氫化。反應(yīng)完成后(1小時20分鐘)，過濾反應(yīng)混合液，然后用二氯甲烷-甲醇(20∶1)作為洗脫液經(jīng)硅膠柱層析得到物質(zhì)，再用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(4-嗎啉代丁基)哌嗪二鹽酸鹽(165.1mg)。[α]D21:-7.10°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3700-3150,2720-2450,1635,1275,1180-1080cm-1NMR(DMSO-d6,δ)1.70-2.00(4H,m),2.95-5.20(21H,m),6.60-8.25(8H,m),10.95(1H,s),11.10-11.80(2H,m)MASS:597(M+1)(游離)實施例74根據(jù)實施例73類似的方法得到下列化合物。(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-(5-嗎啉代戊基)哌嗪二鹽酸鹽mp:235-238℃[α]D22:-13.90°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3500-3100,2600,1630,1270,1180-1060cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.2-2.0(6H,m),2.0-2.5(8H,m),2.6-5.2(19H,m),6.6-8.3(6H,m),11.26(2H,m)MASS:600(M+1)(游離)實施例75將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二甲基芐基)哌嗪(200mg)和碳酸鉀(187mg)加入到(E)-4-嗎啉代-2-丁烯基氯鹽酸鹽(105mg)和乙腈(3ml)混合液中。將生成的混合液攪拌下于回流溫度加熱。16小時后，減壓蒸發(fā)反應(yīng)液，將殘留物在乙酸乙酯和水中分配。分離有機層，用鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，剩余油狀物用二氯甲烷-甲醇(50∶1)作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析得到產(chǎn)物，用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(0.2ml)處理得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[(E)-4-嗎啉代-2-丁烯基]哌嗪二鹽酸鹽(194mg)。mp:236-242℃[α]D19.6:-10.8°(C=0.3,MeOH)IR(石蠟)3350,2900,1645,1275,1185,1170,1135cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.16(3H,s),2.20(3H,s),2.60-4.80(19H,m),3.91(4H,t,J=4.8Hz),6.04-6.40(2H,m),6.74-7.15(3H,m),7.61(2H,s),8.08(1H,s)本化合物的NMR光譜在90℃下測定。MASS:584(M+1)(游離)實施例76根據(jù)實施例75類似的方法制備下列化合物。(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[(E)-4-嗎啉代-2-丁烯基)哌嗪二鹽酸鹽mp:123-128℃[α]D20:-0.2°(C=0.3,MeOH)IR(石蠟)3350,2750-2000,1655,1635,1275,1175,1125cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.60-5.00(17H,m),3.89(4H,t,J=4.8Hz),6.00-6.40(2H,m),6.70-7.50(5H,m),7.80(2H,s),8.03(1H,s),10.74(1H,s)本化合物的NMR光譜在90℃下測定。MASS:595(M+1)(游離)實施例77在氮氣環(huán)境下向攪拌的(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(0.2g)和1-甲基-4-甲酰基-1H-吡唑(0.05g)的二氯甲烷(2ml)的混合液中室溫下加入三乙酰氧基硼氫化鈉(151mg)。4小時后，減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合液，將乙酸乙酯(20ml)和碳酸氫鈉水溶液(10ml)加入到殘留物中。分離有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘留物用乙酸乙酯和甲醇(50∶1)作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析純化。將得到的產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯中，用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]哌嗪鹽酸鹽(154mg)。mp:122-136℃[α]D18.8:-8.50°(C=0.3,MeOH)IR(石蠟)3350,2750-2000,1655,1640,1275,1175,1125cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.80-5.20(14H,m),6.50-8.30(10H,m),10.90(1H,s),11.40-11.90(1H,brs)MASS:550(M+1)(游離)實施例78將(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[2-(甲磺酰氧基)乙基]哌嗪(200mg)、2-乙氧基乙胺(0.044ml)和三乙胺(0.098ml)的乙腈(5ml)混合液回流1.5小時。減壓濃縮反應(yīng)混合液，將殘留物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液中分配。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，殘留物用二氯甲烷和甲醇(20∶1)混合液作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析純化得到一油狀物，將此油狀物溶解在乙酸乙酯中，用4N氯化氫鈉的乙酸乙酯溶液處理得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-甲基芐基)-4-[2-(2-乙氧基乙胺基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽(64.5mg)。[α]D22:-6.70°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3400,2650,1640,1430,1280,1170,1150,900cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.63(3H,m),2.0-2.30(6H,m),2.6-5.3(20H,m),6.6-8.3(6H,m),9.2-9.6(1H,brs),11.2-11.8(1H,brs)MASS:560(M+1)(游離)制備8在N-(叔丁基羰基)-4-氟-D-苯丙氨酸(5.25g)、N-芐基氨基乙酸芐酯鹽酸鹽(5.41g)和三乙胺(9.04ml)的二氯甲烷(50ml)混合液中室溫下加入碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(5.21g)，攪拌混合液2.5小時。減壓蒸發(fā)混合液，生成的殘留物溶解在乙酸乙酯中。該乙酸乙酯液連續(xù)用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，生成的殘留物用甲苯和乙酸乙酯的混合液作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析純化得到(2R)-N-芐基-N-芐氧基羰基甲基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰胺(9.62g)。[α]D23.6:+9.10°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3350,1735,1680,1650cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.24,1.30(9H,2s),2.70-2.90(2H,m),3.85-4.80(5H,m),5.12(2H,d,J=3.2Hz),6.95-7.45(14H,m)MASS:521(M+1)制備9在冰冷卻的(2R)-N-芐基-N-芐氧基羰基甲基-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰胺(9.48g)的二氯甲烷溶液(55ml)中加入4N氯化氫的二氧六環(huán)溶液(54.6ml)。同一溫度下攪拌該混合物15分鐘，再在室溫下攪拌1小時。蒸除溶劑，在殘留物中加入過量的碳酸氫鈉水溶液。將該混合液加熱至近50℃數(shù)分鐘，過濾收集生成的沉淀物、水洗、真空干燥得(3R)-1-芐基-3-(4-氟芐基)哌嗪-2,5-二酮(5.00g)。[α]D27.3:-20.30°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟3200,3050,1665,1220cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.80(1H,d,J=17.3Hz),2.88(1H,dd,J=13.7Hz,4.7Hz),3.15(1H,dd,J=13.7Hz,4.1Hz),3.53(1H,d,J=17.3Hz),4.15(1H,d,J=14.4Hz),4.26(1H,m),4.63(1H,d,J=14.4Hz),6.80-7.40(9H,m),8.33(1H,brs)MASS:313(M+1)制備10在冰冷卻的氫化鋰鋁(1.2g)的四氫呋喃(91ml)混懸液中分少量加入(3R)-1-芐基-3-(4-氟芐基)哌嗪-2,5-二酮(4.95g)。將混合液在同溫下攪拌15分鐘，再在室溫下攪拌1小時。蒸除溶劑，在生成的殘留物中加入碳酸氫鈉水溶液。將混合液加熱至近50℃數(shù)分鐘，過濾收集生成的沉淀物、水洗、真空干燥得到(3R)-1-芐基-3-(4-氟芐基)哌嗪(4.60g)，為一油狀物。IR(純品)3300,1215cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.90(2H,m),2.45-2.90(5H,m),3.30-3.45(4H,m),6.95-7.35(9H,m)MASS:285(M+1)制備11將(2R)-4-芐基-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(4-氟芐基)哌嗪(7.92g)、甲酰胺(2.38g)和10％鈀炭(0.79g)的乙醇(80ml)和水(8ml)混合溶劑的混合液氮氣下60℃攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，通過Celite墊過濾。減壓濃縮濾液，將殘留物溶解在乙酸乙酯中。將該溶液連續(xù)用水和鹽水沖洗、用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)得到(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(4-氟芐基)哌嗪(6.04g)，為一油狀物。[α]D27.8:-11.70°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3300,1630,1150cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.55-3.80(8H,m),4.25(1H,m),6.90-7.50(5H,m),7.64(1H,brs),8.13(1H,brs)MASS:435(M+1)制備12根據(jù)制備8類似的方法制備下列化合物。(1)(2R)-N-芐基-N-芐氧基羰基甲基-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺[α]D24.0:+6.60°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3300,1740,1700,1650,1240cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.27,1.31(9H,2s),2.76(2H,m),3.69,3.70(3H,2s),3.95-4.90(5H,m),5.13(2H,d,J=4.9Hz),6.70-7.36(14H,m)MASS:533(M+1)(2)(2R)-N-芐基-N-芐氧基羰基甲基-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙酰胺[α]D26.4:+9.00°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3350,1735,1720,1670,1650cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.19,1.27(9H,2s),2.90(2H,m),4.00-4.75(5H,m),5.12(2H,s),7.10-7.60(15H,m)MASS:571(M+1)(3)(2R)-N-芐基-N-芐氧基羰基甲基-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(1-萘基)丙酰胺[α]D27.7:-0.60°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3300,2970,1740,1700,1645cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.18,1.26(9H,2s),3.20-3.50(2H,m),3.90-5.20(7H,m),7.10-8.10(17H,m)MASS:553(M+1)制備13根據(jù)制備9類似的方法制備下列化合物。(1)(3R)-1-芐基-3-(4-甲氧基芐基)哌嗪-2,5-二酮[α]D27.9:-38.60°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3250,1680,1640,1245cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.60(1H,d,J=17.2Hz),2.80(1H,dd,J=13.6Hz,4.7Hz),3.09(1H,dd,J=13.6Hz,3.8Hz),3.46(1H,d,J=17.2Hz),3.67(3H,s),4.11(1H,d,J=14.4Hz),4.22(1H,brs),4.65(1H,d,J=14.4Hz),6.63(2H,d,J=8.7Hz),6.93(2H,d,J=8.7Hz),7.10-7.40(5H,m),8.30(1H,brs)MASS:325(M+1)(2)(3R)-1-芐基-3-(4-三氟甲基芐基)哌嗪-2,5-二酮[α]D26.8:-12.00°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3250,1680,1650cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.85(1H,d,J=17.4Hz),3.00(1H,dd,J=13.4Hz,4.8Hz),3.25(1H,dd,J=13.4Hz,4.4Hz),3.59(1H,d,J=17.4Hz),4.08(1H,d,J=14.4Hz),4.35(1H,brs),4.74(1H,d,J=14.4Hz),7.00-7.15(2H,m),7.25-7.35(5H,m),7.48(2H,d,J=8.1Hz),8.41(1H,s)MASS:363(M+1)(3)(3R)-1-芐基-3-(1-萘基甲基)哌嗪-2,5-二酮IR(石蠟)3250,1685,1655cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.92(1H,d,J=17.2Hz),3.40-3.65(3H,m),4.31(3H,s),7.03(2H,m),7.29(5H,m),7.54(2H,m),7.82(1H,dd,J=6.5Hz,3.0Hz),7.94(1H,m),8.14(1H,m),8.31(1H,d,J=3.0Hz)MASS:345(M+1)制備14根據(jù)制備10類似的方法制備下列化合物。(1)(3R)-1-芐基-3-(4-甲氧基芐基)哌嗪IR(純品)3250,1240cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.60-2.00(4H,m),2.40-2.90(5H,m),3.30-3.50(2H,m),3.70(3H,s),6.81(2H,d,J=8.6Hz),7.07(2H,d,J=8.6Hz),7.15-7.40(6H,m)MASS:297(M+1)(2)(3R)-1-芐基-3-(4-三氟甲基芐基)哌嗪[α]D27.2:-5.80°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3250,2925,2800,1320cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.72(1H,t,J=10.0Hz),1.91(1H,m),2.55-2.95(6H,m),3.30-3.50(3H,m),7.15-7.35(6H,m),7.40(2H,d,J=8.0Hz),7.60(2H,d,J=8.0Hz)MASS:335(M+1)(3)(3R)-1-芐基-3-(1-萘基甲基)哌嗪[α]D27.6:-21.80°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3300,3050,2925,2800cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.75-2.05(2H,m),2.50-3.60(9H,m),7.10-7.65(9H,m),7.77(1H,d,J=7.9Hz),7.90(1H,m),8.12(1H,dd,J=7.1Hz,2.3Hz)MASS:317(M+1)制備15根據(jù)制備11類似的方法制備下列化合物。(1)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(4-甲氧基芐基)哌嗪[α]D28.1:-32.60°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3300,1630,1280cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.40-3.55(9H,m),3.72(3H,s),6.70-8.45(7H,m)MASS:447(M+1)(2)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(4-三氟甲基芐基)哌嗪NMR(DMSO-d6,δ):2.60-3.70(9H,m),7.15-7.40(2H,m),7.50-7.75(4H,m),8.12(1H,s)MASS:485(M+1)(3)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1-萘基甲基)哌嗪[α]D28.1:+24.70°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3340,3050,2950,2825,1630cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.50-4.30(9H,m),7.10-8.55(10H,m)MASS:467(M+1)制備16將1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(2.0g)和膦酰基乙酸三乙酯(4.52g)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在冰冷卻下攪拌。數(shù)分鐘后，在此混合液中加入氫化鈉(1.09g,60％的礦物油中)，同溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合液倒入冰水中，用乙酸胺水溶液中和，用乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。生成的殘留物用己烷和乙酸乙酯的混合液作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析得到(E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯。IR(石蠟)2975,1700,1635cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.32(3H,t,J=7.1Hz),4.23(2H,q,J=7.1Hz),6.16(1H,d,J=16.0Hz),7.54(1H,s),7.55(1H,d,J=16.0Hz),7.69(1H,s)MASS:181(M+1)制備17將2-(E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸酯(1.04g)的四氫呋喃(50ml)溶液室溫下2個大氣壓下用10％鈀炭(0.2g)氫化。通過Celite墊過濾，減壓濃縮濾液得到3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯。IR(純品)2950,1723cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.24(3H,t,J=7.1Hz),2.50(2H,t,J=7.5Hz),2.78(2H,t,J=7.5Hz),3.84(3H,s),4.13(2H,q,J=7.1Hz),7.18(1H,s),7.31(1H,s)MASS:183(M+1)制備18在冰冷卻的3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯(1.05g)的四氫呋喃(10ml)溶液中氮氣下加入氫化鋰鋁(0.22g)。將混合物攪拌30分鐘，在此混合液中連續(xù)加入水和15％的氫氧化鈉水溶液。通過Celite墊過濾除去生成的沉淀物，用乙酸乙酯提取濾液。有機層用水沖洗，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙醇。IR(純品)3300,2930cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.87(2H,m),2.55(2H,t,J=7.6Hz),3.68(2H,t,J=6.1Hz),3.85(3H,s),7.16(1H,s),7.31(1H,s)MASS:141(M+1)制備19在用干冰-丙酮浴冷至低于-65℃的乙酰氯(0.361ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中，在10分鐘內(nèi)充分攪拌下加入二甲亞砜(0.381ml)的二氯甲烷(1ml)溶液。-65℃下20分鐘后，在-65℃下10分鐘內(nèi)加入3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙醇的二氯甲烷(2ml)溶液，在同溫度下繼續(xù)攪拌該混合液20分鐘，然后在-45℃～-40℃攪拌30分鐘。10分鐘內(nèi)向該混合液中滴加三乙胺，再繼續(xù)攪拌15分鐘，再向該混合液中加入1N鹽酸溶液。將該混合液用二氯甲烷和甲醇混合液提取數(shù)次。減壓濃縮提取液，得到殘留物用二氯甲烷和甲醇作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析純化得3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙醛。IR(純品)2925,1720cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.65-2.90(4H,m),3.86(3H,s),7.17(1H,s),7.32(1H,s),9.80(1H,s)MASS:139(M+1)實施例79在3,5-雙(三氟甲基)苯甲酸(4.13g)和吡啶(0.041g)的四氫呋喃(12.5ml)混合液中在22-38℃間15分鐘內(nèi)加入草酰氯(3.25g)，將混合液在55℃下攪拌4小時。將以上步驟得到的酰氯溶液在5℃下30分鐘內(nèi)加入到冰冷卻的(3R)-1-芐基-3-(4-氟芐基)哌嗪(4.5lg)和三乙胺(4.83g)的二氯甲烷(45ml)溶液中。室溫下攪拌2小時?；旌弦哼B續(xù)用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，生成的殘留物用甲苯和乙酸乙酯作為洗脫液，經(jīng)硅膠柱層析得到(2R)-4-芐基-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(4-氟芐基)哌嗪(0.87g)，為一漿狀物。[α]D27.5:-11.50°(C=0.5,MeOH)IR(純品)1740,1150cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.00-4.40(11H,m),6.80-7.50(10H,m),7.74(1H,brs),8.13(1H,br)MASS:525(M+1)實施例80根據(jù)實施例79類似的方法制備下列化合物。(1)(2R)-4-芐基-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(4-甲氧基芐基)哌嗪[α]D28.0:-21.40°(C=0.5,MeOH)IR(純品)1740,1640,1270cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.70-2.40(3H,m),2.60-3.80(11H,m),6.60-7.60(10H,m),7.65-8.55(2H,m)MASS:537(M+1)(2)(2R)-4-芐基-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(4-三氟甲基芐基)哌嗪IR(純品)2950,2800,1765,1740,1640cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.70-4.30(11H,m),7.13(1H,d,J=7.8Hz),7.20-7.70(10H,m),8.13(1H,d,J=7.8Hz)MASS:575(M+1)(3)(2R)-4-芐基-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1-萘基甲基)哌嗪[α]D27.5:-9.70°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)1640cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.00-4.40(11H,m),7.00-8.55(15H,m)MASS:557(M+1)實施例81根據(jù)實施例66類似的方法制備下列化合物。(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[3-(順-2,6-二甲基嗎啉代)丙基]哌嗪二鹽酸鹽[α]D21.0:-11.10°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3400,2550,2450,1640,1430,1280,1175,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.14(6H,m),2.05-5.24(19H,m),2.10(3H,s),2.18(3H,s),6.64-8.24(6H,m)MASS:600(M+1)(游離)分析計算值C31H39F6N3O2·2HCl·2.35H2OC52.08,H6.29,N5.77實測值C52.08,H6.44,N5.88實施例82根據(jù)實施例23類似的方法得到下列化合物。(1)(2R)-1[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基丙基]哌嗪三鹽酸鹽[α]D28.4:-13.60°(C=0.25,MeOH)IR(純品)3600-3100,2800-1950,1270,1125cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.09-5.20(24H,m),6.60-9.00(10H,m)MASS:593(M+1)(游離)分析計算值C21H34F6N4O·3HCl·4H2O:C48.10,H5.86,N7.24實測值C47.89,H5.75,N7.02(2)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-(N嗎啉代-2-氨基乙基)哌嗪二鹽酸鹽[α]D28.5:-26.80°(C=0.25,MeOH)IR(純品)3600-3000,2800-2000,1630,1274,1120cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.02-5.20(28H,m),6.50-8.30(6H,m)MASS:573(M+1)(free)分析計算值C28H34F6N4O2·2HCl·9/2H2O·1/4CH3CO2C2H5:C46.53,H6.33,N7.48實測值C46.64,H6.23,N6.67(3)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二甲基芐基)-4-(N嗎啉代-4-氨基-2-丁炔基)哌嗪二鹽酸鹽[α]D28.0:-9.80°(C=0.25,MeOH)IR(純品)3600-3000,2600-1950,1630,1273,1120cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.10-5.20(28H,m),6.20-8.30(6H,m)MASS:597(M+1)(游離)(4)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-2-氨基乙基]哌嗪三鹽酸鹽[α]D28.4:-11.80°(C=0.25,MeOH)IR(石蠟)3600-3100,2700-1950,1630,1275,1122cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.10-5.20(24H,m),6.60-7.80(6H,m),8.10-8.35(2H,m),8.70-8.95(2H,m)MASS:593(M+1)(游離)分析計算值C31H34F6N4O·3HCl·7/2H2O:C48.67,H5.80,N7.32實測值C48.88,H5.88,N6.79(5)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[(E)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基-2-丁烯基]哌嗪三鹽酸鹽[α]D28.5:-10.40°(C=0.25,MeOH)IR(純品)3600-3100,2800-1950,1630,1274,1124cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.09-5.20(22H,m),6.05-6.25(2H,m),6.60-9.00(10H,m)MASS:605(M+1)(游離)分析計算值C32H34F6N4O·3HCl·5H2O:C47.80,H5.89,N6.97實測值C47.81,H5.53,N6.48(6)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[(E)-N-嗎啉代-4-氨基-2-丁烯基]哌嗪二鹽酸鹽[α]D28.5:-6.40°(C=0.25,MeOH)IR(石蠟)3600-3000,2750-1950,1620,1273,1120cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.09-5.20(28H,m),5.80-8.30(8H,m)MASS:599(M+1)(游離)分析計算值C30H36F6N4O2·2HCl·7/2H2O:C49.05,H6.17,N7.63實測值C49.15,H6.16,N7.41(7)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(2-萘基甲基)-4-[N-(3-吡啶基甲基)-2-氨基乙基]哌嗪三鹽酸鹽[α]D28.5:-11.00°(C=0.25,MeOH)IR(純品)3600-3100,2800-1950,1630,1273,1120cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.50-5.20(16H,m),7.00-9.00(14H,m)MASS:601(M+1)(游離)分析計算值C32H30F6N4O·3HCl·4H2O:C49.15,H5.28,N7.16實測值C49.26,H5.24,N6.80(8)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(2-萘基甲基)-4-(N-嗎啉代-2-氨基乙基)哌嗪二鹽酸鹽[α]D28.6:-34.80°(C=0.25,MeOH)IR(純品)3600-3100,2800-1950,1630,1273,1120cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.50-5.30(22H,m),7.00-8.20(10H,m)MASS:595(M+1)(游離)分析計算值C30H32F6N4O2·2HCl·11/3H2O:C49.12,H5.68,N7.64實測值:C49.04,H5.57,N7.39(9)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(2-萘基甲基)-4-(N-嗎啉代-3-氨基丙基)哌嗪二鹽酸鹽[α]D28.6:-40.10°(C=0.25,MeOH)IR(石蠟)3650-3100,2800-1970,1636,1275,1123cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.20-5.30(24H,m),7.00-8.20(10H,m),10.60-11.80(3H,m)MASS:610(M+1)(游離)分析計算值C31H34F6N4O2·2HCl·3H2O:C50.62,H5.75,N7.62實測值C50.72,H5.58,N6.99(10)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(2-萘基甲基)-4-[(E)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基-2-丁烯基]哌嗪三鹽酸鹽[α]D28.4:-20.40°(C=0.25,MeOH)IR(石蠟)3650-3100,2750-1930,1620,1272,1122cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.00-5.30(16H,m),6.00-6.30(2H,m),7.00-9.10(14H,m)MASS:627(M+1)(游離)分析計算值C34H32F6N4O·3HCl·2H2O:C52.89,H5.09,N7.26實測值C52.73,H5.09,N7.16(11)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(2-萘基甲基)-4-[(E)-N-嗎啉代-4-氨基-2-丁烯基]哌嗪二鹽酸鹽[α]D28.6:-13.00°(C=0.25,MeOH)IR(純品)3650-3000,2750-1970,1630,1274cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.80-5.30(22H,m),6.15-6.50(2H,m),7.00-8.25(10H,m)MASS:621(M+1)(游離)(12)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(2-萘基甲基)-4-[N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基丙基]哌嗪三鹽酸鹽[α]D28.6:-24.60°(C=0.25,MeOH)IR(石蠟)3600-3100,2750-1950,1630,1273,1121cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.20-5.30(18H,m),7.00-9.10(14H,m)MASS:615(M+1)(游離)分析計算值C33H32F6N4O·3HCl·10/3H2O:C50.56,H5.36,N7.15實測值C50.53,H5.38,N6.94實施例83根據(jù)實施例35類似的方法制備下列化合物。(1)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(2-萘基甲基)-4-(4-高嗎啉代-2-丁炔基)哌嗪二鹽酸鹽[α]D28.0:-19.80°(C=0.5,MeOH)IR(純品)3400,2500,1640,1430,1280,1175,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.95-5.34(23H,m),7.05-8.20(10H,m)MASS:618(M+1)(游離)分析計算值C33H33F6N3O2·2HCl·2.9H2O:C53.37,H5.53,N5.66實測值C53.38,H5.47,N5.67(2)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3-氟-4-甲基芐基)-4-[(E)-4-嗎啉代-2-丁烯基]哌嗪二鹽酸鹽[α]D28.0:-4.50°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟2400,1645,1275,1135cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.20(3H,s),2.80-5.20(21H,m),6.00-8.26(8H,m)MASS:588(M+1)(游離)分析計算值C29H32F7N3O2·2HCl:C52.74,H5.19,N6.36實測值C52.39,H5.20,N6.29(3)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3-氟-4-甲基芐基)-4-[(E)-4-氯-2-丁烯基]哌嗪IR(純品)1640,1430,1275,1130cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.91-4.93(13H,m),5.71-8.20(8H,m)MASS:537(M+1)(4)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-(4-嗎啉代-2-丁炔基)哌嗪二鹽酸鹽mp:98-101℃NMR(DMSO-d6,δ):2.0-5.2(25H,m),5.74(1H,brd),5.89(1H,brd),6.6-8.2(6H,m)MASS:578(M+1)(游離)分析計算值C31H33F6N3O·2HCl·2H2OC54.23,H5.73,N6.12實測值C53.99,H5.88,N5.93實施例84根據(jù)實施例50類似的方法得到下列化合物(1)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(4-氟芐基)-4-(4-硫代嗎啉代-2-丁炔基)哌嗪二鹽酸鹽mp:180℃(分解)[α]D28.0:+5.00°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)3350,1630,1125cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.60-4.30(21H,m),6.85-7.25(3H,m),7.46(2H,brs),7.75(1H,brs),8.16(1H,d,J=9.4Hz)MASS:588(M+1)(游離)分析計算值C28H28F7N3OS·2HCl·H2O:C49.56,H4.75,N6.19實測值C49.47,H5.13,N5.93(2)(2)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(4-甲氧基芐基)-4-(4-硫代嗎啉代-2-丁炔基)哌嗪二鹽酸鹽mp:197℃(分解)[α]D28.1:-8.60°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)2500,1640,1275cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.60-4.70(24H,m),6.70-8.30(7H,m)MASS:600(M+1)(游離)分析計算值C29H31F6N3O2S·2HCl·1.3H2O:C50.05,H5.16,N6.04實測值C50.06,H5.36,N5.77(3)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(4-三氟甲基芐基)-4-(4-硫代嗎啉代-2-丁炔基)哌嗪二鹽酸鹽mp:173℃(分解)[α]D28.0:+9.60°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)2400,1640cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.70-5.30(21H,m),7.22(1H,d,J=7.7Hz),7.41(1H,s),7.50-7.80(4H,m),8.18(1H,d,J=7.0Hz)MASS:638(M+1)(游離)分析計算值C29H28F9N3OS·2HCl·1.3H2O:C47.46,H4.48,N5.73實測值C47.43,H4.51,N5.51(4)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1-萘基甲基)-4-(4-硫代嗎啉代-2-丁炔基)哌嗪二鹽酸鹽mp:191℃(分解)[α]D28.0:+15.60°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)2500,1635cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.65-4.80(21H,m),7.10-8.60(10H,m)MASS:620(M+1)(游離)分析計算值C32H31F6N3OS·2HCl·0.4H2O:C54.92,H4.87,N6.00實測值C54.88,H5.04,N5.65實施例85根據(jù)實施例51類似的方法得到下列化合物。(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙基]哌嗪鹽酸鹽。mp:163-165℃[α]D25.3:-19.80°(C=0.5,MeOH)IR(石蠟)2550,1635cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.90-2.25(6H,m),3.00-4.00(15H,br),6.65-8.25(8H,m)MASS:567(M+1)(游離)(游離)分析計算值C29H32F6N4O·HCl·H2O:C56.08,H5.68,N9.02實測值C56.44,H5.76,N8.98實施例86根據(jù)實施例61類似的方法得到下列化合物。(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[4-(3,3-二甲基嗎啉代)-2-丁烯基]哌嗪二鹽酸鹽mp:210℃(分解)[α]D28.4:+0.63°(C=0.11,MeOH)IR(石蠟)3660-3300,2700-2300,1640,1445,1430,1370,1270cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.30-1.50(6H,m),2.85-5.25(19H,m),6.05-6.30(2H,m),6.65-8.25(8H,m),10.97(1H,brs),11.40-12.20(2H,m)MASS:623(M+1)(游離)實施例87根據(jù)實施例54類似的方法制備下列化合物。(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[3-(3-吡啶基)丙基]哌嗪二鹽酸鹽mp:163-168℃[α]D24.7:+5.77°(C=1.3,MeOH)IR(石蠟)3600-3300,2700-2300,1635,1445,1430,1370,1280cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.92-5.22(29H,m),6.56-8.28(6H,m),11.43(2H,brs)MASS:564(M+1)(游離)分析計算值C30H31F6N3O·2HCl·2.4H2O:C53.01,H5.60,N6.18實測值C53.04,H5.98,N5.7權(quán)利要求1．具有下式的化合物及其藥學上可接受的鹽其中，Y是鍵或低級亞烷基，R1為可有適宜取代基的芳基，R2為分別可有適宜取代基的芳基或吲哚基，R3為氫或低級烷基，R4為氯代(低級)鏈烯基；氯代(低級)炔基；吡啶基(低級)烷基氨基(低級)烷基；吡啶基(低級)烷基氨基(低級)鏈烯基；N-(低級烷基)-N-[吡啶基(低級)烷基]氨基(低級)烷基；三唑基氨基(低級)烷基；低級烷氧基(低級)烷基氨基(低級)烷基；雙[(低級)烷氧基(低級)烷基]氨基(低級)烷基；N-(低級烷基)-N-[(低級)烷氧基(低級)烷基]氨基-(低級)烷基；羥基(低級)烷基；低級烷基磺酰氧基(低級)烷基；可含有低級鏈烷?；被?、低級鏈烷酰氨基、二(低級)烷基氨基羰基或硝基的苯基(低級)烷基；低級烷氧基苯基(低級)烷基羰基；低級鏈烷?；S?；缓械图壨榛?、氯或二(低級)烷基氨基的苯甲酰基(低級)烷基；含有鹵素和低級烷基的苯甲酰(低級)烷基；二鹵代苯甲?；?低級)烷基；二(低級)烷基苯甲?；?低級)烷基；3-氟苯甲?；?低級)烷基；3-(4-氟苯甲?；?丙基；4,4-亞乙二氧基-4-(4-氟苯基)丁基；含有環(huán)戊基或鹵代苯基的哌嗪基羰基(低級)烷基；(2-吡啶基)(低級)烷基；(3-吡啶基)丙基；(3-吡啶基)(低級)炔基；可含有低級烷基的咪唑基(低級)烷基；可含有低級烷基的吡唑基(低級)烷基；硫代嗎啉基羰基(低級)烷基；(3-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬-3-基)羰基(低級)烷基；或噻吩基羰基(低級)烷基；1,2,3,6-四氫吡啶基(低級)烷基，1,2,3,6-四氫吡啶基(低級)炔基，1,2,3,4-四氫異喹啉基(低級)烷基，4,5,6,7-四氫噻吩并[3.2-c]吡啶基(低級)烷基，飽和的雜環(huán)(低級)烷基，飽和的雜環(huán)(低級)鏈烯基，飽和的雜環(huán)(低級)炔基，飽和的雜環(huán)氨基(低級)烷基，飽和的雜環(huán)氨基(低級)鏈烯基或飽和的雜環(huán)氨基(低級)炔基，它們中每一個都可以含有適當?shù)娜〈?．權(quán)利要求1的化合物，其中Y為低級亞烷基，R1為可含有1-3個單(雙或三)鹵代(低級)烷基的C6-C10的芳基，R2為各自可含有1-3個選自低級烷基、低級烷氧基、單(或二或三)鹵代(低級)烷基及鹵素的適當取代基的C6-C10芳基或吲哚基，R3是氫，R4為氯代(低級)鏈烯基；氯代(低級)炔基；吡啶基(低級)烷基氨基(低級)烷基；吡啶基(低級)烷基氨基(低級)鏈烯基；N-(低級烷基)-N-[吡啶基(低級)烷基]氨基(低級)烷基；三唑基氨基(低級)烷基；低級烷氧基(低級)烷基氨基(低級)烷基；雙[(低級)烷氧基(低級)烷基]氨基(低級)烷基；N-(低級烷基)-N-[(低級)烷氧基(低級)烷基]氨基(低級)烷基；羥基(低級)烷基；低級烷基磺酰氧基(低級)烷基；可含有低級鏈烷?；被?、低級鏈烷?；被?、二(低級)烷基氨基羰基或硝基的苯基(低級)烷基；低級烷氧基苯基(低級)烷基羰基；低級鏈烷?；S酰基；含有低級烷基、氯或二(低級)烷基氨基的芐?；?低級)烷基；含有鹵素和低級烷基的芐?；?低級)烷基；二鹵代芐?；?低級)烷基；二(低級)烷基芐?；?低級)烷基；3-氟苯甲酰基(低級)烷基；3-(4-氟苯甲?；?丙基；4,4-亞乙二氧基-4-(4-氟苯基)丁基；含有環(huán)戊基或鹵代苯基的哌嗪基羰基(低級)烷基；(2-吡啶基)(低級)烷基；(3-吡啶基)丙基；(3-吡啶基)(低級)炔基；含有低級烷基的咪唑基(低級)烷基；含有低級烷基的吡唑基(低級)烷基；硫代嗎啉基羰基(低級)烷基；(3-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬-3-基)羰基(低級)烷基；或噻吩基羰基(低級)烷基、1,2,3,6-四氫吡啶基(低級)烷基、1,2,3,6-四氫吡啶基(低級)炔基、1,2,3,4-四氫異喹啉基(低級)烷基、4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶基(低級)烷基、飽和的雜環(huán)(低級)烷基、飽和的雜環(huán)(低級)鏈烯基、飽和的雜環(huán)(低級)炔基、飽和的雜環(huán)氨基(低級)烷基、飽和的雜環(huán)氨基(低級)鏈烯基或飽和的雜環(huán)氨基(低級)炔基〔其中“飽和的雜環(huán)部分”是飽和的含有1-4個氮原子的3-8元雜單環(huán)基團；含有1或2個氧原子及1-3個氮原子的飽和的3-8元雜單環(huán)基團；含有1或2個硫原子及1-3個氮原子的飽和的3-8元雜單環(huán)基團；或具有下式的飽和的雜環(huán)基團各自可含有1-3個選自由環(huán)(低級)烷基、低級鏈烷酰基、低級烷基、單(或二或三)鹵代(低級)烷基、低級烷氧基、低級烷氧基(低級)烷基、鹵素、C6-C10芳基、氰基、氧代和具有下式二價基團組成基團的適當?shù)娜〈?．權(quán)利要求2的化合物，其中Y是低級亞烷基，R1是可含有1或2個單(或二或三)鹵代(低級)烷基的苯基，R2是各自可含有1-2個選自由低級烷基、低級烷氧基、單(或二或三)鹵代(低級)烷基及鹵素組成的基團的適當取代基的苯基、萘基或吲哚基，R3是氫，R4為氯代(低級)鏈烯基；氯代(低級)炔基；吡啶基(低級)烷基氨基(低級)烷基；吡啶基(低級)烷基氨基(低級)鏈烯基；N-(低級烷基)-N-[吡啶基(低級)烷基]氨基(低級)烷基；三唑基氨基(低級)烷基；低級烷氧基(低級)烷基氨基(低級)烷基；雙[(低級)烷氧基(低級)烷基]氨基(低級)烷基；N-(低級基)-N-[(低級)烷氧基(低級)烷基]氨基(低級)烷基；羥基(低級)烷基；低級烷基磺酰氧基(低級)烷基；可含有低級鏈烷?；?、氨基、低級鏈烷?；被?、二(低級)烷基氨基羰基或硝基的苯基(低級)烷基；低級烷氧基苯基(低級)烷基羰基；低級鏈烷?；S酰基；含有低級烷基、氯或二(低級)烷基氨基的芐酰基(低級)烷基；含有鹵素和低級烷基的芐?；?低級)烷基；二鹵代芐酰基(低級)烷基；二(低級)烷基芐?；?低級)烷基；3-氟苯甲?；?低級)烷基；3-(4-氟苯甲?；?丙基；4,4-亞乙二氧基-4-(4-氟苯基)丁基；含有環(huán)戊基或鹵代苯基的哌嗪基羰基(低級)烷基；(2-吡啶基)(低級)烷基；(3-吡啶基)丙基；(3-吡啶基)(低級)炔基；含有低級烷基的咪唑基(低級)烷基；含有低級烷基的吡唑基(低級)烷基；硫代嗎啉基羰基(低級)烷基；(3-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬-3-基)羰基(低級)烷基；或噻吩基羰基(低級)烷基、1,2,3,6-四氫吡啶基(低級)烷基、1,2,3,6-四氫吡啶基(低級)炔基、1,2,3,4-四氫異喹啉基(低級)烷基、4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶基(低級)烷基、飽和的雜環(huán)(低級)烷基、飽和的雜環(huán)(低級)鏈烯基、飽和的雜環(huán)(低級)炔基、飽和的雜環(huán)氨基(低級)烷基、飽和的雜環(huán)氨基(低級)鏈烯基、飽和的雜環(huán)氨基(低級)炔基〔其中“飽和的雜環(huán)部分”是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亞甲基亞胺基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基或3-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬-3-基]，各自可含有1或2個選自由環(huán)(低級)烷基、低級烷?；?、低級烷基、單(或二或三)鹵代(低級)烷基、低級烷氧基、低級烷氧基(低級)烷基、鹵素、苯基、氰基、氧代及具有下式的二價基團組成基團的適當?shù)娜〈?．權(quán)利要求3的化合物，其中Y是低級亞烷基，R1是可含有1或2個單(或二或三)鹵代(低級)烷基的苯基，R2是可含有1或2個選自由低級烷基、低級烷氧基、單(或二或三)鹵代(低級)烷基和鹵素組成基團的適當?shù)娜〈谋交?，萘基或吲哚基，R3是氫，R4是(2-吡啶基)(低級)烷基；(3-吡啶基)丙基；(3-吡啶基)(低級)炔基；可含有低級烷基的咪唑基(低級)烷基；可含有低級烷基的吡唑基(低級)烷基；吡啶基(低級)烷基氨基(低級)烷基；吡啶基(低級)烷基氨基(低級)鏈烯基；N-(低級烷基)-N-[吡啶基(低級)烷基]氨基(低級)烷基；三唑基氨基(低級)烷基；低級烷氧基(低級)烷基氨基(低級)烷基；雙[(低級)烷氧基(低級)烷基]氨基(低級)烷基；N-(低級烷基)-N-[(低級)烷氧基(低級)烷基]氨基(低級)烷基；1,2,3,6-四氫吡啶基(低級)烷基；1,2,3,6-四氫吡啶基(低級)炔基；1,2,3,4-四氫異喹啉基(低級)烷基；或4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶基(低級)烷基。5．權(quán)利要求3的化合物，其中Y是低級亞烷基，R1是可含有1或2個單(或二或三)鹵代(低級)烷基的苯基，R2是可含有1或2個選自由低級烷基、低級烷氧基、單(或二或三)鹵代(低級)烷基和鹵素組成基團的適當?shù)娜〈谋交粱蜻胚峄?，R3是氫，R4是可含1或2個低級烷基的嗎啉基(低級)烷基；高嗎啉基(低級)烷基、硫代嗎啉基(低級)烷基、(六亞甲基亞氨基)(低級)烷基、(3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-基)(低級)烷基、可含有苯基或環(huán)狀(低級)烷基的哌嗪基(低級)烷基；可含有1或2個低級烷基的嗎啉基(低級)烷基；可含有1或2個選自由低級烷基、低級烷氧基(低級)烷基或單(或二或三)鹵代(低級)烷基組成的基團取代基的嗎啉基(低級)鏈炔基；硫代嗎啉基(低級)鏈烯基、硫代嗎啉基(低級)炔基、可含有低級烷氧基(低級)烷氧基的吡咯烷基(低級)炔基、可含有環(huán)狀(低級)烷基的哌嗪基(低級)炔基、嗎啉基氨基(低級)烷基、嗎啉基氨基(低級)鏈烯基、嗎啉基氨基(低級)炔基、或[螺[二氫化茚-1,4’-哌啶]-1’-基](低級)烷基；含有苯基、低級烷氧基、低級烷?；?、吡啶基或氧代的哌啶基(低級)烷基；或含有苯基和氰基的哌啶基(低級)烷基。6．權(quán)利要求5的化合物，其中Y是低級亞烷基，R1是可含有1或2個單(或二或三)鹵代(低級)烷基的苯基，R2是可含有1或2個選自由低級烷基、低級烷氧基、單(或二或三)鹵代(低級)烷基和鹵素組成基團的適當?shù)娜〈谋交粱蜻胚峄?，R3是氫，R4是可含1或2個甲基的嗎啉基(低級)烷基；高嗎啉基(低級)烷基、硫代嗎啉基(低級)烷基、(六亞甲基亞氨基)(低級)烷基、(3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-基)(低級)烷基、含有苯基或環(huán)已基的哌嗪基(低級)烷基；可含有1或2個甲基的嗎啉基(低級)鏈烯基；可含有1或2個甲基、甲氧基甲基或氟甲基的嗎啉基(低級)炔基；硫代嗎啉基(低級)鏈烯基；硫代嗎啉基(低級)炔基；可含有甲氧基甲基的吡咯烷基(低級)炔基；嗎啉基氨基(低級)烷基；嗎啉基氨基(低級)鏈烯基；嗎啉基氨基(低級)炔基；含有苯基、甲氧基、乙?；⑦哙せ蜓醮倪哙せ?低級)烷基；或含有苯基和氰基的哌啶基(低級)烷基。7．權(quán)利要求6的化合物，其中Y是亞甲基，R1是雙(三氟甲基)苯基，R2是各自可含有1或2個選自由甲基、甲氧基、三氟甲基和氟組成基團的適當?shù)娜〈谋交蜉粱?，或吲哚基，R3是氫，R4是硫代嗎啉基(C1-C4)烷基；可含有1或2個甲基的嗎啉基(C2-C4)鏈烯基；可含有1或2個甲基、甲氧基甲基或氟甲基的嗎啉基(C2-C5)炔基；或嗎啉基氨基(C1-C4)烷基。8．權(quán)利要求7的化合物，選自下列化合物及其藥學上可接受的鹽(1)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(3-硫代嗎啉代丙基)哌嗪，(2)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-(4-嗎啉代-2-丁炔基)-2-(2-萘基甲基)哌嗪，(3)(2R)-4-(4-嗎啉代-2-丁炔基)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二甲基芐基)哌嗪，(4)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[3-(嗎啉代氨基)丙基]哌嗪及(5)(2R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二甲基芐基)-4-[(E)-4-嗎啉代-2-丁烯基]哌嗪。9．制備下列通式的化合物或其鹽的方法其中Y是鍵或低級亞烷基，R1是可含有適當取代基的芳基，R2是各自可含有適當取代基的芳基或吲哚基，R3是氫或低級烷基，R4是氯代(低級)鏈烯基；氯代(低級)炔基；吡啶基(低級)烷基氨基(低級)烷基；吡啶基(低級)烷基氨基(低級)鏈烯基；N-(低級烷基)-N-[吡啶基(低級)烷基]氨基(低級)-烷基；三唑基氨基(低級)烷基；低級烷氧基(低級)烷基氨基(低級)烷基；雙[(低級)烷氧基(低級)烷基]氨基(低級)烷基；N-(低級烷基)-N-[(低級)烷氧基(低級)烷基]氨基-(低級)烷基；羥基(低級)烷基；低級烷基磺酰氧基(低級)烷基；可含有低級烷?；被?、低級烷酰氨基、二(低級)烷基氨基羰基或硝基的苯基(低級)烷基；低級烷氧基苯基(低級)烷基羰基；低級烷酰基芐?；?；含有低級烷基、氯或二(低級)烷基氨基的苯甲酰基(低級)烷基；含有鹵素和低級烷基的苯甲酰基(低級)烷基；二鹵代苯甲?；?低級)烷基；二(低級)烷基苯甲酰基(低級)烷基；3-氟苯甲?；?低級)烷基；3-(4-氟苯甲?；?丙基；4,4-亞乙二氧基-4-(4-氟苯基)丁基；含有環(huán)戊基或鹵代苯基的哌嗪基羰基(低級)烷基；(2-吡啶基)(低級)烷基；(3-吡啶基)丙基；(3-吡啶基)(低級)炔基；可含有低級烷基的咪唑基(低級)烷基；可含有低級烷基的吡唑基(低級)烷基；硫代嗎啉基羰基(低級)烷基；(3-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬-3-基)羰基(低級)烷基；或噻吩基羰基(低級)烷基；1,2,3,6-四氫吡啶基(低級)烷基，1,2,3,6-四氫吡啶基(低級)炔基，1,2,3,4-四氫異喹啉基(低級)烷基，4,5,6,7-四氫噻吩并[3.2-c]吡啶基(低級)烷基，飽和的雜環(huán)(低級)烷基，飽和的雜環(huán)(低級)鏈烯基，飽和的雜環(huán)(低級)炔基，飽和的雜環(huán)氨基(低級)烷基，飽和的雜環(huán)氨基(低級)鏈烯基或飽和的雜環(huán)氨基(低級)炔基，它們中每一個都可以含有適當?shù)娜〈?，包?1)使下式化合物或其在亞氨基上的活性衍生物或其鹽與下式化合物或其鹽W1-R4反應(yīng)產(chǎn)生下式化合物或其鹽在以上各式中，Y、R1、R2、R3和R4各自同上定義，W1是離去基團，或(2)使下式化合物或其在亞氨基上的活性衍生物或其鹽與下式化合物或其在羧基上的活性衍生物或其鹽反應(yīng)產(chǎn)生下式化合物或其鹽在以上各式中，Y、R1、R2和R3各自同上定義，R5為低級烷氧苯基(低級)烷基或低級烷?；交?，或(3)使下式化合物或其在羧基上的活性衍生物或其鹽與下式化合物或其鹽H-R6反應(yīng)產(chǎn)生下式化合物或其鹽在以上各式中，Y、R1、R2和R3各自定義同上，X為低級亞烷基，R6為含有環(huán)戊基或鹵代苯基的哌嗪基；或硫代嗎啉基，或(4)使下式化合物或其鹽發(fā)生?；磻?yīng)生成下式化合物或其鹽在以上各式中X、Y、R1、R2和R3各自定義同上，而R7為酰氧基，或(5)使下式化合物或其鹽與下式化合物或其鹽H-R8反應(yīng)生成下式化合物或其鹽在以上各式中，X、Y、R1、R2和R3各自定義同上，R8為吡啶基(低級)烷基氨基；N-(低級烷基)-N-[吡啶基(低級)烷基]氨基；三唑基氨基；嗎啉代氨基；低級烷氧基(低級)烷基氨基；雙[(低級)烷氧基(低級)烷基]氨基；N-(低級烷基)-N-[(低級)烷氧基(低級)烷基]氨基；咪唑基；吡唑基；或1,2,3,6-四氫吡啶基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶基或飽和雜環(huán)，各自可含有適當?shù)娜〈?，?6)使下式化合物或其鹽發(fā)生還原反應(yīng)生成下式化合物或其鹽在以上各式中X、Y、R1、R2和R3各自定義同上，或(7)使下式化合物或其鹽與下式化合物或其鹽W2-R9反應(yīng)生成下式化合物或其鹽在以上各式中X、Y、R1、R2和R3各自定義同上，W2為離去基團，而R9為低級烷?；?。10．藥用組合物，它包括作為活性成分的權(quán)利要求1化合物或其藥學上可接受的鹽混有藥學上可接受的載體。11．權(quán)利要求1化合物作為藥物的用途。12．治療或預(yù)防速激肽引起的疾病的方法，它包括給人或動物一有效劑量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。13．用作藥物的權(quán)利要求1化合物。14．權(quán)利要求1的化合物在制造用于治療或預(yù)防速激肽引起疾病的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及具有下式的哌嗪衍生物及其藥學上可接受的鹽:其中每個符號定義同說明書中所述,其制備的方法、含有該化合物的藥用組合物,以及該化合物用于治療或預(yù)防人或動物的速激肽引起的疾病的用途。文檔編號C07D405/14GK1209125SQ96199963公開日1999年2月24日申請日期1996年12月12日優(yōu)先權(quán)日1995年12月18日發(fā)明者松尾昌昭,真鍋孝司,小西信清,一彥,伊狩紀宏,重永信次,松田博,寺坂忠嗣申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社