專利名稱：水溶性抗生素的制作方法
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物，
其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8中1-7個(gè)是氫，其余的R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8是在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化成氫的基團(tuán)。
優(yōu)選式I’化合物，
其中，R1，R3，R6，R7和R8中1-4個(gè)是氫，其余的R1，R3，R6，R7和R8是在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化成氫的基團(tuán)。
優(yōu)選式I’化合物或其可藥用鹽，
其中，R1，R3，R6，R7和R8中1-4個(gè)是氫，其余的R1，R3，R6，R7和R8彼此獨(dú)立地選自下列基團(tuán)
還優(yōu)選其中R1，R3，R6，R7和R8中1-2個(gè)是彼此獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的磷酸酯部分的式I化合物或其可藥用鹽，
還優(yōu)選其中R1，R3，R6，R7和R8中1-4個(gè)是彼此獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的二元酸單酯部分的式I化合物或其可藥用鹽，
還優(yōu)選其中R1，R3，R6，R7和R8中1-4個(gè)是彼此獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的多醚酯部分的式I化合物或其可藥用鹽，
還優(yōu)選其中R1，R3，R6，R7和R8中1-4個(gè)是下列基團(tuán)的式I化合物或其可藥用鹽，
本發(fā)明優(yōu)選的磷酸酯是其中R7是下列基團(tuán)且Z是甲基的式I’化合物。
本發(fā)明化合物含有在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成氫的基團(tuán)，該基團(tuán)可包含一個(gè)手性中心。本發(fā)明包括以手性中心為R或S絕對構(gòu)型的各對映體形式存在的化合物。這些對映體的等摩爾和非等摩爾混合物也屬于本發(fā)明范圍。
還優(yōu)選其中R1，R3，R6，R7和R8中1-4個(gè)是下列基團(tuán)的式I化合物或其可藥用鹽，
還優(yōu)選其中R1，R3，R6，R7和R8中1-4個(gè)是下列基團(tuán)的式I化合物，
還優(yōu)選其中R1，R3，R6，R7和R8中1-4個(gè)是下列基團(tuán)的式I化合物，
還優(yōu)選其中R1，R3，R6，R7和R8中1-4個(gè)是下列基團(tuán)的式I化合物，
還優(yōu)選其中R1，R3，R6，R7和R8中1-4個(gè)是下列基團(tuán)的式I化合物或其可藥用鹽，
還優(yōu)選式I’a化合物或其可藥用鹽，
最優(yōu)選下式化合物。
本發(fā)明還涉及含有式I化合物和可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及治療和/或預(yù)防受到細(xì)菌侵害的哺乳動(dòng)物的細(xì)菌感染的方法，包括施用抗菌有效量的式I化合物或其可藥用鹽。治療和/或預(yù)防細(xì)菌感染的優(yōu)選方法是采用靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥方式的方法。
發(fā)明詳述本文所用術(shù)語“烷基”指有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；優(yōu)選有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
流程IC-59芳基磷酸酯的制備
流程IIC-1單芳基磷酸酯的制備
流程IIIAC-1和C-59丁酸酯-磷酸酯的制備
流程IIIBC-1和C-59丁酸酯-磷酸酯的制備
流程IVA富馬酸單酯的制備
6aR3＝COCH＝CHCOOBn，R6＝R7＝H→
6bR6＝COCH＝CHCOOBn，R3＝R7＝H→
6cR7＝COCH＝CHCOOBn，R3＝R6＝H→
流程IVB富馬酸單酯的制備
流程V丙二酸單酯的制備
流程VI二甘醇酸和亞硫基二乙酸單酯的制備
R3＝COCH2SCH2COOH，R6＝H；
R6＝COCH2SCH2COOH，R3＝H
R3＝COCH2OCH2COOH，R6＝H
R6＝COCH2OCH2COOH，R3＝H
流程VII聚醚酯的制備
R3＝COCH2O(CH2CH2O)nCH3，R6＝H
R3＝COCH2O(CH2CH2O)nCH3，R3＝H
流程I提供了制備式I’化合物的磷酸酯(即I’a，其中R7＝PO3H2，及R1＝R3＝R6＝R8＝H)的方法。扁枝衣霉素(晚霉素)(10)與10當(dāng)量NaH和1.5當(dāng)量焦磷酸四芐酯在四氫呋喃(THF)中的反應(yīng)在室溫下進(jìn)行2.5小時(shí)，硅膠色譜分離(用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)之后得到磷酸二芐酯12。另一種制備化合物12的方法是用1.5-3當(dāng)量N，N’-二異丙基氨基磷酸二芐酯和3-6當(dāng)量四唑的二氯甲烷溶液處理1當(dāng)量化合物10，并將所得混合物攪拌3小時(shí)。加入3-6當(dāng)量叔丁基過氧化氫(5.5摩爾的異辛烷溶液)，再將所得反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。將在乙酸乙酯(EtOAc)中的粗產(chǎn)物用硫代硫酸鈉洗滌，硅膠色譜純化，得到磷酸二芐酯12。在吡啶中用10％Pd/C于氫氣和室溫下，在2當(dāng)量N-甲基葡糖胺(NMG)存在下處理化合物125-7小時(shí)，得到I’a.2NMG鹽。另一種方法，可以在氫氣和室溫下，在非質(zhì)子溶劑如二噁烷中用10％ Pd/C處理化合物12約5-7小時(shí)，得到I’a。
流程II提供了制備式I’化合物的磷酸酯(即I’b，其中R1＝PO3H2，及R3＝R6＝R7＝R8＝H)的方法。用1當(dāng)量氯甲酸芐酯和堿如三乙胺(Et3N)的二氯甲烷溶液在室溫下處理化合物10 2小時(shí)，得到碳酸二芐酯22和碳酸一芐酯(沒有列出)的混合物。然后，用碳酸氫二芐酯和堿氫化鈉(NaH)將碳酸單酯轉(zhuǎn)化成碳酸二酯22。粗反應(yīng)混合物的分離用硅膠色譜法進(jìn)行，用甲醇-二氯甲烷洗脫，得到純的化合物22。用2.5當(dāng)量NaH在-10℃無水THF中處理化合物22，得到相應(yīng)的鈉鹽。在-10℃向攪拌的化合物22的鈉鹽混合物中加入1.3當(dāng)量焦磷酸四芐酯并攪拌2小時(shí)，在0℃攪拌過夜后得到反應(yīng)混合物。用標(biāo)準(zhǔn)方法處理所得反應(yīng)混合物，并用硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)物，得到化合物24。在氫氣和室溫下，在吡啶中用10％ Pd/C處理化合物24過夜，得到磷酸酯I’b的吡啶鹽。用2當(dāng)量堿如N-甲基嗎啉(NMM)處理I’b的吡啶鹽，得到I’b.2NMM鹽。
流程IIIA提供了制備式I’化合物的丁酸酯磷酸酯(即I’c，其中R1＝CO(CH2)3OPO3H3，及R3＝R6＝R7＝R8＝H)的方法?？梢酝ㄟ^4-溴丁酰溴與2，2，2-三氯乙醇反應(yīng)生成相應(yīng)的三氯乙酯來制備化合物32。用1.5當(dāng)量磷酸銀二芐酯(可從Sigma Chemical Co.，St.Louis得到)在非質(zhì)子溶劑中及升溫條件下將所得的酯處理過夜，標(biāo)準(zhǔn)處理后得到化合物32的三氯乙酯。用鋅的乙酸-THF溶液除去三氯乙酯基團(tuán)，得到酸32的磷酸二芐酯。用1當(dāng)量酸32的磷酸二芐酯的二氯甲烷溶液以及1.3-1.5當(dāng)量二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和堿如吡啶在室溫下處理化合物10過夜，得到丁酸酯磷酸二芐酯34。用10％ Pd/C的二噁烷溶液(含有2當(dāng)量NMM)在氫氣中處理化合物34，得到I’c。用2-4當(dāng)量堿如NMM處理I’c，得到相應(yīng)的胺鹽，即I’c.4NMM鹽。
流程IIIb提供了制備式I’化合物的丁酸酯磷酸酯(即I’d，其中R7＝CO(CH2)3OPO3H2，及R1＝R3＝R6＝R8＝H)的方法?？梢酝ㄟ^對硝基苯酚與32的酰鹵反應(yīng)制備化合物36。用1當(dāng)量二酯36的DMF溶液和1.5當(dāng)量氫氧化鋰一水合物在室溫下處理化合物10過夜，得到丁酸酯磷酸二芐酯38。用10％ Pd/C的二噁烷溶液(含有2當(dāng)量NMM)在氫氣中處理化合物38 5小時(shí)，得到I’d的胺鹽。另一種方法是在氫氣中用10％ Pd/C的二噁烷溶液處理化合物38 5小時(shí)，得到I’d。用2-4當(dāng)量堿如NMM的二噁烷溶液處理I’d，得到相應(yīng)的胺鹽I’d.4NMM鹽。
流程IVa提供了制備式I’化合物的富馬酸酯，即I’e的方法，其中
(反)，及R1＝R6＝R7＝R8＝H；I’f，其中
(反)，及R1＝R3＝R7＝R8＝H；及I’g，其中
(反)，及R1＝R3＝R6＝R8＝H。
用碳酸銫和芐基溴處理富馬酸，得到一芐酯42。用1當(dāng)量化合物42在0℃和1當(dāng)量DCC和堿如4-(N，N-二甲氨基)吡啶(DMAP)和3當(dāng)量NMM的二氯甲烷溶液存在下處理化合物10，得到反應(yīng)混合物，將其在室溫?cái)嚢柽^夜，得到I’e，I’f和I’g芐酯的混合物。用10％ Pd/C的二噁烷溶液(含有2當(dāng)量NMM)處理該芐酯混合物，得到I’e，I’f和I’g的胺鹽混合物。另一種方法是用10％ Pd/C的二噁烷溶液處理I’e，I’f和I’g的芐酯混合物，得到I’e，I’f和I’g的粗混合物。用硅膠柱色譜純化該粗混合物，用5％和10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到純富馬酸單酯I’e，I’f和I’g。
流程IVb提供了另一種制備式I’化合物的富馬酸單酯，即I’e，I’f和I’g的方法。用4-硝基苯酚，DCC和DMAP處理富馬酸42的一芐酯，將42轉(zhuǎn)化成對硝基苯酯43。用1當(dāng)量化合物10的二氯甲烷溶液在三乙胺存在下處理化合物43，得到I’e，I’f和I’g芐酯混合物。用上面流程IVA所述方法處理所得混合物，得到純I’e，I’f和I’g。
流程V提供了制備式I’化合物的丙二酸單酯，即I’h，其中R3＝COCH2CO2H及 R1＝R6＝R7＝R8＝H；I’i，其中R6＝COCH2CO2H及R1＝R3＝R7＝R8＝H；及I’j，其中R7＝COCH2CO2H及R1＝R3＝R6＝R8＝H的方法。用亞硫酰氯和芐醇處理丙二酸制備一芐酯52。用1當(dāng)量化合物52和1.3-1.5當(dāng)量DCC和堿如吡啶和DMAP處理化合物10的二氯甲烷溶液，得到一芐酯54，56和58的混合物。用10％ Pd/C的二噁烷溶液處理該混合物，得到丙二酸單酯I’h，I’i和I’j混合物。用硅膠色譜法分離該混合物，分別得到各化合物I’h，I’i和I’j。
流程VI提供了制備式I’化合物的二甘醇酸和亞硫基二乙酸單酯的方法。室溫下用過量的，例如，2.5當(dāng)量化合物60(X＝O或S)，在1當(dāng)量DMAP和8當(dāng)量吡啶的二氯甲烷溶液存在下處理扁枝衣霉素(10)。將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，得到式I’k(R3＝COCH2SCH2CO2H及R1＝R6＝R7＝R8＝H)和I’l(R6＝COCH2SCH2CO2H及R1＝R3＝R7＝R8＝H)，I’m(R3＝COCH2OCH2CO2H及R1＝R6＝R7＝R8＝H)和I’n(R6＝COCH2OCH2CO2H及R1＝R3＝R7＝R8＝H)二甘醇酸和亞硫基二乙酸單酯。各乙二酸和乙二酸單酯混合物經(jīng)硅膠色譜分離，用10％甲醇的二氯甲烷洗脫。用2-4當(dāng)量堿如NMG分別處理各純的I’k，I’l，I’m和I’n，得到對應(yīng)的胺鹽。
流程VII提供了制備式I’化合物的多醚酯，即I’o，其中R3＝COCH2O(CH2CH2O)nCH3及R1＝R6＝R7＝R8＝H和I’p，其中R6＝COCH2O(CH2CH2O)nCH3及R1＝R3＝R7＝R8＝H；各式中n＝50-5000，的方法。在NaH的THF存在下用氯乙酸和鈉鹽處理化合物70，得到化合物72。在1.3-1.5當(dāng)量DCC和過量DMAP存在下用1當(dāng)量化合物72的二氯甲烷溶液處理化合物10，得到I’o和I’p的混合物。該混合物經(jīng)硅膠色譜分離，得到純的I’o和I’p。
本發(fā)明式I化合物在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成扁枝衣霉素。扁枝衣霉素是已知的抗菌素(見公開于1993年4月29日的國際專利申請WO 93/07904和美國專利4,597,968)。
扁枝衣霉素即式I’化合物(流程I的化合物10)可以通過炭樣小單孢菌非洲變種NRRL 15099 ATCC 39149的發(fā)酵得到，或更優(yōu)選地，根據(jù)公開于1993年4月29日的國際專利申請WO 93/07904所述通過其改進(jìn)菌株得到。
本發(fā)明式I’化合物在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成扁枝衣霉素。扁技衣霉素是已知的抗菌素(見公開于1993年4月29日的國際專利申請WO 93/07904和美國專利4,597,968)。因此，本發(fā)明式I化合物具有抗菌活性。而且，本發(fā)明式I’化合物可溶于水(即在水性介質(zhì)中的水溶性可達(dá)到約200mg/mL)，因此可以很方便地制成水性溶液，該溶液適合靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)給藥。
下面是給小鼠，大鼠和猴子進(jìn)行本發(fā)明各種式I’化合物靜脈內(nèi)(IV)和肌肉內(nèi)(IM)給藥的情況，如下表所示，觀察到了高血清濃度的扁枝衣霉素即式I’化合物
注釋1 4小時(shí)后測量的曲線下面積2 最大濃度3 最大濃度的時(shí)間4 靜脈內(nèi)5 肌肉內(nèi)扁枝衣霉素的體外抗菌活性試驗(yàn)是在Mueller-Hinton瓊脂中采用常規(guī)瓊脂稀釋方法進(jìn)行的。對多種細(xì)菌如革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌測定扁枝衣霉素的GMM。術(shù)語“敏感性革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌感染”指廣泛的革蘭氏陽性菌感染，例如，抗甲氧苯青霉素和對甲氧苯青霉素敏感的葡萄球菌，各種鏈球菌和腸球菌，以及一些革蘭氏陰性菌感染，例如，大腸桿菌，克雷白桿菌，沙門菌和假單胞菌。扁枝衣霉素有極好的抗對甲氧苯青霉素有抗藥性的葡萄球菌(GMM，0.1μg/mL)和對甲氧苯青霉素敏感的葡萄球菌(GMM，0.5μg/mL)活性(比萬古霉素強(qiáng)10倍)。扁枝衣霉素還有良好的抗糞腸球菌(GMM，0.49μg/mL)活性(比萬古霉素強(qiáng)2倍)，以及對萬古霉素有抗藥性的各種鏈球菌和腸球菌(MICs≥128μg/mL)也有良好的抗菌活性(MICs≤0.5μg/mL)。扁枝衣霉素對布氏疏螺旋體(MICs≤0.49μg/mL)，侵肺軍團(tuán)菌(Legionella pneumophila)和長灘軍團(tuán)菌(MICs≥2.5μg/mL)也有非常好的抗菌活性，但對革蘭氏陰性菌(MICs≥760μg/mL)陰道毛滴蟲(MICs≥192μg/mL)和支原體(MICs≥200μg/mL)活性較低。沒有觀察到它與其它抗菌劑有交叉抗菌性。
基于上面數(shù)據(jù)，期望式I化合物的可藥用組合物對上列敏感的細(xì)菌以及螺旋體，包括蒼白密螺旋體厭氧菌艱難梭菌，以及肺孢子蟲屬弓形蟲屬原生動(dòng)物和蠕蟲都有抗菌活性。
基于晚霉素B，即式10化合物，對布氏疏螺旋體，侵肺軍團(tuán)菌(Legionella pneumophila)和長灘軍團(tuán)菌的抗菌活性，我們希望式I化合物能表現(xiàn)出對人類Lyme病和軍團(tuán)病具有活性。
本發(fā)明提供了治療和預(yù)防動(dòng)物的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌感染的方法，包括給受到這類感染的動(dòng)物，特別是人，施用有效量的本發(fā)明式I化合物及其藥物載體。
本發(fā)明組合物可由本發(fā)明式I化合物與任何可藥用載體，例如，滅菌水，含水乙醇，植物油或多元醇如聚乙二醇和丙二醇混合，制成可口服，胃腸外或局部給藥的各種制劑形式。優(yōu)選用滅菌水作為載體。滅菌水中可以選擇性含有可藥用成分，如氯化鈉，硝酸鉀，葡萄糖，甘露醇右旋糖，山梨醇，或緩沖劑如磷酸鹽，乙酸鹽或檸檬酸鹽作為防腐劑。
適用于本發(fā)明的堿是可與式I化合物形成可藥用鹽的堿，包括適宜的有機(jī)堿和無機(jī)堿。合適的有機(jī)堿包括伯-，仲-和叔-烷基胺，鏈烷醇胺，芳香族胺，烷基芳香族胺和環(huán)胺。例證性的有機(jī)胺包括選自下列可藥用堿氯普魯卡因，普魯卡因，哌嗪，葡糖胺，N-甲基葡糖胺，N，N-二甲基葡糖胺，乙二胺，dithanolamine，二異丙胺，二乙胺，N-芐基-2-苯基乙胺，N，N’-二芐基乙二胺，膽堿，氯咪唑，三(羥甲基)氨基甲烷，D-葡糖胺和嗎啉，N-乙基嗎啉和N-甲基嗎啉。優(yōu)選的有機(jī)堿包括NMG N-甲基葡糖胺，二乙醇胺和三(羥甲基)氨基甲烷(TRIS)。在本發(fā)明中使用NMG是最優(yōu)選的。一至四-NMG鹽都可以使用。二-NMG鹽是最優(yōu)選的。
合適的無機(jī)堿包括堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉。
本發(fā)明式I化合物含有在體內(nèi)能轉(zhuǎn)化成氫的基團(tuán)。優(yōu)選的本發(fā)明式I’化合物含有1-5個(gè)，更優(yōu)選1個(gè)在體內(nèi)能轉(zhuǎn)化成氫的基團(tuán)，并且在水性介質(zhì)的溶解性可達(dá)約1-200mg/mL。
對于口服給藥，本發(fā)明組合物可以是片劑，膠囊劑，酏劑等形式。片劑和膠囊劑中可以含有賦形劑如淀粉或乳糖；液體劑型可以含有著色劑或矯味劑。局部制劑可以是霜?jiǎng)?，疏水和親水軟膏，或水性或非水性乳化型洗液，以及陰道栓劑，或粉劑。用于這些制劑的典型載體有水，油，油脂，聚酯和多元醇。胃腸外制劑如可注射劑型通常是液體的，如溶液或懸浮液，典型的載體為蒸餾水和鹽水。優(yōu)選胃腸外制劑，更優(yōu)選靜脈內(nèi)制劑。
用任何具體劑型進(jìn)行給藥的劑量取決于多種因素，如所要治療的動(dòng)物、尤其是哺乳動(dòng)物如人的體重、年齡和性別，感染微生物對親水性低聚糖抗菌素的敏感性，感染的階段和嚴(yán)重性?？傊景l(fā)明式I’化合物的給藥劑量對于每種藥劑為每天每公斤體重約1.0mg-約15mg，優(yōu)選5mg，具體劑量要由醫(yī)師謹(jǐn)慎處置?；衔颕V以及肌肉內(nèi)給藥是優(yōu)選的。
用本發(fā)明組合物治療某些患者時(shí)，可以使用在同一劑量單位中含有其它藥物活性成分的組合物。
合成實(shí)施例一般實(shí)驗(yàn)用來制備本發(fā)明化合物的原料和試劑可以很容易地從化學(xué)供應(yīng)商如Sigma化學(xué)公司(Sigma Chemical Company)得到。流程I-VII描述了如何制備本發(fā)明優(yōu)選的式I’化合物?？捎帽绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)合成化學(xué)方法制備本發(fā)明式I’化合物。
權(quán)利要求
1.式I化合物，
其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8中1-7個(gè)是氫，其余的R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8是在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化成氫的基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，
其中，R1，R3，R6，R7和R8中1-4個(gè)是氫，其余的R1，R3，R6，R7和R8是在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化成氫的基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，
其中，R1，R3，R6，R7和R8中1-4個(gè)是氫，其余的R1，R3，R6，R7和R8彼此獨(dú)立地選自是下列基團(tuán)
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1，R3，R6，R7和R8中1-2個(gè)是彼此獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的磷酸酯部分，
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1，R3，R6，R7和R8中1-4個(gè)是彼此獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的二酸單酯部分，
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1，R3，R6，R7和R8中1-4個(gè)是彼此獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的多醚酯，
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1，R3，R6，R7和R8中1-4個(gè)是下列基團(tuán)，
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1，R3，R6，R7和R8中1-4個(gè)是下列基團(tuán)，
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R3，R6，R7和R8中1-4個(gè)是下列基團(tuán)，
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R3，R6，R7和R8中1-4個(gè)是下列基團(tuán)，
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R3，R6，R7和R8中1-4個(gè)是下列基團(tuán)，
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1，R3，R6，R7和R8中1-4個(gè)是下列基團(tuán)，
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，
15.含有權(quán)利要求1化合物和可藥用載體材料的藥物組合物。
16.一種治療和/或預(yù)防受到細(xì)菌侵害的哺乳動(dòng)物的細(xì)菌感染的方法，包括施用抗菌有效量的權(quán)利要求1化合物或其可藥用鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中給藥方式是靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥。
全文摘要
描述了式(Ⅰ)化合物,其中R
文檔編號C07H17/00GK1209134SQ96199984
公開日1999年2月24日 申請日期1996年12月18日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月22日
發(fā)明者V·M·吉里雅瓦拉布漢, A·K·薩克瑟納, F·本納特, E·堯, N·M·帕特爾, A·甘古萊 申請人:先靈公司